TW202246260A

TW202246260A - 稠合的氮雜三環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用

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Publication number: TW202246260A
Application number: TW111104085A
Authority: TW
Inventors: 李心; 鍾家鑫; 蔡國棟; 賀峰; 陶維康
Original assignee: 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司; 大陸商上海恆瑞醫藥有限公司
Priority date: 2021-02-03
Filing date: 2022-01-28
Publication date: 2022-12-01
Also published as: WO2022166810A1; CN116829556A

Abstract

本揭露關於稠合的氮雜三環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本揭露關於一種通式(I)所示的稠合的氮雜三環類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物以及其作為治療劑的用途，特別是作為GR調節劑的用途和在製備用於治療和/或預防腫瘤的藥物中的用途。

Description

稠合的氮雜三環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用

本揭露屬於醫藥領域，關於一種稠合的氮雜三環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。特別地，本揭露關於通式(I)所示的稠合的氮雜三環類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物，以及其作為GR調節劑的用途和在製備用於治療和/或預防腫瘤的藥物中的用途。

糖皮質激素受體(Glucocorticoid Receptor，簡稱GR)是細胞核受體家族的成員，與鹽皮質激素受體(MR)、孕激素受體(PR)、雄激素受體(AR)、雌激素受體(ER)一起，屬於細胞核受體家族中的類固醇激素受體一類。糖皮質激素藉由激活GR來調控基因表達，調節多種細胞功能，如代謝、炎症、細胞生長和分化等。在生理上，糖皮質激素調節人類的糖代謝、蛋白質代謝和脂類代謝。病理因素導致的糖皮質激素過高會導致代謝紊亂，發育遲緩等，臨床上成為庫欣綜合症(Cushing Syndrome，簡稱CS)；而因病理創傷或其他因素引起的糖皮質激素水平過低，則會導致阿狄森病，主要表現為焦慮、疲勞、肌肉關節疼痛和抑鬱，有的病人會表現為嚴重抑鬱。

由於對免疫反應的有效抑制作用，GR受體激動劑如類固醇類糖皮質激素在臨床上被廣泛用於自身免疫類疾病或者過敏的治療。在免疫細胞惡性增殖的血液腫瘤中，類固醇類糖皮質激素也是組合療法之一。

在實體瘤的治療中，類固醇類糖皮質激素被批准治療作為輔助治療以減輕病人過敏，嘔吐等症狀，增強對化療或者靶向治療的耐受。但近幾年來，越來越多的臨床及學術研究表明，GR信號通路激活與多種實體瘤的進展、轉移、耐藥以及預後不良直接相關。

在去勢抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，簡稱CRPC)中，GR信號通路活化與恩雜魯胺耐藥直接相關。患者使用恩雜魯胺後(>8週)，腫瘤組織內GR水平上調，並且對恩雜魯胺響應較差。GR和AR在前列腺癌細胞中可共同調節一系列與前列腺癌進展相關基因，GR通路激活是前列腺癌細胞對AR抑制形成代償作用。在體內藥效模型上，GR基因敲除或者GR拮抗劑均可顯著抑制體內腫瘤模型生長。

在三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer，簡稱TNBC)患者中，GR的表達水平和TNBC以及卵巢癌中生存率不佳有統計學顯著相關性。GR信號通路活化與癌細胞轉移以及對紫杉醇耐藥相關。而以紫杉醇為主的化療目前是治療TNBC的主要手段。研究發現GR激動劑地塞米松介導的GR活化，導致了與化療耐受以及腫瘤轉移相關基因高表達，進而促進化療耐受，以及TNBC腫瘤細胞的轉移。使用GR拮抗劑可以增強化療的敏感性，減少轉移。

因此，靶向GR，用拮抗手段干擾其信號轉導是一個新的腫瘤治療手段。尤其在前列腺癌和乳腺癌中，其作用機制已被大量文獻數據有效證實。

現已公開GR調節劑的專利申請包括WO2005087769A1、WO2012027702A1、WO2013177559A2和WO2015077530A1等。

本揭露的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

為不存在或化學鍵；

環A選自雜環基、芳基和雜芳基；

各個R¹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、側氧基、院氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基、-NR⁴R⁵、羥基、-C(O)R⁶、-C(O)OR⁶、-C(O)NR⁴R⁵、-S(O)_pR⁶、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、-NR⁷R⁸、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

或者，兩個相鄰的R¹與環A稠合形成雜環基，其中該雜環基視需要地被選自鹵素、烷基、側氧基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、-NR⁷R⁸、硝基、羥基和羥烷基中的一個或多個取代基所取代；

環B為芳基或雜芳基；

各個R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基、-NR⁴R⁵、羥基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、-NR⁷R⁸、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

環C為芳基或雜芳基；

各個R³相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基、-NR⁴R⁵和羥基；

R⁶在每次出現時相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、羥烷基、環烷基和雜環基，其中該烷基、環烷基和雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基和鹵烷氧基中的一個或多個取代基所取代；

R⁴、R⁵、R⁷和R⁸相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、羥烷基、環烷基和雜環基，其中該烷基、環烷基和雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基和鹵烷氧基中的一個或多個取代基所取代；

或者R⁴和R⁵與相連的氮原子一起形成雜環基，該雜環基視需要被選自鹵素、烷基、側氧基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

或者R⁷和R⁸與相連的氮原子一起形成雜環基，該雜環基視需要被選自鹵素、烷基、側氧基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

p為0、1或2；

m為0、1、2、3或4；

n為0、1、2、3或4；且

t為0、1、2、3或4。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

環A、環B、環C、R¹至R³、m、n和t如通式(I)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)或通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(II-1)或通式(II-2)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

環A、環B、環C、R¹至R³、m、n和t如通式(I)中所定義。

在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

環A、環B、環C、R¹至R³、m、n和t如通式(I)中所定義。

在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)或通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(III-1)或通式(III-2)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

環A、環B、環C、R¹至R³、m、n和t如通式(I)中所定義。

在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III)、通式(III-1)或通式(III-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環B為6至10員芳基或5至10員雜芳基；較佳地，環B為吡啶基。

在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III)、通式(III-1)或通式(III-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環C為6至10員芳基或5至10員雜芳基；較佳地，環C為苯基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)或通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

環A、R¹至R³、m、n和t如通式(I)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(II-1)或通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(IV-1)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

環A、R¹至R³、m、n和t如通式(I)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(II-2)或通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(IV-2)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

環A、R¹至R³、m、n和t如通式(I)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)或通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

環A、R¹至R³、m、n和t如通式(I)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(III)、通式(III-1)或通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(V-1)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

環A、R¹至R³、m、n和t如通式(I)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(III)、通式(III-2)或通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

環A、R¹至R³、m、n和t如通式(I)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(V)、通式(V-1)或通式(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環A選自3至12員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基；較佳地，環A為5或6員雜芳基；進一步佳地，環A為、5員含氮雜芳基；更佳地，環A選自吡唑基、咪唑基、1,2,3-三唑基和四唑基；最佳地，環A為1,2,3-三唑基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(V)、通式(V-1)或通式(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環A選自吡唑基、咪唑基和1,2,3-三唑基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(V)、通式(V-1)或通式(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中各個R¹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、3至12員環烷基和3至12員雜環基，其中該3至12員環烷基和3至12員雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、羥基和C_1-6羥烷基中的一個或多個取代基所取代；較佳地，各個R¹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、3至6員環烷基和3至6員雜環基，其中該3至6員環烷基和3至6員雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基和C_1-6羥烷基中的一個或多個取代基所取代；更佳地，各個R¹相同或不同，且各自獨立地選自C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基和3至6員環烷基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(V)、通式(V-1)或通式(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中各個R¹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6烷氧基和C_1-6鹵烷氧基；較佳地，R¹為氫原子或C_1-6烷基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(V)、通式(V-1)或通式(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中兩個相鄰的R¹與環A稠合形成3至8員雜環基，其中該3至8員雜環基視需要地被選自鹵素、C_1-6烷基、側氧基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基和C_1-6鹵烷氧基中的一個或多個取代基所取代；較佳地，兩個相鄰的R¹與環A稠合形成5或6員雜環基，其中該5或6員雜環基視需要地被選自鹵素、C_1-6烷基、側氧基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基和C_1-6鹵烷氧基中的一個或多個取代基所取代；更佳地，兩個相鄰的R¹與環A稠合形成5或6員雜環基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(V)、通式(V-1)或通式(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中各個R¹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、3至12員環烷基和3至12員雜環基，其中該3至12員環烷基和3至12員雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、羥基和C_1-6羥烷基中的一個或多個取代基所取代；或者兩個相鄰的R¹與環A稠合形成3至8員雜環基，其中該3至8員雜環基視需要地被選自鹵素、C_1-6烷基、側氧基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基和C_1-6鹵烷氧基中的一個或多個取代基所取代。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(V)、通式(V-1)或通式(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中各個R¹相同或不同，且各自獨立地選自C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基和3至6員環烷基；或者兩個相鄰的R¹與環A稠合形成5或6員雜環基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)或通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中

選自

、

、

、

、

、

和

，其中R⁰選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、側氧基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、-NR⁷R⁸、硝基、羥基和C_1-6羥烷基，s為0、1、2、 3或4，R¹、R⁷和R⁸如通式(I)中所定義；較佳地，

選自

、

、

、

、

、

、

和

；更佳地，

在本揭露一些實施方案中，該通式(II-1)、通式(III-1)、通式(IV-1)或通式(V-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中

選自

、

、

、

、

、

和

，其中R⁰ 選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、側氧基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、-NR⁷R⁸、硝基、羥基和C_1-6羥烷基，s為0、1、2、3或4， R¹、R⁷知R⁸如通式(I)中所定義；較佳地，

選自

、

、

、

、

、

、

和

；更佳地，

為

在本揭露一些實施方案中，該通式(II-2)、通式(III-2)、通式(IV-2)或通式(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中

選自

、

、

、

、

、

和

，其中R⁰ 選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、側氧基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、-NR⁷R⁸、硝基、羥基和C_1-6羥烷基，s為0、1、2、3或4， R¹、R⁷和R⁸如通式(I)中所定義；較佳地，

選自

、

、

、

、

、

、

和

；更佳地，

為

選自

、

、

、

、

和

，其中R⁰選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、側氧基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、-NR⁷R⁸、硝基、羥基和C_1-6羥烷基，s為0、1、2、3或4，R¹、R⁷ 和R⁸如通式(I)中所定義；較佳地，

選自

、

、

、

和

；更佳地，

為

。

選自

、

、

、

、

和

選自

、

、

、

和

；更佳地，

為

。

選自

、

、

、

、

和

選自

、

、

、

和

；更佳地，

為

。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(V)、通式(V-1)或通式(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中各個R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6烷氧基和C_1-6鹵烷氧基；較佳地，各個 R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基；更佳地，R²為C_1-6鹵烷基；最佳地，R²為三氟甲基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(V)、通式(V-1)或通式(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中各個R³相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基和C_1-6鹵烷氧基；較佳地，各個R³相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基；更佳地，R³為鹵素；最佳地，R³為氟原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(V)、通式(V-1)或通式(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中m為0、1或2；較佳地，m為1或2；更佳地，m為1。

在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(V)、通式(V-1)或通式(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中n為0、1或2；較佳地，n為1。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(V)、通式(V-1)或通式(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中t為0、1或2；較佳地，t為1。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環A選自3至12員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基；環B為6至10員芳基或5至10員雜芳基；環C為6至10員芳基或5至10員雜芳基；各個R¹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、3至12員環烷基和3至12員雜環基，其中該3至12員環烷基和3至12員雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、羥基和C_1-6羥烷基中的一個或多個取代基所取代；或者兩個相鄰的R¹與環A稠合形成3至8員雜環基，其中該3至8員雜環基視需要地被選自鹵素、C_1-6烷基、側氧基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基和C_1-6鹵烷氧基中的一個或多個取代基所取代；各個R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6烷氧基和C_1-6鹵烷氧基；各個R³相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基和C_1-6鹵烷氧基；m為0、1或2；n為0、1或2；t為0、1或2。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環A選自3至12員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基；環B為6至10員芳基或5至10員雜芳基；環C為6至10員芳基或5至10員雜芳基；各個R¹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6烷氧基和C_1-6鹵烷氧基；或者兩個相鄰的R¹與環A稠合形成3至8員雜環基，其中該3至8員雜環基視需要地被選自鹵素、C_1-6烷基、側氧基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基和C_1-6鹵烷氧基中的一個或多個取代基所取代；各個R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6烷氧基和C_1-6鹵烷氧基；各個R³相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基和C_1-6鹵烷氧基；m為0、1或2；n為0、1或2；t為0、1或2。

在本揭露一些實施方案中，該通式(II)、通式(II-1)或通式(II-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環A選自吡唑基、咪唑基、1,2,3-三唑基和四唑基；環B為吡啶基；環C為苯基；各個R¹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、3至6員環烷基和3至6員雜環基，其中該3至6員環烷基和3至6員雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基和C_1-6羥烷基中的一個或多個取代基所取代；或者兩個相鄰的R¹與環A稠合形成5或6員雜環基，其中該5或6員雜環基視需要地被選自鹵素、C_1-6烷基、側氧基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基和C_1-6鹵烷氧基中的一個或多個取代基所取代；各個R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基；各個R³相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基；m為1或2；n為0、1或2；t為0、1或2。

在本揭露一些實施方案中，該通式(II)、通式(II-1)或通式(II-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環A選自吡唑基、咪唑基和1,2,3-三唑基；環B為吡啶基；環C為苯基；各個R¹相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C_1-6烷基；或者兩個相鄰的R¹與環A稠合形成5或6員雜環基，其中該5或6員雜環基視需要地被選自鹵素、C_1-6烷基、側氧基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基和C_1-6鹵烷氧基中的一個或多個取代基所取代；各個R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基；各個R³相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基；m為1或2；n為0、1或2；t為0、1或2。

在本揭露一些實施方案中，該通式(III)、通式(III-1)或通式(III-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環A選自吡唑基、咪唑基、1,2,3-三唑基和四唑基；環B為吡啶基；環C為苯基；各個R¹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、3至6員環烷基和3至6員雜環基；或者兩個相鄰的R¹與環A稠合形成5或6員雜環基，其中該5或6員雜環基視需要地被選自鹵素、C_1-6烷基、側氧基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基和C_1-6鹵烷氧基中的一個或多個取代基所取代；各個R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基；各個R³相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基；m為1或2；n為0、1或2；t為0、1或2。

在本揭露一些實施方案中，該通式(III)、通式(III-1)或通式(III-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環A選自吡唑基、咪唑基和1,2,3-三唑基；環B為吡啶基；環C為苯基；各個R¹相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C_1-6烷基；或者兩個相鄰的R¹與環A稠合形成5或6員雜環基，其中該5或6員雜環基視需要地被選自鹵素、C_1-6烷基、側氧基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基和C_1-6鹵烷氧基中的一個或多個取代基所取代；各個R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基；各個R³相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基；m為1或2；n為0、1或2；t為0、1或2。

在本揭露的一些實施方案中，該通式(IV)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環A為5或6員雜芳基；各個R¹相同或不同，且各自獨立地選自C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基和3至6員環烷基，或者兩個相鄰的R¹與環A稠合形成5或6員雜環基；R²為C_1-6鹵烷基；R³為鹵素；m為1或2；n為1：t為1。

