TW201518278A - 吡啶酮類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及吡啶酮類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本發明涉及一種通式(I)所示吡啶酮類衍生物及其可藥用鹽，其製備方法以及它們作為MEK抑制劑特別是作為癌症治療劑的用途，其中通式(I)中的各取代基的定義與說明書中的定義相同。 □

Description

吡啶酮類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
本發明涉及一種新型吡啶酮類衍生物及其可藥用鹽、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物以及其作為MEK抑制劑特別是作為癌症治療劑的用途。
2008年，我國衛生部的統計資料表明，每年我國新生腫瘤患者總數約為212.7萬人左右，其中，有106萬左右的惡性腫瘤新生患者；同時，全國約有268.5萬左右的腫瘤現有患者，其中，惡性腫瘤現有患者約為148.5萬左右。衛生部部長陳竺在第21屆世界抗癌大會發言中說，過去30年，中國癌症死亡率增加了80%，每年因此去世的有180萬人，癌症已成中國居民的第一死因。根據《2012年中國衛生統計年鑒》統計調查資料顯示，惡性腫瘤死亡率不斷上升，前五位的惡性腫瘤類型有肺癌、肝癌、胃癌、食管癌及結直腸癌，其中肺癌和肝癌的死亡率上升最快，兩者成為我國死亡率最高的惡性腫瘤疾病。
在過去的半個世紀中，針對腫瘤治療的研究取得了多方面的進展。隨著對腫瘤基因學和生物學研究 的不斷深入，多個細胞內腫瘤相關的關鍵信號通路被發現。腫瘤細胞依賴這些通路實現胞外信號的胞內轉導，調節自身持續增殖和抗凋亡等活動，一方面維持其惡性表型特徵，另一方面藉由調節特定基因及其蛋白產物對治療產生耐受。MAPKs激酶途徑的異常與腫瘤的發生密切相關，由於其導致細胞增殖失控和分化阻滯，已成為腫瘤藥物開發的較佳靶標。
絲/蘇胺酸促分裂原活化蛋白激酶(MAPKs,也稱胞外信號調節激酶，ERKs)由酪胺酸激酶受體(如EGF受體)和/或G蛋白異源三聚體相關的細胞因數受體啟動，可與多種由不同第二信使激起的胞內信號相互作用，磷酸化和調節各種酶及轉錄因數的活性(如NF-κ B，Rsk 90，磷脂酶A2，c-Myc，CREB，Ets-1，AP-1及c-jun等)。在參與正常及異常細胞生長的MAPK途徑中，Ras/Raf/MEK/Erk激酶途徑是研究最為清楚也是最重要的途徑之一。十多年前，科學家發現蛋白激酶家族Erks具有促增殖作用，隨後的研究很快鑒定出Erk的上游激酶MEK家族，繼而發現Raf可啟動MEKs，其上游Ras屬G蛋白，活化的GTP與Ras結合，間接啟動Raf。大約30%的惡性腫瘤患者存在Ras基因突變，而在胰腺癌中，Ras基因突變率最高可達90%。B-Raf在黑色素瘤中的突變率高達50%-70%，在卵巢癌中達35%，在甲狀腺癌中達30%，在結腸癌中達10%。MEKs也可被獨立於Raf的激酶MEK激酶(也稱MEKK)所啟動。
MEKs也稱MAP激酶激酶(MAPKK或Erk激酶)，屬於雙專一性激酶，可磷酸化MAPK(p44MAPK(Erk 1)及p42MAPK(Erk 2))的絲/蘇胺酸殘基和酪胺酸殘基(Erk1磷酸化位點為T202和Y204，Erk2磷酸化位點為T183和Y185)，MEK家族包含五種基因：MEK1,MEK2,MEK3,MEK4和MEK5。MEKs的N-端為負調控區，C-端的催化區具有與Erks結合並啟動Erks的功能，實驗發現，敲除MEK1的調控區會導致MEK1和Erk固有活性的抑制。
MEK1的分子量約為44kDa，共含393個胺基酸，主要表達於成人組織尤其是腦組織中，在胚胎發育期間也可檢測到微量的MEK1表達。MEK1藉由S218和S222位點的磷酸化來觸發其活性，研究發現在NIH3T3細胞中，將這兩個殘基換成天冬胺酸或谷胺酸，其活性增加，集落的形成也增加。原代細胞培養中MEK1的固有活性促進細胞的衰老和p53與p16INK4a的表達，而在永生細胞和p53或p16INK4a缺失的細胞中，MEK1的作用正好相反。MEK2的分子量約45kDa，與MEK1具有79%的序列相似性，藉由S222和S226位點的磷酸化來觸發其活性。MEK1和MEK2對不同的MAPK亞型，Erk1和Erk2的磷酸化催化活性不同。MEK3,MEK4和MEK5不藉由作用於Erks發揮其作用。
針對MAPK信號通路，目前已有多個專一性抑制Raf和MEK活性的化合物處於臨床和上市階段。其中sorafenib(Bay 43-9006)於2006年上市，屬非專一性的絲 /蘇胺酸和酪胺酸激酶抑制劑，其作用靶點包含Raf,MEK,VEGFR2/3,Flt-3,PDGFR,c-Kit等。B-Raf專一性抑制劑如dabrafenib(GSK2118436)和vemurafenib(PLX4032)顯示良好的臨床效果，但持續時間並不長久，同時，臨床研究發現，接受PLX4032有效治療的患者，其症狀大部分復發，提示B-Raf抑制劑的長期治療會導致患者產生獲得性耐藥性，對B-Raf抑制劑不再敏感。為克服患者的耐藥性，臨床上常將MEK抑制劑與B-Raf抑制劑聯用。專一性抑制MEK1/2抑制劑Trametinib(GSK-1120212)由GSK公司開發，現已進入預註冊階段，其他MEK1/2抑制劑Selumetinib(AZD-6422),Pimasertib hydrochloride(AS-703026),TAK-733等已進入臨床試驗階段，但這些MEK抑制劑並無公佈其與Erk1或Erk2的相互作用資料。
目前公開了一系列的MEK抑制劑的專利申請，其中包括WO2007096259、WO2010003022和WO2012162293等。
為了達到更好的腫瘤治療效果的目的，更好的滿足市場需求，我們希望能開發出新一代的高效低毒的針對MAPKs信號通路的抑制劑，特別是MEK靶點抑制劑。本發明將提供一種新型結構的MEK抑制劑，並發現具有此類結構的化合物CYP450抑制作用小，具有良好的活性，並表現出優異的抗腫瘤細胞增殖的作用。
本發明的目的在於提供通式(I)所示的化合 物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽： 其中：R1選自環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、烷基、鹵烷基、羥烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O(CH2)nC(O)OR7、-C(O)R7、-C(O)NHR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)mR7、-NR8R9、-OC(O)NR8R9或-C(O)NR8R9的取代基所取代；R2或R3各自獨立地選自氫原子或烷基，其中該烷基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、烯基、炔基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O(CH2)nC(O)OR7、-C(O)R7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)mR7、-NR8R9、-OC(O)NR8R9或-C(O)NR8R9的取代基所取代；R4選自芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、硝基、烷基、鹵烷基、羥烷基、烯基、炔基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O(CH2)nC(O)OR7、 -C(O)R7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)mR7、-NR8R9、-OC(O)NR8R9或-C(O)NR8R9的取代基所取代；R5選自氫原子、烷基、烯基或炔基，其中所述的烷基、烯基或炔基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷氧基、氰基或鹵烷基的取代基所取代；R6選自氫原子、鹵素或烷基，其中該烷基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、硝基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基的取代基所取代；R7選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R8或R9各自獨立選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；或者，R8或R9與相連接的氮原子一起形成雜環基，其中該雜環基含有一個或多個N、O或S(O)m雜原子，並且該雜環基視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；m為0、1或2；並且 n為0、1或2。
在本發明一個較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，其中R1選自芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個鹵素、氰基、硝基、烷基、鹵烷基、羥烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O(CH2)nC(O)OR7、-C(O)R7、-C(O)NHR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)mR7、-NR8R9、-OC(O)NR8R9或-C(O)NR8R9的取代基所取代，並且R7、R8、R9、m和n如通式(I)中所定義。
在本發明又一較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，其中R1選自苯基或吡啶基，其中該苯基或吡啶基視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、鹵烷基、-OR7、-C(O)NHR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、或-NHS(O)mR7的取代基所取代，並且R7和m如通式(I)中所定義。
在本發明又一較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，其中R2選自氫原子，R3選自氫原子或烷基，其中該烷基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR7、-C(O)OR7、 -OC(O)R7、-O(CH2)nC(O)OR7、-C(O)R7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)mR7、-NR8R9、-OC(O)NR8R9或-C(O)NR8R9的取代基所取代，並且R7、R8、R9、m和n如通式(I)中所定義。
在本發明又一較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，其中R4為芳基，其中該芳基視需要進一步被一個或多個鹵素所取代。
在本發明又一較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，其中R5為烷基，其中該烷基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷氧基、氰基或鹵烷基的取代基所取代。
在本發明又一較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，其中R6選自氫原子或鹵素。
在本發明又一較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，其為通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物 形式，及其可藥用鹽：
Ra或Rb選自氫原子、鹵素、烷基或鹵烷基；R1選自苯基或吡啶基，其中該苯基或吡啶基視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、鹵烷基、-OR7、-C(O)NHR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、或-NHS(O)mR7的取代基所取代；R6選自氫原子、鹵素或烷基，其中該烷基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、硝基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基的取代基所取代；並且R7選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代。
在本發明又一較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，其中R7選自氫原子、烷基、環烷基或雜環基，其中該烷基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷氧基的取代基所取代。
本發明典型的化合物包括，但不限於： 或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽。
本發明還提供一種通式(IA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，可用作合成 通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體的中間體： 其中：R1、R4至R6的定義如通式(I)中所述；PG選自烷基或胺基保護基，其中該胺基保護基較佳為苄基，該烷基或苄基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、烷基、環烷基、雜環基、雜芳基或-OR7的取代基所取代；並且R7選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代。
本發明通式(IA)的典型的化合物包括，但不限於： 或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽。
本發明還提供一種製備通式(IA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽的方法，該 方法包括：
將通式(Ii)與親核試劑R1H反應得到通式(IA)化合物；其中：R1、R4至R6的定義如通式(I)中所述；-OG為離去基團，較佳為磺醯氧基；PG選自烷基或胺基保護基，其中該胺基保護基較佳為苄基，該烷基或苄基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或-OR7的取代基所取代；並且R7選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；上述技術方案中，提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、甲醇鈉、六甲基二矽基胺基鋰、六甲基二矽基胺基鈉，正丁基鋰、第三丁醇鉀或四丁基溴化銨，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸銫、氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀；較佳鹼性條件的試劑為無機鹼類，更佳為氫化 鈉或碳酸銫。
本發明還提供一種製備通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽的方法，該方法包括：
通式(IA)化合物在鹼性條件下開環，視需要進一步脫去胺基保護基PG，得到通式(I)化合物；其中：R1至R6的定義如通式(I)中所述；PG選自烷基或胺基保護基，其中該胺基保護基較佳為苄基，該烷基或苄基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或-OR7的取代基所取代；並且R7選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；上述技術方案中，提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、甲醇鈉、六甲基二矽基胺基鋰、 六甲基二矽基胺基鈉，正丁基鋰、第三丁醇鉀或四丁基溴化銨，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸銫、氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀；本發明方法中開環反應較佳鹼性條件的試劑為無機鹼類，更佳為氫氧化鋰、氫氧化鈉或甲醇鈉。
本發明進一步涉及一種醫藥組成物，其含有治療有效量的本發明通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物在製備抑制MEK的藥物中的用途。
本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物在製備治療炎性病症、自身免疫性疾病、心血管病症、增殖性疾病或感受傷害的病症的藥物中的用途，其中該增殖性疾病可以為癌症(如下所定義)。
本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物在製備治療癌症的藥物中的用途，其中該癌症選 自黑色素瘤、腦瘤(具有惡性的星形神經膠質和少突神經膠質細胞瘤成分的神經膠質瘤等)、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、結腸直腸癌(結腸癌、直腸癌等)、肺癌(非小細胞肺癌、小細胞肺癌、原發或轉移性鱗狀癌等)、腎癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、皮膚癌、神經母細胞瘤、肉瘤、骨軟骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原細胞瘤、睾丸腫瘤、子宮癌(子宮頸癌、子宮內膜癌等)、頭頸腫瘤(上頜骨癌、喉癌、咽癌、舌癌、口內癌等)、多發性骨髓瘤、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤、淋巴肉瘤、霍奇金淋巴瘤等)、真性紅血球增多症、白血病(急性粒細胞白血病、慢性粒細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病等)、甲狀腺腫瘤、輸尿管腫瘤、膀胱腫瘤、膽囊癌、膽管癌、絨毛膜上皮癌或兒科腫瘤(尤因家族性肉瘤、維爾姆斯肉瘤、橫紋肌肉瘤、血管肉瘤、胚胎睾丸癌、成神經細胞瘤、視網膜母細胞瘤、肝胚細胞瘤、腎母細胞瘤等)等。
本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物在製備治療癌症的藥物中的用途，其中該癌症較佳為結腸直腸癌或肺癌。
本發明還涉及一種抑制MEK活性的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，或包含其的 醫藥組成物。
換言之，本發明涉及一種治療炎性病症、自身免疫性疾病、心血管病症、增殖性疾病或感受傷害的病症的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，其中該增殖性疾病可以為癌症(如下所定義)。
本發明進一步涉及一種治療癌症的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，其中該癌症選自黑色素瘤、腦瘤(具有惡性的星形神經膠質和少突神經膠質細胞瘤成分的神經膠質瘤等)、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、結腸直腸癌(結腸癌、直腸癌等)、肺癌(非小細胞肺癌、小細胞肺癌、原發或轉移性鱗狀癌等)、腎癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、皮膚癌、神經母細胞瘤、肉瘤、骨軟骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原細胞瘤、睾丸腫瘤、子宮癌(子宮頸癌、子宮內膜癌等)、頭頸腫瘤(上頜骨癌、喉癌、咽癌、舌癌、口內癌等)、多發性骨髓瘤、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤、淋巴肉瘤、霍奇金淋巴瘤等)、真性紅血球增多症、白血病(急性粒細胞白血病、慢性粒細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病等)、甲狀腺腫瘤、輸尿管腫瘤、膀胱腫瘤、 膽囊癌、膽管癌、絨毛膜上皮癌或兒科腫瘤(尤因家族性肉瘤、維爾姆斯肉瘤、橫紋肌肉瘤、血管肉瘤、胚胎睾丸癌、成神經細胞瘤、視網膜母細胞瘤、肝胚細胞瘤、腎母細胞瘤等)等。
本發明還涉及作為抑制MEK活性的藥物的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物。
本發明還涉及作為治療炎性病症、自身免疫性疾病、心血管病症、增殖性疾病或感受傷害的病症的藥物的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，其中該增殖性疾病可以為癌症(如下所定義)。
本發明進一步涉及作為治療癌症的藥物的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，其中該癌症選自黑色素瘤、腦瘤(具有惡性的星形神經膠質和少突神經膠質細胞瘤成分的神經膠質瘤等)、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、結腸直腸癌(結腸癌、直腸癌等)、肺癌(非小細胞肺癌、小細胞肺癌、原發或轉移性鱗狀癌等)、腎癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、皮膚癌、神經母細胞瘤、肉瘤、骨軟骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原細胞瘤、睾丸腫瘤、子宮癌(子宮頸癌、 子宮內膜癌等)、頭頸腫瘤(上頜骨癌、喉癌、咽癌、舌癌、口內癌等)、多發性骨髓瘤、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤、淋巴肉瘤、霍奇金淋巴瘤等)、真性紅血球增多症、白血病(急性粒細胞白血病、慢性粒細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病等)、甲狀腺腫瘤、輸尿管腫瘤、膀胱腫瘤、膽囊癌、膽管癌、絨毛膜上皮癌或兒科腫瘤(尤因家族性肉瘤、維爾姆斯肉瘤、橫紋肌肉瘤、血管肉瘤、胚胎睾丸癌、成神經細胞瘤、視網膜母細胞瘤、肝胚細胞瘤、腎母細胞瘤等)等。
含活性成分的醫藥組成物可以是適用於口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或糖漿劑或酏劑。可按照本領域任何已知製備醫藥組成物的方法製備口服組成物，此類組成物可含有一種或多種選自以下的成分：甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供悅目和可口的藥用製劑。片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑和崩解劑，例如微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、玉米澱粉或藻酸；粘合劑，例如澱粉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯膠和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。這些片劑可以不包衣或可藉由掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物質，例如羥 丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素，或延長時間物質例如乙基纖維素、醋酸丁酸纖維素。
也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合的硬明膠膠囊，或其中活性成分與水溶性載體例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。
