CN116969971A - 含氮大环类化合物及其制备方法和医药用途 - Google Patents

含氮大环类化合物及其制备方法和医药用途 Download PDF

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CN116969971A CN202211357124.6A CN202211357124A CN116969971A CN 116969971 A CN116969971 A CN 116969971A CN 202211357124 A CN202211357124 A CN 202211357124A CN 116969971 A CN116969971 A CN 116969971A
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沙汉明
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Shenzhen Research Institute Tsinghua University
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Abstract

本发明涉及含氮大环类化合物及其制备方法和医药用途。具体地，本发明涉及通式(IA)所示的含氮大环类化合物，其制备方法，含有其的药物组合物，以及其作为ALK激酶抑制剂，用于治疗与ALK激酶活性相关的疾病的用途。

Description

含氮大环类化合物及其制备方法和医药用途
技术领域
本发明涉及含氮大环类化合物及其制备方法和医药用途。具体地，本发明涉及通式(I)所示的大环类化合物，其制备方法，含有其的药物组合物，以及其作为ALK激酶抑制剂，用于治疗与ALK激酶活性相关的疾病的用途。
背景技术
间变性淋巴瘤激酶(ALK)是胰岛素受体(IR)酪氨酸激酶亚家族的成员。它主要在成年脑组织中表达，在神经系统的发育和功能中起着重要作用(Morris,Oncogene，1997，14，2175-2188)。由于在3-7％的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中发现了棘皮动物微管相关蛋白样4与ALK(EML4-ALK)的融合，使得ALK抑制剂作为一种可行的新癌症疗法快速在临床上开发和验证(Kinoshita K，Annu.Rep.Med.Chem，2012，47，281-293)。另外，在神经母细胞瘤、炎症性乳腺癌和卵巢癌患者中也有ALK的扩增和突变(Bergethon K，J.Clin.Oncol，2012,30，863-870)。
目前对于ALK融合突变NSCLC的治疗方式主要是ALK抑制剂的靶向治疗。已上市的ALK抑制剂包括一代的克唑替尼，二代的色瑞替尼、阿来替尼、布加替尼、恩沙替尼，以及三代的劳拉替尼，临床治疗明显改善，较大地延长了患者的生存期。对晚期ALK阳性NSCLC患者的标准治疗最近已经从序贯的克唑替尼，然后是更有效的第二代ALK抑制剂，转变为一线的二代ALK抑制剂治疗(Camidge DR，N.Engl.J.Med，2012，379，2027-2039)。而三代的劳拉替尼也凭借其强大的治疗能力以及优异的脑穿透性获批一线治疗，并且能克服一代和二代ALK抑制剂的耐药(Alice T，J.Clin.Oncol，2019)。虽然大多数患者从第三代ALK抑制剂中获得临床益处，但获得性耐药总是会发展并导致临床复发。
一些研究报道了导致劳拉替尼耐药的复合突变(Recondo G，Clin.Cancer.Res，2020，26，242-255)。包括G1202R+L1196M在内的其他复合突变对所有的ALK抑制剂都有很高的抗药性(Hayato Mizuta，Nature communications，2021)。因此，临床上迫切需要开发能够克服这些耐药性复合突变的药物来解决临床上的未满足需求。
发明内容
本发明人经过潜心研究，设计合成了一系列稠环大环类化合物，其显示出ALK激酶的抑制活性，可以被开发为预防或治疗与ALK激酶活性相关的疾病的药物。
因此，本发明的目的是提供一种通式(IA)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
环A选自双环芳基、双环杂芳基或双环稠合环，其中所述双环稠合环优选为芳基或杂芳基与单环环烷基或单环杂环基的稠合环；所述的双环芳基、双环杂芳基或双环稠合环任选进一步被一个或多个R6所取代；
L选自-C(R7a)(R8a)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-；
X1选自NH或键；
X2选自-C(R7b)(R8b)-、-O-、-N(R9)-；
Y选自-C(R7c)(R8c)-、-O-、-S-；
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6各自独立地选自C、CR10、N或NH；
R1和R2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)qRa、-(CH2)qORa、-(CH2)qC(O)Ra、-(CH2)qC(O)ORa、-(CH2)qOC(O)Ra、-(CH2)qC(O)NRbRc、-(CH2)qS(O)pRa、-(CH2)qNRbRc、-(CH2)qS(O)pNRbRc、-NRaC(O)NRbRc、-(CH2)qNRbC(O)Ra、-(CH2)qNRbC(O)ORa或-(CH2)qNRbS(O)pRa；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；
或者，R1和R2与它们相连的原子一起形成环烷基、杂环基、环外烯基；其中所述环烷基、杂环基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3和R4各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)qRa、-(CH2)qORa、-(CH2)qC(O)Ra、-(CH2)qC(O)ORa、-(CH2)qOC(O)Ra、-(CH2)qC(O)NRbRc、-(CH2)qS(O)pRa、-(CH2)qNRbRc、-(CH2)qS(O)pNRbRc、-NRaC(O)NRbRc、-(CH2)qNRbC(O)Ra、-(CH2)qNRbC(O)ORa或-(CH2)qNRbS(O)pRa；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；
或者，R3和R4与它们相连的原子一起形成环烷基或杂环基；其中所述环烷基、杂环基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R5选自氢、氘、卤素、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、氨基、硝基、氰基；
R6选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)qRa、-(CH2)qORa、-(CH2)qC(O)Ra、-(CH2)qC(O)ORa、-(CH2)qOC(O)Ra、-(CH2)qC(O)NRbRc、-(CH2)qS(O)pRa、-(CH2)qNRbRc、-(CH2)qS(O)pNRbRc、-NRaC(O)NRbRc、-(CH2)qNRbC(O)Ra、-(CH2)qNRbC(O)ORa或-(CH2)qNRbS(O)pRa；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；
或者，相邻的两个R6与其相连的原子一起形成环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R7a和R8a各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)qRa、-(CH2)qORa、-(CH2)qC(O)Ra、-(CH2)qC(O)ORa、-(CH2)qOC(O)Ra、-(CH2)qC(O)NRbRc、-(CH2)qS(O)pRa、-(CH2)qNRbRc、-(CH2)qS(O)pNRbRc、-NRaC(O)NRbRc、-(CH2)qNRbC(O)Ra、-(CH2)qNRbC(O)ORa或-(CH2)qNRbS(O)pRa；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；
或者，R7a和R8a与它们相连的原子一起形成环烷基或杂环基；其中所述环烷基、杂环基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R7b和R8b各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)qRa、-(CH2)qORa、-(CH2)qC(O)Ra、-(CH2)qC(O)ORa、-(CH2)qOC(O)Ra、-(CH2)qC(O)NRbRc、-(CH2)qS(O)pRa、-(CH2)qNRbRc、-(CH2)qS(O)pNRbRc、-NRaC(O)NRbRc、-(CH2)qNRbC(O)Ra、-(CH2)qNRbC(O)ORa或-(CH2)qNRbS(O)pRa；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；
或者，R7b和R8b与它们相连的原子一起形成环烷基或杂环基；其中所述环烷基、杂环基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R7c和R8c各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)qRa、-(CH2)qORa、-(CH2)qC(O)Ra、-(CH2)qC(O)ORa、-(CH2)qOC(O)Ra、-(CH2)qC(O)NRbRc、-(CH2)qS(O)pRa、-(CH2)qNRbRc、-(CH2)qS(O)pNRbRc、-NRaC(O)NRbRc、-(CH2)qNRbC(O)Ra、-(CH2)qNRbC(O)ORa或-(CH2)qNRbS(O)pRa；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；
或者，R7c和R8c与它们相连的原子一起形成环烷基或杂环基；其中所述环烷基、杂环基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R9选自氢、氘、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；
R10选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；
Ra选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rb和Rc各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，Rb和Rc与它们相连的氮原子一起形成杂环基，其中所述杂环基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
m为0、1、2或3；
n为1至5的整数；
p为0、1或2；
q为0至6的整数。
本发明还提供一种通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
环A选自双环芳基、双环杂芳基或双环稠合环，其中所述双环稠合环优选为芳基或杂芳基与单环环烷基或单环杂环基的稠合环；所述的双环芳基、双环杂芳基或双环稠合环任选进一步被一个或多个R6所取代；
L选自-C(R7a)(R8a)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-；
X1选自NH或键；
X2选自-C(R7b)(R8b)-、-O-、-N(R9)-；
Y选自-C(R7c)(R8c)-、-O-、-S-；
Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地选自C、CR10、N或NH；
R1和R2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)qRa、-(CH2)qORa、-(CH2)qC(O)Ra、-(CH2)qC(O)ORa、-(CH2)qOC(O)Ra、-(CH2)qC(O)NRbRc、-(CH2)qS(O)pRa、-(CH2)qNRbRc、-(CH2)qS(O)pNRbRc、-NRaC(O)NRbRc、-(CH2)qNRbC(O)Ra、-(CH2)qNRbC(O)ORa或-(CH2)qNRbS(O)pRa；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；
或者，R1和R2与它们相连的原子一起形成环烷基、杂环基、环外烯基；其中所述环烷基、杂环基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3和R4各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)qRa、-(CH2)qORa、-(CH2)qC(O)Ra、-(CH2)qC(O)ORa、-(CH2)qOC(O)Ra、-(CH2)qC(O)NRbRc、-(CH2)qS(O)pRa、-(CH2)qNRbRc、-(CH2)qS(O)pNRbRc、-NRaC(O)NRbRc、-(CH2)qNRbC(O)Ra、-(CH2)qNRbC(O)ORa或-(CH2)qNRbS(O)pRa；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；
或者，R3和R4与它们相连的原子一起形成环烷基或杂环基；其中所述环烷基、杂环基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R5选自氢、氘、卤素、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、氨基、硝基、氰基；
R6选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)qRa、-(CH2)qORa、-(CH2)qC(O)Ra、-(CH2)qC(O)ORa、-(CH2)qOC(O)Ra、-(CH2)qC(O)NRbRc、-(CH2)qS(O)pRa、-(CH2)qNRbRc、-(CH2)qS(O)pNRbRc、-NRaC(O)NRbRc、-(CH2)qNRbC(O)Ra、-(CH2)qNRbC(O)ORa或-(CH2)qNRbS(O)pRa；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；
或者，相邻的两个R6与其相连的原子一起形成环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R7a和R8a各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)qRa、-(CH2)qORa、-(CH2)qC(O)Ra、-(CH2)qC(O)ORa、-(CH2)qOC(O)Ra、-(CH2)qC(O)NRbRc、-(CH2)qS(O)pRa、-(CH2)qNRbRc、-(CH2)qS(O)pNRbRc、-NRaC(O)NRbRc、-(CH2)qNRbC(O)Ra、-(CH2)qNRbC(O)ORa或-(CH2)qNRbS(O)pRa；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；
或者，R7a和R8a与它们相连的原子一起形成环烷基或杂环基；其中所述环烷基、杂环基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R7b和R8b各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)qRa、-(CH2)qORa、-(CH2)qC(O)Ra、-(CH2)qC(O)ORa、-(CH2)qOC(O)Ra、-(CH2)qC(O)NRbRc、-(CH2)qS(O)pRa、-(CH2)qNRbRc、-(CH2)qS(O)pNRbRc、-NRaC(O)NRbRc、-(CH2)qNRbC(O)Ra、-(CH2)qNRbC(O)ORa或-(CH2)qNRbS(O)pRa；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；
或者，R7b和R8b与它们相连的原子一起形成环烷基或杂环基；其中所述环烷基、杂环基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R7c和R8c各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)qRa、-(CH2)qORa、-(CH2)qC(O)Ra、-(CH2)qC(O)ORa、-(CH2)qOC(O)Ra、-(CH2)qC(O)NRbRc、-(CH2)qS(O)pRa、-(CH2)qNRbRc、-(CH2)qS(O)pNRbRc、-NRaC(O)NRbRc、-(CH2)qNRbC(O)Ra、-(CH2)qNRbC(O)ORa或-(CH2)qNRbS(O)pRa；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；
或者，R7c和R8c与它们相连的原子一起形成环烷基或杂环基；其中所述环烷基、杂环基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R9选自氢、氘、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；
R10选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；
Ra选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rb和Rc各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，Rb和Rc与它们相连的氮原子一起形成杂环基，其中所述杂环基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
m为0、1、2或3；
n为1至5的整数；
p为0、1或2；
q为0至6的整数。
在一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)或通式(IA)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中：Y选自O；m为2。
在另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(II)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，环A、X1、X2、L、Z1、Z2、Z3、Z4、R1～R5和n如通式(I)所定义。
在另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(III)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，环A、L、R1～R5和n如通式(I)所定义。
在另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(IV)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
X2选自-C(R7b)(R8b)-、-O-、-N(R9)-；
R7b和R8b各自独立地选自氢和C1-C6烷基，优选氢；
R9选自氢和C1-C6烷基，优选氢；
环A、L、R1～R5和n如通式(I)所定义。
在另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(IA)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(IIIA)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，环A、L、R1～R5和n如通式(IA)所定义。
在一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)、通式(IA)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IIIA)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，环A选自C9-C10双环芳基、9至10元双环杂芳基或9至10元双环稠合环；优选9至10元双环杂芳基或9至10元双环稠合环，其中所述9至10元双环稠合环优选为芳基或杂芳基与单环环烷基或单环杂环基的稠合环；所述的C9-C10双环芳基、9至10元双环杂芳基或9至10元双环稠合环任选进一步被一个或多个R6所取代；R6如通式(I)所定义。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)、通式(IA)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IIIA)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，环A选自 优选自
环A任选进一步被一个或多个R6所取代；R6如通式(I)所定义。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)、通式(IA)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IIIA)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，L为-C(R7a)(R8a)-，其中R7a和R8a各自独立地选自氢和C1-C6烷基；n为1或2，优选1。
在一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)、通式(II)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(II-1)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，R8a选自氢和C1-C6烷基；
环A、X1、X2、Z1、Z2、Z3、Z4、R1～R5如通式(I)所定义。
在另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)、通式(II)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(III-1)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，R8a选自氢和C1-C6烷基；
环A和R1～R5如通式(I)所定义。
在另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)、通式(II)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(IV-1)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
X2选自-C(R7b)(R8b)-、-O-、-N(R9)-；优选-CH2-或-NH-；
R7b和R8b各自独立地选自氢和C1-C6烷基，优选氢；
R9选自氢和C1-C6烷基，优选氢；
环A和R1～R5如通式(I)所定义。
在一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)、通式(II)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(II-2)或(II-3)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
R8a选自氢和C1-C6烷基；
R6a选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；优选氢或卤素；
R6b选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(CH2)qORa；Ra选自C1-C6烷基，q为0至6的整数，优选1至4的整数；优选氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；
s为0至3的整数，优选1或2；
X1、X2、Z1、Z2、Z3、Z4、R1～R5如通式(I)所定义。
在另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)、通式(II)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(III-2)或(III-3)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，R8a选自氢和C1-C6烷基；
R6a选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；优选氢或卤素；
R6b选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(CH2)qORa；Ra选自C1-C6烷基，q为0至6的整数，优选1至4的整数；优选氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；
s为0至3的整数，优选1或2；
R1～R5如通式(I)所定义。
在另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)、通式(II)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(IV-2)或(IV-3)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
X2选自-C(R7b)(R8b)-、-O-、-N(R9)-；优选-CH2-或-NH-；
R7b和R8b各自独立地选自氢和C1-C6烷基，优选氢；
R9选自氢和C1-C6烷基，优选氢；
R8a选自氢和C1-C6烷基；
R6a选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；优选氢或卤素；
R6b选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(CH2)qORa；Ra选自C1-C6烷基，q为0至6的整数，优选1至4的整数；优选氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；
s为0至3的整数，优选1或2；
R1～R5如通式(I)所定义。
在另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)、通式(II)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(III-2a)、(III2b)、(III-3a)、(III-3b)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，R8a选自氢和C1-C6烷基；
R6a选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；优选氢或卤素；
R6b选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(CH2)qORa；Ra选自C1-C6烷基，q为0至6的整数，优选1至4的整数；优选氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；
s为0至3的整数，优选1或2；
R1～R5如通式(I)所定义。
在另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)、通式(II)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(IV-2a)、(IV-2b)、(IV-3a)或(IV-3b)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
X2选自-C(R7b)(R8b)-、-O-、-N(R9)-；优选-CH2-或-NH-；
R7b和R8b各自独立地选自氢和C1-C6烷基，优选氢；
R9选自氢和C1-C6烷基，优选氢；
R8a选自氢和C1-C6烷基；
R6a选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；优选氢或卤素；
R6b选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(CH2)qORa；Ra选自C1-C6烷基，q为0至6的整数，优选1至4的整数；优选氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；
s为0至3的整数，优选1或2；
R1～R5如通式(I)所定义。
在另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(IA)、通式(IIA)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(III-1A)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，R8a选自氢和C1-C6烷基；
环A和R1～R5如通式(IA)所定义。
在另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(IA)、通式(IIA)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(III-1B)、通式(III-1C)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，R8a选自氢和C1-C6烷基；
R6a选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；优选氢或卤素；
R6b选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(CH2)qORa；Ra选自C1-C6烷基，q为0至6的整数，优选1至4的整数；优选氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；
s为0至3的整数，优选1或2；
R1～R5如通式(IA)所定义。
在另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(IA)、通式(IIA)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(III-1D)、(III-1E)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
R8a选自氢和C1-C6烷基；
R6a选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；优选氢或卤素；
R6b选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(CH2)qORa；Ra选自C1-C6烷基，q为0至6的整数，优选1至4的整数；优选氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；
s为0至3的整数，优选1或2；
R1～R5如通式(IA)所定义。
在一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中R6选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(CH2)qORa；Ra选自C1-C6烷基；q为0至6的整数，优选1至4的整数，更优选1或2，最优选1。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，R1和R2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；优选氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基；更优选C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，R3和R4各自独立地选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氘代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基；优选氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基；更优选氢。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，R5选自氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氨基；优选氢、氘、氨基；更优选氢。