在本揭露的一些實施方案中，該通式(IV)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環A為5員含氮雜芳基；各個R¹相同或不同，且各自獨立地選自C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基和3至6員環烷基；R²為C_1-6鹵烷基；R³為鹵素；m為1；n為1；t為1。

在本揭露的一些實施方案中，該通式(V)、通式(V-1)或通式(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環A為5或6員雜芳基；各個R¹相同或不同，且各自獨立地選自C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基和3至6員環烷基；或者兩個相鄰的R¹與環A稠合形成5或6員雜環基；R²為C_1-6鹵烷基；R³為鹵素；m為1或2；n為1；t為1。

在本揭露的一些實施方案中，該通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中

選自

、

、

、

、

、

、

和

；R²為C_1-6鹵烷基；R³為鹵素；n為1；t為1。

在本揭露的一些實施方案中，該通式(IV-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中

選自

、

、

、

、

、

、

和

；R²為C_1-6鹵烷基；R³為鹵素；n為1；t為1。

在本揭露的一些實施方案中，該通式(IV-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中

選自

、

、

、

、

、

、

和

；R²為C_1-6鹵烷基；R³為鹵素；n為1；t為1。

選自

、

、

、

和

； R²為C_1-6鹵烷基；R³為鹵素；n為1；t為1。

選自

、

、

、

和

； R²為C_1-6鹵烷基；R³為鹵素；n為1；t為1。

選自

、

、

、

和

； R²為C_1-6鹵烷基；R³為鹵素；n為1；t為1。

在本揭露的一些實施方案中，該通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中

選自

、

、

、

、

、

、

和

；R²為C_1-6鹵烷基；R³為鹵素；n為1；t為1。

在本揭露的一些實施方案中，該通式(V-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中

選自

、

、

、

、

、

、

和

；R²為C_1-6鹵烷基；R³為鹵素；n為1；t為1。

在本揭露的一些實施方案中，該通式(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中

選自

、

、

、

、

、

、

和

；R²為C_1-6鹵烷基；R³為鹵素；n為1；t為1。

選自

、

、

、

和

； R²為C_1-6鹵烷基；R³為鹵素；n為1；t為1。

選自

、

、

、

和

； R²為C_1-6鹵烷基；R³為鹵素；n為1；t為1。

選自

、

、

、

和

； R²為C_1-6鹵烷基；R³為鹵素；n為1；t為1。

表A本揭露的典型化合物包括但不限於：

本揭露的另一方面關於通式(IA)所示的化合物或其鹽，

其中，

R^w為胺基保護基；較佳地，R^w為第三丁基二甲基矽基(TBS)；

、環A、環B、環C、R¹至R³、m、n和t如通式(I)化合物所定義。

本揭露的另一方面關於通式(IIA)所示的化合物或其鹽：

其中，

R^w為胺基保護基；較佳地，R^w為第三丁基二甲基矽基(TBS)；

環A、環B、環C、R¹至R³、m、n和t如通式(II)中所定義。

本揭露的另一方面關於通式(II-1A)所示的化合物或其鹽：

其中，

R^w為胺基保護基；較佳地，R^w為第三丁基二甲基矽基(TBS)；

環A、環B、環C、R¹至R³、m、n和t如通式(II-1)中所定義。

本揭露的另一方面關於通式(II-2A)所示的化合物或其鹽：

其中，

R^w為胺基保護基；較佳地，R^w為第三丁基二甲基矽基(TBS)；

環A、環B、環C、R¹至R³、m、n和t如通式(II-2)中所定義。

本揭露的另一方面關於通式(IIIA)所示的化合物或其鹽：

其中，

R^w為胺基保護基；較佳地，R^w為第三丁基二甲基矽基(TBS)；

環A、環B、環C、R¹至R³、m、n和t如通式(III)中所定義。

本揭露的另一方面關於通式(III-IA)所示的化合物或其鹽：

其中，

R^w為胺基保護基；較佳地，R^w為第三丁基二甲基矽基(TBS)；

環A、環B、環C、R¹至R³、m、n和t如通式(III-1)中所定義。

本揭露的另一方面關於通式(III-2A)所示的化合物或其鹽：

其中，

R^w為胺基保護基；較佳地，R^w為第三丁基二甲基矽基(TBS)；

環A、環B、環C、R¹至R³、m、n和t如通式(III-2)中所定義。

本揭露的另一方面關於通式(IVA)所示的化合物或其鹽：

其中，

R^w為胺基保護基；較佳地，R^w為第三丁基二甲基矽基(TBS)；

環A、R¹至R³、m、n和t如通式(IV)中所定義。

本揭露的另一方面關於通式(IV-1A)所示的化合物或其鹽：

其中，

R^w為胺基保護基；較佳地，R^w為第三丁基二甲基矽基(TBS)；

環A、R¹至R³、m、n和t如通式(IV-1)中所定義。

本揭露的另一方面關於通式(IV-2A)所示的化合物或其鹽：

其中，

R^w為胺基保護基；較佳地，R^w為第三丁基二甲基矽基(TBS)；

環A、R¹至R³、m、n和t如通式(IV-2)中所定義。

本揭露的另一方面關於通式(VA)所示的化合物或其鹽：

其中，

R^w為胺基保護基；較佳地，R^w為第三丁基二甲基矽基(TBS)；

環A、R¹至R³、m、n和t如通式(V)中所定義。

本揭露的另一方面關於通式(V-1A)所示的化合物或其鹽：

其中，

R^w為胺基保護基；較佳地，R^w為第三丁基二甲基矽基(TBS)；

環A、R¹至R³、m、n和t如通式(V-1)中所定義。

本揭露的另一方面關於通式(V-2A)所示的化合物或其鹽：

其中，

R^w為胺基保護基；較佳地，R^w為第三丁基二甲基矽基(TBS)；

環A、R¹至R³、m、n和t如通式(V-2)中所定義。

表B本揭露的典型中間體化合物包括但不限於：

本揭露的另一方面關於一種製備通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IA)所示的化合物或其鹽脫去胺基保護基R^w，得到通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，

其中，

R^w為胺基保護基；較佳地，R^w為第三丁基二甲基矽基(TBS)；

、環A、環B、環C、R¹至R³、m、n和t如通式(I)中所定義。

本揭露的另一方面關於一種製備通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IIA)所示的化合物或其鹽脫去胺基保護基R^w，得到通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，

其中，

R^w為胺基保護基；較佳地，R^w為第三丁基二甲基矽基(TBS)；

環A、環B、環C、R¹至R³、m、n和t如通式(II)中所定義。

本揭露的另一方面關於一種製備通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(II-1A)所示的化合物或其鹽脫去胺基保護基R^w，得到通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，

其中，

R^w為胺基保護基；較佳地，R^w為第三丁基二甲基矽基(TBS)；

環A、環B、環C、R¹至R³、m、n和t如通式(II-1)中所定義。

本揭露的另一方面關於一種製備通式(II-2)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(II-2A)所示的化合物或其鹽脫去胺基保護基R^w，得到通式(II-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，

其中，

R^w為胺基保護基；較佳地，R^w為第三丁基二甲基矽基(TBS)；

環A、環B、環C、R¹至R³、m、n和t如通式(II-2)中所定義。

本揭露的另一方面關於一種製備通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IIIA)所示的化合物或其鹽脫去胺基保護基R^w，得到通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，

其中，

R^w為胺基保護基；較佳地，R^w為第三丁基二甲基矽基(TBS)；

環A、環B、環C、R¹至R³、m、n和t如通式(III)中所定義。

本揭露的另一方面關於一種製備通式(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(III-1A)所示的化合物或其鹽脫去胺基保護基R^w，得到通式(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，

其中，

R^w為胺基保護基；較佳地，R^w為第三丁基二甲基矽基(TBS)；

環A、環B、環C、R¹至R³、m、n和t如通式(III-1)中所定義。

本揭露的另一方面關於一種製備通式(III-2)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(III-2A)所示的化合物或其鹽脫去胺基保護基R^w，得到通式(III-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，

其中，

R^w為胺基保護基；較佳地，R^w為第三丁基二甲基矽基(TBS)；

環A、環B、環C、R¹至R³、m、n和t如通式(III-2)中所定義。

本揭露的另一方面關於一種製備通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IVA)所示的化合物或其鹽脫去胺基保護基R^w，得到通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽，

其中，

R^w為胺基保護基；較佳地，R^w為第三丁基二甲基矽基(TBS)；

環A、R¹至R³、m、n和t如通式(IV)中所定義。

本揭露的另一方面關於一種製備通式(IV-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IV-1A)所示的化合物或其鹽脫去胺基保護基R^w，得到通式(IV-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，

其中，

R^w為胺基保護基；較佳地，R^w為第三丁基二甲基矽基(TBS)；

環A、R¹至R³、m、n和t如通式(IV-1)中所定義。

本揭露的另一方面關於一種製備通式(IV-2)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IV-2A)所示的化合物或其鹽脫去胺基保護基R^w，得到通式(IV-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，

其中，

R^w為胺基保護基；較佳地，R^w為第三丁基二甲基矽基(TBS)；

環A、R¹至R³、m、n和t如通式(IV-2)中所定義。

本揭露的另一方面關於一種製備通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(VA)所示的化合物或其鹽脫去胺基保護基R^w，得到通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽，

其中，

R^w為胺基保護基；較佳地，R^w為第三丁基二甲基矽基(TBS)；

環A、R¹至R³、m、n和t如通式(V)中所定義。

本揭露的另一方面關於一種製備通式(V-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(V-1A)所示的化合物或其鹽脫去胺基保護基R^w，得到通式(V-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，

其中，

R^w為胺基保護基；較佳地，R^w為第三丁基二甲基矽基(TBS)；

環A、R¹至R³、m、n和t如通式(V-1)中所定義。

本揭露的另一方面關於一種製備通式(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(V-2A)所示的化合物或其鹽脫去胺基保護基R^w，得到通式(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，

其中，

R^w為胺基保護基；較佳地，R^w為第三丁基二甲基矽基(TBS)；

環A、R¹至R³、m、n和t如通式(V-2)中所定義。

本揭露的另一方面關於一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有本揭露通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-2)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。

本揭露進一步關於通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-2)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽或者包含其的醫藥組成物在製備藉由調節GR治療和/或預防疾病或病症的藥物中的用途。

本揭露進一步關於通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-2)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽或者包含其的醫藥組成物在製備藉由拮抗GR治療和/或預防疾病或病症的藥物中的用途。

本揭露進一步關於通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-2)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽或者包含其的醫藥組成物在製備治療和/或預防腫瘤、心血管疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病、代謝類疾病、眼疾和神經變性疾病的藥物中的用途；較佳在製備治療和/或預防選自癌症、肥胖、糖尿病、高血壓、X綜合症、抑鬱症(如精神病型抑鬱症、產後抑鬱症)、過敏、焦慮、青光眼、阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病、認知增強、庫欣綜合症(又稱皮質醇增多症(hypercortisolism))、阿狄森病、骨質疏鬆症、虛弱、肌肉虛弱、骨關節炎、類風濕關節炎、哮喘、鼻炎、腎上腺功能相關的疾病、病毒感染(如人類免疫缺陷病毒(HIV))、免疫缺陷(如獲得性免疫缺陷綜合症(AIDS))、免疫調節、過敏症、傷口癒合、強迫行為、成癮、精神病(如產後精神病)、厭食、惡病質、輕度認知障礙、癡呆症、高血糖症、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、酒精依賴症、應激障礙(如創傷後應激障礙)、譫妄、慢性疼痛、早產兒神經障礙和偏頭痛的藥物中的用途；更佳在製備治療和/或預防選自乳腺癌、前列腺癌、腎上腺皮質癌、輸卵管癌(如復發性輸卵管癌)、胰腺癌(如轉移性胰腺導管腺癌)、腹膜癌(如復發性原發性腹膜癌)、皮膚癌、腦癌、膀胱癌、宮頸癌、肝癌、肺癌(如非小細胞肺癌和小細胞肺癌)、白血病、骨癌、黑色素瘤、淋巴瘤、神經母細胞瘤、腎細胞癌和卵巢癌(如復發性卵巢癌)的藥物中的用途；最佳在製備治療和/或預防選自乳腺癌、前列腺癌、庫欣綜合症、腎上腺皮質癌、輸卵管癌(如復發性輸卵管癌)、胰腺癌(如轉移性胰腺導管腺癌)、腹膜癌(如復發性原發性腹膜癌)和卵巢癌(如復發性卵巢癌)的藥物中的用途。

本揭露還關於一種藉由調節GR治療和/或預防疾病或病症的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-2)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物。

本揭露還關於一種藉由拮抗GR治療和/或預防疾病或病症的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-2)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物。

本揭露還關於一種治療和/或預防腫瘤、心血管疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病、代謝類疾病、眼疾和神經變性疾病的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-2)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物。

本揭露進一步關於一種通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式 (IV-1)、通式(IV-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-2)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽或包含其的醫藥組成物，其用作藥物。

本揭露進一步關於通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-2)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物，其用於藉由調節GR治療和/或預防疾病或病症。

本揭露進一步關於通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-2)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物，其用於藉由拮抗GR治療和/或預防疾病或病症。

本揭露進一步關於通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-2)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物，其用於治療和/或預防腫瘤、心血管疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病、代謝類疾病、眼疾和神經變性疾病。

本揭露中該疾病或病症選自癌症、肥胖、糖尿病、高血壓、X綜合症、抑鬱症(如精神病型抑鬱症、產後抑鬱症)、過敏、焦慮、青光眼、阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病、認知增強、庫欣綜合症、阿狄森病、骨質疏鬆症、虛弱、肌肉虛弱、骨關節炎、類風濕關節炎、哮喘、鼻炎、腎上腺功能相關的疾病、病毒感染(如人類免疫缺陷病毒(HIV))、免疫缺陷(如獲得性免疫缺陷綜合症(AIDS))、免疫調節、過敏症、傷口癒合、強迫行為、成癮、精神病(如產後精神病)、厭食、惡病質、輕度認知障礙、癡呆症、高血糖症、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、酒精依賴症、應激障礙(如創傷後應激障礙)、譫妄、慢性疼痛、早產兒神經障礙和偏頭痛；較佳地，該癌症選自乳腺癌、前列腺癌、腎上腺皮質癌、輸卵管癌(如復發性輸卵管癌)、胰腺癌(如轉移性胰腺導管腺癌)、腹膜癌(如復發性原發性腹膜癌)、皮膚癌、腦癌、膀胱癌、宮頸癌、肝癌、肺癌(如非小細胞肺癌和小細胞肺癌)、白血病、骨癌、黑色素瘤、淋巴瘤、神經母細胞瘤、腎細胞癌和卵巢癌(如復發性卵巢癌)；更佳地，該疾病或病症選自乳腺癌、前列腺癌、庫欣綜合症、腎上腺皮質癌、輸卵管癌(如復發性輸卵管癌)、胰腺癌(如轉移性胰腺導管腺癌)、腹膜癌(如復發性原發性腹膜癌)和卵巢癌(如復發性卵巢癌)。

與陽性對照化合物Relacorilant(CORT-125134，WO2013177559A2實施例18)相比，本揭露實施例1-P1化合物較Relacorilant具有更好的安全性，且具有明顯的藥物代謝動力學優勢，具體數據見生物學評價部分，Relacorilant的結構式如下：