水懸浮液含有活性物質和用於混合的適宜製備水懸浮液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑，例如羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑可以是天然產生的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧與脂肪酸的縮合產物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產物，例如十七碳亞乙基氧基鯨蠟醇(heptadecaethyleneoxy cetanol)，或環氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的縮合產物，例如聚環氧乙烷山梨醇單油酸酯，或環氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的縮合產物，例如聚環氧乙烷脫水山梨醇單油酸酯。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或礦物油例如液體石蠟中配製而成。油懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可加入上述的甜味劑和矯味劑，以提供可 口的製劑。可藉由加入抗氧化劑例如丁羥茴醚或α-生育酚保存這些組成物。
藉由加入水可使適用於製備水混懸也的可分散粉末和顆粒提供活性成分和用於混合的分散劑或濕潤劑、懸浮劑或一種或多種防腐劑。適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑可說明上述的例子。也可加入其他賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑。藉由加入抗氧化劑例如抗壞血酸保存這些組成物。
本發明的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油例如橄欖油或花生油，或礦物油例如液體石蠟或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂，例如大豆卵磷脂和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯例如山梨坦單油酸酯，和該偏酯和環氧乙烷的縮合產物，例如聚環氧乙烷山梨醇單油酸酯。乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。可用甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配製糖漿和酏劑。此類製劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。
醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。可在使用的可接受的溶媒和溶劑中有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳。例如將活性成分溶於大豆油和卵磷脂的混合物中。然後將油溶液加入水和甘油的混合物中處理形成微乳。可藉由局部大量注射，將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本發明化合物恒定 迴圈濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恒定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。這種裝置的實例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型靜脈注射泵。
醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用上述那些適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在無毒腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液，例如1,3-丁二醇中製備的溶液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用包括合成甘油單或二酯在內的任何調和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可以製備注射劑。
可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本發明化合物。可藉由將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些醫藥組成物。此類物質包括可可脂、甘油明膠、氫化植物油、各種分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
本領域技術人員所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定以下因素：所用特定化合物的活性、病人的年齡、病人的體重、病人的健康狀況、病人的行被、病人的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、通式化合物(I)的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。
發明詳述
除非有相反陳述，否則下列用在說明書和申請專利範圍中的術語具有下述含義。
“烷基”指飽和的脂族烴基團，包括1至20個碳原子的直鏈和支鏈基團。較佳含有1至10個碳原子的烷基，更佳含有1至6個碳原子的烷基，最佳含有1至4個碳原子的烷基，最佳為甲基。非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁 基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、胺基、鹵烷基、羥烷基、羧基、羧酸酯基、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O(CH2)nC(O)OR7、-C(O)R7、-C(O)NHR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)mR7、-NR8R9、-OC(O)NR8R9或-C(O)NR8R9。
“烯基”指由至少由兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上定義的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。較佳C2-10烯基，更佳C2-6烯基，最佳C2-4烯基。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、胺基、鹵烷基、羥烷基、羧基、羧酸酯 基、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O(CH2)nC(O)OR7、-C(O)R7、-C(O)NHR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)mR7、-NR8R9、-OC(O)NR8R9或-C(O)NR8R9。
“炔基”指至少由兩個碳原子和至少一個碳-碳三鍵組成的如上所定義的烷基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。較佳C2-10炔基，更佳C2-6炔基，最佳C2-4炔基。炔基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、胺基、鹵烷基、羥烷基、羧基或羧酸酯基。
“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包括3至20個碳原子，較佳包括3至12個碳原子，更佳環烷基環包含3至10個碳原子，最佳環烷基環包含3至6個碳原子，最佳為環丙基。單環環烷基的非限制性實施例包含環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等，較佳為環丙基、環己烯基。多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
環烷基可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵 素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、胺基、鹵烷基、羥烷基、羧基、羧酸酯基、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O(CH2)nC(O)OR7、-C(O)R7、-C(O)NHR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)mR7、-NR8R9、-OC(O)NR8R9或-C(O)NR8R9。
“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包括3至20個環原子，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包括3至12個環原子，其中1至4個是雜原子，更佳雜環基環包含3至10個環原子，更佳雜環基環包含5至6個環原子。單環雜環基的非限制性實施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基、吡喃基、四氫呋喃基等。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。雜環基可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、胺基、鹵烷基、羥烷基、羧基、羧酸酯基、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O(CH2)nC(O)OR7、-C(O)R7、-C(O)NHR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)mR7、-NR8R9、-OC(O)NR8R9或-C(O)NR8R9。
“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共用毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員的芳基，更佳為苯基和萘基，最佳為苯基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，非限制性實施例包含：
芳基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O(CH2)nC(O)OR7、-C(O)R7、-C(O)NHR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)mR7、-NR8R9、-OC(O)NR8R9或-C(O)NR8R9。
“雜芳基”指具有共軛的π電子體系的5至14員全碳單環或稠合多環基團，進一步包含1至4個雜原子的，其中雜原子選自一個或多個氧、硫或氮。較佳為5至10員的雜芳基，更佳為5員至6員的雜芳基，甚至更佳為呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。該雜芳基環可以稠 合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，非限制性實施例包含：
雜芳基可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O(CH2)nC(O)OR7、-C(O)R7、-C(O)NHR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)mR7、-NR8R9、-OC(O)NR8R9或-C(O)NR8R9。
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的環烷基)，其中烷基、環烷基的定義如上所述。非限制性實施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。烷氧基可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自為烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、胺基、鹵烷基、羥烷基、羧基、羧酸酯基、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O(CH2)nC(O)OR7、 -C(O)R7、-C(O)NHR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)mR7、-NR8R9、-OC(O)NR8R9或-C(O)NR8R9。
“鹵烷基”指烷基被一個或多個鹵素取代，其中烷基的定義如上所述。
“羥基”指-OH基團。
“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基的定義如上所述。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“胺基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“側氧基”指=O。
“羧基”指-C(O)OH。
“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或(環烷基)，其中烷基、環烷基的定義如上所述。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述地事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1至3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可 能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
R7至R9、m、n的定義如通式(I)中所述。
本發明的合成方法
為了完成本發明的合成目的，本發明採用如下的合成技術方案：一種製備通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽的方法，該方法包括：
冰浴下，通式(Ia)化合物在鹼性條件下，與N,N’-羰基二咪唑和胺水反應，得到通式(Ib)化合物；通式(Ib)化合物與2-氰基乙酸在甲磺醯氯條件下反應，得到通式(Ic)化合物；通式(Ic)化合物在鹼性條件下成環反應，得到通式(Id)化合物；通式(Id)化合物與縮醛反應，得到通式(Ie)化合物；通式(Ie)化合物與胺基保護試劑反應，得到通式(If)化合物；通式(If)化合物在硼氫化鈉條件下還原，得到通式(Ig)化合物；通式(Ig)化合物與丙二酸二乙酯加熱成環，通式(1h)化合物；通式(1h)化合物與羥基保護基反應，得到通式(1i)化合物；通式(1i)化合物與親核試劑R1H反應，得到通式(IA)化合物；通式(IA)化合物在鹼性條件下開環，視需要進一步脫去胺基保護基PG，得到通式(I)化合物；其中：R1至R6的定義如通式(I)中所述；-OG為離去基團，較佳為磺醯氧基； PG選自烷基或胺基保護基，其中該胺基保護基較佳為苄基，該烷基或苄基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、烷基、雜環基、雜芳基或-OR7的取代基所取代；R7的定義如通式(I)中所述。
一種製備通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽的方法，該方法包括：
冰浴下，通式(IIa)化合物在鹼性條件下，與N,N’-羰基二咪唑反應，得到通式(IIb)化合物；通式(IIb)化合物與2-氰基乙酸在甲磺醯氯條件下反應，得到通式(IIc)化合物；通式(IIc)化合物在鹼性條件下成環反應，得到通式(IId)化合物；通式(IId)化合物與縮醛反應，得到通式(IIe)化合物；通式(IIe)化合物與胺基保護試劑反應，得到通式 (IIf)化合物；通式(IIf)化合物在硼氫化鈉條件下還原，得到通式(IIg)化合物；通式(IIg)化合物與丙二酸二乙酯加熱並成環，得到通式(IIh)化合物；通式(IIh)化合物與羥基保護基反應，得到通式(IIi)化合物；通式(IIi)化合物與親核試劑R1H反應，得到通式(IIA)化合物；通式(IIA)化合物在鹼性條件下開環，視需要進一步脫去胺基保護基PG，得到通式(II)化合物；其中：Ra、Rb、R1、R6的定義如通式(II)中所述；-OG為離去基團，較佳為磺醯氧基；PG選自烷基或胺基保護基，其中該胺基保護基較佳為苄基，該烷基或苄基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、烷基、雜環基、雜芳基或-OR7的取代基所取代；R7的定義如通式(I)中所述。
上述技術方案中，提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、甲醇鈉、六甲基二矽基胺基鋰、六甲基二矽基胺基鈉，正丁基鋰、第三丁醇鉀或四丁基溴化銨，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸銫、氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀；本發明方法中親核取代反應較佳鹼性條件的試劑為無機鹼類，更佳為氫化鈉或碳酸銫；本發明方法中開環反應較佳鹼性條件的試劑為無機鹼類，更佳為氫氧化鋰或氫化鈉。
以下結合實施例用於進一步描述本發明，但這些實施例並非限制本發明的範圍。
本發明實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照原料或商品製造廠商所建議的條件。未注明具體來源的試劑，為市場購買的常規試劑。
實施例
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR化學位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用FINNIGAN LCQAd(ESI)質譜儀(生產商：Thermo，型號：Finnigan LCQ advantage MAX)。
HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀(Sunfire C18 150×4.6mm色譜管柱)和Waters 2695-2996高壓液相色譜儀(Gimini C18 150×4.6mm色譜管柱)。
激酶平均抑制率及IC50值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。
薄層色譜矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或 青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm至0.2mm，薄層色譜分離純化產品採用的規格是0.4mm至0.5mm。
管柱色譜一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)，達瑞化學品等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃至30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑的體系有：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：正己烷和乙酸乙酯體系，C：石油醚和乙酸乙酯體系，D：丙酮，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節。
純化化合物採用的管柱色譜的洗脫劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：正己烷和乙酸乙酯體系，C：二氯甲烷和丙酮體 系，D：乙酸乙酯和二氯甲烷體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
實施例1 4-(3-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
第一步 1-(2-氟-4-碘苯基)脲
將2-氟-4-碘苯胺1a(50.80g，214mmol)溶解於254mL三氯甲烷中，加入三乙胺(60mL，429mmol)， 降溫至0℃，加入N,N'-羰基二咪唑(69.50g，429mmol)，攪拌反應15分鐘，升至室溫，攪拌反應4小時。降溫至0℃，加入254mL氨水，過濾，濾餅依次用水(50mL×2)，三氯甲烷(20mL×2)，乙酸乙酯洗滌(50mL×2)，烘乾，得到粗品標題產物1-(2-氟-4-碘苯基)脲1b(53g，白色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：281.0[M+1]
第二步 2-氰基-N-((2-氟-4-碘苯基)胺基甲醯基)乙醯胺
將粗品1-(2-氟-4-碘苯基)脲1b(113g，404mmol)溶解於450mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入2-氰基乙酸(41g，488mmol)，降溫至0℃，加入甲磺醯氯(55.44g，484mmol)，升至室溫，攪拌反應2小時。加入780mL水和異丙醇(V：V=1：2)的混合溶液，再攪拌1小時。過濾，濾餅依次用水(200mL×2)，乙酸乙酯洗滌(50mL)，烘乾，得到粗品標題產物2-氰基-N-((2-氟-4-碘苯基)胺基甲醯基)乙醯胺1c(143g，白色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：345.9[M-1]
第三步 6-胺基-1-(2-氟-4-碘苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將粗品2-氰基-N-((2-氟-4-碘苯基)胺基甲醯基)乙醯胺1c(156g，430mmol)溶解於628mL水中，加入2M氫氧化鈉溶液(22.6mL，42mmol)，加熱至85℃，攪拌 反應1小時。冷卻至0℃，滴加2M鹽酸至反應液pH為3，加入300mL異丙醇，過濾，濾餅依次用水(200mL×2)，異丙醇洗滌(100mL×3)，烘乾，得到粗品標題產物6-胺基-1-(2-氟-4-碘苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮1d(128g，白色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：348.0[M+1]
第四步 (E)-N'-(3-(2-氟-4-碘苯基)-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫嘧啶-4-基)-N,N-二甲基甲脒
將粗品6-胺基-1-(2-氟-4-碘苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮1d(128g，368.80mmol)溶解於250mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(124mL，935mmol)，攪拌反應4.5小時。加入720mL水和異丙醇(V：V=5：1)的混合溶液，再攪拌1小時。過濾，濾餅依次用水(200mL×2)，異丙醇洗滌(50mL×2)，烘乾，得到粗品標題產物(E)-N'-(3-(2-氟-4-碘苯基)-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫嘧啶-4-基)-N,N-二甲基甲脒1e(132g，白色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：403.0[M+1]
第五步 (E)-N'-(3-(2-氟-4-碘苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫嘧啶-4-基)-N,N-二甲基甲脒
將粗品(E)-N'-(3-(2-氟-4-碘苯基)-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫嘧啶-4-基)-N,N-二甲基甲脒1e(20g，50 mmol)溶解於150mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(22.4mL，150mmol)和4-甲氧基氯苄(14.1mL，104.30mmol)，升溫至75℃，攪拌反應3小時。冷卻至室溫，加入675mL水和異丙醇(V：V=2：1)的混合溶液，再攪拌1小時。過濾，濾餅依次用水(200mL×2)，異丙醇洗滌(50mL×2)，烘乾，得到粗品標題產物(E)-N'-(3-(2-氟-4-碘苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫嘧啶-4-基)-N,N-二甲基甲脒1f(35g，白色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：523.0[M+1]