本发明的典型化合物，包括但不限于：
或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用盐。
本发明进一步涉及一种制备通式(III)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的方法，其包括以下步骤：
在催化剂存在下式IIIa的化合物发生缩合反应得到通式(III)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐；所述催化剂优选FDPP(五氟苯基二苯基磷酸酯)；
其中，环A、L、R1～R5和n如通式(I)所定义。
本发明进一步提供一种药物组合物，其包含根据本发明所述的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明进一步涉及根据本发明所述的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或者包含其的药物组合物在制备ALK激酶抑制剂中的用途。
本发明进一步涉及根据本发明所述的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或者包含其的药物组合物在制备预防和/或治疗与ALK激酶活性相关的疾病的药物中的用途，所述疾病优选恶性肿瘤疾病，所述恶性肿瘤疾病例如非小细胞肺癌。
本发明进一步涉及一种抑制ALK激酶的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的根据本发明所述的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其的药物组合物。
本发明进一步涉及一种预防和/或治疗与ALK激酶活性相关的疾病的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的根据本发明所述的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其中所述疾病优选恶性肿瘤疾病，所述恶性肿瘤疾病例如非小细胞肺癌。
本发明进一步涉及根据本发明所述的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或者包含其的药物组合物，其用作ALK激酶抑制剂。
本发明进一步涉及根据本发明所述的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或者包含其的药物组合物，其用于预防和/或治疗与ALK激酶活性相关的疾病，其中所述疾病优选恶性肿瘤疾病，所述恶性肿瘤疾病例如非小细胞肺癌。
按照本发明所属领域的常规方法，本发明化合物可以与酸生成药学上可接受的酸式加成盐。所述酸包括无机酸和有机酸，特别优选盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
按照本发明所属领域的常规方法，本发明化合物可以与碱生成药学上可接受的碱式加成盐。所述碱包括无机碱和有机碱，可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等，可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠等。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊、或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物质，例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，或延长时间物质例如乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊，或其中活性成分与水溶性载体例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水混悬液含有活性物质和用于混合的适宜制备水混悬液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂，例如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂，可以是天然产生的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxy cetanol)，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷脱水山梨醇单油酸酯。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油例如液体石蜡中配制而成。油混悬液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂例如丁羟茴醚或α-生育酚保存这些组合物。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，例如大豆卵磷脂，和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如山梨坦单油酸酯，和所述偏酯和环氧乙烷的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯。乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制的糖浆和酏剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
本发明的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒和溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。例如将活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液加入水和甘油的混合物中处理形成微乳。可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。
本发明的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液，例如在1,3-丁二醇中制备的溶液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用包括合成甘油单或二酯在内的任何调和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。此类物质包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
本领域技术人员熟知，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用特定化合物的活性、病人的年龄、病人的体重、病人的健康状况、病人的行被、病人的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等。另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
本发明可以含有通式化合物，及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物作为活性成分，与药学上可接受的载体或赋型剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型。本发明的衍生物可以与其他活性成分组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应等。本发明化合物可作为唯一的活性成分，也可以与其它治疗与ALK激酶活性相关的疾病的药物联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、分开或相继给药来实现。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“炔基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上定义的烷基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；最优选包含3至8个环原子，其中1～3个是杂原子；最优选包含5至7个环原子，其中1～2或1～3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，优选1、2、5-噁二唑基、吡喃基或吗啉基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
等。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，含1至3个杂原子；更优选为5元或6元，含1至2个杂原子；优选例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为咪唑基、噻唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有选吡唑基或噻唑基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“双环芳基”指含有两个环的碳环芳香系统，即萘基；萘基可以是取代或未取代的。
术语“双环杂芳基”指8至10元双环杂芳基系统，其中包含1至4个选自氮、氧和/或硫中的原子。包括但不限于
可以是取代或未取代的。
术语“稠合环”指两个或两个以上环状结构彼此共用一对原子的多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但至少一个环不具有完全共轭的π电子的芳香系统，同时也至少一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中环原子中选自0个、1个或多个选自氮、氧或S(O)n(其中n选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。稠合环优选双环稠合环，包括但不限于
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基和环烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
术语“氘代烷基”指被一个或多个氘取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“氘代烷氧基”指被一个或多个氘取代的烷基，其中烷氧基如上所定义。
术语“羟烷基”指被一个或多个羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代基”指＝O。
术语“硫代基”指＝S。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“巯基”指-SH。
术语“酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)，其中烷基和环烷基如上所定义。
术语“酰基”指含有-C(O)R基团的化合物，其中R为如上所定义的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基。
术语“磺酰基”指含有-S(O)2R基团的化合物，其中R为如上所定义的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基。
本发明化合物可以为氘化形式。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的化合物。在制备氘代形式的化合物时可使用市售的氘代起始物质，或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
本发明化合物的合成方法
本发明通式(III)所示的化合物可以通过以下方案1进行制备。
方案1
步骤1：在碱性条件下，化合物2-氟丙二酸二乙酯与5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯发生环化反应得到化合物IIIa，所述碱性条件优选乙醇钠；
步骤2：在氯化试剂条件下，化合物IIIa发生氯化反应得到化合物IIIb，所述氯化试剂优选三氯氧磷；
步骤3：在碱性条件下，化合物IIIb与IIIc发生取代反应得到化合物IIId，所述碱性条件优选二异丙基乙胺；
步骤4：在碱性条件下，化合物IIId发生环化反应得到化合物IIIe，所述碱性条件优选碳酸铯；
步骤5：在碱性条件下，化合物IIIe与IIIf发生取代反应得到化合物IIIg，所述碱性条件优选碳酸铯；
步骤6：在碱性条件下，化合物IIIg发生水解反应得到化合物IIIh，所述碱性条件优选氢氧化锂；
步骤7：在酸性条件下，化合物IIIh发生脱保护反应得到化合物IIIi，所述酸性条件优选氯化氢溶液；
步骤8：在催化剂存在下，化合物IIIi发生缩合反应得到通式(III)所示的化合物，所述催化剂优选FDPP(五氟苯基二苯基磷酸酯)；
其中：环A、L、R1～R5和n如通式(I)所定义。
具体实施方式
进一步通过实施例来理解本发明的化合物及其制备，这些实施例说明了一些制备或使用所述化合物的方法。然而，要理解的是，这些实施例不限制本发明的范围。现在已知的或进一步开发的本发明的变化被认为落入本文中描述的和要求保护的本发明范围之内。
本发明化合物是利用便利的起始原料和通用的制备步骤来完成制备的。本发明给出了典型的或倾向性的反应条件，诸如反应温度、时间、溶剂、压力、反应物的摩尔比。但是除非特殊说明，其他反应条件也能采纳。优化条件可能随着具体的反应物或溶剂的使用而改变，但在通常情况下，反应优化步骤和条件都能得到确定。
另外，本发明中可能用到了一些保护基团来保护某些官能团避免不必要的反应。适宜于各种官能团的保护基以及它们的保护或脱保护条件已经为本领域技术人员广泛熟知。例如T.W.Greene和G.M.Wuts的《有机制备中的保护基团》(第3版,Wiley,New York,1999和书中的引用文献)详细描述了大量的保护基团的保护或脱保护。
化合物和中间体的分离和纯化依据具体的需求采取适当的方法和步骤，例如过滤、萃取、蒸馏、结晶、柱层析色谱法、薄层色谱法、高效液相色谱法或上述方法的混合使用。其具体使用方法可参阅本发明描述的实例。当然，其他类似的分离和纯化手段也是可以采用的。可以使用常规方法(包括物理常数和波谱数据)对其进行表征。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Brukerdps 300型核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用LC(Agilent 1260Infinity)/MS(G6125B)质谱仪(生产商：安捷伦)。
制备高效液相色谱法使用lc6000高效液相色谱仪(生产商：创新通恒)。色谱柱为Daisogel C18 10μm 100A(30mm×250mm)，流动相：乙腈/水。
薄层色谱法(TLC)使用青岛海洋化工GF254硅胶板，反应监测用薄层色谱法使用的硅胶板采用的规格是0.20mm～0.25mm，分离纯化用薄层色谱法使用的硅胶板采用的规格是0.5mm。
硅胶柱层析色谱法使用青岛海洋硅胶100～200目、200～300目和300～400目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自网化商城、北京偶合、Sigma、百灵威、易世明、上海书亚、上海伊诺凯、安耐吉化学、上海毕得、南京药石等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
反应溶剂、有机溶剂或惰性溶剂各自表述为使用的该溶剂在所描述的反应条件下不参与反应，包括，如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、氯仿、二氯甲烷、乙醚、甲醇、氮-甲基吡咯碄酮(NMP)、吡啶等。实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
本发明中所描述的化学反应一般在常压下进行。反应时间和条件为，例如，一个大气压下，-78℃至200℃之间，大约1至24小时内完成。如果反应过夜，则反应时间一般为16小时。实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：石油醚和乙酸乙酯体系，C：丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析色谱法的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和三氟乙酸等碱性或酸性试剂进行调节。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。
实施例
实施例1：化合物1-A和化合物1-B的制备
步骤1：(E)-2,3-二甲氧基丙烯酸甲酯(1a)的制备
氮气氛下，于0℃向甲氧基乙酸甲酯(10.0g，96.1mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入氢化钠(5.42g，135mmol)，搅拌30分钟，于0℃分批加入甲酸甲酯(6.92g，115mmol)。将反应液升至室温，搅拌过夜。用甲基叔丁基醚(20mL)稀释，过滤，收集滤饼并用甲基叔丁基醚(2X20mL)洗涤。得到白色固体状的标题化合物15.0g。粗品未进一步纯化，直接投下步。
步骤2：5-羟基-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(1b)的制备
氮气氛下，于室温向3-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(8.25g，53.2mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(165mL)溶液中，分批加入碳酸铯(31.2g，95.7mmol)和(E)-2,3-二甲氧基丙烯酸甲酯(1a)(14.0g，95.7mmol)。将反应液升至110℃搅拌过夜。将反应液用水(100mL)稀释，用盐酸溶液(6M)酸化到pH＝3，过滤，收集滤饼并用甲醇(2X100mL)洗涤。得到类白色固体状的标题化合物5.60g，两步收率：24.6％。
LC-MS：m/z 238[M+H]+。
步骤3：5-氯-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(1c)的制备
氮气氛下，于室温向5-羟基-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(1b)(5.00g，21.1mmol)中加入三氯氧磷(100mL)。将反应液升至100℃搅拌过夜。所得残余物减压浓缩。冷却至0℃加入水(200mL)淬灭。将反应液用二氯甲烷萃取(3X150mL)。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化，(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝3:2)，得到淡黄色固体状的标题化合物1.20g，收率：21.2％。
LC-MS：m/z 256[M+H]+。
步骤4：5-氯-6-羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(1d)的制备
氮气氛下，于室温向5-氯-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(1.20g，4.69mmol)的1.2-二氯乙烷(30mL)的溶液中加入三氯化铝(3.75g，28.16mmol)，于室温搅拌过夜。冷却至0℃加入盐酸(3M，100mL)淬灭。用水(10mL)稀释，水相用乙酸乙酯萃取(3X200mL)，合并有机相，减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化，(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝2:1)，得到淡黄色固体状的标题化合物1.05g，收率：87.9％。
LC-MS:m/z 242[M+H]+。
步骤5：(R)-6-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙氧基)-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(1e)的制备
氮气氛下，于室温向5-氯-6-羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(1c)(1.00g，4.14mmol)和(R)-3-Boc-4-甲基-2,2-二氧代基-[1,2,3]氧杂噻唑烷(1.23g，5.17mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入碳酸钾(1.43g，10.35mmol)，于室温搅拌1小时。将反应液用水(100mL)稀释。水相用乙酸乙酯萃取(3X80mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(2X150mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化，(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝2:1)，得到类白色固体状的标题化合物1.35g，收率：77.7％。
LC-MS：m/z 399[M+H]+。
步骤6：(R)-6-(2-氨基丙氧基)-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(1f)的制备
氮气氛下，于室温向(R)-6-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙氧基)-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(1e)(1.30g，3.26mmol，1.0当量)的二氯甲烷(10mL)溶液中，滴加加入氯化氢(气)的1,4-二氧六环溶液(10mL)。体系于室温搅拌1小时。所得残余物减压浓缩。粗品(1.10g)未进一步纯化，直接投下步。
LC-MS：m/z 299[M+H]+。
步骤7：(R)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-6-羧酸乙酯(1g)的制备
氮气氛下，于室温向(R)-6-(2-氨基丙氧基)-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(1f)(1.00g，3.35mmol)的水(10mL)和乙酸乙酯(20mL)的混合溶液中，滴加入三乙胺(3.39g，33.5mmol)，于室温搅拌1小时。静置分液，水相用乙酸乙酯萃取(3X30mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(1X50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物硅胶柱层析色谱法分离纯化，(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝3:7)，得到白色固体状的标题化合物700mg，收率：75.7％。
LC-MS：m/z 263[M+H]+。
步骤8：2-(丁-3-烯-2-氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(1h)的制备
于0℃，将5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(7.00g，39.1mmol)和3-丁烯-2-醇(5.95g，78.2mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中。氮气氛下，加入PPh3(21.6g，78.2mmol)，搅拌30min。于0℃滴加DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)(14.3g，78.2mmol)。将反应液升温至室温，搅拌2h后，倾入水中，用乙酸乙酯萃取(3X100mL)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝98:2)，得到无色透明油状标题化合物5.90g，收率：64.1％。
LC-MS：m/z 225.05[M+H]+。
步骤9：(E)-3-(丁-2-烯-1-基)-5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(1i)的制备
于室温，向20mL样品瓶内加入2-(丁-3-烯-2-氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(1h)(5.90g，23.7mmol)，反应体系于190℃搅拌过夜。冷却到室温，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝99:1)，得到无色透明油状标题化合物4.70g，收率：80.0％。
LC-MS：m/z 225.15[M+H]+。
步骤10：5-氟-2-羟基-3-((3-甲基环氧乙烷-2-基)甲基)苯甲酸甲酯(1j)的制备
于室温，将(E)-3-(丁-2-烯-1-基)-5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(1i)(4.70g，20.7mmol)溶于DCM(10mL)中。氮气氛下，加入m-CPBA(5.62g，30.9mmol)，搅拌2h，减压浓缩，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取(3X50mL)。合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩，得浅棕色油状的标题化合物4.90g，粗产品直接用于下一步。
LC-MS：m/z 241.10[M+H]+。
步骤11：5-氟-2-(1-羟基乙基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸(1k)的制备
于0℃，向5-氟-2-羟基-3-((3-甲基环氧乙烷-2-基)甲基)苯甲酸甲酯(1j)(4.90g，20.4mmol)的DMSO(40mL)溶液中加入KOH(1.37g，24.5mmol)的水(10mL)溶液。室温搅拌2h。于0℃加入水(50mL)淬灭，用4M盐酸酸化至pH＝2～3，用乙酸乙酯萃取(3X100mL)。合并有机相，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到浅棕色油状的标题化合物4.90g，粗产品直接用于下一步。
LC-MS：m/z 227.10[M+H]+。
步骤12：5-氟-2-(1-羟基乙基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(1l)的制备
氮气氛下，于0℃，向5-氟-2-(1-羟基乙基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸(1k)(4.90g，21.7mmol)的MeOH(50mL)溶液中，滴加SOCl2(5.15g，43.3mmol)。于70℃搅拌1h。所得残余物减压浓缩，得到浅棕色油状的标题化合物5.00g，粗产品直接用于下一步。
LC-MS：m/z 241.10[M+H]+。
步骤13：2-乙酰基-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(1m)的制备
氮气氛下，于0℃向5-氟-2-(1-羟基乙基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(1l)(5.00g，19.2mmol)的DCM(230mL)溶液中加入戴斯-马丁试剂(12.9g，28.9mmol)，室温搅拌1h。于0℃用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(3X50mL)。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物硅胶柱层析色谱法分离纯化，(流动相：PE/EA＝7:3)，得到淡黄色固体状的标题化合物2.20g，四步收率：44.1％。
LC-MS：m/z 238.95[M+H]+。
步骤14：2-((R)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸乙酯(1n)的制备
氮气氛下，于室温向2-乙酰基-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(1m)(1.40g，5.88mmo)的THF(30mL)溶液中加入(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(1.42g，11.8mmol)，搅拌2分钟。于室温，滴加钛酸四乙酯(5.36g，23.5mmol)。于60℃搅拌1小时。冷却至0℃，分批加入NaBH4(0.330g，8.82mmol)。于室温，搅拌1小时。用冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取(3X100mL)。合并有机相，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到淡黄色油状的标题化合物2.50g，粗产品直接用于下一步。
LC-MS：m/z 356.20[M+H]+。
步骤15：(R)-N-((1R)-1-(5-氟-7-(羟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1o)的制备
氮气氛下，于0℃，向2-((R)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸乙酯(1n)(2.50g，7.94mmol)的THF(42mL)溶液中，滴加LiAlH4(14.7mL，1M in THF)。升至室温搅拌1小时。于0℃用水淬灭。过滤，滤饼用四氢呋喃(3X10mL)洗涤，滤液减压浓缩。所得残余物用反相柱层析色谱法纯化，条件如下：C18层析柱，流动相，水和ACN，25％至55％梯度50分钟，UV280纳米检测器。得到类白色固体状的标题化合物1.20g，两步收率：64.9％。
LC-MS：m/z 316.10[M+H]+。
步骤16：(R)-N-((1R)-1-(7-(氯甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1p)的制备
氮气氛下，于0℃，向(R)-N-((1R)-1-(5-氟-7-(羟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1o)(200mg，0.634mmol)的DCM(2mL)溶液中加入DIEA(328mg，2.54mmol)和MsCl(109mg，0.951mmol)。于室温搅拌1小时。加入饱和氯化铵水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到浅棕色油状的标题化合物268mg，粗产品直接用于下一步。
LC-MS：m/z 333.91[M+H]+。
步骤17：(3R)-4-((2-((R)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-6-羧酸乙酯(1q)的制备
氮气氛下，于室温，向(R)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-6-羧酸乙酯(1g)(120mg，0.458mmol)的DMF(4mL)溶液中，加入Cs2CO3(897mg，2.75mmol)，随后滴加(R)-N-((1R)-1-(7-(氯甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1p)(268mg，0.801mmol)的DMF(2mL)溶液。50℃搅拌1小时。于室温，用水淬灭，乙酸乙酯萃取(3X10mL)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。所得残余物硅胶柱层析色谱法分离纯化，(流动相：PE/EA＝5:1)，得到类白色固体状的标题化合物210mg，两步收率：59.1％。
LC-MS：m/z 560.20[M+H]+。
步骤18：(3R)-4-((2-((R)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-6-羧酸(1r)的制备