可將活性化合物製成適合於藉由任何適當途徑給藥的形式，藉由常規方法使用一種或多種藥學上可接受的載體來配製本揭露的組成物。因此，本揭露的活性化合物可以配製成用於口服給藥、注射(例如靜脈內、肌肉內或皮下)給藥、吸入或吹入給藥的各種劑型。本揭露的化合物也可以配製成持續釋放劑型，例如片劑、硬或軟膠囊、水性或油性混懸液、乳劑、注射液、可分散性粉末或顆粒、栓劑、錠劑或糖漿。

作為一般性指導，活性化合物較佳是以單位劑量的方式，或者是以患者可以以單劑自我給藥的方式。本揭露化合物或組成物的單位劑量的表達方式可以是片劑、膠囊、扁囊劑、瓶裝藥水、藥粉、顆粒劑、錠劑、栓劑、再生藥粉或液體製劑。合適的單位劑量可以是0.1~1000mg。

本揭露的醫藥組成物除活性化合物外，可含有一種或多種輔料，該輔料選自以下成分：填充劑(稀釋劑)、黏合劑、潤濕劑、崩解劑或賦形劑等。根據給藥方法的不同，組成物可含有0.1至99重量%的活性化合物。

片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑、造粒劑、崩解劑、黏合劑和潤滑劑。這些片劑可以不包衣或可藉由掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。

也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑或其中活性成分與水溶性載體或油溶媒混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。

水混懸液含有活性物質和用於混合的適宜製備水懸浮液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑、分散劑或濕潤劑。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑。

油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油或礦物油配製而成。油懸浮液可含有增稠劑。可加入甜味劑和矯味劑以提供可口的製劑。可藉由加入抗氧化劑保存這些組成物。

本揭露的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油、或礦物油、或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂。乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。此類製劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。

本揭露的醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳，可藉由局部大量注射將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本揭露化合物恆定循環濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恆定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。這種裝置的實例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型靜脈注射泵。

本揭露的醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用任何調和固定油。此外，脂肪酸也可以製備注射劑。

可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本揭露化合物。可藉由將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些醫藥組成物。

可藉由加入水來製備水混懸的可分散粉末和顆粒給予本揭露化合物。可藉由將活性成分與分散劑或濕潤劑、懸浮劑或一種或多種防腐劑混合來製備這些醫藥組成物。

如所屬技術領域具有通常知識者所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用具體化合物的活性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行為、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合、疾病的嚴重性等。另外，最佳的治療方式如治療的模式、化合物的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。

術語說明

除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。

術語“烷基”指飽和的直鏈或支鏈的脂肪族烴基，其具有1至20個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)碳原子(即C_1-20烷基)。該烷基較佳具有1至12個碳原子的烷基(即C_1-12烷基)，更佳具有1至6個碳原子的烷基(即C_1-6烷基)。非限制性實例包括：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3- 二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。最佳具有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實例包括：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，取代基較佳選自D原子、鹵素、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“亞(伸)烷基”指二價烷基，其中烷基如上所定義，其具有1至20個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)碳原子(即C_1-20亞(伸)烷基)。該亞(伸)烷基較佳具有1至12個碳原子的亞(伸)烷基(即C_1-12亞(伸)烷基)，更佳具有1至6個碳原子的亞(伸)烷基(即C_1-6亞(伸)烷基)。亞(伸)烷基的非限制性實例包括但不限於：亞甲基(-CH₂-)、1,1-亞乙基(-CH(CH₃)-)、1,2-伸乙基(-CH₂CH₂)-、1,1-亞丙基(-CH(CH₂CH₃)-)、1,2-伸丙基(-CH₂CH(CH₃)-)、 1,3-伸丙基(-CH₂CH₂CH₂-)、1,4-伸丁基(-CH₂CH₂CH₂CH₂-)等。亞(伸)烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，取代基較佳選自烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基和側氧基中的一個或多個。

術語“烯基”指分子中含有至少一個碳碳雙鍵的烷基化合物，其中烷基的定義如上所述，其為具有2至12個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個)碳原子的烯基(即C_2-12烯基)。該烯基較佳具有2至6個碳原子的烯基(即C_2-6烯基)。非限制性的實例包括：乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳選自烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“炔基”指分子中含有至少一個碳碳三鍵的烷基化合物，其中烷基的定義如上所述，其為具有2至12個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個)碳原子的炔基(即C_2-12炔基)。該炔基較佳具有2至6個碳原子的炔基(即C_2-6炔基)。非限制性的實例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳選自烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳選自D原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“環烷基”指飽和或部分不飽和的單環或多環環狀烴取代基，環烷基環具有3至20個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)碳原子(即3至20員環烷基)，較佳具有3至12個碳原子(即3至12員環烷基)，更佳具有3至8個碳原子(即3至8員環烷基)，最佳具有3至6個碳原子(即3至6員環烷基)。單環環烷基的非限制性實例包括：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環烷基、稠環烷基和橋環烷基。

術語“螺環烷基”指5至20員(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20員)的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵。較佳6至14員螺環烷基，更佳7至10員螺環烷基。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基或多螺環烷基(如雙螺環烷基)，較佳單螺環烷基或雙螺環烷基。更佳3員/5員、3員/6員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員、5員/6員、6員/4員、6員/5員或6員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：

術語“稠環烷基”指5至20員(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20員)的環之間共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵。較佳6至14員稠環烷基，更佳7至10員稠環烷基。根據組成環的數目可以分雙環、三環、四環等多環稠環烷基，較佳雙環或三環稠環烷基，更佳3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、6員/3員、6員/4員、6員/5員和6員/6員雙環稠環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：

術語“橋環烷基”指5至20員(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20員)的任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵。較佳6至14員橋環烷基，更佳7至10員橋環烷基。根據組成環的數目可以分雙環、三環、四環等多環橋環烷基，較佳雙環、三環或四環橋環烷基，更佳雙環或三環橋環烷基。橋環烷基的非限制性實例包括：

該環烷基環包括如上所述的環烷基(包括單環、螺環、稠環和橋環)稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括

、

和

等；較佳

和

。

環烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，取代基較佳選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀取代基，其具有3至20個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧和硫的雜原子，該硫可視需要被氧化(即形成亞碸或碸)，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳具有3至12個環原子，其中1至4個(例如1、2、3或4個)是雜原子(即3至12員雜環基)；進一步佳具有3至8個環原子，其中1至3是雜原子(例如1、2或3個)(即3至8員雜環基)；更佳具有3至6個環原子，其中1至3個是雜原子(即3至6員雜環基)；最佳具有5或6個環原子，其中1至3個是雜原子(即5或6員雜環基)。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、四氫吡喃基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基等。多環雜環基包括螺雜環基、稠雜環基和橋雜環基。

術語“螺雜環基”指5至20員(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20員)的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧和硫的雜原子，該硫可視需要被氧化(即形成亞碸或碸)，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵。較佳6至14員螺雜環基，更佳7至10員螺雜環基。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基或多螺雜環基(如雙螺雜環基)，較佳單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員、5員/6員或6員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：

術語“稠雜環基”指5至20員(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20員)的環之間共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，其中一個或多個環原子為選自氮、氧和硫的雜原子，該硫可視需要被氧化(即形成亞碸或碸)，其餘環原子為碳。較佳6至14員稠雜環基，更佳7至10員稠雜環基。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環等多環稠雜環基，較佳雙環或三環稠雜環基，更佳3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/3員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、5員/7員、6員/3員、6員/4員、6員/5員、6員/6員、6員/7員、7員/5員或7員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：

術語“橋雜環基”指5至14員(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13或14員)的任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，其中一個或多個環原子為選自氮、氧和硫的雜原子，該硫可視需要被氧化(即形成亞碸或碸)，其餘環原子為碳。較佳6至14員橋雜環基，更佳7至10員橋雜環基。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環等多環橋雜環基，較佳雙環、三環或四環橋雜環基，更佳雙環或三環橋雜環基。橋雜環基的非限制性實例包括：

該雜環基環包括如上所述的雜環基(包括單環、螺雜環、稠雜環和橋雜環)稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：

雜環基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，取代基較佳選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員(例如6、7、8、9、10、11、12、13或14員)全碳單環或稠合多環(稠合多環是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳6至10員芳基，例如苯基和萘基。該芳基環包括如上所述的芳基環稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：

芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，取代基較佳選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“雜芳基”指包含1至4個(例如1、2、3或4個)雜原子、5至14個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13或14員)環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。較佳5至10員雜芳基；更佳5員或6員雜芳基，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基(如1,2,3-三唑基和1,2,4-三唑基)、四唑基等；最佳5員含氮雜芳基，例如吡唑基、咪唑基、1,2,3-三唑基和四唑基。該雜芳基環包括如上述的雜芳基稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：

雜芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，取代基較佳選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

上述環烷基、雜環基、芳基和雜芳基包括從母體環原子上除去一個氫原子所衍生的殘基，或從母體的相同環原子或兩個不同的環原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基即“亞(伸)環烷基”、“亞(伸)雜環基”、“亞(伸)芳基”、“亞(伸)雜芳基”。

術語“胺基保護基”是指為了使分子其它部位進行反應時胺基保持不變，在胺基上引入的易於脫去的基團。非限制性實例包括：(三甲基矽)乙氧基甲基、四氫吡喃基、第三丁氧羰基(Boc)、乙醯基、對甲苯磺醯基(Ts)、苄基、烯丙基、對甲氧苄基、第三丁基二甲基矽基(TBS)等。這些基團可視需要地被選自鹵素、烷氧基或硝基中的1-3個取代基所取代。

術語“羥基保護基”是指在羥基上引入的易於脫去的基團，通常用於阻斷或保護羥基而在化合物的其它官能團上進行反應。非限制性實例包括：三乙基矽基、三異丙基矽基、第三丁基二甲基矽烷基(TBS)、第三丁基二苯基矽基、第三丁基、C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷基或苯基取代的C_1-6烷基(如甲氧基甲基(MOM)和乙氧基乙基等)、(C_1-10烷基或芳香基)醯基(如：甲醯基，乙醯基，苯甲醯基、對硝基苯甲醯基等)、(C_1-6烷基或6至10員芳基)磺醯基、(C_1-6烷氧基或6至10員芳基氧基)羰基、烯丙基、2-四氫吡喃基(THP)等。

術語“環烷基氧基”指環烷基-O-，其中環烷基如上所定義。

術語“雜環基氧基”指雜環基-O-，其中雜環基如上所定義。

術語“芳基氧基”指芳基-O-，其中芳基如上所定義。

術語“雜芳基氧基”指雜芳基-O-，其中雜芳基如上所定義。

術語“烷硫基”指烷基-S-，其中烷基如上所定義。

術語“鹵烷基”指烷基被一個或多個鹵素取代，其中烷基如上所定義。

術語“鹵烷氧基”指烷氧基被一個或多個鹵素取代，其中烷氧基如上所定義。

術語“氘代烷基”指烷基被一個或多個氘原子取代，其中烷基如上所定義。

術語“羥烷基”指烷基被一個或多個羥基取代，其中烷基如上所定義。

術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。

術語“羥基”指-OH。

術語“巰基”指-SH。

術語“胺基”指-NH₂。

術語“氰基”指-CN。

術語“硝基”指-NO₂。

術語“側氧基”或“側氧”指“=O”。

術語“羰基”指C=O。

術語“羧基”指-C(O)OH。

術語“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)、-C(O)O(環烷基)、(烷基)C(O)O-或(環烷基)C(O)O-，其中烷基和環烷基如上所定義。

本揭露化合物可以存在特定的立體異構體形式。術語“立體異構體”是指結構相同但原子在空間中的排列不同的異構體。其包括順式和反式(或Z和E)異構體、(-)-和(+)-異構體、(R)-和(S)-對映異構體、非對映異構體、(D)-和(L)-異構體、互變異構體、阻轉異構體、構象異構體及其混合物(如外消旋體、非對映異構體的混合物)。本揭露化合物中的取代基可以存在另外的不對稱原子。所有這些立體異構體以及它們的混合物，均包括在本揭露的範圍內。可以藉由手性合成、手性試劑或者其他常規技術製備光學活性的(-)-和(+)-異構體、(R)-和(S)-對映異構體以及(D)-和(L)-異構體。本揭露某化合物的一種異構體，可以藉由不對稱合成或者手性助劑來製備，或者，當分子中含有鹼性官能團(如胺基)或酸性官能團(如羧基)時，與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構體的鹽，然後藉由本領域所公知的常規方法進行非對映異構體拆分，得到純的異構體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是藉由色譜法完成。

本揭露所述化合物的化學結構中，鍵“

”表示未指定構型，即如果化學結構中存在手性異構體，鍵“

”可以為“

”或“

”，或者同時包含“

”和“

”兩種構型。

本揭露的化合物可以以不同的互變異構體形式存在，並且所有這樣的形式包含在本揭露的範圍內。術語“互變異構體”或“互變異構體形式”是指平衡存在並且容易從一種異構形式轉化為另一種異構形式的結構異構體。其包括所有可能的互變異構體，即以單一異構體的形式或以該互變異構體的任意比例的混合物的形式存在。非限制性的實例包括：酮-烯醇、亞胺-烯胺、內醯胺-內醯亞胺等。內醯胺-內醯亞胺平衡實例如下所示：

如當提及吡唑基時，應理解為包括如下兩種結構中的任何一種或兩種互變異構體的混合物：

所有的互變異構形式在本揭露的範圍內，且化合物的命名不排除任何互變異構體。

本揭露的化合物包括其化合物的所有合適的同位素衍生物。術語“同位素衍生物”是指至少一個原子被具有相同原子序數但原子質量不同的原子替代的化合物。可引入到本揭露化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘等的穩定和放射性的同位素，例如分別為²H(氘，D)、³H(氚，T)、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³²p、³³p、³³S、³⁴S、³⁵S、³⁶S、¹⁸F、³⁶Cl、⁸²Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I、¹²⁹I和¹³¹I等，較佳氘。

相比於未氘代藥物，氘代藥物有降低毒副作用、增加藥物穩定性、增強療效、延長藥物生物半衰期等優勢。本揭露的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本揭露的範圍之內。與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨立地被氘原子替換，其中氘的替換可以是部分或完全的，部分氘的替換是指至少一個氫被至少一個氘替換。

本揭露的化合物，當其一個位置被特別地指定為“氘”或“D”時，該位置應理解為氘的豐度比氘的天然豐度(其為0.015%)大至少1000倍(即至少15%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少1000倍(即至少15%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少2000倍(即至少30%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少3000倍(即至少45%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少3340倍(即至少50.1%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少3500倍(即至少52.5%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少4000倍(即至少60%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少4500倍(即至少67.5%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少5000倍(即至少75%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少5500倍(即至少82.5%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少6000倍(即至少90%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少6333.3倍(即至少95%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少6466.7倍(即至少97%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少6600倍(即至少99%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少6633.3倍(即至少99.5%的氘摻入)。

“視需要地”或“視需要”是指意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如“視需要地(視需要)被鹵素或者氰基取代的C_1-6烷基”是指鹵素或者氰基可以但不必須存在，該說明包括烷基被鹵素或者氰基取代的情形和烷基不被鹵素和氰基取代的情形。

“取代”或“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為1至6個，更佳為1至3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。所屬技術領域具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下(藉由實驗或理論)確定可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。

“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其可藥用的鹽與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如藥學上可接受的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。