第六步 1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-6-(甲胺基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將硼氫化鈉(3.80g，100mmol)溶解於210mL乙醇和第三丁醇(V：V=1：2)的混合溶液中，加入粗品(E)-N'-(3-(2-氟-4-碘苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫嘧啶-4-基)-N,N-二甲基甲脒1f(35g，67mmol)，升溫至65℃，攪拌反應1小時。冷卻至0℃，加入175mL水，再加入140mL 10%檸檬酸，過濾，濾餅依次用水(200mL×2)，異丙醇洗滌(50mL×2)，烘乾，得到粗品標題產物1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-6-(甲胺基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮1g(33g，白色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：482.0[M+1]
第七步 1-(2-氟-4-碘苯基)-5-羥基-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮
將粗品1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-6-(甲胺基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮1g(10.80g，22.44mmol)和丙二酸二乙酯(21.20g，157.09mmol)溶解於100mL苯醚中，升溫至230℃，攪拌反應1小時。冷卻至室溫，反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物1-(2-氟-4-碘苯基)-5-羥基-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮1h(8.97g，橙黃色固體)，產率：72.9%。
MS m/z(ESI)：550.0[M+1]
第八步 三氟甲磺酸1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2,4,7-三側氧基-吡啶並[2,3-d]嘧啶-5-基酯
將1-(2-氟-4-碘苯基)-5-羥基-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮1h(8.97g，16.33mmol)溶解於100mL二氯甲烷中，加入三乙胺(7.00g，65.32mmol)，冷卻至0℃，再加入三氟甲基磺酸酐(9.21g，32.66mmol)，升至室溫，攪拌反應3小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物三氟甲磺酸1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2,4,7-三側氧基-吡啶並[2,3-d]嘧啶-5-基酯1j(4.13g，黃色固體)，產率：37.1%。
MS m/z(ESI)：682.0[M+1]
第九步 5-(3-氟-2-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮
將3-氟-2-甲基苯酚(30mg，0.24mmol)溶解於5mL四氫呋喃中，加入氫化鈉(12mg，0.30mmol)，攪拌反應2小時，加入三氟甲磺酸1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2,4,7-三側氧基-吡啶並[2,3-d]嘧啶-5-基酯1j(136mg，0.20mmol)，升溫至60℃，攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，得到粗品標題產物5-(3-氟-2-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮1k(131mg，淺黃色液體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：658.1[M+1]
第十步 4-(3-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將粗品5-(3-氟-2-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮1k(131mg，0.20mmol)溶解於6mL四氫呋喃和水(V：V=2：1)的混合溶液中，加入氫氧化鋰(168mg，4mmol)，升溫至40℃，攪拌反應0.5小時，降至室溫，攪拌反應12小時。加入50mL二氯甲烷，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(25mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液 減壓濃縮，得到粗品標題產物4-(3-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺1m(126mg，棕色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：632.1[M+1]
第十一步 4-(3-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將粗品4-(3-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺1m(126mg，0.20mmol)溶解於5mL苯甲醚中，加入氯化鋁(133mg，1mmol)，升溫至120℃，攪拌反應3.5小時。加入10mL水和1mL 1M鹽酸，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用製備分離法純化所得殘餘物，得到標題產物4-(3-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺1(33mg，淺棕色固體)，產率：32.3%。
MS m/z(ESI)：512.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.78(s,1H),7.60-7.66(m,3H),7.34-7.44(m,2H),7.18(t,1H),7.10(d,1H),6.67(t,1H),5.04(s,1H),3.15(s,3H),2.06(s,3H).
實施例2 N,1-二甲基-4-(3-(乙基磺醯胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
第一步 3-甲基-1-(2-氟-4-碘苯基)-5-羥基-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮
將3-甲基-1-(2-氟-4-碘苯基)-6-(甲基胺基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮2a(2.70g，7.19mmol，採用專利申請“WO2005/121142 A1”公開的方法製備而得)和丙二酸二乙酯(8.07g，50.38mmol)溶解於24mL苯醚中，升溫至230℃，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色 譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物3-甲基-1-(2-氟-4-碘苯基)-5-羥基-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮2b(2.20g，棕紅色固體)，產率：68.9%。
MS m/z(ESI)：444.1[M+1]
第二步 三氟甲基磺酸3,8-二甲基-1-(2-氟-4-碘苯基)-2,4,7-三側氧基-1,2,3,4,7,8-六氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-5-基酯
將3-甲基-1-(2-氟-4-碘苯基)-5-羥基-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮2b(2.20g，5mmol)溶解於20mL二氯甲烷中，加入三乙胺(2.14g，20mmol)，冷卻至0℃，再加入三氟甲基磺酸酐(2.82g，10mmol)，升至室溫，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物三氟甲基磺酸3,8-二甲基-1-(2-氟-4-碘苯基)-2,4,7-三側氧基-1,2,3,4,7,8-六氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-5-基酯2c(1.50g，黃色固體)，產率：52.1%。
MS m/z(ESI)：576.0[M+1]
第三步 (3-羥基-2-甲基苯基)胺基甲酸第三丁酯
將3-胺基-2-甲基苯酚2d(2g，16.20mmol)溶解於300mL二氯甲烷中，加入二碳酸二第三丁酯(4.25g，19.50mmol)，升溫至70℃，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘 餘物，得到標題產物(3-羥基-2-甲基苯基)胺基甲酸第三丁酯2e(3.0g，白色固體)，產率：83.1%。
MS m/z(ESI)：222.2[M-1]
第四步 (3-(3,8-二甲基-1-(2-氟-4-碘苯基)-2,4,7-三側氧基-1,2,3,4,7,8-六氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-5-基氧基)-2-甲基苯基)胺基甲酸第三丁酯
將(3-羥基-2-甲基苯基)胺基甲酸第三丁酯2e(120mg，0.52mmol)溶解於10mL四氫呋喃中，加入氫化鈉(25mg，0.63mmol)，攪拌反應2小時，加入3,8-二甲基-1-(2-氟-4-碘苯基)-2,4,7-三側氧基-1,2,3,4,7,8-六氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-5-基 三氟甲基磺酸酯2c(300mg，0.53mmol)，升溫至70℃，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，加入50mL乙酸乙酯和20mL水，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物(3-(3,8-二甲基-1-(2-氟-4-碘苯基)-2,4,7-三側氧基-1,2,3,4,7,8-六氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-5-基氧基)-2-甲基苯基)胺基甲酸第三丁酯2f(339mg，褐色液體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：649.1[M+1]
第五步 (3-(5-甲基胺甲醯基-6-(2-氟-4-碘苯基)-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基)胺基甲酸第三丁酯
將粗品(3-(3,8-二甲基-1-(2-氟-4-碘苯基)-2,4,7-三側氧基-1,2,3,4,7,8-六氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-5-基氧 基)-2-甲基苯基)胺基甲酸第三丁酯2f(339mg，0.52mmol)溶解於10mL四氫呋喃中，加入2mL水，加入氫氧化鋰(218mg，5.20mmol)，升溫至40℃，攪拌反應1.5小時。反應液減壓濃縮，加入50mL乙酸乙酯，用水洗滌(10ml)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物(3-(5-甲基胺甲醯基-6-(2-氟-4-碘苯基)-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基)胺基甲酸第三丁酯2g(325mg，褐色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：623.0[M+1]
第六步 N,1-二甲基-4-(3-胺基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將粗品(3-(5-甲基胺甲醯基-6-(2-氟-4-碘苯基)-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基)胺基甲酸第三丁酯2g(325mg，0.52mmol)溶解於10mL二氯甲烷中，加入3ml三氟乙酸，攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，加入100mL乙酸乙酯，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(30mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物N,1-二甲基-4-(3-胺基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺2h(253mg，褐色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：522.9[M+1]
第七步 N,1-二甲基-4-(3-(乙基磺醯胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將粗品N,1-二甲基-4-(3-胺基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺2h(175mg，0.34mmol)溶解於10mL二氯甲烷中，加入2.5ml吡啶，降溫至0℃，加入乙基磺醯氯(65mg，0.50mmol)，升至室溫，攪拌反應12小時。加入100mL乙酸乙酯和30ml水，有機相用水洗滌(20mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用製備分離法純化所得殘餘物，得到標題產物N,1-二甲基-4-(3-(乙基磺醯胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺2(85mg，黃色固體)，產率：41.4%。
MS m/z(ESI)：615.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.26(s,1H),9.23(s,1H),8.03-8.07(m,1H),7.59-7.64(dd,1H),7.40-7.44(dd,1H),7.25-7.35(m,2H),7.07-7.10(dd,1H),6.67-6.72(t,1H),4.95(s,1H),3.22(s,3H),3.10-3.17(q,2H),2.50(s,3H),2.11(s,3H),1.25-1.29(t,3H).
實施例3 4-(3-(乙基磺醯胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
第一步 (3-(1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2,4,7-三側氧基-1,2,3,4,7,8-六氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-5-基氧基)-2-甲基苯基)胺基甲酸第三丁酯
將(3-羥基-2-甲基苯基)胺基甲酸第三丁酯(165mg，0.74mmol)溶解於10mL四氫呋喃中，加入氫化鈉(37mg，0.93mmol)，攪拌反應2小時，加入1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2,4,7-三側氧基-吡啶並[2,3-d]嘧啶-5-基 三氟甲磺酸酯1j(420mg，0.62mmol)，升溫至60℃，攪拌反應0.5小時。反應液減壓濃縮，得到粗 品標題產物(3-(1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2,4,7-三側氧基-1,2,3,4,7,8-六氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-5-基氧基)-2-甲基苯基)胺基甲酸第三丁酯3a(465mg，淺黃色液體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：755.1[M+1]
第二步 (3-(6-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-(4-甲氧基苄基胺甲醯基)-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基)胺基甲酸第三丁酯
將粗品(3-(1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2,4,7-三側氧基-1,2,3,4,7,8-六氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-5-基氧基)-2-甲基苯基)胺基甲酸第三丁酯3a(465mg，0.62mmol)溶解於12.5mL四氫呋喃和水(V：V=4：1)的混合溶液中，加入氫氧化鋰(517mg，12.32mmol)，升溫至40℃，攪拌反應1小時，降至室溫，攪拌反應12小時。加入15mL水和50mL二氯甲烷，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物(3-(6-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-(4-甲氧基苄基胺甲醯基)-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基)胺基甲酸第三丁酯3b(449mg，棕色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：729.2[M+1]
第三步 4-(3-胺基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧 基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將粗品(3-(6-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-(4-甲氧基苄基胺甲醯基)-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基)胺基甲酸第三丁酯3b(449mg，0.62mmol)溶解於10mL二氯甲烷中，加入三氟醋酸(1.40g，12.32mmol)，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，加入10mL二氯甲烷和10mL飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌反應12小時。用二氯甲烷萃取反應液(30mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物4-(3-胺基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺3c(387mg，淺棕色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：629.0[M+1]
第四步 4-(3-(乙基甲磺醯胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將粗品4-(3-胺基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺3c(190mg，0.30mmol)溶解於10mL二氯甲烷和吡啶(V：V=1：1)混合溶劑中，降溫至0℃，加入乙基磺醯氯(42mg，0.33mmol)，升至室溫，攪拌反應12小時。加入50mL二氯甲烷，有機相用水洗滌(20mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物4-(3-(乙 基磺醯胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺3d(216mg，棕黑色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：720.9[M+1]
第五步 4-(3-(乙基磺醯胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將粗品4-(3-(乙基磺醯胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺3d(200mg，0.28mmol)溶解於10mL苯甲醚中，加入氯化鋁(185mg，1.39mmol)，升溫至120℃，攪拌反應1小時。加入10mL水和1mL 1M鹽酸，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用製備分離法純化所得殘餘物，得到標題產物4-(3-(乙基磺醯胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺3(35mg，淺棕色固體)，產率：20.8%。
MS m/z(ESI)：601.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.88(s,1H),9.27(s,1H),7.58-7.68(m,3H),7.43(d,1H),7.27-7.35(m,2H),7.14(d,1H),6.67(t,1H),4.96(s,1H),3.14(s,3H),3.13(q,2H),2.12(s,3H),1.26(t,3H).
實施例4 4-(3-乙醯胺基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基 -6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
第一步 4-(3-乙醯胺基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將粗品4-(3-胺基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺3c(190mg，0.30mmol)溶解於10mL二氯甲烷和吡啶(V：V=1：1)混合溶劑中，降溫至0℃，加入乙醯氯(26mg，0.33mmol)，升至室溫，攪拌反應12小時。加入50mL二氯甲烷，有機相用水洗滌(20mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物4-(3-乙醯胺基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺4a(201mg，淺棕色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：671.1[M+1]
第二步 4-(3-乙醯胺基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將粗品4-(3-乙醯胺基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺4a(201mg，0.30mmol)溶解於10mL苯甲醚中，加入氯化鋁(200mg，1.50mmol)，升溫至120℃，攪拌反應0.5小時。反應液減壓濃縮，用製備分離法純化所得殘餘物，得到標題產物4-(3-乙醯胺基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺4(30mg，棕色固體)，產率：18.2%。
MS m/z(ESI)：551.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.89(s,1H),9.47(s,1H),7.58-7.68(m,3H),7.42(t,2H),7.29(t,1H),7.06(d,1H),6.67(t,1H),4.96(s,1H),3.14(s,3H),2.07(s,3H),2.02(s,3H).