于室温，向化合物1q(200mg，0.357mmol)的乙醇(5mL)溶液中滴加LiOH的水溶液(2.5mL，2M in H2O)。80℃搅拌1小时。将反应液用盐酸(水中1M)酸化至pH＝2，二氯甲烷萃取(3X10mL)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到浅黄色固体状的标题化合物210mg，粗产品直接用于下一步。
LC-MS：m/z 532.20[M+H]+。
步骤19：(3R-4-((2-((R)-1-氨基乙基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-6-羧酸(1s)的制备
于室温，向化合物1r(210mg，0.395mmol)的DCM(3mL)溶液中滴加HCl(0.3mL，4M在二氧六环中)。于室温搅拌30分钟。所得残余物减压浓缩，得到淡黄色固体状标题化合物210mg，粗产品直接用于下一步。
LC-MS：m/z 428.10[M+H]+。
步骤20：化合物1-A和化合物1-B的制备
于室温，向化合物1s(210mg，0.491mmol)的DMF(28mL)和DCM(56mL)溶液中加入DIEA(635mg，4.91mmol)和FDPP(五氟苯基二苯基磷酸酯)(206mg，0.540mmol)。室温搅拌1小时。于室温，加入碳酸钠水溶液(2M，42mL)淬灭，用二氯甲烷萃取(3X100毫升)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤(3X300mL)，无水硫酸钠干燥。所得混合物过滤后，将滤液减压浓缩。所得残余物用反相柱层析纯化，条件如下：C18层析柱，流动相，水和乙腈，35％至55％梯度30分钟，UV254纳米检测器。粗产品通过手性高效液相色谱法制备分离(色谱柱型号：CHIRALPAK IF，2*25cm，5μm；流动相A：正己烷：二氯甲烷＝3:1(0.5％2M氨的甲醇溶液)，流动相B：乙醇；流速：20mL/min；梯度：20％B至60％B，13分钟；保留时间：RT1：7.97min(1-A)；RT2：11.24min(1-B))得到白色固体状化合物1-A 32.7mg和化合物1-B 15.7mg，三步总收率：31.6％。
LC-MS:m/z 410.20[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,1-A)δ8.75(d,J＝9.0Hz,1H),8.52(s,1H),7.95(s,1H),6.93(dd,J＝9.9,2.7Hz,1H),6.90-6.84(m,1H),5.06(dd,J＝10.4,4.9Hz,1H),4.90(dd,J＝14.2,1.5Hz,1H),4.37(s,2H),4.35-4.21(m,3H),3.93-3.82(m,1H),3.61(dd,J＝16.9,10.4Hz,1H),2.82(dd,J＝17.0,5.0Hz,1H),1.38(d,J＝6.5Hz,3H),1.29(d,J＝6.6Hz,3H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,1-B)δ8.54(s,1H),7.93(s,1H),7.85(s,1H),6.92(d,J＝2.5Hz,1H),6.77(dd,J＝10.1,2.7Hz,1H),5.13(dt,J＝10.2,5.0Hz,1H),5.0-4.92(m,1H),4.34(d,J＝14.9Hz,1H),4.24(dd,J＝11.1,3.2Hz,1H),4.10(dd,J＝11.2,3.0Hz,1H),4.01(t,J＝5.8Hz,2H),3.35(d,J＝1.2Hz,1H),3.18(dd,J＝16.9,5.2Hz,1H),1.60(d,J＝6.6Hz,3H),1.49(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例2：化合物2-A和化合物2-B的制备
步骤1：2-(烯丙氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(2a)的制备
氮气氛下，于室温向5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(5.00g，29.3mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(17.5mL)溶液中加入烯丙基溴(5.33g，44.1mmol)、无水碳酸钾(6.09g，44.1mmol)和碘化钠(6.61g，44.1mmol)。于室温搅拌过夜。将反应液用水稀释。将反应液用乙酸乙酯萃取(3X150毫升)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/二氯甲烷＝10:1)，得到棕色油状的标题化合物6g。收率：97％。
LC-MS：m/z 211.05[M+H]+。
步骤2：3-烯丙基-5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(2b)的制备
氮气氛下，于190℃，将2-(烯丙氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(2a)(6.00g)搅拌2小时。冷却至室温，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/二氯甲烷＝50:1)，得到无色透明油状标题化合物5g，收率：83.3％。
LC-MS：m/z 211.05[M+H]+。
步骤3：5-氟-2-(碘甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(2c)的制备
氮气氛下，于0℃向3-烯丙基-5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(2b)(5.00g，23.7mmol)的四氢呋喃(50.00mL)溶液中分批加入N-碘代丁二酰亚胺(10.7g，47.5mmol)。升至70℃搅拌过夜。将反应液用水稀释。将反应液用乙酸乙酯萃取(3X150mL)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝9:1)，得到黄色固体状的标题化合物3.5g，收率：43.8％。
LC-MS：m/z 337.05[M+H]+。
步骤4：2-(叠氮甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(2d)的制备
氮气氛下，于0℃向5-氟-2-(碘甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(2c)(3.50g，10.4mmol)的四氢呋喃(40.0mL)溶液中加入叠氮基三甲基硅烷(1.80g，15.6mmol)，于0℃滴加四丁基氟化铵(15.6mL，1M在THF中)。升至50℃搅拌2小时。将反应液用水稀释。将反应液用乙酸乙酯萃取(3X150mL)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色油状的标题化合物5g。粗产品直接用于下一步。
LC-MS：m/z 252.05[M+H]+。
步骤5：2-(氨基甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(2e)的制备
氮气氛下，于室温向2-(叠氮甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(2d)(5.00g，19.9mmol)的四氢呋喃(50.0mL)和水(5.00mL)的混合溶液中加入三苯基磷(10.4g，39.8mmol)，升至50℃搅拌过夜。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝10:1)，得到黄色油状的标题化合物2.1g。两步收率：85.2％。
LC-MS：m/z 226.05[M+H]+。
步骤6：2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(2f)的制备
氮气氛下，于0℃向2-(氨基甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(2e)(2.10g，9.32mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三乙胺(1.42g，13.9mmol)，于0℃分批加二碳酸二叔丁酯(2.04g，9.32mmol)。升至室温搅拌1小时。所得残余物减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝73:27)，得到无色透明油状的标题化合物2.5g。收率：83.3％。
LC-MS：m/z 226.05[M-99]+。
步骤7：((5-氟-7-(羟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(2g)的制备
氮气氛下，于0℃向2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(2f)(2.40g，7.37mmol)的四氢呋喃(24mL)溶液中滴加硼氢化锂(18.4mL，2M在THF中)。升至室温搅拌过夜。将反应液于0℃用甲醇淬灭。所得残余物减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：二氯甲烷/乙酸乙酯＝83:17)，得到无色透明油状的标题化合物1.92g。收率：87.7％。
LC-MS：m/z 356.20[M-73]+。
步骤8：(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基甲磺酸酯(2h)的制备
氮气氛下，于室温向((5-氟-7-(羟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(2g)(400mg，1.34mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(695mg，5.38mmol)，于0℃滴加甲磺酰氯(0.12mL，1.61mmol)。升至室温搅拌2小时。将反应液于0℃用饱和氯化铵水溶液淬灭。将反应液用二氯甲烷萃取(3X100毫升)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。得到棕色油状的标题化合物550mg。粗产品直接用于下一步。
LC-MS：m/z 320.10[M-151]+。
步骤9：(3R)-4-((2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-6-羧酸乙酯(2i)的制备
氮气氛下，于室温向(R)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-6-羧酸乙酯(1g)(268mg，1.02mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入无水碳酸铯(2.00g，6.13mmol)，于室温滴加(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基甲磺酸酯(2h)(498mg，1.32mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液。升至50℃搅拌1小时。将反应液冷却至室温。将反应液用水稀释。将反应液用乙酸乙酯萃取(3X100毫升)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝3:2)，得到棕黄色油状的标题化合物500mg。两步收率：62.2％
LC-MS：m/z 542.30[M+H]+。
步骤10：(3R)-4-((2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-6-羧酸(2j)的制备
氮气氛下，于室温，向化合物2i(450mg，0.869mmol)的乙醇(5mL)溶液滴加氢氧化锂水溶液(2.5mL，2M在H2O中)。升至80℃搅拌1小时。将反应液冷却至室温。将反应液用2M盐酸溶液酸化至pH＝2-3。将反应液用二氯甲烷萃取(3X30mL)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。所得混合物过滤后，将滤液减压浓缩。得到黄色固体状的标题化合物420mg。粗产品直接用于下一步。
LC-MS：m/z 514.20[M+H]+。
步骤11：(3R)-4-((2-(氨基甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-6-羧酸(2k)的制备
氮气氛下，于0℃向化合物2j(370mg)的二氯甲烷(4mL)溶液中滴加HCl(2mL，4M的1,4-二氧六环溶液)。于室温搅拌1小时。所得残余物减压浓缩。得到棕黄色固体状的标题化合物490mg。粗产品直接用于下一步。
LC-MS：m/z 414.15[M+H]+。
步骤12：化合物2-A和化合物(2-B的制备
氮气氛下，于室温向化合物2k(440mg，1.06mmol)的二氯甲烷(80mL)溶液中加入N,N-二甲基甲酰胺(20mL)和N,N-二异丙基乙胺(1.38g，10.6mmol)。搅拌10分钟，于室温分批加入五氟苯基二苯基磷酸酯(FDPP)(445mg，1.17mmol)。于室温搅拌1小时。将反应液于室温用2M碳酸钠水溶液淬灭。将反应液用二氯甲烷萃取(3X100mL)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝10:1)，得到粗品。粗产品通过手性高效液相色谱法制备分离(色谱柱型号：CHIRALPAK IE，2*25cm，5μm；流动相A：正己烷：二氯甲烷＝3:1(0.5％2M氨的甲醇溶液)，流动相B：乙醇；流速：15mL/min；梯度：50％B至50％B，28min；保留时间：RT1：18.16min(2-A)；RT2：23.29min(2-B))得到类白色固体状的化合物31.9mg(2-A)和19.3mg(2-B)。三步总收率：32.2％。
LC-MS：m/z 396.10[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,2-A)δ8.62(d,J＝9.1Hz,1H),8.53(s,1H),7.96(s,1H),6.94(dd,J＝9.9,2.7Hz,1H),6.88(dd,J＝8.2,2.7Hz,1H),5.37(dt,J＝10.0,4.8Hz,1H),4.88(dd,J＝14.5,1.6Hz,1H),4.41-4.31(m,2H),4.31 -4.21(m,2H),3.68-3.56(m,2H),3.48(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),2.85(dd,J＝16.9,4.7Hz,1H),1.37(d,J＝6.5Hz,3H)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,2-B)δ8.63(d,J＝9.4Hz,1H),8.55(s,1H),7.95(s,1H),6.93-6.84(m,1H),6.69(dd,J＝10.3,2.7Hz,1H),5.37(dt,J＝9.5,4.5Hz,1H),4.99(dd,J＝14.8,1.6Hz,1H),4.39(d,J＝15.0Hz,1H),4.29(dd,J＝11.1,2.5Hz,1H),4.16-4.01(m,2H),3.73-3.55(m,2H),3.45(dd,J＝13.4,5.1Hz,1H),2.85(dd,J＝16.7,4.2Hz,1H),1.61(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例3：化合物3-A和化合物3-B的制备
步骤1：5-氟-2-((2-甲基烯丙基)氧基)苯甲酸甲酯(3a)的制备
氮气氛下，于室温向5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(1.00g，5.87mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3.50mL)溶液中加入3-溴-2-甲基丙-1-烯(1.19g，8.81mmol)、无水碳酸钾(1.22g，8.81mmol)、碘化钠(1.32g，8.81mmol)。于室温搅拌过夜。将反应液用水稀释。将反应液用乙酸乙酯萃取(3X100毫升)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/二氯甲烷＝10:1)，得到棕色油状的标题化合物1.3g。收率：98.4％。
LC-MS：m/z 225.05[M+H]+。
步骤2：5-氟-2-羟基-3-(2-甲基烯丙基)苯甲酸甲酯(3b)的制备
于室温，向40mL样品瓶内加入5-氟-2-((2-甲基烯丙基)氧基)苯甲酸甲酯(3a)(1.30g)。升温至190℃搅拌过夜。将反应液冷却至室温。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/二氯甲烷＝50:1)，得到无色透明油状的标题化合物700mg。收率：53.8％。
LC-MS：m/z 225.05[M+H]+。
步骤3：5-氟-2-(碘甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(3c)的制备
氮气氛下，于0℃向5-氟-2-羟基-3-(2-甲基烯丙基)苯甲酸甲酯(3b)(600mg，2.67mmol)的四氢呋喃(6.00mL)溶液中加入N-碘代丁二酰亚胺(1.20g，5.35mmol)，升温至70℃搅拌过夜。将反应液冷却至室温。将反应液用水稀释。将反应液用乙酸乙酯萃取(3X30mL)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝10:1)，得到无色透明油状的标题化合物450mg。收率：48.2％。
LC-MS：m/z 350.95[M+H]+。
步骤4：2-(叠氮甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(3d)的制备氮气氛下，于室温向5-氟-2-(碘甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(3c)(1.80g，5.14mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(18.00mL)溶液中加入叠氮基三甲基硅烷(0.890g，7.71mmol)，降温至0℃滴加四丁基氟化铵溶液(7.7mL，1M in THF)。升温至90℃搅拌过夜。将反应液冷却至室温。将反应液用水稀释。将反应液用乙酸乙酯萃取(3X100mL)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。得到棕色油状的标题化合物2.5g。粗产品直接用于下一步。
LC-MS：m/z 266.05[M+H]+。
步骤5：2-(氨基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(3e)的制备
氮气氛下，于室温向2-(叠氮甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(3d)(2.40g，9.04mmol)的四氢呋喃(24.0mL)溶液中加入水(2.40mL)，分批加入三苯基膦(4.75g，18.1mmol)。升温至50℃搅拌过夜。所得残余物减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝10:1)，得到无色透明油状的标题化合物1g。两步收率：83.3％。
LC-MS：m/z 240.05[M+H]+。
步骤6：2-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(3f)的制备
氮气氛下，于0℃向2-(氨基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(3e)(900mg，3.76mmol)的二氯甲烷(9.00mL)溶液中加入三乙胺(571mg，5.64mmol)和二碳酸二叔丁酯(821mg，3.76mmol)。升至室温搅拌1小时。所得残余物减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得到无色透明油状的标题化合物1.2g。收率：85.7％。
LC-MS：m/z 240.05[M-99]+。
步骤7：((5-氟-7-(羟甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(3g)的制备
氮气氛下，于0℃向2-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(3f)(1.10g，3.24mmol)的四氢呋喃(11.0mL)溶液中滴加硼氢化锂(8.14mL，2M in THF)。升至室温搅拌过夜。将反应液于0℃用甲醇淬灭。所得残余物减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得到无色透明油状的标题化合物950mg。收率：86.3％。
LC-MS：m/z 238.05[M-73]+。
步骤8：(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基甲磺酸酯(3h)的制备
氮气氛下，于室温向((5-氟-7-(羟甲基)-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(3g)(400mg，1.28mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(664mg，5.13mmol)，于0℃滴加甲磺酰氯(176mg，1.54mmol)。升至室温搅拌1小时。将反应液于0℃用饱和氯化铵水溶液淬灭。将反应液用二氯甲烷萃取(3X30毫升)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。得到棕色油状的标题化合物500mg。粗产品直接用于下一步。
LC-MS：m/z 238.05[M-151]+。
步骤9：(3R)-4-((2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-6-羧酸乙酯(3i)的制备
氮气氛下，于室温向(R)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-6-羧酸乙酯(1g)(250mg，0.953mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2.50mL)溶液中加入无水碳酸铯(1.86g，5.70mmol)，于室温滴加(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基甲磺酸酯(3h)(501mg，1.28mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2.50mL)溶液。升至50℃搅拌1小时。将反应液冷却至室温。将反应液用水稀释。将反应液用乙酸乙酯萃取(3X50mL)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。，过滤，将滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝3:2)，得到无色透明油状的标题化合物500mg。两步收率：70.1％。
LC-MS：m/z 556.05[M+H]+。
步骤10：(3R)-4-((2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-6-羧酸(3j)的制备
氮气氛下，于室温向化合物3i(450mg)的乙醇(5.00mL)溶液中滴加氢氧化锂(2.50mL，2M在H2O中)。升至80℃搅拌1小时。将反应液冷却至室温。将反应液用2M盐酸溶液酸化至pH2-3。将反应液用二氯甲烷萃取(3X30mL)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。得到黄色油状的标题化合物550mg。粗产品直接用于下一步。
LC-MS：m/z 528.15[M+H]+。
步骤11：(3R)-4-((2-(氨基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-6-羧酸(3k)的制备
氮气氛下，于0℃向化合物3j(500mg)的二氯甲烷(5.00mL)溶液中滴加HCl(2.50mL，4M的二氧六环溶液)。升至室温搅拌1小时。所得残余物减压浓缩。得到黄色固体状的标题化合物450mg。粗产品直接用于下一步。
LC-MS：m/z 428.10[M+H]+。
步骤12：化合物3-A和化合物3-B的制备
氮气氛下，于室温向化合物3k(400mg，0.936mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(16.0mL)和二氯甲烷(64.0mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(1.21g，9.36mmol)，搅拌10分后，于室温分批加入五氟苯基二苯基磷酸酯(FDPP)(391mg，1.03mmol)。于室温搅拌1小时。将反应液室温用2M碳酸钠水溶液淬灭。将反应液用二氯甲烷萃取(3X50mL)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝20:1)，得到粗品。粗产品通过手性高效液相色谱法制备分离(色谱柱型号：CHIRAL ART Amylose-SA，2*25cm，5μm；流动相A：正己烷(0.5％2M氨的甲醇溶液)，流动相B：乙醇；流速：20mL/min；梯度：20％B至20％B，27min；保留时间：RT1：16.83min(3-A)；RT2：23.73min(3-B))得到白色固体状的化合物22.6mg(3-A)和19.8mg(3-B)。三步总收率：40.7％。
LC-MS：m/z 410.15[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,3-A)δ8.66(d,J＝9.4Hz,1H),8.52(s,1H),7.96(s,1H),6.94(dd,J＝10.0,2.7Hz,1H),6.85(dd,J＝8.3,2.7Hz,1H),4.90-4.81(m,1H),4.34-4.27(t,J＝11.7Hz,4H),3.78(dd,J＝13.2,9.6Hz,1H),3.24(dd,J＝21.6,15.0Hz,2H),3.05(d,J＝16.9Hz,1H),1.60(s,3H),1.37(d,J＝6.5Hz,3H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,3-B)δ8.67(d,J＝9.7Hz,1H),8.55(s,1H),7.95(s,1H),6.86(dd,J＝8.0,2.7Hz,1H),6.67(dd,J＝10.2,2.7Hz,1H),4.95(d,J＝15.0Hz,1H),4.37(d,J＝15.0Hz,1H),4.29(dd,J＝11.3,2.5Hz,1H),4.10(dd,J＝11.2,3.0Hz,1H),4.07-4.01(m,1H),3.82(dd,J＝13.2,9.9Hz,1H),3.28(d,J＝17.0Hz,1H),3.18(d,J＝13.1Hz,1H),3.05(d,J＝16.9Hz,1H),1.61(d,J＝3.3Hz,6H)。
实施例4：化合物4的制备
步骤1：3-溴-5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(4a)的制备
于室温，向5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(5.00g，29.4mmol，1.00当量)的冰醋酸(50.0mL)溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺(NBS)(6.25g，35.3mmol，1.20当量)。升至100℃搅拌过夜。将反应液冷却至室温。过滤，滤饼用水洗涤，干燥。得到棕色油状的标题化合物5g。收率：68.6％。
LC-MS：m/z 248.95[M+1]+。
步骤2：2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟苯并呋喃-7-羧酸甲酯(4b)的制备
氮气氛下，于室温向3-溴-5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(4.00g，16.0mmol，1.00当量)的三乙胺(48.0mL)溶液中加入N-Boc-氨基丙炔(2.74g，17.6mmol，1.10当量)、碘化亚铜(0.610g，3.21mmol，0.20当量)和双三苯基膦二氯化钯(1.13g，1.60mmol，0.10当量)。升至90℃搅拌过夜。将反应液冷却至室温。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得到棕色油状的标题化合物2.5g，收率：48.1％。
LC-MS：m/z 346.10[M+23]+。
步骤3：((5-氟-7-(羟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(4c)的制备
氮气氛下，于0℃向2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟苯并呋喃-7-羧酸甲酯(4b)(3.20g，1.00当量)的四氢呋喃(32.0mL)溶液中滴加硼氢化锂(25.0mL，2M在THF中，5.00当量)。升至室温，搅拌过夜。将反应液于0℃用甲醇淬灭。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝3:2)，得到棕色油状的标题化合物1.3g。收率：44.8％。
LC-MS：m/z 318.10[M+23]+。
步骤4：((7-(氯甲基)-5-氟苯并呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(4d)的制备
氮气氛下，于室温向((5-氟-7-(羟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(4c)(360mg，1.21mmol，1.00当量)的二氯甲烷(4.00mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(630mg，4.87mmol，4.00当量)，于0℃滴加甲基磺酰氯(167mg，1.46mmol，1.20equiv)。升至室温，搅拌5小时。将反应液于0℃用饱和氯化铵水溶液淬灭。将反应液用二氯甲烷萃取(3X10mL)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到棕色油状的标题化合物450mg。粗产品直接用于下一步。
LC-MS：m/z 258.10[M-56]+。
步骤5：(R)-4-((2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟苯并呋喃-7-基)甲基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-6-羧酸乙酯(4e)的制备
氮气氛下，于室温向(R)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-6-羧酸乙酯(1g)(200mg，0.763mmol，1.00当量)的N,N-二甲基甲酰胺(2.00mL)溶液中加入无水碳酸铯(1.49g，4.57mmol，6.00当量)。于室温滴加((7-(氯甲基)-5-氟苯并呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(4d)(370mg，0.992mmol，1.30当量)的N,N-二甲基甲酰胺(2.00mL)溶液。升至50℃搅拌1小时。将反应液冷却至室温。将反应液用水稀释。将反应液用乙酸乙酯萃取(3X50mL)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝3:2)，得到淡黄色固体状的标题化合物330mg。两步收率：50.2％。
LC-MS：m/z 540.25[M+H]+。
步骤6：(R)-4-((2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟苯并呋喃-7-基)甲基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-6-羧酸(4f)的制备
氮气氛下，于室温向化合物4e(280mg)的乙醇(3.00mL)溶液中滴加氢氧化锂(1.5mL，2M在H2O中)。升至80℃，搅拌1小时。将反应液冷却至室温。将反应液用2M盐酸溶液酸化至pH＝2-3。将反应液用二氯甲烷萃取(3X30mL)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。所得混合物过滤后，将滤液减压浓缩。得到黄色固体状的标题化合物300mg。粗产品直接用于下一步。
