CN114478447A - 苯并含氧环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

苯并含氧环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

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王玉明
贺峰
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Abstract

本公开涉及苯并含氧环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)或(I‑1)所示苯并含氧环类衍生物及其可药用盐，其制备方法以及它们作为MEK抑制剂特别是作为癌症治疗剂的用途，其中通式(I)或(I‑1)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

Description

苯并含氧环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
技术领域
本公开涉及一种新型苯并含氧环类衍生物及其可药用盐、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为MEK抑制剂特别是作为癌症治疗剂的用途。
背景技术
MAPKs激酶途径的异常与肿瘤的发生密切相关，由于其导致细胞增殖失控和分化阻滞，已成为肿瘤药物开发的优选靶标。丝/苏氨酸促分裂原活化蛋白激酶(MAPKs，也称胞外信号调节激酶，ERKs)由酪氨酸激酶受体(如EGF受体)和/或G蛋白异源三聚体相关的细胞因子受体激活，可与多种由不同第二信使激起的胞内信号相互作用，磷酸化和调节各种酶及转录因子的活性(如NF-κB、Rsk 90、磷脂酶A2、c-Myc、CREB、Ets-1、AP-1及c-jun等)。在参与正常及异常细胞生长的MAPK途径中，Ras/Raf/MEK/Erk激酶途径是研究最为清楚也是最重要的途径之一。十多年前，科学家发现蛋白激酶家族Erks具有促增殖作用，随后的研究很快鉴定出Erk的上游激酶MEK家族，继而发现Raf可激活MEKs，其上游Ras属G蛋白，活化的GTP与Ras结合，间接激活Raf。大约30％的恶性肿瘤患者存在Ras基因突变，而在胰腺癌中，Ras基因突变率最高可达90％。B-Raf在黑色素瘤中的突变率高达50％-70％，在卵巢癌中达35％，在甲状腺癌中达30％，在结肠癌中达10％。MEKs也可被独立于Raf的激酶，MEK激酶(也称MEKK)所激活。
MEKs也称MAP激酶(MAPKK或Erk激酶)，属于双特异性激酶，可磷酸化MAPK(p44MAPK(Erk 1)及p42MAPK(Erk 2))的丝/苏氨酸残基和酪氨酸残基(Erk1磷酸化位点为T202和Y204，Erk2磷酸化位点为T183和Y185)，MEK家族包含五种基因：MEK1、MEK2、MEK3、MEK4和MEK5。MEKs的N-端为负调控区，C-端的催化区具有与Erks结合并激活Erks的功能，实验发现，敲除MEK1的调控区会导致MEK1和Erk固有活性的抑制。
MEK1的分子量约为44kDa，共含393个氨基酸，主要表达于成人组织尤其是脑组织中，在胚胎发育期间也可检测到微量的MEK1表达。MEK1通过S218和S222位点的磷酸化来触发其活性，研究发现在NIH3T3细胞中，将这两个残基换成天冬氨酸或谷氨酸，其活性增加，集落的形成也增加。原代细胞培养中MEK1的固有活性促进细胞的衰老和p53与p16INK4a的表达，而在永生细胞和p53或p16INK4a缺失的细胞中，MEK1的作用正好相反。MEK2的分子量约45kDa，与MEK1具有79％的序列相似性，通过S222和S226位点的磷酸化来触发其活性。MEK1和MEK2对不同的MAPK亚型，Erk1和Erk2的磷酸化催化活性不同。MEK3、MEK4和MEK5不通过作用于Erks发挥其作用。
针对MAPK信号通路，目前已有多个特异性抑制Raf和MEK活性的化合物处于临床和上市阶段。其中sorafenib(Bay 43-9006)于2006年上市，属非特异性的丝/苏氨酸和酪氨酸激酶抑制剂，其作用靶点包含Raf、MEK、VEGFR2/3、Flt-3、PDGFR、c-Kit等。B-Raf特异性抑制剂如dabrafenib(GSK2118436)和vemurafenib(PLX4032)显示良好的临床效果，但持续时间并不长久，同时，临床研究发现，接受PLX4032有效治疗的患者，其症状大部分复发，提示B-Raf抑制剂的长期治疗会导致患者产生获得性耐药性，对B-Raf抑制剂不再敏感。为克服患者的耐药性，临床上常将MEK抑制剂与B-Raf抑制剂联用。特异性抑制MEK1/2抑制剂Trametinib(GSK-1120212)由GSK公司开发，现已上市，其它MEK1/2抑制剂Selumetinib(AZD-6244)、Pimasertib hydrochloride(AS-703026)、TAK-733等已进入临床试验阶段，但这些MEK抑制剂并无公布其与Erk1或Erk2的相互作用数据。
目前公开了一系列的MEK抑制剂的专利申请，其中包括WO2007096259、WO2010003022、WO2012162293和CN104774188A等。
为了达到更好的肿瘤治疗效果的目的，更好的满足市场需求，我们希望能开发出新一代的高效低毒的针对MAPKs信号通路的抑制剂，特别是MEK靶点抑制剂。本公开将提供一种新型结构的MEK抑制剂，并发现具有此类结构的化合物具有良好的活性，并表现出优异的抗肿瘤细胞增殖的作用。
发明内容
本公开的目的在于提供通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐：
Figure BDA0003351612320000021
其中：
虚线为单键或双键；
R0为卤素；优选为F；
R1为氢原子或卤素；
R2和R4相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素和烷基；
R3为烷基，其任选被一个或多个羟基取代；
p为0、1或2；
q为0、1或2；
条件是，当虚线为双键时，p和q为0或1；
且当虚线为单键时，R0不为Cl。
本公开还提供通式(I-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐：
Figure BDA0003351612320000031
其中：
虚线为单键或双键；
R0为卤素；
R1为氢原子或卤素；
R2选自氢原子、卤素和烷基；
R4选自氢原子、卤素和烷基；
R3为烷基，其任选被一个或多个羟基取代；
p为1或2；
q为0、1或2；
条件是，至少一个R2为卤素或烷基。
在本公开一个优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其为通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐：
Figure BDA0003351612320000032
其中：
R3a和R3b相同或不同，各自独立地选自氢原子、C1-6烷基和C1-6羟烷基；
虚线、R0、R1、R2、R4、p和q如通式(I)中所定义。
在本公开一个优选的实施方案中，一种通式(I-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其为通式(II-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐：
Figure BDA0003351612320000041
其中：
R3a和R3b相同或不同，各自独立地选自氢原子、C1-6烷基和C1-6羟烷基；
虚线、R0、R1、R2、R4、p和q如通式(I-1)中所定义。
在本公开一个优选的实施方案中，一种通式(I)或(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其为通式(II’)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐：
Figure BDA0003351612320000042
其中：
虚线、R0、R1、R2、R4、p和q如通式(I)中所定义。
在本公开一个优选的实施方案中，一种通式(I-1)或(II-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其为通式(II’-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐：
Figure BDA0003351612320000051
其中：
虚线、R0、R1、R2、R4、p和q如通式(I-1)中所定义。
在本公开一个优选的实施方案中，一种通式(I)或(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其为通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐：
Figure BDA0003351612320000052
其中：
R0为卤素；
R3a和R3b相同或不同，各自独立地选自氢原子、C1-6烷基和C1-6羟烷基；
R1、R2和R4如通式(I)中所定义。
在本公开一个优选的实施方案中，一种通式(I-1)或(II-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其为通式(III-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐：
Figure BDA0003351612320000053
其中：
R0为卤素；
R3a和R3b相同或不同，各自独立地选自氢原子、C1-6烷基和C1-6羟烷基；
R2为卤素或C1-6烷基；
R1和R4如通式(I-1)中所定义。
在本公开一个优选的实施方案中，一种通式(I)、(II)、(II’)或(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其为通式(III’)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐：
Figure BDA0003351612320000061
其中：
R0为卤素；
R1、R2和R4如通式(I)中所定义。
在本公开一个优选的实施方案中，一种通式(I-1)、(II-1)、(II’-1)或(III-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其为通式(III’-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐：
Figure BDA0003351612320000062
其中：
R0为卤素；
R2为卤素或C1-6烷基；
R1和R4如通式(I-1)中所定义。
在本公开一个优选的实施方案中，一种通式(I)或(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其为通式(IV)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐：
Figure BDA0003351612320000071
其中：
R0选自氟、溴和碘；
R3a和R3b相同或不同，各自独立地选自氢原子、C1-6烷基和C1-6羟烷基；
R2a、R2b、R4a和R4b相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素和C1-6烷基；
R1如通式(I)中所定义。
在本公开一个优选的实施方案中，一种通式(I-1)或(II-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其为通式(IV-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐：
Figure BDA0003351612320000072
其中：
R0选自氟、溴和碘；
R3a和R3b相同或不同，各自独立地选自氢原子、C1-6烷基和C1-6羟烷基；
R2a为卤素或C1-6烷基；
R2b、R4a和R4b相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素和C1-6烷基；
R1如通式(I-1)中所定义。
在本公开一个优选的实施方案中，一种通式(I)、(II)或(II’)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其为通式(IV’)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐：
Figure BDA0003351612320000081
其中：
R2a、R2b、R4a和R4b相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素和C1-6烷基；
R0和R1如通式(I)中所定义。
在本公开一个优选的实施方案中，一种通式(I-1)、(II-1)或(II’-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其为通式(IV’-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐：
Figure BDA0003351612320000082
其中：
R2a为卤素或C1-6烷基；
R2b、R4a和R4b相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素和C1-6烷基；
R0和R1如通式(I-1)中所定义。
在本公开一个优选的实施方案中，一种通式(I)、(I-1)、(II)、(II-1)、(II’)、(II’-1)、(III)、(III-1)、(III’)、(III’-1)、(IV)、(IV-1)、(IV’)或(IV’-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R0为F或Cl，优选为F。
在本公开一个优选的实施方案中，一种通式(I)、(I-1)、(II)、(II-1)、(II’)、(II’-1)、(III)、(III-1)、(III’)、(III’-1)、(IV)、(IV-1)、(IV’)和(IV’-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R1为卤素，优选为F。
在本公开一个优选的实施方案中，一种通式(I)、(II)、(II’)、(III)和(III’)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R2选自氢原子、卤素和C1-6烷基，优选选自氢原子、Cl和甲基，更优选为氢原子。
在本公开一个优选的实施方案中，一种通式(I-1)、(II-1)和(II’-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中至少一个R2为卤素或C1-6烷基，优选为Cl或甲基，更优选为甲基。
在本公开一个优选的实施方案中，一种通式(III-1)和(III’-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R2为卤素或C1-6烷基，优选为Cl或甲基，更优选为甲基。
在本公开一个优选的实施方案中，一种通式(IV)和(IV’)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R2a选自氢原子、卤素和C1-6烷基，优选选自氢原子、Cl和甲基，更优选为氢原子。
在本公开一个优选的实施方案中，一种通式(IV-1)和(IV’-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R2a为Cl或甲基，更优选为甲基。
在本公开一个优选的实施方案中，一种通式(IV)、(IV-1)、(IV’)和(IV’-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R2b选自氢原子、卤素和C1-6烷基，优选选自氢原子、Cl和甲基，更优选为氢原子。
在本公开一个优选的实施方案中，一种通式(I)或(I-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R3为被一个或两个羟基取代的C1-6烷基，优选为被一个或两个羟基取代的C1-3烷基，更优选为羟乙基。
在本公开一个优选的实施方案中，一种通式(II)、(III)、(IV)、(II-1)、(III-1)和(IV-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R3a选自氢原子、C1-6羟烷基和C1-6烷基，优选选自氢原子、羟甲基和甲基，更优选为氢原子。
在本公开一个优选的实施方案中，一种通式(II)、(III)、(IV)、(II-1)、(III-1)和(IV-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R3b选自氢原子、C1-6羟烷基和C1-6烷基，优选选自氢原子、羟甲基和甲基，更优选为氢原子。
在本公开一个优选的实施方案中，一种通式(I)、(I-1)、(II)、(II-1)、(II’)、(II’-1)、(III)、(III-1)、(III’)和(III’-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R4选自氢原子、卤素和甲基，优选为氢原子。
在本公开一个优选的实施方案中，一种通式(IV)、(IV-1)、(IV’)和(IV’-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R4a选自氢原子、卤素和甲基，优选为氢原子。
在本公开一个优选的实施方案中，一种通式(IV)、(IV-1)、(IV’)和(IV’-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R4b选自氢原子、卤素和甲基，优选为氢原子。