實施例5 4-(3-(乙基磺醯胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將4-(3-(乙基磺醯胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺3(30mg，0.05mmol)溶解於9mL二氯甲烷中，降溫至0℃，加入3mL N-氯丁二醯亞胺(7mg，0.05mmol)的二氯甲烷溶液，升溫至40℃，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用製備分離法純化所得殘餘物，得到標題產物4-(3-乙基磺醯胺基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺5(19mg，白色固體)，產率：59.4%。
MS m/z(ESI)：635.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.17(s,1H),8.96(s,1H),7.60(dd,1H),7.51(s,1H),7.36-7.46(m,2H),6.99-7.09(m,2H),6.74(t,1H),6.58(d,1H),3.36(s,3H),3.09(q,2H),2.30(s,3H),1.26(t,3H).
實施例6 4-(3-(乙基磺醯胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-5-氟-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將4-(3-(乙基磺醯胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺3(12mg，0.02mmol)溶解於10mL二氯甲烷中，降溫至0℃，加入3mL 1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)鹽(7mg，0.02mmol)的二氯甲烷溶液，升至室溫，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用製備分離法純化所得殘餘物，得到標題產物4-(3-乙基磺醯胺基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-5-氟-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺6(6mg，淺棕色固體)，產率：31.5%。
MS m/z(ESI)：619.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.20(s,1H),8.68(s,1H),7.42-7.66(m,3H),7.30-7.40(m,1H),7.00-7.22(m,2H),6.78-7.88(m,1H),6.58-6.70(m,1H),3.33(s,3H),3.10(q,2H),2.28(s,3H),1.25(t,3H).
實施例7 4-(3-(環丙基甲醯胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺 基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
第一步 4-(3-(環丙基甲醯胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將粗品4-(3-胺基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺3c(126mg，0.20mmol)溶解於2mL二氯甲烷和吡啶(V：V=1：1)混合溶劑中，降溫至0℃，加入環丙基甲醯氯(23mg，0.22mmol)，升至室溫，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，加入50mL二氯甲烷，有機相用水洗滌(20mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物4-(3-(環丙基甲醯胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺7a(139mg，淺棕色固體)，產物不經純化直 接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：697.1[M+1]
第二步 4-(3-(環丙基甲醯胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將粗品4-(3-(環丙基甲醯胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺7a(139mg，0.20mmol)溶解於5mL苯甲醚中，加入氯化鋁(133mg，1mmol)，升溫至120℃，攪拌反應1.5小時。加入10mL水和1mL 1M鹽酸，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用製備分離法純化所得殘餘物，得到標題產物4-(3-(環丙基甲醯胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺7(49mg，淺棕色固體)，產率：42.6%。
MS m/z(ESI)：577.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.88(s,1H),9.70(s,1H),7.59-7.69(m,3H),7.38-7.46(m,2H),7.28(t,1H),7.05(d,1H),6.66(t,1H),4.96(s,1H),3.14(s,3H),2.01(s,3H),1.83-1.94(m,1H),0.75-0.83(m,4H).
實施例8 4-(3-(丙醯胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
第一步 4-(3-(丙醯胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將粗品4-(3-胺基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺3c(126mg，0.20mmol)溶解於2mL二氯甲烷和吡啶(V：V=1：1)混合溶劑中，加入丙醯氯(20mg，0.22mmol)，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，加入30mL二氯甲烷，有機相用水洗滌(20mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物4-(3-(丙醯胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺8a(137mg，棕色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：685.1[M+1]
第二步 4-(3-(丙醯胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將粗品4-(3-(丙醯胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺8a(137mg，0.20mmol)溶解於5mL苯甲醚中，加入氯化鋁(133mg，1mmol)，升溫至120℃，攪拌反應1.5小時。加入10mL水和1mL 1M鹽酸，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用製備分離法純化所得殘餘物，得到標題產物4-(3-(丙醯胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺8(55mg，淺棕色固體)，產率：48.7%。
MS m/z(ESI)：565.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.89(s,1H),9.39(s,1H),7.59-7.69(m,3H),7.35-7.46(m,2H),7.29(t,1H),7.06(d,1H),6.66(t,1H),4.96(s,1H),3.14(s,3H),2.36(m,2H),1.99(s,3H),1.10(t,3H).
實施例9 (S)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-4-(2-甲基-3-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯氧基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
第一步 (S)-2-甲基-3-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯酚
將甲磺酸(R)-四氫呋喃-3-基-酯9a(373mg，3mmol，採用公知的方法文獻“Journal of Organic Chemistry,73(14),5397-5409；2008”製備而得)，2-甲基-1,3-二酚(500mg，3mmol)和碳酸銫(977mg，3mmol)溶解於10mL二甲基甲醯胺中，升溫至80℃，攪拌反應12小時。加入10mL水和50mL乙酸乙酯，滴加1M鹽酸至反應液pH為3，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合併有機相，用水洗滌(20mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(S)-2-甲基-3-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯酚9b(290mg，褐色固體)，產率：49.8%。
MS m/z(ESI)：195.1[M+1]
第二步 (S)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-5-(2-甲基-3-(四氫呋喃-3-基氧基)苯氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7 (1H,3H,8H)-三酮
將(S)-2-甲基-3-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯酚9b(290mg，1.49mmol)溶解於10mL四氫呋喃中，加入氫化鈉(119mg，2.98mmol)，攪拌反應2小時，加入三氟甲磺酸1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2,4,7-三側氧基-吡啶並[2,3-d]嘧啶-5-基酯1j(300mg，0.44mmol)，升溫至60℃，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，得到粗品標題產物(S)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-5-(2-甲基-3-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮9c(319mg，淺黃色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第三步 (S)-2-(2-氟-4-碘苯基胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-4-(2-甲基-3-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯氧基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將粗品(S)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-5-(2-甲基-3-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮9c(319mg，0.44mmol)溶解於6mL四氫呋喃和水(V：V=5：1)的混合溶液中，加入氫氧化鋰(185mg，4.40mmol)，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，加入50mL乙酸乙酯和10mL水，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物(S)-2-(2-氟-4-碘苯基胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-4-(2-甲基-3-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯氧基)-6-側氧基 -1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺9d(130mg，灰色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：700.1[M+1]
第四步 (S)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-4-(2-甲基-3-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯氧基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將粗品(S)-2-(2-氟-4-碘苯基胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-4-(2-甲基-3-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯氧基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺9d(130mg，0.20mmol)溶解於5mL苯甲醚中，加入氯化鋁(124mg，0.93mmol)，升溫至120℃，攪拌反應4小時。反應液減壓濃縮，加入50mL乙酸乙酯和10mL水，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用製備分離法純化所得殘餘物，得到標題產物(S)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-4-(2-甲基-3-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯氧基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺9(50mg，淺棕色固體)，產率：46.5%。
MS m/z(ESI)：580.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.90(s,1H),7.62-7.67(m,3H),7.42-7.44(d,1H),7.26-7.31(t,1H),6.93-6.96(d,1H),6.83-6.85(d,1H),6.64-6.69(t,1H),5.10(br,1H),5.00(s,1H),3.76-3.95(m,4H),3.15(s,3H),2.22-2.27(m,1H),2.19-2.03(m,4H).
實施例10 4-(2-甲基-3-(甲基胺甲醯基)苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺 基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
第一步 3-(1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2,4,7-三側氧基-1,2,3,4,7,8-六氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-5-基氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯
將3-羥基-2-甲基-苯甲酸甲酯(122mg，0.73mmol，採用公知的方法文獻“Tetrahedron Letters,48(31),5465-5469；2007”製備而得)溶解於10mL四氫呋喃中，加入氫化鈉(60mg，1.50mmol)，攪拌反應2小時，加入三氟甲磺酸1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2,4,7- 三側氧基-吡啶並[2,3-d]嘧啶-5-基酯1j(500mg，0.73mmol)，升溫至70℃，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，得到粗品標題產物3-(1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2,4,7-三側氧基-1,2,3,4,7,8-六氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-5-基氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯10a(509mg，淺黃色液體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：698.1[M+1]
第二步 3-(6-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-(4-甲氧基苄基胺甲醯基)-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯甲酸
將粗品3-(1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2,4,7-三側氧基-1,2,3,4,7,8-六氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-5-基氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯10a(509mg，0.73mmol)溶解於24mL四氫呋喃和水(V：V=5：1)的混合溶液中，加入氫氧化鋰(308mg，7.34mmol)，攪拌反應12小時。加入10mL水和50mL乙酸乙酯，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物3-(6-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-(4-甲氧基苄基胺甲醯基)-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯甲酸10b(500mg，黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：658.1[M+1]
第三步 4-(2-甲基-3-(甲基胺甲醯基)苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲 醯胺
將粗品3-(6-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-(4-甲氧基苄基胺甲醯基)-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯甲酸10b(250mg，0.38mmol)溶解於5mL二甲基甲醯胺中，依次加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(146mg，0.76mmol)，1-羥基苯並三氮唑(103mg，0.76mmol)和0.5mL N,N-二異丙基乙胺，攪拌反應10分鐘，再加入甲胺(0.2mL，0.38mmol)，攪拌反應12小時。加入20mL 10%的氯化鋰和50mL乙酸乙酯，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物4-(2-甲基-3-(甲基胺甲醯基)苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺10c(200mg，褐色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第四步 4-(2-甲基-3-(甲基胺甲醯基)苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將粗品4-(2-甲基-3-(甲基胺甲醯基)苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺10c(200mg，0.30mmol)溶解於5mL苯甲醚中，加入氯化鋁(200mg，1.50mmol)，升溫至120℃，攪拌反應3小時。反應液減壓濃縮，加入50mL乙酸乙酯和15mL水，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用製備分離法純化所得殘餘物，得到標題 產物4-(2-甲基-3-(甲基胺甲醯基)苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺10(35mg，白色固體)，產率：21.3%。
MS m/z(ESI)：551.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.90(s,1H),8.31-8.33(m,1H),7.63-7.67(m,3H),7.27-7.45(m,4H),6.65-6.70(t,1H),5.01(s,1H),3.15(s,3H),2.76-2.78(d,3H),2.12(s,3H).
實施例11 4-(3-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
第一步 4-(3-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將粗品3-(6-(2-氟-4-碘苯胺基)-5-(4-甲氧基 苄基胺甲醯基)-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯甲酸10b(250mg，0.38mmol)溶解於5mL二甲基甲醯胺中，依次加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(146mg，0.76mmol)，1-羥基苯並三氮唑(103mg，0.76mmol)和0.5mL N’,N’-二異丙基乙胺，攪拌反應10分鐘，再加入環丙基甲胺(22mg，0.38mmol)，攪拌反應12小時。加入20mL 10%的氯化鋰和50mL乙酸乙酯，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物4-(3-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺11a(130mg，褐色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第二步 4-(3-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將粗品4-(3-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺11a(130mg，0.20mmol)溶解於5mL苯甲醚中，加入氯化鋁(133mg，1mmol)，升溫至120℃，攪拌反應3小時。反應液減壓濃縮，加入50mL乙酸乙酯和15mL水，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用製備分離法純化所得殘餘物，得到標題產物4-(3-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺11(40mg，褐 色固體)，產率：35.4%。
MS m/z(ESI)：577.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.90(s,1H),8.43-8.45(d,1H),7.63-7.67(m,3H),7.24-7.45(m,4H),6.65-6.70(t,1H),5.01(s,1H),3.15(s,3H),2.83-2.84(m,1H),2.11(s,3H),0.68-0.71(m,2H),0.52-0.54(m,2H).
實施例12 (R)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-4-(2-甲基-3-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯氧基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
第一步 (R)-2-甲基-3-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯酚
將甲磺酸(S)-四氫呋喃-3-基-酯12a(1.65g，9.93mmol，採用公知的方法文獻“Journal of Organic Chemistry,73(14),5397-5409；2008”製備而得)，2-甲基-1,3-二酚(2.46g，19.90mmol)和碳酸銫(3.23g，9.93mmol)溶解於250mL二甲基甲醯胺中，升溫至80℃，攪拌反應12小時。滴加1M鹽酸至反應液pH為7，用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合併有機相，用水洗滌(100mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-2-甲基-3-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯酚12b(1.03g，類白色固體)，產率：53.3%。
MS m/z(ESI)：195.1[M+1]
第二步 (R)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-5-(2-甲基-3-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮
將(R)-2-甲基-3-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯酚12b(47mg，0.24mmol)溶解於5mL四氫呋喃中，加入氫化鈉(12mg，0.30mmol)，攪拌反應2小時，加入1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2,4,7-三側氧基-吡啶並[2,3-d]嘧啶-5-基 三氟甲磺酸酯1j(136mg，0.20mmol)，升溫至60℃，攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，得到粗品標題產物(R)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-5-(2-甲基-3-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮12c(145mg，淺黃色液體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第三步 (R)-2-(2-氟-4-碘苯基胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-4-(2-甲基-3-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯氧基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將粗品(R)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-5-(2-甲基-3-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮12c(145mg，0.20mmol)溶解於6mL四氫呋喃和水(V：V=4：1)的混合溶液中，加入氫氧化鋰(168mg，4mmol)，升溫至40℃，攪拌反應1小時。加入10mL水，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物(R)-2-(2-氟-4-碘苯基胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-4-(2-甲基-3-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯氧基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺12d(140mg，淺棕色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：700.0[M+1]
第四步 (R)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-4-(2-甲基-3-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯氧基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將粗品(R)-2-(2-氟-4-碘苯基胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-4-(2-甲基-3-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯氧基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺12d(140mg，0.20mmol)溶解於5mL苯甲醚中，加入氯化鋁(133mg，1mmol)，升溫至120℃，攪拌反應3.5小時。加入10mL水 和1mL 1M鹽酸，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用製備分離法純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-4-(2-甲基-3-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯氧基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺12(35mg，淺棕色固體)，產率：30.1%。
MS m/z(ESI)：580.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.89(s,1H),7.59-7.69(m,3H),7.40-7.47(m,1H),7.29(t,1H),6.95(d,1H),6.84(d,1H),6.67(t,1H),5.07-5.13(m,1H),4.99(s,1H),3.75-3.95(m,4H),3.13(s,3H),2.19-2.29(m,1H),1.97-2.04(m,1H),1.95(s,3H).