“可藥用的鹽”或“藥學上可接受的鹽”是指本揭露化合物的鹽，可選自無機鹽或有機鹽。這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。可以在化合物的最終分離和純化過程中，或藉由使合適的基團與合適的鹼或酸反應來單獨製備鹽。通常用於形成藥學上可接受的鹽的鹼包括無機鹼，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀，以及有機鹼，例如胺。通常用於形成藥學上可接受的鹽的酸包括無機酸以及有機酸。

針對藥物或藥理學活性劑而言，術語“治療有效量”是指足以達到或至少部分達到預期效果的藥物或藥劑的用量。治療有效量的確定因人而異，取決於受試者的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的治療有效量可以由所屬技術領域具有通常知識者根據常規實驗確定。

本文所用的術語“藥學上可接受的”是指這些化合物、材料、組成物和/或劑型，在合理的醫學判斷範圍內，適用於與患者組織接觸而沒有過度毒性、刺激性、過敏反應或其他間題或併發症，具有合理的獲益/風險比，並且對預期的用途是有效。

本文所使用的，單數形式的“一個”、“一種”和“該”包括複數引用，反之亦然，除非上下文另外明確指出。

當將術語“約”應用於諸如pH、濃度、溫度等參數時，表明該參數可以變化±10%，並且有時更佳地在±5%之內。如所屬技術領域具有通常知識者將理解的，當參數不是關鍵時，通常僅出於說明目的給出數字，而不是限制。

本揭露化合物的合成方法

為了完成本揭露的目的，本揭露採用如下技術方案：

方案一

本揭露通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括：

通式(IA)所示的化合物或其鹽在酸性條件下脫去胺基保護基R^w，得到通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，

其中，

R^w為胺基保護基；較佳地，R^w為第三丁基二甲基矽基(TBS)；

、環A、環B、環C、R¹至R³、m、n和t如通式(I)中所定義。

方案二

本揭露通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括：

通式(IIA)所示的化合物或其鹽在酸性條件下脫去胺基保護基R^w，得到通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，

其中，

R^w為胺基保護基；較佳地，R^w為第三丁基二甲基矽基(TBS)；

環A、環B、環C、R¹至R³、m、n和t如通式(II)中所定義。

方案三

本揭露通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括：

通式(II-1A)所示的化合物或其鹽在酸性條件下脫去胺基保護基R^w，得到通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，

其中，

R^w為胺基保護基；較佳地，R^w為第三丁基二甲基矽基(TBS)；

環A、環B、環C、R¹至R³、m、n和t如通式(II-1)中所定義。

方案四

本揭露通式(II-2)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括：

通式(II-2A)所示的化合物或其鹽在酸性條件下脫去胺基保護基R^w，得到通式(II-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，

其中，

R^w為胺基保護基；較佳地，R^w為第三丁基二甲基矽基(TBS)；

環A、環B、環C、R¹至R³、m、n和t如通式(II-2)中所定義。

方案五

本揭露通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括：

通式(IIIA)所示的化合物或其鹽在酸性條件下脫去胺基保護基R^w，得到通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，

其中，

R^w為胺基保護基；較佳地，R^w為第三丁基二甲基矽基(TBS)；

環A、環B、環C、R¹至R³、m、n和t如通式(III)中所定義。

方案六

本揭露通式(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括：

通式(III-1A)所示的化合物或其鹽在酸性條件下脫去胺基保護基R^w，得到通式(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，

其中，

R^w為胺基保護基；較佳地，R^w為第三丁基二甲基矽基(TBS)；

環A、環B、環C、R¹至R³、m、n和t如通式(III-1)中所定義。

方案七

本揭露通式(III-2)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括：

通式(III-2A)所示的化合物或其鹽在酸性條件下脫去胺基保護基R^w，得到通式(III-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，

其中，

R^w為胺基保護基；較佳地，R^w為第三丁基二甲基矽基(TBS)；

環A、環B、環C、R¹至R³、m、n和t如通式(III-2)中所定義。

方案八

本揭露通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括：

通式(IVA)所示的化合物或其鹽在酸性條件下脫去胺基保護基R^w，得到通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽，

其中，

R^w為胺基保護基；較佳地，R^w為第三丁基二甲基矽基(TBS)；

環A、R¹至R³、m、n和t如通式(IV)中所定義。

方案九

本揭露通式(IV-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括：

通式(IV-1A)所示的化合物或其鹽在酸性條件下脫去胺基保護基R^w，得到通式(IV-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，

其中，

R^w為胺基保護基；較佳地，R^w為第三丁基二甲基矽基(TBS)；

環A、R¹至R³、m、n和t如通式(IV-1)中所定義。

方案十

本揭露通式(IV-2)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括：

通式(IV-2A)所示的化合物或其鹽在酸性條件下脫去胺基保護基R^w，得到通式(IV-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，

其中，

R^w為胺基保護基；較佳地，R^w為第三丁基二甲基矽基(TBS)；

環A、R¹至R³、m、n和t如通式(IV-2)中所定義。

方案十一

本揭露通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括：

通式(VA)所示的化合物或其鹽在酸性條件下脫去胺基保護基R^w，得到通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽，

其中，

R^w為胺基保護基；較佳地，R^w為第三丁基二甲基矽基(TBS)；

環A、R¹至R³、m、n和t如通式(V)中所定義。

方案十二

本揭露通式(V-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括：

通式(V-1A)所示的化合物或其鹽在酸性條件下脫去胺基保護基R^w，得到通式(V-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，

其中，

R^w為胺基保護基；較佳地，R^w為第三丁基二甲基矽基(TBS)；

環A、R¹至R³、m、n和t如通式(V-1)中所定義。

方案十三

本揭露通式(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括：

通式(V-2A)所示的化合物或其鹽在酸性條件下脫去胺基保護基R^w，得到通式(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，

其中，

R^w為胺基保護基；較佳地，R^w為第三丁基二甲基矽基(TBS)；

環A、R¹至R³、m、n和t如通式(V-2)中所定義。

上述脫保護反應中，該酸性條件中的酸包括有機酸和無機酸，該有機酸包括但不限於三氟乙酸、甲酸、乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、Me₃SiCl和TMSOTf，較佳三氟乙酸；該無機酸包括但不限於氯化氫、氯化氫的1,4-二噁烷溶液、鹽酸、硫酸、硝酸和磷酸，較佳鹽酸。

上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、水、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺及其混合物。

以下結合實施例進一步描述本揭露，但這些實施例並非限制著本揭露的範圍。

實施例

化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(d)以10^-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE NEO 500M核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d₆)、氘代氯仿(CDCl₃)、氘代甲醇(CD₃OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。

質譜(MS)的測定用Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液質聯用儀(生產商：Agilent，MS型號：6110/6120 Quadrupole MS)、waters ACQuity UPLC(生產商：waters，MS型號：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)、THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生產商：THERMO，MS型號：THERMO Q Exactive)。

高效液相色譜法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高效液相色譜儀。

手性HPLC分析測定使用Agilent 1260 DAD液相色譜儀。

高效液相製備色譜法使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQD2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281製備型色譜儀。

手性製備色譜法使用Shimadzu LC-20AP製備型色譜儀。

CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。

薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。

矽膠管柱色譜法一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。

激酶平均抑制率及IC₅₀值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。

本揭露的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。

實施例中無特殊說明，反應均能夠在氬氣氛或氮氣氛下進行。

氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。

氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。

加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。

氫化反應通常抽真空，充入氫氣，反復操作3次。

微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。

實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。

實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。

實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的沖提劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷/甲醇體系，B：正己烷/乙酸乙酯體系，C：石油醚/乙酸乙酯體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。

實施例1-P1，1-P2

((R)-1-(4-氟苯基)-6-((S)-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-磺醯亞胺基)-1,4,5,6,7,8-六氫-4aH-吡唑并[3,4-g]異喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮1-P1

((R)-1-(4-氟苯基)-6-((R)-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-磺醯亞胺基)-1,4,5,6,7,8-六氫-4aH-吡唑并[3,4-g]異喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮1-P2

第一步

2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-磺醯胺1b

將化合物2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-磺醯氯1a(4g，11.07mmol，採用公知的方法“Journal of Medicinal Chemistry,2017,60(8),3405-3421”製備而得)溶於氨的甲醇溶液(7M，30mL)中，攪拌反應3小時後，反應液減壓濃縮後用管柱層析色譜法以沖提劑體系A純化，得到標題化合物1b(1.9g，產率：53.2%)。

MS m/z(ESI)：163.1[M+1]。

第二步

N-(第三丁基二甲基矽基)-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-磺醯胺1c

將1b(5g，30.83mmol)、第三丁基二甲基氯矽烷(7g，46.64mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺中，0℃加入三乙胺(10g，98.8mol)、4-二甲胺基吡啶(760mg，6.22mmol)，自然升至室溫攪拌反應16小時，反應液減壓濃縮後加入100mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×3)後，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮即得粗品標題產物1c(2.6g，收率：30.5%))，產物不羥純化直接進行下一步反應。

MS m/z(ESI)：277.1[M+1]。

第三步

((R)-6-((R)-N-(第三丁基二甲基矽基)-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-磺醯亞胺基)-1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8-六氫-4aH-吡唑并[3,4-g]異喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮1e

((R)-6-((S)-N-(第三丁基二甲基矽基)-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-磺醯亞胺基)-1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8-六氫-4aH-吡唑并[3,4-g]異喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮1f

將二氯三苯基膦(2.85g，8.55mmol)溶於20mL三氯甲烷中，0℃加入三乙胺(2.2g，21.74mmol)，攪拌5分鐘後加入1c(1.43g，5.17mmol)，繼續攪拌十分鐘後加入1d(1.9g，4.29mol，採用專利申請“WO2013177559A2”中說明書第101頁的中間體78公開的方法製備而得)，攪拌反應2小時後，反應液減壓濃縮，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物1e和1f的混合物(1.5g，產率：49.8%)。

MS m/z(ESI)：701.1[M+1]。

第四步

將1e和1f的混合物(60mg，85.6μmol)溶於3mL四氫呋喃中，加入2mL 1M的鹽酸，攪拌反應0.5小時。反應液用飽和碳酸氫鈉溶液中和，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有機相減壓濃縮後用高效液相色譜法(色譜管柱：SharpSil-T，30*150mm，5μm；流動相：水相(10mM碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：水相25%-42%)純化得到標題化合物1-P1(6mg，產率：11.9%)和1-P2(8mg，產率：15.9%)。

化合物1-P1(較短保留時間)：

MS m/z(ESI)：587.2[M+1]。

HPLC分析：保留時間1.45分鐘，純度：96%(色譜管柱：ACQUITY UPLC®BEH，C18，1.7μm，2.1*50mm；流動相：水(10mM碳酸氫銨)，乙腈，梯度配比：乙腈10%-95%)。

¹H NMR(1500MHz,CDCl₃)：δ 8.93(d,1H),8.16(s,1H),7.88(s,1H),7.72(d,1H),7.47(dd,2H),7.33(s,1H),7.20(t,2H),6.55(s,1H),5.73(d,1H),4.28(d,4H),4.07-3.95(m,1H),2.96(dd,2H),2.83(d,1H),2.63-2.51(m,3H)。

化合物1-P2(較長保留時間)：

MS m/z(ESI)：587.2[M+1]。

HPLC分析：保留時間1.47分鐘，純度：97%(色譜管柱：ACQUITY UPLC®BEH，C18，1.7μm，2.1*50mm：流動相：水(10mM碳酸氫銨)，乙腈，梯度配比：乙腈10%-95%)。

¹H NMR(1500MHz,CDCl₃)：δ 8.91(d,1H),8.18(s,1H),7.91(s,1H),7.76-7.72(m,1H),7.47(dd,2H),7.33(s,1H),7.20(t,2H),6.52(s,1H),5.59-5.53(m,1H),4.28(s,3H),4.02(d,2H),2.92(d,1H),2.85(d,1H),2.79-2.64(m,2H),2.51(d,1H),2.19(s,1H)。

實施例2-P1，2-P2

((R)-1-(4-氟苯基)-6-((S)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺醯亞胺基)-1,4,5,6,7,8-六氫-4aH-吡唑并[3,4-g]異喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮2-P1

((R)-1-(4-氟苯基)-6-((R)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺醯亞胺基)-1,4,5,6,7,8-六氫-4aH-吡唑并[3,4-g]異喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮2-P2

第一步

1-甲基-1H-吡唑-4-磺醯胺2b

將化合物1-甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯2a(2g，11.07mmol)溶於150mL二氯甲烷中，加入氨的甲醇溶液(7M，3mL)，攪拌反應14小時後，反應液減壓濃縮得到粗品標題產物2b(1.8g，產率：98.6%)，不經純化直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：161.8[M+1]。

第二步

N-(第三丁基二甲基矽基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺醯胺2c

將2b(1.8g，11.16mmol)、第三丁基二甲基氯矽烷(1.1g，13.35mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺中，0℃加入三乙胺(1.7g，16.8mol)，自然升至室溫攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮後加入150mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)後，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮即得標題化合物2c(1g，收率：32.5%))。

MS m/z(ESI)：276.1[M+1]。

第三步

((R)-6-((R)-N-(第三丁基二甲基矽基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺醯亞胺基)-1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8-六氫-4aH-吡唑并[3,4-g]異喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮2d

((R)-6-((S)-N-(第三丁基二甲基矽基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺醯亞胺基)-1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8-六氫-4aH-吡唑并[3,4-g]異喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮2e

將二氯三苯基膦(120mg，360.15μmol)溶於3mL三氯甲烷中，0℃加入三乙胺(91mg，820μmol)，攪拌5分鐘後加入2c(75mg，272.28μmol)，繼續攪拌十分鐘後加入1d(80mg，180.82μmol)，自然升至室溫攪拌反應2小時。反應液中加入5mL水，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合併有機相，減壓濃縮，殘餘物經管柱層析色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物2d和2e的混合物(100mg，產率：79.0%)。

MS m/z(ESI)：700.1[M+1]。

第四步

將2d和2e的混合物(150mg，71.44μmol)溶於3mL四氫呋喃中，加入2mL 1M的鹽酸，攪拌反應0.5小時。反應液用飽和碳酸氫鈉溶液中和，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有機相減壓濃縮後用高效液相色譜法(色譜管柱：SharpSil-T，30*150mm，5μm；流動相：水相(10mM碳酸氫銨)，乙腈，梯度配比：水相25%-42%)純化得到標題化合物2-P1(5mg，產率：11.9%)和2-P2(20mg，產率：47.8%)。

化合物2-P1(較短保留時間)：

MS m/z(ESI)：586.2[M+1]。

HPLC分析：保留時間2.68分鐘，純度：99%(色譜管柱：ACQUITY UPLC®BEH,C18,1.7μm,2.1*50mm；流動相：水(10mM碳酸氫銨)，乙腈，梯度配比：乙腈10%-95%)。

¹H NMR(1500MHz,CDCl₃)：δ 8.92(d,1H),8.18-8.15(m,1H),7.75(s,1H),7.74-7.70(m,2H),7.150-7.44(m,2H),7.31(s,1H),7.24-7.17(m,2H),6.53(d,1H),5.56(dd,1H),4.26(d,1H),3.95(s,3H),3.94-3.88(m,1H),2.94(d,1H),2.88-2.80(m,1H),2.62(d,1H),2.54(d,1H),2.43-2.29(m,2H)。

