ES2354916T3 - Inhibidores de quinasa basados en la hidantoína. - Google Patents
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- ES2354916T3 ES2354916T3 ES07726336T ES07726336T ES2354916T3 ES 2354916 T3 ES2354916 T3 ES 2354916T3 ES 07726336 T ES07726336 T ES 07726336T ES 07726336 T ES07726336 T ES 07726336T ES 2354916 T3 ES2354916 T3 ES 2354916T3
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Abstract
Un compuesto de la fórmula I: **(Ver fórmula)** en la queR1se elige entre el grupo formado por bromo, yodo, etinilo, cicloalquilo, alcoxi, azetidinilo, acetilo, heterociclilo, ciano, alquilo de cadena lineal y alquilo de cadena ramificada; R2se elige entre el grupo formado por hidrógeno, cloro, flúor y alquilo; R3se elige entre el grupo formado por hidrógeno, cloro y flúor; R4es fenilo, que está sin sustituir o sustituido 1 ó 2 veces por un sustituyente elegido con independencia entre -halógeno, -P(O)(O-CH3)2, -P(O)(OH)2, -S(O)2-alquilo C1-C6, -(O-CH2-CH2)2-O-CH3 y -O-alquilo C1-C6, dicho grupo alquilo está sin sustituir o sustituido 1 ó 2 veces por un sustituyente elegido con independencia entre -OH, -oxo, -cicloalquilo C3-C6, -O-alquilo C1-C6, -NH-alquilo C1-C6 o -N(alquilo C1-C6)2, dichos grupos alquilo están sin sustituir o sustituidos por -OH, o - un heterociclo de 4 a 6 eslabones, cuyos heteroátomos se eligen entre N, S y O; R5es 1-feniletilo; o -alquilo C1-C6, que está sin sustituir o sustituido 1 ó 2 veces por un sustituyente elegido con independencia entre -naftilo, piridinilo, tiazolilo, tiofenilo que está opcionalmente sustituido por bromo, imidazolilo que está opcionalmente sustituido por metilo; o -cicloalquilo C3-C6; -CF3; -O-alquilo C1-C6; -O-CH2-fenilo; -S(O)2-metilo; -oxo; o -NH2; o -bencilo, cuyo bencilo está no sustituido o sustituido una vez por -alquilo C1-C6, -flúor o cloro, -CN, -O-alquilo C1-C6, y -CF3; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Inhibidores de quinasa basados en la
hidantoína.
La presente invención se refiere a derivados de
hidantoína y a su utilización como inhibidores de dos
proteína-quinasas conocidas habitualmente como MEK1
y MEK2 para el tratamiento de enfermedades humanas, tales como el
cáncer. MEK es una abreviatura empleada normalmente para la quinasa
MAP/quinasa ERK, que a su vez es una abreviatura de proteína
activada por mitógeno/quinasa-quinasa regulada por
señales extracelulares. MEK se denomina también en ocasiones quinasa
MAPK o quinasa-quinasa MAP.
El cáncer es una enfermedad caracterizada por la
proliferación de células y tumores malignos, que tienen un
potencial ilimitado de crecimiento, de expansión local y de
metástasis sistémica. Este crecimiento incontrolado se deriva de
anormalidad en los mecanismos de transducción de señales y la
respuesta a varios factores de crecimiento, que difiere de los
hallados en células normales. Las anormalidades incluyen cambios en
la actividad intrínseca o en la concentración celular de una o más
proteínas dentro de la cascada de señalización. Estos cambios están
provocados con frecuencia por mutaciones intrínsecas o la
sobreexpresión de proteínas de señalización intracelular, lo cual
conduce a señales mitógenas espúreas dentro de las células.
El mecanismo de la quina de proteína activada
por mitógeno (MAP) es uno de los mecanismos de señalización mejor
caracterizados, que intervienen en el desarrollo y la progresión de
los cánceres humanos.
Este mecanismo, a través de la cascada de
señalización Ras/Raf/MEK/ERK, permite realizar la transmisión y
amplificación de señales mitógenas desde la superficie de la célula
hacia el núcleo, donde los factores de transcripción activados
regulan la expresión genética y determinan el destino de la célula.
La activación constitutiva de este mecanismo es suficiente para
inducir la transformación celular. La activación desregulada del
mecanismo de la quinasa MAP, debida a una activación aberrante de la
tirosina-quinasa de receptor, mutaciones RAS o
mutaciones Raf, se ha observado con frecuencia en cánceres humanos y
constituye un factor importante para determinar el control de un
crecimiento anormal. En enfermedades malignas, las mutaciones Ras
son frecuentes y se han detectado en un 30% de los cánceres. El
grupo Ras de las proteína-GTPasas (proteínas que
convierten el trifosfato de guanosina en difosfato de guanosina)
emite señales de receptores de factores de crecimiento activados en
dirección a sus interlocutores celulares. Destacan entre las dianas
reclutadas por la Ras activa fijada sobre membrana las
serina/treonina-proteína-quinasas
del grupo Raf. El grupo Raf se compone de tres quinasa afines (la
A-Raf, B-Raf y
C-Raf), que actúan en dirección a los efectores de
la Ras. La activación de la Raf mediada por la Ras dispara a su vez
la activación de las MEK1 y MEK2 (MAP/ERK-quinasas 1
y 2), que a su vez fosforilan la ERK1 y la ERK2 (quinasas 1 y 2
reguladas por señales extracelulares) tanto en la
tirosina-185 como en la
treonina-183. Las ERK1 y ERK2 activadas cambian de
ubicación y se acumulan en el núcleo, donde pueden fosforilar un
gran número de sustratos, incluidos los factores de transcripción
que controlan el crecimiento y la supervivencia celular. Dada la
importancia del mecanismo Ras/Raf/MEK/ERK en el desarrollo del
cáncer humano, los componentes quinasa de la cascada de
señalización están surgiendo como dianas potencialmente importantes
para la modulación del progreso del estado patológico, ya sea en el
cáncer, ya sea en otras enfermedades proliferantes.
La MEK1 y la MEK2 son componentes de un grupo
más amplio de quinasas de especificidad dual
(MEK1-7), que fosforilan los restos treonina y
tirosina de varias quinasas MAP. La MEK1 y la MEK2 se codifican con
distintos genes, pero comparten una alta homología (80%) no solo
con los dominios de quinasa catalíticos del extremo C, sino también
con la mayor parte de la región reguladora del extremo N. Las formas
oncogénicas de la MEK1 y de la MEK2 se han detectado en cánceres
humanos, pero la activación constitutiva de la MEK se ha constatado
que provoca una transformación celular. Además de la Raf, la MEK
puede activarse también por acción de otros oncogenes. Hasta el
momento, los únicos sustratos conocidos de la MEK1 y de la MEK2 son
la ERK1 y la ERK2. Esta especificidad inusual de sustrato y además
la capacidad única de fosforilar tanto los restos tirosina como
treonina, convierte a la MEK1 y a la MEK2 en puntos críticos dentro
de la cascada de transducción de señales, que permiten integrar
muchas señales extracelulares en el mecanismo MAPK.
En los estudios publicados anteriormente sobre
un inhibidor de la MEK, la
2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluor-benzamida,
también conocido como Cl-1040 (publicación PCT nº
WO 99/01426), se pone de manifiesto que la MEK1 y MEK2 constituyen
una diana atractiva para la intervención farmacológica en el cáncer
o en otras enfermedades humanas, caracterizadas por la
hiperactividad de la MEK y enfermedades reguladas por el mecanismo
MAPK.
Las hidantoínas sustituidas se han publicado
anteriormente como activadores de glucoquinasa (publicación PCT nº
WO 01/83478).
\newpage
Esta invención se refiere a compuestos de la
fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
o sus sales farmacéuticamente
aceptables,
en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen
los significados definidos en esta solicitud. Estos compuestos
inhiben las enzimas MEK1 y MEK2, proteína-quinasas
que son componentes del mecanismo de transducción de señales de la
MAP-quinasa y, como tales, estos compuestos tendrán
actividad celular anti-hiperproliferante.
La presente invención se refiere a compuestos de
la fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- R1
- se elige entre el grupo formado por yodo, etinilo y ciclopropilo,
- R2
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, cloro, flúor y alquilo C_{1}-C_{6};
- R3
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno y flúor;
- R4
- es fenilo, que está sin sustituir o sustituido 1 ó 2 veces por un sustituyente elegido con independencia entre
- \quad
- -halógeno,
- \quad
- -P(O)(O-CH_{3})_{2},
- \quad
- -P(O)(OH)_{2},
- \quad
- -S(O)_{2}-alquilo C1-C6,
- \quad
- -(O-CH_{2}-CH_{2})_{2}-O-CH_{3} y
- \quad
- -O-alquilo C1-C6, dicho grupo alquilo está sin sustituir o sustituido 1 ó 2 veces por un sustituyente elegido con independencia entre
- \quad
- -OH,
- \quad
- -oxo,
- \quad
- -cicloalquilo C3-C6,
- \quad
- -O-alquilo C1-C6, -NH-alquilo C1-C6 o -N(alquilo C1-C6)_{2}, dichos grupos alquilo están sin sustituir o sustituidos por -OH, o
- \quad
- - un heterociclo de 4 a 6 eslabones, cuyos heteroátomos se eligen entre N, S y O;
\newpage
- R5
- es 1-feniletilo; o
- \quad
- -alquilo C1-C6, que está sin sustituir o sustituido 1 ó 2 veces por un sustituyente elegido con independencia entre
- \quad
- -naftilo, piridinilo, tiazolilo, tiofenilo que está opcionalmente sustituido por bromo, imidazolilo que está opcionalmente sustituido por metilo; o
- \quad
- -cicloalquilo C3-C6;
- \quad
- -CF_{3};
- \quad
- -O-alquilo C1-C6;
- \quad
- -O-CH_{2}-fenilo;
- \quad
- -S(O)_{2}-metilo;
- \quad
- -oxo; o
- \quad
- -NH_{2}; o
- \quad
- - bencilo, cuyo bencilo está no sustituido o sustituido una vez por
- \quad
- -alquilo C_{1}-C_{6},
- \quad
- -flúor o cloro,
- \quad
- -CN,
- \quad
- -O-alquilo C_{1}-C_{6}, y
- \quad
- -CF_{3}; y
sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Son compuestos preferidos de la invención:
(2S,3S)-N-(4-bromo-fenil)-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butiramida
(no forma
parte de la fórmula I);
parte de la fórmula I);
(2S,3S)-N-(4-yodo-fenil)-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butiramida;
(2S,3S)-N-(2-fluor-4-yodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida;
(2S,3S)-N-(4-etinil-2-fluor-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida;
(2S,3S)-N-(2-cloro-4-yodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida;
(2S,3S)-2-{(R)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-N-(4-yodo-2-metil-fenil)-3-fenil-butiramida;
(2S,3S)-N-(2-cloro-4-yodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-
fenil-butiramida;
fenil-butiramida;
(2S,3S)-N-(2-cloro-4-yodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-
fenil-butiramida;
fenil-butiramida;
(2S,3S)-2-{(R)-2,5-dioxo-4-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-imidazolidin-1-il}-N-(2-fluor-4-yodo-fenil)-3-fenil-butiramida;
(S)-2-[(R)-4-(4-acetilamino-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-N-(2-fluor-4-yodo-fenil)-3-fenil-propionamida;
(4-{(R)-1-[(1S,2S)-1-(2-fluor-4-yodo-fenilcarbamoil)-2-fenil-propil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il}-fenoximetil)-
fosfonato de dimetilo;
fosfonato de dimetilo;
(2S,3S)-N-(2-fluor-4-yodo-fenil)-2-((R)-4-isopropil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-fenil-butiramida;
(S)-N-(2-fluor-4-yodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-metil-butirami-
da;
da;
(S)-N-(2-fluor-4-yodo-fenil)-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-o-tolil-propionamida;
(S)-N-(2-fluor-4-yodo-fenil)-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-m-tolil-propionamida;
(S)-N-(2-fluor-4-yodo-fenil)-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-p-tolil-propionamida;
y
(S)-N-(4-ciclopropil-2-fluor-fenil)-3-(4-fluor-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-propionamida.
\vskip1.000000\baselineskip
"Alquilo" denota un hidrocarburo alifático
saturado, de cadena lineal, ramificada o cíclica. Alquilo denota
con preferencia un grupo alquilo inferior, es decir, un grupo
alquilo C1-C6 e incluye el metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, t-butilo,
2-butilo, pentilo, hexilo. Alquilo inferior es con
mayor preferencia alquilo C1-C4 y con preferencia
especial alquilo C1-C3. El más preferido es el
isopropilo o 2-propilo. Los ejemplos de
"cicloalquilo" son restos que tienen de 3 a 10 átomos de
carbono, con preferencia de 3 a 7, incluidos los grupos
ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o
yodo.
"Trihaloalquilo" significa un grupo
alquilo, en el que tres átomos de hidrógeno de los átomos de carbono
terminales se han reemplazado por halógeno, con preferencia por
flúor. Son ejemplos de tales grupos el trifluormetilo,
triclorometilo, 1,1,1-trifluoretilo,
1,1,1-tricloropropilo. "Trihaloalquilo
inferior" significa un grupo trihaloalquilo que tiene de uno a
seis átomos de carbono, con preferencia de uno a tres átomos de
carbono.
"Arilo" significa un resto aromático
carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o bicíclico, monovalente,
con preferencia un sistema de anillo aromático compuesto por
6-10 eslabones. Un resto "arilo" que contiene
uno o varios heteroátomos, elegidos con preferencia entre N, S y O,
puede llamarse también un resto "heteroarilo". Los grupos
arilo y heteroarilo preferidos incluyen, pero no se limitan a:
fenilo, naftilo, tolilo, xililo, tienilo, furilo, indolilo,
pirrolilo, piridinilo, oxi-piridinilo, pirazinilo,
oxazolilo, tiaxolilo, quinolinilo, pirimidinilo, imidazol y
tetrazolilo. Los grupos arilo pueden estar opcionalmente mono-, di-
o tri- sustituidos por ejemplo por alquilo inferior, cicloalquilo,
p. ej., ciclopropilo, trihalo-alquilo inferior, p.
ej., trifluormetilo, hidroxilo, alcoxi, en especial alcoxi
inferior, alcoxi mono- o disustituido por hidroxi; acetamido,
metoxiacetamido, dimetilaminoacetamido, halógeno, p. ej., flúor,
cloro o bromo, derivados de anilina, derivados de amida de los
derivados de anilina y metanosulfonilo. Cuando en el anillo arilo o
heteroarilo están presentes dos o más sustituyentes, entonces
podrán estar presentes también en forma de anillo fusionado. Dichos
anillos fusionados incluyen, pero no se limitan a:
3,4-metilenodioxifenilo y
3,4-etilenodioxifenilo.
"Heteroátomo" significa un átomo elegido
entre N, O y S.
"Heterociclilo" significa un resto
hidrocarburo no aromático monocíclico, que tiene de cuatro a seis
átomos de carbono, y por lo menos un heteroátomo, con preferencia
uno o dos heteroátomos. Son ejemplos de tales grupos heterociclilo
el azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, morfolino.
"Alcoxi o alcoxi inferior" significa
cualquiera de los grupos alquilo inferior mencionados antes, que
estén unidos a través de un átomo de oxígeno. Los grupos alcoxi
inferior típicos incluyen al metoxi, etoxi, isopropoxi o propoxi,
butiloxi, ciclopropil-metoxi. Se incluyen dentro del
significado de alcoxi las múltiples cadenas laterales alcoxi, p.
ej. etoxi-etoxi, metoxi-etoxi,
metoxi-etoxi-etoxi,
metil-oxetanil-metoxi. Se incluyen
también las cadenas laterales sustituidas por alcoxi, p. ej.,
hidroxietoxi, dihidroxipropoxi, dimetilamino-etoxi,
dietilamino-etoxi, fosforil-metoxi,
dimetoxi-fosforil-metoxi,
carbamoil-metoxi, metil- y
dimetil-carbamoil-metoxi,
carbamoil-etoxi, metil- y
dimetil-carbamoil-etoxi,
azetidinil-carbamoil-etoxi,
oxopirrolidinil-etoxi,
bishidroxietilcarbamoil-metoxi,
morfolinil-metoxi, morfolinil-etoxi,
piperazinil-metoxi,
piperazinil-etoxi, alquilo
inferior-piperazina-etoxi,
oxo-pirrolidinil-etoxi.
"Éster farmacéuticamente aceptable"
significa un compuesto de la fórmula I esterificado de modo
convencional, que tiene un grupo carboxilo, dichos ésteres conservan
la eficacia biológica y las propiedades de los compuestos de la
fórmula I y se descomponen "in vivo" (en el organismo),
para regenerar el ácido carboxílico activo original.
La información relativa a los ésteres y al uso
de ésteres para generar compuestos farmacéuticos se podrá encontrar
en Design of Prodrugs, Bundgaard, Hans (coord.), (Elsevier, 1985).
Véase también Ansel y col., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug
Delivery Systems (6ª ed., 1995) en las pp. 108-109;
Krogsgaard-Larsen y col., Textbook of Drug Design
and Development (2ª ed., 1996) en las pp.
152-191.
"Sal farmacéuticamente aceptable" significa
las sales de adición de ácido y las sales de adición de base
convencionales, que conservan la eficacia y las propiedades
biológicas de los compuestos de la presente invención y se forman a
partir de ácidos inorgánicos u orgánicos idóneos, no tóxicos, o de
bases inorgánicas u orgánicas. Los ejemplos de sales de adición de
ácido incluyen las sales derivadas de ácidos inorgánicos, tales como
el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido
sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico y las
derivadas de ácidos orgánicos, tales como el ácido
p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido
metanosulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico,
ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido
trifluor-acético. Los ejemplos de sales de adición
de base incluyen las derivadas de hidróxidos de amonio, potasio,
sodio y de amonio cuaternario, por ejemplo, del hidróxido de
tetrametilamonio. La modificación química de un compuesto
farmacéutico (es decir, de un fármaco) para convertirlo en una sal
es una técnica que los químicos farmacéuticos conocen bien y
utilizan para obtener mejores propiedades físicas y químicas en los
compuestos, p. ej. mejor estabilidad, carácter higroscópico,
fluidez y solubilidad. Véase p. ej. Ansel y col., Pharmaceutical
Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6ª ed., 1995) en las pp. 196
y 1456-1457.
"Farmacéuticamente aceptable", por ejemplo
un vehículo, excipiente, etc. farmacéuticamente aceptable significa
que es farmacológicamente aceptable y sustancialmente no tóxico para
el sujeto, al que se administra el compuesto en cuestión.
"Sustituido", por ejemplo en arilo o
heteroarilo sustituido, significa que la sustitución puede tener
lugar en una o varias posiciones y, a menos que se diga lo
contrario, que los sustituyentes de cada posición de sustitución se
eligen con independencia entre sí entre las opciones
especificadas.
"Cantidad terapéuticamente eficaz o cantidad
eficaz" significa una cantidad de por lo menos un compuesto
designado que inhibe de forma significativa la proliferación y/o
impide la diferenciación de una célula tumoral humana, incluidas las
líneas de células tumorales humanas.
Los compuestos de la fórmula general I pueden
llamarse también en esta solicitud compuestos de la fórmula I.
Los compuestos de la presente invención son
útiles para tratar o controlar los trastornos de proliferación
celular, como son los trastornos inflamatorios/autoinmunes, p. ej.
la restenosis, los trastornos cognitivos, p. ej. la demencia y la
enfermedad de Alzheimer, los trastornos del SNC, p. ej. el dolor
neuropático y, en particular, los trastornos oncológicos. Estos
compuestos y las formulaciones que contienen dichos compuestos
pueden ser útiles para el tratamiento o el control de tumores
sólidos, por ejemplo, los tumores de mama, de colon, de pulmón y de
próstata.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona también un compuesto de la fórmula I, ya definida antes,
para el uso como medicamento.
Otro objeto de la presente invención es un
compuesto de la fórmula I, ya definida antes, para el uso como
medicamento destinado al tratamiento del cáncer, en particular de
tumores sólidos, más en particular de tumores de pulmón, de mama, de
colon o de próstata.
Otro objeto más de la presente invención es el
uso de un compuesto de la fórmula I, ya definida antes, para la
fabricación de un medicamento destinado al tratamiento del cáncer,
en particular de tumores sólidos, más en particular de tumores de
pulmón, de mama, de colon o de próstata.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales
tienen por lo menos un átomo de carbono asimétrico y, por ello,
pueden estar presentes en forma de mezclas de diferentes
estereoisómeros. Los diversos isómeros pueden aislarse por métodos
de separación ya conocidos, p. ej. por cromatografía.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto según esta invención significa una cantidad de compuesto
que es eficaz para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de la
enfermedad o para prolongar la supervivencia del sujeto tratado. La
determinación de la cantidad terapéuticamente eficaz forma parte de
los conocimientos técnicos.
La cantidad o dosificación terapéuticamente
eficaz de un compuesto de esta invención puede variar dentro de
amplio límites y puede determinarse de un modo de por sí conocido en
la técnica. Tal dosificación deberá ajustarse a los requisitos
individuales en cada caso particular, incluido(s) el o los
compuestos específicos a administrar, la vía de administración, el
estado patológico a tratar, así como el estado general del paciente
a tratar. En general, en el caso de la administración oral o
parenteral a humanos adultos, que pesen aproximadamente 70 kg,
podría ser apropiada una dosificación diaria de 10 mg a 10.000 mg,
con preferencia de 200 mg a 1.000 mg, aunque el límite superior
indicado podrá rebasarse, si se considera indicado. La dosis diaria
puede administrarse en forma de dosis única o dividirse en subdosis
o, en el caso de la administración parenteral, puede darse en forma
de infusión continua.
Los compuestos reivindicados en la presente
invención (compuestos de la fórmula general I) pueden obtenerse
aplicando el orden general de reacción descrito en el esquema 1, en
el que todos los sustituyentes tienen los significados definidos
anteriormente, a menos que se indique explícitamente lo
contrario.
\newpage
Esquema
1
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\vskip1.000000\baselineskip
Paso 1: Se convierte un compuesto que tiene un
grupo funcional \alpha-aminoácido de la fórmula
general 2 en una especie acilante reactiva de la fórmula general 3,
que es idónea para utilizarse en el paso 2 de la secuencia de
síntesis. El paso 1 se efectúa con modo conveniente en un
\alpha-aminoácido que lleve un grupo protector
(PG1) sobre el nitrógeno de la \alpha-amina. La
elección adecuada del grupo protector PG1 es la que convierte en
inerte al nitrógeno de la \alpha-amina frente a
las condiciones de reacción aplicadas durante los pasos 1 y 2 de la
secuencia de síntesis, pero que puede eliminarse durante el paso 3
de la secuencia de síntesis sin provocar modificaciones molestas en
el resto del compuesto, cuando se expone a las condiciones
necesarias para la eliminación del grupo protector. La elección
idónea del grupo protector PG1 puede realizarse con arreglo a los
manuales de química orgánica (p. ej. Protective Groups in Organic
Synthesis, Theodora W. Greene y col.), la bibliografía química
original o se efectuará con arreglo a los conocimientos generales
que tienen los expertos en síntesis orgánica. En particular son
preferidos los grupos protectores de tipo carbamato, p. ej.
tert-butiloxicarbonilo y
9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilo,
pero pueden ser también eficaces otros grupos protectores de
amina.