實施例13 4-(3-乙醯基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
第一步 2-甲基-3-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)苯酚
將1-(3-羥基-2-甲基苯)乙酮13a(3g，20mmol，採用公知的方法文獻“Journal of Medicinal Chemistry,52(20),6433-6446；2009”製備而得)和30mL乙二醇溶解於30mL甲苯中，回流攪拌反應3.5小時。加入200mL乙酸乙酯，用水洗滌(100mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物2-甲基-3-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)苯酚13b(1.03g，白色固體)，產率：54.1%。
MS m/z(ESI)：195.1[M+1]
第二步 1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-5-(2-甲基-3-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)苯氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮
將2-甲基-3-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)苯酚13b(47mg，0.24mmol)溶解於5mL四氫呋喃中，加 入氫化鈉(12mg，0.30mmol)，攪拌反應2小時，加入三氟甲磺酸1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2,4,7-三側氧基-吡啶並[2,3-d]嘧啶-5-基酯1j(136mg，0.20mmol)，升溫至60℃，攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，得到粗品標題產物1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-5-(2-甲基-3-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)苯氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮13c(145mg，淺黃色液體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：726.2[M+1]
第三步 2-(2-氟-4-碘苯基胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-4-(2-甲基-3-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)苯氧基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將粗品1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-5-(2-甲基-3-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)苯氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮13c(145mg，0.20mmol)溶解於6mL四氫呋喃和水(V：V=4：1)的混合溶液中，加入氫氧化鋰(168mg，4mmol)，升溫至40℃，攪拌反應1小時。加入50mL乙酸乙酯，用水洗滌(25mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物2-(2-氟-4-碘苯基胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-4-(2-甲基-3-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)苯氧基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺13d(140mg，淺棕色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：700.1[M+1]
第四步 4-(3-乙醯基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將粗品2-(2-氟-4-碘苯基胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-4-(2-甲基-3-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)苯氧基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺13d(140mg，0.20mmol)溶解於5mL苯甲醚中，加入氯化鋁(133mg，1mmol)，升溫至120℃，攪拌反應3.5小時。加入10mL水和1mL 1M鹽酸，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用製備分離法純化所得殘餘物，得到標題產物4-(3-乙醯基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺13(7mg，淺棕色固體)，產率：6.5%。
MS m/z(ESI)：536.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.87(s,1H),7.74-7.78(m,1H),7.59-7.69(m,3H),7.39-7.49(m,3H),6.67(t,1H),4.95(s,1H),3.14(s,3H),2.60(s,3H),2.19(s,3H).
實施例14 4-(3-氯-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
第一步 5-(3-氯-2-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮
將3-氯-2-甲基-苯酚(26mg，0.18mmol)溶解於5mL四氫呋喃中，加入氫化鈉(9mg，0.23mmol)，攪拌反應1小時，加入三氟甲磺酸1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2,4,7-三側氧基-吡啶並[2,3-d]嘧啶-5-基酯1j(102mg，0.15mmol)，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，得到粗品標題產物5-(3-氯-2-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮14a(100mg，淺黃色液體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：674.0[M+1]
第二步 4-(3-氯-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基 苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將粗品5-(3-氯-2-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮14a(100mg，0.15mmol)溶解於6mL四氫呋喃和水(V：V=5：1)的混合溶液中，加入氫氧化鋰(31mg，0.75mmol)，攪拌反應12小時。加入10mL水和50mL乙酸乙酯，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物4-(3-氯-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺14b(106mg，黃棕色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：648.0[M+1]
第三步 4-(3-氯-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將粗品4-(3-氯-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺14b(106mg，0.15mmol)溶解於5mL苯甲醚中，加入氯化鋁(100mg，0.75mmol)，升溫至120℃，攪拌反應3小時。反應液減壓濃縮，加入50mL乙酸乙酯和15mL水，有機相用1M的鹽酸洗滌(25mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用製備分離法純化所得殘餘物，得到標題產物4-(3-氯-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺14(21mg，白色固 體)，產率：26.5%。
MS m/z(ESI)：528.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.79(s,1H),7.60-7.68(m,3H),7.41-7.47(m,2H),7.36(t,1H),7.23(d,1H),6.67(t,1H),5.00(s,1H),3.15(s,3H),2.18(s,3H).
實施例15 4-(2-氯-4-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
第一步 5-(2-氯-4-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮
將2-氯-4-甲基-苯酚(34mg，0.24mmol)溶解於5mL四氫呋喃中，加入氫化鈉(12mg，0.30mmol)，攪拌反應2小時，加入三氟甲磺酸1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2,4,7-三側氧基-吡啶並[2,3-d]嘧啶-5-基 酯1j(136mg，0.20mmol)，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，得到粗品標題產物5-(2-氯-4-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮15a(135mg，淺黃色液體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：674.0[M+1]
第二步 4-(2-氯-4-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將粗品5-(2-氯-4-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮15a(135mg，0.20mmol)溶解於6mL四氫呋喃和水(V：V=4：1)的混合溶液中，加入氫氧化鋰(168mg，4mmol)，升溫至40℃，攪拌反應1小時。加入50mL乙酸乙酯，有機相用1M的氫氧化鈉溶液洗滌(25mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物4-(2-氯-4-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺15b(130mg，黃棕色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：648.1[M+1]
第三步 4-(2-氯-4-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將粗品4-(2-氯-4-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘 苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺15b(130mg，0.20mmol)溶解於5mL苯甲醚中，加入氯化鋁(133mg，1mmol)，升溫至120℃，攪拌反應1.5小時。加入10mL水和1mL 1M鹽酸，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用製備分離法純化所得殘餘物，得到標題產物4-(2-氯-4-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺15(50mg，灰白色固體)，產率：47.2%。
MS m/z(ESI)：528.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.95(s,1H),7.62-7.71(m,2H),7.52-7.58(m,1H),7.48-7.52(m,1H),7.44(d,1H),7.87(d,1H),7.26-7.34(m,1H),6.67(t,1H),4.97(s,1H),3.14(s,3H),2.35(s,3H).
實施例16 4-(3-甲氧基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
第一步 5-(3-甲氧基-2-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮
將3-甲氧基-2-甲基-苯酚(27mg，0.19mmol)溶解於5mL四氫呋喃中，加入氫化鈉(7mg，0.29mmol)，攪拌反應2小時，加入三氟甲磺酸1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2,4,7-三側氧基-吡啶並[2,3-d]嘧啶-5-基酯1j(130mg，0.19mmol)，升溫至60℃，攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，得到粗品標題產物5-(3-甲氧基-2-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮16a(127mg，淺黃色液體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第二步 4-(3-甲氧基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將粗品5-(3-甲氧基-2-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮16a(127mg，0.19mmol)溶解於6mL四氫呋喃和水(V：V=4：1)的混合溶液中，加入氫氧化鋰(80 mg，1.91mmol)，攪拌反應12小時。加入50mL乙酸乙酯，有機相用1M的氫氧化鈉溶液洗滌(25mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物4-(3-甲氧基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺16b(170mg，褐色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：644.1[M+1]
第三步 4-(3-甲氧基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將粗品4-(3-甲氧基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺16b(170mg，0.19mmol)溶解於5mL苯甲醚中，加入氯化鋁(127mg，0.95mmol)，升溫至120℃，攪拌反應1.5小時。加入10mL水和1mL 1M鹽酸，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用製備分離法純化所得殘餘物，得到標題產物4-(3-甲氧基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺16(28mg，灰白色固體)，產率：28.0%。
MS m/z(ESI)：524.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.83(s,1H),7.61-7.67(m,3H),7.42-7.44(d,1H),7.28-7.33(t,1H),6.95-6.98(d,1H),6.82-6.85(d,1H),6.64-6.69(t,1H),4.99(s,1H),3.85(s,3H), 3.14(s,3H),1.97(s,3H).
實施例17 4-(2-氟-4-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
第一步 5-(2-氟-4-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮
將2-氟-4-甲基-苯酚(33mg，0.26mmol)溶解於5mL四氫呋喃中，加入氫化鈉(16mg，0.40mmol)，攪拌反應2小時，加入三氟甲磺酸1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2,4,7-三側氧基-吡啶並[2,3-d]嘧啶-5-基酯1j(136mg，0.20mmol)，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，得到粗品標題產物5-(2-氟-4-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮17a(131mg，淺黃色液體)，產物不 經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：658.0[M+1]
第二步 4-(2-氟-4-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將粗品5-(2-氟-4-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮17a(131mg，0.20mmol)溶解於6mL四氫呋喃和水(V：V=4：1)的混合溶液中，加入氫氧化鋰(42mg，1mmol)，攪拌反應4小時。加入50mL乙酸乙酯，有機相依次用水(30mL×1)，0.5M的鹽酸(30mL×1)和飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物4-(2-氟-4-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺17b(126mg，棕色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：632.0[M+1]
第三步 4-(2-氟-4-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將粗品4-(2-氟-4-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺17b(126mg，0.20mmol)溶解於3mL苯甲醚中，加入氯化鋁(133mg，1mmol)，升溫至100℃，攪拌反應1 小時。加入60mL二氯甲烷，有機相依次用水(50mL×2)和飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用製備分離法純化所得殘餘物，得到標題產物4-(2-氟-4-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺17(32mg，類白色固體)，產率：31.4%。
MS m/z(ESI)：512.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.84(s,1H),7.61-7.66(m,3H),7.41-7.43(m,1H),7.28-7.34(m,2H),7.12-7.15(m,1H),6.64-6.68(m,1H),5.10(s,1H),3.15(s,3H),2.36(s,3H).
實施例18 4-(2,3-二甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
第一步 5-(2,3-二甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄 基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮
將2,3-二甲基-苯酚(24mg，0.19mmol)溶解於5mL四氫呋喃中，加入氫化鈉(7mg，0.29mmol)，攪拌反應2小時，加入三氟甲磺酸1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2,4,7-三側氧基-吡啶並[2,3-d]嘧啶-5-基酯1j(130mg，0.19mmol)，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，得到粗品標題產物5-(2,3-二甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮18a(125mg，淺黃色液體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第二步 4-(2,3-二甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將粗品5-(2,3-二甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮18a(125mg，0.19mmol)溶解於6mL四氫呋喃和水(V：V=4：1)的混合溶液中，加入氫氧化鋰(80mg，1.91mmol)，攪拌反應2小時。加入50mL乙酸乙酯，有機相用1M的氫氧化鈉溶液洗滌(25mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物4-(2,3-二甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺18b(130mg，黃色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第三步 4-(2,3-二甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將粗品4-(2,3-二甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺18b(130mg，0.19mmol)溶解於5mL苯甲醚中，加入氯化鋁(127mg，0.95mmol)，升溫至120℃，攪拌反應1.5小時。加入10mL水和1mL 1M鹽酸，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用製備分離法純化所得殘餘物，得到標題產物4-(2,3-二甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺18(26mg，白色固體)，產率：28.9%。
MS m/z(ESI)：506.0[M-1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.91(s,1H),7.63-7.67(m,3H),7.42-7.44(d,1H),7.15-7.22(m,2H),7.04-7.06(d,1H),6.64-6.69(t,1H),4.95(s,1H),3.14(s,3H),2.31(s,3H),2.04(s,3H).
實施例19 4-(2-氟-3-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
第一步 5-(2-氟-3-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮
將2-氟-3-甲基苯酚(30mg，0.24mmol)溶解於5mL四氫呋喃中，加入氫化鈉(12mg，0.30mmol)，攪拌反應2小時，加入三氟甲磺酸1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2,4,7-三側氧基-吡啶並[2,3-d]嘧啶-5-基酯1j(136mg，0.20mmol)，升溫至60℃，攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，得到粗品標題產物5-(2-氟-3-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮19a(131mg，淺黃色液體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：658.1[M+1]
第二步 4-(2-氟-3-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將粗品5-(2-氟-3-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮19a(131mg，0.20mmol)溶解於6mL四氫 呋喃和水(V：V=4：1)的混合溶液中，加入氫氧化鋰(168mg，4mmol)，升溫至40℃，攪拌反應1小時。加入50mL乙酸乙酯，有機相用1M的氫氧化鈉溶液洗滌(25mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物4-(2-氟-3-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺19b(126mg，淺棕色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：632.1[M+1]
第三步 4-(2-氟-3-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將粗品4-(2-氟-3-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺19b(126mg，0.20mmol)溶解於5mL苯甲醚中，加入氯化鋁(133mg，1mmol)，升溫至120℃，攪拌反應1.5小時。加入10mL水和1mL 1M鹽酸，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用製備分離法純化所得殘餘物，得到標題產物4-(2-氟-3-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺19(35mg，灰白色固體)，產率：34.3%。
MS m/z(ESI)：512.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.88(s,1H),7.60-7.66(m,3H),7.40-7.46(m,1H),7.18-7.29(m,3H),6.67(t,1H),5.11(s,1H),3.14(s,3H),2.30(s,3H).
實施例20 4-(2,4-二甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
第一步 5-(2,4-二甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮
將2,4-二甲基-苯酚(32mg，0.26mmol)溶解於5mL四氫呋喃中，加入氫化鈉(16mg，0.40mmol)，攪拌反應2小時，加入三氟甲磺酸1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2,4,7-三側氧基-吡啶並[2,3-d]嘧啶-5-基酯1j(136mg，0.20mmol)，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，得到粗品標題產物5-(2,4-二甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮20a(130mg，淺黃色液體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第二步 4-(2,4-二甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將粗品5-(2,4-二甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮20a(130mg，0.20mmol)溶解於6mL四氫呋喃和水(V：V=4：1)的混合溶液中，加入氫氧化鋰(42mg，1mmol)，攪拌反應4小時。加入50mL乙酸乙酯，有機相依次用水(30mL×1)，0.5M的鹽酸(30mL×1)和飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物4-(2,4-二甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺20b(124mg，紅棕色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：628.1[M+1]
第三步 4-(2,4-二甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將粗品4-(2,4-二甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺20b(124mg，0.20mmol)溶解於3mL苯甲醚中，加入氯化鋁(133mg，1mmol)，升溫至100℃，攪拌反應1小時。加入60mL二氯甲烷，有機相依次用水(50mL×2)和飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，過 濾，濾液減壓濃縮，用製備分離法純化所得殘餘物，得到標題產物4-(2,4-二甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺20(15mg，白色固體)，產率：31.4%。
MS m/z(ESI)：508.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 10.0(s,1H),7.61-7.66(m,3H),7.41-7.44(m,1H),7.17-7.18(m,1H),7.07-7.14(m,2H),6.64-6.68(m,1H),4.96(s,1H),3.13(s,3H),2.31(s,3H),2.10(s,3H).