在本公开一个优选的实施方案中，一种通式(II-1)和(III-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R0为F，R1为F，R2为C1-6烷基，p为1，R4为氢原子，R3a为C1-6羟烷基，且R3b为氢原子。
表A本公开典型的化合物包括，但不限于：
Figure BDA0003351612320000101
Figure BDA0003351612320000111
Figure BDA0003351612320000121
Figure BDA0003351612320000131
Figure BDA0003351612320000141
本公开还提供一种通式(IIA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐：
Figure BDA0003351612320000142
其中：
R为氢原子或烷基；
虚线、R0、R1、R2、R3a、R3b、R4、p和q如通式(II)中所定义。
本公开还提供一种通式(II’A)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐：
Figure BDA0003351612320000143
其中：
R5和R6为烷基；
虚线、R0、R1、R2、R4、p和q如通式(II’)中所定义。
本公开还提供一种通式(IIIA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐：
Figure BDA0003351612320000151
其中：
R为氢原子或烷基；
R0、R1、R2、R3a、R3b和R4如通式(III)中所定义。
本公开还提供一种通式(III’A)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐：
Figure BDA0003351612320000152
其中：
R5和R6为烷基；
R0、R1、R2和R4如通式(III’)中所定义。
本公开还提供一种通式(IVA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐：
Figure BDA0003351612320000153
其中：
R为氢原子或烷基；
R0、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a和R4b如通式(IV)中所定义。
本公开还提供一种通式(IV’A)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐：
Figure BDA0003351612320000161
其中：
R5和R6为烷基；
R0、R1、R2a、R2b、R4a和R4b如通式(IV’)中所定义。
本公开还提供一种通式(II-1A)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐：
Figure BDA0003351612320000162
其中：
R为氢原子或烷基；
虚线、R0、R1、R2、R3a、R3b、R4、p和q如通式(II-1)中所定义。
本公开还提供一种通式(II’-1A)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐：
Figure BDA0003351612320000163
其中：
R5和R6为烷基；
虚线、R0、R1、R2、R4、p和q如通式(II’-1)中所定义。
本公开还提供一种通式(III-1A)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐：
Figure BDA0003351612320000171
其中：
R为氢原子或烷基；
R0、R1、R2、R3a、R3b和R4如通式(III-1)中所定义。
本公开还提供一种通式(III’-1A)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐：
Figure BDA0003351612320000172
其中：
R5和R6为烷基；
R0、R1、R2和R4如通式(III’-1)中所定义。
本公开还提供一种通式(IV-1A)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐：
Figure BDA0003351612320000181
其中：
R为氢原子或烷基；
R0、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a和R4b如通式(IV-1)中所定义。
本公开还提供一种通式(IV’-1A)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐：
Figure BDA0003351612320000182
其中：
R5和R6为烷基；
R0、R1、R2a、R2b、R4a和R4b如通式(IV’-1)中所定义。
本公开的典型中间体化合物包括，但不限于：
Figure BDA0003351612320000183
Figure BDA0003351612320000191
Figure BDA0003351612320000201
Figure BDA0003351612320000211
本公开还提供一种通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐的合成方法，该方法包括：
Figure BDA0003351612320000212
通式(IIA)化合物脱去烯基取代基得到通式(II)化合物；
其中：
R为氢原子或烷基；
虚线、R0、R1、R2、R3a、R3b、R4、p和q如通式(II)中所定义。
本公开还提供一种通式(II’)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐的合成方法，该方法包括：
Figure BDA0003351612320000221
通式(II’A)化合物经开环反应得到通式(II’)化合物；
其中：
R5和R6为烷基；
虚线、R0、R1、R2、R4、p和q如通式(II’)中所定义。
本公开还提供一种通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐的合成方法，该方法包括：
Figure BDA0003351612320000222
通式(IIIA)化合物脱去烯基取代基得到通式(III)化合物；
其中：
R为氢原子或烷基；
R0、R1、R2、R3a、R3b和R4如通式(III)中所定义。
本公开还提供一种通式(III’)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐的合成方法，该方法包括：
Figure BDA0003351612320000231
通式(III’A)化合物经开环反应得到通式(III’)化合物；
其中：
R5和R6为烷基；
R0、R1、R2和R4如通式(III’)中所定义。
本公开还提供一种制备通式(IV)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐的方法，该方法包括：
Figure BDA0003351612320000232
通式(IVA)化合物脱去烯基取代基得到通式(IV)化合物；
其中：
R为氢原子或烷基；
R0、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a和R4b如通式(IV)中所定义。
本公开还提供一种通式(IV’)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐的合成方法，该方法包括：
Figure BDA0003351612320000241
通式(IV’A)化合物经开环反应得到通式(IV’)化合物；
其中：
R5和R6为烷基；
R0、R1、R2a、R2b、R4a和R4b如通式(IV’)中所定义。
本公开还提供一种通式(II-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐的合成方法，该方法包括：
Figure BDA0003351612320000242
通式(II-1A)化合物脱去烯基取代基得到通式(II-1)化合物；
其中：
R为氢原子或烷基；
虚线、R0、R1、R2、R3a、R3b、R4、p和q如通式(II-1)中所定义。
本公开还提供一种通式(II’-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐的合成方法，该方法包括：
Figure BDA0003351612320000251
通式(II’-1A)化合物经开环反应得到通式(II’-1)化合物；
其中：
R5和R6为烷基；
虚线、R0、R1、R2、R4、p和q如通式(II’-1)中所定义。
本公开还提供一种通式(III-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐的合成方法，该方法包括：
Figure BDA0003351612320000252
通式(III-1A)化合物脱去烯基取代基得到通式(III-1)化合物；
其中：
R为氢原子或烷基；
R0、R1、R2、R3a、R3b和R4如通式(III-1)中所定义。
本公开还提供一种通式(III’-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐的合成方法，该方法包括：
Figure BDA0003351612320000261
通式(III’-1A)化合物经开环反应得到通式(III’-1)化合物；
其中：
R5和R6为烷基；
R0、R1、R2和R4如通式(III’-1)中所定义。
本公开还提供一种制备通式(IV-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐的方法，该方法包括：
Figure BDA0003351612320000262
通式(IV-1A)化合物脱去烯基取代基得到通式(IV-1)化合物；
其中：
R为氢原子或烷基；
R0、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a和R4b如通式(IV-1)中所定义。
本公开还提供一种通式(IV’-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐的合成方法，该方法包括：
Figure BDA0003351612320000271
通式(IV’-1A)化合物经开环反应得到通式(IV’-1)化合物；
其中：
R5和R6为烷基；
R0、R1、R2a、R2b、R4a和R4b如通式(IV’-1)中所定义。
本公开进一步涉及一种药物组合物，其含有治疗有效量的本公开通式(I)、(I-1)、(II)、(II-1)、(II’)、(II’-1)、(III)、(III-1)、(III’)、(III’-1)、(IV)、(IV-1)、(IV’)、(IV’-1)或表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本公开进一步涉及通式(I)、(I-1)、(II)、(II-1)、(II’)、(II’-1)、(III)、(III-1)、(III’)、(III’-1)、(IV)、(IV-1)、(IV’)、(IV’-1)或表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备抑制MEK的药物中的用途。
本公开进一步涉及通式(I)、(I-1)、(II)、(II-1)、(II’)、(II’-1)、(III)、(III-1)、(III’)、(III’-1)、(IV)、(IV-1)、(IV’)、(IV’-1)或表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备治疗炎性病症、自身免疫性疾病、心血管病症、增殖性疾病或感受伤害的病症的药物中的用途，其中所述的增殖性疾病优选为癌症(如下所定义)或真性红细胞增多症。
本公开进一步涉及通式(I)、(I-1)、(II)、(II-1)、(II’)、(II’-1)、(III)、(III-1)、(III’)、(III’-1)、(IV)、(IV-1)、(IV’)、(IV’-1)或表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途，其中所述癌症选自黑色素瘤、脑瘤(具有恶性的星形神经胶质和少突神经胶质细胞瘤成分的神经胶质瘤等)、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌(结肠癌、直肠癌等)、肺癌(非小细胞肺癌、小细胞肺癌、原发或转移性鳞状癌等)、肾癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、皮肤癌、神经母细胞瘤、肉瘤、骨瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫癌(子宫颈癌、子宫内膜癌等)、头颈肿瘤(上颌骨癌、喉癌、咽癌、舌癌、口内癌等)、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤、淋巴肉瘤、霍奇金淋巴瘤等)、白血病(急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病等)、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱肿瘤、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌或儿科肿瘤(尤因家族性肉瘤、维尔姆斯肉瘤、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、胚胎睾丸癌、成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肝胚细胞瘤、肾母细胞瘤等)等；优选为结肠直肠癌或肺癌；其中所述的肉瘤优选为骨肉瘤；所述的骨瘤优选为骨软骨瘤。
本公开进一步涉及通式(I)、(I-1)、(II)、(II-1)、(II’)、(II’-1)、(III)、(III-1)、(III’)、(III’-1)、(IV)、(IV-1)、(IV’)、(IV’-1)或表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途，其中所述癌症优选为结肠直肠癌或肺癌。
本公开进一步涉及通式(I)、(I-1)、(II)、(II-1)、(II’)、(II’-1)、(III)、(III-1)、(III’)、(III’-1)、(IV)、(IV-1)、(IV’)、(IV’-1)或表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途，其中所述的药物进一步与另外一种或多种抗癌剂联合应用，所述抗癌剂选自烷化剂(环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、白消安、尼莫司丁、雷莫司汀、达卡巴嗪、替莫唑胺、盐酸氮芥、二溴甘露醇等)、铂络合剂(顺铂、卡铂、奥沙利铂等)、代谢拮抗剂(甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、替加氟、吉西他滨、卡培他滨、氟维司群、培美曲塞等)、植物生物碱(长春新碱、长春碱、长春地辛、依托泊苷、多西他赛、紫杉醇、伊立替康、长春瑞滨、米托蒽醌、长春氟宁、拓扑替康等)、激素抗癌剂(亮丙瑞林、戈舍瑞林、依西美坦、来曲唑、阿那曲唑、度他雄胺等)、抗体药物(曲妥单抗、帕妥珠单抗、利妥昔单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、贝伐单抗等)、VEGFR或EGFR抑制剂(舒尼替尼、索拉非尼、伊马替尼、吉非替尼、埃罗替尼、凡德他尼、帕唑帕尼、拉帕替尼等)、mTOR抑制剂(依维莫司、西罗莫司、佐他莫司等)、PI3K激酶抑制剂(BKM-120、XL-147、BEZ-235等)、B-Raf抑制剂(威罗菲尼、GSK-2118436等)或AKT抑制剂(哌立福新、MK-2206等)等。
本公开还涉及一种抑制MEK活性的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、(I-1)、(II)、(II-1)、(II’)、(II’-1)、(III)、(III-1)、(III’)、(III’-1)、(IV)、(IV-1)、(IV’)、(IV’-1)或表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物。
本公开涉及一种治疗炎性病症、自身免疫性疾病、心血管病症、增殖性疾病或感受伤害的病症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、(I-1)、(II)、(II-1)、(II’)、(II’-1)、(III)、(III-1)、(III’)、(III’-1)、(IV)、(IV-1)、(IV’)、(IV’-1)或表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其中所述的增殖性疾病优选为癌症(如下所定义)或真性红细胞增多症。