化合物2-P2(較長保留時間)：

MS m/z(ESI)：586.2[M+1]。

HPLC分析：保留時間2.74分鐘，純度：99%(色譜管柱：ACQUITY UPLC®BEH,C18,1.7μm,2.1*50mm；流動相：水(10mM碳酸氫銨)，乙腈，梯度配比：乙腈10%-95%)。

¹H NMR(1500MHz,CDCl₃)：δ 8.92(d,1H),8.20(s,1H),7.78(s,1H),7.75(d,2H),7.49-7.43(m,2H),7.32(s,1H),7.23-7.16(m,2H),6.150(d,1H),5.150(dd,1H),4.05(d,1H),3.97-4.10(m,5H),2.92(d,1H),2.82-2.72(m,1H),2.57(d,1H),2.52-2.45(m,1H),2.36(ddd,1H)。

實施例3-P1，3-P2

((R)-6-((S)-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-磺醯亞胺基)-1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8-六氫-4aH-吡唑并[3,4-g]異喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮3-P1

((R)-6-((R)-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-磺醯亞胺基)-1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8-六氫-4aH-吡唑并[3,4-g]異喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮3-P2

第一步

3-溴-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑3h

將化合物3a(200mg，1.84mmol，上海樂研)溶於乙腈(5mL)，加入N-溴丁二醯亞胺(3150mg，1.97mmol)，攪拌反應14小時。反應液減壓濃縮後加入15mL水，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，收集有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL×3)後，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物3b(340mg，產率：98.2%)。

MS m/z(ESI)：188.2[M+1]。

第二步

3-((4-甲氧基苄基)硫基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑3c

將化合物3b(2150mg，1.33mmol)、化合物4-甲氧基苄硫醇(2150mg，1.62mmol)溶於5mL 1,4-二噁烷中，加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(123mg，0.134mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(155mg，0.268mmol)、N,N-二異丙基乙胺(3150mg，2.70mmol)。氮氣氛下，120℃微波反應1.5小時。冷卻至室溫，反應液減壓濃縮後殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系B純化得到標題產物3c(340mg，產率：97.7%)。

MS m/z(ESI)：261.1[M+1]。

第三步

5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-磺醯氯3d

將化合物3c(340mg，1.30mmol)溶於6mL乙酸和水(V/V=2：1)的混合溶液中，加入N-氯丁二醯亞胺(700mg，5.24mmol)，攪拌反應2小時。反應液中加入15mL水，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，收集有機相，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)、飽和氯化鈉溶液(10mL) 洗滌後，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物3d(200mg，產率：74.1%)。

MS m/z(ESI)：207.1[M+1]。

第四步

5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-磺醯胺3e

將化合物3d(370mg，1.79mmol)溶於氨的甲醇溶液(7M，5mL)中，攪拌反應1小時後，反應液減壓濃縮得到粗品標題產物3e(200mg，產率：59.66%)，不經純化直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：188.2[M+1]。

第五步

N-(第三丁基二甲基矽基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-磺醯胺3f

將3e(300mg，1.62mmol)、第三丁基二甲基氯矽烷(200mg，2.42mmol，上海畢得)溶於N,N-二甲基甲醯胺中，0℃加入三乙胺(811mg，8.01mmol)、4-二甲胺基吡啶(10mg，324.7μmol)，自然升至室溫攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮後加入15mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮即得粗品標題產物3f(200mg，收率：41.4%)，產物不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：302.2[M+1]。

第六步

((R)-6-((R)-N-(第三丁基二甲基矽基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-磺醯亞胺基基)-1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8-六氫-4aH-吡唑并[3,4-g]異喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮3g

((R)-6-((S)-N-(第三丁基二甲基矽基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-磺醯亞胺基基)-1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8-六氫-4aH-吡唑并[3,4-g]異喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮3h

將二氯三苯基膦(57mg，717.0μmol)溶於3mL三氯甲烷中，0℃加入三乙胺(60mg，592.9mmol)，攪拌5分鐘後加入3f(40mg，132.6μmol)，繼續攪拌十分鐘後加入1d(150mg，113.0μmol)，自然升至室溫攪拌反應16小時。反應液中加入5mL水，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合併有機相，減壓濃縮，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物3g和3h的混合物(150mg，產率：60.9%)。

MS m/z(ESI)：726.2[M+1]。

第七步

將3g和3h的混合物(150mg，60.88μmol)溶於3mL四氫呋喃中，加入2mL 1M的鹽酸，攪拌反應0.5小時。反應液用飽和碳酸氫鈉溶液中和，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，減壓濃縮。殘餘物用高效液相色譜法(色譜管柱：SharpSil-T，30*150mm，5μm；流動相：水相(10mM碳酸氫銨)，乙腈，梯度配比：水相25%-42%)純化，得到標題化合物3-P1(6mg，產率：14.2%)和3-P2(6mg，產率：14.2%)。

化合物3-P1(較短保留時間)：

MS m/z(ESI)：612.2[M+1]。

HPLC分析：保留時間1.40分鐘，純度：99%(色譜管柱：ACQUITY UPLC®BEH，C18，1.7μm，2.1*50mm；流動相：水(10mM碳酸氫銨)，乙腈，梯度配比：乙腈10%-95%)。

¹H NMR(1500MHz,CDCl₃)：δ 8.91(d,1H),8.16(s,1H),7.72(d,2H),7.150-7.44(m,2H),7.31(s,1H),7.20(t,2H),6.52(d,1H),5.58-5.52(m,1H),4.24(d,1H),4.18(q,2H),3.90(d,1H),3.09(tt,3H),2.94(d,1H),2.88-2.79(m,1H),2.72-2.62(m,3H),2.54(d,1H),2.48-2.40(m,1H)。

化合物3-P2(較長保留時間)：

MS m/z(ESI)：612.2[M+1]。

HPLC分析：保留時間1.43分鐘，純度：99%(色譜管柱：ACQUITY UPLC®BEH，C18，1.7μm，2.1*50mm；流動相：水(10mM碳酸氫銨)，乙腈，梯度配比：乙腈10%-95%)。

¹H NMR(1500MHz,CDCl₃)：δ 8.89(d,1H),8.17(s,1H),7.72(s,2H),7.47-7.41(m,2H),7.29(s,1H),7.18(t,2H),6.47(s,1H),5.48(d,1H),4.18(t,2H),4.04(d,1H),3.91(s,1H),3.09(q,2H),2.90(d,1H),2.79-2.57(m,5H),2.47(d,1H),2.38(t,1H)。

實施例4-P1，4-P2

((4aR,8aS)-1-(4-氟苯基)-6-((S)-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-磺醯亞胺基)-1,4,5,6,7,8,8a,9-八氫-4aH-吡唑并[3,4-g]異喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮4-P1

((4aR,8aS)-1-(4-氟苯基)-6-((R)-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-磺醯亞胺基)-1,4,5,6,7,8,8a,9-八氫-4aH-吡唑并[3,4-g]異喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮4-P2

第一步

(4aR,8aS)-1-(4-氟苯基)-4a-(4-(三氟甲基)吡啶醯基)-1,4,4a,5,7,8,8a,9-八氫-6H-吡唑并[3,4-g]異喹啉-6-羧酸第三丁基酯4b

將化合物4a(400mg，737.3μmol，採用專利申請“WO2013177559A2”中說明書第104頁的中間體82公開的方法製備而得) 溶於甲醇(10mL)，加入10%鈀碳催化劑(濕)(200mg)，氫氣氛下攪拌反應12小時。反應液用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮得到粗品標題產物4b(400mg，產率：99.6%)，產物不經純化直接進行下一步反應。

MS m/z(ESI)：545.0[M+1]。

第二步

((4aR,8aS)-1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8,8a,9-八氫-4aH-吡唑并[3,4-g]異喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮4c

化合物4b(1g，1.84mmol)溶解於5mL二氯甲烷中，滴加三氟乙酸(2g，17.5mmol)，攪拌1小時。用飽和碳酸氫鈉溶液中和體系至弱鹼性，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合併有機相，減壓濃縮，得到粗品標題產物粗品4c(0.5g，產率：61.3%)，產物不經純化直接進行下一步反應。

MS m/z(ESI)：445.0[M+1]。

第三步

((4aR)-6-((R)-N-(第三丁基二甲基矽基)-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-磺醯亞胺基)-1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8,8a,9-八氫-4aH-吡唑并[3,4-g]異喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮4d

((4aR)-6-((S)-N-(第三丁基二甲基矽基)-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4磺醯亞胺基)-1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8,8a,9-八氫-4aH-吡唑并[3,4-g]異喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮4e

將二氯三苯基膦(203mg，609.26μmol)溶於5mL三氯甲烷中，0℃加入三乙胺(210mg，2.07mmol)，攪拌5分鐘後加入1c(40mg， 132.6μmol)，繼續攪拌十分鐘後加入4c(150mg，113.0μmol)，自然升至室溫，攪拌反應16小時。向反應液中加入5mL水，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合併有機相，減壓濃縮，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物4d和4e的混合物(180mg，產率：70.3%)。

MS m/z(ESI)：703.0[M+1]。

第四步

將化合物4d和4e的混合物(200mg，284.56μmol)溶於3mL四氫呋喃中，加入2mL 1M的鹽酸，攪拌反應0.5小時，反應液用飽和碳酸氫鈉溶液中和，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合併有機相，減壓濃縮後用高效液相色譜法(色譜管柱：SharpSil-T，30*150mm，5μm；流動相：水相(10mM碳酸氫銨)，乙腈，梯度配比：水相25%-42%)純化，得到標題化合物4-P1(20mg，產率：11.9%)和4-P2(20mg，產率：11.9%)。

化合物4-P1(較短保留時間)：

MS m/z(ESI)：589.0[M+1]。

HPLC分析：保留時間1.48分鐘，純度：99%(色譜管柱：ACQUITY UPLC®BEH，C18，1.7μm，2.1*50mm；流動相：水(10mM碳酸氫銨)，乙腈，梯度配比：乙腈10%-95%)。

¹H NMR(1500MHz,CDCl₃)：δ 8.91(d,1H),8.11(d,1H),7.88(s,1H),7.68(d,1H),7.53-7.47(m,2H),7.35(s,1H),7.17(dd,2H),5.78(dd,1H),4.31-4.25(m,4H),4.06(d,1H),3.43(dd,1H),2.75(dd,1H),2.63(d,1H),2.53(d,3H),2.43(tt,1H),1.86-1.74(m,2H)。

化合物4-P2(較長保留時間)：

MS m/z(ESI)：589.0[M+1]。

HPLC分析：保留時間1.51分鐘，純度：99%(色譜管柱：ACQUITY UPLC®BEH，C18，1.7μm，2.1*50mm；流動相：水(10mM碳酸氫銨)，乙腈，梯度配比：乙腈10%-95%)。

¹H NMR(1500MHz,CDCl₃)：δ 8.94(d,1H),8.12(s,1H),7.91(s,1H),7.72(d,1H),7.150(dd,2H),7.34(s,1H),7.18(t,2H),5.77(d,1H),4.30(s,3H),4.13-4.06(m,2H),3.43(dd,1H),2.75(dd,1H),2.60(t,2H),2.52-2.42(m,2H),1.87-1.73(m,3H)。

實施例5-P1，5-P2

((R)-6-(S)-(5,6-二氫-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-磺醯亞胺基)-1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8-六氫-4aH-吡唑并[3,4-g]異喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮5-P1

((R)-6-(R)-(5,6-二氫-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-磺醯亞胺基)-1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8-六氫-4aH-吡唑并[3,4-g]異喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮5-P2

第一步

3-((4-甲氧基苄基)硫基)-5,6-二氫-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪5b

將化合物3-溴-5,6-二氫-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪5a(300mg，1.47mmmol，藥明康德)、化合物4-甲氧基苄硫醇(341mg，2.21mmol，上海畢得)溶於6mL 1,4-二噁烷中，加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(135mg，0.147mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(170mg，0.293mmol)、N,N-二異丙基乙胺(432mg，3.34mmol)，氮氣氛下，120℃微波反應1.5 小時。冷卻至室溫，反應液減壓濃縮後用管柱層析色譜法以沖提劑體系B純化得到標題化合物5b(300mg，產率：73.4%)。

MS m/z(ESI)：277.1[M+1]。

第二步

5,6-二氫-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-磺醯氯5c

將化合物5b(400mg，1.44mmol)溶於13.5mL乙酸和水(V/V=2：1)的混合溶液中，加入N-氯丁二醯亞胺(773mg，5.78mmol)，攪拌反應2小時。反應液中加入15mL水，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，收集有機相，依次用飽和碳酸氫鈉溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物5c(100mg，產率：31.0%)。

MS m/z(ESI)：223.2[M+1]。

第三步

5,6-二氫-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-磺醯胺5d

將化合物5c(100mg，449.1μmol)溶於氨的甲醇溶液(7M，2mL)中，攪拌反應1小時後，反應液減壓濃縮，得到粗品標題產物5d(90mg，產率：98.6%)，不經純化直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：203.9[M+1]。

第四步

N-(第三丁基二甲基矽基)-5,6-二氫-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-磺醯胺5e

將5d(150mg，246.0μmol)、第三丁基二甲基氯矽烷(40mg，485.7μmol，上海畢得)溶於N,N-二甲基甲醯胺中，0℃加入三乙胺(74mg，731.3μmol)、4-二甲胺基吡啶(5mg，40.59μmol)，自然升至室溫攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮後加入5mL水，乙酸乙酯萃取(5mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮即得粗品標題化合物5e(20mg，收率：25.6%)，產物不經純化直接進行下一步反應。

MS m/z(ESI)：318.1[M+1]。

第五步

((R)-6-((R)-N-(第三丁基二甲基矽基)-5,6-二氫-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-磺醯亞胺基)-1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8-六氫-4aH-吡唑并[3,4-g]異喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮5f

((R)-6-((S)-N-(第三丁基二甲基矽基)-5,6-二氫-8H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-磺醯亞胺基)-1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8-六氫-4aH-吡唑并[3,4-g]異喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮5g

將二氯三苯基膦(60mg，180.1μmol)溶於3mL三氯甲烷中，0℃加入三乙胺(144mg，1.42mmol)，攪拌5分鐘後加入5e(28mg，88.2μmol)，繼續攪拌10分鐘後加入1d(40mg，90.4μmol)，自然升至室溫攪拌反應2小時。反應液中加入5mL水，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合併有機相，減壓濃縮，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系B純化殘餘物，得到標題化合物5f和5g的混合物(30mg，產率：44.7%)。

MS m/z(ESI)：742.2[M+1]。

第六步

將5f和5g的混合物(30mg，40.4μmol)溶於1mL四氫呋喃中，加入0.5mL 1M的鹽酸，攪拌反應0.5小時。反應液用飽和碳酸氫鈉淬滅後，減壓濃縮，殘餘物用高效液相色譜法(色譜管柱：SharpSil-T，30*150mm，5μm；流動相：水相(10mM碳酸氫銨)，乙腈，梯度配比：水相25%-42%)純化，得到標題化合物5-P1(3mg，產率：11.8%)和5-P2(2mg，產率：7.88%)。

化合物5-P1(較短保留時間)：

MS m/z(ESI)：628.2[M+1]。

HPLC分析：保留時間1.82分鐘，純度：98%(色譜管柱：ACQUITY UPLC®BEH，C18，1.7μm，2.1*50mm；流動相：水(10mM碳酸氫銨)，乙腈，梯度配比：乙腈10%-95%)。