La elección del agente acilante reactivo de la
fórmula general 3 que se pretende formar dependerá tanto de la
compatibilidad con los grupos funcionales potencialmente reactivos,
existentes en otras posiciones de la molécula de la fórmula general
3, como de la reactividad y de la selectividad del agente acilante
de la fórmula 3 para la acilación del derivado de anilina de la
fórmula 4. Esta reacción conduce a la formación del enlace amida
deseado, existente en los compuestos de la fórmula general 5. Los
agentes acilantes reactivos típicos, que pueden emplearse en el
paso 2 son los haluros de acilo (compuesto 3, X = halógeno) y los
anhídridos de ácido (compuesto 3, X =
O-C(O)R). La opción preferida de
agentes acilantes de la fórmula general 3 serán los haluros de
acilo, en particular los fluoruros de acilo (compuesto 3, X = F),
los cloruros de acilo (3, X = cloro) y los bromuros de acilo (3, X
= bromo). Otras opciones adicionales de agentes acilantes de la
fórmula general 3 pueden ser también idóneas para el uso en el paso
2 y los entendidos en síntesis orgánica las conocen ya
perfectamente.
En el caso, en el que los compuestos de la
fórmula general 2 contengan un centro quiral en el carbono \alpha,
la estereoquímica preferida será la S.
Paso 2: Se hace reaccionar un derivado de
anilina de la fórmula general 4 con un agente acilante formado
previamente de la fórmula general 3 para formar un derivado amida de
la fórmula general 5.
Los expertos en síntesis orgánica saben bien que
aplicando las técnicas de condensación, ya conocidas de la química
de los péptidos, es posible obtener directamente compuestos de la
fórmula general 5 a partir de los compuestos de la fórmula general
2 y de la fórmula general 4 sin necesidad de obtener previamente el
agente acilante reactivo de la fórmula general 3. Los agentes de
condensación típicos de los péptidos, que pueden emplearse para la
conversión directa de los compuestos de la fórmula general 2 y de la
fórmula general 4 en compuestos de la fórmula general 5 incluyen a
los reactivos de base diimida p. ej. la diciclohexilcarbodiimida,
el clorhidrato de la
(3-dimetilamino-propil)-etil-carbodiimida;
o los reactivos de base uronio, p. ej. el hexafluorfosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
o el hexafluorfosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-bis(tetrametileno)uronio.
Los reactivos de condensación de péptidos alternativos pueden ser
también eficaces para realizar esta conversión. La elección de
reactivos alternativos de condensación de péptidos pueden realizarse
con referencia a la bibliografía química original o con arreglo a
los conocimientos que ya poseen los expertos en síntesis
orgánica.
Paso 3: Este paso en la secuencia de síntesis
incluye la eliminación del grupo protector PG1 de los compuestos de
la fórmula general 5 para formar los compuestos que contienen amina
de la fórmula general 6 con vistas a su ulterior transformación.
Tal como se ha dicho antes, la elección del grupo protector PG1 y
las condiciones aplicadas en el paso 3 para la eliminación del PG1
dependerán de otros grupos funcionales potencialmente reactivos que
estén presentes en los compuestos de la fórmula general 5 y la
necesidad de evitar reacciones molestas en otras posiciones de la
molécula del material de partida o del producto de la reacción, es
decir, los compuestos de las fórmulas generales 5 y 6,
respectivamente. En el caso, en el que el grupo protector PG1
presente en los compuestos de la fórmula general 5 sea el
tert-butiloxicarbonilo, este grupo protector puede
eliminarse en condiciones ácidas, por ejemplo por tratamiento con
ácido trifluoracético en diclorometano o ácido clorhídrico en
p-dioxano. La eliminación del grupo
tert-butiloxicarbonilo en condiciones ácidas libera
inicialmente la sal correspondiente del compuesto de la fórmula
general 6, a partir del cual puede liberarse la amina libre de la
fórmula general 6 por tratamiento con una base. En el caso, en que
el grupo protector de amina PG1 presente en los compuestos de la
fórmula general 5 sea el
9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilo,
dicho grupo protector podrá eliminarse en condiciones básicas, por
ejemplo por tratamiento con piperidina en diclorometano.
Paso 4: Se obtienen los compuestos de la fórmula
general 8 por reacción de aminas de la fórmula general 6 con un
compuesto que contenga grupos funcionales
\alpha-aminoácido. Es muy conveniente realizar el
paso 4 en compuestos de la fórmula general 7 que contengan un
\alpha-aminoácido que lleve un grupo protector
(PG2) del nitrógeno de la \alpha-amina. Los
criterios para la elección del grupo protector PG2 son los mismos
que se han descrito para la elección del grupo protector PG1 en el
paso 1. Son preferidos en particular los grupos protectores de tipo
carbamato, p. ej. el tert-butiloxicarbonilo, pero
pueden ser también eficaces otros grupos protectores de amina.
En el caso, en que los compuestos de la fórmula
general 7 tengan un grupo quiral en el carbono \alpha, la
estereoquímica preferida será la R.
Paso 5: Este paso de la secuencia de síntesis
incluye la eliminación del grupo protector PG2 de los compuestos de
la fórmula general 8 para formar compuestos que contienen amina de
la fórmula general 9, antes de finalizar la secuencia de la
síntesis. La elección de las condiciones de la eliminación eficaz
del grupo protector PG2 de los compuestos de la fórmula general 8
se basa tanto en la reactividad del grupo protector PG2, como en la
naturaleza y la reactividad de los demás grupos funcionales
presentes en el material de partida y en el producto de la reacción
efectuada en el paso 5, es decir, los compuestos de la fórmulas
generales 8 y 9, respectivamente. En el caso, en que el grupo
protector de amina PG2, presente en los compuestos de la fórmula
general 8, sea el tert-butiloxicarbonilo, este
grupo protector podrá eliminarse en condiciones ácidas, por ejemplo
por tratamiento con ácido trifluoracético en diclorometano, ácido
clorhídrico en p-dioxano o con ácido fórmico tal
cual. La eliminación del grupo
tert-butiloxicarbonilo en condiciones ácidas libera
inicialmente la sal correspondiente del compuesto de la fórmula
general 9, a partir del cual puede liberarse la amina libre de la
fórmula general 9 por tratamiento con una base.
Paso 6: Pueden obtenerse los compuestos de la
fórmula general I reivindicados en la presente invención a partir
de los compuestos de la fórmula general 9 por ciclación en presencia
de fosgeno o un reactivo equivalente, es decir, por condensación
directa de un grupo carbonilo sobre dos grupos desplazables. Un
reactivo preferido para efectuar la ciclación de compuestos de la
fórmula general 9 en compuestos de la fórmula general I es
cloroformiato de triclorometilo, que actúa en la mezcla reaccionante
como dos equivalentes de fosgeno. La ciclación de compuestos de la
fórmula general 9 con cloroformiato de triclorometilo es en general
rápida y se efectúa normalmente a temperaturas bajas (<0ºC) y en
presencia de una cantidad cuidadosamente controlada de una base
para neutralizar el ácido formado durante la ciclación y para evitar
la isomerización innecesaria del centro quiral potencialmente lábil
existente en el anillo hidantoína recién formado.
Los expertos en síntesis orgánica entenderán
fácilmente que, cuando uno o más de los sustituyentes marcados de
R1 a R5 o de los sustituyentes incluidos en sus definiciones, de los
compuestos representados en el esquema 1, están en grupos que por
sí mismos son químicamente reactivos o que contienen grupos
reactivos, entonces será posible una modificación adicional de los
compuestos de la fórmula general I mediante el compuesto 9, que
contiene dichos grupos reactivos. El punto de la secuencia de
síntesis, en el que tiene lugar la modificación de los grupos
químicamente reactivos, puede elegirse de modo que el grupo recién
generado sea químicamente inerte frente a los reactivos que se
emplearán en los pasos posteriores de la secuencia de síntesis y no
interferirá en los pasos posteriores de dicha secuencia de
síntesis, representados en el esquema 1. Como alternativa, si el
grupo recién generado no es química inerte o puede interferir en los
pasos restantes de la secuencia de síntesis, puede ser necesario
enmascarar provisionalmente el grupo funcional reactivo con un grupo
protector idóneo o derivatizarlo en un resto, que sea estable
durante las transformaciones posteriores de la secuencia de
síntesis y pueda estar presente en el producto final de la secuencia
de reacciones. Si se introduce un grupo protector, que no es
necesario en el compuesto final de la estructura general I, entonces
este grupo podrá eliminarse en las condiciones de las reacciones
restantes de la secuencia de síntesis representada en el esquema 1
o por introducción de un paso adicional de desprotección dentro de
la secuencia de síntesis, en función de la naturaleza del grupo
protector empleado.
Las condiciones de las reacciones anteriores
pueden variar en cierto grado.
Los métodos para efectuar las reacciones y los
procesos recién descritos son evidentes para los expertos en la
síntesis orgánica, en base a la presente invención o por deducción y
similitud con los ejemplos. Los materiales de partida son productos
comerciales o compuestos que pueden obtenerse por métodos similares
a los descritos en los ejemplos.
Los ejemplos siguientes ilustran las formas
preferidas de ejecución de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 1: A una solución del ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico
(838 mg, 3,0 mmoles) en diclorometano (10 ml) se le añade a -35ºC
piridina seca (255 \mul, 3,15 mmoles) y fluoruro de cianurilo (375
\mul, 4,5 mmoles) en atmósfera de argón seco. Se agita la mezcla
durante 1,5 horas manteniendo la temperatura entre -35 y -25ºC. Se
añade una pequeña cantidad de hielo a la mezcla reaccionante y se
agita la mezcla vigorosamente durante 15 minutos. Se separa la fase
orgánica por decantación de la solución acuosa y se extrae la fase
acuosa con diclorometano (2 \times 10 ml). Se reúnen las fases
orgánicas, se lavan con agua enfriada con hielo (15 ml), se secan
con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío,
obteniéndose el
(1-fluorcarbonil-2-fenil-propil)-carbamato
de tert-butilo, que se utiliza en el paso siguiente
sin más purificación.
Paso 2: A una solución de
4-bromoanilina (pureza del 97%) (177 mg, 1,0 mmoles)
y N-metil-morfolina (220 \mul, 2,0
mmoles) en tetrahidrofurano seco (3 ml) se le añade una solución de
(1-fluorcarbonil-2-fenil-propil)-carbamato
de tert-butilo (\approx 1,5 mmoles) en
tetrahidrofurano seco (2 ml + 1 ml para enjuagar el embudo, que se
añade a la mezcla reaccionante) y una cantidad catalíticamente
suficiente de
dimetil-piridin-4-il-amina.
Se calienta la mezcla a reflujo en atmósfera de argón seco durante 3
horas y después se enfría a temperatura ambiente. Se concentra la
mezcla reaccionante con vacío y se recoge el residuo en acetato de
etilo. Se lava la solución orgánica sucesivamente con agua (una
vez), una solución acuosa 1,5 M de hidrogenosulfato potásico (una
vez), agua (tres veces), salmuera (una vez), se seca con sulfato
sódico, se filtra y se concentra con vacío, obteniéndose el
(1S,2S)-1-(4-bromo-fenilcarbamoil)-2-fenil-propil]-carbamato
de tert-butilo, que se utiliza en el paso siguiente
sin más purificación (530 mg).
EM-LC, masa observada
(M+H^{+}) = 433/435; masa calculada = 433/435 para el
C_{21}H_{26}BrN_{2}O^{+}.
Paso 3: A una solución de
(1S,2S)-1-(4-bromo-fenilcarbamoil)-2-fenil-propil]-carbamato
de tert-butilo (530 mg, \approx1 mmol) en
diclorometano (12 ml) se le añade a 0ºC en atmósfera de argón seco
el ácido trifluoracético (8 ml, 108 mmoles) y se agita la mezcla a
0ºC durante 1,5 horas. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío
y se suspende el residuo en agua enfriada con hielo. Se neutraliza
la suspensión acuosa con una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico (12 ml), luego se extrae con diclorometano
(tres veces). Se reúnen los extractos orgánicos, se secan con
sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose
la
(2S,3S)-2-amino-N-(4-bromo-fenil)-3-fenil-butiramida,
que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación (334
mg).
EM-LC, masa observada
(M+H^{+}) = 333/335; masa calculada = 333/335 para el
C_{16}H_{18}BrN_{2}O^{+}.
Paso 4: A una solución de
(2S,3S)-2-amino-N-(4-bromo-fenil)-3-fenil-butiramida
(167 mg, \approx0,5 moles) en N,N-dimetilformamida
(3 ml) se le añaden a 0ºC la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina
(155 mg, 0,55 mmoles) (obtenida con arreglo al procedimiento de
Hyun, M.H. y col., J. Liq. Chrom. & Rel. Technol. 25,
573-588, 2002), la
N,N-diisopropiletilamina (350 \mul, 2,0 mmoles),
el N-hidroxibenzotriazol (82 mg, 0,6 mmoles), el
hexafluorfosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(227 mg, 0,6 mmoles) y una cantidad catalíticamente suficiente de
dimetil-piridin-4-il-amina
y se agita la mezcla en atmósfera de argón seco y se deja calentar a
temperatura ambiente durante una noche. Se vierte la mezcla
reaccionante sobre agua/hielo (20 ml), se extrae con acetato de
etilo (2 \times 10 ml), se reúnen los extractos orgánicos, se
lavan con agua (3 \times 10 ml), salmuera (10 ml), se secan con
sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el
producto en bruto por cromatografía a través de gel de sílice
eluyendo con una mezcla 2:1 v/v de hexanos/acetato de etilo, de este
modo se obtiene el
[[(1S,2S)-1-(4-bromo-fenilcarbamoil)-2-fenil-propilcarbamoil]-((R)-4-metoxi-fenil)-metil]-carbamato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro (154 mg,
52%).
EM-LC, masa observada
(M-H^{-}) = 594/596; masa calculada = 594/596 para
el C_{30}H_{33}BrN_{3}O_{5}^{-}.
Paso 5: A una solución del
[[(1S,2S)-1-(4-bromo-fenilcarbamoil)-2-fenil-propilcarbamoil]-((R)-4-metoxi-fenil)-metil]-carbamato
de tert-butilo (150 mg, 0,25 mmoles) en
diclorometano (10 ml) se le añade a 0ºC en atmósfera de argón seco
el ácido trifluoracético (6 ml, 81 mmoles) y se agita la mezcla a
0ºC durante 1,5 horas. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío
y se suspende el residuo en agua enfriada con hielo. Se neutraliza
la suspensión acuosa con una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico (12 ml), luego se extrae con diclorometano
(tres veces). Se reúnen los extractos orgánicos, se secan con
sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose
la
(2S,3S)-2-[(R)-2-amino-2-(4-metoxi-fenil)-acetilamino]-N-(4-bromo-fenil)-3-fenil-butiramida,
que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación (124
mg).
EM-LC, masa observada
(M+H^{+}) = 496/498; masa calculada = 496/498 para el
C_{25}H_{26}BrN_{3}O_{3}^{+}.
Paso 6: A una solución de difosgeno (20 \mul,
0,17 mmoles) en una mezcla 1:1 v/v de tolueno/tetrahidrofurano (16
ml en total) se le añaden a -35ºC por goteo durante 10 min y con
agitación en atmósfera de argón seco una solución de la
(2S,3S)-2-[(R)-2-amino-2-(4-metoxi-fenil)-acetilamino]-N-(4-bromo-fenil)-3-fenil-butiramida
(120 mg, 0,24 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina
(210 \mul, 1,2 mmoles) en tetrahidrofurano (8 ml). Pasados 45
minutos más se añade hielo y se agita la mezcla reaccionante
vigorosamente y se deja calentar a temperatura ambiente. Se vierte
la mezcla reaccionante sobre agua, se extrae con acetato de etilo
(dos veces), se reúnen las fases orgánicas, se lavan sucesivamente
con agua (dos veces), una solución acuosa 0,1 M de ácido
clorhídrico, agua, una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico, agua y salmuera, después se secan con
sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el
producto en bruto por cromatografía a través de gel de sílice
eluyendo con una mezcla 2:1 v/v de hexanos/acetato de etilo. Se
disuelve el producto aislado en un pequeño volumen de diclorometano
y luego se precipita mediante la adición por goteo sobre un volumen
grande y en agitación de éter de petróleo. Se aísla el sólido
precipitado por filtración y se seca con vacío, obteniéndose la
(2S,3S)-N-(4-bromo-fenil)-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butiramida
en forma de sólido incoloro (87 mg, 69%).
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 522,1021; masa calculada = 522,1023 para el
C_{26}H_{25}BrN_{3}O_{4}^{+}.
\newpage
Ejemplo 2 de
referencia
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 1, excepto que (i) se emplea la
4-bromo-2-fluoranilina
en lugar de la 4-bromoanilina en el paso 2 y (ii) el
ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-fenil]-acético
en lugar de la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina
en el paso 4. Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-fenil]-acético
y se utiliza del modo descrito en el ejemplo 114.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 600,1137; masa calculada = 600,1140 para el
C_{28}H_{28}BrFN_{3}O_{6}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 de
referencia
Paso 1: Se enfría a -30ºC la
4-bromo-2-cloro-anilina
(325 mg, 1,58 mmoles) y el ácido
(S,S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico
(440 mg, 1,58 mmoles) en piridina (5 ml). Se añade oxicloruro de
fósforo (0,158 ml, 1,7 mmoles) y se agita a -20ºC durante 2 horas.
Se vierte la mezcla sobre agua-hielo y se extrae con
acetato de etilo (3 \times). Se reúnen los extractos orgánicos, se
lavan con agua, salmuera, se secan con sulfato sódico y se
concentran con vacío. Se disuelve el residuo en diclorometano (5 ml)
a 0ºC y se le añade el ácido trifluoracético (3 moles). Se continúa
la agitación a 0ºC durante 2 horas. Se concentra la mezcla por
evaporación y se disuelve el residuo en éter. Se basifica la
solución etérea con una solución acuosa saturada de bicarbonato
sódico y se extrae con éter. Se lavan los extractos orgánicos con
salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran, obteniéndose
la
(2S,3S)-2-amino-N-(4-bromo-2-cloro-fenil)-3-fenil-butiramida
(325 mg, 55%).
Paso 2: A una solución de la
(2S,3S)-2-amino-N-(4-bromo-2-cloro-fenil)-3-fenil-butiramida
(320 mg, 0,87 mmoles) en N,N-dimetilformamida (3 ml)
se le añade a 0ºC el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-tert-butoxi-etoxi)-fenil]-acético
(320 mg, 0,87 mmoles) (obtenido del modo descrito en el ejemplo 48
para la obtención del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-acético,
excepto que se emplea el
2-(2-bromo-etoxi)-2-metil-propano
en lugar del
2-(2-bromo-etoxi)-tetrahidropirano),
N,N-diisopropiletilamina (0,71 ml, 2,0 mmoles),
N-hidroxibenzotriazol (82 mg, 0,6 mmoles),
hexafluorfosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(227 mg, 0,6 mmoles). Pasados 30 minutos se vierte la mezcla
reaccionante sobre agua/hielo (20 ml), se extrae con acetato de
etilo (2 \times 10 ml), se reúnen los extractos orgánicos, se
lavan con agua (3 \times 10 ml), salmuera (10 ml), se secan con
sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose
el
[[(1S,2S)-1-(4-bromo-2-cloro-fenilcarbamoil)-2-fenil-butilcarbamoil]-((R)-4-(tert-butoxi-etoxi)-fenil)-metil]-carbamato
de tert-butilo en forma de sólido blanco (560 mg).
Se suspende el éster en acetonitrilo (5 ml) en un baño de hielo. Se
añade cloruro de hidrógeno 4 M en p-dioxano (2 ml) y
se agita la mezcla durante 1,5 horas. Se concentra la mezcla por
evaporación y se tritura con éter/hexanos. Se filtra el sólido y se
reparte entre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y
diclorometano. Se separa la fase orgánica, se lava con salmuera y se
seca con sulfato sódico. Por evaporación de los disolventes se
obtiene el ácido
[[(1S,2S)-1-(4-bromo-2-cloro-fenilcarbamoil)-2-fenil-butilcarbamoil]-((R)-4-(tert-butoxi-etoxi)-fenil)-metil]-carbámico
en forma de sólido blanco (346 mg, 72%).
Paso 3: Al ácido
[[(1S,2S)-1-(4-bromo-2-cloro-fenilcarbamoil)-2-fenil-butilcarbamoil]-((R)-4-(tert-butoxi-etoxi-(fenil)-metil]-carbámico
(344 mg, 0,56 mmoles) y
diisopropil-etil-amina (0,40 ml,
2,25 mmoles) se les añade a
-78ºC el difosgeno (47 \mul, 0,39 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) y tolueno (5 ml). Se agita la mezcla y se calienta lentamente de -78 a -30ºC durante 1,5 horas, después se diluye con acetato de etilo y se lava con agua. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con sulfato sódico y se concentra. Se tritura el residuo con hexanos, obteniéndose la N-(4-bromo-2-cloro-fenil)-2-{4-[4-(2-tert-butoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida (300 mg, 84%).
-78ºC el difosgeno (47 \mul, 0,39 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) y tolueno (5 ml). Se agita la mezcla y se calienta lentamente de -78 a -30ºC durante 1,5 horas, después se diluye con acetato de etilo y se lava con agua. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con sulfato sódico y se concentra. Se tritura el residuo con hexanos, obteniéndose la N-(4-bromo-2-cloro-fenil)-2-{4-[4-(2-tert-butoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida (300 mg, 84%).
Paso 4: Se disuelve la
N-(4-bromo-2-cloro-fenil)-2-{4-[4-(2-tert-butoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida
(300 mg) en diclorometano (2 ml) y acetonitrilo (2 ml) en un baño de
hielo. Se añade el cloruro de trimetilsililo (0,36 ml, 2,8 mmoles) y
después el yoduro sódico (352 mg, 2,35 mmoles). Se agita la mezcla a
0ºC durante 1,5 horas y luego se diluye con acetato de etilo. Se
lava la mezcla con bisulfito sódico acuoso, se lava con salmuera, se
seca con sulfato sódico y se concentra con vacío. Por trituración
del residuo con hexanos se obtiene la
N-(4-bromo-2-cloro-fenil)-2-{4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida
(210 mg, 76%).