本公开进一步涉及一种治疗癌症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、(I-1)、(II)、(II-1)、(II’)、(II’-1)、(III)、(III-1)、(III’)、(III’-1)、(IV)、(IV-1)、(IV’)、(IV’-1)或表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其中所述癌症选自黑色素瘤、脑瘤(具有恶性的星形神经胶质和少突神经胶质细胞瘤成分的神经胶质瘤等)、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌(结肠癌、直肠癌等)、肺癌(非小细胞肺癌、小细胞肺癌、原发或转移性鳞状癌等)、肾癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、皮肤癌、神经母细胞瘤、肉瘤、骨瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫癌(子宫颈癌、子宫内膜癌等)、头颈肿瘤(上颌骨癌、喉癌、咽癌、舌癌、口内癌等)、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤、淋巴肉瘤、霍奇金淋巴瘤等)、白血病(急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病等)、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱肿瘤、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌或儿科肿瘤(尤因家族性肉瘤、维尔姆斯肉瘤、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、胚胎睾丸癌、成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肝胚细胞瘤、肾母细胞瘤等)等；优选为结肠直肠癌或肺癌；其中所述的肉瘤优选为骨肉瘤；所述的骨瘤优选为骨软骨瘤。
本公开还涉及一种治疗癌症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、(I-1)、(II)、(II-1)、(II’)、(II’-1)、(III)、(III-1)、(III’)、(III’-1)、(IV)、(IV-1)、(IV’)、(IV’-1)或表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物，以及另外一种或多种抗癌剂，所述抗癌剂选自烷化剂(环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、白消安、尼莫司丁、雷莫司汀、达卡巴嗪、替莫唑胺、盐酸氮芥、二溴甘露醇等)、铂络合剂(顺铂、卡铂、奥沙利铂等)、代谢拮抗剂(甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、替加氟、吉西他滨、卡培他滨、氟维司群、培美曲塞等)、植物生物碱(长春新碱、长春碱、长春地辛、依托泊苷、多西他赛、紫杉醇、伊立替康、长春瑞滨、米托蒽醌、长春氟宁、拓扑替康等)、激素抗癌剂(亮丙瑞林、戈舍瑞林、依西美坦、来曲唑、阿那曲唑、度他雄胺等)、抗体药物(曲妥单抗、帕妥珠单抗、利妥昔单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、贝伐单抗等)、VEGFR或EGFR抑制剂(舒尼替尼、索拉非尼、伊马替尼、吉非替尼、埃罗替尼、凡德他尼、帕唑帕尼、拉帕替尼等)、mTOR抑制剂(依维莫司、西罗莫司、佐他莫司等)、PI3K激酶抑制剂(BKM-120、XL-147、BEZ-235等)、B-Raf抑制剂(威罗菲尼、GSK-2118436等)或AKT抑制剂(哌立福新、MK-2206等)等。
本公开还涉及作为抑制MEK活性的药物的通式(I)、(I-1)、(II)、(II-1)、(II’)、(II’-1)、(III)、(III-1)、(III’)、(III’-1)、(IV)、(IV-1)、(IV’)、(IV’-1)或表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物。
本公开还涉及作为治疗炎性病症、自身免疫性疾病、心血管病症、增殖性疾病或感受伤害的病症的药物的通式(I)、(I-1)、(II)、(II-1)、(II’)、(II’-1)、(III)、(III-1)、(III’)、(III’-1)、(IV)、(IV-1)、(IV’)、(IV’-1)或表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其中所述的增殖性疾病优选为癌症(如下所定义)或真性红细胞增多症。
本公开进一步涉及作为治疗癌症的药物的通式(I)、(I-1)、(II)、(II-1)、(II’)、(II’-1)、(III)、(III-1)、(III’)、(III’-1)、(IV)、(IV-1)、(IV’)、(IV’-1)或表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其中所述癌症选自黑色素瘤、脑瘤(具有恶性的星形神经胶质和少突神经胶质细胞瘤成分的神经胶质瘤等)、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌(结肠癌、直肠癌等)、肺癌(非小细胞肺癌、小细胞肺癌、原发或转移性鳞状癌等)、肾癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、皮肤癌、神经母细胞瘤、肉瘤、骨瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫癌(子宫颈癌、子宫内膜癌等)、头颈肿瘤(上颌骨癌、喉癌、咽癌、舌癌、口内癌等)、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤、淋巴肉瘤、霍奇金淋巴瘤等)、白血病(急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病等)、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱肿瘤、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌或儿科肿瘤(尤因家族性肉瘤、维尔姆斯肉瘤、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、胚胎睾丸癌、成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肝胚细胞瘤、肾母细胞瘤等)等；优选为结肠直肠癌或肺癌；其中所述的肉瘤优选为骨肉瘤；所述的骨瘤优选为骨软骨瘤。
本公开还涉及作为治疗癌症的药物的通式(I)、(I-1)、(II)、(II-1)、(II’)、(II’-1)、(III)、(III-1)、(III’)、(III’-1)、(IV)、(IV-1)、(IV’)、(IV’-1)或表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物，以及另外一种或多种抗癌剂，所述抗癌剂选自烷化剂(环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、白消安、尼莫司丁、雷莫司汀、达卡巴嗪、替莫唑胺、盐酸氮芥、二溴甘露醇等)、铂络合剂(顺铂、卡铂、奥沙利铂等)、代谢拮抗剂(甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、替加氟、吉西他滨、卡培他滨、氟维司群、培美曲塞等)、植物生物碱(长春新碱、长春碱、长春地辛、依托泊苷、多西他赛、紫杉醇、伊立替康、长春瑞滨、米托蒽醌、长春氟宁、拓扑替康等)、激素抗癌剂(亮丙瑞林、戈舍瑞林、依西美坦、来曲唑、阿那曲唑、度他雄胺等)、抗体药物(曲妥单抗、帕妥珠单抗、利妥昔单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、贝伐单抗等)、VEGFR或EGFR抑制剂(舒尼替尼、索拉非尼、伊马替尼、吉非替尼、埃罗替尼、凡德他尼、帕唑帕尼、拉帕替尼等)、mTOR抑制剂(依维莫司、西罗莫司、佐他莫司等)、PI3K激酶抑制剂(BKM-120、XL-147、BEZ-235等)、B-Raf抑制剂(威罗菲尼、GSK-2118436等)或AKT抑制剂(哌立福新、MK-2206等)等。
可将活性化合物制成适合于通过任何适当途径给药的形式，通过常规方法使用一种或多种药学上可接受的载体来配制本公开的组合物。因此，本公开的活性化合物可以配制成用于口服给药、注射(例如静脉内、肌肉内或皮下)给药，吸入或吹入给药的各种剂型。本公开的化合物也可以配制成持续释放剂型，例如片剂、硬或软胶囊、水性或油性混悬液、乳剂、注射液、可分散性粉末或颗粒、栓剂、锭剂或糖浆。
作为一般性指导，活性化合物优选是以单位剂量的方式，或者是以患者可以以单剂自我给药的方式。本公开化合物或组合物的单位剂量的表达方式可以是片剂、胶囊、扁囊剂、瓶装药水、药粉、颗粒剂、锭剂、栓剂、再生药粉或液体制剂。合适的单位剂量可以是0.1～1000mg。
本公开的药物组合物除活性化合物外，可含有一种或多种辅料，所述辅料选自以下成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。
片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂、造粒剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水混悬液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂、分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油，或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。
本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，或矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
本公开的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公开化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
本公开的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何调和固定油。此外，脂肪酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本公开化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。
可通过加入水来制备水混悬的可分散粉末和颗粒给予本公开化合物。可通过将活性成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂混合来制备这些药物组合物。
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：疾病的严重性、所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、化合物的日用量或可药用盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
术语说明
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的烷基，更优选为含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，进一步优选为含有1至3个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，所述取代基优选选自H原子、D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个。
术语“亚烷基”指饱和的直链或支链脂肪族烃基，其为2个从母体烷的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子，更优选含有1至6个碳原子的亚烷基。亚烷基的非限制性实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、1,1-亚乙基(-CH(CH3)-)、1,2-亚乙基(-CH2CH2)-、1,1-亚丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-亚丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。亚烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，所述取代基优选选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基中的一个或多个。
术语“烯基”指分子中含有碳碳双键的烷基化合物，其中烷基的定义如上所述。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“炔基”指分子中含有碳碳三键的烷基化合物，其中烷基的定义如上所述。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，优选包含3至8个碳原子(例如3、4、5、6、7和8个)碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA0003351612320000341
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元的双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA0003351612320000342
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA0003351612320000343
所述环烷基环包括如上所述的环烷基(包括单环、螺环、稠环和桥环)稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括
Figure BDA0003351612320000351
等；优选为
Figure BDA0003351612320000352
Figure BDA0003351612320000353
环烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，所述取代基优选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自H原子、D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)环原子，其中1～4个(例如1、2、3和4个)是杂原子；更优选包含3至8个环原子(例如3、4、5、6、7和8个)，其中1-3是杂原子(例如1、2和3个)；更优选包含3至6个环原子，其中1-3个是杂原子；最优选包含5或6个环原子，其中1-3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、四氢吡喃基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0003351612320000354
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0003351612320000361
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0003351612320000362
所述杂环基环包括如上所述的杂环基(包括单环、螺杂环、稠杂环和桥杂环)稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
Figure BDA0003351612320000363
等。
杂环基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，所述取代基优选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(稠合多环是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环包括如上所述的芳基环稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
Figure BDA0003351612320000371
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，所述取代基优选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个。
术语“杂芳基”指包含1至4个(例如1、2、3和4个)杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元(例如5、6、7、8、9或10元)，更优选为5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。所述杂芳基环包括如上述的杂芳基稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
Figure BDA0003351612320000372
Figure BDA0003351612320000381
杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，所述取代基优选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个。
上述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基具有1个从母体环原子上除去一个氢原子所衍生的残基，或2个从母体的相同或两个不同的环原子上除去两个氢原子所衍生的残基，即“二价环烷基”、“二价杂环基”、“亚芳基”、“亚杂芳基”。
术语“氨基保护基”是为了使分子其它部位进行反应时氨基保持不变，在氨基上引入的易于脱去的基团。非限制性实例包括但不限于(三甲基硅)乙氧基甲基、四氢吡喃基、叔丁氧羰基、乙酰基、苄基、烯丙基和对甲氧苄基等。这些基团可任选地被选自卤素、烷氧基或硝基中的1-3个取代基所取代。