¹H NMR(1500MHz,CDCl₃)：δ 8.84(d,1H),8.11(s,1H),7.74-7.64(m,1H),7.49-7.43(m,2H),7.28(s,1H),7.18(t,2H),6.75(s,1H),6.56(d,1H),5.76-5.63(m,1H),4.87-4.68(m,2H),4.35(dt,1H),4.24(d,1H),4.17(dd,1H),4.09-4.00(m,1H),3.94(t,2H),3.53(d,1H),3.19(td,1H),2.98(d,1H),2.83(dt,1H),2.59(d,1H),2.01(d,1H)。

化合物5-P2(較長保留時間)：

MS m/z(ESI)：628.2[M+1]。

HPLC分析：保留時間1.84分鐘，純度：98%(色譜管柱：ACQUITY UPLC®BEH，C18，1.7μm，2.1*50mm；流動相：水(10mM碳酸氫銨)，乙腈，梯度配比：乙腈10%-95%)。

¹H NMR(1500MHz,CDCl₃)：δ 8.84(d,1H),8.14(s,1H),7.71-7.66(m,1H),7.47-7.43(m,2H),7.30(s,1H),7.19(d,2H),6.79(s,1H),6.53(s,1H),5.66-5.54(m,1H),4.82(d,2H),4.41-4.31(m,1H),4.26(dt,1H),4.05(d,1H),3.97(t,2H),3.53(d,1H),3.21(t,1H),2.96(d,1H),2.82-2.67(m,1H),2.52(d,1H),2.25-2.13(m,1H),2.01(s,1H)。

實施例6-P1，6-P2

((R)-6-((S)-6,7-二氫-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-磺醯亞胺基)-1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8-六氫-4aH-吡唑并[3,4-g]異喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮6-P1

((R)-6-((R)-6,7-二氫-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-磺醯亞胺基)-1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8-六氫-4aH-吡唑并[3,4-g]異喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮6-P2

第一步

3-溴-1-(2-溴乙基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯6b

將化合物3-溴-1H-吡唑-5-羧酸甲酯6a(10g，48.77mmol，上海畢得)和二溴乙烷(45.8g，45.8mmol)溶於乙腈(1150mL)中，加入無水碳酸鉀(33.7g，243.9mmol)，80℃反應3小時。冷卻至室溫，將反應液過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系B純化殘餘物，得到標題化合物6b(10g，產率：65.7%)。

MS m/z(ESI)：312.8[M+1]。

第二步

(3-溴-1-(2-溴乙基)-1H-吡唑-5-基)甲醇6c

將化合物6b(9.2g，29.5mmol)溶於四氫呋喃(100mL)，冰浴下加入硼氫化鋰的四氫呋喃溶液(2M，40mL)，自然升溫反應5小時。加入飽和氯化銨淬滅，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮即得標題化合物6c(8g，收率：95.5%)，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：284.8[M+1]。

第三步

2-溴-6,7-二氫-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪6d

將化合物6c(8g，28.17mmol)和三乙胺(5.78g，57.1mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(80mL)，100℃反應3小時。將反應液減壓濃縮，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物6d(1g，產率：17.48%)。

MS m/z(ESI)：204.2[M+1]。

後續採用實施例5-P1和5-p2中的合成路線，將第一步原料化合物5a替換為化合物6d，制得標題化合物6-P1(2mg，產率：4.22%)和6-P2(2mg，產率：4.22%)。

化合物6-P1(較短保留時間)：

MS m/z(ESI)：628.0[M+1]。

HPLC分析：保留時間1.40分鐘，純度：90%(色譜管柱：ACQUITY UPLC®BEH，C18，1.7μm，2.1*50mm；流動相：水(10mM碳酸氫銨)，乙腈，梯度配比：乙腈10%-95%)。

¹H NMR(1500MHz,CDCl₃)：δ 8.91(d,1H),8.19(s,1H),7.75-7.70(m,1H),7.150-7.46(m,2H),7.33(s,1H),7.21(d,2H),6.98(s,1H),6.51(s,1H),6.43(s,1H),5.61-5.56(m,1H),4.85(s,2H),4.71(s,2H),4.27-4.23(m,1H),4.16(dt,2H),4.02(t,1H),2.95(d,1H),2.87(d,1H),2.77(m,1H),2.51(td,1H),2.40-2.31(m,1H)。

化合物6-P2(較長保留時間)：

MS m/z(ESI)：628.0[M+1]。

HPLC分析：保留時間1.42分鐘，純度：99%(色譜管柱：ACQUITY UPLC®BEH，C18,1.7μm,2.1*50mm；流動相：水(10mM碳酸氫銨)，乙腈，梯度配比：乙腈10%-95%)。

¹H NMR(1500MHz,CDCl₃)：δ 8.92(d,1H),8.16(d,1H),7.74-7.69(m,1H),7.49-7.45(m,2H),7.33(s,1H),7.21(d,2H),6.98(s,1H),6.54(d,1H),6.41(s,1H),5.70(dd,1H),4.84(s,2H),4.71(s,2H),4.27-4.25(m,1H),4.14(t,2H),3.98(td,1H),2.95(d,1H),2.86-2.79(m,1H),2.64-2.56(m,1H),2.53(dd,1H),2.39-2.35(m,1H)。

實施例7-P1，7-P2

((4aR,8aS)-6-((S)-6,7-二氫-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-磺醯亞胺基)-1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8,8a,9-八氫-4aH-吡唑并[3,4-g]異喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮7-P1

((4aR,8aS)-6-((R)-6,7-二氫-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-磺醯亞胺基)-1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8,8a,9-八氫-4aH-吡唑并[3,4-g]異喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮7-P2

採用實施例4-P1和4-P2中的合成路線，將第三步原料化合物1c替換為化合物6d，製得標題化合物7-P1(10mg，產率：23.6%)和7-P2(5mg，產率：11.8%)。

化合物7-P1(較短保留時間)：

MS m/z(ESI)：630.0[M+1]。

HPLC分析：保留時間1.42分鐘，純度：97%(色譜管柱：ACQUITY UPLC®BEH，C18，1.7μm，2.1*50mm；流動相：水(10mM碳酸氫銨)，乙腈，梯度配比：乙腈10%-95%)。

¹H NMR(1500MHz,CDCl₃)：δ 8.86(d,1H),8.20-8.04(m,1H),7.68-7.61(m,1H),7.52-7.43(m,2H),7.32(s,1H),7.15(dd,2H),6.37(s,1H),5.67(dd,1H),4.82(s,2H),4.32-4.20(m,3H),4.12(t,2H),4.02(dd,1H),3.42(dd,1H),2.72(dd,1H),2.66-2.150(m,3H),2.38(d,2H),1.85-1.73(m,2H)。

化合物7-P2(較長保留時間)：

MS m/z(ESI)：630.0[M+1]。

HPLC分析：保留時間1.45分鐘，純度：99%(色譜管柱：ACQUITY UPLC®BEH，C18，1.7μm，2.1*50mm；流動相：水(10mM碳酸氫銨)，乙腈，梯度配比：乙腈10%-95%)。

¹H NMR(1500MHz,CDCl₃)：δ 8.89(d,1H),8.11-8.01(m,1H),7.72-7.60(m,1H),7.58-7.43(m,2H),7.32(s,1H),7.15(dd,2H),6.39(d,1H),5.69(dd,1H),4.83(s,2H),4.26(t,2H),4.17-4.00(m,4H),3.42(dd,1H),2.72(dd,1H),2.59(td,2H),2.51(d,1H),2.47-2.32(m,2H),1.84-1.73(m,2H)。

實施例8-P1，8-P2

((R)-6-((S)-2-環丙基-2H-1,2,3-三唑-4-磺醯亞胺基)-1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8-六氫-4aH-吡唑并[3,4-g]異喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮8-P1

((R)-6-((R)-2-環丙基-2H-1,2,3-三唑-4-磺醯亞胺基)-1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8-六氫-4aH-吡唑并[3,4-g]異喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮8-P2

第一步

4-(苄基硫基)-1H-1,2,3-三唑8b

將化合物5-巰基-1,2,3-三唑鈉鹽8a(10g，81.22mmol，上海畢得)溶於100mL乙醇中，滴加溴化苄(15.3g，89.45mmol)，攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮後即得粗品標題產物8b(11g，產率：70.8%)，產物不經純化直接進行下一步反應。

MS m/z(ESI)：191.9[M+1]。

第二步

4-(苄基硫基)-2-環丙基-2H-1,2,3-三唑8c

將化合物8b(3g，15.68mmol)、環丙基硼酸(2.7g，31.43mmol)溶於1,2-二氯乙烷(100mL)，加入碳酸鈉(5g，47.17mmol)、醋酸銅(3.13g，15.67mmol)和2,2'-聯吡啶(3.7g，23.69mmol)，加熱至70℃攪拌反應4小時。反應液冷卻至室溫，用乙酸乙酯(50mL)稀釋後，依次用飽和氯化銨溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮即得粗品標題產物8c(1.2g，產率：33%)，產物不經純化直接進行下一步反應。

MS m/z(ESI)：232.1[M+1]。

第三步

2-環丙基-2H-1,2,3-三唑-4-磺醯氯8d

將化合物8c(0.54g，2.33mmol)溶於9mL醋酸和水(V：V=2：1)的混合溶液中，加入N-氯丁二醯亞胺(1.25g，9.36mmol)，攪拌反應1小時，反應液中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合併有機相，依次用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮即得粗品標題產物8d(0.4g，產率：82.5%)，產物不經純化直接進行下一步反應。

MS m/z(ESI)：207.9[M+1]。

第四步

2-環丙基-2H-1,2,3-三唑-4-磺醯胺8e

0℃，向化合物8d(0.885g，4.26mmol)中加入7M氨甲醇溶液(3mL)，自然升至室溫攪拌反應2小時，反應液減壓濃縮即得粗品標題產物8e(0.4g，產率：82.5%)，產物不經純化直接進行下一步反應。

MS m/z(ESI)：189.1[M+1]。

第五步

N-(第三丁基二甲基矽基)-2-環丙基-2H-1,2,3-三唑-4-磺醯胺8f

化合物8e(0.8g，4.25mmol)、4-二甲胺基吡啶(0.1g，811.84μmol)溶於二氯甲烷(50mL)中，0℃加入第三丁基二甲基氯矽烷(528mg，6.4mmol)，升至室溫攪拌反應16小時後，反應液減壓濃縮，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系A純化，得到標題化合物8f(0.5g，產率：38.8%)。

MS m/z(ESI)：303.1[M+1]。

後續採用實施例1-P1和1-P2中的合成路線，將第三步原料化合物1c替換為化合物8f，製得標題化合物8-P1(2mg，產率：9.49%)和8-P2(2mg，產率：3.56%)。

化合物8-P1(較短保留時間)：

MS m/z(ESI)：613.0[M+1]。

HPLC分析：保留時間1.54分鐘，純度：98.5%(色譜管柱：ACQUITY UPLC®BEH，C18，1.7μm，2.1*50mm；流動相：水(10mM碳酸氫銨)，乙腈，梯度配比：乙腈10%-95%)。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 8.93(s,1H),8.15(d,1H),7.83(s,1H),7.74-7.70(m,1H),7.53-7.42(m,2H),7.32(s,1H),7.24-7.17(m,1H),7.07(s,1H),6.55(d,1H),5.72(dd,1H),4.28(d,1H),4.10(tt,2H),4.03-3.95(m,1H),3.01-2.91(m,2H),2.88-2.78(m,1H),2.64-2.51(m,2H),1.47-1.38(m,2H),1.22-1.14(m,2H)。

化合物8-P2(較長保留時間)：

MS m/z(ESI)：613.0[M+1]。

HPLC分析：保留時間1.56分鐘，純度：98.9%(色譜管柱：ACQUITY UPLC®BEH，C18，1.7μm，2.1*50mm；流動相：水(10mM碳酸氫銨)，乙腈，梯度配比：乙腈10%-95%)。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 8.90(d,1H),8.17(s,1H),7.86(s,1H),7.73(dd,1H),7.47(dd,2H),7.32(s,1H),7.20(t,2H),6.52(d,1H),5.55(dd,1H),4.03(d,3H),2.92(d,1H),2.84(d,1H),2.79-2.63(m,3H),2.54-2.48(m,1H),1.42(dd,2H),1.18(dd,2H)。

實施例9-P1，9-P2

((R)-6-((S)-2-(二氟甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-磺醯亞胺基)-1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8-六氫-4aH-吡唑并[3,4-g]異喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮9-P1

((R)-6-((R)-2-(二氟甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-磺醯亞胺基)-1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8-六氫-4aH-吡唑并[3,4-g]異喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮9-P2

第一步

4-(苄基硫基)-2-(二氟甲基)-2H-1,2,3-三唑9a

將化合物8b(10g，52.28mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(80mL)，加入碳酸銫(34g，104.35mmol)、二氟氯乙酸鈉(16g，104.94mmol)，加熱至100℃反應5小時。冷卻至室溫，反應液減壓濃縮後用管柱層析色譜法以沖提劑體系A純化，得到標題化合物9a(2.92g，產率：23.1%)

MS m/z(ESI)：242.2[M+1]。

後續採用實施例8-P1和8-P2中的合成路線，將第三步原料化合物8c替換為化合物9a，製得標題化合物9-P1(45mg，產率：26.6%)和9-P2(32mg，產率：18.9%)。

化合物9-P1(較短保留時間)：

MS m/z(ESI)：623.1[M+1]。

HPLC分析：保留時間3.11分鐘，純度：96%(色譜管柱：ACQUITY UPLC®BEH,C18,1.7μm,2.1*50mm；流動相：水(10mM碳酸氫銨)，乙腈，梯度配比：乙腈10%-95%)。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 8.90(d,1H),8.12(s,1H),8.06(s,1H),7.71(dd,1H),7.48-7.42(m,2H),7.33(t,1H),7.18(t,2H),6.54(d,1H),5.77(dd,1H),4.25(d,1H),4.10-3.91(m,1H),3.08(d,1H),2.95(d,1H),2.90-2.78(m,1H),2.69(td,2H),2.62-2.47(m,1H)。

化合物9-P2(較長保留時間)：

MS m/z(ESI)：623.1[M+1]。

HPLC分析：保留時間3.16分鐘，純度：97%(色譜管柱：ACQUITY UPLC®BEH,C18，1.7μm，2.1*50mm；流動相：水(10mM碳酸氫銨)，乙腈，梯度配比：乙腈10%-95%)。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 8.86(d,1H),8.15(s,1H),8.10(d,1H),7.75-7.70(m,1H),7.48-7.42(m,2H),7.35(d,1H),7.18(dd,2H),6.50(d,1H),5.52(dd,1H),4.15-4.05(m,1H),3.96(d,1H),2.99-2.85(m,2H),2.81(td,1H),2.71(td,1H),2.56-2.48(m,1H),2.40(s,1H)。

實施例10-P1，10-P2

((R)-1-(4-氟苯基)-6-((S)-1-甲基-1H-四唑-5-磺醯亞胺基)-1,4,5,6,7,8-六氫-4aH-吡唑并[3,4-g]異喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮10-P1

((R)-1-(4-氟苯基)-6-((R)-1-甲基-1H-四唑-5-磺醯亞胺基)-1,4,5,6,7,8-六氫-4aH-吡唑并[3,4-g]異喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮10-P2