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 586,0739; masa calculada = 586,0739 para el
C_{27}H_{26}BrClN_{3}O_{5}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 1, excepto que (i) se emplea el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico
en lugar del ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico
en el paso 1, (ii) 4-yodoanilina en lugar de la
4-bromoanilina en el paso 2 y (iii) se aísla la sal
del ácido trifluoracético de la
(S)-2-amino-N-(4-yodo-fenil)-3-fenil-propionamida
en el paso 3 y se utiliza directamente en el paso 4 con 1,0
equivalente de trietilamina y clorhidrato de la
(3-dimetilamino-propil)-etil-carbodiimida
como reactivo de condensación en lugar del hexafluorfosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 556,0726; masa calculada = 556,0728 para el
C_{25}H_{23}IN_{3}O_{4}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 1, excepto que se emplea la
4-yodoanilina en lugar de la
4-bromoanilina en el paso 2 y el clorhidrato de la
(3-dimetilamino-propil)-etil-carbodiimida
como reactivo de condensación en lugar del hexafluorfosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
en el paso 4.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 570,0883; masa calculada = 570,0884 para el
C_{26}H_{25}IN_{3}O_{4}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 48, excepto que (i) se emplea la
4-yodoanilina en lugar de la
2-fluor-4-yodoanilina
en el paso 2 y (ii) el clorhidrato de la
(3-dimetilamino-propil)-etil-carbodiimida
como reactivo de condensación en lugar del hexafluorfosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
en el paso 4.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 600,0987 masa calculada = 600,0990 para el
C_{27}H_{27}IN_{3}O_{5}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 1, excepto que (i) se emplea la
4-yodoanilina en lugar de la
4-bromoanilina en el paso 2 y (ii) el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-etoxi-etoxi]-fenil}-acético
en lugar de la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina
en el paso 4. Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-etoxi-etoxi]-fenil}-acético
del modo descrito en el ejemplo 48, excepto que se emplea el
1-bromo-2-etoxi-etano
en lugar del
2-(2-bromo-etoxi)-tetrahidropirano.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 628,1305; masa calculada = 628,1303 para el
C_{29}H_{31}IN_{3}O_{5}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 7, excepto que se emplea el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-fenil}-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-etoxi-etoxi]-fenil}-acético.
Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-fenil}-
acético del modo descrito en el ejemplo 48, excepto que se emplea el 1-(2-bromo-etoxi)-2-metoxi-etano en lugar del 2-(2-bromo-etoxi)-tetrahidropirano.
acético del modo descrito en el ejemplo 48, excepto que se emplea el 1-(2-bromo-etoxi)-2-metoxi-etano en lugar del 2-(2-bromo-etoxi)-tetrahidropirano.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 658,1410; masa calculada = 658,1409 para el
C_{30}H_{33}IN_{3}O_{6}^{+}.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 5, excepto que se emplea el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-metilcarbamoilmetoxi-fenil)-acético
en lugar de la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenil-glicina
en el paso 4. Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-metilcarbamoilmetoxi-fenil)-acético
por un método similar al descrito para la obtención de la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina
en el ejemplo 1, excepto que se emplea la
2-cloro-N-metil-acetamida
en lugar del yodometano.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 627,1096; masa calculada = 627,1099 para el
C_{28}H_{28}IN_{4}O_{5}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 de
referencia
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 1, excepto que (i) se emplea la
4-yodoanilina en lugar de la
4-bromoanilina en el paso 2 y (ii) el ácido
(R)-[4-(2-azetidin-1-il-2-oxo-etoxi)-fenil]-tert-butoxicarbonilamino-acético
en lugar de la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina.
Se obtiene el ácido
(R)-[4-(2-azetidin-1-il-2-oxo-etoxi)-fenil]-tert-butoxicarbonilamino-acético
por un método similar al descrito para la obtención de la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina
en el ejemplo 1, excepto que se emplea la
1-azetidin-1-il-2-cloro-etanona
en lugar del yodometano.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 653,1258; masa calculada = 658,1256 para el
C_{30}H_{30}IN_{4}O_{5}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11 de
referencia
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 1, excepto que (i) se emplea la
4-yodoanilina en lugar de la
4-bromoanilina en el paso 2 y (ii) el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi)-fenil]-acético
en lugar de la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina.
Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi)-fenil]-acético
por un método similar al descrito para la obtención de la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina
en el ejemplo 1, excepto que se emplea la
2-cloro-1-morfolin-4-il-etanona
en lugar del yodometano.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 683,1363; masa calculada = 683,1361 para el
C_{31}H_{32}IN_{4}O_{6}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 1, excepto que (i) se emplea la
4-yodoanilina en lugar de la
4-bromoanilina en el paso 2, (ii) el ácido
tert-butoxicarbonilamino-[3-fluor-4-metoxi-fenil]-acético
en lugar de la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina
en el paso 4 y (iii) después del paso 5 se separan los 2
diastereómeros por cromatografía a través de gel de sílice con un
gradiente de metanol del 0,2 y al 1,5% v/v en diclorometano. Se
recogen las fracciones que contienen el segundo componente eluido y
se emplean en el paso 6. Se obtiene el ácido
tert-butoxicarbonilamino-[3-fluor-4-metoxi-fenil]-acético
del modo descrito en WO 2006/029862.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 588,0790; masa calculada = 588,0790 para el
C_{26}H_{24}FIN_{3}O_{4}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
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Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 12, excepto que durante la separación
cromatográfica de los diastereómeros después del paso 5 se recoge el
primer componente eluido y se utiliza en el paso 6.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 588,0785; masa calculada = 588,0790 para el
C_{26}H_{24}FIN_{3}O_{4}^{+}.
\newpage
Ejemplo 14 de
referencia
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 5, excepto que se emplea el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-tiofen-3-il-acético
en lugar de la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 546,0339; masa calculada = 546,0343 para el
C_{23}H_{21}IN_{3}O_{3}S^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15 de
referencia
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 1, excepto que (i) se emplea el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-p-tolil-propiónico
en lugar del ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico
en el paso 1, (ii) la
2-fluor-4-yodoanilina
en lugar de la 4-bromoanilina en el paso 2 y (iii)
la
tert-butiloxicarbonilamino-glicina
en lugar de la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina
en el paso 4.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 482,0372; masa calculada = 482,0372 para el
C_{19}H_{18}FIN_{3}O_{3}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16 de
referencia
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 1, excepto que (i) se emplea el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(4-fluor-fenil)-propiónico
en lugar del ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico
en el paso 1, (ii) la
2-fluor-4-yodoanilina
en lugar de la 4-bromoanilina en el paso 2 y (iii)
la
tert-butiloxicarbonilamino-glicina
en lugar de la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina
en el paso 4.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 486,0116; masa calculada = 486,0121 para el
C_{18}H_{15}F_{2}IN_{3}O_{3}^{+}.
\newpage
Ejemplo 17 de
referencia
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 1, excepto que (i) se emplea el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-o-tolil-propiónico
en lugar del ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico
en el paso 1, (ii) la
2-fluor-4-yodoanilina
en lugar de la 4-bromoanilina en el paso 2 y (iii)
la
tert-butiloxicarbonilamino-glicina
en lugar de la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina
en el paso 4.
EM-HR, masa observada
(M+Na^{+}) = 504,0190; masa calculada = 504,0191 para el
C_{19}H_{17}FIN_{3}NaO_{3}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 4, excepto que se emplea la
2-fluor-4-yodoanilina
en lugar de la 4-yodoanilina en el paso 2.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 574,0629; masa calculada = 574,0634 para el
C_{25}H_{22}FIN_{3}O_{4}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 1, excepto que (i) se emplea el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico
en lugar del ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico
en el paso 1, (ii) la
2-fluor-4-yodoanilina
en lugar de la 4-bromoanilina en el paso 2 y (iii)
la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-etiloxifenilglicina
en lugar de la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina
en el paso 4. Se obtiene la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-etiloxifenilglicina
del modo descrito en el ejemplo 48, excepto que se emplea el yoduro
de etilo en lugar del
2-(2-bromo-etoxi)-tetrahidropirano.
EM-HR, masa observada
(M+Na^{+}) = 610,0605; masa calculada = 610,0609 para el
C_{26}H_{23}FIN_{3}NaO_{4}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 18, excepto que se emplea el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-acético
en lugar de la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina
en el paso 4.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 604,0738; masa calculada = 604,0739 para el
C_{26}H_{24}FIN_{3}O_{5}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de modo similar al descrito en el
ejemplo 1, excepto que (i) se emplea el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico
en lugar del ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico
en el paso 1, (ii) la
2-fluor-4-yodoanilina
en lugar de la 4-bromoanilina en el paso 2 y (iii)
el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(metoxi-etoxi)-fenil]-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-metoxi-fenil]-acético
en el paso 4. Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(metoxi-etoxi)-fenil]-acético
del modo descrito en el ejemplo 80.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 618,0896; masa calculada = 618,0896 para el
C_{27}H_{26}FIN_{3}O_{5}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 18, excepto que se emplea el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-etoxi-etoxi)-fenil]-acético
en lugar de la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina
en el paso 4.
EM-HR, masa observada
(M+Na^{+}) = 654,0874; masa calculada = 654,0871 para el
C_{28}H_{27}FIN_{3}NaO_{5}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 18, excepto que se emplea el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-{2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-etoxi}-fenil)-acético
en lugar de la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina
en el paso 4.
EM-HR, masa observada
(M+Na^{+}) = 670,0819; masa calculada = 670,0821 para el
C_{28}H_{27}FIN_{3}NaO_{6}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 1, excepto que (i) se emplea el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico
en lugar del ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico
en el paso 1, (ii) la
2-fluor-4-yodoanilina
en lugar de la 4-bromoanilina en el paso 2 y (iii)
el ácido (R)-tert-
butoxicarbonilamino-[4-(metoxi-etoxi-etoxi)-fenil]-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-metoxi-fenil]-acético
en el paso 4. Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(metoxi-etoxi-etoxi)-fenil]-acético
del modo descrito en el ejemplo 48, excepto que se emplea el
1-(2-bromo-etoxi)-2-metoxi-etano
en lugar del
2-(2-bromo-etoxi)-tetrahidropirano.
EM-LC, masa observada
(M+H^{+}) = 662,13; masa calculada = 662,12 para el
C_{29}H_{30}FIN_{3}O_{6}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 2, excepto que (i) se emplea la
2-fluor-4-yodoanilina
en lugar de la
4-bromo-2-fluor-anilina
y (ii) se emplea el ácido
((S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico
en lugar del ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 634,0839; masa calculada = 634,0845 para el
C_{27}H_{26}FIN_{3}O_{6}^{+}.
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Ejemplo 26 de
referencia
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Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 29, excepto que se emplea el ácido
(2R)-(4-acetilamino-fenil)-tert-butoxicarbonilamino-acético
en lugar del ácido
(2R)-tert-butoxicarbonilamino-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético.
Se obtiene el ácido
(2R)-(4-acetilamino-fenil)-tert-butoxicarbonilamino-acético
del modo siguiente:
(1) A una suspensión del ácido
(2R)-amino-fenil-acético
(10,0 g, 66,2 mmoles) en agua (300 ml) se le añade hidróxido sódico
(2,65 g, 66,3 mmoles). Después de agitar durante 2 minutos se añade
anhídrido acético (12,5 ml, 132,2 mmoles) y se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante 15 minutos. Se acidifica la mezcla
reaccionante a pH = 1 con ácido clorhídrico acuoso 1M y se recoge
por filtración el precipitado incoloro del ácido
(2R)-acetilamino-fenil-acético
y se seca (10,24 g, 80%).
EM-LC, masa obs. = 194; masa
calculada = 194 para el C_{10}H_{12}NO_{3}^{+}.
(2) Se disuelve el ácido
(2R)-acetilamino-fenil-acético
(9,7 g, 50,5 mmoles) en ácido sulfúrico concentrado (25 ml) a -10ºC
y se le añade por goteo y con agitación el ácido nítrico concentrado
(4,2 ml, 100 mmoles) manteniendo la temperatura por debajo de 0ºC.
Después de agitar durante 30 minutos a -10ºC se vierte la mezcla
reaccionante sobre hielo (150 g) y después de descongelar, filtrar y
secar se obtiene el ácido
(2R)-acetilamino-(4-nitro-fenil)-acético
en forma de sólido incoloro (8,75 g, 73%).
EM-LC, masa obs. = 239; masa
calculada = 194 para el C_{10}H_{11}N_{2}O_{5}^{+}.
(3) Se calienta a ebullición a reflujo a 100ºC
el ácido
(2R)-acetilamino-(4-nitro-fenil)-acético
(500 mg, 2,10 mmoles) en ácido clorhídrico acuoso 2M durante 3,5
horas. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se
seca la mitad de la mezcla reaccionante por liofilización. Se
suspende el residuo de liofilización en agua (2 ml) y se trata con
una solución acuosa saturada de carbonato sódico, obteniéndose una
solución de pH = 10. Se añade el p-dioxano (6 ml) a
la mezcla acuosa y después se añade el dicarbonato de
di-tert-butilo (368 \mul, 1,6
mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas.
Se acidifica la mezcla reaccionante con una solución acuosa de ácido
cítrico al 20% p/v, luego se extrae con acetato de etilo (tres
veces), se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico,
se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por
cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con un gradiente
de metanol del 0 al 10% v/v en diclorometano, obteniéndose el ácido
(2R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-nitro-fenil)-acético
en forma de aceite incoloro (372 mg, >100%).
EM-LC, masa obs. = 297; masa
calculada = 297 para el C_{13}H_{17}N_{2}O_{6}^{+}.
A una solución del ácido
(2R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-nitro-fenil)-acético
(350 mg, <1,18 mmoles) en etanol absoluto (15 ml) se le añade una
pequeña cantidad de paladio al 10% sobre carbón y se agita la mezcla
en atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. Se filtra la mezcla
reaccionante a través de un lecho de Celite y se enjuaga el Celite
con etanol absoluto. Se concentra el líquido filtrado con vacío y
después se purifica por cromatografía a través de gel de sílice,
eluyendo con un gradiente de metanol del 0 al 7% v/v en
diclorometano. Se obtiene el ácido
(2R)-(4-amino-fenil)-tert-butoxicarbonilamino-acético
en forma de aceite amarillo (146 mg, 46%).
EM-LC, masa obs. = 267; masa
calculada = 267 para el C_{13}H_{19}N_{2}O_{4}^{+}.
\newpage
(4) A una solución del ácido
(2R)-(4-amino-fenil)-tert-butoxicarbonilamino-acético
(100 mg, 0,376 mmoles) en diclorometano (2 ml) se le añaden piridina
(36 \mul, 0,45 mmoles) y anhídrido acético (42 \mul, 0,44
mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas.
Se diluye la mezcla reaccionante con diclorometano, se lava con una
solución acuosa 1M de ácido cítrico, salmuera, se seca con sulfato
sódico, se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el residuo
por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con un
gradiente de metanol del 0 al 10% v/v en diclorometano, obteniéndose
el ácido
(2R)-(4-acetilamino-fenil)-tert-butoxicarbonilamino-acético
en forma de sólido amarillo (59 mg, 51%).
EM-LC, masa obs. = 307; masa
calculada = 307 para el C_{15}H_{19}N_{2}O_{5}^{-}.
EM-LC, masa observada
(M+H^{+}) = 601; masa calculada = 601 para el
C_{26}H_{23}FIN_{4}O_{4}^{+}.
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Ejemplo 27 de
referencia
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 1, excepto que (i) se emplea la
2-fluor-4-yodoanilina
en lugar de la 4-bromoanilina en el paso 2, (ii) se
emplea el hexafluorfosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-bis(tetrametileno)uronio
como reactivo de condensación en lugar del hexafluorfosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
en el paso 4 y (iii) el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-metoxi-acetilamino)-fenil]-acético
en lugar de la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-metioxifenil-glicina
en el paso 4. Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-metoxi-acetilamino)-fenil]-acético
por el mismo método descrito para la obtención del ácido
(R)-(4-acetilamino-fenil)-tert-butoxicarbonil-amino-acético
en el ejemplo 26, excepto que se emplea el cloruro de
metoxi-acetilo en lugar del anhídrido acético en el
paso 5.
EM-LC, masa observada
(M+H^{+}) = 631; masa calculada = 631 para el
C_{27}H_{25}FIN_{4}O_{5}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28 de
referencia
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 1, excepto que (i) se emplea la
2-fluor-4-yodoanilina
en lugar de la 4-bromoanilina en el paso 2, (ii) se
emplea como reactivo de condensación el hexafluorfosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-bis(tetrametileno)uronio
en lugar del hexafluorfosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
en el paso 4 y (iii) y el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-dimetilamino-acetilamino)-fenil]-acético
en lugar de la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-metiloxifenil-glicina
en el paso 4. Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-dimetilamino-acetilamino)-fenil]-acético
por el mismo método descrito para la obtención del ácido
(R)-(4-acetilamino-fenil)-tert-butoxicarbonil-amino-acético
en el ejemplo 26, excepto que se emplea el cloruro de
2-dimetilamino-acetilo en lugar del
anhídrido acético en el paso 5.
EM-LC, masa observada
(M+H^{+}) = 644; masa calculada = 644 para el
C_{28}H_{28}FIN_{5}O_{4}^{+}.
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Ejemplo 29 de
referencia
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 18, excepto que (i) se emplea el ácido
(2S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico
en lugar del ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico
en el paso 1 y (ii) el ácido
(2R)-tert-butoxicarbonilamino-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético
(obtenido con arreglo al procedimiento de Bohme, E.H.W. y col., J.
Med. Chem. 23, 405-412, 1980), en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-acético
en el paso 4.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 602,0587; masa calculada = 602,0583 para el
C_{26}H_{22}FIN_{3}O_{5}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 1, excepto que (i) se emplea el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-p-tolil-propiónico
en lugar del ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico
en el paso 1 y (ii) la
2-fluor-4-yodoanilina
en lugar de la 4-bromoanilina en el paso 2.
EM-HR, masa observada
(M+Na^{+}) = 610,0613; masa calculada = 610,0609 para el
C_{26}H_{23}FIN_{3}NaO_{4}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 4, excepto que (i) se emplea el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(4-fluor-fenil)-propiónico
en lugar del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico
en el paso 1 y (ii) la
2-fluor-4-yodoanilina
en lugar de la 4-yodoanilina en el paso 2.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 592,0539; masa calculada = 592,0540 para el
C_{25}H_{21}F_{2}IN_{3}O_{4}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 1, excepto que (i) se emplea el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-p-cloro-propiónico
en lugar del ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico
en el paso 1 y (ii) la
2-fluor-4-yodoanilina
en lugar de la 4-bromoanilina en el paso 2.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 608,0241; masa calculada = 608,0244 para el
C_{25}H_{21}ClFIN_{3}O_{4}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 1, excepto que (i) se emplea el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(4-ciano-fenil)-propiónico
en lugar del ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico
en el paso 1 y (ii) la
2-fluor-4-yodoanilina
en lugar de la 4-bromoanilina en el paso 2.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 599,0575; masa calculada = 599,0586 para el
C_{26}H_{21}FIN_{4}O_{4}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 1, excepto que (i) se emplea el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(4-metoxi-fenil)-propiónico
en lugar del ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico
en el paso 1 y (ii) la
2-fluor-4-yodoanilina
en lugar de la 4-bromoanilina en el paso 2.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 604,0739; masa calculada = 604,0739 para el
C_{26}H_{24}FIN_{3}O_{5}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 1, excepto que (i) se emplea el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(4-trifluormetil-fenil)-propiónico
en lugar del ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico
en el paso 1 y (ii) la
2-fluor-4-yodoanilina
en lugar de la 4-bromoanilina en el paso 2.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 642,0507; masa calculada = 642,0508 para el
C_{26}H_{21}F_{4}IN_{3}O_{4}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 1, excepto que (i) se emplea el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(3-fluor-fenil)-propiónico
en lugar del ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico
en el paso 1 y (ii) la
2-fluor-4-yodoanilina
en lugar de la 4-bromoanilina en el paso 2.
EM-HR, masa observada
(M+Na^{+}) = 614,0350; masa calculada = 614,0359 para el
C_{25}H_{20}F_{2}IN_{3}NaO_{4}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 1, excepto que (i) se emplea el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-m-tolil-propiónico
en lugar del ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico
en el paso 1 y (ii) la
2-fluor-4-yodoanilina
en lugar de la 4-bromoanilina en el paso 2.
EM-HR, masa observada
(M+Na^{+}) = 610,0607; masa calculada = 610,0609 para el
C_{26}H_{23}FIN_{3}NaO_{4}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 1, excepto que (i) se emplea el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-o-tolil-propiónico
en lugar del ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico
en el paso 1 y (ii) la
2-fluor-4-yodoanilina
en lugar de la 4-bromoanilina en el paso 2.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 588,0791; masa calculada = 588,0790 para el
C_{26}H_{24}FIN_{3}O_{4}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 4, excepto que (i) se emplea el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(2-metoxi-fenil)-propiónico
en lugar del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico
en el paso 1 y (ii) la
2-fluor-4-yodoanilina
en lugar de la 4-yodoanilina en el paso 2.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 604,0745 masa calculada = 604,0739 para el
C_{26}H_{24}FIN_{3}O_{5}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 39, excepto que (i) se emplea el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-acético
(obtenido del modo descrito en el ejemplo 48) en lugar de la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina
en el paso 4 y (ii) se efectúa el paso 6 del modo descrito en el
ejemplo 48.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 634,0842 masa calculada = 634,0845 para el
C_{27}H_{26}FIN_{3}O_{6}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 4, excepto que (i) se emplea el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(2-trifluormetil-fenil)-propiónico
en lugar del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico
en el paso 1, (ii) la
2-fluor-4-yodoanilina
en lugar de la 4-yodoanilina en el paso 2, (iii) se
aísla la sal del ácido trifluoracético de la
(S)-2-amino-N-(2-fluor-4-yodo-fenil)-3-(2-trifluormetil-fenil)-propionamida
en el paso 3 y se utiliza directamente en el paso 4 con 1,0
equivalente de trietilamina y, como reactivo de condensación, el
clorhidrato de la
(3-dimetilamino-propil)-etil-carbodiimida
en lugar del hexafluorfosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
y (iv) después de efectuar el paso 5 se separan los diastereómeros
(resultantes de la racemización del paso 2) de la
2-[(R)-2-amino-2-(4-metoxi-fenil)-acetilamino]-N-(2-fluor-4-yodo-fenil)-3-(2-trifluormetil-fenil)-propionamida
por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con un
gradiente de acetato de etilo del 40 al 60% v/v en hexano. Se recoge
el componente de movimiento más lento y después de concentrarlo con
vacío se utiliza en el paso 6.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 642,0502 masa calculada = 642,0508 para el
C_{26}H_{21}F_{4}IN_{3}O_{4}^{+.}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 41, excepto que se recoge el componente de
movimiento más rápido de la separación cromatografía de los
diastereómeros de la
2-[(R)-2-amino-2-(4-metoxi-fenil)-acetilamino]-N-(2-fluor-4-yodo-fenil)-3-(2-trifluormetil-fenil)-propionamida
y después de concentrarlo con vacío se emplea en el paso 6.
EM-HR, masa observada
(M+Na^{+}) = 664,0327 masa calculada = 664,0327 para el
C_{26}H_{20}F_{4}IN_{3}NaO_{4}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 48, excepto que (i) se realizan los pasos
1-2 recién descritos en lugar de los pasos
1-3 descritos en el ejemplo 48 y (ii) se emplea como
reactivo de condensación el hexafluorfosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-bis(tetrametileno)uronio
en lugar del hexafluorfosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
en el paso 4.