實施例21 4-(2,6-二甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
第一步 5-(2,6-二甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮
將2,6-二甲基-苯酚(32mg，0.26mmol)溶解於5mL四氫呋喃中，加入氫化鈉(16mg，0.40mmol)，攪拌反應1.5小時，加入三氟甲磺酸1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2,4,7-三側氧基-吡啶並[2,3-d]嘧啶-5-基酯1j(136mg，0.20mmol)，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，得到粗品標題產物5-(2,6-二甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮21a(130mg，淺黃色液體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第二步 4-(2,6-二甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將粗品5-(2,6-二甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮21a(130mg，0.20mmol)溶解於6mL四氫呋喃和水(V：V=4：1)的混合溶液中，加入氫氧化鋰(42mg，1mmol)，攪拌反應4小時。加入70mL二氯甲烷，有機相依次用水(30mL×1)和飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物4-(2,6-二甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺21b(125mg，紅棕色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：628.1[M+1]
第三步 4-(2,6-二甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將粗品4-(2,6-二甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺21b(125mg，0.20mmol)溶解於3mL苯甲醚中，加入氯化鋁(133mg，1mmol)，升溫至100℃，攪拌反應1.5小時。加入60mL二氯甲烷，有機相依次用水(50mL×2)和飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用製備分離法純化所得殘餘物，得到標題產物4-(2,6-二甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺21(10mg，白色固體)，產率：9.9%。
MS m/z(ESI)：508.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 10.33(s,1H),7.62-7.67(m,3H),7.42-7.44(m,1H),7.16-7.21(m,3H),6.69-6.74(m,1H),4.88(s,1H),3.12(s,3H),2.13(s,6H).
實施例22 4-(4-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
第一步 5-(4-氟-2-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮
將4-氟-2-甲基苯酚(24mg，0.19mmol)溶解於5mL四氫呋喃中，加入氫化鈉(7mg，0.29mmol)，攪拌反應2小時，加入三氟甲磺酸1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2,4,7-三側氧基-吡啶並[2,3-d]嘧啶-5-基酯1j(130mg，0.19mmol)，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，得到粗品標題產物5-(4-氟-2-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮22a(124mg，淺黃色液體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第二步 4-(4-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將粗品5-(4-氟-2-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮22a(124mg，0.19mmol)溶解於6mL四氫呋喃和水(V：V=4：1)的混合溶液中，加入氫氧化鋰(80mg， 1.91mmol)，攪拌反應2小時。加入50mL乙酸乙酯和10mL水，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物4-(4-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺22b(150mg，黃色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：630.1[M-1]
第三步 4-(4-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將粗品4-(4-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺22b(150mg，0.19mmol)溶解於5mL苯甲醚中，加入氯化鋁(127mg，0.95mmol)，升溫至120℃，攪拌反應1.5小時。加入20mL二氯甲烷和5mL水，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用製備分離法純化所得殘餘物，得到標題產物4-(4-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺22(26mg，白色固體)，產率：26.6%。
MS m/z(ESI)：510.0[M-1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.94(s,1H),7.63-7.67(m,3H),7.42-7.45(d,1H),7.26-7.30(m,2H),7.16-7.20(m,1H),6.64-6.70(t,1H),4.99(s,1H),3.15(s,3H),2.15(s,3H).
實施例23 4-(2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
第一步 5-(2-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮
將2-甲基苯酚(21mg，0.19mmol)溶解於5mL四氫呋喃中，加入氫化鈉(7mg，0.29mmol)，攪拌反應2小時，加入三氟甲磺酸1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2,4,7-三側氧基-吡啶並[2,3-d]嘧啶-5-基酯1j(130mg，0.19mmol)，攪拌反應3小時。反應液減壓濃縮，得到粗品標題產物5-(2-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮23a(122mg，淺黃色液體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第二步 4-(2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將粗品5-(2-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮23a(122mg，0.19mmol)溶解於6mL四氫呋喃和水(V：V=4：1)的混合溶液中，加入氫氧化鋰(80mg，1.91mmol)，攪拌反應2小時。加入50mL乙酸乙酯和10mL水，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物4-(2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺23b(140mg，黃色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第三步 4-(2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將粗品4-(2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺23b(150mg，0.19mmol)溶解於5mL苯甲醚中，加入氯化鋁(127mg，0.95mmol)，升溫至120℃，攪拌反應1.5小時。加入20mL二氯甲烷和5mL水，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用製備分離法純化所得殘餘物，得到標題產物4-(2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺23(29mg，白色固體)，產率：30.9%。
MS m/z(ESI)：492.0[M-1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.00(s,1H),7.64-7.67(m,3H),7.21-7.45(m,5H),6.65-6.70(t,1H),4.97(s,1H),3.14(s,3H),2.15(s,3H).
實施例24 4-(3-羥基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
第一步 5-(3-羥基-2-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮
將3-羥基-2-甲基苯酚(24mg，0.19mmol)溶解於5mL四氫呋喃中，加入氫化鈉(7mg，0.29mmol)，攪拌反應2小時，加入三氟甲磺酸1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2,4,7-三側氧基-吡啶並[2,3-d]嘧啶-5-基酯1j(130mg，0.19mmol)，攪拌反應3小時。反應液減壓濃縮，得到粗品標題產物5-(3-羥基-2-甲基苯氧基)-1-(2- 氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮24a(125mg，淺黃色液體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：656.0[M+1]
第二步 4-(3-羥基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將粗品5-(3-羥基-2-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮24a(125mg，0.19mmol)溶解於6mL四氫呋喃和水(V：V=4：1)的混合溶液中，加入氫氧化鋰(80mg，1.91mmol)，攪拌反應12小時。加入50mL乙酸乙酯和10mL水，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物4-(3-羥基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺24b(140mg，褐色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：629.9[M+1]
第三步 4-(3-羥基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將粗品4-(3-羥基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺24b(140mg，0.19mmol)溶解於5mL苯甲醚 中，加入氯化鋁(127mg，0.95mmol)，升溫至100℃，攪拌反應3小時。加入20mL乙酸乙酯和5mL水，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用製備分離法純化所得殘餘物，得到標題產物4-(3-羥基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺24(15mg，灰色固體)，產率：15.4%。
MS m/z(ESI)：508.1[M-1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.92(s,1H),9.80(s,1H),7.59-7.67(m,3H),7.42-7.44(d,1H),7.09-7.14(t,1H),6.78-6.81(d,1H),6.64-6.69(m,2H),5.01(s,1H),3.14(s,3H),1.93(s,3H).
實施例25 4-(5-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
第一步 5-(5-氟-2-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮
將5-氟-2-甲基-苯酚(33mg，0.26mmol)溶解於5mL四氫呋喃中，加入氫化鈉(16mg，0.40mmol)，攪拌反應1小時，加入三氟甲磺酸1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2,4,7-三側氧基-吡啶並[2,3-d]嘧啶-5-基酯1j(136mg，0.20mmol)，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，得到粗品標題產物5-(5-氟-2-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮25a(131mg，淺黃色液體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第二步 4-(5-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將粗品5-(5-氟-2-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮25a(131mg，0.20mmol)溶解於6mL四氫呋喃和水(V：V=4：1)的混合溶液中，加入氫氧化鋰(42mg，1mmol)，攪拌反應3小時。加入60mL乙酸乙酯，有機相依次用水(30mL×1)和飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物4-(5-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺25b(126mg，棕色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：632.1[M+1]
第三步 4-(5-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將粗品4-(5-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺25b(126mg，0.20mmol)溶解於3mL苯甲醚中，加入氯化鋁(133mg，1mmol)，升溫至100℃，攪拌反應1小時。加入40mL二氯甲烷，有機相依次用水(50mL×2)和飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用製備分離法純化所得殘餘物，得到標題產物4-(5-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺25(10mg，淡棕色固體)，產率：23.5%。
MS m/z(ESI)：512.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.88(s,1H),7.61-7.66(m,3H),7.40-7.44(m,2H),7.18-7.21(m,1H),7.10-7.15(m,1H),6.64-6.69(m,1H),5.03(s,1H),3.15(s,3H),2.11(s,3H).
實施例26 5-氟-4-(3-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將4-(3-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺1(10mg，0.02mmol)溶解於6mL二氯甲烷中，冷卻至0℃，加入5mL 1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)鹽(11mg，0.03mmol)的二氯甲烷溶液，升至室溫，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用製備分離法純化所得殘餘物，得到標題產物5-氟-4-(3-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺26(3mg，紅棕色固體)，產率：30.0%。
MS m/z(ESI)：530.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.68(s,1H),7.54-7.60(m,2H),7.44-7.46(m,1H),7.35-7.37(m,1H),7.14-7.20(m,1H),6.93-6.97(m,1H),6.76-6.78(m,1H),6.62-6.66(m,1H),3.33(s,3H),2.21(s,3H).
實施例27 (R)-N-(2,3-二羥基丙基)-4-(3-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
第一步 (R,E)-N'-(3-(2-氟-4-碘苯基)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫嘧啶-4-基)-N,N-二甲基甲脒
將粗品(E)-N'-(3-(2-氟-4-碘苯基)-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫嘧啶-4-基)-N,N-二甲基甲脒1e(3.30g，8.20mmol)，(R)-4-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷(2.47g，16.40mmol)，碳酸銫(5.34g，16.40mmol)和碘化鉀(200mg，1.20mmol)溶解於33mL N,N-二甲基甲醯胺中，升溫至100℃，攪拌反應12小時。冷卻至室溫，加入200mL乙酸乙酯，有機相用水洗滌(100mL×3)，無水硫酸鈉乾燥， 過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物(R,E)-N'-(3-(2-氟-4-碘苯基)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫嘧啶-4-基)-N,N-二甲基甲脒27a(3.56g，黑棕色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：517.0[M+1]
第二步 (R)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-6-(甲胺基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將硼氫化鈉(391mg，10.34mmol)溶解於15mL乙醇和第三丁醇(V：V=1：2)的混合溶液中，冷卻至0℃，加入15mL粗品(R,E)-N'-(3-(2-氟-4-碘苯基)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫嘧啶-4-基)-N,N-二甲基甲脒27a(3.56g，6.90mmol)的甲醇溶液，攪拌反應1小時，升至室溫，攪拌反應12小時。冷卻至0℃，加入100mL水，有機相用水洗滌(50mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物(R)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-6-(甲胺基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮27b(3.16g，棕色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：476.0[M+1]
第三步 (R)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-5-羥基-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶 -2,4,7(1H,3H,8H)-三酮
將粗品(R)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-6-(甲胺基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮27b(3.16g，6.65mmol)溶解於35mL丙二酸二乙酯中，回流攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-5-羥基-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮27c(356mg，黃色固體)，產率：9.86%。
MS m/z(ESI)：544.0[M+1]
第四步 三氟甲磺酸(R)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-8-甲基-2,4,7-三側氧基-吡啶並[2,3-d]嘧啶-5-基酯
將(R)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-5-羥基-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮27c(356mg，0.66mmol)溶解於5mL二氯甲烷中，加入三乙胺(281mg，2.62mmol)，冷卻至0℃，再加入三氟甲基磺酸酐(370mg，1.31mmol)，升至室溫，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物三氟甲磺酸(R)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-8-甲基-2,4,7-三側氧基-吡啶並[2,3-d]嘧啶-5-基酯27d(150mg，淺黃色固體)，產率：33.9%。
MS m/z(ESI)：693.1[M+18]
第五步 (R)-5-(3-氟-2-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮
將3-氟-2-甲基苯酚(34mg，0.27mmol)溶解於5mL四氫呋喃中，加入氫化鈉(13mg，0.33mmol)，攪拌反應2小時，加入三氟甲磺酸(R)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-8-甲基-2,4,7-三側氧基-吡啶並[2,3-d]嘧啶-5-基酯27d(150mg，0.22mmol)，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，得到粗品標題產物(R)-5-(3-氟-2-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮27e(145mg，淺黃色液體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第六步 (R)-4-(3-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將粗品(R)-5-(3-氟-2-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮27e(145mg，0.22mmol)溶解於6mL四氫呋喃和水(V：V=2：1)的混合溶液中，加入氫氧化鋰(186mg，4.44mmol)，升溫 至40℃，攪拌反應1小時。加入20mL乙酸乙酯，有機相依次用飽和碳酸氫鈉溶液(10mL×3)和水洗滌(20mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物(R)-4-(3-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺27f(139mg，紅棕色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：626.1[M+1]
第七步 (R)-N-(2,3-二羥基丙基)-4-(3-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將粗品(R)-4-(3-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-((2,2-二甲基-1,3-二氧環戊烷-4-基)甲基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺27f(139mg，0.22mmol)溶解於10mL四氫呋喃中，加入5mL 1M鹽酸，攪拌反應4小時。反應液減壓濃縮，用製備分離法純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-N-(2,3-二羥基丙基)-4-(3-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺27(70mg，淺棕色固體)，產率：53.8%。
MS m/z(ESI)：586.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.33(s,1H),8.09(t,1H),7.61(d,1H),7.33-7.42(m,2H),7.17(t,1H),7.06(d,1H),6.69(t,1H),5.04(s,1H),3.39-3.46(m,1H),3.11-3.24(m,3H),3.19(s,3H),2.93-3.00(m,1H),2.06(s,3H).