LC-MS：m/z 512.20[M+H]+。
步骤7：(R)-4-((2-(氨基甲基)-5-氟苯并呋喃-7-基)甲基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-6-羧酸(4g)的制备
氮气氛下，于0℃化合物4f(200mg)的二氯甲烷(2.00mL)溶液中滴加HCl(1.00mL，4M的二氧六环溶液)。升至室温搅拌1小时。所得残余物减压浓缩。得到灰色固体状的标题化合物190mg。粗产品直接用于下一步。
LC-MS：m/z 412.15[M+H]+。
步骤8：化合物4的制备
氮气氛下，于室温向1-羟基苯并三唑(HOBT)(344mg，2.55mmol，3.00当量)的N,N-二甲基甲酰胺(3.00mL)溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(489mg，2.55mmol，3.00当量)，搅拌10分钟。于室温滴加化合物4g(350mg，0.851mmol，1.00当量)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液和三乙胺(516.55mg，5.106mmol，6.00当量)。于室温搅拌过夜。将反应液用水稀释。将反应液用乙酸乙酯萃取(3x30mL)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝20:1)，得到粗品。粗品经制备液相色谱法分离纯化(色谱柱型号：XBridge Shield RP18 OBD Column，30*150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L碳酸氢铵+0.1％氨水)，流动相B：乙腈；流速：60mL/min；梯度：24％B至54％B)，得到白色固体状的标题化合物4.5mg。三步收率：1.87％。
LC-MS：m/z 394.10[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ8.45(s,1H),7.96(d,J＝6.6Hz,1H),7.87(d,J＝9.3Hz,1H),7.39(dd,J＝10.1,2.6Hz,1H),7.37-7.25(m,1H),6.78-6.71(m,1H),5.54-5.46(m,1H),4.99-4.87(m,1H),4.47(dd,J＝18.9,10.5Hz,2H),4.38-4.30(m,1H),4.30-4.18(m,2H),1.44(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例5：化合物5-A和化合物5-B的制备
步骤1：6-氟-5,7-二羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(5a)的制备
氮气氛下，于室温向3-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(20.0g，128mmol，1.00equiv)的乙醇(200mL)溶液中加入乙醇钠乙醇溶液(105g，322mmol，2.50equiv，21％wt)，于室温滴加2-氟丙二酸二乙酯(32.1g，180mmol，1.40equiv)，升温至90℃搅拌2小时。将反应液冷却到室温。过滤，收集滤饼并用乙醇(150mL)洗涤。残余物减压浓缩得到黄色固体状的标题化合物44.0g。所得粗品直接用于下一步。
LC-MS：m/z 242.05[M+H]+。
步骤2：5,7-二氯-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(5b)的制备
于室温，向1000毫升圆底烧瓶内加入6-氟-5,7-二羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(5a)(44.0g，182mmol)和三氯氧磷(250mL)。将反应液升温至100℃搅拌过夜。将反应液冷却到室温。将反应液减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝4:1)，得到类白色固体状的标题化合物22.0g。两步收率：61.6％。
LC-MS：m/z 278.00[M+H]+。
步骤3：5-氯-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(5c)的制备
氮气氛下，于室温向5,7-二氯-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(5b)(8.50g，30.5mmol，1.00equiv)的乙醇(255mL)和四氢呋喃(85.0mL)的混合溶液中滴加氯化铵(8.18g，153mmol，5.00equiv)的水(170mL)溶液。于0℃，分批加入锌粉(8.00g，122mmol，4.00equiv)。继续搅拌1小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液用乙酸乙酯萃取(3X200毫升)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得到类白色固体状的标题化合物7.00g。收率：94.6％。
LC-MS：m/z 244.00[M+H]+。
步骤4：(R)-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛(5d)的制备
氮气氛下，于室温向双丙酮-D-甘露糖醇(25.0g，95.3mmol，1.00equiv)的DCM(250mL)溶液中加入饱和NaHCO3水溶液(12.5mL)，搅拌5分钟。于室温，分批加入高碘酸钠(30.6g，143mmol，1.50equiv)。继续搅拌3小时，向反应液中加入无水硫酸钠干燥，充分搅拌，过滤，滤饼用二氯甲烷(2X20mL)洗涤，滤液减压浓缩，得到白色油状标题化合物25.0g。收率：98％。
1H NMR(300MHz,CHCl3-d)δ9.72(d,J＝1.9Hz,1H),4.50-4.31(m,1H),4.13(qt,J＝13.0,7.7Hz,2H),1.49(d,J＝0.8Hz,3H),1.46-1.39(m,3H)。
步骤5：(R)-4-(二氟甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环(5e)的制备
氮气氛下，于0℃，向(R)-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛(5d)(20.0g，154mmol，1.00equiv)的DCM(500mL)溶液中加入二乙氨基三氟化硫(DAST)(29.8g，185mmol，1.20equiv)。于0℃搅拌过夜。将将反应液滴加到饱和NaHCO3水溶液中进行淬灭。用二氯甲烷萃取(3X100毫升)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到类白色油状标题化合物45g，粗产品未经纯化，直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ5.88-5.50(m,1H),4.34-4.19(m,1H),4.18-3.99(m,2H),1.46(s,3H),1.38(s,3H)。
步骤6：(R)-3,3-二氟丙烷-1,2-二醇(5f)的制备
于室温，向250mL圆底烧瓶内加入(R)-4-(二氟甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环(5e)和甲醇(10mL)。于0℃，向上述体系中滴加加入HCl的甲醇溶液(20mL)，继续搅拌过夜。将反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝5:1)，得到淡黄色油状标题化合物3.3g。两步收率：19.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.15-5.67(m,1H),5.50(s,1H),4.83(s,1H),3.75-3.51(m,1H),3.53-3.40(m,2H)。
步骤7：(R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1,1-二氟丙-2-醇(5g)的制备
氮气氛下，于室温，向(R)-3,3-二氟丙烷-1,2-二醇(5f)(3.30g，29.4mmol，1.00equiv)的DMF(40mL)溶液中加入TEA(5.96g，58.8mmol，2.00equiv)和DMAP(719mg，5.88mmol，0.200equiv)。搅拌5分钟，于0℃加入叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)(2.51g，16.7mmol，1.10equiv)的DMF(8mL)溶液。于室温搅拌过夜。将反应液用水淬灭。用乙酸乙酯萃取(3X30mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝10:1)，得到淡黄色油状的标题化合物2.50g，收率：72.8％。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ5.66(td,J＝55.8,3.4Hz,1H),3.82-3.59(m,3H),0.81(s,9H),0.01(s,6H)。
步骤8：(R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1,1-二氟丙-2-基三氟甲磺酸酯(5h)的制备
氮气氛下，于-20℃向(R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1,1-二氟丙-2-醇(5g)(1.50g，6.63mmol，1.00equiv)的DCM(17mL)溶液中加入吡啶(0.840g，10.6mmol，1.60equiv)，搅拌5分钟。于-20℃，滴加三氟甲磺酸酐(2.24g，7.95mmol，1.20equiv)。继续搅拌2小时。将反应液于室温用冰水淬灭。用乙酸乙酯萃取(3X10mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到淡黄色油状的标题化合物3.40g。粗品未经进一步纯化，直接用于下一步。
步骤9：(S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1,1-二氟-N-(4-甲氧基苄基)丙-2-胺(5i)的制备
氮气氛下，于室温向(R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1,1-二氟丙-2-基三氟甲磺酸酯(5h)(3.4g，9.49mmol，1.00equiv)的二氧六环(20mL)溶液中加入TEA(1.15g，11.4mmol，1.20equiv)，滴加4-甲氧基苄胺(1.56g，11.4mmol，1.20equiv)。将反应液升温至90℃搅拌过夜。将反应液加水淬灭，用乙酸乙酯萃取(3X50mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝93:7)得到淡黄色油状的标题化合物2g。两步收率：52.4％。
LC-MS：m/z 346.25[M+H]+。
步骤10：(S)-3,3-二氟-2-((4-甲氧基苄基)氨基)丙-1-醇(5j)的制备
氮气氛下，于室温向(S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1,1-二氟-N-(4-甲氧基苄基)丙-2-胺(5i)(1.40g，4.05mmol，1.00equiv)的THF(14mL)溶液中加入四丁基氟化铵(4.10mL，1M的四氢呋喃溶液，1.00equiv)。于室温搅拌2小时。所得残余物减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝10:1)得到白色油状标题化合物870mg。收率：92.8％。
LC-MS：m/z 232.10[M+H]+。
步骤11：(S)-5-((1,1-二氟-3-羟基丙-2-基)(4-甲氧基苄基)氨基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(5k)的制备
于室温，向40mL样品瓶内加入(S)-3,3-二氟-2-((4-甲氧基苄基)氨基)丙-1-醇(5j)(870mg，3.76mmol，1.00equiv)和DMSO(20mL)。于室温，向上述体系中加入KF(437mg，7.52mmol，2.00equiv)、5-氯-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(5c)(1.10g，4.52mmol，1.20equiv)。加入完毕后，体系于室温继续搅拌30min。升温至120℃搅拌3小时。将反应液于室温用水淬灭，用乙酸乙酯萃取(3X50mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。所得混合物过滤后，将滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝2:1)，得到黄色油状的标题化合物700mg。收率：42.4％。
LC-MS：m/z 439.25[M+H]+。
步骤12：(S)-3-(二氟甲基)-4-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氢-2H-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶[5,4-b][1,4]噁嗪-6-羧酸乙酯(5l)的制备
于室温，向100mL圆底烧瓶内加入(S)-5-((1,1-二氟-3-羟基丙-2-基)(4-甲氧基苄基)氨基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(5k)(700mg，1.60mmol，1.00equiv)和DMSO(65mL)。于室温向上述体系中分批加入Cs2CO3(2.09g，6.39mmol，4.00equiv)。于室温继续搅拌2小时。将反应液室温用水淬灭，用乙酸乙酯萃取(3X20mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩得到淡黄色油状的标题化合物800mg。粗品未经进一步纯化，直接用于下一步。
LC-MS：m/z 419.20[M+H]+。
步骤13：(S)-3-(二氟甲基)-3,4-二氢-2H-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-6-羧酸乙酯(5m)的制备
于室温，向100mL圆底烧瓶内加入(S)-3-(二氟甲基)-4-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氢-2H-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶[5,4-b][1,4]噁嗪-6-羧酸乙酯(5l)(800mg，1.91mmol，1.00equiv)和TFA(26mL)。升温至70℃搅拌过夜。将反应液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝2:1)，得到淡黄色固体状的标题化合物350mg。两步收率：74.0％。
LC-MS：m/z 299.05[M+H]+。
步骤14：(3S)-4-((2-((R)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基)-3-(二氟甲基)-3,4-二氢-2H-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶基[5,4-b][1,4]噁嗪-6-羧酸乙酯(5n)的制备
氮气氛下，于室温向(S)-3-(二氟甲基)-3,4-二氢-2H-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶基[5,4-b][1,4]噁嗪-6-羧酸乙酯(5m)(130mg，0.436mmol，1.00equiv)的DMF(6mL)溶液中加入Cs2CO3(570mg，1.74mmol，4.00equiv)，于0℃加入(R)-N-((1R)-1-(7-(氯甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1p)(160mg，0.480mmol，1.10equiv)。将反应液于室温搅拌2小时。将反应液加水淬灭。用乙酸乙酯萃取(3X20mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝1:1)，得到淡黄色固体状标题化合物200mg。收率：77.0％。
LC-MS：m/z 596.30[M+H]+。
步骤15：(3S)-4-((2-((R)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基)-3-(二氟甲基)-3,4-二氢-2H-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶[5,4-b][1,4]噁嗪-6-羧酸(5o)的制备
于室温，向50毫升单口瓶内加入(3S)-4-((2-((R)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基)-3-(二氟甲基)-3,4-二氢-2H-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶基[5,4-b][1,4]噁嗪-6-羧酸乙酯(5n)(190mg，0.319mmol，1.00equiv)和乙醇(10mL)。于室温向上述体系中滴加加入LiOH(5mL，2M的水溶液)。体系于室温继续搅拌48小时。将反应液用水稀释。用2M盐酸水溶液酸化到pH＝2。用乙酸乙酯萃取(3X20毫升)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩得到淡黄色油状标题化合物210mg。粗产品直接用于下一步。
LC-MS：m/z 568.20[M+H]+。
步骤16：(3S)-4-((2-((R)-1-氨基乙基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基)-3-(二氟甲基)-3,4-二氢-2H-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-6-羧酸(5p)的制备
于室温，向20毫升样品瓶内加入(3S)-4-((2-((R)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基)-3-(二氟甲基)-3,4-二氢-2H-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶[5,4-b][1,4]噁嗪-6-羧酸(5o)(180mg，0.317mmol，1.00equiv)和DCM(10mL)。于室温向上述体系中滴加加入HCl(1mL，4M的二氧六环)。体系于室温继续搅拌1小时。所得残余物减压浓缩得到淡黄色固体状标题化合物170mg。粗产品直接用于下一步。
LC-MS：m/z 464.25[M+H]+。
步骤17：化合物5-A和化合物5-B的制备
于室温，向250毫升圆底烧瓶内加入(3S)-4-((2-((R)-1-氨基乙基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基)-3-(二氟甲基)-3,4-二氢-2H-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-6-羧酸(5p)(200mg，0.432mmol，1.00equiv)和DMF(30mL)。加入DCM(60mL)。于室温加入DIEA(558mg，4.32mmol，10.0equiv)、FDPP(180mg，0.475mmol，1.10equiv)。于室温继续搅拌过夜。将反应液用2M碳酸钠水溶液淬灭。所得残余物减压浓缩。用乙酸乙酯萃取(3X20mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残余物通过制备液相色谱法分离纯化(色谱柱型号：XBridge Shield RP18 OBD Column，30*150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L碳酸氢铵+0.1％氨水)，流动相B：乙腈；流速：60mL/min；梯度：29％B到56％B)，得到白色固体状化合物20mg(5-A)和8mg(5-B)，三步收率：19.7％。
LC-MS：m/z 446.10[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,5-A)δ8.79-8.50(m,2H),8.01(s,1H),7.01(dd,J＝10.1,2.7Hz,1H),6.88(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),6.49(td,J＝54.8,4.2Hz,1H),5.22-4.97(m,2H),4.84(s,1H),4.66(d,J＝12.2Hz,1H),4.57-4.27(m,2H),3.90(dt,J＝13.4,6.6Hz,1H),3.61(dd,J＝16.9,10.4Hz,1H),2.82(dd,J＝17.0,4.9Hz,1H),1.30(d,J＝6.6Hz,3H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,5-B)δ8.71(s,1H),8.00(s,1H),7.78(s,1H),6.91(s,2H),6.72(td,J＝54.3,3.2Hz,1H),5.14(td,J＝9.9,4.8Hz,2H),4.67(d,J＝12.1Hz,1H),4.62-4.42(m,1H),4.34(d,J＝14.9Hz,1H),4.03(ddt,J＝24.5,11.2,4.8Hz,2H),3.21(dd,J＝17.1,4.9Hz,2H),1.51(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例6：化合物6-A和化合物6-B的制备
步骤1：3-溴-5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(6a)的制备
于室温，将5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(10.0g，58.7mmol，1.00equiv)加入到乙酸(100mL)溶液中，搅拌溶解后，分批加入N-溴代丁二酰亚胺(12.5g，70.5mmol，1.20equiv)。将反应液升温至100℃搅拌过夜。将反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝50:1)，得白色固体状的标题化合物10.0g，收率：68.5％。
LC-MS：m/z 249.15[M+H]+。
步骤2：5-氟-2,3-二羟基苯甲酸(6b)的制备
于0℃，将氢氧化钠(19.50g，487mmol)加入到水(195.00mL)中配制成2.5M浓度的氢氧化钠水溶液，将硫酸铜(166mg，1.04mmol)加入上述体系中，继续搅拌30分钟，直到反应液中无固体存在。过滤，将滤液加入装有3-溴-5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(6a)(10.0g，40.3mmol)的反应容器中。升温至100℃搅拌过夜。将反应液冷却到室温，于0℃用浓盐酸酸化，直到溶液中固体不再析出。过滤，收集滤饼并用水(2X20毫升)洗涤。粗品未经纯化直接用于下一步反应。
LC-MS：m/z 171.25[M-H]+。
步骤3：5-氟-2,3-二羟基苯甲酸甲酯(6c)的制备
于室温，将氯化氢的甲醇溶液(100mL)加入到装有5-氟-2,3-二羟基苯甲酸(6b)(6g，34.8mmol)的反应容器中，于80℃搅拌过夜。将反应液冷却至室温减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝9:1)，得白色固体状的标题化合物4.8g，两步总收率：64.0％。
LC-MS：m/z 185.25[M-H]+。
步骤4：7-氟-3-(羟甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-5-羧酸甲酯(6d)的制备
于室温，将碳酸钾(7.13g，51.5mmol，2.00equiv)加入到5-氟-2,3-二羟基苯甲酸甲酯(6c)(4.80g，25.7mmol，1.00equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中，分批加入环氧乙烷-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯(麦克林)(5.89g，25.7mmol，1.00equiv)。于75℃搅拌过夜。将反应液用水(50毫升)稀释，用乙酸乙酯(2X100毫升)萃取，合并有机相，用50毫升食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝5:1)，得白色固体状的粗品4.9g。粗品用反相柱层析色谱法纯化(条件如下：C18层析柱，流动相，水(0.05％TFA)和ACN，29％到31％梯度10分钟，UV254纳米检测器监控)，得到白色固体的标题化合物1.4g，收率：22.6％。
LC-MS：m/z 243.00[M+H]+。
步骤5：7-氟-3-(((甲磺酰基)氧基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-5-羧酸甲酯(6e)的制备
于0℃，氮气氛下，将甲基磺酰氯(1.42g，12.3mmol，3.00equiv)加入到7-氟-3-(羟甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-5-羧酸甲酯(6d)(1g，4.13mmol，1.00equiv)和三乙胺(2.09g，20.6mmol，5.00equiv)的二氯甲烷(10mL)溶液中，于室温搅拌过夜。于0℃用5毫升盐酸水溶液(2M)淬灭。将反应液用二氯甲烷(30毫升)稀释，用30毫升水洗涤。水相用二氯甲烷萃取(2X30毫升)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。粗品未进一步纯化，直接用于下一步。
LC-MS：m/z 321.15[M+H]+。
步骤6：3-(叠氮甲基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-5-羧酸甲酯(6f)的制备
氮气氛下，于0℃，将叠氮基三甲基硅烷(0.71g，6.18mmol，1.50equiv)加入到7-氟-3-(((甲磺酰基)氧基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-5-羧酸甲酯(6e)(1.32g，4.12mmol，1.00equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，滴加入四丁基氟化铵(6.18mL，6.18mmol,1.50equiv，1M在THF中)。于90℃搅拌过夜。将反应液冷却到室温，用水(30毫升)稀释，水相用乙酸乙酯萃取(2X40毫升)。合并有机相，用食盐水洗涤(30毫升)，无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝9:1)，得到白色固体状标题化合物800mg，两步总收率：53.3％。
LC-MS：m/z 268.00[M+H]+。
步骤7：3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-5-羧酸甲酯(6g)的制备
于室温，向50毫升反应器中加入10毫升3-(叠氮甲基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-5-羧酸甲酯(6f)(800mg，2.99mmol，1.00equiv)的甲醇溶液，再加入钯碳(10％，300毫克)和二碳酸二叔丁酯(980mg，4.49mmol，1.50equiv)，置换氮气，通入氢气，于室温搅拌过夜。然后加硅藻土抽滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝6:1)，得到白色固体状标题化合物900mg，收率：89.1％。
LC-MS：m/z 342.05[M+H]+。
步骤8：((6-氟-8-(羟甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(6h)的制备
于0℃，氮气氛下，向3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-5-羧酸甲酯(6g)(900mg，2.63mmol，1.00equiv)的四氢呋喃(10mL)溶液中，滴加入硼氢化锂(7.20mL，13.18mmol，5.00equiv，2M在THF中)溶液。氮气氛下，所得残余物于25℃搅拌过夜。将反应液于0℃加入饱和氯化铵水溶液(30毫升)淬灭，水相用乙酸乙酯萃取(3X50毫升)，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝4:1)，得到白色固体状标题化合物800mg，收率：96.8％。
LC-MS：m/z 314.25[M+H]+。
步骤9：((8-(氯甲基)-6-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(6i)的制备
氮气氛下，于0℃，向((6-氟-8-(羟甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(6h)(250mg，0.798mmol，1.00equiv)和N,N-二异丙基乙胺(412mg，3.19mmol，4.00equiv)的二氯甲烷(5mL)溶液中，滴加入甲磺酰氯(137mg，1.19mmol，1.50equiv)，室温搅拌过夜。将反应液于0℃用1毫升盐酸水溶液(2M)淬灭，用二氯甲烷溶液(20毫升)稀释，用30毫升水洗涤。水相用二氯甲烷(2X40毫升)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。粗品未进一步纯化，直接用于下步。
LC-MS：m/z 332.15[M+H]+。
步骤10：(3R)-4-((3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-5-基)甲基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-6-羧酸乙酯(6j)的制备
于室温，向(R)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-6-羧酸乙酯(1g)(200mg，0.763mmol，1.00equiv)和碳酸铯(1.18g，3.61mmol，6.00equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中，分批加入((8-(氯甲基)-6-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(6i)(264mg，0.797mmol，1.04equiv)，于室温搅拌过夜。将反应液用水(20毫升)稀释，水相用乙酸乙酯萃取(2X30毫升)。合并有机相，用食盐水洗涤(40毫升)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝3:1)，得到黄色油状的标题化合物280mg，两步总收率：63.3％。
LC-MS：m/z 558.05[M+H]+。
步骤11：(3R)-4-((3-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-5-基)甲基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-6-羧酸(6k)的制备
于室温，将氢氧化锂(7mL，2M)的水溶液加入到化合物6j(280mg)的乙醇(14mL)溶液中，所得残余物于80℃搅拌1小时。将反应液用盐酸溶液(2M)酸化到pH＝5，用乙酸乙酯(2X50毫升)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。粗品未进一步纯化，直接用于下步。
LC-MS：m/z 530.15[M+H]+。
步骤12：(3R)-4-((3-(氨基甲基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-5-基)甲基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-6-羧酸(6l)的制备