Paso 1: A una solución del ácido
(S)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-3-naftalen-2-il-propiónico
(1,0 g, 2,30 mmoles) y
2-fluor-4-yodoanilina
(434 mg, 1,84 mmoles), trifenilfosfina (0,94 g, 3,45 mmoles) y
piridina (0,39 ml, 4,60 mmoles) en diclorometano (10 ml) se le añade
a 0ºC la N-bromosuccinimida (0,61 mg, 3,45 mmoles)
en dos porciones en una atmósfera de nitrógeno seco. Se agita la
mezcla a 0ºC durante 2 horas. Se purifica la mezcla reaccionante por
cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con un gradiente
del 100% diclorometano hasta un 10% de metanol y un 90% de
diclorometano en 30 minutos. Por concentración de las fracciones que
contienen producto se obtiene el
[(S)-1-(2-fluor-4-yodo-fenilcarbamoil)-2-naftalen-2-il-etil]-carbamato
de
9H-fluoren-9-ilmetilo
en forma de espuma sólida amarilla (1,05 g, 70%).
EM-LC, masa observada
(M+H^{+}) = 657; masa calculada = 657 para el
C_{34}H_{27}FIN_{2}O_{3}^{+}.
Paso 2: A una solución del
[(S)-1-(2-fluor-4-yodo-fenilcarbamoil)-2-naftalen-2-il-etil]-carbamato
de
9H-fluoren-9-ilmetilo
(1,05 g, 1,60 mmoles) en diclorometano (24 ml) se le añade la
piperidina (6 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente
durante 1 hora. Después de eliminar el disolvente se purifica el
residuo por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con un
gradiente de hexano al 100% hasta un 40% de acetato de etilo y un
60% de hexano en 30 minutos. Por concentración de las fracciones que
contienen producto se obtiene la
(S)-2-amino-N-(2-fluor-4-yodo-fenil)-3-naftalen-2-il-propionamida
en forma de sólido amarillo (390 mg, 56%).
EM-LC, masa observada
(M+H^{+}) = 435; masa calculada = 435 para el
C_{19}H_{17}FIN_{2}O^{+}.
EM-LC, masa observada
(M+H^{+}) = 654; masa calculada = 654 para el
C_{30}H_{26}FIN_{3}O_{5}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 1, excepto que (i) se emplea la
2-fluor-4-yodoanilina
en lugar de la 4-bromoanilina en el paso 2 y (ii) el
ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-fenil-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-metoxi-fenil]-acético
en el paso 4.
EM-HR, masa observada
(M+Na^{+}) = 580,0492; masa calculada = 580,0504 para el
C_{25}H_{21}FIN_{3}NaO_{3}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 1, excepto que se emplea la
2-fluor-4-yodoanilina
en lugar de la 4-bromoanilina en el paso 2.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 588,0791; masa calculada = 588,0790 para el
C_{26}H_{24}FIN_{3}O_{4}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 44, excepto que se emplea el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-etoxi-fenil)-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-fenil-acético
en el paso 4. Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-etoxi-fenil)-acético
del modo descrito en el ejemplo 1, paso 4, para la obtención del
ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-metoxi-fenil)-acético,
excepto que se emplea el yoduro de etilo en lugar del yoduro de
metilo.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 602,0944; masa calculada = 602,0947 para el
C_{27}H_{26}FIN_{3}O_{4}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 46, excepto que se emplea el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-ciclopropilmetoxi-fenil)-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-etoxi-fenil)-acético.
Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-ciclopropilmetoxi-fenil)-acético
del modo descrito en el ejemplo 46, excepto que se emplea el
bromometilciclopropano en lugar del yoduro de etilo.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 628,1094; masa calculada = 628,1103 para el
C_{29}H_{28}FIN_{3}O_{4}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 1, excepto que (i) se emplea la
2-fluor-4-yodoanilina
en lugar de la 4-bromoanilina en el paso 2, (ii) el
ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-acético
(obtenido del modo descrito a continuación) en lugar de la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina
en el paso 4 y (iii) se efectúa el paso 6 del modo descrito a
continuación.
Obtención del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-acético:
se disuelve el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-hidroxi-fenil)-acético
(2,67 g, 10 mmoles) (Salituro, G.M.; Townsend, C.A.; J. Am. Chem.
Soc. 112, 760-770, 1990) en
N,N-dimetilformamida (70 ml) en un baño de hielo. Se
añade en pequeñas porciones el hidruro sódico (0,88 g, al 60% en
aceite mineral, 22 mmoles). Se calienta la mezcla a 10ºC durante 1
hora. Se le añade por goteo el
2-(2-bromo-etoxi)-tetrahidropirano
(1,7 ml, 11 mmoles) en N,N-dimetilformamida (20 ml).
Se agita la mezcla reaccionante durante 24 horas y después se diluye
con agua/hielo. Se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se enfría
la fase acuosa en un baño de hielo y se acidifica con una solución
acuosa 1,5 M de hidrogenosulfato potásico hasta pH =
2-3. Se extrae la mezcla resultante con acetato de
etilo (5 \times), se lava con agua (5 \times), salmuera y se
seca con sulfato sódico. Por filtración y evaporación de los
disolventes se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-acético
en forma de espuma sólida blanca (3,2 g, 82%).
Paso 6: A una solución de difosgeno (21,1
\mul, 0,173 mmoles) en una mezcla 1:1 v/v de
tolueno/tetrahidrofurano (20 ml total) se le añade a -40ºC una
mezcla de la
(2S,3S)-2-{(R)-2-amino-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-acetilamino}-N-(2-fluor-4-yodo-fenil)-3-fenil-butiramida
(180 mg, 0,289 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina
(154 \mul, 0,867 mmoles) en diclorometano seco (40 ml) durante 5
minutos y se añade a la mezcla reaccionante una pequeña cantidad de
diclorometano seco. Después de 20 minutos a -40ºC se sube la
temperatura a -20ºC durante 15 minutos más para completar la
reacción. Se diluye la solución incolora con acetato de etilo (100
ml) y se lava sucesivamente con una solución acuosa 1,5 M de
hidrogenosulfato potásico (dos veces), una solución acuosa de
hidrogenocarbonato sódico al 5% p/v (una vez) y salmuera (una vez).
Se extraen de nuevo las fases acuosas con acetato de etilo (2
\times 50 ml). Se reúnen los extractos de acetato de etilo, se
diluyen con igual volumen de diclorometano y se pasan por una
columna de sulfato sódico, dispuesta en la parte alta de una columna
flash de 4'' de gel de sílice. Se concentra el líquido eluido,
obteniéndose un residuo de color amarillo pálido (177 mg). Se
tritura el residuo con diclorometano (5 \times 2 ml), se reúnen
las soluciones orgánicas, se purifican por cromatografía a través de
gel de sílice (desactivado con metanol antes del uso), eluyendo con
un gradiente que progresa en pasos del 1% desde el 100% de
diclorometano hasta el 3% de metanol y el 97% de diclorometano. Por
concentración de las fracciones que contienen producto se obtiene un
residuo de tipo vítreo (98 mg). Se disuelve el residuo en un pequeño
volumen de diclorometano, se diluye con éter de dietilo (1 ml) y se
precipita el producto por adición de hexanos (10 ml). Se aísla el
producto por filtración, se lava con hexanos y se seca con vacío,
obteniéndose la
(2S,3S)-N-(2-fluor-4-yodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida
en forma de sólido incoloro (81 mg).
EM-HR, masa observada
(M+Na^{+}) = 640,0713; masa calculada = 640,0715 para el
C_{27}H_{25}FIN_{3}NaO_{5}^{+}.
LC-MS (HPLC en fase inversa,
columna C18, gradiente de agua/acetonitrilo): R_{t} = 2,29
minutos, masa observada (M+Na^{+}) = 640; masa calculada = 640
para el C_{27}H_{25}FIN_{3}NaO_{5}^{+}.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta_{H} = 10,11 (s,
1H), 8,53 (s, 1H), 5,02 (d, J = 11,8 Hz, 1H) ppm (resonancias
características).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve una solución de la
(2S,3S)-N-(2-fluor-4-yodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida
(obtenida del modo descrito en el ejemplo 48) (50 mg, 0,081 mmoles)
en metanol (3 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 4 días.
Se concentra la mezcla de isómeros resultante con vacío y se
purifica por cromatografía de líquido supercrítico empleando una
columna Chiracel OJ eluyendo con dióxido de carbono a 100 bar y
30ºC, modificado con etanol al 35% v/v en acetonitrilo con un
caudal de 2 ml/minuto. Se recoge el compuesto eluido en primer lugar
y se concentra con vacío, obteniéndose la
(2S,3S)-N-(2-fluor-4-yodo-fenil)-2-{(S)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida
(9,1 mg, 18%). El compuesto eluido en segundo lugar es idéntico a la
(2S,3S)-N-(2-fluor-4-yodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida
(19,9 mg, 40%).
LC-MS (HPLC en fase inversa,
columna C18, gradiente de agua/acetonitrilo): R_{t} = 2,34
minutos, masa observada (M+Na^{+}) = 640; masa calculada = 640
para el C_{27}H_{25}FIN_{3}NaO_{5}^{+}.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta_{H} = 10,18 (s,
1H), 8,57 (s, 1H), 4,84 (s, 1H) ppm (resonancias
características).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 1, excepto que (i) se emplea la
2-fluor-4-yodoanilina
en lugar de la 4-bromoanilina en el paso 2 y (ii) el
ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-metoxi-fenil]-acético
en el paso 4. Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acético
del modo descrito en el ejemplo 80.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 632,1053; masa calculada = 632,1052 para el
C_{28}H_{28}FIN_{3}O_{5}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de manera similar a la descrita en el
ejemplo 1, excepto que (i) se emplea la
2-fluor-4-yodoanilina
en lugar de la 4-bromoanilina en el paso 2 y (ii) el
ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-etoxi-etoxi)-fenil]-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-metoxi-fenil]-acético
en el paso 4. Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-etoxi-etoxi)-fenil]-acético
del modo descrito en el ejemplo 48, excepto que se emplea el
1-bromo-2-etoxietano
en lugar del
2-(2-bromo-etoxi)-tetrahidropirano.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 646,1192; masa calculada = 646,1209 para el
C_{29}H_{30}FIN_{3}O_{5}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 48, excepto que se emplea el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-propoxi]-fenil}-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicar-
bonilamino-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-acético. Se obtiene el ácido (R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-propoxi]-fenil}-acético del modo descrito en el ejemplo 48, excepto que se emplea el 2-(3-bromo-propoxi)-tetrahidropirano en lugar del 2-(2-bromo-etoxi)-tetrahidropirano.
bonilamino-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-acético. Se obtiene el ácido (R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-propoxi]-fenil}-acético del modo descrito en el ejemplo 48, excepto que se emplea el 2-(3-bromo-propoxi)-tetrahidropirano en lugar del 2-(2-bromo-etoxi)-tetrahidropirano.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 632,1055; masa calculada = 632,1052 para el
C_{28}H_{28}FIN_{3}O_{5}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 48, excepto que se emplea el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-butoxi]-fenil}-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicar-
bonilamino-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-acético. Se obtiene el ácido (R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-butoxi]-fenil}-acético del modo descrito en el ejemplo 48, excepto que se emplea el 2-(4-bromo-butoxi)-tetrahidropirano en lugar del 2-(2-bromo-etoxi)-tetrahidropirano.
bonilamino-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-acético. Se obtiene el ácido (R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-butoxi]-fenil}-acético del modo descrito en el ejemplo 48, excepto que se emplea el 2-(4-bromo-butoxi)-tetrahidropirano en lugar del 2-(2-bromo-etoxi)-tetrahidropirano.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 646,1208; masa calculada = 646,1209 para el
C_{29}H_{30}FIN_{3}O_{5}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 48, excepto que se utiliza el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-{2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-etoxi}-fenil)-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxi-
carbonilamino-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-acético. Se obtiene el ácido (R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-{2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-etoxi}-fenil)-acético del modo descrito en el ejemplo 48, excepto que se utiliza el 2-[2-(2-cloro-etoxi)-etoxi]-tetrahidro-pirano en lugar del 2-(2-bromo-etoxi)-tetrahidropirano.
carbonilamino-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-acético. Se obtiene el ácido (R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-{2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-etoxi}-fenil)-acético del modo descrito en el ejemplo 48, excepto que se utiliza el 2-[2-(2-cloro-etoxi)-etoxi]-tetrahidro-pirano en lugar del 2-(2-bromo-etoxi)-tetrahidropirano.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 662,1158; masa calculada = 662,1158 para el
C_{29}H_{30}FIN_{3}O_{6}^{+}.
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Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 1, excepto que (i) se emplea la
2-fluor-4-yodoanilina
en lugar de la 4-bromoanilina en el paso 2 y (ii) el
ácido (R)-tert-
butoxicarbonilamino-[4-(2-{2-metoxi-etoxi}-etoxi)-fenil]-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-metoxi-fenil]-acético
en el paso 4. Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-{2-metoxi-etoxi}-etoxi)-fenil]-acético
del modo descrito en el ejemplo 48, excepto que se utiliza el
1-(2-bromo-etoxi)-2-metoxi-etano
en lugar del
2-(2-bromo-etoxi)-tetrahidropirano.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 676,1306; masa calculada = 676,1315 para el
C_{30}H_{32}FIN_{3}O_{6}^{+}.
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Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 114, excepto que se utiliza la
2-fluor-4-yodoanilina
en lugar de la
2-cloro-4-yodoanilina
en el paso 2.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 648,0995; masa calculada = 648,1002 para el
C_{28}H_{28}FIN_{3}O_{6}^{+}.
LC-MS (HPLC en fase inversa,
columna C18, gradiente de agua/acetonitrilo): R_{t} = 3,55
minutos, masa observada (M+H^{+}) = 648; masa calculada = 648 para
el C_{28}H_{28}FIN_{3}O_{6}^{+}.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta_{H} = 10,11 (s,
1H), 8,52 (s, 1H), 5,02 (d, J = 11,5 Hz, 1H) ppm (resonancias
características).
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Se disuelve la
(2S,3S)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-N-(2-fluor-4-yodo-fenil)-3-fenil-butiramida
(obtenida del modo descrito en el ejemplo 56) (160 mg, 0,25 mmoles)
en metanol (10 ml) y se mantiene en agitación a temperatura ambiente
durante 48 horas y después se calienta a 50ºC durante 6 horas más.
Se elimina el disolvente con vacío y se purifica el residuo por
cromatografía de líquido supercrítico utilizando una columna
Chiracel OD, eluyendo con dióxido de carbono a 100 bar y 30ºC que
contiene un 35% de metanol en acetonitrilo con un caudal de 2
ml/minuto. Se recoge el compuesto eluido en segundo lugar y se
concentra con vacío, obteniéndose la
(2S,3S)-2-{(S)-4-[4-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-N-(2-fluor-4-yodo-fenil)-3-fenil-butiramida
en forma de sólido incoloro (35 mg, 44%). El compuesto eluido en
primer lugar es idéntico a la
(2S,3S)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-N-(2-fluor-4-yodo-fenil)-3-fenil-butiramida.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 648,0995; masa calculada = 648,1002 para el
C_{28}H_{28}FIN_{3}O_{6}^{+}.
LC-MS (HPLC en fase inversa,
columna C18, gradiente de agua/acetonitrilo): R_{t} = 3,13
minutos, masa observada (M+H^{+}) = 648; masa calculada = 648 para
el C_{28}H_{28}FIN_{3}O_{6}^{+}.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta_{H} = 10,18 (s,
1H), 8,57 (s, 1H), 4,84 (s, 1H) ppm (resonancias
características).
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Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 1, excepto que (i) se emplea la
2-fluor-4-yodoanilina
en lugar de la 4-bromoanilina en el paso 2, (ii) el
ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etoxi)-fenil]-acético
(obtenido del modo descrito en el ejemplo 160) en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-metoxi-fenil)-acético
en el paso 4, (iii) se protege provisionalmente el grupo funcional
diol existente en la
(2S,3S)-2-{(R)-2-amino-2-[4-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etoxi)-fenil]-acetilamino}-N-(2-fluor-4-yodo-fenil)-3-fenil-butiramida
en forma de éter de bis-trimetilsililo (protección
realizada del modo descrito en el ejemplo 114) antes de realizar el
paso 6 y (iv) se efectúa una hidrólisis catalizada por ácido de la
(2S,3S)-2-{(R)-2,5-dioxo-4-[4-(2-trimetilsilaniloxi-1-trimetilsilaniloximetil-etoxi)-fenil]-imidazolidin-1-il}-N-(2-fluor-4-yodo-fenil)-3-fenil-butiramida
del modo descrito en el ejemplo 114 antes de proceder a la
purificación y aislamiento de la
(2S,3S)-N-(2-fluor-4-yodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida
en el paso 6.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 648,0991 masa calculada = 648,1002 para el
C_{28}H_{28}FIN_{3}O_{6}^{+}.
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Ejemplo 59 de
referencia
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Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 48, excepto que se utiliza el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-fenil]-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-acético.
Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-fenil]-acético
del modo descrito en el ejemplo 48, excepto que se utiliza el
3-bromometil-3-metil-oxetano
en lugar del
2-(2-bromo-etoxi)-tetrahidropirano.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 658,1202; masa calculada = 658,1209 para el
C_{30}H_{30}FIN_{3}O_{5}^{+}.
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Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 48, excepto que se emplea el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-metilcarbamoilmetoxi-fenil)-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-acético.
Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-metilcarbamoilmetoxi-fenil)-acético
del modo descrito en el ejemplo 48, excepto que se utiliza la
2-cloro-N-metil-acetamida
en lugar del
2-(2-bromo-etoxi)-tetrahidropirano.
EM-HR, masa observada
(M+Na^{+}) = 667,0820; masa calculada = 667,0824 para el
C_{28}H_{26}FIN_{4}NaO_{5}^{+}.
\newpage
Ejemplo 61 de
referencia
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 48, excepto que se utiliza el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-acético.
Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-acético
por un método similar al descrito para la obtención de la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina
en el ejemplo 1, excepto que se utiliza la
2-cloro-1-pirrolidin-1-il-etanona
en lugar del yodometano.
EM-LC, masa observada
(M+H^{+}) = 685/687; masa calculada = 685/687 para el
C_{31}H_{31}FIN_{4}O_{5}^{+}.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 48, excepto que se utiliza el ácido
(R)-[4-(2-{bis-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-amino}-acetoxi)-fenil]-tert-butoxicarbonilamino-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-acético.
Se obtiene el ácido
(R)-[4-(2-{bis-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-amino}-acetoxi)-fenil]-tert-butoxicarbonilamino-acético
del modo descrito en el ejemplo 48, excepto que se utiliza la
N,N-bis-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-2-cloro-acetamida
en lugar del
2-(2-bromo-etoxi)-tetrahidropirano.
EM-HR, masa observada
(M+Na^{+}) = 741,1194; masa calculada = 741,1192 para el
C_{31}H_{32}FIN_{4}NaO_{7}^{+}.
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Ejemplo 63 de
referencia
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Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 48, excepto que se utiliza el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(dimetoxi-fosforilmetoxi)-fenil]-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-acético.
Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(dimetoxi-fosforilmetoxi)-fenil]-acético
del modo siguiente:
(1) Se mezclan el fosfito de dimetilo (2,0 g,
18,2 mmoles), el paraformaldehído (574 mg, 19,1 mmoles) y la
trietilamina (0,25 ml, 1,8 mmoles) y se calientan a 70ºC,
obteniéndose una solución transparente. Pasada 1 hora se enfría la
mezcla reaccionante y se concentra con vacío durante una noche,
obteniéndose el hidroximetil-fosfonato de dimetilo
en bruto (2,5 g).
(2) A una solución del
hidroximetil-fosfonato de dimetilo (2,0 g, 14,5
mmoles) en diclorometano anhidro (50 ml) se le añade a -20ºC la
piridina (1,4 ml, 16,7 mmoles) y después el anhídrido
trifluormetanosulfónico (2,7 ml, 15,9 mmoles). Después de agitar a
0ºC durante 0,5 horas se filtra la mezcla a través de Celite con una
fina capa de gel de sílice. Se lava el líquido filtrado con ácido
clorhídrico acuoso 1,0 N frío, agua, una solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico y se seca con sulfato sódico. Se eliminan los
disolventes, obteniéndose el
trifluor-metanosulfonato de
dimetoxi-fosforilmetilo en forma de aceite (2,1 g,
53%).
(3) Se añade hidruro sódico (18,9 mg, 0,79
mmoles) al ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-hidroxi-fenil)-acético
(100 mg, 0,37 mmoles) en dimetilformamida anhidra (2,5 ml) en un
baño de hielo. Se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente y
se le añade el trifluor-metanosulfonato de
dimetoxi-fosforilmetilo (122 mg, 0,45 mmoles). Se
continúa la agitación a temperatura ambiente durante una noche. Se
vierte la mezcla reaccionante sobre ácido clorhídrico acuoso 0,2 M
(10 ml) y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se reúnen los
extractos, se lavan con una solución acuosa saturada de bicarbonato
sódico, salmuera y se secan con sulfato sódico. Por evaporación de
los disolventes se obtiene el ácido
tert-butoxicarbonilamino-[(R)-4-(dimetoxi-fosforilmetoxi)-fenil]-acético
(120 mg, rendimiento = 83%).
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 696,0766; masa calculada = 696,0767 para el
C_{28}H_{29}FIN_{3}O_{7}P^{+}.
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Ejemplo 64 de
referencia
A una solución del
(4-{(R)-1-[(1S,2S)-1-(2-fluor-4-yodo-fenilcarbamoil)-2-fenil-propil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il}-fenoximetil)-fosfonato
de dimetilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 63) (79 mg,
0,11 mmoles) en diclorometano (2,0 ml) se le añade a temperatura
ambiente el bromotrimetilsilano (0,12 ml, 0,88 mmoles). Pasadas 4
horas se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se diluye con
agua (5 ml). Se filtra el sólido precipitado y se seca, obteniéndose
el ácido
(4-{(R)-1-[(1S,2S)-1-(2-fluor-4-yodo-fenilcarbamoil)-2-fenil-propil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il}-fenoximetil)-fosfónico
(51 mg, 68%).
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 668,0453; masa calculada = 668,0454 para el
C_{26}H_{25}FIN_{3}O_{7}P^{+}.
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Ejemplo 65 de
referencia
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 48, excepto que se utiliza el ácido
(R)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-butírico
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-acético.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 524,0840; masa calculada = 524,0841 para el
C_{22}H_{24}FIN_{3}O_{3}^{+}.
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Ejemplo 66 de
referencia
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 48, excepto que se utiliza el ácido
tert-butoxicar-
bonilamino-(4-ciclopropil-fenil)-acético en lugar del ácido (R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-acético. Se obtiene el ácido tert-butoxicarbonilamino-(4-ciclopropil-fenil)-acético del modo siguiente:
bonilamino-(4-ciclopropil-fenil)-acético en lugar del ácido (R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-acético. Se obtiene el ácido tert-butoxicarbonilamino-(4-ciclopropil-fenil)-acético del modo siguiente:
(i) Se disuelve el
p-ciclopropilbenzaldehído (840 mg, 5,68 mmoles) en
diclorometano seco (2,5 ml) y se trata con cianuro de trimetilsililo
(756 mg, 7,394 mmoles) y 5 cristales de de yoduro de cinc y se
calienta a 40ºC durante 15 minutos. Se concentra la mezcla
reaccionante con vacío.