實施例28 (S)-N-(2,3-二羥基丙基)-4-(3-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
第一步 (S,E)-N'-(3-(2-氟-4-碘苯基)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫嘧啶-4-基)-N,N-二甲基甲脒
將粗品(E)-N'-(3-(2-氟-4-碘苯基)-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫嘧啶-4-基)-N,N-二甲基甲脒1e(3.30g，8.20mmol)，(S)-4-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧環戊烷(2.47g，16.40mmol)，碳酸銫(5.34g，16.40mmol)和碘化鉀(200mg，1.20mmol)溶解於33mL N,N-二甲基甲醯胺中，升溫至100℃，攪拌反應12小時。冷卻至室溫，加入200mL 乙酸乙酯，有機相用水洗滌(100mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物(S,E)-N'-(3-(2-氟-4-碘苯基)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫嘧啶-4-基)-N,N-二甲基甲脒28a(3.80g，黑棕色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：517.0[M+1]
第二步 (S)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-6-(甲胺基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將硼氫化鈉(418mg，11.04mmol)溶解於15mL乙醇和第三丁醇(V：V=1：2)的混合溶液中，冷卻至0℃，加入15mL粗品(S,E)-N'-(3-(2-氟-4-碘苯基)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫嘧啶-4-基)-N,N-二甲基甲脒28a(3.80g，7.36mmol)的甲醇溶液，攪拌反應1小時，升至室溫，攪拌反應12小時。冷卻至0℃，加入100mL水，有機相用水洗滌(50mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物(S)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-6-(甲胺基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮28b(3.35g，棕色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：476.1[M+1]
第三步 (S)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-1-(2-氟 -4-碘苯基)-5-羥基-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮
將粗品(S)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-6-(甲胺基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮28b(3.35g，7.05mmol)溶解於35mL丙二酸二乙酯中，回流攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(S)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-5-羥基-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮28c(300mg，黃色固體)，產率：7.83%。
MS m/z(ESI)：544.0[M+1]
第四步 三氟甲磺酸(S)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-8-甲基-2,4,7-三側氧基-吡啶並[2,3-d]嘧啶-5-基酯
將(S)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-5-羥基-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮28c(300mg，0.55mmol)溶解於5mL二氯甲烷中，加入2,6-二甲基吡啶(237mg，2.21mmol)，冷卻至0℃，再加入三氟甲基磺酸酐(311mg，1.10mmol)，升至室溫，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物三氟甲磺酸(S)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-8-甲基-2,4,7-三側氧基-吡啶並 [2,3-d]嘧啶-5-基酯28d(150mg，淺黃色固體)，產率：40.2%。
MS m/z(ESI)：676.1[M+1]
第五步 (S)-5-(3-氟-2-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮
將3-氟-2-甲基苯酚(34mg，0.27mmol)溶解於5mL四氫呋喃中，加入氫化鈉(13mg，0.33mmol)，攪拌反應2小時，加入三氟甲磺酸(S)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-8-甲基-2,4,7-三側氧基-吡啶並[2,3-d]嘧啶-5-基酯28d(150mg，0.22mmol)，升溫至60℃，攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，得到粗品標題產物(S)-5-(3-氟-2-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮28e(145mg，淺黃色液體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第六步 (S)-4-(3-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將粗品(S)-5-(3-氟-2-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮28e (145mg，0.22mmol)溶解於6mL四氫呋喃和水(V：V=2：1)的混合溶液中，加入氫氧化鋰(186mg，4.44mmol)，升溫至40℃，攪拌反應1小時。加入20mL乙酸乙酯，有機相依次用飽和碳酸氫鈉溶液(10mL×3)和水洗滌(20mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物(S)-4-(3-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺28f(139mg，淺棕色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：626.2[M+1]
第七步 (S)-N-(2,3-二羥基丙基)-4-(3-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將粗品(S)-4-(3-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-((2,2-二甲基-1,3-二氧環戊烷-4-基)甲基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺28f(139mg，0.22mmol)溶解於10mL四氫呋喃中，加入5mL 1M鹽酸，攪拌反應4小時。反應液減壓濃縮，用製備分離法純化所得殘餘物，得到標題產物(S)-N-(2,3-二羥基丙基)-4-(3-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺28(70mg，淺棕色固體)，產率：53.8%。
MS m/z(ESI)：586.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.33(s,1H),8.09(t,1H),7.61(dd,1H),7.33-7.42(m,2H),7.17(t,1H),7.06(d,1H), 6.69(t,1H),5.04(s,1H),3.39-3.46(m,1H),3.11-3.24(m,3H),3.19(s,3H),2.93-3.00(m,1H),2.06(s,3H).
實施例29 2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-4-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
第一步 5-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮
將2-甲基-3-羥基-吡啶(55mg，0.50mmol)溶解於5mL四氫呋喃中，加入氫化鈉(24mg，0.60mmol)，攪拌反應1小時，加入三氟甲磺酸1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2,4,7-三側氧基-吡啶並[2,3-d]嘧啶-5-基酯1j(136mg，0.20mmol)，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，得到粗品標題產物5-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶 -2,4,7(1H,3H,8H)-三酮29a(128mg，淺黃色液體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第二步 4-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將粗品5-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮29a(128mg，0.20mmol)溶解於6mL四氫呋喃和水(V：V=5：1)的混合溶液中，加入氫氧化鋰(42mg，1mmol)，攪拌反應4小時。加入50mL乙酸乙酯和10mL水，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物4-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺29b(123g，紅棕色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：615.1[M+1]
第三步 4-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將粗品4-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺29b(123mg，0.20mmol)溶解於4mL苯甲醚中，加入氯化鋁(133mg，1mmol)，升溫至120℃，攪拌反 應1小時。加入50mL乙酸乙酯和15mL水，有機相用1M的鹽酸洗滌(25mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用製備分離法純化所得殘餘物，得到標題產物2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-4-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺29(9mg，淡棕色固體)，產率：9.1%。
MS m/z(ESI)：495.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.89(s,1H),8.43(dd,1H),7.59-7.70(m,4H),7.43(dd,1H),7.38(dd,1H),6.68(t,1H),5.00(s,1H),3.15(s,3H),2.35(s,3H).
實施例30 2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-4-(5-甲基吡啶-3-基氧基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
第一步 5-(5-甲基吡啶-3-基氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄 基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮
將5-甲基-3-羥基-吡啶(43mg，0.40mmol)溶解於5mL四氫呋喃中，加入氫化鈉(16mg，0.40mmol)，攪拌反應1小時，加入三氟甲磺酸1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2,4,7-三側氧基-吡啶並[2,3-d]嘧啶-5-基酯1j(136mg，0.20mmol)，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，得到粗品標題產物5-(5-甲基吡啶-3-基氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮30a(128mg，淺黃色液體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第二步 4-(5-甲基吡啶-3-基氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將粗品5-(5-甲基吡啶-3-基氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮30a(128mg，0.20mmol)溶解於6mL四氫呋喃和水(V：V=4：1)的混合溶液中，加入氫氧化鋰(42mg，1mmol)，攪拌反應3小時。加入50mL乙酸乙酯和10mL水，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物4-(5-甲基吡啶-3-基氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺30b(122mg，棕色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：615.0[M+1]
第三步 4-(5-甲基吡啶-3-基氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將粗品4-(5-甲基吡啶-3-基氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺30b(122mg，0.20mmol)溶解於4mL苯甲醚中，加入氯化鋁(133mg，1mmol)，升溫至100℃，攪拌反應4小時。加入50mL乙酸乙酯和15mL水，有機相用水洗滌(25mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用製備分離法純化所得殘餘物，得到標題產物2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-4-(5-甲基吡啶-3-基氧基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺30(18mg，類白色固體)，產率：18.2%。
MS m/z(ESI)：495.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.79(s,1H),8.36-8.38(m,2H),7.60-7.66(m,4H),7.42-7.44(m,1H),6.63-6.68(m,1H),5.15(s,1H),3.16(s,3H),2.36(s,3H).
實施例31 2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
第一步 5-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮
將6-甲基-3-羥基-吡啶(26mg，0.24mmol)溶解於5mL四氫呋喃中，加入氫化鈉(12mg，0.30mmol)，攪拌反應2小時，加入三氟甲磺酸1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2,4,7-三側氧基-吡啶並[2,3-d]嘧啶-5-基酯1j(136mg，0.20mmol)，升溫至60℃，攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，得到粗品標題產物5-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮31a(128mg，淺黃色液體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：641.1[M+1]
第二步 4-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將粗品5-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮31a(128mg，0.20mmol)溶解於6mL 四氫呋喃和水(V：V=4：1)的混合溶液中，加入氫氧化鋰(168mg，4mmol)，升溫至40℃，攪拌反應1小時。加入50mL乙酸乙酯，有機相用1M氫氧化鈉溶液洗滌(30mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物4-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺31b(123mg，棕色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：615.0[M+1]
第三步 4-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將粗品4-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺31b(123mg，0.20mmol)溶解於5mL苯甲醚中，加入氯化鋁(133mg，1mmol)，升溫至120℃，攪拌反應4小時。加入50mL乙酸乙酯和15mL水，有機相用水洗滌(25mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用製備分離法純化所得殘餘物，得到標題產物2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺31(30mg，淺棕色固體)，產率：30.3%。
MS m/z(ESI)：495.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.78(s,1H),8.38-8.44(m,1H),7.57-7.75(m,4H),7.35-7.49(m,2H),6.65(t,1H),5.09(s,1H),3.15(s,3H),2.51(s,3H).
實施例32 2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基氧基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
第一步 5-(2-甲基吡啶-4-基氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮
將2-甲基-4-羥基-吡啶(21mg，0.19mmol)溶解於10mL四氫呋喃中，加入氫化鈉(7mg，0.29mmol)，攪拌反應2小時，加入三氟甲磺酸1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2,4,7-三側氧基-吡啶並[2,3-d]嘧啶-5-基酯1j(130mg，0.19mmol)，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，得到粗品標題產物5-(2-甲基吡啶-4-基氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮32a(122mg，淺黃色液體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第二步 4-(2-甲基吡啶-4-基氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將粗品5-(2-甲基吡啶-4-基氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮32a(122mg，0.19mmol)溶解於6mL四氫呋喃和水(V：V=4：1)的混合溶液中，加入氫氧化鋰(80mg，1.91mmol)，攪拌反應2小時。加入50mL乙酸乙酯和10mL水，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物4-(2-甲基吡啶-4-基氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺32b(140g，黃色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第三步 4-(2-甲基吡啶-4-基氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將粗品4-(2-甲基吡啶-4-基氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺32b(140mg，0.19mmol)溶解於5mL苯甲醚中，加入氯化鋁(127mg，0.96mmol)，升溫至100℃，攪拌反應3小時。加入50mL乙酸乙酯和15mL水，有機相用水洗滌(25mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用製備分離法純化所得殘餘物，得到標題產物2-(2-氟-4- 碘苯胺基)-1-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基氧基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺32(5mg，黃色固體)，產率：5.3%。
MS m/z(ESI)：495.1[M+1]
實施例33 2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-4-(4-甲基吡啶-3-基氧基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
第一步 5-(4-甲基吡啶-3-基氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮
將4-甲基-3-羥基-吡啶(44mg，0.40mmol)和三氟甲磺酸1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2,4,7-三側氧基-吡啶並[2,3-d]嘧啶-5-基酯1j(140mg，0.20mmol)溶解於5mL四氫呋喃中，加入氫化鈉(24mg，0.60mmol)，攪拌反應1小時，加入，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，得到粗品標題產物5-(4-甲基吡啶-3-基氧 基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮33a(128mg，黃色液體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第二步 4-(4-甲基吡啶-3-基氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將粗品5-(4-甲基吡啶-3-基氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮33a(128mg，0.20mmol)溶解於12mL四氫呋喃和水(V：V=6：1)的混合溶液中，加入氫氧化鋰(84mg，2mmol)，攪拌反應2小時。加入50mL乙酸乙酯和10mL水，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物4-(4-甲基吡啶-3-基氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺33b(122g，黃色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第三步 4-(4-甲基吡啶-3-基氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺
將粗品4-(4-甲基吡啶-3-基氧基)-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺33b(122mg，0.20mmol)溶解於5mL苯甲醚中，加入氯化鋁(133mg，1mmol)，升溫至100℃，攪拌反 應12小時。加入50mL二氯甲烷和15mL水，有機相用水洗滌(25mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用製備分離法純化所得殘餘物，得到標題產物2-(2-氟-4-碘苯胺基)-1-甲基-4-(4-甲基吡啶-3-基氧基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺33(31mg，淡黃色固體)，產率：31.3%。
MS m/z(ESI)：495.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.88(s,1H),8.59(s,1H),8.51-8.53(d,1H),7.60-7.70(m,4H),7.43-7.46(dd,1H),6.68-6.73(t,1H),5.14(s,1H),3.17(s,3H),2.27(s,3H).