于室温，向化合物6k(266mg)的二氯甲烷(12mL)溶液中，滴加入氯化氢的1,4-二氧六环(6mL)，于室温搅拌1小时。反应液减压浓缩。粗品未进一步纯化，直接用于下步。
LC-MS：m/z 430.15[M+H]+。
步骤13：化合物6-A和化合物6-B的制备
于室温，向化合物6l(212mg，0.501mmol,1.00equiv)和N,N-二异丙基乙胺(647mg，5.01mmol，10.0equiv)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入五氟苯基二苯基磷酸酯(285mg,0.752mmol,1.5equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液。于室温搅拌过夜。将反应液减压浓缩。于室温加入饱和碳酸氢钠水溶液(10毫升)淬灭。水相用乙酸乙酯萃取(3X30毫升)。合并有机相，用氯化钠水溶液洗涤(30毫升)，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：DCM/MeOH＝20:1)得到粗品。粗品通过手性高效液相色谱法制备分离(色谱柱型号：CHIRALPAK IG,2*25cm,5μm；流动相A：正己烷：二氯甲烷＝3:1(0.5％2M氨的甲醇溶液)，流动相B：乙醇；流速：20mL/min；梯度：50％B到50％B，23min，监控波长：220/254nm，保留时间：RT1：15.31min；RT2：20.91min；)，得到白色固体状化合物6-A 34.5mg和黄色色固体状化合物6-B2.2mg，三步总收率：17.7％。
LC-MS：m/z 412.20[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6，6-A)δ8.49(s,1H),7.98(s,1H),7.84(d,J＝6.9Hz,1H),6.73(dd,J＝9.2,3.0Hz,1H),6.64(dd,J＝9.7,3.0Hz,1H),5.05(dd,J＝14.3,1.6Hz,1H),4.83–4.71(m,2H),4.38–4.16(m,5H),4.16–4.02(m,1H),3.59–3.47(m,1H),1.37(d,J＝6.4Hz,3H)。
1H NMR(400MHz,CHCl3-d，6-B)δ8.22(s,1H),8.00(s,1H),7.91(d,J＝7.3Hz,1H),6.50(dd,J＝9.2,2.9Hz,1H),6.42(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),5.37(dd,J＝14.7,1.6Hz,1H),4.67–4.59(m,2H),4.54–4.44(m,1H),4.40(dt,J＝11.6,2.8Hz,1H),4.17(dd,J＝11.2,2.7Hz,1H),4.07(dd,J＝11.2,3.0Hz,1H),3.97(d,J＝14.8Hz,1H),3.89(tt,J＝6.7,3.7Hz,1H),3.57(dt,J＝15.0,1.9Hz,1H),1.68(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例7：化合物7-A和化合物7-B的制备
步骤1：7-氟-2-(羟甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-5-羧酸甲酯(7a)的制备
于室温，将碳酸钾(7.13g，51.5mmol，2.00equiv)加入到5-氟-2,3-二羟基苯甲酸甲酯(6c)(4.8g，25.7mmol，1.00equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中，分批加入环氧乙烷-2-基甲基4-甲基苯磺酸盐(5.89g，25.7mmol，1.00equiv)，于75℃搅拌过夜。将反应液用水(50mL)稀释，水相用乙酸乙酯(2X100mL)萃取，合并有机相，用50mL食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝5:1)，得白色固体状的粗品4.9g。粗品用反相柱层析纯化(条件如下：C18硅胶柱，流动相，水(0.05％TFA)和乙腈，29％到31％梯度10分钟，UV254纳米检测器监控)，得到白色固体的标题化合物2.7g，收率：43.2％。
LC-MS：m/z 243.00[M+H]+。
步骤2：7-氟-2-(((甲磺酰基)氧基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-5-羧酸甲酯(7b)的制备
于0℃，氮气氛下，将甲磺酰氯(3.12g，27.2mmol，3.00equiv)加入到7-氟-2-(羟甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-5-羧酸甲酯(7a)(2.20g，9.08mmol，1.00equiv)和三乙胺(4.60g，45.4mmol，5.00equiv)的二氯甲烷(20mL)溶液中，升至室温，氮气氛下，搅拌过夜。于0℃，将反应液用10mL盐酸(2M)水溶液淬灭。用二氯甲烷(50mL)稀释，用40mL水洗涤。水相用二氯甲烷萃取(2X30mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。粗品未进一步纯化，直接用于下一步。
LC-MS：m/z 321.15[M+H]+。
步骤3：2-(叠氮甲基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-5-羧酸甲酯(7c)的制备
氮气氛下，于0℃，将叠氮基三甲基硅烷(1.57g，13.6mmol，1.50equiv)加入到7-氟-2-(((甲磺酰基)氧基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-5-羧酸甲酯(7b)(2.91g，9.08mmol，1.00equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中，滴加入四丁基氟化铵(13.7mL，13.7mmol,1.50equiv，1M在THF中)。氮气氛下，于90℃搅拌过夜。将反应液冷却到室温，用水(50mL)稀释，水相用乙酸乙酯萃取(2X60mL)。合并有机相，用食盐水洗涤(60mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝10:1)，得到白色固体状标题化合物2.2g，两步总收率：75.8％。
LC-MS：m/z 268.00[M+H]+。
步骤4：2-((((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-5-羧酸甲酯(7d)的制备
于室温，向50毫升反应器中加入20mL 2-(叠氮甲基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-5-羧酸甲酯(7c)(2.20g，8.23mmol，1.00equiv)的甲醇溶液，再加入钯碳(10％，550mg)和二碳酸二叔丁酯(2.69g，12.3mmol，1.50equiv)，置换氮气，通入氢气，于室温搅拌过夜。然后加硅藻土过滤，用甲醇(3X30mL)洗涤，将滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝8:1)，得到白色固体状标题化合物1.8g，收率：63.6％。
LC-MS：m/z 342.05[M+H]+。
步骤5：((7-氟-5-(羟甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(7e)的制备
于0℃，氮气氛下，向2-((((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-5-羧酸甲酯(7d)(1.8g，5.27mmol，1.00equiv)的四氢呋喃(20mL)溶液中，滴加入硼氢化锂溶液(13.2mL，26.4mmol，5.00equiv，2M在THF中)。氮气氛下，于25℃搅拌过夜。将反应液于0℃加入饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭，水相用乙酸乙酯萃取(3X60mL)，无水硫酸钠干燥，有机相过滤后，将滤液减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝6:1)，得到白色固体状标题化合物1.4g，收率：84.7％。
LC-MS：m/z 314.25[M+H]+。
步骤6：((5-(氯甲基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(7f)的制备
氮气氛下，于0℃，向((7-氟-5-(羟甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(7e)(250mg，0.798mmol，1.00equiv)和N,N-二异丙基乙胺(412mg，3.19mmol，4.00equiv)的二氯甲烷(5mL)溶液中，滴加入甲磺酰氯(137mg，1.19mmol，1.50equiv)。氮气氛下，于室温搅拌过夜。将反应液于0℃用1毫升盐酸水溶液(2M)淬灭，用二氯甲烷溶液(20毫升)稀释，用30毫升水洗涤。水相用二氯甲烷(2X40毫升)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。粗品未进一步纯化，直接用于下步。
LC-MS：m/z 332.15[M+H]+。
步骤7：(3R)-4-((2-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-5-基)甲基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-6-羧酸乙酯(7g)的制备
于室温，向(R)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-6-羧酸乙酯(1g)(208mg，0.797mmol，1.00equiv)和碳酸铯(1.49g，4.57mmol，6.00equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中，分批加入((5-(氯甲基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(7f)(264mg，0.797mmol，1.00equiv)，于室温搅拌过夜。将反应液用水(20mL)稀释，水相用乙酸乙酯萃取(2X30mL)。合并有机相，用食盐水洗涤(40mL)，无水硫酸钠干燥。有机相过滤后，将滤液减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝1:1)，得到黄色油状的标题化合物280mg，两步总收率：63.0％。
LC-MS：m/z 558.05[M+H]+。
步骤8：(3R)-4-((2-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-5-基)甲基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-6-羧酸(7h)的制备
于室温，将氢氧化锂(7mL，2M)的水溶液加入到化合物7g(280mg)的乙醇(14mL)溶液中，于80℃搅拌1小时。将反应液用盐酸溶液(2M)酸化到pH＝5，用乙酸乙酯(2X40mL)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。粗品未进一步纯化，直接用于下步。
LC-MS：m/z 530.15[M+H]+。
步骤9：(3R)-4-((2-(氨基甲基)-7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-5-基)甲基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-6-羧酸(7i)的制备
于室温，向化合物7h(266mg)的二氯甲烷(12mL)溶液中，滴加入氯化氢的1,4-二氧六环(6mL)，于室温搅拌1小时，将反应液减压浓缩。粗品未进一步纯化，直接用于下步。
LC-MS：m/z 430.15[M+H]+。
步骤10：化合物7-A和化合物7-B的制备
于室温，向化合物7i(215mg，0.501mmol,1.00equiv)和N,N-二异丙基乙胺(647mg，5.01mmol，10.0equiv)的二氯甲烷(20mL)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中，分批加入五氟苯基二苯基磷酸酯(FDPP)(285mg,0.752mmol,1.5equiv)，于室温搅拌过夜。反应液减压浓缩，于室温加入碳酸钠水溶液(10mL，2M)淬灭。水相用乙酸乙酯萃取(3X30mL)。合并有机相，用氯化钠水溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：DCM/MeOH＝20:1)得到粗品。粗产品通过手性高效液相色谱法制备分离(色谱柱型号：CHIRALPAK IG,2*25cm,5μm；流动相A：正己烷：二氯甲烷＝3:1(0.5％2M氨的甲醇溶液)，流动相B：乙醇；流速：20mL/min；梯度：20％B到20％B，21min，监控波长：220/254nm，保留时间：RT1：13.7min；RT2：16.9min；)，得到白色固体状化合物7-A4.3mg和白色固体状化合物7-B 22.4mg，三步总收率：12.9％。
LC-MS：m/z 412.20[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6，7-A)δ9.14(t,J＝4.9Hz,1H),8.57(s,1H),8.00(s,1H),6.90(dd,J＝9.4,3.0Hz,1H),6.72(dd,J＝9.4,3.0Hz,1H),5.23(dd,J＝14.6,1.6Hz,1H),4.95-4.84(m,1H),4.46-4.17(m,5H),4.01(dd,J＝11.7,4.4Hz,1H),3.71(dt,J＝13.7,6.0Hz,1H),3.40(ddd,J＝13.6,7.2,4.0Hz,1H),1.38(d,J＝6.4Hz,3H)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6，7-B)δ8.96(dd,J＝29.7,8.3Hz,1H),8.59(d,J＝14.3Hz,1H),8.04(d,J＝17.5Hz,1H),7.10-6.65(m,2H),5.60–5.24(m,1H),4.58-3.97(m,7H),3.82(dt,J＝15.4,7.7Hz,1H),3.32-2.98(m,1H),1.49(dd,J＝42.0,6.4Hz,3H)。
实施例8：化合物8的制备
步骤1：2-((R)-1-氨基乙基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸乙酯(8a)的制备
氮气氛下，于0℃向2-((R)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸乙酯(1n)(2.90g)的二氯甲烷(29.0mL)溶液中滴加4M HCl的1,4-二氧六环(14.5mL)溶液。升至室温搅拌1小时。所得残余物减压浓缩。得到黄色油状的标题化合物3g。粗品未进一步纯化，直接用于下一步。
LC-MS：m/z 254.05[M+H]+。
步骤2：2-((R)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸乙酯(8b)的制备
氮气氛下，于室温向2-((R)-1-氨基乙基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸乙酯(8a)(2.90g，11.4mmol，1.00equiv)的二氯甲烷(29.0mL)溶液中加入三乙胺(2.32g，22.9mmol，2.00equiv)。于0℃分批加入二碳酸二叔丁酯(2.50g，11.4mmol，1.00equiv)。升至室温搅拌1小时。反应液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝4:1)，得到黄色油状的标题化合物2g。两步收率＝67.5％。
LC-MS：m/z 376.15[M+23]+。
步骤3：((1R)-1-(5-氟-7-(羟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(8c)的制备
氮气氛下，于0℃向2-((R)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸乙酯(8b)(250mg)的四氢呋喃(2.50mL)溶液中滴加硼氢化锂(1.75mL，2M在THF中)。升至室温搅拌过夜。将反应液于0℃用甲醇淬灭，减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝7:3)，得到白色固体状的标题化合物200mg。收率：90.9％。
LC-MS：m/z 334.10[M+23]+。
步骤4：(2-((R)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基甲磺酸酯(8d)的制备
氮气氛下，于室温向((1R)-1-(5-氟-7-(羟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(8c)(200mg，0.642mmol，1.00equiv)的二氯甲烷(2.00mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(332mg，2.56mmol，4.00equiv)。于0℃滴加甲磺酰氯(88.3mg，0.770mmol，1.20equiv)。升至室温搅拌1小时。将反应液于0℃用饱和氯化铵水溶液淬灭。将反应液用二氯甲烷萃取(3X30毫升)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。得到棕色油状的标题化合物400mg。粗品未进一步纯化，直接用于下一步。
LC-MS：m/z 238.10[M-151]+。
步骤5：((1R)-1-(5-氟-7-(((R)-3-甲基-6-硝基-2,3-二氢-4H-吡唑并[1',5':1,2)]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(8e)的制备
氮气氛下，于室温向(R)-3-甲基-6-硝基-3,4-二氢-2H-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪(康龙化成北京新药技术股份有限公司)(140mg，0.595mmol，1.00equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(2.50mL)溶液中加入无水碳酸铯(581mg，1.78mmol，3.00equiv)。于室温滴加(2-((R)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基甲磺酸酯(8d)(301mg，0.773mmol，1.30equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(2.50mL)溶液。于室温搅拌3小时。将反应液用水稀释。将反应液用乙酸乙酯萃取(3X30毫升)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，得到黄色固体状的标题化合物200mg。两步收率：58.9％。
LC-MS：m/z 529.20[M+H]+。
步骤6：叔丁基((1R)-1-(7-(((R)-6-氨基-3-甲基-2,3-二氢-4H-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶并[5),4-b][1,4]噁嗪-4-基)甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)乙基)氨基甲酸酯(8f)的制备
氮气氛下，于室温向化合物8e(200mg，0.378mmol，1.00equiv)的乙醇(3.00mL)和四氢呋喃(3.00mL)溶液中加入氯化铵(172mg，3.21mmol，8.50equiv)的水(2.00mL)溶液。于0℃分批加入锌粉(210mg，3.21mmol，8.50equiv)。于0℃搅拌1小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液用乙酸乙酯萃取(3X30毫升)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝20:1)，得到黄色固体状的标题化合物170mg。收率：90.4％。
LC-MS：m/z 499.25[M+H]+。
步骤7：(3R)-4-((2-((R)-1-氨乙基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-6-胺(8g)的制备
氮气氛下，于0℃向化合物8f(170mg)的二氯甲烷(17.0mL)溶液中滴加三氟乙酸(1.70mL)。升至室温搅拌1小时。将反应液减压浓缩。得到红色油状的标题化合物300mg。粗品未进一步纯化，直接用于下一步。
LC-MS：m/z 399.20[M+H]+。
步骤8：化合物8的制备
氮气氛下，于室温向N,N'-羰基二咪唑(122mg，0.753mmol，1.50equiv)的四氢呋喃(5.00mL)溶液中加入化合物8g(200mg，0.502mmol，1.00equiv)的四氢呋喃(5.00mL)溶液。于室温搅拌2小时，减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝20:1)，得到粗品。粗品通过手性高效液相色谱法制备分离(色谱柱型号：CHIRALPAKID，2*25cm，5μm；流动相A：正己烷：二氯甲烷＝3：1(0.5％2M氨-甲醇)，流动相B：乙醇；流速：20mL/min；梯度：30％B to 30％B in 20min；保留时间：16.644min)，得到淡黄色固体状的标题化合物13.5mg。两步收率：9.32％。
LC-MS：m/z 425.20[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,)δ8.32(s,1H),7.54(s,1H),7.49(s,1H),6.98(dd,J＝9.9,2.6Hz,1H),6.91(dd,J＝8.2,2.7Hz,1H),6.09(d,J＝7.9Hz,1H),4.76(s,1H),4.64(s,2H),4.18(t,J＝2.1Hz,2H),4.10(d,J＝6.6Hz,1H),3.79(s,1H),3.40–3.28(m,1H),3.11–3.02(m,1H),1.22(d,J＝6.6Hz,3H),1.11(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例9：化合物9-A和化合物9-B的制备
步骤1：((7-(((R)-6-氨基-3-甲基-7-硝基-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-基)甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(9a)的制备
氮气氛下，于室温向(R)-3-甲基-7-硝基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-胺(康龙化成)(170mg，0.809mmol，1.00equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(2.50mL)溶液中加入无水碳酸铯(790mg，2.42mmol，3.00equiv)，于室温滴加(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基甲磺酸酯化合物3h(409mg，1.05mmol，1.30equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(2.50mL)溶液。升至50℃搅拌1小时。将反应液冷却到室温。将反应液用水稀释。将反应液用乙酸乙酯萃取(3X50毫升)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝2:1)，得到黄色固体状的标题化合物320mg。收率＝65.9％。
LC-MS：m/z 504.20[M+H]+。
步骤2：((5-氟-2-甲基-7-(((R)-6-甲基-6,7-二氢咪唑并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-5(3H)-基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(9b)的制备
氮气氛，于室温向叔丁基((7-(((R)-6-氨基-3-甲基-7-硝基-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-基)甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸酯(9a)(320mg)的乙酸乙酯(20.0mL)溶液中加入含水钯碳(320mg)，于室温分批加入原甲酸三甲酯(5.00mL)和无水对甲苯磺酸(80.0mg)。于室温搅拌过夜。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝10:1)，得到黄色油状的标题化合物210mg。收率＝68.4％
LC-MS：m/z 484.25[M+H]+。
步骤3：((5-氟-2-甲基-7-(((R)-6-甲基-6,7-二氢咪唑[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-5(3H)-基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(9c)的制备
氮气氛，于0℃向叔丁基((5-氟-2-甲基-7-(((R)-6-甲基-6,7-二氢咪唑[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-5(3H)-基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸酯(9b)(190mg)的二氯甲烷(2.00mL)溶液中滴加三氟乙酸(0.20mL)。升至室温搅拌1小时。所得残余物减压浓缩。残余物用反相柱分离纯化(流动相：水：乙腈＝1:4)得到黄色油状的标题化合物110mg。收率＝73.3％。
LC-MS：m/z 384.20[M+H]+。
步骤4：化合物9-A和化合物9-B的制备
氮气氛下，室温向N,N'-羰基二咪唑(44.40mg，0.274mmol，1.50equiv)的四氢呋喃(2.00mL)溶液中加入化合物9c(70.0mg，0.183mmol，1.00equiv)的四氢呋喃(2.00mL)溶液。升至80℃搅拌2小时。反应液减压浓缩。所得残余物用制备薄层色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇＝10:1)，得到粗品。粗品通过高效手性制备色谱法纯化(色谱柱型号：(R,R)-WHELK-O1-Kromasil，2.11*25cm，5μm；流动相A:正己烷(0.5％2M氨-甲醇)，流动相B:乙醇；流速：20mL/min；梯度:30％B至30％B)，得到类白色固体状的化合物9-A 0.1mg和化合物9-B 1.1mg，收率1.02％。
LC-MS：m/z 410.25[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CH3OH-d4，9-A)δ8.25(s,1H),7.29(s,1H),6.73(d,J＝9.7Hz,2H),5.13–5.02(m,1H),4.27–4.16(m,2H),4.03–3.93(m,2H),3.88(d,J＝13.3Hz,1H),3.48(d,J＝13.3Hz,1H),3.37(d,J＝15.7Hz,2H),3.19(d,J＝16.6Hz,1H),2.24–2.07(m,0H),2.03(d,J＝6.0Hz,1H),1.71–1.60(m,6H),1.29(d,J＝3.7Hz,10H),0.89(d,J＝7.5Hz,2H),0.10(s,1H)。
1H NMR(400MHz,CH3OH-d4,9-B)δ8.28(s,1H),7.29(s,1H),6.80(d,J＝9.4Hz,1H),6.74(d,J＝7.8Hz,1H),5.03–4.95(m,1H),4.21(d,J＝17.4Hz,5H),3.87(d,J＝13.1Hz,1H),3.52(d,J＝13.1Hz,1H),3.39(s,0H),3.21(d,J＝16.9Hz,1H),1.94(s,1H),1.69(s,3H),1.41(d,J＝6.5Hz,3H),1.30(s,2H),0.11(s,1H)。
实施例10：化合物10-A和化合物10-B的制备
步骤1：(3S)-4-((2-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基)-3-(二氟甲基)-3,4-二氢-2H-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-6-羧酸乙酯(10a)的制备
氮气氛下，于室温向(S)-3-(二氟甲基)-3,4-二氢-2H-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-6-羧酸乙酯(5m)(148mg，0.496mmol，1.00equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)溶液中加入无水碳酸铯(646mg，1.98mmol，4.00equiv)。于室温滴加(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲磺酸甲酯(3h)(180mg，0.546mmol，1.10equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)溶液。于室温搅拌1小时。将反应液用水稀释。将反应液用乙酸乙酯萃取(3X50毫升)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝3:2)，得到无色透明油状的标题化合物230mg。收率＝60.5％
LC-MS：m/z 592.30[M+H]+。
步骤2：(3S)-4-((2-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基)-3-(二氟甲基)-3,4-二氢-2H-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-6-羧酸(10b)的制备
氮气氛下，于室温向化合物10a(200mg)的乙醇(6.00mL)溶液中加入氢氧化锂(3.00mL，2M in H2O)。升至30℃搅拌48小时。将反应液用2M盐酸溶液酸化到pH＝2。将反应液用乙酸乙酯萃取(3X30毫升)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。得到无色透明油状的标题化合物218mg。粗品未进一步纯化，直接用于下一步。
LC-MS：m/z 564.25[M+H]+。
步骤3：(3S)-4-((2-(氨基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基)-3-(二氟甲基)-3,4-二氢-2H-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-6-羧酸(10c)的制备
氮气氛下，于0℃向化合物10b(200mg)的二氯甲烷(10.0mL)溶液中滴加4M HCl的1,4-二氧六环溶液(2.00mL)。升至室温搅拌1小时。所得残余物减压浓缩。得到黄色油状的标题化合物200mg。粗品未进一步纯化，直接用于下一步。
LC-MS：m/z 464.20[M+H]+。
步骤4：化合物10-A和化合物10-B的制备
氮气氛下，于室温向化合物10c(180mg，0.388mmol，1.00equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(18.0mL)，二氯甲烷(72.0mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(502mg，3.88mmol，10.0equiv)，搅拌10分后，室温下分批加入五氟苯基二苯基磷酸酯(FDPP)(162mg，0.427mmol，1.10equiv)，于室温搅拌1小时。将反应液室温下用2M碳酸钠水溶液淬灭，减压浓缩。将反应液用乙酸乙酯萃取(3X50毫升)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤(1X100毫升)，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝20:1)，得到粗品。粗品通过手性色谱法分离纯化(色谱柱型号：CHIRAL ART Cellulose-SC，2*25cm，5μm；流动相A：正己烷：二氯甲烷＝3:1(0.5％2M氨-甲醇)，流动相B：乙醇；流速：14mL/min；梯度:50％B至50％B；保留时间：RT1：12.697min；RT2：19.788min)，得到白色固体状的化合物10-A 19.9mg和化合物10-B 1.7mg。三步收率＝14.3％。