术语“羟基保护基”是本领域已知的适当的用于羟基保护的基团，非限制性的实例包括：三甲基硅基(TMS)、三乙基硅基(TES)、三异丙基硅基(TIPS)、叔丁基二甲基硅烷基(TBS)、叔丁基二苯基硅基、甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、甲氧基甲基(MOM)、乙氧基乙基、2-四氢吡喃基(THP)、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、对硝基苯甲酰基等。
术语“环烷基氧基”指环烷基-O-，其中环烷基如上所定义。
术语“杂环基氧基”指杂环基-O-，其中杂环基如上所定义。
术语“烷硫基”指烷基-S-，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个卤素取代，其中烷氧基如上所定义。
术语“氘代烷基”指烷基被一个或多个氘原子取代，其中烷基如上所定义。
术语“羟烷基”指被一个或多个羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“羟基”指-OH。
术语“巯基”指-SH。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代基”指“＝O”。
术语“羰基”指C＝O。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)、-C(O)O(环烷基)、(烷基)C(O)O-或(环烷基)C(O)O-，其中烷基、环烷基如上所定义。
本公开化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本公开设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本公开的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本公开的范围之内。本公开的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
本公开所述化合物的化学结构中，键
Figure BDA0003351612320000391
表示未指定构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键
Figure BDA0003351612320000392
可以为
Figure BDA0003351612320000393
或
Figure BDA0003351612320000394
或者同时包含
Figure BDA0003351612320000395
和
Figure BDA0003351612320000396
两种构型。本公开所述化合物的化学结构中，键
Figure BDA0003351612320000397
并未指定构型，即可以为Z构型或E构型，或者同时包含两种构型。对于所有的碳-碳双键，即使仅命名了一个构型，Z型和E型均包括在内。
本公开的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺、内酰胺-内酰亚胺异构化。内酰胺-内酰亚胺平衡实例是在如下所示的A和B之间。
Figure BDA0003351612320000398
本公开中的所有化合物可以被画成A型或B型。所有的互变异构形式在本公开的范围内。化合物的命名不排除任何互变异构体。
本公开的化合物包含其同位素衍生物。术语“同位素衍生物”指结构不同仅在于存在一种或多种同位素富集原子的化合物。例如，具有本公开的结构，用“氘”或“氚”代替氢，或者用18F-氟标记(18F同位素)代替氟，或者用11C-，13C-，或者14C-富集的碳(11C-，13C-，或者14C-碳标记；11C-，13C-，或者14C-同位素)代替碳原子的化合物处于本公开的范围内。这样的化合物可用作例如生物学测定中的分析工具或探针，或者可以用作疾病的体内诊断成像示踪剂，或者作为药效学、药动学或受体研究的示踪剂。本公开的各种氘化形式的式(I)化合物是指与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的式(I)化合物。在制备氘代形式的式(I)化合物时可使用市售的氘代起始物质，或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成，氘代试剂包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氢呋喃溶液、氘代氢化锂铝、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。氘代物通常可以保留与未氘代的化合物相当的活性，并且当氘代在某些特定位点时可以取得更好的代谢稳定性，从而获得某些治疗优势。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为1～5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下(通过实验或理论)确定可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本公开化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。可以在化合物的最终分离和纯化过程中，或通过使合适的基团与合适的碱或酸反应来单独制备盐。通常用于形成药学上可接受的盐的碱包括无机碱，例如氢氧化钠和氢氧化钾，以及有机碱，例如氨。通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸以及有机酸。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
本文所用的术语“溶剂化物”是指本公开的化合物与一种或多种，优选地为1-3种，无论是有机的还是无机的溶剂分子的物理结合。该物理结合包括氢键。在某些情况下，例如，当在结晶固体的晶格中掺入一种或多种，优选1-3种溶剂分子时，溶剂化物将被分离。示例性的溶剂化物包括但不限于水合物、乙醇化物、甲醇化物和异丙醇化物。溶剂化方法是本领域公知的。
“前药”是指可以在生理条件下，例如通过在血液中水解，在体内转化以产生活性原药化合物。
本文所用的术语“药学上可接受的”是指这些化合物、材料、组合物和/或剂型，在合理的医学判断范围内，适用于与患者组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，具有合理的获益/风险比，并且对预期的用途是有效。
本文所使用的，单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数引用，反之亦然，除非上下文另外明确指出。
当将术语“约”应用于诸如pH、浓度、温度等的参数时，表明该参数可以变化±10％，并且有时更优选地在±5％之内。如本领域技术人员将理解的，当参数不是关键的时，通常仅出于说明目的给出数字，而不是限制。
本公开的合成方法
为了完成本公开的合成目的，本公开采用如下的合成技术方案：
方案一
本公开通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure BDA0003351612320000411
通式(IIA)化合物在酸性条件下，脱去烯基取代基得到通式(II)化合物；
其中：
R为氢原子或烷基；
虚线、R0、R1、R2、R3a、R3b、R4、p和q如通式(II)中所定义。
方案二
本公开通式(II’)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure BDA0003351612320000412
通式(II’A)化合物在酸性条件下，经开环反应得到通式(II’)化合物；
其中：
R5和R6为烷基；
虚线、R0、R1、R2、R4、p和q如通式(II’)中所定义。
方案三
本公开通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure BDA0003351612320000421
通式(IIIA)化合物在酸性条件下，脱去烯基取代基得到通式(III)化合物；
其中：
R为氢原子或烷基；
R0、R1、R2、R3a、R3b和R4如通式(III)中所定义。
方案四
本公开通式(III’)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure BDA0003351612320000422
通式(III’A)化合物在酸性条件下，经开环反应得到通式(III’)化合物；
其中：
R5和R6为烷基；
R0、R1、R2和R4如通式(III’)中所定义。
方案五
本公开通式(IV)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure BDA0003351612320000431
通式(IVA)化合物在酸性条件下，脱去烯基取代基得到通式(IV)化合物；
其中：
R为氢原子或烷基；
R0、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a和R4b如通式(IV)中所定义。
方案六
本公开通式(IV’)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure BDA0003351612320000432
通式(IV’A)化合物在酸性条件下，经开环反应得到通式(IV’)化合物；
其中：
R5和R6为烷基；
R0、R1、R2a、R2b、R4a和R4b如通式(IV’)中所定义。
方案七
本公开通式(II-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure BDA0003351612320000441
通式(II-1A)化合物在酸性条件下，脱去烯基取代基得到通式(II-1)化合物；
其中：
R为氢原子或烷基；
虚线、R0、R1、R2、R3a、R3b、R4、p和q如通式(II-1)中所定义。
方案八
本公开通式(II’-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure BDA0003351612320000442
通式(II’-1A)化合物在酸性条件下，经开环反应得到通式(II’-1)化合物；
其中：
R5和R6为烷基；
虚线、R0、R1、R2、R4、p和q如通式(II’-1)中所定义。
方案九
本公开通式(III-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure BDA0003351612320000451
通式(III-1A)化合物在酸性条件下，脱去烯基取代基得到通式(III-1)化合物；
其中：
R为氢原子或烷基；
R0、R1、R2、R3a、R3b和R4如通式(III-1)中所定义。
方案十
本公开通式(III’-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure BDA0003351612320000452
通式(III’-1A)化合物在酸性条件下，经开环反应得到通式(III’-1)化合物；
其中：
R5和R6为烷基；
R0、R1、R2和R4如通式(III’-1)中所定义。
方案十一
本公开通式(IV-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure BDA0003351612320000461
通式(IV-1A)化合物在酸性条件下，脱去烯基取代基得到通式(IV-1)化合物；
其中：
R为氢原子或烷基；
R0、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a和R4b如通式(IV-1)中所定义。
方案十二
本公开通式(IV’-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure BDA0003351612320000462
通式(IV’-1A)化合物在酸性条件下，经开环反应得到通式(IV’-1)化合物；
其中：
R5和R6为烷基；
R0、R1、R2a、R2b、R4a和R4b如通式(IV’-1)中所定义。
上述反应中所述的提供酸性条件的试剂包括但不限于氯化铵、三氟乙酸、盐酸、氯化氢的1,4-二氧六环溶液、三氟乙酸、甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、硝酸、磷酸和对苯甲磺酸；优选为盐酸。
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、水、甲苯、二甲苯、吡啶、二噁烷、N,N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本公开，但这些实施例并非限制本公开的范围。
本公开实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE NEO 500M核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用Agilent 1200/1290DAD-6110/6120Quadrupole MS液质联用仪(生产商：Agilent，MS型号：6110/6120Quadrupole MS)、waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生产商：waters，MS型号：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)、THERMO Ultimate3000-Q Exactive(生产商：THERMO，MS型号：THERMO Q Exactive)。
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高效液相色谱仪。
手性HPLC分析测定使用Agilent 1260DAD高效液相色谱仪。
高效液相制备使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281制备型色谱仪。
手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。
CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应均能够在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系，B：正己烷/乙酸乙酯体系，C：正己烷/二氯甲烷体系，D：乙酸乙酯：甲醇，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1
6-((4-溴-2-氟苯基)氨基)-3-氯-N-(2,3-二羟基丙氧基)-7-氟苯并呋喃-5-甲酰胺1
Figure BDA0003351612320000491
第一步
1-溴-2-(2-溴乙氧基)-3,4-二氟苯1b
将6-溴-2,3-二氟苯酚1a(9.10g，43.50mmol，采用公知的方法“Journal ofOrganic Chemistry,2016,81(20),9765-9774”制备而得)，1,2-二溴乙烷(8.20g，43.60mmol)溶于100mL乙腈中，加入无水碳酸钾(8.00g，57.90mmol)，加热至80℃反应5小时。待反应液冷却至室温后，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题产物1b(5.85g，收率：42.5％)。
1H NMR(500MHz,CD3Cl)δ7.31-7.26(m,1H),6.90-6.82(m,1H),4.43(t,2H),3.67(t,2H)。
第二步
6,7-二氟-2,3-二氢苯并呋喃1c
将化合物1b(9.20g，29.12mmol)溶于100mL无水四氢呋喃中，氮气氛围下冷却至-78℃，滴加2.5M正丁基锂的正己烷溶液(12.5mL)，-78℃下搅拌30分钟，缓慢恢复室温。向反应液中加入300mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题产物1c(4.32g，收率：95.0％)。
1H NMR(500MHz,CD3Cl)δ6.87-6.79(m,1H),6.66-6.55(m,1H),4.71(t,2H),3.22(t,2H)。
第三步
6,7-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸1d
将化合物1c(4.32g，27.67mmol)溶于100mL无水四氢呋喃中，氮气氛围下冷却至-78℃，滴加2.5M正丁基锂的正己烷溶液(11.73mL)，-78℃下搅拌60分钟，小心加入干冰，缓慢恢复室温。向反应液中加入300mL水淬灭反应，滴加1M盐酸至反应液pH为5～6，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化，得到标题产物1d(4.00g，收率：72.2％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.11(s,1H),7.55(d,1H),4.79(t,2H),3.26(t,2H)。
第四步
6,7-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯1e
将化合物1d(4.00g，19.98mmol)溶于50mL甲醇，小心滴加1mL的浓硫酸，加热至60℃反应18小时。向反应液中加入200mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物1e(3.28g，收率：76.7％)。
1H NMR(500MHz,CD3Cl)δ7.55(d,1H),4.78(t,2H),3.90(s,3H),3.26(t,1.4Hz,2H)。
第五步
6,7-二氟苯并呋喃-5-甲酸甲酯1f
将化合物1e(3.28g，15.33mmol)溶于30mL的氯苯中，加入N-溴代丁二酰亚胺(2.70g，15.17mmol)，偶氮二异丁腈(120mg,0.73mmol)，85℃加热反应2小时。浓缩掉有机溶剂，向残余物中加入200mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题产物1f(2.50g，收率：76.8％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.97-7.92(m,1H),7.70(d,1H),6.82(t,1H),3.94(s,3H)。