(ii) Se trata la solución concentrada de color
anaranjado del paso (i) con amoniaco 7N en metanol (7,1 ml, 14,22
mmoles) y se calienta en tubo sellado y atmósfera de argón a 40ºC
durante 20 h. Se concentra la solución, obteniéndose un resto
amarillo (1,08 g).
(iii) Se disuelve el residuo amarillo del paso
(ii) en HCl 6 N en agua (4,18 ml, 25,08 mmoles) y se calienta a
100ºC durante 5 h. Se concentra la solución hasta un volumen de
aproximadamente 3 ml y se ajusta con NaOH acuoso concentrado a pH
8,0, obteniéndose un residuo gomoso (0,41 g).
(iv) Se disuelve el residuo del paso (iii) en
hidróxido sódico acuoso 1 N (2,1 ml, 2,1 mmoles), agua (2,14 ml) y
p-dioxano (7,1 ml) y se enfría en un baño de hielo.
A esta mezcla se le añade el dicarbonato de
di-tert-butilo (661 mg, 3,002
mmoles), se agita la mezcla y se deja calentar a temperatura
ambiente durante 2 h. Se concentra la solución para eliminar el
p-dioxano, se diluye con agua (25 ml), se lava con
éter de dietilo (3 \times 25 ml) y se extrae de nuevo con una
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (25 ml). Se reúnen
las fases acuosas, se ajustan a pH 2-3 con una
solución acuosa 1,5 N de hidrogenosulfato potásico y se extraen con
acetato de etilo (3 \times 50 ml). Se reúnen los extractos
orgánicos, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran
con vacío, obteniéndose el ácido
tert-butoxicarbonilamino-(4-ciclopropil-fenil)-acético
(70 mg, rendimiento = 11%).
Se separan los diastereómeros de la
(2S,3S)-2-[4-(4-ciclopropil-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-N-(2-fluor-4-yodo-fenil)-3-fenil-butiramida
por cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con un
gradiente de acetato de etilo del 5 al 20% v/v en hexanos. Se
recogen las fracciones que contienen el componente de movimiento más
rápido y se concentran con vacío. Se precipita el residuo en
éter/hexanos, obteniéndose la
(2S,3S)-2-[4-(4-ciclopropil-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-N-(2-fluor-4-yodo-fenil)-3-fenil-butiramida,
isómero 1.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 598,0998; masa calculada = 598,0998 para el
C_{28}H_{26}FIN_{3}O_{3}^{+}.
\newpage
Ejemplo 67 de
referencia
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 66.
Se separan los diastereómeros de la
(2S,3S)-2-[4-(4-ciclopropil-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-N-(2-fluor-4-yodo-fenil)-3-fenil-butiramida
por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con un
gradiente de acetato de etilo del 5 al 20% v/v en hexanos. Se
recogen las fracciones que contienen el componente de movimiento más
lento y se concentran con vacío, obteniéndose la
(2S,3S)-2-[4-(4-ciclopropil-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-N-(2-fluor-4-yodo-fenil)-3-fenil-butiramida,
isómero 2.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 598,0994; masa calculada = 598,0998 para el
C_{28}H_{26}FIN_{3}O_{3}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 68 de
referencia
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 48, excepto que se utiliza el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-ciclohexil-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-acético.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 564,1156; masa calculada = 564,1154 para el
C_{25}H_{28}FIN_{3}O_{3}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 69 de
referencia
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 1, excepto que (i) se emplea la
2-fluor-4-yodoanilina
en lugar de la 4-bromoanilina en el paso 2, (ii) el
ácido
tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-metanosulfonil-etil)-fenil]-acético
(obtenido del modo descrito a continuación) en lugar de la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina
en el paso 4 y (iii) se efectúa una cromatografía de líquido
supercrítico para separar los diastereómeros de la
(2S,3S)-N-(2-fluor-4-yodo-fenil)-2-{4-[4-(2-metanosulfonil-etil)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida
después de realizar el paso 6. La separación por cromatografía de
líquido supercrítico se efectúa empleando una columna Chiracel OJ y
eluyendo con dióxido de carbono a 100 bar y 30ºC modificado con
etanol al 25% en acetonitrilo con un caudal de 2 ml/minuto. Se
recoge el compuesto eluido en primer lugar y se concentra con vacío,
obteniéndose la
(2S,3S)-N-(2-fluor-4-yodo-fenil)-2-{4-[4-(2-metanosulfonil-etil)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida,
diastereómero 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Obtención del ácido
tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-metanosulfonil-etil)-fenil]-acético:
(1) A una mezcla de ácido
amino-(4-bromo-fenil)-acético
(543 mg, 2,4 mmoles), trietilamina (822 \mul, 5,9 mmoles),
4-(dimetilamino)piridina (29 mg, 0,24 mmoles) en dioxano/agua
(2:1, 12 ml) se le añade el dicarbonato de
di-tert-butilo (1,1 g, 5,0 mmoles) y
se mantiene la solución resultante en agitación durante 3 horas. Se
diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo (50 ml), se lava
con ácido clorhídrico acuoso 0,2 N (10 ml), agua (20 ml), salmuera y
se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se filtra. Se elimina
el disolvente con vacío, obteniéndose el ácido
(4-bromo-fenil)-tert-butoxicarbonilamino-acético
(780 mg, 100%).
(2) Se disuelve el ácido
(4-bromo-fenil)-tert-butoxicarbonilamino-acético
(780 mg, 2,4 mmoles) en N,N-dimetilformamida (15
ml), se le añade hidrogenocarbonato potásico (260 mg, 2,6 mmoles) y
después bromuro de bencilo (281 \mul, 2,4 mmoles) y se continúa la
agitación a temperatura ambiente durante 6 horas. Se vierte la
mezcla reaccionante sobre agua (50 ml) y se extrae con acetato de
etilo (2 x 60 ml). Se lavan los extractos orgánicos con agua (2 x 20
ml), salmuera, se secan con sulfato sódico y se filtran a través de
una capa de gel de sílice. Se concentra el líquido filtrado con
vacío y se cristaliza el residuo en hexano 100%, obteniéndose
(4-bromo-fenil)-tert-butoxicarbonilamino-acetato
de bencilo (500 mg, 50%).
(3) Se mezclan el
(4-bromo-fenil)-tert-butoxicarbonilamino-acetato
de bencilo (1,5 g, 3,6 mmoles),
metil-vinil-sulfona (406 \mul, 4,6
mmoles), acetato de paladio (II) (80 mg, 10% molar),
tri-o-tolilfosfina (217 mg, 20%
molar) y trietilamina (2,0 ml, 14,3 mmoles) en acetonitrilo (18 ml),
se desgasifican y se mantienen en reflujo durante 8 horas. Se añaden
más acetato de paladio (II) (80 mg, 10% molar) y
tri-o-tolilfosfina (217 mg, 20%
molar) y se continúa el reflujo durante una noche. Se enfría la
mezcla reaccionante, se elimina el disolvente con vacío y se
purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice,
eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 20 al 90% v/v en
hexano, obteniéndose el
tert-butoxicarbonilamino-[4-((E)-2-metanosulfonil-vinil)-fenil]-acetato
de bencilo (1,2 g, 75%).
(4) Se purga con nitrógeno un reactor de
hidrogenación que contiene el
tert-butoxicarbonilamino-[4-((E)-2-metanosulfonil-vinil)-fenil]-acetato
de bencilo (1,1 g, 2,5 mmoles) en metanol/acetato de etilo (3:1, 50
ml) y se añade paladio al 10% sobre carbón (200 mg). Se cambia la
atmósfera sobre la solución orgánica a hidrógeno y se agita la
mezcla reaccionante vigorosamente a temperatura ambiente durante 3
horas. Se filtra la mezcla reaccionante a través de un lecho de
Celite y se concentra con vacío, obteniéndose el ácido
tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-metanosulfonil-etil)-fenil]-acético
(800 mg, 94%).
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 664,0778; masa calculada = 664,0773 para el
C_{28}H_{28}FIN_{3}O_{5}S^{+}.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta_{H} = 10,11 (s,
1H), 8,56 (s, 1H), 5,02 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,41 (s, 1H) ppm
(resonancias características).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 70 de
referencia
Obtenido del modo descrito en el ejemplo 69,
excepto que se recoge el compuesto eluido en segundo lugar y se
concentra con vacío, obteniéndose la
(2S,3S)-N-(2-fluor-4-yodo-fenil)-2-{4-[4-(2-metanosulfonil-etil)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida,
diastereómero 2.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 664,0763; masa calculada = 664,0773 para el
C_{28}H_{28}FIN_{3}O_{5}S^{+}.
EM-LC:
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta_{H} = 10,18 (s,
1H), 8,61 (s, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,87 (d, J = 11,4 Hz, 1H) ppm
(resonancias características).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 48, excepto que (i) se emplea la
2,6-difluor-4-yodoanilina
en lugar de la
2-fluor-4-yodoanilina
y (ii) el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-acético.
Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acético
del modo descrito en el ejemplo 48, excepto que se utiliza el
1-bromo-2-metoxietano
en lugar del
2-(2-bromo-etoxi)-tetrahidropirano.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 650,0952; masa calculada = 650,0958 para el
C_{28}H_{27}F_{2}IN_{3}O_{5}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 48, excepto que (i) se efectúa el paso 1 del
modo descrito a continuación y (ii) se emplea el hexafluorfosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-bis(tetrametileno)uronio
como reactivo de condensación en lugar del hexafluorfosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
en el paso 4.
Paso 1: A una solución del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-tiofen-2-il-propiónico
(1,1 g, 4,06 mmoles) y
2-fluor-4-yodoanilina
(800 mg, 3,38 mmoles) en piridina (15 ml) se le añade lentamente a
-10ºC el oxicloruro de fósforo (0,35 ml, 3,72 mmoles) en atmósfera
de nitrógeno seco. Se agita la mezcla a -10ºC durante 2 horas.
Después de eliminar el disolvente y el reactivo en exceso en un
evaporador rotatorio se añade agua-hielo. Se extrae
la mezcla con diclorometano, se lava la fase orgánica con ácido
cítrico acuoso 1 M, salmuera, una solución acuosa saturada de
carbonato sódico, salmuera y se seca con sulfato sódico. Se eliminan
los disolventes, obteniéndose el
[(S)-1-(2-fluor-4-yodo-fenilcarbamoil)-2-tiofen-2-il-etil]-carbamato
de tert-butilo en forma de aceite viscoso amarillo
que se emplea en el paso siguiente (1,52 g, 92%).
EM-LC, masa observada
(M+H^{+}) = 491; masa calculada = 491 para el
C_{18}H_{20}FIN_{2}O_{3}S^{+}.
EM-LC, masa observada
(M+H^{+}) = 610; masa calculada = 610 para el
C_{24}H_{22}FIN_{3}O_{5}S^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 72, excepto que se emplea el ácido
(S)-3-(5-bromo-tiofen-2-il)-2-tert-butoxicarbonilamino-propiónico
en lugar del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-tiofen-2-il-propiónico
en el paso 1.
EM-LC, masa observada
(M+H^{+}) = 688; masa calculada = 688 para el
C_{24}H_{21}BrFIN_{3}O_{5}S^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 114, excepto que (i) se efectúa el paso 1 del
modo descrito en el ejemplo 72 y (ii) se utiliza el hexafluorfosfato
de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-bis(tetrametileno)uronio
como reactivo de condensación en lugar del hexafluorfosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
en el paso 4.
EM-LC, masa observada
(M+H^{+}) = 640; masa calculada = 640 para el
C_{25}H_{24}FIN_{3}O_{6}S^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 114, excepto que (i) se efectúa el paso 1 del
modo descrito en el ejemplo 73 y (ii) se emplea el hexafluorfosfato
de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-bis(tetrametileno)uronio
como reactivo de condensación en lugar del hexafluorfosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
en el paso 4.
EM-LC, masa observada
(M+H^{+}) = 718; masa calculada = 718 para el
C_{25}H_{23}BrFIN_{3}O_{6}S^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 43, excepto que (i) se emplea el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-piridin-2-il-propiónico
en lugar del ácido
(S)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-3-naftalen-2-il-propiónico
en el paso 1 y (ii) se efectúa el paso 3 del modo descrito a
continuación.
Paso 3: A una solución del
(S)-[1-(2-fluor-4-yodo-fenilcarbamoil)-2-piridin-2-il-etil]-carbamato
de tert-butilo (1,2 g, 2,47 mmoles) en diclorometano
(5 ml) se le añade a 0ºC el ácido trifluoracético (5 ml) y se agita
la mezcla a 0ºC durante 1 hora. Se concentra la mezcla reaccionante
con vacío y se suspende el residuo en agua enfriada con hielo. Se
neutraliza la suspensión acuosa con una solución acuosa saturada de
carbonato sódico hasta un pH básico, luego se extrae con
diclorometano (tres veces). Se reúnen los extractos orgánicos, se
secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Se
purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice,
eluyendo con un gradiente de hexano al 100% hasta acetato de etilo
al 100% en 40 minutos. Por concentración de las fracciones que
contienen producto se obtiene la
(S)-2-amino-N-(2-fluor-4-yodo-fenil)-3-piridin-2-il-propionamida
en forma de sólido amarillo (806 mg, 85%).
EM-LC, masa observada
(M+H^{+}), 386; masa calculada = 386 para el
C_{14}H_{13}FIN_{3}O^{+}.
EM-LC, masa observada
(M+H^{+}) = 605; masa calculada = 605 para el
C_{25}H_{23}FIN_{4}O_{5}^{+}.
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Ejemplo 77 de
referencia
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(S)-N-(2-fluor-4-yodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-piridin-2-il-propionamida
(obtenida del modo descrito en el ejemplo 76) (50 mg, 0,083 mmoles)
en diclorometano (4 ml) se le añade el ácido
3-cloroperbenzoico (77%, 28 mg, 0,12 mmoles) y se
agita la mezcla durante 5 horas. Se concentra la mezcla reaccionante
con vacío y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel
de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano al 100% hasta
un 10% de metanol/90% de diclorometano en 30 minutos. Por
concentración de las fracciones que contienen producto se obtiene la
(S)-N-(2-fluor-4-yodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-(1-oxi-piridin-2-il)-propionamida
en forma de sólido blanco (40 mg, 78%).
EM-LC, masa observada
(M+H^{+}) = 621; masa calculada = 621 para el
C_{25}H_{23}FIN_{4}O_{6}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 114, excepto que (i) se efectúan los pasos
1-3 del modo descrito en el ejemplo 76 y (ii) se
utiliza como reactivo de condensación el hexafluorfosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-bis(tetrametileno)uronio
en lugar del hexafluorfosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
en el paso 4.
EM-LC, masa observada
(M+H^{+}) = 635; masa calculada = 635 para el
C_{26}H_{25}FIN_{4}O_{6}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 1, excepto que se utiliza la
2-fluor-4-yodoanilina
en lugar de la 4-bromoanilina y el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-tiazol-4-il-propiónico
en lugar del ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico
en el paso 2 y el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-metoxi-fenil]-acético
en el paso 4. Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-acético
del modo descrito en el ejemplo 48.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 611,0253; masa calculada = 611,0256 para el
C_{23}H_{21}FIN_{4}O_{5}S^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 79, excepto que se emplea el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-acético.
Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acético
del modo descrito en el ejemplo 48, excepto que se utiliza el
1-bromo-2-metoxietano
en lugar del
2-(2-bromo-etoxi)-tetrahidropirano.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 625,0403; masa calculada = 625,0413 para el
C_{24}H_{23}FIN_{4}O_{5}S^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 3, excepto que (i) se emplea la
2-fluor-4-yodoanilina
en lugar de la
2-cloro-4-bromoanilina
y (ii) el ácido
(2S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-propiónico
en lugar del ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico
en el paso 1.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 608,0798; masa calculada = 608,0801 para el
C_{24}H_{24}FIN_{5}O_{5}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 82 de
referencia
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 48, excepto que se emplea el ácido
tert-butoxicarbonilamino-acético en
lugar del ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico.
EM-HR, masa observada
(M+Na^{+}) = 536,0088; masa calculada = 536,0089 para el
C_{19}H_{17}FIN_{3}NaO_{5}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 48, excepto que se utiliza el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-butírico
en lugar del ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico
en el paso 1.
EM-LC, masa obs. = 556; masa
calculada = 556 para el C_{22}H_{24}FIN_{3}O_{5}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 21, excepto que (i) se emplea el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-butírico
en lugar del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico
en el paso 1 y (ii) el hexafluorfosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-bis(tetrametileno)uronio
como reactivo de condensación en lugar del hexafluorfosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
en el paso 4.
EM-LC, masa observada
(M+H^{+}) = 570; masa calculada = 570 para el
C_{23}H_{26}FIN_{3}O_{5}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 114, excepto que (i) se efectúa el paso 1 del
modo descrito en el ejemplo 83 y (ii) se utiliza el hexafluorfosfato
de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-bis(tetrametileno)uronio
como reactivo de condensación en lugar del hexafluorfosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
en el paso 4.
EM-LC, masa observada
(M+H^{+}) = 586; masa calculada = 586 para el
C_{23}H_{26}FIN_{3}O_{6}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 86 de
referencia
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 1, excepto que (i) se emplea el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-butírico
en lugar del ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico
en el paso 1, (ii) la
2-fluor-4-yodoanilina
en lugar de la 4-bromoanilina en el paso 2 y (iii)
el ácido
(R,S)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-acético
en lugar de la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina
en el paso 4. Se obtiene el ácido
(R,S)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-acético
del modo siguiente:
(1) A una solución del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-acético
(1,0 g, 3,21 mmoles) en metanol (10 ml) se le añade una cantidad
catalíticamente suficiente de ácido sulfúrico concentrado. Se agita
la mezcla reaccionante a reflujo durante 3 horas. Se evapora el
disolvente y se utiliza el
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-acetato
de metilo en bruto (0,836 g, rendimiento = 80%) en el paso
siguiente sin más purificación.
(2) A una solución agitada del
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-acetato
de metilo (80 mg, 0,25 mmoles) en piridina (1,5 ml) se le añade por
goteo el cloruro de metanosulfonilo (0,023 ml, 0,30 mmoles). Se
agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 3 horas.
Se evapora el disolvente y se purifica el producto en bruto por
cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con una mezcla 3:1
v/v de hexanos/acetato de etilo, de este modo se obtiene el
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-metanosulfoniloxi-etoxi)-fenil]-acetato
de metilo (50 mg, rendimiento = 50%) en forma de aceite
incoloro.
(3) A una solución agitada del
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-metanosulfoniloxi-etoxi)-fenil]-acetato
de metilo (50 mg, 0,12 mmoles) en etanol (1 ml) se le añade
morfolina (0,043 ml, 0,49 mmoles) a temperatura ambiente. Se
mantiene la mezcla reaccionante en ebullición a reflujo durante 1
hora. Se evapora el disolvente y se purifica el producto en bruto
por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con una mezcla
1:1 v/v de hexanos/acetato de etilo, de este modo se obtiene el
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-acetato
de metilo (45 mg, rendimiento = 92%) en forma de aceite
incoloro.
(4) A una solución agitada del
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-acetato
de metilo (45 mg, 0,11 mmoles) en metanol (0,6 ml) y agua (0,2 ml)
se le añade hidróxido de litio monohidratado (14,3 mg, 0,34 mmoles)
a temperatura ambiente. Se agita la mezcla reaccionante a
temperatura ambiente durante 3 horas. Se evapora el disolvente y se
utiliza el producto en bruto, el ácido
(R,S)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-acético
(43 mg, rendimiento = 99%), en el paso siguiente sin más
purificación.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 625,1318; masa calculada = 625,1318 para el
C_{26}H_{31}FIN_{4}O_{5}^{+}.
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Ejemplo 87 de
referencia
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 86, excepto que (i) se emplea el ácido
(R,S)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etoxi]-fenil}-acético
en lugar del ácido
(R,S)-tert-butoxicar-
bonilamino-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-acético en el paso 4. Se obtiene el ácido (R,S)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etoxi]-fenil}-acético aplicando el mismo método descrito para el ácido (R,S)-tert-buto-
xicarbonilamino-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-acético en el ejemplo 86, excepto que se emplea la 1-metil-piperazina en lugar de la morfolina en el paso 3.
bonilamino-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-acético en el paso 4. Se obtiene el ácido (R,S)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etoxi]-fenil}-acético aplicando el mismo método descrito para el ácido (R,S)-tert-buto-
xicarbonilamino-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-acético en el ejemplo 86, excepto que se emplea la 1-metil-piperazina en lugar de la morfolina en el paso 3.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 638,1633; masa calculada = 638,1637 para el
C_{27}H_{34}FIN_{5}O_{4}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 88 de
referencia
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 1, excepto que (i) se emplea el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-butírico
en lugar del ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico
en el paso 1, (ii) la
2-fluor-4-yodoanilina
en lugar de la 4-bromoanilina en el paso 2 y (iii)
el ácido
(R,S)-tert-butoxicarbonilamino-piridin-3-il-acético
en lugar de la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina
en el paso 4.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 497,0476; masa calculada = 497,0481 para el
C_{19}H_{19}FIN_{4}O_{3}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 72, excepto que se emplea el ácido
(\pm)-2-tert-butoxicarbonilamino-4,4,4-trifluor-3-metil-butírico
en lugar del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-tiofen-2-il-propiónico
en el paso 1.
EM-LC, masa observada
(M+H^{+}) = 610; masa calculada = 610 para el
C_{22}H_{21}F_{4}IN_{3}O_{5}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 74 excepto que se emplea el ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-propiónico
en lugar del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-tiofen-2-il-propiónico
en el paso 1.
EM-LC, masa observada
(M+H^{+}) = 600; masa calculada = 600 para el
C_{24}H_{28}FIN_{3}O_{6}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 72, excepto que se utiliza el ácido
(\pm)-2-tert-butoxicarbonil-amino-4,4,4-trifluor-3-trifluormetil-butírico
en lugar del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-tiofen-2-il-propiónico
en el paso 1. Se obtiene el ácido
2-tert-butoxicarbonil-amino-4,4,4-trifluor-3-trifluormetil-butírico
del modo descrito a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Obtención del ácido
2-tert-butoxicarbonil-amino-4,4,4-trifluor-3-trifluormetil-butírico:
A una solución de
4,4,4,4',4',4'-hexafluor-DL-valina
(1,0 g, 4,4 mmoles) y carbonato sódico (933 mg, 8,8 mmoles) en
dioxano (10 ml) y agua (10 ml) se le añade lentamente a 0ºC el
dicarbonato de di-tert-butilo. Una
vez finalizada la adición se agita la mezcla a temperatura ambiente
durante 12 horas. Se reparte la mezcla reaccionante entre agua y
acetato de etilo y se descarta la fase orgánica. Se ajusta la fase
orgánica a pH > 4 con una solución acuosa 1 M de ácido cítrico,
se lava con salmuera, se seca con sulfato sódico y se concentra,
obteniéndose el ácido
2-tert-butoxicarbonil-amino-4,4,4-trifluor-3-trifluormetil-butírico
en forma de sólido amarillo (1,34 g, 96%).
EM-LC, masa observada
(M-H^{+}) = 324; masa calculada = 324 para el
C_{10}H_{12}F_{6}NO_{4}^{-}.