LC-MS：m/z 446.20[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,10-A)δ8.63(d,J＝19.1Hz,2H),8.02(s,1H),7.06–6.96(m,1H),6.91–6.82(m,1H),6.48(d,J＝3.9Hz,1H),5.00(d,J＝14.7Hz,1H),4.83(s,1H),4.67(d,J＝12.2Hz,1H),4.41(t,J＝14.6Hz,2H),3.82(dd,J＝13.1,9.7Hz,1H),3.25(t,J＝14.3Hz,2H),3.04(d,J＝16.9Hz,1H),1.60(s,3H)。
1H NMR(300MHz,CH3OH-d4,10-B)δ9.10(s,1H),8.29(d,J＝5.5Hz,1H),8.07(s,1H),6.86(s,2H),6.74(d,J＝8.0Hz,1H),5.23(d,J＝15.0Hz,1H),4.89(s,3H),4.40(d,J＝16.3Hz,2H),3.92(d,J＝11.9Hz,1H),3.19–3.07(m,2H),1.72(d,J＝15.1Hz,3H),1.66(d,J＝5.1Hz,2H)。
实施例11：化合物11-A和化合物11-B的制备
步骤1：5-氟-2-((2-(羟甲基)烯丙基)氧基)苯甲酸甲酯(11a)的制备
氮气氛下，于室温，向5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(2.00g,11.8mmol,1.00equiv)的二氯甲烷(40mL)溶液中加入2-亚甲基丙烷-1,3-二醇(1.55g,17.60mmol,1.50equiv)和三苯基膦(3.39g，12.9mmol，1.10equiv)。于0℃，滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(2.61g,12.9mmol,1.10equiv)。于室温搅拌1小时。反应液用水(50毫升)稀释，二氯甲烷萃取(3X50毫升)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(1X150毫升)，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝5:1)，得到无色油状的标题化合物2.1g，收率：70.6％。
LC-MS：m/z 241[M+H]+。
步骤2：5-氟-2-((2-(甲氧基甲基)烯丙基)氧基)苯甲酸甲酯(11b)的制备
氮气氛下，于0℃，向5-氟-2-((2-(羟甲基)烯丙基)氧基)苯甲酸甲酯(11a)(2.04g,8.49mmol,1.00equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入钠氢(1.02g,25.5mmol,3.00equiv,60％)，撤去冰浴，搅拌20分钟，然后加入碘甲烷(3.62g,25.5mmol,3.00equiv)，于室温搅拌1小时。将反应液用水(50毫升)稀释，乙酸乙酯萃取(3X40毫升)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(1X100毫升)，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得到淡黄色固体状的标题化合物1.8g，收率：79.2％。
LC-MS：m/z 255[M+H]+。
步骤3：5-氟-2-羟基-3-(2-(甲氧基甲基)烯丙基)苯甲酸甲酯(11c)的制备
氮气氛，于室温，向8毫升样品瓶内加入5-氟-2-((2-(甲氧基甲基)烯丙基)氧基)苯甲酸甲酯(11b)(1.72g，6.77mmol，1.00equiv)。于200℃搅拌过夜。所得残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝4:1)，得到类白色固体状的标题化合物1.45g，收率：80.1％。
LC-MS：m/z 255[M+H]+。
步骤4：5-氟-2-(碘甲基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(11d)的制备
氮气氛，于室温，向5-氟-2-羟基-3-(2-(甲氧基甲基)烯丙基)苯甲酸甲酯(11c)(1.45g,5.70mmol,1.00equiv)的乙腈(15mL)溶液中加入碘(2.89g,11.4mmol,2.00equiv)和碳酸氢钠(1.92g,22.8mmol,4.00equiv)。于室温搅拌过夜。将反应液用水(20毫升)稀释，乙酸乙酯萃取(3X30毫升)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(1X100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得到类白色固体状的标题化合物1.65g，收率：72.3％。
LC-MS：m/z 381[M+H]+。
步骤5：2-(叠氮甲基)-5-氟-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(11e)的制备
氮气氛，于室温，向5-氟-2-(碘甲基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(11d)(1.58g,4.156mmol,1.00equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(16mL)溶液中加入叠氮基三甲基硅烷(718mg,6.23mmol,1.50equiv)和四丁基氟化铵(1M在THF中，6.23mL,1.50equiv)。于90℃搅拌过夜。将反应液用水(30毫升)稀释。乙酸乙酯萃取(3X30毫升)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(1X100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得到类白色固体状的标题化合物1.15g，收率：89.0％。
LC-MS：m/z 296[M+H]+。
步骤6：2-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-氟-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(11f)的制备
氢气氛，于室温，向2-(叠氮甲基)-5-氟-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(11e)(1.08g,3.66mmol,1.00equiv)的甲醇(11mL)溶液中加入含水钯碳(550mg,5.17mmol,1.41equiv)和二碳酸二叔丁酯(1.20g,5.49mmol,1.50equiv)，于室温搅拌过夜。过滤，滤饼用甲醇(3X30毫升)洗涤，滤液减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化，(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝4:1)，得到无色透明油状的标题化合物1g，收率：70.3％。
LC-MS：m/z 370[M+H]+。
步骤7：((5-氟-7-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(11g)的制备
氮气氛，于0℃，向2-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-氟-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(11f)(900mg,2.44mmol,1.00equiv)的四氢呋喃溶液(10mL)中加入硼氢化锂(6.1mL,2M在THF中,5.00equiv)，于室温搅拌过夜。将反应液于0℃用甲醇(24毫升)淬灭，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析色谱法纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯(7:3))，得到无色透明油状的标题化合物800mg，收率：91.4％。
LC-MS：m/z 342[M+H]+。
步骤8：((7-(氯甲基)-5-氟-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(11h)的制备
氮气氛，于0℃向((5-氟-7-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(11g)(500mg,1.46mmol,1.00equiv)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(757mg,5.86mmol,4.00equiv)。于0℃滴加入甲磺酰氯(184mg，1.61mmol，1.10equiv)。于室温反应1小时。将反应液于0℃用饱和氯化铵水溶液(20毫升)淬灭。将反应液用二氯甲烷萃取(3X20毫升)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。得到棕黄色状的糖浆状的标题化合物600mg，粗品。
LC-MS：m/z 382[M+Na]+。
步骤9：(3S)-4-((2-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-氟-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基)-3-(二氟甲基))-3,4-二氢-2H-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-6-羧酸乙酯(11i)的制备
于室温，向8mL样品瓶内加入(S)-3-(二氟甲基)-3,4-二氢-2H-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸乙酯(5m)(110mg，0.369mmol，1.00equiv)和DMF(3mL)。然后加入Cs2CO3(482mg，1.48mmol，4.00equiv)、((7-(氯甲基)-5-氟-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(11h)的DMF(2mL)溶液，继续搅拌1小时。用水淬灭，乙酸乙酯萃取(3X10mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(1X30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，得到浅棕色固体状的标题化合物190mg。收率：82.3％。
LC-MS：m/z 622.30[M+H]+。
步骤10：(3S)-4-((2-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-氟-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基)-3-(二氟甲基)-3,4-二氢-2H-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-6-羧酸(11j)的制备
于室温，向40mL样品瓶内加入化合物11i(190mg，0.306mmol，1.00equiv)和EtOH(10mL)。于室温滴加2M LiOH水溶液(5mL)。继续搅拌48小时。将反应液用水淬灭，用2M盐酸溶液酸化到pH＝2。用乙酸乙酯萃取(3X10mL)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到类白色固体状的标题化合物184mg。粗产品直接用于下一步。
LC-MS：m/z 594.15[M+H]+。
步骤11：(3S)-4-((2-(氨基甲基)-5-氟-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基)-3-(二氟甲基)-3,4-二氢-2H-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-6-羧酸(11k)的制备
于室温，向8mL样品瓶内加入化合物11j(180mg，0.303mmol，1.00equiv)和DCM(10mL)。滴加入4M HCl的二氧六环溶液(5mL)。继续搅拌2小时。所得残余物减压浓缩得到浅棕色固体状的标题化合物200mg。粗产品直接用于下一步。
LC-MS：m/z 494.10[M+H]+。
步骤12：化合物11-A和化合物11-B的制备
氮气氛，于室温向化合物11k(200mg，0.405mmol，1.00equiv)的DMF(25mL)溶液中加入DCM(50mL)、DIEA(524mg，4.05mmol，10.0equiv)、FDPP(170mg，0.446mmol，1.10equiv)。于室温搅拌过夜。将反应液用2M碳酸钠水溶液淬灭，减压浓缩。用水稀释，用乙酸乙酯萃取(3X20mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(1X40mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)得到粗产品60mg。粗产品通过手性高效液相色谱法制备分离(色谱柱型号：CHIRAL ART Cellulose-SC，2*25cm，5μm；流动相A：正己烷：二氯甲烷＝3:1(0.5％2M氨的甲醇溶液)，流动相B：乙醇；流速：20mL/min；梯度：30％B至30％B，18.5min；保留时间：RT1：10.22min)，得到白色固体状标题化合物27.2mg(11-A)，0.8mg(11-B)，三步总收率：21.2％。
LC-MS：m/z 476.20[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CHCl3-d,11-A)δ8.65(d,J＝9.5Hz,1H),8.33-8.13(m,1H),8.03(q,J＝2.9,2.2Hz,1H),6.90-6.40(m,2H),5.94(t,J＝55.5Hz,1H),5.51-5.21(m,1H),4.61(d,J＝12.0Hz,1H),4.58-4.00(m,2H),3.86(t,J＝11.6Hz,1H),3.78-3.29(m,6H),2.98(d,J＝16.3Hz,1H),1.47-0.97(m,2H)。
1H NMR(300MHz,CHCl3-d,11-B)δ8.65(d,J＝9.5Hz,1H),8.09(dq,J＝38.4,1.5Hz,2H),6.54(dd,J＝56.9,8.5Hz,2H),5.93(td,J＝55.3,6.3Hz,1H),5.29(d,J＝15.1Hz,1H),4.61(d,J＝12.0Hz,1H),4.36-3.96(m,2H),3.86(dd,J＝13.4,9.7Hz,1H),3.77-3.23(m,6H),2.98(d,J＝16.5Hz,1H),1.19(s,2H)。
实施例12：化合物12-A和化合物12-B的制备
步骤1：((7-(((R)-6-氨基-3-甲基-7-硝基-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-基)甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(12a)的制备
于室温，向(R)-3-甲基-7-硝基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-胺(200mg，0.952mmol，1.00equiv)和碳酸铯(828mg，2.54mmol，3.00equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)溶液中，分批加入(2-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基磺酸甲酯(2h)(464mg，1.24mmol，1.30equiv)。氮气氛下，反应体系于室温搅拌2h。将反应液用水(20mL)稀释，水相用乙酸乙酯萃取(2X50mL)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝4:1)，得到黄色固体状标题化合物400mg，收率：86.0％。
LC-MS：m/z 490.2[M+H]+。
步骤2：((5-氟-7-(((R)-6-甲基-6,7-二氢咪唑并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-5(3H)-基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(12b)的制备
于室温，向化合物12a(400mg)和Pd/C(400mg，10％)的乙酸乙酯(15mL)溶液中，分批加入原甲酸三甲酯(5mL)和对甲苯磺酸(80mg)。置换氮气，通入氢气，反应体系于室温搅拌过夜。然后经过硅藻土抽滤，滤液减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析色谱法纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(20:1))，得到白色固体状标题化合物350mg，收率：89.7％。
LC-MS：m/z 470.2[M+H]+。
步骤3：(5-氟-7-(((R)-6-甲基-6,7-二氢咪唑并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-5(3H)-基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲胺(12c)的制备
于0℃，向化合物12b(300mg)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入三氟乙酸(3mL)。反应体系于室温反应1h。反应液减压浓缩。粗品未进一步纯化，直接用于下一步。
LC-MS：m/z 370.1[M+H]+。
步骤4：化合物12-A和化合物12-B的制备
于0℃，向N,N'-羰基二咪唑(155mg，0.957mmol，1.50equiv)的四氢呋喃(10mL)溶液中，滴加入化合物12c(236mg，0.638mmol，1.00equiv)的四氢呋喃(10mL)溶液。氮气氛下，反应体系于80℃搅拌3小时。反应液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：DCM/MeOH＝20:1)，得到粗品。粗产品通过手性高效液相色谱法制备分离(色谱柱型号：CHIRALPAK IG,2*25cm,5μm；流动相A：正己烷：二氯甲烷＝3:1(0.5％2M氨的甲醇溶液)，流动相B：乙醇；流速：20mL/min；梯度：10％B至10％B，22min，监控波长：220/254nm，保留时间：RT1：15.95min；RT2：19.69min)，得到白色固体状化合物12-A 18.2mg和黄色色固体状化合物12-B 32.0mg，两步总收率：19.9％。
LC-MS：m/z 396.1[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CHCl3-d，12-A)δ9.61(s,1H),8.19(s,1H),7.16(s,1H),6.61(dd,J＝8.9,6.2Hz,2H),5.27–5.18(m,1H),5.01(dd,J＝15.0,1.7Hz,1H),4.10–3.85(m,3H),3.85–3.71(m,1H),3.71–3.51(m,3H),2.90(dd,J＝16.5,4.0Hz,1H),1.55(d,J＝6.5Hz,3H)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6，12-B)δ9.47(d,J＝7.7Hz,1H),8.27(s,1H),7.40(s,1H),6.90(td,J＝9.7,4.3Hz,2H),5.40(dt,J＝9.3,4.1Hz,1H),4.80(dd,J＝14.7,1.6Hz,1H),4.28(d,J＝4.0Hz,1H),4.28–4.17(m,3H),3.77–3.59(m,3H),2.95(dd,J＝16.8,4.2Hz,1H),1.29(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例13：化合物13-A和化合物13-B的制备
步骤1：((5-氟-2-甲基-7-(((R)-3-甲基-6-硝基-2,3-二氢-4H-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(13a)的制备
氮气氛下，于室温向(R)-3-甲基-6-硝基-3,4-二氢-2H-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪(117mg，0.497mmol，1.00equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(2.00mL)溶液中加入无水碳酸铯(486mg，1.49mmol，3.00equiv)，于室温滴加(2-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲磺酸甲酯(3h)(251mg，0.646mmol，1.30equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(2.00mL)溶液。于室温搅拌2小时。将反应液用水稀释。将反应液用乙酸乙酯萃取(3X50毫升)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝3:2)，得到黄色固体状的标题化合物200mg。收率＝58.9％。
LC-MS：m/z 529.20[M+H]+。
步骤2：((7-(((R)-6-氨基-3-甲基-2,3-二氢-4H-吡唑啉[1',5':1,2]嘧啶胺[5,4-b][1,4]噁嗪-4-基)甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(13b)的制备
氮气氛下，于室温向化合物13a(200mg，0.378mmol，1.00equiv)的无水乙醇(3.00mL)和四氢呋喃(3.00mL)溶液中加入氯化铵(172mg，3.21mmol，8.50equiv)的水(2.00mL)溶液，于0℃分批加入锌粉(210mg，3.21mmol，8.50equiv)。于0℃搅拌1小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩。残余物用水稀释，乙酸乙酯萃取(3X30毫升)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝10:1)，得到黄色固体状的标题化合物170mg。收率＝90.4％。
LC-MS：m/z 499.25[M+H]+。
步骤3：(3R)-4-((2-(氨基甲基)-5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-6-胺(13c)的制备
氮气氛，于0℃向化合物13b(210mg)的二氯甲烷(24.0mL)溶液中滴加三氟乙酸(2.40mL)。于0℃搅拌2小时。反应液减压浓缩。得到红色油状的标题化合物470mg。粗品未进一步纯化，直接用于下一步。
LC-MS：m/z 399.15[M+H]+。
步骤4：化合物13-A和化合物13-B的制备
氮气氛下，于室温向N,N'-羰基二咪唑(274mg，1.69mmol，1.50equiv)的四氢呋喃(15.0mL)溶液中加入化合物13c(450mg，1.12mmol，1.00equiv)的四氢呋喃(15.0mL)溶液。于室温搅拌2小时。反应液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝20:1)，得到粗品。粗品通过手性制备色谱法分离纯化(色谱柱型号：CHIRALPAKID,2*25cm,5μm；流动相A：甲基叔丁基醚(0.5％2M氨-甲醇)，流动相B：乙醇；流速：15mL/min；梯度:40％B至40％B；保留时间：RT1：11.235min；RT2：14.482min)，得到类白色固体状的化合物13-A 3.9mg和化合物13-B 2.1mg，收率＝4.14％。
LC-MS：m/z 425.10[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,13-A)δ8.29(s,1H),7.47(s,1H),7.30(s,1H),6.97–6.90(m,1H),6.90-6.83(m,1H),6.64(s,1H),4.84(d,J＝14.6Hz,1H),4.31-4.10(m,4H),3.24(d,J＝16.3Hz,1H),3.17(s,2H),3.00(d,J＝16.3Hz,1H),1.46(s,3H),1.33(d,J＝6.4Hz,3H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,13-B)δ8.31(s,1H),7.46(s,1H),7.34(s,1H),6.84(d,J＝8.5Hz,1H),6.71(d,J＝9.8Hz,1H),6.53(s,1H),4.78(d,J＝15.2Hz,1H),4.34(s,1H),4.13(d,J＝3.7Hz,2H),3.88(d,J＝5.1Hz,1H),3.38(s,3H),3.02(d,J＝16.6Hz,1H),1.48-1.40(m,6H)。
实施例14：化合物14-A和化合物14-B的制备
步骤1：((1R)-1-(7-(((R)-6-氨基-3-甲基-7-硝基-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-基)甲基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(14a)的制备
氮气氛下，于室温向(R)-3-甲基-7-硝基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-6-胺(210mg，0.999mmol，1.00equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(2.50mL)溶液中加入无水碳酸铯(976mg，2.99mmol，3.00equiv)，于室温滴加(2-((R)-1-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基甲磺酸酯(8d)(505mg，1.29mmol，1.30equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(2.50mL)溶液。升至室温搅拌2小时。将反应液用水稀释。将反应液用乙酸乙酯萃取(3X30毫升)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝3:2)，得到黄色固体状的标题化合物340mg。两步收率＝46.7％。
LC-MS：m/z 504.25[M+H]+。
步骤2：((1R)-1-(5-氟-7-(((R)-6-甲基-6,7-二氢咪唑并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b)][1,4]噁嗪-5(3H)-基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(14b)的制备
氢气氛下，于室温向化合物14a(300mg)的乙酸乙酯(20.0mL)溶液中加入含水钯碳(300mg)，于室温分批加入原甲酸三甲酯(5.00mL)。于室温搅拌过夜。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝20:1)，得到黄绿色固体状的标题化合物184mg。收率＝56.3％。
LC-MS：m/z 484.25[M+H]+。
步骤3：(1R)-1-(5-氟-7-(((R)-6-甲基-6,7-二氢咪唑并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-5(3H)-基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)乙烷-1-胺(14c)的制备
氮气氛，于0℃向化合物14b(164mg)的二氯甲烷(16.40mL)溶液中滴加三氟乙酸(1.64mL)。升至室温搅拌1小时。所得残余物减压浓缩。得到黄色固体状的标题化合物230mg。粗品未进一步纯化，直接用于下一步。
LC-MS：m/z 384.10[M+H]+。
步骤4：化合物14-A和化合物14-B的制备
氮气氛下，于室温向N,N'-羰基二咪唑(126mg，0.783mmol，1.50equiv)的四氢呋喃(2.50mL)溶液中加入化合物14c(200mg，0.522mmol，1.00equiv)的四氢呋喃(2mL)溶液。升至80℃搅拌2小时。将反应液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝10:1)，得到粗品。粗品通过高效液相色谱法制备分离(色谱柱型号：XBridgePrep OBD C18 Column,30*150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L碳酸氢铵+0.1％氨水)，流动相B：乙腈；流速：60mL/min；梯度：36％B至63％B in 8min，63％B)，得到白色固体状的化合物14-A 28.5mg(14-A)和化合物14-B 21.4mg，两步收率＝32.2％。
LC-MS：m/z 410.20[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,14-A)δ9.58(d,J＝8.8Hz,1H),8.27(s,1H),7.40(s,1H),6.91(dd,J＝10.0,2.8Hz,1H),6.86(dd,J＝8.1,2.7Hz,1H),5.11(dd,J＝10.4,4.5Hz,1H),4.83(dd,J＝14.7,1.8Hz,1H),4.31–4.23(m,2H),4.22–4.14(m,2H),3.99–3.88(m,1H),3.65(dd,J＝17.0,10.4Hz,1H),2.93(dd,J＝17.1,4.6Hz,1H),1.39(d,J＝6.7Hz,3H),1.30(d,J＝6.5Hz,3H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,14-B)δ8.78(s,1H),8.26(s,1H),7.42(s,1H),6.91(dd,J＝8.1,2.6Hz,1H),6.78(dd,J＝10.2,2.8Hz,1H),5.21(dt,J＝10.1,4.9Hz,1H),4.89(dd,J＝14.9,1.8Hz,1H),4.27(d,J＝15.0Hz,1H),4.18(ddd,J＝13.9,8.8,4.1Hz,2H),4.01–3.89(m,2H),3.40(dd,J＝17.1,10.5Hz,1H),3.23(dd,J＝17.1,4.9Hz,1H),1.53(dd,J＝6.6,4.8Hz,6H)。
实施例15：化合物15-A和化合物15-B的制备
步骤1：4,5-二氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯(15a)的制备
氮气氛下，于0℃向4,5-二氟-2-甲氧基苯甲酸(14.0g，74.4mmol，1.00equiv)的甲醇(140mL)溶液中滴加氯化亚砜(26.5g，223mmol，3.00equiv)。升至70℃搅拌过夜。将反应液冷却到室温，减压浓缩。用乙酸乙酯萃取(3X150毫升)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。得到类白色固体状的标题化合物15g。粗品未进一步纯化，直接用于下一步。
LC-MS：m/z 203.00[M+H]+。
步骤2：4,5-二氟-2-羟基苯甲酸甲酯(15b)的制备
氮气氛下，于0℃向4,5-二氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯(15a)(5.00g，24.7mmol，1.00equiv)的二氯甲烷(50.0mL)溶液中分批加入氯化铝(6.60g，49.4mmol，2.00equiv)。升至50℃搅拌10分钟。将反应液冷却到室温。将反应液于0℃用水淬灭。水相用乙酸乙酯萃取(3X100毫升)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。得到类白色固体状的标题化合物5.3g。粗品未进一步纯化，直接用于下一步。