第六步
2,3-二氯-6,7-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯1g
将化合物1f(950mg，4.48mmol)，溶解于10mL二氯甲烷中，加入磺酰氯(2.6g，19.26mmol)，室温搅拌反应24小时。减压浓缩反应液，所得残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化得标题产物1g(419mg，产率33.05％)。
1H NMR(500MHz,CD3Cl)δ7.90(dd,1H),6.57(s,1H),5.46(s,1H),3.94(s,3H)。
第七步
3-氯-6,7-二氟苯并呋喃-5-甲酸乙酯1h
将化合物1g(419mg，1.48mmol)溶于6mL的乙醇溶液中，加入碳酸钾(600mg，4.34mmol)，室温搅拌反应18小时。硅藻土过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化得标题产物1h(292mg，产率：75.6％)。
1H NMR(500MHz,CD3Cl)δ7.97(dd,1H),7.75(s,1H),4.44(q,2H),1.43(t,3H)。
第八步
3-氯-6,7-二氟苯并呋喃-5-甲酸1i
将化合物1h(300mg，1.15mmol)溶于10mL的四氢呋喃中，加入氢氧化钠水溶液(2.5M，2.0mL)，60℃加热反应2小时。滴加1M盐酸至反应液pH为5～6，分液，水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物1i(320mg，粗品)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):230.9[M-1]。
第九步
6-((4-溴-2-氟苯基)氨基)-3-氯-7-氟苯并呋喃-5-甲酸1j
将化合物1i(100mg，0.43mmol)，4-溴-2-氟苯胺(85mg，0.45mmol，韶远)，氨基锂(45mg，1.96mmol)溶于8mL四氢呋喃，85℃加热搅拌2小时。用3M的盐水溶液调节pH为5～6，水相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化得标题产物1j(165mg，产率：95％)。
MS m/z(ESI):401.8[M+1]。
第十、十一步
6-((4-溴-2-氟苯基)氨基)-3-氯-N-(2,3-二羟基丙氧基)-7-氟苯并呋喃-5-甲酰胺1
将化合物1j(50mg，0.12mmol)溶于5mL四氢呋喃中，加入三乙胺(18mg，0.18mmol)，冰浴冷却下加入三光气(15mg，0.05mmol)，搅拌1小时后加入O-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)羟基胺1k(20mg，0.14mmol，采用专利申请“US20046245中说明书第43页的实施例33”公开的方法制备而得)，室温搅拌18小时。再往反应液中加入稀盐酸(2M，0.2mL)，室温搅拌2小时。滴加饱和碳酸氢钠水溶液至反应液pH为6～7，分液，水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化得标题化合物1(18mg，收率29.2％)。
MS m/z(ESI):490.9[M+H]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.93(s,1H),8.51(s,1H),8.37(s,1H),7.70(s,1H),7.49(dd,1H),7.22-7.14(m,1H),6.77-6.67(m,1H),4.66(s,2H),3.81(s,1H),3.53(m,4H)。
实施例2
6-((4-溴-2-氟苯基)氨基)-N-((1,3-二羟基丙-2-基)氧基)-7-氟苯并呋喃-5-甲酰胺2
Figure BDA0003351612320000521
第一步
6,7-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲醛2a
将化合物1c(1.9g，12.17mmol)和20mL二氯甲烷加入反应瓶中。0℃下加入四氯化钛(3.7g，19.55mmol，国药)，搅拌5分钟。缓慢滴加1,1-二氯甲醚(2.1g，18.26mmol，国药)，滴加完毕，室温搅拌12小时。加入100mL冰水，分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏，所得残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题产物2a(1.6g，产率：72.2％)。
MS m/z(ESI):184.9[M+1]。
第二步
6,7-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-羧酸2b
将化合物2a(1.6g，8.79mmol)和40mL叔丁醇和水(V/V＝3:1)的混合溶液加入反应瓶中。依次加入异戊烯(5.5g，79.28mmol，国药)、磷酸二氢钠(4.7g，39.58mmol，国药)和亚氯酸钠(1.6g，17.69mmol，国药)。室温搅拌反应16小时。反应液中加入100mL水，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物2b(1.7g，产率：96.5％)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):198.9[M-1]。
第三步
6-((4-溴-2-氟苯基)氨基)-7-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-羧酸2c
将粗品化合物2b(1.8g，8.99mmol)、2-氟-4-碘苯胺(1.8g，9.89mmol，韶远)、氨基锂(0.83g，35.97mmol，Alfa)和30mL四氢呋喃加入反应瓶中。氮气置换三次，在95℃反应2小时。将反应液冷却至室温，倒入100mL水中，滴加2N盐酸溶液调节至pH<7，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题产物2c(3.0g，产率:90.1％)
MS m/z(ESI):369.8[M+1]。
第四步
6-((4-溴-2-氟苯基)氨基)-7-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-羧酸甲酯2d
将化合物2c(1g，2.70mmol)和30mL甲醇加入反应瓶中，加入1.5mL浓硫酸。升温至回流，搅拌反应48小时。反应液冷却至室温，减压蒸馏，残留物加入75mL乙酸乙酯，依次用水(75mL×1)、饱和氯化钠溶液(75mL×1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏，所得残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题产物2d(0.76g，产率:73.2％)。
MS m/z(ESI):383.9[M+1]。
第五步
6-((4-溴-2-氟苯基)氨基)-7-氟苯并呋喃-5-羧酸甲酯2e
将化合物2d(320mg，0.74mmol)和30mL甲苯加入反应瓶中，加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(0.67g，2.96mmol)，加热至110℃反应2小时。将反应液冷却至室温，加入70mL乙酸乙酯，用水(60mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题产物2e(0.46g，产率:60.5％)。
MS m/z(ESI):381.9[M+1]。
第六步
6-((4-溴-2-氟苯基)氨基)-7-氟苯并呋喃-5-羧酸2f
将化合物2e(0.2g，523.34mmol)和40mL四氢呋喃加入反应瓶中，加入2N氢氧化钠溶液(2.0mL)，反应液升温至45℃，搅拌反应16小时，反应液冷却至室温，减压蒸馏，除去大部分甲醇，加入10mL水，用2N盐酸溶液调节pH<7，反应液减压浓缩得到粗品标题产物2f(400mg，含量50％)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):365.9[M-1]。
第七步
6-((4-溴-2-氟苯基)氨基)-N-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)氧基)-7-氟苯并呋喃-5-甲酰胺2g
将粗品化合物2f(0.1g，271.64mmol)、1k(48mg，326.01mmol)和10mL N,N-二甲基甲酰胺加入反应瓶中，依次加入N,N-二异丙基乙胺(175mg，1.36mmol，阿德马斯)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐(191mg，814.9μmol，韶远)，室温搅拌16小时。加入40mL水，用乙酸乙酯(35mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏，所得残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题产物2g(0.1g，产率:74.0％)。
MS m/z(ESI):496.9[M+1]。
第八步
6-((4-溴-2-氟苯基)氨基)-N-((1,3-二羟基丙-2-基)氧基)-7-氟苯并呋喃-5-甲酰胺2
将化合物2g(100mg，0.22mmol)和5mL甲醇加入反应瓶中，加入1mL 1N盐酸溶液，室温搅拌反应2小时。反应液减压蒸馏，所得残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化，得到标题产物2(32mg，产率:31.2％)。
MS m/z(ESI):457.0[M+1]。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.74(s,1H),8.16(d,1H),7.72(s,1H),7.48-7.45(m,1H),7.16-7.14(m,2H),6.62-6.58(m,1H),4.65(s,2H),3.78-3.74(m,1H),3.53-3.49(m,4H)。
实施例3
6-((4-溴-2-氟苯基)氨基)-7-氟-N-(2-羟基乙氧基)苯并呋喃-5-甲酰胺3
Figure BDA0003351612320000541
Figure BDA0003351612320000551
第一步
6-((4-溴-2-氟苯基)氨基)-7-氟-N-(2-(乙烯基氧基)乙氧基)苯并呋喃-5-甲酰胺3a
将化合物2f(0.1g，271.64μmol)、1-[2-(氨基氧基)乙氧基]乙烯(33.6mg，326.02μmol，韶远)和10mL N,N-二甲基甲酰胺加入反应瓶中，依次加入N,N-二异丙基乙胺(175.23mg，1.36mmol，阿德马斯)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐(191.73mg，814.95μmol，韶远)，室温搅拌16小时。加入40mL水，用乙酸乙酯(35mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏，所得残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题产物3a(0.1g，产率:81.2％)。
MS m/z(ESI):452.9[M+1]。
第二步
6-((4-溴-2-氟苯基)氨基)-7-氟-N-(2-羟基乙氧基)苯并呋喃-5-甲酰胺3
将化合物3a(100mg，0.22mmol)和5mL甲醇加入反应瓶中，加入1mL 1N盐酸溶液，室温搅拌2小时。反应液减压蒸馏，所得残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化，得到标题产物3(32mg，产率:34.0％)。
MS m/z(ESI):427.0[M+1]。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.75(s,1H),8.23(s,1H),8.16(d,1H),7.70(s,1H),7.47(t,1H),7.16-7.13(m,2H),6.64-6.51(m,1H),4.70(s,1H),3.83(t,2H),3.55(t,2H)。
实施例4
6-((4-溴-2-氟苯基)氨基)-N-((1,3-二羟基丙-2-基)氧基)-7-氟-3-甲基苯并呋喃-5-甲酰胺4
Figure BDA0003351612320000552
Figure BDA0003351612320000561
第一步
2-(烯丙基氧基)-1-溴-3,4-二氟苯4b
将化合物6-溴-2,3-二氟苯酚4a(3.0g，14.35mmol，采用公知的方法“Journal ofOrganic Chemistry,2018,83(15),7907-7918”制备而得)溶解于50mL丙酮，再加入无水碳酸钾(3.969g，28.71mmol)和烯丙基溴(1.911g，15.79mmol，1.36mL，阿德马斯)，反应液加热到70℃反应2小时。将反应液冷却到室温后减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化得到目标化合物4b(2.838g，产率：79.3％)
第二步
6,7-二氟-3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃4c
在氮气气氛下，将化合物4b(1.838g，7.38mmol)溶解于120mL甲苯中，加入三丁基氢化锡(2.578g，8.85mmol，2.3mL)和偶氮二异丁腈(122mg，742.9μmol)，反应液加热到90℃搅拌反应16小时。将反应液冷却到室温后减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到目标化合物4c(1.148g，产率：91.4％)。
第三步
6,7-二氟-3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸4d
在氮气气氛下，将化合物4c(1.148g，6.74mmol)溶解于50mL四氢呋喃中，冷却到-78℃，滴加入正丁基锂(3mL，7.41mmol，2.5M)，搅拌反应2小时。然后加入干冰后自然升温到室温。在反应液中加入水，再用浓盐酸调节反应液pH小于7，水相用乙酸乙酯萃取(80mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到目标化合物4d(686mg，产率：47.4％)。
第四步
6-((4-溴-2-氟苯基)氨基)-7-氟-3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸4e
将4-溴-2-氟苯胺(670mg，3.52mmol，毕得医药)，化合物4d(686mg，3.20mmol)，氨基锂(370mg，16.11mmol)加入到30mL四氢呋喃中，加热到80℃反应2小时。将反应液冷却到室温，用1N盐酸调节反应液pH至2-3，再加入乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到目标化合物4e(1.12g，产率：91.0％)。
第五步
6-((4-溴-2-氟苯基)氨基)-7-氟-3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯4f
将化合物4e(650mg,1.69mmol)溶解于30mL四氢呋喃，冷却到0℃，加入三乙胺(364mg,3.59mmol,0.5mL)和三光气(225mg,758.2μmol)，搅拌反应1小时，再加入30mL甲醇，搅拌反应1小时。将反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到目标化合物4f(193mg，产率：28.6％)。
第六步
6-((4-溴-2-氟苯基)氨基)-7-氟-3-甲基苯并呋喃-5-甲酸甲酯4g
将化合物4f(193mg，484.6μmol)溶解于30mL甲苯中，加入2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(165mg，726.8μmol)，加热到110℃反应1.5小时。将反应液减压浓缩，残余物中加入30mL水和30mL乙酸乙酯后分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠过柱，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到目标化合物4g(183mg，产率：95.3％)。
第七步
6-((4-溴-2-氟苯基)氨基)-7-氟-3-甲基苯并呋喃-5-甲酸4h
将化合物4g(183mg，461.9μmol)溶解于30mL甲醇和四氢呋喃(V/V＝1:1)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(1M，2.5mL)，搅拌反应2小时。将反应液减压浓缩，用1N盐酸调节残余物pH至2-3，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到目标化合物4h(196mg，粗品)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第八步
6-((4-溴-2-氟苯基)氨基)-N-((1,3-二羟基丙-2-基)氧基)-7-氟-3-甲基苯并呋喃-5-甲酰胺4
将化合物4h(100mg,261.6μmol)溶解于30mL四氢呋喃中，冷却到0℃，加入三乙胺(40mg,395.2μmol,55μL)和三光气(31mg,104.4μmol)，搅拌反应1小时，再加入化合物1k(46mg,312.5μmol)，室温搅拌反应过夜。加入30mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，分液，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系D纯化得到目标化合物4(40mg，产率：32.4％)。