EM-LC, masa observada
(M+H^{+}) = 664; masa calculada = 664 para el
C_{22}H_{18}F_{7}IN_{3}O_{5}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 43, excepto que se utiliza el ácido
(S)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-3,3-dimetil-2-il-butírico
en lugar del ácido
(S)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-3-naftalen-2-il-propiónico
en el paso 1.
EM-LC, masa observada
(M+H^{+}) = 570; masa calculada = 570 para el
C_{23}H_{26}FIN_{3}O_{5}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 43, excepto que (i) se emplea el ácido
(S)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-4,4-dimetil-2-il-pentanoico
en lugar del ácido
(S)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-3-naftalen-2-il-propanoico
en el paso 1 y (ii) se efectúan los pasos de 4 a 7 del modo descrito
a continuación:
Paso 4: A la solución de la
(2-fluor-4-yodo-fenil)-amida
del ácido
2-amino-4,4-dimetil-pentanoico
(364 mg, 1 mmoles), ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-tert-butoxi-etoxi)-fenil]-acético
(1 M en DMF, 1,1 ml, 1,1 mmoles),
1-hidroxibenzotriazol (168 mg, 1,1 mmoles) y
diisopropiletil-amina (0,53 ml, 3,3 mmoles) en
N,N-dimetilformamida (5 ml) se le añade por goteo la
solución de hexafluorfosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-bis(tetrametileno)uronio
(474 mg, 1,1 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura
ambiente durante 1 hora. Se diluye la mezcla reaccionante con
acetato de etilo y se lava con agua y salmuera. Se lavan las fases
orgánicas sucesivamente con una solución acuosa 1 M de ácido
cítrico, salmuera, una solución acuosa saturada de carbonato sódico,
salmuera, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran,
obteniéndose el
{(R)-[4-(2-tert-butoxi-etoxi)-fenil]-[(S)-1-(2-fluor-4-yodo-fenilcarbamoil)-3,3-dimetil-butilcarbamoil]-metil}-carbamato
de tert-butilo (652 mg, 91%) en forma de sólido
blanco.
EM-LC, masa observada
(M+H^{+}) = 714; masa calculada = 714 para el
C_{32}H_{45}FIN_{3}O_{6}^{+}.
Paso 5: A una solución del
{(R)-[4-(2-tert-butoxi-etoxi)-fenil]-[(S)-1-(2-fluor-4-yodo-fenilcarbamoil)-3,3-dimetil-butilcarbamoil]-metil}-carbamato
de tert-butilo (652 mg, 0,91 mmoles) en acetonitrilo
(6 ml) se le añade cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano (1 ml, 4
mmoles) y se agita la mezcla a 40ºC durante 30 minutos. Se concentra
la mezcla reaccionante con vacío y se suspende el residuo en agua
enfriada con hielo. Se neutraliza la suspensión acuosa hasta pH
básico con una solución acuosa saturada de carbonato sódico, luego
se extrae con diclorometano (tres veces). Se reúnen los extractos
orgánicos, se secan con sulfato sódico, se filtran, se concentran
con vacío y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel
de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano al 100% hasta
un 10% de metanol/90% de diclorometano en 30 minutos. Por
concentración de las fracciones que contienen producto se obtiene la
(2-fluor-4-yodo-fenil)-amida
del ácido
(S)-2-{(R)-2-amino-2-[4-(2-tert-butoxi-etoxi)-fenil]-acetilamino}-4,4-dimetil-pentanoico
(490 mg, 87%).
EM-LC, masa observada
(M+H^{+}) = 614; masa calculada = 614 para el
C_{27}H_{38}FIN_{3}O_{4}^{+}.
Paso 6: A una solución de difosgeno (41 \mul,
0,34 mmoles) en una mezcla 1:1 v/v de tolueno/tetrahidrofurano (18
ml total) se le añade por goteo a -35ºC durante 10 min y con
agitación en atmósfera de argón seco una solución de la
(2-fluor-4-yodo-fenil)-amida
del ácido
(S)-2-{(R)-2-amino-2-[4-(2-tert-butoxi-etoxi)-fenil]-acetilamino}-4,4-dimetil-pentanoico
(300 mg, 0,49 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina
(260 \mul, 1,47 mmoles) en tetrahidrofurano (9 ml). Pasados 45
minutos más se añade hielo, se agita la mezcla reaccionante
vigorosamente y se calienta a temperatura ambiente. Se vierte la
mezcla reaccionante sobre agua, se extrae con acetato de etilo (dos
veces), se reúnen las fases orgánicas, se lavan sucesivamente con
agua (dos veces), una solución acuosa 0,1 M de ácido clorhídrico,
agua, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico,
agua y salmuera, después se secan con sulfato sódico, se filtran y
se concentran con vacío, obteniéndose la
(2-fluor-4-yodo-fenil)-amida
del ácido
(S)-2-{(R)-4-[4-(2-tert-butoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-4,4-dimetil-pentanoico
en forma de sólido pegajoso amarillo (295 mg, 95%), que se utiliza
en el paso siguiente sin más purificación.
EM-LC, masa observada
(M+H^{+}) = 640; masa calculada = 640 para el
C_{28}H_{36}FIN_{3}O_{5}^{+}.
Paso 7: A una solución de la
(2-fluor-4-yodo-fenil)-amida
del ácido
(S)-2-{(R)-4-[4-(2-tert-butoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-4,4-dimetil-pentanoico
(295 mg, 0,46 mmoles) en diclorometano (3 ml) se le añade lentamente
a 0ºC y en atmósfera de argón seco una solución de yoduro de
trimetilsililo (183 \mul, 1,3 mmoles) en diclorometano (1 ml). Se
agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 horas.
Se añade metanol (0,5 ml) para interrumpir la reacción. Se extrae la
mezcla reaccionante con diclorometano y se lava la fase orgánica
sucesivamente con una solución acuosa saturada de carbonato sódico,
tiosulfato sódico acuoso del 5%, salmuera, luego se seca con sulfato
sódico, se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el residuo
por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con un
gradiente de hexano 100% hasta un 50% de acetato de etilo/50% de
hexano en 30 minutos. Por concentración de las fracciones que
contienen producto se obtiene la
(2-fluor-4-yodo-fenil)-amida
del ácido
(S)-2-{(R)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-4,4-dimetil-pentanoico
en forma de sólido blanco (126 mg, 47%).
EM-LC, masa observada
(M+H^{+}) = 584; masa calculada = 584 para el
C_{24}H_{28}FIN_{3}O_{5}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 94 de
referencia
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 48, excepto que (i) se emplea el ácido
(S)-tert-butoxicarbonilamino-ciclopropil-acético
en lugar del ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico
en el paso 1 y (ii) hexafluorfosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-bis(tetrametileno)uronio
como reactivo de condensación en lugar del hexafluorfosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
en el paso 4.
EM-LC, masa observada
(M+H^{+}) = 554; masa calculada = 554 para el
C_{22}H_{22}FIN_{3}O_{5}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 48, excepto que (i) se emplea el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-ciclopropil-propiónico
en lugar del ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico
en el paso 1 y (ii) hexafluorfosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-bis(tetrametileno)uronio
como reactivo de condensación en lugar del hexafluorfosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
en el paso 4.
EM-LC, masa observada
(M+H^{+}) = 568; masa calculada = 568 para el
C_{23}H_{24}FIN_{3}O_{5}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 48, excepto que (i) se emplea el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-ciclohexil-propiónico
en lugar del ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico
en el paso 1 y (ii) hexafluorfosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-bis(tetrametileno)uronio
como reactivo de condensación en lugar del hexafluorfosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
en el paso 4.
EM-LC, masa observada
(M+H^{+}) = 610; masa calculada = 610 para el
C_{26}H_{30}FIN_{3}O_{5}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 1, excepto que (i) se emplea el ácido
(2S,3R)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-metoxi-butírico
en lugar del ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico
en el paso 1, (ii) la
2-fluor-4-yodoanilina
en lugar de la 4-bromoanilina en el paso 2, (iii) el
hexafluorfosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-bis(tetrametileno)uronio
como reactivo de condensación en lugar del hexafluorfosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
en el paso 4 y (iv) la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-hidroxifenilglicina
en lugar de la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina
en el paso 4.
EM-LC, masa observada
(M+H^{+}) = 528; masa calculada = 528 para el
C_{20}H_{20}FIN_{3}O_{5}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 48, excepto que (i) se emplea el ácido
(2S,3R)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-metoxi-butírico
en lugar del ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico
en el paso 1 y (ii) el hexafluorfosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-bis(tetrametileno)uronio
como reactivo de condensación en lugar del hexafluorfosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
en el paso 4.
EM-LC, masa observada
(M+H^{+}) = 572; masa calculada = 572 para el
C_{22}H_{24}FIN_{3}O_{6}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 114, excepto que (i) se emplea el ácido
(2S,3R)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-metoxi-butírico
en lugar del ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico
en el paso 1, (ii) la
2-fluor-4-yodoanilina
en lugar de la
2-cloro-4-yodoanilina
en el paso 2 y (iii) el hexafluorfosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-bis(tetrametileno)uronio
como reactivo de condensación en lugar del hexafluorfosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
en el paso 4.
EM-LC, masa observada
(M+H^{+}) = 602; masa calculada = 602 para el
C_{23}H_{26}FIN_{3}O_{7}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 43, excepto que (i) se emplea el ácido
(2S,3R)-3-benciloxi-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-butírico
en lugar del ácido
(S)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-3-naftalen-2-il-propiónico
en el paso 1 y (ii) se efectúan los pasos después del paso 3 del
modo descrito en el ejemplo 114.
EM-LC, masa observada
(M+H^{+}) = 678; masa calculada = 678 para el
C_{29}H_{30}FIN_{3}O_{7}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 43, excepto que (i) se emplea el ácido
(2S,3R)-3-tert-butoxi-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-butírico
en lugar del ácido
(S)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-3-naftalen-2-il-propiónico
en el paso 1 y (ii) se efectúan los pasos que siguen al paso 4 del
modo descrito en el ejemplo 114.
EM-LC, masa observada
(M+H^{+}) = 588; masa calculada = 588 para el
C_{22}H_{24}FIN_{3}O_{7}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 102 de
referencia
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 72, excepto que se utiliza el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-4-fenil-2-il-butírico
en lugar del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-tiofen-2-il-propiónico
en el paso 1.
EM-LC, masa observada
(M+H^{+}) = 618; masa calculada = 618 para el
C_{27}H_{26}FIN_{3}O_{5}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 43, excepto que se utiliza el ácido
(S)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-4-metanosulfonil-butírico
en lugar del ácido
(S)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-3-naftalen-2-il-propiónico
en el paso 1.
EM-LC, masa observada
(M+H^{+}) = 620; masa calculada = 620 para el
C_{22}H_{24}FIN_{3}O_{7}S^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 72, excepto que se utiliza el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-4-carbamoil-butírico
en lugar del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-tiofen-2-il-propiónico
en el paso 1.
EM-LC, masa observada
(M+H^{+}) = 585; masa calculada = 585 para el
C_{22}H_{23}FIN_{4}O_{6}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 3, excepto que (i) se emplea la
2-cloro-4-yodo-anilina
en lugar de la
4-bromo-2-cloro-anilina
en el paso 1 y (ii) el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico
en lugar del ácido
(S,S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico
en el paso 1.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 620,0442; masa calculada = 620,0444 para el
C_{26}H_{24}ClIN_{3}O_{5}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 3, excepto que (i) se emplea la
2-cloro-4-yodo-anilina
en lugar de la
4-bromo-2-cloro-anilina
en el paso 1, (ii) el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico
en lugar del ácido
(S,S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico
en el paso 1 y (iii) el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-tert-butoxi-etoxi)-fenil]-acético
en el paso 2. Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acético
del modo descrito en el ejemplo 80.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 634,0602; masa calculada = 634,0600 para el
C_{27}H_{26}ClIN_{3}O_{5}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 3, excepto que (i) se emplea la
2-cloro-4-yodo-anilina
en lugar de la
4-bromo-2-cloro-anilina
en el paso 1, (ii) el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico
en lugar del ácido
(S,S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico
en el paso 1 y (iii) el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-fenil]-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-tert-butoxi-etoxi)-fenil]-acético
en el paso 2. Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonil-
amino-[4-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-fenil]-acético y se utiliza del modo descrito en el ejemplo 114.
amino-[4-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-fenil]-acético y se utiliza del modo descrito en el ejemplo 114.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 650,0541; masa calculada = 650,0550 para el
C_{27}H_{26}ClIN_{3}O_{6}^{+}.
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Se obtiene del modo descrito en el ejemplo 1,
excepto que (i) se emplea la
2-cloro-4-yodoanilina
en lugar de la 4-bromoanilina en el paso 2 y (ii) se
utiliza como reactivo de condensación el clorhidrato de la
(3-dimetilamino-propil)-etil-carbodiimida
en lugar del hexafluorfosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
en el paso 4.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 604,0496; masa calculada = 604,0495 para el
C_{26}H_{24}ClIN_{3}O_{4}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 3, excepto que se utiliza la
2-cloro-4-yodoanilina
en lugar de la
2-cloro-4-bromoanilina
en el paso 1 y el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-ciclopropilmetoxi-fenil)-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-tert-butoxi-etoxi)-fenil]-acético
en el paso 2. Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-tert-butoxi-etoxi)-fenil]-acético
por un método similar al descrito para la obtención del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-acético
en el ejemplo 48, excepto que se emplea el bromuro de
ciclopropilmetilo en lugar del
2-(2-bromo-etoxi)-tetrahidropirano.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 644,0799; masa calculada = 644,0808 para el
C_{29}H_{28}ClIN_{3}O_{4}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
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Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 48, excepto que se utiliza la
2-cloro-4-yodoanilina
en lugar de la
2-fluor-4-yodoanilina
en el paso 2.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 634,0597; masa calculada = 634,0600 para el
C_{27}H_{26}ClIN_{3}O_{5}^{+}.
LC-MS (HPLC en fase inversa,
columna C18, gradiente de agua/acetonitrilo): R_{t} = 2,36
minutos, masa observada (M+Na^{+}) = 656; masa calculada = 640
para el C_{27}H_{25}ClIN_{3}NaO_{5}^{+}.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta_{H} = 9,85 (s,
1H), 8,56 (s, 1H), 4,95 (d, J = 11,5 Hz, 1H) ppm (resonancias
características).
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Se disuelve una solución de la
(2S,3S)-N-(2-cloro-4-yodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida
(obtenida del modo descrito en el ejemplo 110) (50 mg, 0,079 mmoles)
en metanol (3 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 4 días.
Se concentra la mezcla de isómeros resultante con vacío y se
purifica por cromatografía de líquido supercrítico utilizando una
columna Chiracel OJ y eluyendo con dióxido de carbono a 100 bar y
30ºC modificado con etanol al 35% v/v en acetonitrilo con un caudal
de 2 ml/minuto. Se recoge el compuesto eluido en primer lugar y se
concentra con vacío, obteniéndose la
(2S,3S)-N-(2-cloro-4-yodo-fenil)-2-{(S)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida
(14,6 mg, 29%). El compuesto eluido en segundo lugar es idéntico a
la
(2S,3S)-N-(2-cloro-4-yodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida
(18,1 mg, 36%).
LC-MS (HPLC en fase inversa,
columna C18, gradiente de agua/acetonitrilo): R_{t} = 2,40
minutos, masa observada (M+Na^{+}) = 656; masa calculada = 640
para el C_{27}H_{25}ClIN_{3}NaO_{5}^{+}.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta_{H} = 9,98 (s,
1H), 8,61 (s, 1H), 4,81 (d, J = 11,8 Hz, 1H) ppm (resonancias
características).
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Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 3, excepto que (i) se emplea la
2-cloro-4-yodo-anilina
en lugar de la
4-bromo-2-cloro-anilina
en el paso 1 y (ii) el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-((R)-2-hidroxi-propoxi)-fenil]-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-tert-butoxi-etoxi)-fenil]-acético
en el paso 2. Se obtiene el
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-((R)-2-hidroxi-propoxi)-fenil]-acético
del modo descrito en el ejemplo 48, excepto que se utiliza el
(R)-2-metil-oxirano
en lugar del
2-(2-bromo-etoxi)-tetrahidropirano.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 648,0755; masa calculada = 648,0757 para el
C_{28}H_{28}ClIN_{3}O_{5}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 3, excepto que (i) se emplea la
2-cloro-4-yodo-anilina
en lugar de la
4-bromo-2-cloro-anilina
en el paso 1 y (ii) el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-tert-butoxi-etoxi)-fenil]-acético
en el paso 2. Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acético
del modo descrito en el ejemplo 80.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 648,0746; masa calculada = 648,0757 para el
C_{28}H_{28}ClIN_{3}O_{5}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 110, excepto que (i) se emplea el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-fenil]-acético
(obtenido del modo descrito a continuación) en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-acético
en el paso 4, (ii) se protege temporalmente la
(2S,3S)-2-{(R)-2-amino-2-[4-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]-acetilamino}-N-(2-cloro-4-yodo-fenil)-3-fenil-butiramida
en forma de
(2S,3S)-2-{(R)-2-amino-2-[4-((S)-2,3-bis-trimetilsilaniloxi-propoxi)-fenil]-acetilamino}-N-(2-cloro-4-yodo-fenil)-3-fenil-butiramida
(del modo que se describe a continuación) antes de realizar el paso
6 y (iii) se efectúa una hidrólisis catalizada con ácido de la
(2S,3S)-2-{(R)-4-[4-((S)-2,3-bis-trimetilsilaniloxi-propoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-N-(2-cloro-4-yodo-fenil)-3-fenil-butiramida
(del modo que se indica a continuación) antes de la purificación y
aislamiento de la
(2S,3S)-N-(2-cloro-4-yodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida
en el paso 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Obtención del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-fenil]-acético:
(1) A una solución de
(S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol
(5,22 g, 39,5 mmoles) en diclorometano (60 ml) se le añade a 0ºC en
atmósfera de argón seco la trietilamina (11 ml, 79 mmoles) y el
cloruro de 2,5-diclorosulfonilo (10,18 g, 41,5
mmoles), se mantiene la mezcla en agitación y se deja calentar
lentamente a temperatura ambiente durante una noche. Se diluye la
mezcla reaccionante con diclorometano y se lava con agua. Se separa
la fase acuosa y se lava una vez con diclorometano. Se reúnen las
fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico (una vez), salmuera (una vez), se secan
con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío,
obteniéndose un residuo aceitoso. Se purifica el residuo por
cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con un gradiente
de acetato de etilo del 0 al 40% v/v en hexanos, obteniéndose el
2,5-dicloro-bencenosulfonato de
(R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetilo
en forma de sólido incoloro (11,06 g, 82%).
(2) A una solución agitada del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-hidroxi-fenil)-acético
(1,4 g, 5,24 mmoles) en N,N-dimetilformamida seca
(25 ml) se le añade a 0ºC en atmósfera de argón seco el hidruro
sódico (suspensión al 60% en aceite mineral) (290 mg, 0,12 mmoles) y
se agita la mezcla a 0ºC durante 15 minutos. Se añade el
2,5-dicloro-bencenosulfonato de
(R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetilo
(2,14 mmoles, 6,29 mmoles) a la mezcla reaccionante, formándose una
solución amarilla, que se agita a temperatura ambiente durante 5
minutos, después se calienta a 100ºC durante 10 minutos. Se enfría
la mezcla reaccionante, que ya contiene un precipitado grueso, a
temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo, se enfría a
0ºC y se trata con un volumen igual de agua. Se acidifica la mezcla
agitada a pH \approx 4 con ácido clorhídrico acuoso 1 M. Se separa
la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se
reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua (tres veces), se secan
con sulfato sódico, se filtran a través de un lecho fino de gel de
sílice y se concentran con vacío, obteniéndose el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-fenil]-acético
en forma de espuma sólida de color amarillo pálido, que tiene una
pureza adecuada para el uso posterior en el paso 4 sin purificación
adicional (1,96 g, 96%).
\vskip1.000000\baselineskip
Obtención de la
(2S,3S)-2-{(R)-2-amino-2-[4-((S)-2,3-bis-trimetilsilaniloxi-propoxi)-fenil]-acetilamino}-N-(2-cloro-4-yodo-fenil)-3-fenil-butiramida:
A una solución de la
(2S,3S)-2-{(R)-2-amino-2-[4-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]-acetilamino}-N-(2-cloro-4-yodo-fenil)-3-fenil-butiramida
(330 mg, 0,44 mmoles) en tetrahidrofurano seco y desgasificado (5
ml) se le añaden la trietilamina (277 \mul, 1,98 mmoles) y el
clorotrimetilsilano (230 \mul, 1,76 mmoles) y se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante 30 minutos. Se diluye la suspensión
resultante con acetato de etilo (50 ml) y se lava con salmuera (2
\times 50 ml). Se reúnen las fases de salmuera, se extraen de
nuevo con acetato de etilo (2 \times 50 ml), se reúnen las fases
orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran
con vacío, obteniéndose la
(2S,3S)-2-{(R)-2-amino-2-[4-((S)-2,3-bis-trimetilsilaniloxi-propoxi)-fenil]-acetilamino}-N-(2-cloro-4-yodo-fenil)-3-fenil-butiramida
en bruto, que tiene una pureza adecuada para el uso en el posterior
paso 6 sin purificación adicional (330 mg, 96%).
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrólisis de la
(2S,3S)-2-{(R)-4-[4-((S)-2,3-bis-trimetilsilaniloxi-propoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-N-(2-cloro-4-yodo-fenil)-3-fenil-butiramida:
Después de la ciclación de la
(2S,3S)-2-{(R)-2-amino-2-[4-((S)-2,3-bis-trimetilsilaniloxi-propoxi)-fenil]-acetil-
amino}-N-(2-cloro-4-yodo-fenil)-3-fenil-butiramida aplicando un método similar al descrito en el ejemplo 6 se disuelve la (2S,3S)-2-{(R)-4-[4-((S)-2,3-bis-trimetilsilaniloxi-propoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-N-(2-cloro-4-yodo-fenil)-3-fenil-butiramida en bruto en acetato de etilo (50 ml) y se mezcla vigorosamente a temperatura ambiente con una mezcla 1:1 v/v de ácido clorhídrico acuoso 1M/salmuera durante 15 minutos para eliminar los grupos protectores trimetilsililo. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (2 \times 50 ml). Se reúnen las fases acetato de etilo, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío antes de efectuar la purificación final por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con un gradiente que progresa en pasos de 1% v/v entre 100% de diclorometano y metanol al 3% en diclorometano. Después de concentrar con vacío las fracciones que contienen producto se disuelve el residuo de tipo vítreo en diclorometano (0,5 ml), se diluye con éter de dietilo (2 ml) y se añaden hexanos (15 ml) para precipitar la (2S,3S)-N-(2-cloro-4-yodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida que se obtiene en forma de sólido incoloro después de filtrar y secar con vacío (72 mg, 25%).
amino}-N-(2-cloro-4-yodo-fenil)-3-fenil-butiramida aplicando un método similar al descrito en el ejemplo 6 se disuelve la (2S,3S)-2-{(R)-4-[4-((S)-2,3-bis-trimetilsilaniloxi-propoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-N-(2-cloro-4-yodo-fenil)-3-fenil-butiramida en bruto en acetato de etilo (50 ml) y se mezcla vigorosamente a temperatura ambiente con una mezcla 1:1 v/v de ácido clorhídrico acuoso 1M/salmuera durante 15 minutos para eliminar los grupos protectores trimetilsililo. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (2 \times 50 ml). Se reúnen las fases acetato de etilo, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío antes de efectuar la purificación final por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con un gradiente que progresa en pasos de 1% v/v entre 100% de diclorometano y metanol al 3% en diclorometano. Después de concentrar con vacío las fracciones que contienen producto se disuelve el residuo de tipo vítreo en diclorometano (0,5 ml), se diluye con éter de dietilo (2 ml) y se añaden hexanos (15 ml) para precipitar la (2S,3S)-N-(2-cloro-4-yodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida que se obtiene en forma de sólido incoloro después de filtrar y secar con vacío (72 mg, 25%).