LC-MS：m/z 189.05[M+H]+。
步骤3：2-(烯丙基氧基)-4,5-二氟苯甲酸甲酯(15c)的制备
氮气氛下，于室温向4,5-二氟-2-羟基苯甲酸甲酯(15b)(4.30g，22.8mmol，1.00equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(43.0mL)溶液中加入3-溴丙烯(4.15g，34.2mmol，1.50equiv)。于室温分批加入碳酸钾(4.74g，34.2mmol，1.50equiv)、碘化钠(5.14g，34.2mmol，1.50equiv)。于室温搅拌过夜。将反应液用水稀释。用乙酸乙酯萃取(3X150毫升)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝4:1)，得到白色固体状标题化合物5.7g。三步收率＝79.1％。
LC-MS：m/z 229.10[M+H]+。
步骤4：3-烯丙基-4,5-二氟-2-羟基苯甲酸甲酯(15d)的制备
于室温，向20毫升样品瓶内加入2-(烯丙基氧基)-4,5-二氟苯甲酸甲酯(15c)(4.70g)。升至210℃搅拌过夜。将反应液冷却到室温。直接用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/二氯甲烷＝100:1)，得到无色透明油状的标题化合物5g。收率＝87.7％。
LC-MS：m/z 229.00[M+H]+。
步骤5：4,5-二氟-2-(碘甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(15e)的制备
氮气氛下，于室温向3-烯丙基-4,5-二氟-2-羟基苯甲酸甲酯(15d)(4.90g，21.4mmol，1.00equiv)的乙腈(50.0mL)溶液中加入碳酸氢钠(7.22g，85.8mmol，4.00equiv)。于0℃分批加入碘(10.9g，42.9mmol，2.00equiv)。升至70℃搅拌3小时。将反应液冷却到室温。将反应液用水稀释，用乙酸乙酯萃取(3X150毫升)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液和硫代硫酸钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝9:1)，得到淡黄色固体状的标题化合物5.2g。收率＝67.5％
LC-MS:m/z 355.05[M+H]+。
步骤6：2-(叠氮甲基)-4,5-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(15f)的制备氮气氛下，于0℃向4,5-二氟-2-(碘甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(15e)(5.10g，14.4mmol，1.00equiv)的四氢呋喃(51.0mL)溶液中加入叠氮基三甲基硅烷(2.49g，21.6mmol，1.50equiv)、四丁基氟化铵(21.6mL，1M在THF中)。升至50℃搅拌过夜。将反应液冷却到室温。将反应液用水稀释，用乙酸乙酯萃取(3X150毫升)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。得到黄色固体状的标题化合物8g。粗品未进一步纯化，直接投下步。
LC-MS：m/z 270.05[M+H]+。
步骤7：2-(氨基甲基)-4,5-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(15g)的制备氮气氛下，于室温向2-(叠氮甲基)-4,5-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(15f)(7.90g，29.3mmol，1.00equiv)的四氢呋喃(80.0mL)溶液中加入水(8.00mL)、三苯基膦(15.3g，58.6mmol，2.00equiv)。升至50℃搅拌1小时。反应液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝4:1)，得到黄色油状的标题化合物4g。两步收率＝84.2％。
LC-MS：m/z 244.10[M+H]+。
步骤8：2-((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-4,5-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(15h)的制备
氮气氛下，于0℃向2-(氨基甲基)-4,5-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(15g)(3.90g，16.0mmol，1.00equiv)的二氯甲烷(39.0mL)溶液中加入三乙胺(2.43g，24.0mmol，1.50equiv)、二碳酸二叔丁酯(3.50g，16.0mmol，1.00equiv)。升至室温搅拌1小时。反应液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝3:2)，得到白色固体状的标题化合物3.2g，收率＝57.1％。
LC-MS：m/z 244.05[M-99]+。
步骤9：(4,5-二氟-7-(羟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)氨基甲酸叔丁酯(15i)的制备
氮气氛下，于0℃向2-((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-4,5-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(15h)(3.10g)的四氢呋喃(31.0mL)溶液中滴加硼氢化锂(22.6mL，2M在THF中)。升至室温搅拌过夜。将反应液于0℃用甲醇淬灭，然后减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，得到无色透明油状的标题化合物2.1g，收率＝72.4％。
LC-MS：m/z 338.10[M+23]+。
步骤10：(7-(氯甲基)-4,5-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)氨基甲酸叔丁酯(15j)的制备
氮气氛下，于室温向(4,5-二氟-7-(羟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)氨基甲酸叔丁酯(15i)(500mg，1.58mmol，1.00equiv)的二氯甲烷(10.0mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(819mg，6.34mmol，4.00equiv)。于0℃滴加甲磺酰氯(217mg，1.90mmol，1.20equiv)。升至室温搅拌过夜。将反应液室温下用饱和氯化铵水溶液淬灭。将反应液用二氯甲烷萃取(3X50毫升)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。得到棕色油状的标题化合物850mg。粗品未进一步纯化，直接用于下一步。
LC-MS：m/z 242.00[M-91]+。
步骤11：(3R)-4-((2-((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-4,5-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-6-羧酸乙酯(15k)的制备
氮气氛下，于室温向(R)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-6-羧酸乙酯(1g)(450mg，1.71mmol，1.00equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)溶液中加入碳酸铯(3.35g，10.2mmol，6.00equiv)。于室温滴加(7-(氯甲基)-4,5-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)氨基甲酸叔丁酯(15j)(744mg，2.23mmol，1.30equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)溶液。升至50℃搅拌1小时。将反应液冷却到室温。将反应液用水稀释，用乙酸乙酯萃取(3X100毫升)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝3:2)，得到黄色固体状的标题化合物450mg。两步收率＝42.4％。
LC-MS：m/z 560.30[M+H]+。
步骤12：(3R)-4-((2-((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-4,5-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-6-羧酸(15l)的制备
氮气氛下，于室温向化合物15k(400mg，0.715mmol，1.00equiv)的乙醇(4.00mL)溶液中加入氢氧化锂(85.6mg，3.57mmol，5.00equiv)的水(1.00mL)溶液。升至80℃搅拌4小时。将反应液冷却到室温。将反应液用2M盐酸溶液酸化到pH＝2-3。将反应液用乙酸乙酯萃取(3X100毫升)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。得到黄色固体状的标题化合物420mg。粗品未进一步纯化，直接用于下一步。
LC-MS：m/z 532.25[M+H]+。
步骤13：(3R)-4-((2-(氨基甲基)-4,5-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡唑并[1',5]:1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-6-羧酸(15m)的制备
氮气氛下，于0℃向化合物15l(320mg)的二氯甲烷(3.00mL)溶液中滴加4M HCl的1,4-二氧六环溶液(1.50mL)。升至室温搅拌2小时。反应液减压浓缩。得到黄色固体状的标题化合物400mg。粗品未进一步纯化，直接用于下一步。
LC-MS：m/z 432.05[M+H]+。
步骤14：化合物15-A和化合物15-B的制备
氮气氛下，于室温向化合物15m(350mg，0.811mmol，1.00equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(20.0mL)和二氯甲烷(80.0mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(1.05g，8.12mmol，10.0equiv)，搅拌10分钟后，于室温分批加入五氟苯基二苯基磷酸酯(FDPP)(339mg，0.892mmol，1.10equiv)。于室温搅拌1小时。将反应液室温下用2M碳酸钠水溶液淬灭，减压浓缩，用乙酸乙酯萃取(3X100毫升)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝20:1)，得到粗品。粗品用反相柱层析色谱法纯化(流动相：水/乙腈＝1:1)得到粗品。粗品通过高效液相色谱法纯化(色谱柱型号：CHIRALPAK IF,2*25cm,5μm；流动相A：正己烷(0.5％2M氨-甲醇)，流动相B：乙醇；流速：16mL/min；梯度：50％B至50％B，22分钟；保留时间：RT1：14.795min；RT2：19.521min)，得到白色固体状的化合物15-A 15.1mg(15-A)和化合物15-B 7.9mg。
LC-MS：m/z 414.05[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,15-A)δ8.64–8.51(m,2H),7.98(s,1H),7.23(dd,J＝11.8,8.1Hz,1H),5.48(dt,J＝10.0,4.8Hz,1H),4.86(dd,J＝14.5,1.6Hz,1H),4.43–4.32(m,1H),4.38–4.25(m,3H),3.78–3.61(m,2H),3.50(dd,J＝13.4,5.1Hz,1H),2.96(dd,J＝16.8,4.6Hz,1H),1.37(d,J＝6.5Hz,3H)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,15-B)δ8.59(d,J＝11.5Hz,2H),7.97(s,1H),6.92(d,J＝10.6Hz,1H),5.48(s,1H),4.95(d,J＝15.0Hz,1H),4.37(d,J＝14.9Hz,1H),4.28(d,J＝10.9Hz,1H),4.15–4.01(m,2H),3.73(d,J＝15.4Hz,2H),3.47(d,J＝14.4Hz,1H),2.96(d,J＝16.8Hz,1H),2.08(s,1H),1.61(d,J＝6.4Hz,3H),1.23(s,1H)。
实施例16：化合物16-A和化合物16-B的制备
步骤1：2,3-二氟-6-甲氧基苯甲酸甲酯(16a)的制备
于0℃，向2,3-二氟-6-甲氧基苯甲酸(7.20g,38.3mmol,1.00equiv)的甲醇(30mL)溶液中，滴加入二氯亚砜(15.0g,126mmol,3.29equiv)，升温至70℃搅拌过夜。将反应液减压浓缩，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物用反相柱层析色谱法分离纯化(条件如下：C18硅胶柱，流动相，水和甲醇，10％到100％梯度30分钟，UV220纳米检测器)，得到黄色液体状标题化合物6.8g，收率，83.50％。
LC-MS：m/z 203[M+H]+。
步骤2：2,3-二氟-6-羟基苯甲酸甲酯(16b)的制备
氮气氛下，于0℃，向250毫升圆底烧瓶内加入2,3-二氟-6-甲氧基苯甲酸甲酯(16a)(5.00g，24.7mmol)和三氯化铝(6.99g,52.4mmol)。将反应液升至50℃搅拌10分钟。于0℃用冰水淬灭。将反应液用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色油状的标题化合物3.6g，收率，73.50％。
LC-MS：m/z 187[M-H]+。
步骤3：6-(烯丙氧基)-2,3-二氟苯甲酸甲酯(16c)的制备
氮气氛下，于室温向2,3-二氟-6-羟基苯甲酸甲酯(16b)(3.60g，19.1mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入烯丙基溴(3.43g，28.3mmol，1.48equiv)、碳酸钾(5.40g，39.0mmol，2.04equiv))和碘化钠(4.33g，28.9mmol，1.51equiv)，于室温搅拌过夜。将反应液用水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。所得残余物用薄层色谱法分离纯化(流动相：石油醚/二氯甲烷＝3:1)，得到无色透明油状的标题化合物4.0g，收率，87.02％。
LC-MS：m/z 229[M+H]+。
步骤4：2,3-二氟-6-羟基-5-烯丙基苯甲酸甲酯(16d)的制备
于室温，向40毫升样品瓶内加入6-(烯丙氧基)-2,3-二氟苯甲酸甲酯(16c)(4.00g,17.5mmol)。将反应液升温至220℃继续搅拌过夜。将反应液冷却到室温。直接通过硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：二氯甲烷/石油醚＝1:5)，得到淡黄色油状标题化合物3.9g，收率92.62％。
LC-MS：m/z 227[M-H]+。
步骤5：5,6-二氟-2-(碘甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(16e)的制备
氮气氛下，于0℃，向2,3-二氟-6-羟基-5-烯丙基苯甲酸甲酯(16d)(5.00g,21.9mmol)的乙腈(50mL))溶液中加入碘(11.3g，44.5mmol)和碳酸氢钠(7.49g，89.2mmol)。将反应液升温至60℃搅拌过夜。将反应液于0℃用冰水淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和的硫代硫酸钠和饱和的食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析色谱法纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得到黄色固体状标题化合物4.6g，收率，53.36％。
LC-MS：m/z 355[M+H]+。
步骤6：2-(叠氮甲基)-5,6-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(16f)的制备氮气氛下，于室温向5,6-二氟-2-(碘甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(16e)(4.50g，12.7mmol)的四氢呋喃(30毫升)溶液中加入三甲基硅叠氮化物(2.25g,19.6mmol)和四丁基氟化铵三水合物(5.00g，19.1mmol)。于室温搅拌过夜。将反应液用水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。得黄色固体状的标题化合物3.6g粗品，未进一步纯化，直接用于下一步。
LC-MS：m/z 270[M+H]+。
步骤7：2-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5,6-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(16g)的制备
氢气氛下，于室温向2-(叠氮甲基)-5,6-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(16f)(3.50g，13.0,mmol)的甲醇(50毫升)溶液中加入10％Pd/C(4.54g，1.02mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.38g，1.02mmol)，于室温搅拌过夜。将反应液通过硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得到黄色透明油状的标题化合物3.4g，收率：72.36％。
LC-MS：m/z 344[M+H]+。
步骤8：((5,6-二氟-7-(羟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(16h)的制备
氮气氛下，于0℃向2-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5,6-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(16g)(1.200g，3.49mmol)的四氢呋喃溶液(15毫升)中加入LiBH4(0.570mL，17.5mmol)，于35℃搅拌过夜。将反应液于0℃用甲醇(50毫升)淬灭，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝7:3)，得到类白色固体状的标题化合物700mg，收率：51.72％。
LC-MS：m/z 316[M+H]+。
步骤9：((7-(氯甲基)-5,6-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(16i)的制备
氮气氛下，于0℃向((5,6-二氟-7-(羟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.59mmol)的二氯甲烷(5毫升)溶液中加入N,N二异丙基乙胺(150mg，1.16mmol)。降至0℃，滴加入甲磺酰氯(275mg，2.40mmol)。于室温搅拌过夜。反应液于0℃用饱和氯化铵水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。得到黄色糖浆状的标题化合物550mg，收率：98.7％。
LC-MS：m/z 334[M+H]+。
步骤10：(3R)-4-((2-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5,6-二氟-2,3-二氢本并呋喃-7-基)甲基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-6-羧酸乙酯(16j)的制备
氮气氛下，于室温向((7-(氯甲基)-5,6-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(16i)(300mg，1.14mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10毫升)溶液中加入碳酸铯(1.90g，5.83mmol)和(R)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-6-羧酸乙酯(1g)(500mg，1.50mmol)。于室温搅拌过夜。将反应液用水稀释，乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝2:3)，得到黄色固体状的标题化合物500mg，收率：66.4％。
LC-MS：m/z 560[M+H]+。
步骤11：(3R)-4-((2-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-5,6-二氟-2,3-二氢本并呋喃-7-基)甲基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-6-羧酸(16k)的制备
氮气氛下，于室温向化合物16j(300mg，0.536mmol)的乙醇(6毫升)和水(1.5毫升)溶液中加入氢氧化锂(60.0mg，2.51mmol)。将反应液升温至80℃搅拌3小时。冷却到室温，用浓盐酸酸化到pH＝2-3。用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。得到黄色油状的标题化合物280mg，收率：90.40％。
LC-MS：m/z 532[M+H]+。
步骤12：化合物16-A和化合物16-B的制备
氮气氛下，于室温向化合物16k(150mg，0.348mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(60毫升)和二氯甲烷(12毫升)混合溶液中加入五氟苯基二苯基磷酸酯(FDPP)(160mg，0.421mmol)和N,N-二甲基二异丙胺(500mg，3.87mmol)，于室温搅拌3小时。于0℃用2M的碳酸钠水溶液淬灭。水相用二氯甲烷萃取并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。所得残余物通过制备液相色谱法分离纯化(柱:(R,R)-WHELK-O1-Kromasil,2.11*25cm,5μm；流动相A：MtBE(0.5％2MNH3-MeOH)，流动相B：EtOH；流速：20mL/min；梯度：40％B至40％B，15min内；波长：220/254nm；RT1(min)：9.094；RT2(min)：12.374)，得到白色固体状的化合物16-A 13.4mg和化合物16-B 24.4mg。
LC-MS：m/z 414[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,16-A)δ8.66-8.54(m,2H),7.97(d,J＝2.7Hz,1H),7.15(s,1H),5.41(dd,J＝10.1,4.7Hz,1H),4.93(d,J＝15.1Hz,1H),4.63(d,J＝15.1Hz,1H),4.18(d,J＝11.3Hz,1H),4.13-4.01(m,2H),3.64(ddd,J＝26.1,19.4,11.3Hz,2H),3.5-3.40(m,1H),2.84(d,J＝16.6Hz,1H),1.60-1.50(m,3H)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,16-B)δ8.66-8.52(m,2H),7.98(d,J＝2.7Hz,1H),7.15(t,J＝9.1Hz,1H),5.42(d,J＝8.1Hz,1H),4.96(d,J＝14.9Hz,1H),4.59(d,J＝14.8Hz,1H),4.30(d,J＝11.7Hz,1H),4.15(s,1H),4.04(d,J＝11.1Hz,1H),3.68(d,J＝13.4Hz,1H),3.64-3.54(m,1H),3.50(d,J＝12.4Hz,1H),2.92-2.79(m,1H),1.38(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例17：化合物17-A和化合物17-B的制备
步骤1：2-(烯丙氧基)-4,6-二氟苯甲酸甲酯(17a)的制备
氮气氛下，于室温向2,4-二氟-6-羟基苯甲酸甲酯(4.80g，25.5mmol，1.00equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(16.8mL)溶液中加入3-溴丙-1-烯(4.63g，38.3mmol，1.50equiv)、碳酸钾(5.29g，38.3mmol，1.50equiv)和碘化钠(5.74g，38.3mmol，1.50equiv)，于室温搅拌2小时。将反应液用水(30毫升)稀释。水相用乙酸乙酯萃取(3X25mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(1X80mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。所得残余物硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/二氯甲烷＝10:1)，得到无色透明油状的标题化合物5.6g，收率：91.4％。
LC-MS：m/z 229[M+H]+。
步骤2：3-烯丙基-4,6-二氟-2-羟基苯甲酸甲酯(17b)的制备
氮气氛下，于室温向40毫升样品瓶内加入2-(烯丙氧基)-4,6-二氟苯甲酸甲酯(17a)(5.30g，23.2mmol，1.00equiv)。于190℃反应6小时。冷却到室温，直接用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/二氯甲烷＝50:1)，得到无色透明油状标题化合物4.5g，收率：80.1％。
LC-MS：m/z 229[M+H]+。
步骤3：4,6-二氟-2-(碘甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(17c)的制备
氮气氛下，于室温向3-烯丙基-4,6-二氟-2-羟基苯甲酸甲酯(17b)(4.00g，17.5mmol，1.00equiv)的乙腈(80mL)溶液中加入碘(5.34g，21.0mmol，1.20equiv)和碳酸氢钠(2.95g，35.1mmol，2.00equiv)。于室温搅拌过夜。将反应液用水(10毫升)稀释。乙酸乙酯萃取(3X10毫升)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(1X30毫升)，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝2:1)，得到淡黄色固体状的标题化合物2.8g，收率：37.4％。
LC-MS：m/z 355[M+H]+。
步骤4：2-(叠氮甲基)-4,6-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(17d)的制备氮气氛下，于室温向4,6-二氟-2-(碘甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(17c)(2.80g，7.91mmol，1.00equiv)的四氢呋喃(56毫升)溶液中加入叠氮基三甲基硅烷(1.37g，11.9mmol，1.50equiv)和四丁基氟化铵(1M in THF，11.9mL，0.128mmol，1.50equiv)。于室温反应过夜。将反应液用水(80毫升)稀释。乙酸乙酯萃取(3X60毫升)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(1X150mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。粗产品(2.4g)未进一步纯化，直接用于下一步。
LC-MS：m/z 270[M+H]+。
步骤5：2-((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-4,6-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(17e)的制备
氢气氛下，于室温向2-(叠氮甲基)-4,6-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(17d)(2.40g，8.92mmol，1.00equiv)的甲醇(25毫升)溶液中加入含水钯碳(2g，18.8mmol，2.11equiv)和二碳酸二叔丁酯(2.92g，13.4mmol，1.50equiv)，于室温反应过夜。过滤，滤饼用甲醇(3X30毫升)洗涤，滤液减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝4:1)，得到无色透明油状的标题化合物2.1g，收率：61.75％。
LC-MS：m/z 344[M+H]+。
步骤6：(4,6-二氟-7-(羟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)氨基甲酸叔丁酯(17f)的制备
氮气氛下，于0℃向2-((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-4,6-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯(17e)(2.00g，5.83mmol，1.00equiv)的四氢呋喃溶液(15毫升)中加入硼氢化锂(14.6mL，2M在THF中)，于35℃搅拌过夜。将反应液于0℃用甲醇(50毫升)淬灭，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯(7:3))，得到无色透明油状的标题化合物1.7g，收率：87.9％。
LC-MS：m/z 338[M+Na]+。
步骤7：(2-((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-4,6-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基甲磺酸酯(17g)的制备
氮气氛下，于0℃向(4,6-二氟-7-(羟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)氨基甲酸叔丁酯(17f)(500mg，1.59mmol，1.00equiv)的二氯甲烷(6毫升)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(82.0mg，0.636mmol，4.00equiv)，降至0℃，滴加入甲磺酰氯(20.0mg，0.175mmol，1.10equiv)。于室温反应过夜。将反应液于0℃用饱和氯化铵水溶液(8毫升)淬灭，用二氯甲烷萃取(3X10毫升)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。得到棕黄色状的糖浆状的标题化合物890mg，粗品直接用于下一步。
LC-MS：m/z 242[M-151]+。
步骤8：(3R)-4-((2-((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-4,6-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-6-羧酸乙酯(17h)的制备
氮气氛下，于室温向(R)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-6-羧酸乙酯(1g)(240mg，0.915mmol，1.00equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(8毫升)溶液中加入碳酸铯(1.79g，5.49mmol，6.00equiv)和(2-((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-4,6-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基甲磺酸酯(17g)(540mg，1.34mmol，1.50equiv)。于50℃反应3小时。降至室温，反应液用水(15毫升)稀释，乙酸乙酯萃取(3X15毫升)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(1X50毫升)，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝3:2)，得到黄色固体状的标题化合物350mg，收率：64.9％。