第一步

5-(苄基硫基)-1-甲基-1H-四唑10b

將化合物5-(苄硫基)-1H-四唑10a(2g，10.4mmol，上海畢得)溶於四氫呋喃(20mL)，滴加三甲基矽基重氮甲烷(2.39g，20.9mmol)，攪拌反應2小時後，反應液減壓濃縮即得粗品標題產物10b(2g，產率：93.1%)，產物不經純化直接進行下一步反應。

MS m/z(ESI)：207.2[M+1]。

後續採用實施例8-P1和8-P2中的合成路線，將第三步原料化合物8c替換為化合物10b，製得標題化合物10-P1(4mg，產率：15.6%)和10-P2(4mg，產率：15.6%)。

化合物10-P1(較短保留時間)：

MS m/z(ESI)：588.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 8.91(d,1H),8.15(s,1H),7.72(dd,1H),7.51-7.44(m,2H),7.32(s,1H),7.20(t,2H),6.57(d,1H),5.81(dd,1H),4.44(s,3H),4.28(d,1H),4.14(dq,1H),3.27(d,1H),3.09-2.82(m,4H),2.58(dd,1H)。

化合物10-P1(較長保留時間)：

MS m/z(ESI)：588.2[M+1]。

HPLC分析：保留時間1.47分鐘，純度：97%(色譜管柱：ACQUITY UPLC®BEH，C18，1.7μm，2.1*50mm；流動相：水(10mM碳酸氫銨)，乙腈，梯度配比：乙腈10%-95%)。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 8.88(d,1H),8.17(s,1H),7.72(d,1H),7.47(dd,2H),7.33(s,1H),7.21(t,2H),6.54(s,1H),5.63(d,1H), 4.45(s,3H),4.15(dd,1H),4.04(d,1H),3.20(d,1H),3.03-2.89(m,2H),2.80-2.68(m,2H),2.55(d,1H)。

生物學評價

以下結合測試例進一步描述解釋本揭露，但這些測試例並非意味著限制本揭露的範圍。

測試例1：GR受體報告基因實驗

以下方法用來測定本揭露化合物對MDA-kb2細胞中GR受體轉錄活性的影響，實驗方法簡述如下。

MDA-kb2細胞(ATCC，CRL-2713)用完全培養基(即含有10%胎牛血清(Gibco，10099-141)的Leibovitz's L-15培養基(Gibco，11415114))進行培養。實驗第一天，使用不完全培養基即含有5%活性碳處理血清(Biosun，S-FBS-AU-045)的Leibovitz's L-15培養基(Gibco，11415114)將MDA-kb2細胞以30000個細胞/孔的密度種於96孔板，每孔80μL細胞懸液，孔板放置37℃，無CO₂細胞培養箱培養過夜。第二天，每孔加入10μL用不完全培養基配製的梯度稀釋的待測化合物，化合物的終濃度是從10μM開始進行5倍梯度稀釋的8個濃度點，DMSO終濃度為0.5% DMSO。每孔繼續加入10μL用不完全培養基配製的地塞米松(MCE，HY-14648)，終濃度為10nM。設置只含有0.5% DMSO孔為陰性對照，含有10nM地塞米松孔為陽性對照。孔板放置37℃，無CO₂細胞培養箱培養18小時。第三天，取出96孔細胞培養板，每孔加入90μ.L配製後的ONE-Glo螢光素酶檢測試劑(Promega，E6120)，室溫放置10分鐘後，在酶標儀EnVision(PerkinElmer)中讀取發光信號值。利用化合物各濃度和陰性對照以及陽性對照孔的發光值計算抑制率。根據化合物各濃度和相應的抑制率用GraphPad Prism軟體計算化合物抑制GR轉錄活性的IC₅₀值。

表1 本揭露化合物對MDA-kb2細胞中GR受體轉錄活性的影響

結論：本揭露化合物對MDA-kb2細胞中GR受體轉錄具有較好的抑制活性。

測試例2：GR受體結合實驗

以下方法用來測定本揭露化合物與GR受體競爭性結合活性，實驗方法簡述如下。

本實驗使用LanthaScreen®TR-FRET GR受體競爭性結合檢測試劑盒(Invitrogen，A15901)。首先將試劑盒中的Nuclear Receptor Buffer F(Invitrogen，PV4547)，GR Stabilizing Peptide(10，)(Invitrogen，P2815)和DTT(Invitrogen，P2325)按照179：20：1的比例混合成實驗緩衝液。用DMSO稀釋待測化合物，以1mM為首濃度進行4倍梯度稀釋，共9個濃度點。再用實驗緩衝液稀釋化合物DMSO溶液，在黑色384孔板(Corning，4514)中每孔加入10μL化合物稀釋液，化合物終濃度為10μM起始4倍梯度稀釋的9個濃度。設置含有1% DMSO的緩衝液孔為陰性對照，加入終濃度為20μM地塞米松(MCE，HY-14648)的孔為陽性對照。用緩衝液配製Fluormone^TM GS1 Green(Invitrogen，PV6044)，使其終濃度為5nM，以每孔5μL加入384孔板。用緩衝液配製GR-LBD(GST)(Invitrogen，A15668)和LanthaScreen® Tb-anti-GST antibody (Invitrogen，PV3550)的混合物，使Tb anti-GST antibody的終濃度為2nM，GR-LBD(GST)的終濃度為各批次說明書所示，將該混合物以每孔5μL加入384孔板。將孔板在室溫放置2小時後用PHERAstar酶標儀(BMG LABTECH)讀取激發光波長為340nm，發射光波長分別為520nm和490nm的螢光值，利用化合物各濃度和陰性對照以及陽性對照孔的520nm和490nm螢光值的比值計算抑制率。根據化合物各濃度和相應的抑制率用GraphPad Prism軟體計算化合物與GR受體競爭性結合活性的IC₅₀值。

表2 本揭露化合物與GR受體競爭性結合活性

結論：本揭露化合物與GR受體競爭性結合具有較好的抑制活性。

測試例3：MDA-MB-231細胞增殖實驗

以下方法用來測定本揭露化合物在體外對MDA-MB-231細胞增殖的抑制作用，實驗方法簡述如下。

MDA-MB-231細胞(ATCC，HTB-26)用完全培養基(即含有10%胎牛血清(Gibco，10099-141)的Leibovitz's L-15培養基(ThermoFisher，11415-114))進行培養。實驗第一天，使用含10%活性碳處理胎牛血清(BioSun，S-FBS-AU-045)的Leibovitz's L-15不完全培養基將MDA-MB-231細胞以1000個細胞/孔的密度種於96孔3D細胞培養板(Corning，CLS7007-24EA)，每孔120μL細胞懸液，在離心機中以2000轉離心3分鐘後將孔板放置37℃，無CO₂細胞培養箱培養過夜。第二天，每孔加入15μL用不完全培養基配製的梯度稀釋的待測化合物，化合物的終濃度是從10μM起始進行3倍梯度稀釋的9個濃度點。之後每孔再加入15μL地塞米松(MCE，HY-14648)，終濃度為0.1μM。設置只含有0.5% DMSO孔為陰性對照，含有0.1μM地塞米松孔為陽性對照。孔板放置37℃，無CO₂細胞培養箱培養8天。8天後，取出96孔3D細胞培養板，每孔加入50μL CellTiter-Glo® 3D Cell Viability Assay(Promega，G9683)，振盪器避光震盪25分鐘後，每孔轉移100μL溶液至96孔不透明白底板中(PerkinElmer，6005290)，使用多功能微孔板酶標儀VICTOR 3(PerkinElmer)讀取發光信號值。利用化合物各濃度和陰性對照以及陽性對照孔的發光值計算抑制率。根據化合物各濃度和相應的抑制率用GraphPad Prism軟體計算化合物抑制MDA-MB-231細胞增殖活性的IC₅₀值。

表3 本揭露化合物在體外對MDA-MB-231細胞增殖的抑制作用

結論：本揭露化合物在體外對MDA-MB-231細胞增殖具有較好的抑制作用。

測試例4：本揭露化合物對人肝微粒體CYP3A4咪達唑侖代謝位點的酶活性的抑制作用

本揭露化合物對人肝微粒體CYP3A4咪達唑侖代謝位點的酶活性採用如下實驗方法測定。

一、實驗材料及儀器

1、磷酸緩衝液(20×PBS，購買自生工)

2、還原型輔酶II(以下簡稱NADPH，ACROS，A2646-71-1)

3、人肝微粒體(Corning Gentest，Cat No，452161，Lot No.9050002，Donor，35)

4、ABI QTrap 4000液質兩用儀(AB Sciex)

5、ZORBAX Extend-C18，3×50mm，3.5μm(美國安捷倫公司)

6、CYP探針受質(咪達唑侖，TRC，M343000/3μM)

7、質控對照抑制劑(酮康唑，SIGMA，Cat No.K1003-100MG)

8、陽性對照化合物Relacorilant(CORT-125134，參考WO2013177559A2實施例18合成)

二、實驗步驟

配製100mM的PBS緩衝液，用該緩衝液配製7.5mM的MgCl₂和5mM的NADPH溶液，然後用該7.5mM的MgCl₂配製0.25mg/mL的微粒體溶液，用DMSO將濃度為30mM的實施例1-P1化合物或者陽性對照化合物Relacorilant的儲備液稀釋成濃度為30mM、10mM、3mM、1mM、0.3mM、0.03mM、0.003mM、0mM的系列溶液I，再用磷酸緩衝液(PBS)，將上述系列溶液I稀釋200倍得到系列待測溶液II(150、50、 15、5、1.5、0.15、0.015、0μM)。用PBS稀釋至15μM濃度的咪達唑侖工作液。

取配製在7.5mM MgCl₂中的0.25mg/mL的微粒體溶液40μL，再分別取15μM的咪達唑侖工作液和化合物工作液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM)各20μL，混合均勻。質控對照組用相同濃度的酮康唑代替化合物。同時將5mM的NADPH溶液一起在37℃預孵育5分鐘。5分鐘之後每個孔中加入20μL NADPH，啟動反應，孵育30分鐘。所有孵育樣品設雙樣本。30分鐘後向所有樣本中加入250μL含內標的乙腈，混勻，800rpm搖10分鐘，然後3700rpm離心10分鐘。取100μL的上清液與80μL的超純水混勻，轉移至LC-MS/MS分析。

數值經Graphpad Prism計算得到藥物對CYP3A4咪達唑侖代謝位點的IC₅₀值見表4。

表4 本揭露化合物對人肝微粒體CYP3A4的咪達唑侖代謝位點的IC₅₀值

結論：本揭露實施例1-P1化合物對人肝微粒體CYP3A4的咪達唑侖代謝位點抑制作用弱，基於CYP3A4代謝咪達唑侖代謝位點發生代謝性藥物相互作用的風險較小，較陽性對照化合物Relacorilant表現出更好的安全性。

測試例5：本揭露化合物對人肝微粒體CYP3A4睾酮代謝位點的酶活性的抑制作用

本揭露化合物對人肝微粒體CYP3A4睾酮代謝位點的酶活性採用如下實驗方法測定。

一、實驗材料及儀器

1、磷酸緩衝液(20×PBS，購買自生工)

2、還原型輔酶II(以下簡稱NADPH，ACROS，A2646-71-1)

3、人肝微粒體(Corning Gentest，Cat No，452161，Lot No.905002，Donor35)

4、ABI QTrap 4000液質兩用儀(AB Sciex)

5、ZORBAX Extend-C18，3×50mm，3.5μm(美國安捷倫公司)

6、CYP探針受質(睾酮，沃凱，CAS No.[58-22-0]/75μM)

7、質控對照抑制劑(酮康唑，SIGMA，Cat No.K1003-100MG)

二、實驗步驟

配製100mM的PBS緩衝液，用該緩衝液配製7.5mM的MgCl₂和5mM的NADPH溶液，然後用該7.5mM的MgCl₂配製0.25mg/mL的微粒體溶液，用DMSO將濃度為30mM的實施例1-P1化合物或者陽性對照化合物Relacorilant的儲備液稀釋成濃度為30mM、10mM、3mM、1mM、0.3mM、0.03mM、0.003mM、0mM的系列溶液I，再用磷酸緩衝液(PBS)，將上述系列溶液I稀釋200倍得到系列待測溶液II(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM)。用PBS稀釋至375μM濃度的睾酮工作液。

取配製在7.5mM MgCl₂中的0.25mg/mL的微粒體溶液40μL，再分別取375μM的睾酮工作液和化合物工作液(150、50、15、5、1.5、 0.15、0.015、0μM)各20μL，混合均勻。質控對照組用相同濃度的酮康唑代替化合物。同時將5mM的NADPH溶液一起在37℃預孵育5分鐘。5分鐘之後每個孔中加入20μL NADPH，啟動反應，孵育30分鐘。30分鐘後向所有樣本中加入250μL含內標的乙腈，混勻，800rpm搖10分鐘，然後3700rpm離心10分鐘。取100μL的上清液與80μL的超純水混勻，轉移至LC-MS/MS分析。

數值經Graphpad Prism計算得到藥物對CYP3A4睾酮代謝位點的IC₅₀值見表5。

表5 本揭露化合物對人肝微粒體CYP3A4的睾酮代謝位點的IC₅₀值

結論：本揭露實施例1-P1化合物對人肝微粒體CYP3A4的睾酮代謝位點的抑制較弱，較陽性對照化合物Relacorilant表現出更好的安全性。

測試例6：本揭露化合物對人肝微粒體CYP2C9雙氯芬酸代謝位點的酶活性的抑制作用

本揭露化合物對人肝微粒體CYP2C9雙氯芬酸代謝位點的酶活性採用如下實驗方法測定。

一、實驗材料及儀器

1、磷酸緩衝液(20×PBS，購買自生工)

2、還原型輔酶II(以下簡稱NADPH，ACROS，A2646-71-1)

4、ABI QTrap 4000液質兩用儀(AB Sciex)

5、ZORBAX Extend-C18,3×50mm,3.5μm(美國安捷倫公司)

6、CYP探針受質(雙氯芬酸，SIGMA，Cat No.D6899-10G/4μM)

7、質控對照抑制劑(磺胺苯吡唑，SIGMA，Cat No.526-08-9)

二、實驗步驟

配製100mM的PBS緩衝液，用該緩衝液配製7.5mM的MgCl₂和5mM的NADPH溶液，然後用該7.5mM的MgCl₂配製0.25mg/mL的微粒體溶液，用DMSO將濃度為30mM的實施例1-P1化合物或者陽性對照化合物Relacorilant的儲備液稀釋成濃度為30mM、10mM、3mM、1mM、0.3mM、0.03mM、0.003mM、0mM的系列溶液I，再用磷酸緩衝液(PBS)，將上述系列溶液I稀釋200倍得到系列待測溶液II(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM)。用PBS稀釋至20μM濃度的雙氯芬酸工作液。

取配製在7.5mM MgCl₂中的0.25mg/mL的微粒體溶液40μL，再分別取15μM的雙氯芬酸工作液和化合物工作液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM)各20μL，混合均勻。質控對照組用相同濃度的磺胺苯吡唑代替化合物。同時將5mM的NADPH溶液一起在37℃預孵育5分鐘。5分鐘之後每個孔中加入20μL NADPH，啟動反應，孵育30分鐘。所有孵育樣品設雙樣本。30分鐘後向所有樣本中加入250μL含內標的乙腈，混勻，800rpm搖10分鐘，然後3700rpm離心10分鐘。取100μL的上清液與80μL的超純水混勻，轉移至LC-MS/MS分析。