EM-HR, masa observada =
664,0703; masa calculada = 664,0706 para el
C_{28}H_{28}ClIN_{3}O_{6}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se enriquece el líquido filtrado del paso final
de purificación de la obtención de la
(2S,3S)-N-(2-cloro-4-yodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida
(obtenida del modo descrito en el ejemplo 114) en
(2S,3S)-N-(2-cloro-4-yodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida.
Se separan los diastereómeros por cromatografía de líquido
supercrítico, utilizando una columna Daicel OD, eluyendo con
acetonitrilo al45% v/v en una mezcla 1:1 de etanol en dióxido de
carbono.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 664,0706; masa calculada = 664,0706 para el
C_{28}H_{28}ClIN_{3}O_{6}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 114, excepto que se utiliza el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-fenil]-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxi-
carbonilamino-[4-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-fenil]-acético en el paso 4. Se obtiene el ácido (R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-fenil]-acético por el mismo método que se ha descrito para la obtención del ácido (R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-fenil]-acético en el ejemplo 114, excepto que se emplea el (R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol en lugar del (S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol.
carbonilamino-[4-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-fenil]-acético en el paso 4. Se obtiene el ácido (R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-fenil]-acético por el mismo método que se ha descrito para la obtención del ácido (R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-fenil]-acético en el ejemplo 114, excepto que se emplea el (R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol en lugar del (S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 664,0710; masa calculada = 664,0706 para el
C_{28}H_{28}ClIN_{3}O_{6}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 109, excepto que se emplea el ácido
(R)-[4-(2-{bis-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-amino}-acetoxi)-fenil]-tert-butoxicarbonilamino-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-ciclopropilmetoxi-fenil)-acético.
Se obtiene el ácido
(R)-[4-(2-{bis-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-amino}-acetoxi)-fenil]-tert-butoxicarbonilamino-acético
del modo descrito en el ejemplo 48, excepto que se utiliza la
N,N-bis-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-2-cloro-acetamida
en lugar del
2-(2-bromo-etoxi)-tetrahidropirano.
EM-HR, masa observada
(M+Na^{+}) = 757,0898; masa calculada = 757,0896 para el
C_{31}H_{32}ClIN_{4}NaO_{7}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 3, excepto que (i) se emplea la
2-cloro-4-yodo-anilina
en lugar de la
4-bromo-2-cloro-anilina
en el paso 1 y (ii) el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-tiazol-4-il-propiónico
en lugar del ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico
en el paso 1.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 626,9964; masa calculada = 626,9961 para el
C_{23}H_{21}ClIN_{4}O_{5}S^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 3, excepto que (i) se emplea la
2-cloro-4-yodo-anilina
en lugar de la
4-bromo-2-cloro-anilina
en el paso 1, (ii) el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-butírico
en lugar del ácido
(S,S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico
en el paso 1 y (iii) el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-ciclopropilmetoxi-fenil)-acético
(obtenido del modo descrito en el ejemplo 109) en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-tert-butoxi-etoxi)-fenil]-acético
en el paso 2.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 582,0655; masa calculada = 582,0651 para el
C_{24}H_{26}ClIN_{3}O_{4}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 119, excepto que se utiliza el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonil-
amino-(4-ciclopropilmetoxi-fenil)-acético. Se obtiene el ácido (R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-acético del modo descrito en el ejemplo 48.
amino-(4-ciclopropilmetoxi-fenil)-acético. Se obtiene el ácido (R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-acético del modo descrito en el ejemplo 48.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 572,0433; masa calculada = 572,0444 para el
C_{22}H_{24}ClIN_{3}O_{5}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 119, excepto que se utiliza el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-ciclopropilmetoxi-fenil)-acético.
Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acético
del modo descrito en el ejemplo 80.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 586,0586; masa calculada = 586,0600 para el
C_{23}H_{26}ClIN_{3}O_{5}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 3, excepto que (i) se emplea la
2-cloro-4-yodoanilina
en lugar de la
4-bromo-2-cloroanilina
en el paso 1, (ii) el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-butírico
en lugar del ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico
en el paso 1 y (iii) el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-fenil]-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-tert-butoxi-etoxi)-fenil]-acético
en el paso 2. Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonil-
amino-[4-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-fenil]-acético y se utiliza del modo descrito en el ejemplo 114.
amino-[4-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-fenil]-acético y se utiliza del modo descrito en el ejemplo 114.
EM-HR, masa observada
(M+Na^{+}) = 624,0367; masa calculada = 624,0369 para el
C_{23}H_{25}ClIN_{3}NaO_{6}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 3, excepto que (i) se emplea la
2-cloro-4-yodoanilina
en lugar de la
4-bromo-2-cloroanilina
en el paso 1, (ii) el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-butírico
en lugar del ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico
en el paso 1 y (iii) el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-fenil]-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-tert-butoxi-etoxi)-fenil]-acético
en el paso 2. Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonil-
amino-[4-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-fenil]-acético y se utiliza del modo descrito en el ejemplo 116.
amino-[4-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-fenil]-acético y se utiliza del modo descrito en el ejemplo 116.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 602,0541; masa calculada = 602,0550 para el
C_{23}H_{26}ClIN_{3}O_{6}^{+}.
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Ejemplo 124 de
referencia
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 119, excepto que se utiliza el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-ciclopropilmetoxi-fenil)-acético.
Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético
del modo descrito en el ejemplo 29.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 570,0277; masa calculada = 570,0287 para el
C_{22}H_{22}ClIN_{3}O_{5}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 119, excepto que se utiliza el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-dimetilcarbamoilmetoxi-fenil)-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-ciclopropilmetoxi-fenil)-acético.
Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-dimetilcarbamoilmetoxi-fenil)-acético
por el mismo método que se ha aplicado para la obtención de la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-metoxifenilglicina
en el ejemplo 1, excepto que se emplea la
2-cloro-N,N-dimetil-acetamida
en lugar del yodometano.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 613,0703; masa calculada = 613,0709 para el
C_{24}H_{27}ClIN_{4}O_{5}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 119, excepto que se utiliza el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-ciclopropilmetoxi-fenil)-acético.
Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-acético
por el mismo método que se ha aplicado para la obtención de la
(R)-tert-butiloxicarbonilamino-4-me-
toxifenilglicina en el ejemplo 1, excepto que se emplea la 2-cloro-1-pirrolidin-1-il-etanona en lugar del yodometano.
toxifenilglicina en el ejemplo 1, excepto que se emplea la 2-cloro-1-pirrolidin-1-il-etanona en lugar del yodometano.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 639,0864; masa calculada = 639,0866 para el
C_{26}H_{29}ClIN_{4}O_{5}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 119, excepto que se utiliza el ácido
(R)-[4-(2-{bis-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-amino}-acetoxi)-fenil]-tert-butoxicarbonilamino-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-ciclopropilmetoxi-fenil)-acético.
Se obtiene el ácido
(R)-[4-(2-{bis-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-amino}-acetoxi)-fenil]-tert-butoxicarbonilamino-acético
del modo descrito en el ejemplo 62.
EM-HR, masa observada
(M+Na^{+}) = 695,0739; masa calculada = 695,0740 para el
C_{26}H_{30}ClIN_{4}NaO_{7}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 3, excepto que se utiliza la
2-cloro-4-yodoanilina
en lugar de la
4-bromo-2-cloroanilina
y el ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-pentanoico
en lugar del ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico
en el paso 1.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 586,0603; masa calculada = 586,0600 para el
C_{23}H_{26}ClIN_{3}O_{5}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 129 de
referencia
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 128, excepto que se utiliza el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-tert-butoxi-etoxi)-fenil]-acético.
Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-acético
del modo descrito en el ejemplo 29.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 584,0438; masa calculada = 584,0444 para el
C_{23}H_{24}ClIN_{3}O_{5}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 72, excepto que se utiliza la
2-fluor-4-yodoanilina
en lugar de la
2-cloro-4-yodoanilina
y el ácido
(2S,3R)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-metoxi-butírico
en lugar del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-tiofen-2-il-propiónico
en el paso 1.
EM-LC, masa observada
(M+H^{+}) = 588; masa calculada = 588 para el
C_{22}H_{24}ClIN_{3}O_{6}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 3, excepto que (i) se emplea la
2-cloro-4-yodoanilina
en lugar de la
4-bromo-2-cloroanilina
en el paso 1, (ii) el ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-pentanoico
en lugar del ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico
en el paso 1 y (iii) el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-tert-butoxi-etoxi)-fenil]-acético
en el paso 2. Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acético
del modo descrito en el ejemplo 80.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 600,0758; masa calculada = 600,0757 para el
C_{24}H_{28}ClIN_{3}O_{5}^{+}.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 114, excepto que (i) se emplea el ácido
(2S,3R)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-metoxi-butírico
en lugar del ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico.
EM-LC, masa observada
(M+H^{+}) = 618; masa calculada = 618 para el
C_{23}H_{26}ClIN_{3}O_{7}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 1, excepto que se utiliza la
4-yodo-2-metil-anilina
en lugar de la 4-bromoanilina en el paso 2.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 584,1042; masa calculada = 584,1041 para el
C_{27}H_{27}IN_{3}O_{4}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 48, excepto que se utiliza la
4-yodo-2-metilanilina
en lugar de la
2-fluor-4-yodoanilina
en el paso 2.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 614,1135; masa calculada = 614,1147 para el
C_{28}H_{29}IN_{3}O_{5}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 48, excepto que (i) se emplea la
4-yodo-2-metilanilina
en lugar de la
2-fluor-4-yodoanilina
en el paso 2 y (ii) el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-acético.
Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acético
del modo descrito en el ejemplo 80.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 628,1293; masa calculada = 628,1303 para el
C_{29}H_{31}IN_{3}O_{5}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 48, excepto que (i) se emplea la
4-yodo-2-metilanilina
en lugar de la
2-fluor-4-yodoanilina
en el paso 2 y (ii) el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-{2-metoxi-etoxi}-etoxi)-fenil]-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-acético.
Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-{2-metoxi-etoxi}-etoxi)-fenil]-acético
del modo descrito en el ejemplo 48, excepto que se utiliza el
1-(2-bromo-etoxi)-2-metoxi-etano
en lugar del
2-(2-bromo-etoxi)-tetrahidropirano.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 672,1556; masa calculada = 672,1565 para el
C_{31}H_{35}IN_{3}O_{6}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 1, excepto que (i) se emplea la
4-etinilanilina en lugar de la
4-bromoanilina en el paso 2, (ii) como reactivo de
condensación se emplea el clorhidrato de la
(3-dimetilamino-propil)-etil-carbodiimida
en lugar del hexafluorfosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
en el paso 4 y (iii) se utiliza el ácido fórmico para eliminar el
grupo protector tert-butiloxicarbonilo en los pasos
3 y 5 del modo que se describe a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Obtención de la
(2S,3S)-2-amino-N-(4-etinil-fenil)-3-fenil-butiramida:
Se calienta a 50ºC durante 1 hora una suspensión
del
[(1S,2S)-1-(4-etinil-fenilcarbamoil)-2-fenil-propil]-carbamato
de tert-butilo (300 mg, 0,79 mmoles) en ácido
fórmico (5 ml). Se concentra la mezcla reaccionante con vacío, se
basifica con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
sódico y se extrae con acetato de etilo (2 x 20 ml). Se reúnen los
extractos orgánicos, se lavan con agua, salmuera, se secan con
sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose
la
(2S,3S)-2-amino-N-(4-etinil-fenil)-3-fenil-butiramida
en forma de espuma (214 mg, 92%).
EM-HR, masa observada
(M+Na^{+}) = 490,1731; masa calculada = 490,1737 para el
C_{28}H_{25}N_{3}NaO_{4}^{+}.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 140, excepto que se utiliza el ácido
(2S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propanoico
en lugar del ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico
y el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-acético.
Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acético
del modo descrito en el ejemplo 80.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 516,1932; masa calculada = 516,1929 para el
C_{29}H_{27}FN_{3}O_{5}^{+}.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 140, excepto que se utiliza el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-fenil-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-acético.
EM-HR, masa observada
(M+Na^{+}) = 478,1529; masa calculada = 478,1537 para el
C_{27}H_{22}FN_{3}NaO_{3}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
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Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 48, excepto que (i) después del paso 3 y
antes del paso 4 se convierte la
(2S,3S)-2-amino-N-(2-fluor-4-yodo-fenil)-3-fenil-butiramida
en la
(2S,3S)-2-amino-N-(2-fluor-4-trimetilsilaniletinil-fenil)-3-fenil-butiramida
en las condiciones que se describen a continuación y (ii) después de
la purificación inicial del paso 6 se somete el producto a una
separación por HPLC quiral del modo que se describe a continuación.
Se introduce el grupo trimetilsililo en el paso 3 y se elimina
posteriormente, en el paso 5 de la síntesis, al mismo tiempo que se
elimina el grupo protector
tert-butiloxicarbonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Obtención de la
(2S,3S)-2-amino-N-(4-etinil-2-fluor-fenil)-3-fenil-butiramida:
Se desgasifica a fondo con argón una solución de
la
(2S,3S)-2-amino-N-(2-fluor-4-yodo-fenil)-3-fenil-butiramida
(1,00 g, 2,51 mmoles) en trietilamina (1,5 ml, 10,8 mmoles), se le
añade la
bis-diclorotrifenilfosfina-paladio
(II) (20,3 mg, 0,05 mmoles) y después el yoduro de cobre (9,8 mg,
0,05 mmoles) y el trimetilsililacetileno (277 mg, 2,77 mmoles) y se
agita la mezcla a temperatura ambiente y en atmósfera de argón
durante 3 horas. Se añade más trietilamina (1,5 ml, 10,8 mmoles)
para conseguir una mezcla agitable y se continúa la agitación
durante 20 horas más. Se diluye la mezcla reaccionante con éter de
dietilo y se le añade una pequeña cantidad de Celite antes de
filtrar a través de Celite. Se enjuaga el Celite con éter de dietilo
(4 \times 20 ml), se reúnen los líquidos filtrados orgánicos y se
concentran con vacío. Se disuelve el aceite verde resultante en una
pequeña cantidad de éter de dietilo y se diluye con hexanos (10 ml)
para inducir la cristalización. Se aísla el producto por filtración,
se lava con hexanos y se seca con vacío, obteniéndose la
(2S,3S)-2-amino-N-(2-fluor-4-trimetilsilaniletinil-fenil)-3-fenil-butiramida
en forma de sólido gris (610 mg, 66%). Se logra una segunda recogida
de producto repitiendo el proceso con las aguas madres de la primera
cristalización (168 mg, 18%).
EM-HR, masa observada =
369,1793; masa calculada = 369,1793 para el
C_{21}H_{26}FN_{2}OSi^{+}.
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Separación por HPLC quiral:
Se purifica una muestra de la
(3S)-N-(4-etinil-2-fluor-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida
(22 mg, 0,43 mmoles) por HPLC quiral empleando una columna Daicel OD
de 2,0 cm \times 25 cm y eluyendo con una mezcla 1:1 v/v de
hexanos y etanol absoluto con un caudal de 5 ml por minuto,
utilizando la detección UV a 260 nm para el seguimiento de la
presencia del producto en el eluyente. Se recoge el producto eluido
en primer lugar y se concentra con vacío, obteniéndose la
(3S)-N-(4-etinil-2-fluor-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida,
isómero 1, en forma de sólido blanco (6,1 mg, 28%).
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 516,1926; masa calculada = 516,1929 para el
C_{29}H_{27}FN_{3}O_{5}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 140, excepto que se recoge el producto eluido
en segundo lugar en el paso de la purificación por HPLC quiral y se
concentra con vacío, obteniéndose la
(3S)-N-(4-etinil-2-fluor-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida,
isómero 2, en forma de sólido incoloro (7 mg, 32%).
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 516,1931; masa calculada = 516,1929 para el
C_{29}H_{27}FN_{3}O_{5}^{+}.
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Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 140, excepto que se utiliza el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-acético.
Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acético
del modo descrito en el ejemplo 80. La purificación del producto
final se realiza por cromatografía a través de gel de sílice,
eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 0 al 30% v/v en
hexanos. Se recoge el producto eluido en primer lugar y se concentra
con vacío, después se precipita con éter de etilo (1 ml) que
contiene una pequeña cantidad de diclorometano con hexanos (10 ml).
Se recoge por filtración el sólido precipitado y se seca,
obteniéndose la
(3S)-N-(4-etinil-2-fluor-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida,
isómero 1, en forma de sólido incoloro (19%).
EM-HR, masa observada
(M+Na^{+}) = 552,1905; masa calculada = 552,1905 para el
C_{30}H_{28}FN_{3}NaO_{5}^{+}.
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Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 142, excepto que se recoge el producto eluido
en segundo lugar en la purificación cromatográfica del producto
final de reacción. Se recoge el producto eluido en segundo lugar y
se concentra con vacío, después se precipita con éter de etilo (1
ml) que contiene una pequeña cantidad de diclorometano con hexanos
(10 ml). Se recoge por filtración el sólido precipitado y se seca,
obteniéndose la
(3S)-N-(4-etinil-2-fluor-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida,
isómero 2, en forma de sólido incoloro (10%).
EM-HR, masa observada
(M+Na^{+}) = 552,1906; masa calculada = 552,1905 para el
C_{30}H_{28}FN_{3}NaO_{5}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 140, excepto que se utiliza el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-fenil}-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-acético.
Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-fenil}-acético
del modo descrito en el ejemplo 48, excepto que se emplea el
1-(2-bromo-etoxi)-2-metoxi-etano
en lugar del
2-(2-bromo-etoxi)-tetrahidropirano.
EM-HR, masa observada
(M+Na^{+}) = 596,2168; masa calculada = 596,2167 para el
C_{32}H_{32}FN_{3}NaO_{6}^{+}.
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Ejemplo 145 de
referencia
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Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 140, excepto que se utiliza el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-acético.
Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-acético
del modo descrito en el ejemplo 126.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 583,2352; masa calculada = 583,2351 para el
C_{33}H_{32}FN_{4}O_{5}^{+}.
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Se obtiene del modo descrito a continuación a
partir de la
(S)-2-amino-(2-cloro-4-yodo-fenil)-3-fenil-propionamida.
Se obtiene la
(S)-2-amino-(2-cloro-4-yodo-fenil)-3-fenil-propionamida
por el mismo método que se ha descrito en el paso 1 del ejemplo 3,
excepto que se emplea la
2-cloro-4-yodo-anilina
en lugar de la
4-bromo-2-cloro-anilina
y el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico
en lugar del ácido
(S,S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico.
Paso 2: En un matraz seco se introducen la
(S)-2-amino-(2-cloro-4-yodo-fenil)-3-fenil-propionamida
(980 mg, 2,44 mmoles), el
bis-diclorotrifenilfosfina-paladio
(19,8 mg, 0,0489 mmoles) y el yoduro de cobre (9,5 mg, 0,049
mmoles). A esta mezcla se le añade el trimetilsililacetileno (269,7
mg, 2,69 mmoles) en trietilamina seca (1,46 ml). Pasados 30 minutos
se añade diclorometano seco (1 ml). Después de 3 horas se añade más
bis-diclorotrifenilfosfina-paladio
(40 mg, 0,099 mmoles) e yoduro de cobre (20 mg, 0,099 mmoles).
Después de 1 hora se diluye la mezcla reaccionante con una mezcla
1:1 v/v de éter de dietilo/diclorometano y se pasa a través de un
lecho de gel de sílice y se eluye el gel de sílice con una mezcla
2:3 v/v de éter de dietilo/diclorometano. Se concentra el eluyente
con vacío y se purifica el residuo en bruto por cromatografía a
través de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de éter de
dietilo del 5 al 30% v/v en hexanos. Se reúnen las fracciones que
contienen producto y se concentran, obteniéndose la
(S)-2-amino-N-
(2-cloro-4-trimetilsilaniletinil-fenil)-3-fenil-propionamida en forma de sólido blanco (820 mg, rendimiento = 90%).
(2-cloro-4-trimetilsilaniletinil-fenil)-3-fenil-propionamida en forma de sólido blanco (820 mg, rendimiento = 90%).
Paso 3: se condensa la
(S)-2-amino-N-(2-cloro-4-trimetilsilaniletinil-fenil)-3-fenil-propionamida
con el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-acético
(obtenido del modo descrito en el ejemplo 48) aplicando el mismo
método descrito en el paso 4 del ejemplo 1, de este modo se obtiene
el
((S)-[(S)-1-(2-cloro-4-trimetilsilaniletinil-fenilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-metil)-car-
bamato de tert-butilo.
bamato de tert-butilo.
Paso 4: Se disuelve el
((S)-[(S)-1-(2-cloro-4-trimetilsilaniletinil-fenilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-{4-[2-
(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-metil)-carbamato de tert-butilo (491 mg, 0,656 mmoles) en ácido fórmico (7,1 ml) y se calienta a 40ºC durante 30 minutos. Se aumenta la temperatura hasta situarla entre 50 y 55ºC durante 3 horas. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío, se recoge el residuo en diclorometano, se neutraliza cuidadosamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y luego se extrae con diclorometano. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan con sulfato sódico, se concentran con vacío y se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de metanol del 0,5 al 5% v/v en diclorometano. Se concentran las fracciones que contienen producto, obteniéndose un residuo blanco que se tritura en una mezcla 1:1 de éter/hexanos (20 ml), se filtra y se seca, obteniéndose la (S)-2-{(S)-2-amino-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-acetilamino}-N-[2-cloro-4-(3-oxo-prop-1-inil)-fenil]-3-fenil-propionamida (240 mg, 70%).
(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-metil)-carbamato de tert-butilo (491 mg, 0,656 mmoles) en ácido fórmico (7,1 ml) y se calienta a 40ºC durante 30 minutos. Se aumenta la temperatura hasta situarla entre 50 y 55ºC durante 3 horas. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío, se recoge el residuo en diclorometano, se neutraliza cuidadosamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y luego se extrae con diclorometano. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan con sulfato sódico, se concentran con vacío y se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de metanol del 0,5 al 5% v/v en diclorometano. Se concentran las fracciones que contienen producto, obteniéndose un residuo blanco que se tritura en una mezcla 1:1 de éter/hexanos (20 ml), se filtra y se seca, obteniéndose la (S)-2-{(S)-2-amino-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-acetilamino}-N-[2-cloro-4-(3-oxo-prop-1-inil)-fenil]-3-fenil-propionamida (240 mg, 70%).