MS m/z(ESI):472.9[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.78(s,1H),8.20(s,1H),7.96(s,1H),7.72(s,1H),7.48(dd,1H),7.15-7.17(m,1H),6.59-6.63(m,1H),4.66-4.68(m,2H),3.77-3.79(m,1H)，3.49-3.56(m,4H),2.26(s,3H)。
实施例5
6-((4-溴-2-氟苯基)氨基)-7-氟-N-(2-羟基乙氧基)-3-甲基苯并呋喃-5-甲酰胺5
Figure BDA0003351612320000581
采用实施例4中化合物4的合成路线，将第八步原料化合物1k替换为原料1-[2-(氨基氧基)乙氧基]乙烯(韶远)，制得标题化合物5(40mg)。
MS m/z(ESI):442.9[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.78(s,1H),8.28(s,1H),7.96(s,1H),7.69(s,1H),7.48(dd,1H),7.15-7.17(m,1H),6.60-6.65(m,1H),4.72(t,1H),3.86-3.88(m,2H)，3.55-3.59(m,2H),2.25(s,3H)。
实施例6
6-((4-溴-2-氟苯基)氨基)-7-氟-N-(2-羟基乙氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺6
Figure BDA0003351612320000582
第一步
6-((4-溴-2-氟苯基)氨基)-7-氟-N-(2-(乙烯基)乙氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺6a
将化合物2c(0.1g，270.16μmol)、1-[2-(氨基氧基)乙氧基]乙烯(33mg，324.28μmol，韶远)和10mL N,N-二甲基甲酰胺加入反应瓶中，依次加入N,N-二异丙基乙胺(174mg，1.36mmol，阿德马斯)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐(190mg，810.53μmol，韶远)，室温搅拌16小时。加入40mL水，用乙酸乙酯(35mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏，所得残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题产物6a(0.12g，产率:97.5％)。
MS m/z(ESI):455.0[M+1]。
第二步
6-((4-溴-2-氟苯基)氨基)-7-氟-N-(2-羟基乙氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺6
将化合物6a(120mg，263.59μmol)和5mL甲醇加入反应瓶中，加入1mL 1N盐酸溶液。反应液减压蒸馏，所得残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化，得到标题产物6(40mg，产率:35.3％)。
MS m/z(ESI):428.9[M+1]。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.64(s,1H),8.65(s,1H),7.49-7.46(m,1H),7.31(s,1H),7.21-7.18(m,1H),6.65-6.61(m,1H),4.75-4.69(m,3H),3.83(t,2H),3.55(t,2H),3.29-3.24(m,2H)。
实施例7
6-((4-溴-2-氟苯基)氨基)-N-((1,3-二羟基丙-2-基)氧基)-7-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺7
Figure BDA0003351612320000591
Figure BDA0003351612320000601
第一步
6-((4-溴-2-氟苯基)氨基)-N-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)氧基)-7-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺7a
将化合物2c(50mg，135.08μmol)、1k(26mg，175.64μmol)和10mL N,N-二甲基甲酰胺加入反应瓶中，依次加入N,N-二异丙基乙胺(87mg，675.42μmol，阿德马斯)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐(154mg，405.25μmol，韶远)，室温搅拌16小时。加入40mL水，用乙酸乙酯(35mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏，所得残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题产物7a(30mg，产率:44.5％)。
MS m/z(ESI):496.9[M+1]。
第二步
6-((4-溴-2-氟苯基)氨基)-N-((1,3-二羟基丙-2-基)氧基)-7-氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺7
将化合物7a(30mg，60.12μmol)和5mL甲醇加入反应瓶中，加入1mL 1N盐酸溶液。反应液减压蒸馏，所得残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化，得到标题产物7(15mg，产率:54.5％)。
MS m/z(ESI):460.9[M+1]。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47-7.45(m,1H),7.39(s,1H),7.20-7.18(m,1H),6.64-6.59(m,1H),4.72(t,2H),3.70-3.68(m,1H),3.49-3.47(m,4H),3.25(t,2H)。
实施例8
6-((4-溴-2-氟苯基)氨基)-7-氟-N-((1-羟基-2-甲基丙-2基)氧基)苯并呋喃-5-甲酰胺8
Figure BDA0003351612320000602
Figure BDA0003351612320000611
将化合物2f(35mg，95.07μmol)、2-(氨基氧基)-2-甲基丙-1-醇8a(20mg，190.15μmol，采用公知的合成方法“US200454172A1”中说明书第48页的实施例63”公开的方法制备而得)和5mL N,N-二甲基甲酰胺加入反应瓶中，依次加入N,N-二异丙基乙胺(37mg，286.28μmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐(55mg，144.65μmol)，室温搅拌16小时。加入40mL水，用乙酸乙酯(35mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏，所得残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题产物8(12mg，产率：27.7％)。
MS m/z(ESI):454.8[M+1]。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.25(s,1H),8.19(s,1H),8.01(s,1H),7.74(s,1H),7.47(d,1H),7.19(s,1H),7.15(d,1H),6.56(dt,1H),4.66(brs,1H),3.20(s,2H),1.12(s,6H)。
实施例9
N-((1,3-二羟基丙-2-基)氧基)-7-氟-6-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3-甲基苯并呋喃-5-甲酰胺9
Figure BDA0003351612320000612
Figure BDA0003351612320000621
第一步
7-氟-6-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-羧酸9a
将4d(8.3g，39.98mmol，毕得医药)，化合物4-碘-2-氟苯胺(9.5g，40.16mmol)，氨基锂(3.6g，156.33mmol)加入到100mL四氢呋喃中，加热到90℃反应2小时。将反应液冷却到室温，用1N盐酸调节反应液pH至2-3，再加入乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到目标化合物9a(16g，产率：95.1％)。
MS m/z(ESI):431.9[M+1]。
第二步
7-氟-6-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-羧酸甲酯9b
将化合物9a(3g，6.95mmol)和60mL甲醇加入反应瓶中，加入2mL浓硫酸。升温至回流，搅拌反应48小时。反应液冷却至室温，减压蒸馏，残留物加入75mL乙酸乙酯，依次用水(75mL×1)、饱和氯化钠溶液(75mL×1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏，所得残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题产物9b(2.45g，产率:79.1％)。
MS m/z(ESI):445.9[M+1]。
第三步
7-氟-6-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3-甲基苯并呋喃-5-羧酸甲酯9c
将化合物9b(2.45g，5.50mmol)溶解于60mL甲苯中，加入2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(1.88g，8.28mmol)，加热到100℃反应1.5小时。将反应液减压浓缩，残余物中加入60mL水和60mL乙酸乙酯后分液，水相用乙酸乙酯萃取(60mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠过柱，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到目标化合物9c(1.2g，产率：49.2％)。
第四步
7-氟-6-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3-甲基苯并呋喃-5-羧酸9d
将化合物9c(1.2g，2.70mmol)溶解于30mL甲醇和四氢呋喃(V/V＝1:1)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(1M，2.5mL)，搅拌反应2小时。将反应液减压浓缩，用1N盐酸调节残余物pH至2-3，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到目标化合物9d(196mg，粗品)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):429.8[M+1]。
第五步
N-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-5-基)氧基)-7-氟-6-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3-甲基苯并呋喃-5-甲酰胺9e
将化合物9d(0.22g，512.63μmol)、1k(90.5mg，619.20mmol)和10mL N,N-二甲基甲酰胺加入反应瓶中，依次加入N,N-二异丙基乙胺(330.6mg，2.56mmol，阿德马斯)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐(390mg，1.02mmol，韶远)，室温搅拌16小时。加入40mL水，用乙酸乙酯(35mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏，所得残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题产物9e(0.2g，产率:69.8％)。
MS m/z(ESI):557.4[M-1]。
第六步
N-((1,3-二羟基丙-2-基)氧基)-7-氟-6-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3-甲基苯并呋喃-5-甲酰胺9
将化合物9e(200mg，308.22μmol)和10mL甲醇加入反应瓶中，加入2mL 1N盐酸溶液。反应液减压蒸馏，所得残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化，得到标题产物9(100mg，产率:53.8％)。
MS m/z(ESI):518.9[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ11.79(s,1H),8.23(s,1H),7.95(s,1H),7.71(s,1H),7.55(dd,1H),7.29(dd,1H),6.47-6.43(m,1H),4.70(s,2H),3.77-3.75(m,1H),3.54-3.50(m,4H),2.24(s,3H)。
实施例10
7-氟-6-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-3-甲基苯并呋喃-5-甲酰胺10
Figure BDA0003351612320000641
第一步
7-氟-6-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3-甲基-N-(2-(乙烯基氧基)乙氧基)苯并呋喃-5-甲酰胺10a
将化合物9d(0.7g，709.53μmol)、1-[2-(氨基氧基)乙氧基]乙烯(80mg，780.55μmol，韶远)和10mL N,N-二甲基甲酰胺加入反应瓶中，依次加入N,N-二异丙基乙胺(457.6mg，3.55mmol，阿德马斯)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐(500mg，2.13mmol，韶远)，室温搅拌16小时。加入40mL水，用乙酸乙酯(35mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏，所得残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题产物10a(0.3g，产率:41.1％)。
MS m/z(ESI):512.9[M-1]。
第二步
7-氟-6-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-3-甲基苯并呋喃-5-甲酰胺10
将化合物10a(300mg，583.36μmol)和10mL甲醇加入反应瓶中，加入2mL 1N盐酸溶液。反应液减压蒸馏，所得残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化，得到标题产物10(120mg，产率:42.1％)。
MS m/z(ESI):488.9[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ11.76(s,1H),8.29(s,1H),7.94(s,1H),7.68(s,1H),7.54(dd,1H),7.29(dd,1H),6.49-6.44(m,1H),4.71(s,1H),3.86-3.82(m,2H),3.56(t,2H),2.24(s,3H)。
实施例11
3-氯-7-氟-6-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-N-(2-羟基乙氧基)苯并呋喃-5-甲酰胺11
Figure BDA0003351612320000651
第一步
3-氯-7-氟-6-((2-氟-4-碘苯基)氨基)苯并呋喃-5-甲酸11a
将化合物1i(110mg，0.47mmol)，4-碘-2-氟苯胺(115mg，0.48mmol，韶远)，氨基锂(50mg，2.18mmol，阿达玛斯)溶于8mL四氢呋喃，85℃加热搅拌2小时。用3M的盐水溶液调节pH为5～6，水相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化得标题产物11a(217mg，产率：102％)。
MS m/z(ESI):449.8[M+1]。
第二步
3-氯-7-氟-6-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-N-(2-羟基乙氧基)苯并呋喃-5-甲酰胺11
将化合物11a(100mg，0.22mmol)溶于5mL四氢呋喃中，加入三乙胺(35mg，0.35mmol，国药)，冰浴冷却下加入三光气(30mg，0.10mmol，阿达玛斯)，搅拌1小时后加入1-[2-(氨基氧基)乙氧基]乙烯(25mg，0.24mmol，韶远)，室温搅拌18小时。滴加饱和碳酸氢钠水溶液至反应液pH为6～7，分液，水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化得标题化合物11(16mg，收率14.2％)。MS m/z(ESI):508.8[M+H]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),8.49(s,2H),7.67(s,1H),7.56(d,1H),7.32(d,1H),6.65-6.50(m,1H),4.72(s,1H),3.86(s,2H),3.57(s,2H).