數值經Graphpad Prism計算得到藥物對CYP2C9雙氯芬酸代謝位點的IC₅₀值見表6。

表6 本揭露化合物對人肝微粒體CYP2C9雙氯芬酸代謝位點的IC₅₀值

結論：本揭露實施例1-P1化合物在30μM濃度範圍內不會發生基於CYP2C9雙氯芬酸代謝位點的代謝性藥物相互作用，較陽性對照化合物Relacorilant表現出更好的安全性。

測試例7：本揭露化合物對人肝微粒體CYP2C19(S)-美芬妥英代謝位點的酶活性的抑制作用

本揭露化合物對人肝微粒體CYP2C19(S)-美芬妥英代謝位點的酶活性採用如下實驗方法測定。

一、實驗材料及儀器

1、磷酸緩衝液(20×PBS，購買自生工)

2、還原型輔酶II(以下簡稱NADPH，ACROS，A2646-71-1)

4、ABI QTrap 4000液質兩用儀(AB Sciex)

5、ZORBAX Extend-C18，3，50mm，3.5μm(美國安捷倫公司)

6、CYP探針受質((S)-美芬妥英/20μM，粉末購自百靈威科技有限公司，Cat No.303768)

7、質控對照抑制劑(噻氯匹定，粉末購自SIGMA，Cat No.T6654-1G)

二、實驗步驟

配製100mM的PBS緩衝液，用該緩衝液配製7.5mM的MgCl₂和5mM的NADPH溶液，然後用該7.5mM的MgCl₂配製0.25mg/mL的微粒體溶液，用DMSO將濃度為30mM的實施例1-P1化合物或者陽性對照化合物Relacorilant的儲備液稀釋成濃度為30mM、10mM、3mM、1mM、0.3mM、0.03mM、0.003mM、0mM的系列溶液I，再用磷酸緩衝液(PBS)，將上述系列溶液I稀釋200倍得到系列待測溶液II(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM)。用PBS稀釋至100μM濃度的(S)-美芬妥英工作液。

取配製在7.5mM MgCl₂中的0.25mg/mL的微粒體溶液40μL，再分別取15μ.M的(S)-美芬妥英工作液和化合物工作液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM)各20μL，混合均勻。質控對照組用相同濃度的噻氯匹定代替化合物。同時將5mM的NADPH溶液一起在37℃預孵育5分鐘。5分鐘之後每個孔中加入20μL NADPH，啟動反應，孵育30分鐘。所有孵育樣品設雙樣本。30分鐘後向所有樣本中加入250μL含內標的乙腈，混勻，800rpm搖10分鐘，然後3700rpm離心10分鐘。取100μL的上清液與80μL的超純水混勻，轉移至LC-MS/MS分析。

數值經Graphpad Prism計算得到藥物對CYP2C19(S)-美芬妥英代謝位點的IC₅₀值見表7。

表7 本揭露化合物對人肝微粒體CYP2C19(S)-美芬妥英代謝位點的IC₅₀值

結論：本揭露實施例1-P1化合物在30μM濃度範圍內不會發生基於CYP2C19(S)-美芬妥英代謝位點的代謝性藥物相互作用，較陽性對照化合物Relacorilant表現出更好的安全性。

測試例8：本揭露化合物對人肝微粒體CYP1A2非那西丁代謝位點的酶活性的抑制作用

本揭露化合物對人肝微粒體CYP1A2非那西丁代謝位點的酶活性採用如下實驗方法測定。

一、實驗材料及儀器

1、磷酸緩衝液(20×PBS，購買自生工)

2、還原型輔酶II(以下簡稱NADPH，ACROS，A2646-71-1)

4、ABI QTrap 4000液質兩用儀(AB Sciex)

5、ZORBAX Extend-C18，3×50mm，3.5μm(美國安捷倫公司)

6、CYP探針受質(非那西丁/12μM，中國藥品生物製品檢定所，CatNo.100095-200204)

7、質控對照抑制劑(α-萘黃酮，SIGMA，Cat No.N5757-1G)

二、實驗步驟

配製100mM的PBS緩衝液，用該緩衝液配製7.5mM的MgCl₂和5mM的NADPH溶液，然後用該7.5mM的MgCl₂配製0.25mg/mL的微粒體溶液，用DMSO將濃度為30mM的實施例1-P1化合物或者陽性對照化合物Relacorilant的儲備液稀釋成濃度為30mM、10mM、3mM、1mM、0.3mM、0.03mM、0.003mM、0mM的系列溶液I，再用磷酸緩衝液(PBS)，將上述系列溶液I稀釋200倍得到系列待測溶液II(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM)。用PBS稀釋至60μM濃度的非那西丁工作液。

取配製在7.5mM MgCl₂中的0.25mg/mL的微粒體溶液40μL，再分別取15μM的非那西丁工作液和化合物工作液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM)各20μL，混合均勻。質控對照組用相同濃度的α-萘黃酮代替化合物。同時將5mM的NADPII溶液一起在37℃預孵育5分鐘。5分鐘之後每個孔中加入20μL NADPH，啟動反應，孵育30分鐘。所有孵育樣品設雙樣本。30分鐘後向所有樣本中加入250μL含內標的乙腈，混勻，800rpm搖10分鐘，然後3700rpm離心10分鐘。取100μL的上清液與80μL的超純水混勻，轉移至LC-MS/MS分析。

數值經Graphpad Prism計算得到藥物對CYP1A2非那西丁代謝位點的IC₅₀值見表8。

表8本揭露化合物對人肝微粒體CYP1A2非那西丁代謝位點的IC₅₀值

結論：本揭露實施例1-P1化合物在30μM濃度範圍內不會發生基於CYP1A2非那西丁代謝位點的代謝性藥物相互作用。

測試例9：本揭露化合物對人肝微粒體CYP2D6右美沙芬代謝位點的酶活性的抑制作用

本揭露化合物對人肝微粒體CYP2D6右美沙芬代謝位點的酶活性採用如下實驗方法測定。

一、實驗材料及儀器

1、磷酸緩衝液(20×PBS，購買自生工)

2、還原型輔酶II(以下簡稱NADPH，ACROS，A2646-71-1)

4、ABI QTrap 4000液質兩用儀(AB Sciex)

5、ZORBAX Extend-C18，3×50mm，3.5μm(美國安捷倫公司)

6、CYP探針受質(右美沙芬/4μM，Sigma，Cat No.D9684-5G)

7、質控對照抑制劑(奎尼丁，SIGMA，Q0750-5G)

二、實驗步驟

配製100mM的PBS緩衝液，用該緩衝液配製7.5mM的MgCl₂和5mM的NADPH溶液，然後用該7.5mM的MgCl₂配製0.25mg/mL的微粒體溶液，用DMSO將濃度為30mM的實施例1-P1化合物或者陽性對照化合物Relacorilant的儲備液稀釋成濃度為30mM、10mM、3mM、1mM、0.3mM、0.03mM、0.003mM、0mM的系列溶液I，再用磷酸緩衝液(PBS)，將上述系列溶液I稀釋200倍得到系列待測溶液II(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM)。用PBS稀釋至20μM濃度的右美沙芬工作液。

取配製在7.5mM MgCl₂中的0.25mg/mL的微粒體溶液40μL，再分別取15μM的右美沙芬工作液和化合物工作液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM)各20μL，混合均勻。質控對照組用相同濃度的奎尼丁代替化合物。同時將5mM的NADPH溶液一起在37℃預孵育5分鐘。5分鐘之後每個孔中加入20μL NADPH，啟動反應，孵育30分鐘。所有孵育樣品設雙樣本。30分鐘後向所有樣本中加入250μL含內標的乙腈，混勻，800rpm搖10分鐘，然後3700rpm離心10分鐘。取100μL的上清液與80μL的超純水混勻，轉移至LC-MS/MS分析。

數值經Graphpad Prism計算得到藥物對CYP2D6右美沙芬代謝位點的IC₅₀值見表9。

表9 本揭露化合物對人肝微粒體CYP2D6右美沙芬代謝位點的IC₅₀值

結論：本揭露實施例1-P1化合物在30μM濃度範圍內不會發生基於CYP2D6右美沙芬代謝位點的代謝性藥物相互作用，較陽性對照化合物Relacorilant表現出更好的安全性。

測試例10：本揭露化合物的藥物代謝動力學測試

1、摘要

以裸鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了裸鼠灌胃給予待測化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本揭露化合物在裸鼠體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥動學特徵。

2、實驗方案

2.1 實驗藥品

實施例1-P1化合物、Relacorilant。

2.2 實驗動物

裸鼠27隻，雌性，分為3組，購自維通利華實驗動物有限公司。

2.3 藥物配製

稱取一定量藥物，加入10%DMSO、0.1%吐溫80和89.9%HPMC(0.5%)配製成澄明溶液。

2.4 給藥

裸鼠禁食過夜後灌胃給藥，給藥劑量分別為10mg/kg、30mg/kg，給藥體積均為0.2mL/10g。

3、操作

裸鼠灌胃給藥待測化合物，於給藥前及給藥後0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、11.0、24.0小時採血0.1mL，置EDTA-K2抗凝試管中，10000轉/分鐘離心1分鐘(4℃)，1小時內分離血漿，-20℃保存待測。採血至離心過程在冰浴條件下操作。

測定不同濃度的藥物灌胃給藥後裸鼠血漿中的待測化合物含量：取給藥後各時刻的裸鼠血漿20μL，加入內標溶液(喜樹鹼100ng/mL)50μL，乙腈200μL，渦旋混合5分鐘，離心10分鐘(3700轉/分鐘)，血漿樣品取上清液1μL進行LC/MS/MS分析。

4、藥物代謝動力學參數結果

表10 本揭露化合物的藥物代謝動力學參數

結論：本揭露實施例1-P1化合物的藥物代謝吸收良好，較陽性對照化合物Relacorilant具有明顯的藥物代謝動力學優勢。

Claims

一種通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，

其中，

為不存在或化學鍵；

環A選自雜環基、芳基和雜芳基；

各個R¹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、側氧基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基、-NR⁴R⁵、羥基、-C(O)R⁶、-C(O)OR⁶、-C(O)NR⁴R⁵、-S(O)_pR⁶、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、-NR⁷R⁸、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

或者，兩個相鄰的R¹與環A稠合形成雜環基，其中該雜環基視需要地被選自鹵素、烷基、側氧基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、-NR⁷R⁸、硝基、羥基和羥烷基中的一個或多個取代基所取代；

環B為芳基或雜芳基；

各個R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基、-NR⁴R⁵、羥基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、-NR⁷R⁸、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

環C為芳基或雜芳基；

各個R³相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基、-NR⁴R⁵和羥基；

R⁶在每次出現時相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、羥烷基、環烷基和雜環基，其中該烷基、環烷基和雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基和鹵烷氧基中的一個或多個取代基所取代；

R⁴、R⁵、R⁷和R⁸相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、羥烷基、環烷基和雜環基，其中該烷基、環烷基和雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基和鹵烷氧基中的一個或多個取代基所取代；

或者R⁴和R⁵與相連的氮原子一起形成雜環基，該雜環基視需要被選自鹵素、烷基、側氧基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

或者R⁷和R⁸與相連的氮原子一起形成雜環基，該雜環基視需要被選自鹵素、烷基、側氧基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

p為0、1或2；

m為0、1、2、3或4；

n為0、1、2、3或4；且

t為0、1、2、3或4。
如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(II)、通式(II-1)或通式(II-2)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

環A、環B、環C、R¹至R³、m、n和t如請求項1中所定義。
如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(III)、通式(III-1)或通式(III-2)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

環A、環B、環C、R¹至R³、m、n和t如請求項1中所定義。
如請求項1至3中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環B為6至10員芳基或5至10員雜芳基；較佳地，環B為吡啶基。
如請求項1至4中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環C為6至10員芳基或5至10員雜芳基；較佳地，環C為苯基。
如請求項1至2、4至5中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(IV)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

環A、R¹至R³、m、n和t如請求項1中所定義。
如請求項1、3至5中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(V)、通式(V-1)或通式(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

環A、R¹至R³、m、n和t如請求項1中所定義。
如請求項1至7中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環A選自3至12員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基；較佳地，環A為5或6員雜芳基；進一步佳地，環A為5員含氮雜芳基；更佳地，環A選自吡唑基、咪唑基、1,2,3-三唑基和四唑基；最佳地，環A為1,2,3-三唑基。
如請求項1至8中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中各個R¹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、3至12員環烷基和3至12員雜環基，其中該3至12員環烷基和3至12員雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、羥基和C_1-6羥烷基中的一個或多個取代基所取代；或者兩個相鄰的R¹與環A稠合形成3至8員雜環基，其中該3至8員雜環基視需要地被選自鹵素、C_1-6烷基、側氧基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基和C_1-6鹵烷氧基中的一個或多個取代基所取代。
如請求項1至9中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中各個R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6烷氧基和C_1-6鹵烷氧基。
如請求項1至10中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中各個R³相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基和C_1-6鹵烷氧基。
如請求項1至11中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其選自以下化合物：
一種通式(IA)所示的化合物或其鹽，

其中，

R^w為胺基保護基；較佳地，R^w為第三丁基二甲基矽基(TBS)；

、環A、環B、環C、R¹至R³、m、n和t如請求項1中所定義。
如請求項13所述的化合物或其鹽，其選自以下化合物：
一種製備通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IA)所示的化合物或其鹽脫去胺基保護基R^w，得到通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，

其中，

R^w為胺基保護基；較佳地，R^w為第三丁基二甲基矽基(TBS)；

、環A、環B、環C、R¹至R³、m、n和t如請求項1中所定義。
一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有如請求項1至12中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
一種如請求項1至12中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽或如請求項16所述的醫藥組成物在製備藉由調節GR治療和/或預防疾病或病症的藥物中的用途。
一種如請求項1至12中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽或如請求項16所述的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防腫瘤、心血管疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病、代謝類疾病、眼疾和神經變性疾病的藥物中的用途；較佳在製備用於治療和/或預防選自癌症、肥胖、糖尿病、高血壓、X綜合症、抑鬱症、過敏、焦慮、青光眼、阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病、認知增強、庫欣綜合症、阿狄森病、骨質疏鬆症、虛弱、肌肉虛弱、骨關節炎、類風濕關節炎、哮喘、鼻炎、腎上腺功能相關的疾病、人類免疫缺陷病毒、獲得性免疫缺陷綜合症、免疫調節、過敏症、傷口癒合、強迫行為、成癮、精神病、厭食、惡病質、輕度認知障礙、癡呆症、高血糖症、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、酒精依賴症、應激障礙、譫妄、慢性疼痛、早產兒神經障礙和偏頭痛的藥物中的用途；更佳在製備用於治療和/或預防選自乳腺癌、前列腺癌、腎上腺皮質癌、輸卵管癌、胰腺癌、腹膜癌、皮膚癌、腦癌、膀胱癌、宮頸癌、肝癌、肺癌、白血病、骨癌、黑色素瘤、淋巴瘤、神經母細胞瘤、腎細胞癌和卵巢癌的藥物中的用途；最佳在製備用於治療和/或預防選自乳腺癌、前列腺癌、庫欣綜合症、腎上腺皮質癌、輸卵管癌、胰腺癌、腹膜癌和卵巢癌的藥物中的用途。