LC-MS：m/z 560[M+H]+。
步骤9：(3R)-4-((2-((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-4,6-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-6-羧酸(17i)的制备
氮气氛下，于室温向(3R)-4-((2-((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-4,6-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-6-羧酸乙酯(17h)(335mg，0.599mmol，1.00equiv)的乙醇(6毫升)溶液中加入氢氧化锂(3mL，2M在H2O中)。于80℃搅拌1小时。冷却至0℃，用1M盐酸水溶液调到pH＝7。水相用二氯甲烷萃取(3X30mL)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。得粗品335mg，直接用于下一步。
LC-MS：m/z 532[M+H]+。
步骤10：(3R)-4-((2-(氨基甲基)-4,6-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-吡唑并[1',5]:1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-6-羧酸(17j)的制备
氮气氛下，于0℃向化合物17i(390mg，0.734mmol，1.00equiv)的二氯甲烷(15毫升)溶液中加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M，3mL)。撤去冰浴，于室温搅拌1小时。反应物减压浓缩，得到粗产品400mg，直接用于下一步。
LC-MS：m/z 432[M+H]+。
步骤11：化合物17-A和化合物17-B的制备
氮气氛下，于室温向化合物17j(316mg，0.732mmol，1.00equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(20毫升)和二氯甲烷(80毫升)混合溶液中加入N,N-二甲基二异丙胺(947mg，7.33mmol，10.0equiv)和五氟苯基二苯基磷酸酯(FDPP)(306mg，0.805mmol，1.10equiv)，于室温反应1小时。降至0℃用2M的碳酸钠水溶液(100mL)淬灭。水相用二氯甲烷萃取(3X100mL)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。粗产品通过制备液相色谱法分离(色谱柱型号：XBridge Shield RP18 OBD Column，30*150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L碳酸氢铵+0.1％氨水)，流动相B：乙腈；流速：60mL/min；梯度：30％B到60％B，9分钟)，得到白色固体状93mg。进一步通过手性制备液相色谱法分离(色谱柱型号：(R,R)-WHELK-O1-Kromasil，2.11*25cm，5μm；流动相A：甲基叔丁基醚(0.5％2M氨的甲醇溶液)，流动相B：异丙醇；流速：20mL/min；梯度：30％B到30％B，40min；保留时间：RT1：18.94min；RT2：20.053min)，得到白色固体状的标题化合物17-A 28.3mg和化合物17-B 38.3mg。三步总收率：23.4％。
LC-MS：m/z 414[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,17-A)δ8.64(d,J＝9.8Hz,1H),8.57(s,1H),7.98(s,1H),6.63-6.53(m,1H),5.51(d,J＝10.0Hz,1H),4.90(d,J＝15.0Hz,1H),4.52(d,J＝15.2Hz,1H),4.20-4.13(m,1H),4.06(d,J＝11.8Hz,2H),3.79-3.69(m,1H),3.60(dd,J＝15.9,10.3Hz,1H),3.46(dd,J＝13.5,5.0Hz,1H),2.88(d,J＝17.3Hz,1H),1.56-1.48(m,3H).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,17-B)δ8.62(d,J＝9.3Hz,1H),8.56(s,1H),7.99(s,1H),6.64(dd,J＝11.2,9.0Hz,1H),5.53(dt,J＝10.0,5.0Hz,1H),4.92(d,J＝14.8Hz,1H),4.49(d,J＝14.9Hz,1H),4.33-4.26(m,1H),4.13(d,J＝7.1Hz,1H),4.00(d,J＝11.5Hz,1H),3.71(dd,J＝13.4,9.5Hz,1H),3.62(dd,J＝16.2,10.3Hz,1H),3.52(dd,J＝13.5,5.1Hz,1H),2.88(dd,J＝16.3,5.2Hz,1H),1.37(d,J＝6.5Hz,3H)。
生物学评价
试验例1：本发明化合物体外ALK激酶活性抑制的测定
具体实验操作如下：
实验材料：HTRF KinEASE-TK试剂盒(Cisbio，62TK0PEC)，ALK野生型(ALK WT，Invitrogen，PV3082)，ATP(sigma，A7699)，Echo(Labcyte，550)。
样品配制：待测化合物在DMSO中从10uM起，3倍稀释，10个梯度。阳性化合物Brigatinib(MedChemExpress)在DMSO中从1uM起，3倍稀释，10个梯度。
制备1×激酶反应缓冲液：1倍体积的5×激酶反应缓冲液和4倍体积的水；5mMMgCl2；1mM二硫苏糖醇，1mM氯化锰和12.5mM癸二酸单甲酯。
实验方法：用Echo 655向反应板(784075，Greiner)每孔转移100nL稀释好的化合物储液，用封板膜封住反应板，1000g离心1分钟。用1X的激酶反应缓冲液配制准备2X ALKWT激酶溶液，向反应板中每孔加入5μL激酶(0.08ng/μL)，用封板膜封住板子，1000g离心30秒，室温孵育10分钟。用1X的激酶反应缓冲液配制2x ALK激酶底物(2μM TK-substrate-biotin)和8μM ATP混合液，向反应板中加入5μl 2x TK-substrate-biotin/ATP混合液，用封板膜封住板子，1000g离心30秒，室温反应50分钟。用HTRF检测缓冲液(Cisbio，62TK0PEC)配制2X Sa-XL665(125nM)和TK-antibody-Cryptate(TK-抗体-穴状化合物)混合液，每孔加入10μl Sa-XL 665和TK-antibody-Cryptate混合液，1000g离心30秒，室温反应1小时。用Envision 2104读615nm(Cryptate)和665nm(XL665)的荧光信号。
利用以下非线性拟合公式得到化合物的IC50(半数抑制浓度)：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)×HillSlope))；
X：化合物浓度log值；
Y：化合物抑制百分率；
Bottom：最低值，Top：最高值，HillSlope：斜率；
本发明化合物对ALK WT(ALK野生型激酶)的抑制活性如下表1所示。
在表1中，A是指化合物对ALK WT的抑制活性IC50<50nM；B是指50nM<IC50<500nM；C是指500nM<IC50<5000nM；D是指IC50>5000nM。
表1本发明化合物对ALK WT的抑制活性IC50值
结论：本发明化合物能够有效抑制ALK WT。
试验例2：本发明化合物对肿瘤细胞增殖的抑制活性测试
检测本发明化合物对BaF3-EML4-ALK-WT V1稳转细胞株的抑制活性，根据检测指标IC50，筛选候选化合物。
实验方法：
亲本BaF3和稳转细胞株(购自国家实验细胞资源共享服务平台)，转染EML4-ALK-WT V1获得稳定表达的细胞株。以上细胞均培养于RPMI1640(Invitrogen)，加入10％的FBS(Gbico)、1X Penicillin-Streptomycin(1％的青霉素和链霉素，Invitrogen)和Zeocin(吉欧霉素)(1000μg/mL，Invitrogen)。待细胞生长至对数期，离心收集细胞，采用台盼蓝方法检测细胞活力，确保细胞活力大于90％。将细胞接种在白色透明底384孔板中(Corning，3570)，450个细胞/孔。加入待测化合物，化合物用DMSO溶解，稀释，起始浓度从10mM开始，3倍稀释，设置10个浓度梯度，每个梯度3个复孔。37℃，5％CO2共培养72小时。使用CELLTiter-GLO发光法，检测总的ATP含量来测定细胞增殖水平。将384孔板细胞取出，室温平衡30分钟，每孔加入20μL CellTiter Glo(Promega)，振荡混匀，室温孵育10分钟。
使用多功能酶标仪(Biotek，型号Cytation 3)读取发光值。使用GraphPadPrism6.0软件分析不同浓度下化合物反应的Log值，来测定IC50。
本发明化合物对BaF3-EML4-ALK-WT V1稳转细胞株增殖抑制的IC50值见下表2。
在表2中，A是指化合物抑制活性IC50<50nM；B是指50nM<IC50<500nM；C是指500nM<IC50<5000nM；D是指IC50>5000nM。
表2本发明化合物对BaF3-EML4-ALK-WT V1稳转细胞株增殖抑制的IC50值
结论：本发明化合物对ALK WT细胞株的增殖具有显著抑制作用。
试验例3：本发明化合物ICR小鼠体内药代动力学评价
雄性7-8周龄ICR小鼠(北京市维通利华实验动物技术有限公司)饲养于SPF环境，温度20～26℃，每日温差不超过4℃，相对湿度40～70％RH，每日12h/12h交替照明。实验动物经过3-5天的适应期，其中口服给药动物于实验前1天禁食过夜(>12h)，不禁水，口服给予本发明化合物(称量2.5mg，加100％混合溶媒(10％NMP+49％EG400+1％吐温80+40％水)定容至5mL，再用超声仪超声至均一溶液)。分别于给药前和给药后15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h进行眼眶采血。血液经乙二胺四乙酸二钾抗凝，于4℃，3500rpm离心10分钟，获取血浆，并在-20℃保存直至测试。
取血浆样品50μL于1.5mL EP管中，加入400μL含内标的乙腈溶液，涡旋1分钟充分混匀，10000rpm离心10分钟。移取上清液0.2mL，用0.22μM有机膜过滤后加入进样小瓶中，使用LC-MS/MS的分析方法检测样品中化合物浓度。采用MAS Studio(V1.3.1stable)软件计算并得到化合物在小鼠体内的血药浓度-时间曲线，以及主要的PK参数：AUC0-t、Cmax、Tmax、T1/2和F％，F％＝(AUCpo×Doseiv)/(AUCiv×Dosepo)×100％。
本发明化合物口服给药后药代实验数据见表3：
在表3中，A是指化合物的AUC0-t(μg/L*h)<5000；B是指5000<AUC0-t(μg/L*h)<10000；C是指10000<AUC0-t(μg/L*h)<20000；D是指20000<AUC0-t(μg/L*h)<30000。
表3单次口服给予雄性ICR小鼠本发明化合物的药动学参数
结论：本发明化合物口服给予小鼠有较好的体内药代动力学性质。

Claims (19)

1.一种通式(IA)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
环A选自双环芳基、双环杂芳基或双环稠合环，其中所述双环稠合环优选为芳基或杂芳基与单环环烷基或单环杂环基的稠合环；所述的双环芳基、双环杂芳基或双环稠合环任选进一步被一个或多个R6所取代；
L选自-C(R7a)(R8a)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-；
X1选自NH或键；
X2选自-C(R7b)(R8b)-、-O-、-N(R9)-；
Y选自-C(R7c)(R8c)-、-O-、-S-；
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6各自独立地选自C、CR10、N或NH；
R1和R2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)qRa、-(CH2)qORa、-(CH2)qC(O)Ra、-(CH2)qC(O)ORa、-(CH2)qOC(O)Ra、-(CH2)qC(O)NRbRc、-(CH2)qS(O)pRa、-(CH2)qNRbRc、-(CH2)qS(O)pNRbRc、-NRaC(O)NRbRc、-(CH2)qNRbC(O)Ra、-(CH2)qNRbC(O)ORa或-(CH2)qNRbS(O)pRa；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；
或者，R1和R2与它们相连的原子一起形成环烷基、杂环基、环外烯基；其中所述环烷基、杂环基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3和R4各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)qRa、-(CH2)qORa、-(CH2)qC(O)Ra、-(CH2)qC(O)ORa、-(CH2)qOC(O)Ra、-(CH2)qC(O)NRbRc、-(CH2)qS(O)pRa、-(CH2)qNRbRc、-(CH2)qS(O)pNRbRc、-NRaC(O)NRbRc、-(CH2)qNRbC(O)Ra、-(CH2)qNRbC(O)ORa或-(CH2)qNRbS(O)pRa；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；
或者，R3和R4与它们相连的原子一起形成环烷基或杂环基；其中所述环烷基、杂环基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R5选自氢、氘、卤素、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、氨基、硝基、氰基；
R6选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)qRa、-(CH2)qORa、-(CH2)qC(O)Ra、-(CH2)qC(O)ORa、-(CH2)qOC(O)Ra、-(CH2)qC(O)NRbRc、-(CH2)qS(O)pRa、-(CH2)qNRbRc、-(CH2)qS(O)pNRbRc、-NRaC(O)NRbRc、-(CH2)qNRbC(O)Ra、-(CH2)qNRbC(O)ORa或-(CH2)qNRbS(O)pRa；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；
或者，相邻的两个R6与其相连的原子一起形成环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R7a和R8a各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)qRa、-(CH2)qORa、-(CH2)qC(O)Ra、-(CH2)qC(O)ORa、-(CH2)qOC(O)Ra、-(CH2)qC(O)NRbRc、-(CH2)qS(O)pRa、-(CH2)qNRbRc、-(CH2)qS(O)pNRbRc、-NRaC(O)NRbRc、-(CH2)qNRbC(O)Ra、-(CH2)qNRbC(O)ORa或-(CH2)qNRbS(O)pRa；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；
或者，R7a和R8a与它们相连的原子一起形成环烷基或杂环基；其中所述环烷基、杂环基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R7b和R8b各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)qRa、-(CH2)qORa、-(CH2)qC(O)Ra、-(CH2)qC(O)ORa、-(CH2)qOC(O)Ra、-(CH2)qC(O)NRbRc、-(CH2)qS(O)pRa、-(CH2)qNRbRc、-(CH2)qS(O)pNRbRc、-NRaC(O)NRbRc、-(CH2)qNRbC(O)Ra、-(CH2)qNRbC(O)ORa或-(CH2)qNRbS(O)pRa；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；
或者，R7b和R8b与它们相连的原子一起形成环烷基或杂环基；其中所述环烷基、杂环基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R7c和R8c各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)qRa、-(CH2)qORa、-(CH2)qC(O)Ra、-(CH2)qC(O)ORa、-(CH2)qOC(O)Ra、-(CH2)qC(O)NRbRc、-(CH2)qS(O)pRa、-(CH2)qNRbRc、-(CH2)qS(O)pNRbRc、-NRaC(O)NRbRc、-(CH2)qNRbC(O)Ra、-(CH2)qNRbC(O)ORa或-(CH2)qNRbS(O)pRa；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；
或者，R7c和R8c与它们相连的原子一起形成环烷基或杂环基；其中所述环烷基、杂环基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R9选自氢、氘、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；
R10选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；
Ra选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rb和Rc各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，Rb和Rc与它们相连的氮原子一起形成杂环基，其中所述杂环基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
m为0、1、2或3；
n为1至5的整数；
p为0、1或2；
q为0至6的整数。
2.根据权利要求1所述的通式(IA)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
环A选自双环芳基、双环杂芳基或双环稠合环，其中所述双环稠合环优选为芳基或杂芳基与单环环烷基或单环杂环基的稠合环；所述的双环芳基、双环杂芳基或双环稠合环任选进一步被一个或多个R6所取代；
L选自-C(R7a)(R8a)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-；
X1选自NH或键；
X2选自-C(R7b)(R8b)-、-O-、-N(R9)-；
Y选自-C(R7c)(R8c)-、-O-、-S-；
Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地选自C、CR10、N或NH；
R1和R2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)qRa、-(CH2)qORa、-(CH2)qC(O)Ra、-(CH2)qC(O)ORa、-(CH2)qOC(O)Ra、-(CH2)qC(O)NRbRc、-(CH2)qS(O)pRa、-(CH2)qNRbRc、-(CH2)qS(O)pNRbRc、-NRaC(O)NRbRc、-(CH2)qNRbC(O)Ra、-(CH2)qNRbC(O)ORa或-(CH2)qNRbS(O)pRa；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；
或者，R1和R2与它们相连的原子一起形成环烷基、杂环基、环外烯基；其中所述环烷基、杂环基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3和R4各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)qRa、-(CH2)qORa、-(CH2)qC(O)Ra、-(CH2)qC(O)ORa、-(CH2)qOC(O)Ra、-(CH2)qC(O)NRbRc、-(CH2)qS(O)pRa、-(CH2)qNRbRc、-(CH2)qS(O)pNRbRc、-NRaC(O)NRbRc、-(CH2)qNRbC(O)Ra、-(CH2)qNRbC(O)ORa或-(CH2)qNRbS(O)pRa；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；
或者，R3和R4与它们相连的原子一起形成环烷基或杂环基；其中所述环烷基、杂环基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R5选自氢、氘、卤素、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、氨基、硝基、氰基；
R6选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)qRa、-(CH2)qORa、-(CH2)qC(O)Ra、-(CH2)qC(O)ORa、-(CH2)qOC(O)Ra、-(CH2)qC(O)NRbRc、-(CH2)qS(O)pRa、-(CH2)qNRbRc、-(CH2)qS(O)pNRbRc、-NRaC(O)NRbRc、-(CH2)qNRbC(O)Ra、-(CH2)qNRbC(O)ORa或-(CH2)qNRbS(O)pRa；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；
或者，相邻的两个R6与其相连的原子一起形成环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R7a和R8a各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)qRa、-(CH2)qORa、-(CH2)qC(O)Ra、-(CH2)qC(O)ORa、-(CH2)qOC(O)Ra、-(CH2)qC(O)NRbRc、-(CH2)qS(O)pRa、-(CH2)qNRbRc、-(CH2)qS(O)pNRbRc、-NRaC(O)NRbRc、-(CH2)qNRbC(O)Ra、-(CH2)qNRbC(O)ORa或-(CH2)qNRbS(O)pRa；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；
或者，R7a和R8a与它们相连的原子一起形成环烷基或杂环基；其中所述环烷基、杂环基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R7b和R8b各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)qRa、-(CH2)qORa、-(CH2)qC(O)Ra、-(CH2)qC(O)ORa、-(CH2)qOC(O)Ra、-(CH2)qC(O)NRbRc、-(CH2)qS(O)pRa、-(CH2)qNRbRc、-(CH2)qS(O)pNRbRc、-NRaC(O)NRbRc、-(CH2)qNRbC(O)Ra、-(CH2)qNRbC(O)ORa或-(CH2)qNRbS(O)pRa；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；
或者，R7b和R8b与它们相连的原子一起形成环烷基或杂环基；其中所述环烷基、杂环基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R7c和R8c各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)qRa、-(CH2)qORa、-(CH2)qC(O)Ra、-(CH2)qC(O)ORa、-(CH2)qOC(O)Ra、-(CH2)qC(O)NRbRc、-(CH2)qS(O)pRa、-(CH2)qNRbRc、-(CH2)qS(O)pNRbRc、-NRaC(O)NRbRc、-(CH2)qNRbC(O)Ra、-(CH2)qNRbC(O)ORa或-(CH2)qNRbS(O)pRa；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；
或者，R7c和R8c与它们相连的原子一起形成环烷基或杂环基；其中所述环烷基、杂环基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R9选自氢、氘、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；
R10选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；
Ra选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rb和Rc各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，Rb和Rc与它们相连的氮原子一起形成杂环基，其中所述杂环基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
m为0、1、2或3；
n为1至5的整数；
p为0、1或2；
q为0至6的整数。
3.根据权利要求1或2所述的通式(IA)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中：
Y选自O；m为2。
4.根据权利要求2所述的通式(IA)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(II)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，环A、X1、X2、L、Z1、Z2、Z3、Z4、R1～R5和n如权利要求1所定义。
5.根据权利要求2至4中任一项所述的通式(IA)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(III)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，环A、L、R1～R5和n如权利要求1所定义。
6.根据权利要求1所述的通式(IA)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(IIIA)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，环A、L、R1～R5和n如权利要求1所定义。
7.根据权利要求2至4中任一项所述的通式(IA)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(IV)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
X2选自-C(R7b)(R8b)-、-O-、-N(R9)-；
R7b和R8b各自独立地选自氢和C1-C6烷基；
R9选自氢和C1-C6烷基，优选氢；
环A、L、R1～R5和n如权利要求1所定义。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的通式(IA)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，环A选自C9-C10双环芳基、9至10元双环杂芳基或9至10元双环稠合环；优选9至10元双环杂芳基或9至10元双环稠合环，其中所述9至10元双环稠合环优选为芳基或杂芳基与单环环烷基或单环杂环基的稠合环；所述的C9-C10双环芳基、9至10元双环杂芳基或9至10元双环稠合环任选进一步被一个或多个R6所取代；R6如权利要求1所定义。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的通式(IA)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，环A选自 优选自
环A任选进一步被一个或多个R6所取代；R6如权利要求1所定义。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的通式(IA)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，L为-C(R7a)(R8a)-，其中R7a和R8a各自独立地选自氢和C1-C6烷基；n为1或2，优选1。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的通式(IA)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中R6选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(CH2)qORa；Ra选自C1-C6烷基；q为0至6的整数，优选1至4的整数，更优选1或2，最优选1。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的通式(IA)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，R1和R2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；优选氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基；更优选C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的通式(IA)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，R3和R4各自独立地选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氘代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基；优选氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基；更优选氢。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的通式(IA)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，R5选自氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氨基；优选氢、氘、氨基；更优选氢。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的通式(IA)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其选自：
16.一种制备通式(III)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的方法，其包括以下步骤：
在催化剂存在下，式IIIi的化合物发生缩合反应得到通式(III)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐；所述催化剂优选FDPP；
其中，环A、L、R1～R5和n如权利要求1所定义。
17.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至15中任一项所述的通式(IA)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
18.根据权利要求1至15中任一项所述的通式(IA)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或者根据权利要求17所述的药物组合物在制备ALK激酶抑制剂中的用途。
19.根据权利要求1至15中任一项所述的通式(IA)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或根据权利要求17所述的药物组合物在制备预防或/和治疗与ALK激酶活性相关的疾病的药物中的用途，所述疾病优选恶性肿瘤疾病，所述恶性肿瘤疾病例如非小细胞肺癌。
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