实施例12
3-氯-N-((1,3-二羟基丙-2-基)氧基)-7-氟-6-((2-氟-4-碘苯基)氨基)苯并呋喃-5-甲酰胺12
Figure BDA0003351612320000661
将化合物11a(100mg，0.22mmol)溶于5mL四氢呋喃中，加入三乙胺(35mg，0.35mmol，国药)，冰浴冷却下加入三光气(30mg，0.10mmol，阿达玛斯)，搅拌1小时后加入1k(36mg，0.24mmol)，室温搅拌18小时。滴加饱和碳酸氢钠水溶液至反应液pH为6～7，分液，水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化得标题化合物12(30mg，收率25.0％)。
MS m/z(ESI):538.8[M+H]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),8.50(s,1H),8.38(s,1H),7.70(s,1H),7.56(d,1H),7.35-7.28(m,1H),6.62-6.52(m,1H),4.66(s,2H),3.86-3.75(m,1H),3.61-3.47(m,4H).
实施例13
6-((4-溴-2-氟苯基)氨基)-3-氯-7-氟-N-(2-羟基乙氧基)苯并呋喃-5-甲酰胺13
Figure BDA0003351612320000662
Figure BDA0003351612320000671
将化合物1j(50mg，0.12mmol)溶于5mL四氢呋喃中，加入三乙胺(18mg，0.17mmol，国药)，冰浴冷却下加入三光气(15mg，0.05mmol，阿达玛斯)，搅拌1小时后加入、1-[2-(氨基氧基)乙氧基]乙烯(15mg，0.14mmol，韶远)，室温搅拌18小时。滴加饱和碳酸氢钠水溶液至反应液pH为6～7，分液，水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化得标题化合物13(32mg，收率55.8％)。
MS m/z(ESI):460.8[M+H]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),8.50(s,1H),8.44(s,1H),7.67(s,1H),7.49(dd,1H),7.21-7.13(m,1H),6.72(td,1H),4.72(s,1H),3.87(s,2H),3.58(s,2H).
对比例A和对比例B
Figure BDA0003351612320000672
对比例A和B的化合物是参考CN104774188A的实施例3和实施例2制备的。
测试例：
生物学评价
测试例1、本公开化合物对COLO205的增殖抑制测定
以下所述的体外细胞实验可测定受试化合物对人结肠癌细胞株的增殖抑制活性，其活性可用IC50值来表示。实验第一天，使用含有2％FBS的RPMI培养基将COLO205细胞(ATCC，CRL-222)以5000个细胞/孔的密度种于96孔板，每孔90μL细胞悬液，放置37℃，5％CO2细胞培养箱培养过夜。第二天，每孔加入10μL用铺板培养基配制的梯度稀释的待测化合物，化合物的终浓度是从1μM开始进行4倍梯度稀释的9个浓度点，设置含有0.5％DMSO的空白对照细胞孔和无细胞对照孔，孔板放置37℃，5％CO2的细胞培养箱培养72小时。第五天，取出96孔细胞培养板，每孔加入50μL
Figure BDA0003351612320000681
Luminescent Cell Viability Assay(发光细胞活性检测试剂)(Promega，G7573)，室温放置10分钟后，使用多功能微孔板酶标仪(PerkinElmer，VICTOR 3)读取发光信号值。通过对照孔计算化合物各浓度的抑制率，使用GraphPad Prism根据化合物的对数浓度和抑制率进行曲线拟合并计算IC50值。
本公开化合物生物活性由上述分析所得，计算所得的IC50值如下表1：
表1本公开化合物对COLO205细胞的增殖抑制活性
实施例编号 COLO205 IC<sub>50</sub>(nM)
2 28.0
3 14.1
4 111.2
6 74.8
7 79.8
9 7.8
10 8.3
11 24.5
12 9.3
13 86.1
结论：本公开化合物对COLO205细胞具有明显的增殖抑制活性。
测试例2：本公开化合物对COLO205细胞ERK磷酸化抑制的生物学评价一、测试目的
本实验通过检测化合物对细胞ERK磷酸化抑制作用，根据IC50大小评价本公开化合物对MEK靶点的抑制作用。
二、实验方法
COLO205细胞(ATCC，CCL-222)用含有10％胎牛血清的RPMI1640(Hyclone，SH30809.01)完全培养基进行培养。实验第一天，使用完全培养基将COLO205以63,000个/孔的密度种于96孔板，每孔90μL细胞悬液，放置37℃，5％CO2细胞培养箱培养过夜。第二天，每孔加入10μL用完全培养基配制的梯度稀释的待测化合物，化合物的终浓度是从1μM开始进行4倍梯度稀释的9个浓度点，设置含有0.5％DMSO的空白对照，孔板放置37℃，5％CO2的细胞培养箱孵育4个小时。4小时后，取出96孔细胞培养板，吸掉培养基，每孔加入200μL PBS(上海源培生物科技股份有限公司，B320)洗一遍。吸掉PBS，每孔加入50μL含封闭液(blocking reagent，Cisbio，64KB1AAC)的裂解缓冲液(lysis buffer，Cisbio，64KL1FDF)，孔板放置振荡器上室温震荡裂解40分钟。裂解后用移液器吹打混匀，每孔各转移16μL裂解液分别至两块HTRF 96孔检测板(Cisbio，66PL96100)中，之后两块板分别加入4μL预混的phospho-ERK1/2抗体溶液(Cisbio，64AERPEG)或4μL预混的total-ERK1/2抗体溶液(Cisbio，64NRKPEG)。微孔板用封板膜密封，在微孔板离心机中离心1分钟，室温避光孵育过夜。第三天，使用PHERAstar多功能酶标仪(BMG Labtech，S/N 471-0361)读取337nm波长激发，665nm和620nm波长发射的荧光值。根据比值＝信号值665nm/信号值620nm的公式分别计算化合物各浓度对应的pERK和total ERK比值。
三、数据分析
用Graphpad Prism软件根据化合物浓度和pERK/total ERK的比值计算化合物抑制活性的IC50值，结果参见下表2。
表2本公开化合物对COLO205细胞ERK磷酸化的抑制活性数据
实施例编号 IC<sub>50</sub>(nM)
1 112.7
2 12.7
3 4.9
4 43.7
5 42.8
6 33.5
7 38.1
8 83.6
9 12.6
10 11.4
11 33.1
12 26.6
13 129.7
结论：本公开化合物对COLO205细胞ERK磷酸化具有很好的抑制作用。
测试例3、本公开化合物对人肝微粒体CYP3A4睾酮代谢位点的酶活性的抑制作用
本公开化合物对人肝微粒体CYP3A4睾酮代谢位点的酶活性采用如下实验方法测定：
一、实验材料及仪器
1.磷酸缓冲液(20×PBS，购买自生工),
2.NADPH(ACROS，A2646-71-1),
3.人肝微粒体(Corning Gentest，Cat No，452161，Lot No.905002,Donor35),
4.ABI QTrap 4000液质两用仪(AB Sciex),
5.ZORBAX Extend-C18,3×50mm,3.5μm(美国安捷伦公司),
6.CYP探针底物(睾酮,沃凯，CAS No.[58-22-0]),和阳性对照抑制剂(酮康唑,SIGMA,Cat No.K1003-100MG)。
二、实验步骤
配置100mM的PBS缓冲液，用该缓冲液配制7.5mM的MgCl2和5mM的NADPH溶液，然后用该7.5mM的MgCl2配制0.25mg/mL的微粒体溶液，用DMSO将浓度为30mM的储备液稀释成浓度为30mM、10mM、3mM、1mM、0.3mM、0.03mM、0.003mM、0mM的系列溶液I，再用磷酸缓冲液(PBS)，将上述系列溶液I稀释200倍得到系列待测溶液II(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM)。用PBS稀释至375μM浓度的睾酮工作液。
取配制在7.5mM Mgcl2中的0.25mg/mL的微粒体溶液40μL，再分别取375μM的睾酮工作液和化合物工作液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM)各20μL，混合均匀。阳性对照组用相同浓度的酮康唑代替化合物。同时将5mM的NADPH溶液一起在37℃预孵育5分钟。5分钟之后每个孔中加入20μL NADPH，启动反应，孵育30分钟。30分钟后向所有样本中加入250μL含内标的乙腈，混匀，800rpm摇10分钟，然后3700rpm离心10分钟。取100μL的上清液与80μL的超纯水混匀，转移至LC-MS/MS分析。
数值经Graphpad Prism计算得到药物对CYP3A4睾酮代谢位点的IC50值见表3。
表3本公开化合物对人肝微粒体CYP3A4的睾酮代谢位点的IC50值
实施例编号 IC<sub>50</sub>(μM)
3 >30
9 >30
对比例A 1.5
对比例B 2.3
结论：本公开化合物对人肝微粒体CYP3A4的睾酮代谢位点的抑制较弱，表现出更好的安全性，提示不会发生基于CYP3A4睾酮代谢位点的代谢性药物相互作用；且相对于对比例A和B效果显著。
测试例4、本公开化合物对人肝微粒体CYP2C9双氯芬酸代谢位点的酶活性的抑制作用
本公开化合物对人肝微粒体CYP2C9双氯芬酸代谢位点的酶活性采用如下实验方法测定：
一、实验材料及仪器
1.磷酸缓冲液(20×PBS，购买自生工),
2.NADPH(ACROS，A2646-71-1),
3.人肝微粒体(Corning Gentest，Cat No，452161，Lot No.9050002,Donor,35)
4.ABI QTrap 4000液质两用仪(AB Sciex),
5.ZORBAX Extend-C18,3×50mm,3.5μm(美国安捷伦公司)，
6.CYP探针底物(双氯芬酸,SIGMA,Cat No.D6899-10G)和阳性对照抑制剂(磺胺苯吡唑，SIGMA,Cat No.526-08-9)。
二、实验步骤
配置100mM的PBS缓冲液，用该缓冲液配制7.5mM的MgCl2和5mM的NADPH溶液，然后用该7.5mM的MgCl2配制0.25mg/mL的微粒体溶液，用DMSO将浓度为30mM的储备液稀释成浓度为30mM、10mM、3mM、1mM、0.3mM、0.03mM、0.003mM、0mM的系列溶液I，再用磷酸缓冲液(PBS)，将上述系列溶液I稀释200倍得到系列待测溶液II(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM)。用PBS稀释至20μM浓度的双氯芬酸工作液。
分别取配制在7.5mM MgCl2中的0.25mg/mL的微粒体溶液40μL，再分别取15μM的双氯芬酸工作液和化合物工作液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM)各20μL，混合均匀。阳性对照组用相同浓度的磺胺苯吡唑代替化合物。同时将5mM的NADPH溶液一起在37℃预孵育5分钟。5分钟之后每个孔中加入20μL NADPH，启动反应，孵育30分钟。所有孵育样品设双样本。30分钟后向所有样本中加入250μL含内标的乙腈，混匀，800rpm摇10分钟，然后3700rpm离心10分钟。取100μL的上清液与80μL的超纯水混匀，转移至LC-MS/MS分析。
数值经Graphpad Prism计算得到药物对CYP2C9双氯芬酸代谢位点的IC50值见表4。
表4本公开化合物对人肝微粒体CYP2C9双氯芬酸代谢位点的IC50值
实施例编号 IC<sub>50</sub>(μM)
3 >30
对比例A <1
对比例B 4.4
结论：本公开化合物对人肝微粒体CYP2C9双氯芬酸代谢位点抑制作用弱，表现出更好的安全性，提示不会发生基于CYP2C9双氯芬酸代谢位点的代谢性药物相互作用；且相对于对比例A和B效果显著。
测试例5、本公开化合物对人肝微粒体CYP2D6右美沙芬代谢位点的酶活性的抑制作用
本公开化合物对人肝微粒体CYP2D6右美沙芬代谢位点的酶活性采用如下实验方法测定：
一、实验材料及仪器
1.磷酸缓冲液(20×PBS，购买自生工),
2.NADPH(ACROS，A2646-71-1),
3.人肝微粒体(Corning Gentest，Cat No，452161，Lot No.9050002,Donor,35)
4.ABI QTrap 4000液质两用仪(AB Sciex),
5.ZORBAX Extend-C18,3×50mm,3.5μm(美国安捷伦公司)，