測試例：生物學評價 測試例1、本發明化合物對MEK1激酶活性的測定
體外MEK1激酶活性藉由以下的方法進行測試。
本實驗使用的MEK激酶：MEK 1(Recombinant Human Protein，Invitrogen，貨號PV3093)。
使用套組：Z'-LYTETM Kinase Assay Kit-Ser/Thr 03 Peptide(Invitrogen，貨號PV3176)。
以下所述的體外細胞實驗可測定受試化合物對MEK激酶的增殖抑制活性，測試化合物根據實驗所需濃度溶解於二甲基亞碸。配製1×Buffer A(Invitrogen，貨號PV3189)；用1×Buffer A稀釋ATP得到400μM ATP溶液，將適量Z'-LYTETM Ser/Thr 03 Peptide(Invitrogen，貨號 PV3200)，MEK激酶(MEK 1)酶與1×Buffer A混合；適量Z'-LYTETM Ser/Thr 03 phosphoPeptide基質(Invitrogen，貨號PV3215)和1×Buffer A配成混合液待用，測試化合物DMSO溶液用1×緩衝液 配製成4% DMSO的化合物溶液，在反應孔中加上2.5μL測試化合物DMSO溶液用1×Buffer A，2.5μL 400μM ATP溶液和5μL酶和基質混合液成為10μL反應體系，37℃孵育4小時後，按照Reagent A：Buffer B=1：1024配製混合液，在反應孔中加入5μL Reagent A(Invitrogen，貨號PV3295)和Buffer B(Invitrogen，貨號P3127)的混合液，25℃孵育60min後，使用NovoStar酶標儀讀螢光，激發波長：400nm，發射波長：445nm和520nm。
本發明化合物的活性：本發明化合物的MEK激酶(MEK 1)生化抑制活性藉由以上的試驗進行測定，測得的IC50值見表1。
測試例2、本發明化合物對MEK2激酶的增殖抑制測定
體外MEK2激酶活性藉由以下的方法進行測試。
本實驗使用的MEK激酶：MAP2K2(MEK2)Recombinant Human Protein(Invitrogen，Catalog No.PV3615)
MAPK1(ERK2)Recombinant Human Protein(Invitrogen，Catalog No.PV3314)
本實驗使用的套組：Z'-LYTETM Kinase Assay Kit-Ser/Thr 03 Peptide(Invitrogen，貨號PV3176)。
以下所述的體外細胞實驗可測定受試化合物對MEK激酶的增殖抑制活性，測試化合物根據實驗所需濃度溶解於二甲基亞碸。配製1×Buffer A(Invitrogen，貨號PV3189)；用1×Buffer A稀釋ATP得到400μM ATP溶液，將適量Z'-LYTETM Ser/Thr 03 Peptide(Invitrogen，貨號PV3200)，MEK激酶(MEK 2)酶、(ERK2)酶與1×Buffer A混合；適量Z'-LYTETM Ser/Thr 03 phosphoPeptide基質(Invitrogen，貨號PV3215)和1×Buffer A配成混合液待用，測試化合物DMSO溶液用1×緩衝液 配製成4% DMSO的化合物溶液，在反應孔中加上2.5μL 4% DMSO的化合物緩衝液溶液，2.5μL 400μM ATP溶液和5μL酶和基質混合液成為10μL反應體系，25℃孵育1.5小時後，按照Reagent A：Buffer B=1：1024配製混合液，在反應孔中加入5μL Reagent A(Invitrogen，貨號PV3295)和Buffer B(Invitrogen，貨號P3127)的混合液，25℃孵育60min後，使用NovoStar酶標儀讀螢光，激發波長：400nm，發射波長：445nm和520nm。
本發明化合物的MEK激酶(MEK 2)生化抑制活性藉由以上的試驗進行測定，測得的IC50值見表3。
測試例3、本發明化合物對Colo205的增殖抑制測定
本實驗使用的細胞株來源：Colo205(中科院細胞庫，貨號TCHu102)。
以下所述的體外細胞試驗可測定受試化合物對人結腸癌細胞細胞株的增殖抑制活性，其活性可用IC50值來表示。此類試驗的一般方案如下：首先將待測細胞株(購於中科院細胞庫)以適宜細胞濃度4000個細胞/mL介質接種在96孔培養板上，然後將細胞在二氧化碳恒溫箱內37℃進行培養，讓它們生長至過夜，更換培養基為加有一系列濃度遞度(10000nM、1000nM、100nM、10nM、1nM、0.1nM)受試化合物溶液的培養基，將培養板重新放回培養箱，連續培養72個小時。72小時後，可用CCK8(細 胞計算套組8(Cell Counting Kit-8)，貨號：CK04，購於同仁化學)方法進行測試化合物對於抑制細胞增殖活性。IC50值可藉由一系列不同濃度下，受試化合物對於細胞的抑制數值進行計算。
本發明化合物生物活性由上述分析所得，計算所得的IC50值如下表2：
測試例4、本發明化合物對人結腸癌細胞HCT116的增殖抑制測定
以下所述的體外細胞試驗可測定受試化合物對人結腸癌細胞的增殖抑制活性，其活性可用IC50值來表示。
本實驗使用的細胞株：HCT116(中科院細胞庫，貨號TCHu 99)
此類試驗的一般方案如下：首先將待測細胞株以適宜細胞濃度1000個細胞/孔接種於384孔細胞培養板上，然後將細胞放在37℃、5%二氧化碳恒溫箱內培養，讓它們生長至過夜，更換培養基為加有一系列濃度梯度(1000nM、250nM、62.50nM、15.63nM、3.91nM、0.98nM、0.24nM、0.06nM、0.015nM、0.004nM)受試化合物溶液的培養基，將培養板重新放回培養箱，連續培養72個小時。72小時後，可用CCK8(細胞計算套組8(Cell Counting Kit-8)，貨號：CK04，購於同仁化學)方法進行測試化合物抑制細胞增殖活性。IC50值可藉由一系列不同濃度下，受試化合物對於細胞的抑制數值進行計算。
本發明化合物生物活性由上述分析所得，計算所得的IC50值如下表4：
本發明化合物對體外CYP酶抑制評價
測試例5、本發明實施例1、實施例3、實施例4、實施例22、實施例29、實施例30和實施例31化合物的體外CYP酶抑制測試
1、摘要
採用人肝微粒體孵化體系，藉由代謝物的生產量來反映各種酶的活性。考察化合物對CYP1A2、CYP2C9、CYP2C6、CYP3A4m、CYP3A4t和CYP2C19酶的抑制情況， 測定IC50值(酶活性被抑制50%時待測化合物的濃度)。
2、試驗方案 2.1 試驗藥品
實施例1、實施例3、實施例4、實施例22、實施例29、實施例30和實施例31化合物
2.2. 材料 2.2.1. 磷酸緩衝液(PBS)的製備
稱取18.303g K2HPO4，2.695g KH2PO4，11.175g KCl，372.2mg EDTA，用超純水稀釋至1000mL，即得pH 7.4的磷酸緩衝鹽溶液(EDTA為1mM，KCl為0.15M)，放置4℃冰箱保存。
2.2.2. NADPH的稱量及製備
40mM NADPH溶液的配製：稱取100mg NADPH(MW=833.4g/mol)標準品，用3ml PBS緩衝液溶解，混勻。
2.2.3. 肝微粒體PBS溶液的配置
0.25mg/ml肝微粒體溶液的配製：採用PBS緩衝液將人肝微粒(20mg/ml)稀釋至0.25mg/mL。
2.2.4. 待測化合物反應液的製備
稱取適量的待測物標準品，用DMSO稀釋至50mM，得到儲備液I；採用PBS將其稀釋至100μM，即為孵化反應用的藥液。
2.2.5. CYP探針基質和選擇性抑制劑的配製
上述探針基質和陽性對照抑制劑終濃度均採用PBS配製。
3、實驗過程
製備反應混合物：60μL
上述混合物在37℃條件下預孵育5分鐘。向反應混合物加入40μL NADPH溶液(2.5mM，PBS配製)，在37℃條件下孵化20分鐘。所有孵育樣品設雙樣本。加入300μL冰冷乙腈終止反應，加入100μl內標，混勻。在3500rpm離心10分鐘。上清液轉移至LC-MS/MS分析。
4、資料分析
藉由代謝物的生產量來反映各種酶的活性。採用單點法計算，公式如下：
[假設Hill斜率(Hill slope)=1]
C0=待測化合物的濃度
根據文獻報導：IC50>10μM屬於較弱的抑制，1μM<IC50<10μM屬於中等程度抑制，IC50<1μM屬於強烈抑制。
5、體外CYP酶抑制測試結果
本發明化合物的體外CYP酶抑制測試結果如下所示。
本發明的較佳化合物對於CYP1A2、CYP2C9、CYP2C6、CYP3A4m、CYP3A4t和CYP2C19酶具有較弱程度的抑制作用，因此在臨床給藥時，藥物代謝性相互作用 可能性較低。
藥物代謝動力學評價
測試例6、本發明實施例1、實施例22、實施例29和實施例31化合物的藥物代謝動力學測試
1、摘要
以SD大鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了大鼠灌胃給予實施例1、實施例22、實施例29和實施例31化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本發明的化合物在大鼠體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥物動力學特徵。
2、試驗方案 2.1 試驗藥品
實施例1、實施例22、實施例29和實施例31化合物
2.2 試驗動物
健康成年SD大鼠16隻，分成4組，每組4隻，雌雄各半，購自上海西普爾-必凱實驗動物有限公司，動物生產許可證號：SCXK(滬)2008-0016。
2.3 藥物配製
稱取適量樣品，加入40μL吐溫80，加入0.5% CMC-Na，超音波製成1mg/ml混懸液。
2.4 給藥
SD大鼠16隻，分成4組，每組4隻，雌雄各半，禁食一夜後分別灌胃給藥，劑量為10mg/kg，給藥體積10ml/kg。
3、操作
於給藥前及給藥後0.5，1，2，4，6，8，11，24，48小時由眼眶採血0.1ml，置於肝素化試管中，3500rpm離心10分鐘，分離血漿，於-20℃保存。給藥後2小時進食。
用LC/MS/MS法測定灌胃給藥後大鼠血漿中的待測化合物含量。分析方法的線性範圍為1.00-2000ng/ml，定量下限為1.00ng/ml；血漿樣品經沉澱蛋白預處理後進行分析。
4、藥物代謝動力學參數結果
本發明化合物的藥物代謝動力學參數如下表6：

Claims (25)

  1. 一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽： 其中：R1選自環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、烷基、鹵烷基、羥烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O(CH2)nC(O)OR7、-C(O)R7、-C(O)NHR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)mR7、-NR8R9、-OC(O)NR8R9或-C(O)NR8R9的取代基所取代；R2或R3各自獨立地選自氫原子或烷基，其中該烷基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、烯基、炔基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O(CH2)nC(O)OR7、-C(O)R7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)mR7、-NR8R9、-OC(O)NR8R9或-C(O)NR8R9的取代基所取代；R4選自芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、羥 基、硝基、烷基、鹵烷基、羥烷基、烯基、炔基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O(CH2)nC(O)OR7、-C(O)R7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)mR7、-NR8R9、-OC(O)NR8R9或-C(O)NR8R9的取代基所取代；R5選自氫原子、烷基、烯基或炔基，其中該烷基、烯基或炔基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷氧基、氰基或鹵烷基的取代基所取代；R6選自氫原子、鹵素或烷基，其中該烷基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、硝基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基的取代基所取代；R7選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R8或R9各自獨立選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；或者，R8或R9與相連接的氮原子一起形成雜環基，其中該雜環基含有一個或多個N、O或S(O)m雜原子，並且所述雜環基視需要進一步被一個或多個選自烷基、 鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；m為0、1或2；並且n為0、1或2。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，其中R1選自芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個鹵素、氰基、硝基、烷基、鹵烷基、羥烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O(CH2)nC(O)OR7、-C(O)R7、-C(O)NHR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)mR7、-NR8R9、-OC(O)NR8R9或-C(O)NR8R9的取代基所取代，並且R7、R8、R9、m和n如申請專利範圍第1項中所定義。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，其中R1選自苯基或吡啶基，其中該苯基或吡啶基視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、鹵烷基、-OR7、-C(O)NHR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、或-NHS(O)mR7的取代基所取代，並且R7和m如申請專利範圍第1項中所定義。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述的通式(I)所 示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，其中R2選自氫原子，R3選自氫原子或烷基，其中該烷基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、烯基、炔基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O(CH2)nC(O)OR7、-C(O)R7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)mR7、-NR8R9、-OC(O)NR8R9或-C(O)NR8R9的取代基所取代，並且R7、R8、R9、m和n如申請專利範圍第1項中所定義。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，其中R4為芳基，其中該芳基視需要進一步被一個或多個鹵素所取代。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，其中R5為烷基，其中該烷基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷氧基、氰基或鹵烷基的取代基所取代。
  7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，其中R6選自氫原子或鹵素。
  8. 如申請專利範圍第1至7項中任意一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，其為通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽： Ra或Rb選自氫原子、鹵素、烷基或鹵烷基；R1選自苯基或吡啶基，其中該苯基或吡啶基視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、鹵烷基、-OR7、-C(O)NHR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7或-NHS(O)mR7的取代基所取代；R6選自氫原子、鹵素或烷基，其中該烷基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、硝基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基的取代基所取代；並且R7選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代。
  9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，其中R7選自氫原子、烷基、環烷基或雜環基，其中該烷基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷氧基的取代基所取代。
  10. 如申請專利範圍第1至9項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，其中該化合物選自：
  11. 一種通式(IA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽： 其中：R1、R4、R5或R6的定義如申請專利範圍第1項中所述；PG選自烷基或胺基保護基，其中該烷基或胺基保護基基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、烷基、環烷基、雜環基、雜芳基或-OR7的取代基所取代；並且R7選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代。
  12. 如申請專利範圍第11項所述的通式(IA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，其中該胺基保護基為苄基，該苄基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、烷基、環烷基、雜環基、雜芳基或-OR7的取代基所取代。
  13. 如申請專利範圍第11項所述的通式(IA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，其中該化合物選自：
  14. 一種製備申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽的方法，該方法包括： 通式(IA)化合物在鹼性條件下進行開環反應，視需要進一步脫去胺基保護基PG，得到通式(I)化合物；其中：R1至R6的定義如申請專利範圍第1項中所述；PG選自烷基或胺基保護基，其中該烷基或胺基保護基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或-OR7的取代基所取代；並且R7選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代。
  15. 如申請專利範圍第14項所述的方法，其中該胺基保護基為苄基，該苄基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳 基或-OR7的取代基所取代。
  16. 一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有治療有效量的申請專利範圍第1至10項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  17. 一種使用如申請專利範圍第1至10項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，或如申請專利範圍第16所述的醫藥組成物製備抑制MEK的藥物的用途。
  18. 一種使用如申請專利範圍第1至10項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，或如申請專利範圍第16所述的醫藥組成物製備治療炎性病症、自身免疫性疾病、心血管病症、增殖性疾病或感受傷害的病症的藥物的用途。
  19. 一種使用如申請專利範圍第1至10項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，如申請專利範圍第16所述的醫藥組成物製備治療癌症的藥物的用途，其中該癌症選自黑色素瘤、腦瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、結腸直腸癌、肺癌、腎癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、皮膚癌、神 經母細胞瘤、肉瘤、骨軟骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原細胞瘤、睾丸腫瘤、子宮癌、頭頸腫瘤、多發性骨髓瘤、惡性淋巴瘤、真性紅血球增多症、白血病、甲狀腺腫瘤、輸尿管腫瘤、膀胱腫瘤、膽囊癌、膽管癌、絨毛膜上皮癌或兒科腫瘤。
  20. 如申請專利範圍第19項所述的用途，其中該癌症為結腸直腸癌或肺癌。
  21. 如申請專利範圍第19或20項所述的用途，其中該藥物進一步包含另外一種或多種抗癌劑。
  22. 一種抑制MEK活性的方法，其包括給予所需患者治療有效量的如申請專利範圍第1至10項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，或如申請專利範圍第16項所述的醫藥組成物。
  23. 一種治療炎性病症、自身免疫性疾病、心血管病症、增殖性疾病或感受傷害的病症的方法，其包括給予所需患者治療有效量的如申請專利範圍第1至10項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，或如申請專利範圍第16項所述的醫藥組成物，其中所述的增殖性疾病可以為癌症。
  24. 一種治療癌症的方法，其包括給予所需患者治療有效量的如申請專利範圍第1至10項中任一項所述的通式(I) 所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其混合物形式，及其可藥用鹽，或如申請專利範圍第16項所述的醫藥組成物，其中該癌症選自黑色素瘤、腦瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、結腸直腸癌、肺癌、腎癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、皮膚癌、神經母細胞瘤、肉瘤、骨軟骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原細胞瘤、睾丸腫瘤、子宮癌、頭頸腫瘤、多發性骨髓瘤、惡性淋巴瘤、真性紅血球增多症、白血病、甲狀腺腫瘤、輸尿管腫瘤、膀胱腫瘤、膽囊癌、膽管癌、絨毛膜上皮癌或兒科腫瘤。
  25. 如申請專利範圍第24項所述的方法，其中該癌症為結腸直腸癌或肺癌。
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