6.CYP探针底物(右美沙芬,Sigma，Cat No.D9684-5G)和阳性对照抑制剂(奎尼丁,SIGMA,Q0750-5G)。
二、实验步骤
配置100mM的PBS缓冲液，用该缓冲液配制7.5mM的MgCl2和5mM的NADPH溶液，然后用该7.5mM的MgCl2配制0.25mg/mL的微粒体溶液，用DMSO将浓度为30mM的储备液稀释成浓度为30mM、10mM、3mM、1mM、0.3mM、0.03mM、0.003mM、0mM的系列溶液I，再用磷酸缓冲液(PBS)，将上述系列溶液I稀释200倍得到系列待测溶液II(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM)。用PBS稀释至20μM浓度的右美沙芬工作液。
分别取配制在7.5mM MgCl2中的0.25mg/mL的微粒体溶液40μL，再分别取15μM的右美沙芬工作液和化合物工作液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM)各20μL，混合均匀。阳性对照组用相同浓度的奎尼丁代替化合物。同时将5mM的NADPH溶液一起在37℃预孵育5分钟。5分钟之后每个孔中加入20μL NADPH，启动反应，孵育30分钟。所有孵育样品设双样本。30分钟后向所有样本中加入250μL含内标的乙腈，混匀，800rpm摇10分钟，然后3700rpm离心10分钟。取100μL的上清液与80μL的超纯水混匀，转移至LC-MS/MS分析。
数值经Graphpad Prism计算得到药物对CYP2D6右美沙芬代谢位点的IC50值见表5。
表5本公开化合物对人肝微粒体CYP2D6右美沙芬代谢位点的IC50值
实施例编号 IC<sub>50</sub>(μM)
3 >30
9 20.9
对比例A 2.2
对比例B 6.8
结论：本公开化合物对人肝微粒体CYP2D6右美沙芬代谢位点抑制作用弱，表现出更好的安全性，提示不会发生基于CYP2D6右美沙芬代谢位点的代谢性药物相互作用；且相对于对比例A和B效果显著。

Claims (20)

1.一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐：
Figure FDA0003351612310000011
其中：
虚线为单键或双键；
R0为卤素；
R1为氢原子或卤素；
R2和R4相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素和烷基；
R3为烷基，其任选被一个或多个羟基取代；
p为0、1或2；
q为0、1或2；
条件是，当虚线为双键时，p和q为0或1；
且当虚线为单键时，R0不为Cl。
2.一种通式(I-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐：
Figure FDA0003351612310000012
其中：
虚线为单键或双键；
R0为卤素；
R1为氢原子或卤素；
R2选自氢原子、卤素和烷基；
R4选自氢原子、卤素和烷基；
R3为烷基，其任选被一个或多个羟基取代；
p为1或2；
q为0、1或2；
条件是，至少一个R2为卤素或烷基。
3.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其为通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐：
Figure FDA0003351612310000021
其中：
R3a和R3b相同或不同，各自独立地选自氢原子、C1-6烷基和C1-6羟烷基；
虚线、R0、R1、R2、R4、p和q如权利要求1中所定义。
4.根据权利要求2所述的通式(I-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其为通式(II-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐：
Figure FDA0003351612310000022
其中：
R3a和R3b相同或不同，各自独立地选自氢原子、C1-6烷基和C1-6羟烷基；
虚线、R0、R1、R2、R4、p和q如权利要求2中所定义。
5.根据权利要求1或3所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其为通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐：
Figure FDA0003351612310000031
其中：
R0为卤素；
R3a和R3b相同或不同，各自独立地选自氢原子、C1-6烷基和C1-6羟烷基；
R1、R2和R4如权利要求1中所定义。
6.根据权利要求1～5任一项所述的通式(I)或(I-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R1为卤素。
7.根据权利要求1、3、5或6任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R2为氢原子。
8.根据权利要求2、4或6任一项所述的通式(I-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R2为卤素或C1-6烷基。
9.根据权利要求1、2和6～8任一项所述的通式(I)或(I-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R3为被一个或两个羟基取代的C1-6烷基。
10.根据权利要求3～9任一项所述的通式(I)或(I-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R3a为氢原子；和/或R3b为氢原子。
11.根据权利要求1～10任一项所述的通式(I)或(I-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R4为氢原子。
12.根据权利要求1～11任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中所述化合物，其选自如下结构：
Figure FDA0003351612310000041
Figure FDA0003351612310000051
13.一种通式(IIA)或(II-1A)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐：
Figure FDA0003351612310000052
其中：
R为氢原子或烷基；
通式(IIA)中，虚线、R0、R1、R2、R3a、R3b、R4、p和q如权利要求3中所定义；
通式(II-1A)中，虚线、R0、R1、R2、R3a、R3b、R4、p和q如权利要求4中所定义。
14.化合物，其选自如下结构：
Figure FDA0003351612310000061
15.一种制备根据权利要求3或4所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐的方法，该方法包括：
Figure FDA0003351612310000071
通式(IIA)或(II-1A)化合物脱去烯基取代基得到通式(II)或(II-1)化合物；
其中：
R为氢原子或烷基；
通式(IIA)和(II)中，虚线、R0、R1、R2、R3a、R3b、R4、p和q如权利要求3中所定义；
通式(II-1A)和(II-1)中，虚线、R0、R1、R2、R3a、R3b、R4、p和q如权利要求4中所定义。
16.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的根据权利要求1～12任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
17.根据权利要求1～12任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或根据权利要求16所述的药物组合物在制备抑制MEK的药物中的用途。
18.根据权利要求1～12任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或根据权利要求16所述的药物组合物在制备治疗炎性病症、自身免疫性疾病、心血管病症、增殖性疾病或感受伤害的病症的药物中的用途；所述的增殖性疾病优选为癌症或真性红细胞增多症。
19.根据权利要求1～12任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或根据权利要求16所述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途，其中所述的癌症选自黑色素瘤、脑瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、皮肤癌、神经母细胞瘤、肉瘤、骨瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫内膜癌、宫颈癌、头颈肿瘤、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、白血病、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱肿瘤、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌或儿科肿瘤，优选为结肠直肠癌或肺癌；其中所述的肉瘤优选为骨肉瘤；所述的骨瘤优选为骨软骨瘤。
20.根据权利要求19所述的用途，其中所述的药物进一步与另外一种或多种抗癌剂联合应用。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1333754A (zh) * 1999-01-13 2002-01-30 沃尼尔·朗伯公司 苯并杂环和它们作为mek抑制剂的用途
US20070197617A1 (en) * 2006-02-22 2007-08-23 Shaoqing Chen Substituted hydantoins
WO2012162293A1 (en) * 2011-05-23 2012-11-29 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitory compounds with mek inhibitors
CN104774188A (zh) * 2014-01-15 2015-07-15 江苏恒瑞医药股份有限公司 苯并杂环类或苯并杂芳环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2018167519A1 (en) * 2017-03-17 2018-09-20 Genome Research Limited Biomarker for identifying responders to cancer treatment

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1333754A (zh) * 1999-01-13 2002-01-30 沃尼尔·朗伯公司 苯并杂环和它们作为mek抑制剂的用途
US20070197617A1 (en) * 2006-02-22 2007-08-23 Shaoqing Chen Substituted hydantoins
WO2012162293A1 (en) * 2011-05-23 2012-11-29 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitory compounds with mek inhibitors
US20140228418A1 (en) * 2011-05-23 2014-08-14 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitory compounds with mek inhibitors
CN104774188A (zh) * 2014-01-15 2015-07-15 江苏恒瑞医药股份有限公司 苯并杂环类或苯并杂芳环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2018167519A1 (en) * 2017-03-17 2018-09-20 Genome Research Limited Biomarker for identifying responders to cancer treatment

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