Paso 5: se efectúa la ciclación con difosgeno
aplicando el mismo método descrito en el paso 6 de ejemplo 1,
excepto que después del aislamiento del material (250 mg), este se
disuelve en metanol (11,3 ml), se enfría en un baño de hielo y se
trata con borhidruro sódico (123 mg, 3,28 mmoles). Pasados 15
minutos se trata la mezcla reaccionante con una solución acuosa 1,5
N de hidrogenosulfato potásico y se extrae con acetato de etilo (3
\times 50 ml). Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con una
solución acuosa 1,5 N de hidrogenosulfato potásico (2 \times 50
ml) y agua (2 \times 50 ml). Se seca la solución orgánica con
sulfato sódico, se filtra y se concentra, obteniéndose una mezcla de
diastereómeros en bruto.
Paso 6: Se purifica la mezcla de diastereómeros
en bruto por cromatografía utilizando una columna Daicel OD y
eluyendo con metanol al 50% v/v en una solución acuosa 10 mmolar de
acetato amónico. Se concentra el componente de elución más rápida
con vacío, se disuelve en acetato de etilo (100 ml), se lava la
solución orgánica con una solución acuosa de bicarbonato sódico al
5% p/v (3 \times 50 ml), se reúnen las capas acuosas y se extraen
de nuevo con acetato de etilo (2 \times 50 ml). Se reúnen los
extractos orgánicos, se secan con sulfato sódico y se concentran,
obteniéndose la
(S)-N-(2-cloro-4-etinil-fenil)-2-{4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-propionamida,
isómero 1 (64 mg, rendimiento = 25,5%).
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 518,1477; masa calculada = 518,1477 para el
C_{28}H_{25}ClN_{3}O_{5}^{+}.
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Se obtiene por el mismo procedimiento descrito
en el ejemplo 146, excepto que en el paso 6 se recoge el componente
de elución más lenta, obteniéndose después de lavar y secar la
(S)-N-(2-cloro-4-etinil-fenil)-2-{4-[4-
(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-propionamida, isómero 2 (42 mg, rendimiento = 18,5%).
(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-propionamida, isómero 2 (42 mg, rendimiento = 18,5%).
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 518,1472; masa calculada = 518,1477 para el
C_{28}H_{25}ClN_{3}O_{5}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 146 excepto que (i) en el paso 3 se utiliza
el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-acético.
Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acético
del modo descrito en el ejemplo 80, (ii) no está presente ningún
grupo formilo después del tratamiento con difosgeno en el paso 5 y
por ello ya no es necesario el tratamiento con borhidruro sódico y
(iii) no se detecta diastereómero alguno después del paso 5 y por
ello no se requiere efectuar ninguna separación de diastereómeros
por cromatografía de líquido supercrítico (paso 6 del ejemplo
146).
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 532,1634; masa calculada = 532,1634 para el
C_{29}H_{27}ClN_{3}O_{5}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 146, excepto que se utiliza el ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico
en lugar del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 532,1637; masa calculada = 532,1634 para el
C_{29}H_{27}ClN_{3}O_{5}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 149, excepto que se utiliza el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-acético.
Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acético
del modo descrito en el ejemplo 80.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 546,1785; masa calculada = 546,1790 para el
C_{30}H_{29}ClN_{3}O_{5}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 150, excepto que se utiliza el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-fenil}-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acético.
Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-fenil}-acético
del modo descrito en el ejemplo 48, excepto que se emplea el
1-(2-bromo-etoxi)-2-metoxi-etano
en lugar del
2-(2-bromo-etoxi)-tetrahidropirano.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 590,2053; masa calculada = 590,2053 para el
C_{32}H_{33}ClN_{3}O_{6}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 150, excepto que se emplea el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-butírico
en lugar del ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico.
EM-HR, masa observada
(M+Na^{+}) = 506,1455; masa calculada = 506,1453 para el
C_{25}H_{26}ClN_{3}NaO_{5}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 150, excepto que se emplea el ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-pentanoico
en lugar del ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico.
EM-HR, masa observada
(M+Na^{+}) = 520,1612; masa calculada = 520,1609 para el
C_{26}H_{28}ClN_{3}NaO_{5}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 150, excepto que se utiliza la
4-yodo-2-metilanilina
en lugar de la
2-cloro-4-yodometilanilina.
EM-HR, masa observada
(M+Na^{+}) = 548,2154; masa calculada = 548,2156 para el
C_{31}H_{31}N_{3}NaO_{5}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 151, excepto que se utiliza la
4-yodo-2-metilanilina
en lugar de la
2-cloro-4-yodometilanilina.
EM-HR, masa observada
(M+Na^{+}) = 592,2411; masa calculada = 592,2418 para el
C_{33}H_{35}N_{3}NaO_{6}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 48, excepto que se emplea la
4-ciclopropil-anilina en lugar de la
2-fluor-4-yodoanilina.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 514,2333; masa calculada = 514,2337 para el
C_{30}H_{32}N_{3}O_{5}^{+}.
EM-HR, masa observada
(M+Na^{+}) = 536,2153; masa calculada = 536,2156 para el
C_{30}H_{31}N_{3}NaO_{5}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 160, excepto que se utiliza el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonil-
amino-[4-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etoxi)-fenil]-acético. Se obtiene el ácido (R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-
(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-acético del modo descrito en el ejemplo 48.
amino-[4-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etoxi)-fenil]-acético. Se obtiene el ácido (R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-
(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-acético del modo descrito en el ejemplo 48.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 536,1986; masa calculada = 536,1992 para el
C_{29}H_{28}F_{2}N_{3}O_{5}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 160, excepto que se utiliza el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-fenil]-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxi-
carbonilamino-[4-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etoxi)-fenil]-acético. Se obtiene el ácido (R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-fenil]-acético y se utiliza del modo descrito en el ejemplo 114.
carbonilamino-[4-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etoxi)-fenil]-acético. Se obtiene el ácido (R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-fenil]-acético y se utiliza del modo descrito en el ejemplo 114.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 566,2099; masa calculada = 566,2097 para el
C_{30}H_{30}F_{2}N_{3}O_{6}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 160, excepto que se utiliza el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-fenil]-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxi-
carbonilamino-[4-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-fenil]-acético. Se obtiene el ácido (R)-tert-butoxicarbo-
nilamino-[4-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-fenil]-acético y se utiliza del modo descrito en el ejemplo 116.
carbonilamino-[4-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-fenil]-acético. Se obtiene el ácido (R)-tert-butoxicarbo-
nilamino-[4-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-fenil]-acético y se utiliza del modo descrito en el ejemplo 116.
EM-HR, masa observada
(M+Na^{+}) = 588,1912; masa calculada = 588,1916 para el
C_{30}H_{29}F_{2}N_{3}NaO_{6}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 3, excepto que (i) se emplea el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(4-fluor-fenil)-propiónico
en lugar del ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico
en el paso 1, (ii) se convierte el
(S)-[1-(2-fluor-4-yodo-fenilcarbamoil)-2-(4-fluor-fenil)-etil]-carbamato
de tert-butilo en el
(S)-[1-(4-ciclopropil-2-fluor-fenilcarbamoil)-2-(4-fluor-fenil)-etil]-carbamato
de tert-butilo después del paso 2 y antes del paso 3
(aplicando las condiciones que se describen a continuación), (iii)
se emplea el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etoxi)-fenil]-acético
(obtenido del modo descrito a continuación) en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-acético
en el paso 4 y (iv) se protege temporalmente el grupo funcional diol
de la
(S)-2-{2-amino-2-[4-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etoxi)-fenil]-acetilamino}-N-(4-ciclopropil-2-fluor-fenil)-3-(4-fluor-fenil)-propionamida
en forma de éter de bis-trimetilsililo durante el
paso 6 por el mismo método que se ha descrito en el ejemplo 114.
\vskip1.000000\baselineskip
Obtención del
(S)-[1-(4-ciclopropil-2-fluor-fenilcarbamoil)-2-(4-fluor-fenil)-etil]-carbamato
de tert-butilo:
Al
(S)-[1-(2-fluor-4-yodo-fenilcarbamoil)-2-(4-fluor-fenil)-etil]-carbamato
de tert-butilo (4,5 g, 9,0 mmoles) y ácido
ciclopropilborónico (1,0 g, 11,7 mmoles) en una mezcla de tolueno
(40 ml) y agua (2 ml) se le añade fosfato potásico tribásico (6,68
g, 31,5 mmoles), triciclohexilfosfina (0,50 g, 1,8 mmoles) y acetato
de paladio (0,20 g, 0,89 mmoles). Se calienta la mezcla a 100ºC
durante 3 horas, después se añade más triciclohexilfosfina (0,25 g,
0,89 mmoles) y acetato de paladio (0,10 g, 0,45 mmoles). Se continúa
el calentamiento a 100ºC durante 3 horas más y entonces se añade el
ácido ciclopropilborónico (0,2 g, 2,33 mmoles) y se prosigue el
calentamiento a 100ºC durante un período final de 3 horas. Se diluye
la mezcla reaccionante con acetato de etilo, se lava con agua (dos
veces), salmuera (una vez), se seca con sulfato sódico, se filtra y
se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía a
través de gel de sílice eluyendo con una mezcla 9:1 v/v de
diclorometano y hexanos, obteniéndose el
(S)-[1-(4-ciclopropil-2-fluor-fenilcarbamoil)-2-(4-fluor-fenil)-etil]-carbamato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro (2,0 g,
53%).
EM-LC, masa obs. = 417; masa
calculada = 417 para el
C_{23}H_{27}F_{2}N_{2}O_{3}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Obtención del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etoxi)-fenil]-acético:
(1) Se obtiene el
2,5-dicloro-bencenosulfonato de
2-benciloxi-1-benciloximetil-etilo
a partir del
1,3-bis-benciloxi-propan-2-ol
con arreglo al procedimiento de Shimizu, M. y col. (J. Chem. Soc.
Chem. Commun. 867, 1986).
(2) A una solución del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-hidroxi-fenil)-acético
(1,0 g, 3,74 mmoles) en N,N-dimetilformamida seca
(50 ml) se le añade hidruro sódico (suspensión al 60% en aceite
mineral) (328 mg, 8,2 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura
ambiente en atmósfera de argón seco durante 15 minutos. Se añade el
2,5-dicloro-bencenosulfonato de
2-benciloxi-1-benciloximetil-etilo
(2,2 g, 4,57 mmoles) disuelto en
N,N-dimetilformamida seca (25 ml) y se agita la
mezcla colocada sobre un baño de aceite a 110ºC durante 10 minutos.
Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se añade
ácido clorhídrico acuoso 0,5 M (16,5 ml, 8,3 mmoles). Se extrae la
mezcla reaccionante con acetato de etilo (2 \times 250 ml), se
reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua (2 \times 250 ml),
salmuera (250 ml), se secan con sulfato sódico, se filtran y se
concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía a
través de gel de sílice, eluyendo con una mezcla 49:1 v/v de
diclorometano/metanol que contiene un 0,2% v/v de ácido acético,
obteniéndose el ácido
(R)-[4-(2-benciloxi-1-benciloximetil-etoxi)-fenil]-tert-butoxicarbonilamino-acético
en forma de sólido incoloro (1,2 g, 80%).
EM-HR, masa observada =
544,2307; masa calculada = 544,2306 para el
C_{30}H_{35}NNaO_{7}^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
(3) Se purga un reactor de hidrogenación, en el
que se ha introducido una solución del ácido
(R)-[4-(2-benciloxi-1-benciloximetil-etoxi)-fenil]-tert-butoxicarbonilamino-acético
(1,86 g, 3,57 mmoles) en metanol (50 ml), con nitrógeno y se
introduce el paladio al 10% sobre carbón (100 mg). Se cambia la
atmósfera por encima de la solución metanólica a hidrógeno y se
agita la mezcla reaccionante vigorosamente durante 30 minutos a
temperatura ambiente. Se filtra la mezcla reaccionante a través de
un lecho de Celite y se concentra con vacío, obteniéndose el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etoxi)-fenil]-acético,
que tiene una pureza suficiente para el uso posterior sin
purificación adicional (0,88 g, 73%).
EM-HR, masa observada =
364,1368; masa calculada = 364,1367 para el
C_{16}H_{23}NNaO_{7}^{+}.
EM-HR, masa observada =
566,2100; masa calculada = 566,2097 para el
C_{30}H_{30}F_{2}N_{3}O_{6}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 160, excepto que (i) se emplea el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(4-metoxi-fenil)-propiónico
en lugar del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(4-fluor-fenil)-propiónico
y (ii) el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etoxi)-fenil]-acético.
Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-acético
del modo descrito en el ejemplo 48.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 548,2180; masa calculada = 548,2192 para el
C_{30}H_{31}FN_{3}O_{6}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 160, excepto que (i) se emplea el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(4-metoxi-fenil)-propiónico
en lugar del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(4-fluor-fenil)-propiónico
y (ii) el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-fenil]-acético
(obtenido del modo descrito en el ejemplo 116) en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etoxi)-fenil]-acético.
EM-HR, masa observada
(M+Na^{+}) = 600,2112; masa calculada = 600,2116 para el
C_{31}H_{32}FN_{3}NaO_{7}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 48, excepto que (i) se emplea la
4-ciclopropil-2-fluoranilina
(obtenida del modo descrito a continuación) en lugar de la
2-fluor-4-yodoanilina
y (ii) se aplica el procedimiento modificado descrito a continuación
para efectuar el paso 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Obtención de la
4-ciclopropil-2-fluoranilina:
(Con arreglo al procedimiento de D. Wallace y C.
Chen, Tetrahedron Lett. 43, 6987, 2002) Se hace reaccionar la
4-bromo-2-fluoranilina
(19,0 g, 100 mmoles) con el ácido
ciclopropil-borónico (11,3 g, 131 mmoles), acetato
de paladio (II) (1,12 g, 4,79 mmoles),
triciclohexil-fosfina (2,80 g, 13,2 mmoles) y
fosfato potásico (74,2 g, 265 mmoles) en tolueno (400 ml) y agua (30
ml). Se calienta la mezcla sobre un baño de aceite a 100ºC durante 2
días, se enfría y se filtra el líquido a través de un lecho de
Celite. Se tritura el sólido residual del reactor con agua (200 ml)
y se filtra la suspensión a través de Celite. Se extrae el líquido
filtrado acuoso una vez con hexanos (100 ml), se reúnen las fases
orgánicas y se secan con sulfato magnésico anhidro. Se filtran las
fases orgánicas seca a través de un lecho de gel de sílice y se lava
el lecho con diclorometano al 80% v/v en hexanos (250 ml). Se
concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose un aceite
rojo, que se somete a destilación fraccionada (columna Vigreux, 6
platos). Se recoge la fracción que destila entre 65 y 73ºC a
6-7 mbar, obteniéndose 6,8 g (45 mmoles, 45%) de la
4-ciclopropil-2-fluoranilina
en forma de líquido amarillo pálido.
RMN-H^{1} (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta = 6,69 (m, 3H), 3,57 (br. s, 2H), 1,79 (m, 1H),
0,87 (m, 2H), 0,57 (m, 2H).
Paso 6: se disuelve la
2-{2-amino-2-[4-(2-trimetilsilaniloxi-etoxi)-fenil]-acetilamino}-N-(4-ciclopropil-2-fluorfenil)-3-fenil-butiramida
(680 mg, 1,2 mmoles) y piridina (3 ml) en diclorometano (60 ml) a
-78ºC. A esta mezcla se le añade por goteo una solución de
trifosgeno (296 mg, 1 mmoles) en diclorometano (15 ml). Se deja
calentar lentamente la mezcla a temperatura ambiente y se agita a
temperatura ambiente durante una noche. Se enfría la mezcla en un
baño de hielo, se le añade lentamente HCl 3 M (60 ml) y se continúa
la agitación a 0ºC durante 30 minutos. Se separa la fase orgánica y
se seca con sulfato sódico anhidro. Por concentración se obtienen
150 mg de un sólido aceitoso, que se cromatografía a través de gel
de sílice (acetato de etilo al 65% v/v en hexanos), obteniéndose la
N-(4-ciclopropil-2-fluor-fenil)-2-{4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1il}-3-fenil-butiramida
en forma de sólido amarillo (70 mg, 0,13 mmoles, 13%).
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 532,2244; masa calculada = 532,2242 para el
C_{30}H_{31}FN_{3}O_{5}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 160, excepto que (i) se emplea el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(4-metoxi-fenil)-propiónico
en lugar del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(4-fluor-fenil)-propiónico
en el paso 1 y (ii) como reactivo de condensación se utiliza el
clorhidrato de la
(3-dimetilamino-propil)-etil-carbodiimida
en lugar del hexafluorfosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
en el paso 4.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 578,2295 masa calculada = 578,2297 para el
C_{31}H_{33}FN_{3}O_{7}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 160, excepto que (i) se emplea el ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico
en lugar del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(4-fluor-fenil)-propiónico
en el paso 1 y (ii) el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-fenil]-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-acético
en el paso 4. Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-fenil]-acético
y se utiliza del modo descrito en el ejemplo 114.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 562,2349; masa calculada = 562,2348 para el
C_{31}H_{33}FN_{3}O_{6}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 165, excepto que se utiliza el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-{2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-etoxi}-fenil}-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-fenil]-acético.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 576,2504; masa calculada = 576,2505 para el
C_{32}H_{35}FN_{3}O_{6}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 165, excepto que se utiliza el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-{4-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-fenil}-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-fenil]-acético.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 590,2656; masa calculada = 590,2661 para el
C_{33}H_{37}FN_{3}O_{6}^{+}.
EM-HR, masa observada
(M+Na^{+}) = 612,2475; masa calculada = 612,2480 para el
C_{33}H_{36}FN_{3}NaO_{6}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 165, excepto que se utiliza el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-metilcarbamoilmetoxi-fenil)-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-fenil]-acético.
Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-metilcarbamoilmetoxi-fenil)-acético
del modo descrito en el ejemplo 9.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 559,2354; masa calculada = 559,2351 para el
C_{31}H_{32}FN_{4}O_{5}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 165, excepto que se emplea el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-4-metil-pentanoico
en lugar del ácido
(2S,3S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-butírico.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 514,2349; masa calculada = 514,2348 para el
C_{27}H_{33}FN_{3}O_{6}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene aplicando el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 169, excepto que se utiliza el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-fenil]-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-fenil]-acético
en el paso 4. Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-fenil]-acético
por el mismo método que se ha descrito para la obtención del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-fenil]-acético
en el ejemplo 114, excepto que se emplea el
(R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol
en lugar del
(S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol.
EM-HR, masa observada
(M+Na^{+}) = 536,2164; masa calculada = 536,2167 para el
C_{27}H_{32}FN_{3}NaO_{6}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 160, excepto que (i) se emplea el ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-4-metil-pentanoico
en lugar del ácido
(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(4-fluor-fenil)-propiónico
en el paso 1 y (ii) como reactivo de condensación se emplea el
clorhidrato de la
(3-dimetilamino-propil)-etil-carbodiimida
en lugar del hexafluorfosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
en el paso 4.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 514,2347 masa calculada = 514,2348 para el
C_{27}H_{33}FN_{3}O_{6}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 172 de
referencia
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 1, excepto que (i) se emplea la
4-metil-anilina en lugar de la
4-bromoanilina en el paso 2 y (ii) el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-metoxi-fenil)-acético
en el paso 4. Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acético
del modo descrito en el ejemplo 80.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 502,2332; masa calculada = 502,2337 para el
C_{29}H_{32}N_{3}O_{5}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 173 de
referencia
Se obtiene aplicando el mismo método descrito en
el ejemplo 1, excepto que (i) se emplea la
4-etil-anilina en lugar de la
4-bromoanilina en el paso 2 y (ii) el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-metoxi-fenil)-acético
en el paso 4. Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acético
del modo descrito en el ejemplo 80.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 516,2489; masa calculada = 516,2493 para el
C_{30}H_{34}N_{3}O_{5}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 174 de
referencia
Se obtiene por el mismo método descrito en el
ejemplo 1, excepto que (i) se emplea la
4-isopropil-anilina en lugar de la
4-bromoanilina en el paso 2 y (ii) el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-metoxi-fenil)-acético
en el paso 4. Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acético
del modo descrito en el ejemplo 80.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 530,2646; masa calculada = 530,2650 para el
C_{31}H_{36}N_{3}O_{5}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 175 de
referencia
Se obtiene aplicando el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 1, excepto que (i) se emplea la
2-fluor-4-metil-anilina
en lugar de la 4-bromoanilina en el paso 2 y (ii) el
ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-metoxi-fenil)-acético
en el paso 4. Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acético
del modo descrito en el ejemplo 80.
EM-HR, masa observada
(M+Na^{+}) = 542,2056; masa calculada = 542,2061 para el
C_{29}H_{30}FN_{3}NaO_{5}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 176 de
referencia
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 43, excepto que (i) se emplea el ácido
(S)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-3-metil-butírico
en lugar del ácido
(S)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-3-naftalen-2-il-propiónico
en el paso 1, (ii) la
4-tert-butil-2-cloro-fenilamina
en lugar de la
2-fluor-4-yodoanilina
en el paso 1 y (iii) se efectúan los pasos posteriores al paso 3 del
modo descrito en el ejemplo 114.
EM-LC, masa observada
(M+H^{+}) = 532; masa calculada = 532 para el
C_{27}H_{35}ClN_{3}O_{6}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 177 de
referencia
Se obtiene aplicando el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 1, excepto que (i) se emplea la
4-etoxi-2-fluor-anilina
en lugar de la 4-bromoanilina en el paso 2 y (ii) el
ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acético
en lugar del ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-(4-metoxi-fenil)-acético
en el paso 4. Se obtiene el ácido
(R)-tert-butoxicarbonilamino-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-acético
del modo descrito en el ejemplo 80.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 550,2352; masa calculada = 550,2348 para el
C_{30}H_{33}FN_{3}O_{6}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 178 de
referencia
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 50, excepto que se utiliza el clorhidrato de
la
2-fluor-4-isopropiloxianilina
en lugar de la
2-fluor-4-yodoanilina.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 564,2498; masa calculada = 564,2505 para el
C_{31}H_{35}FN_{3}O_{6}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 179 de
referencia
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 50, excepto que se utiliza la
4-azetidin-1-il-2-fluor-fenilamina
en lugar de la
2-fluor-4-yodoanilina.
Se obtiene la
4-azetidin-1-il-2-fluor-fenilamina
del modo siguiente:
A una mezcla de
2-fluor-4-yodoanilina
(1 g, 4,14 mmoles), yoduro de cobre (304 mg, 0,21mmoles) y fosfato
potásico (1,75 g, 8,27 mmoles) en etilenglicol (465 \mul, 8,27
mmoles) e isopropanol (4 ml) en un matraz de tipo bomba se le añade
la azetidina (304 mg, 5,17 mmoles). Se sella el matraz y se calienta
a 80ºC durante 24 horas. Se disuelve la mezcla reaccionante en
acetato de etilo (50 ml), se lava con agua (3 \times 50 ml),
salmuera (50 ml) y se extrae de nuevo la fase salmuera con acetato
de etilo (2 \times 50 ml). Se reúnen los extractos orgánicos, se
secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío,
obteniéndose un aceite marrón. Se purifica el aceite por
cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con acetato de
etilo al 40% v/v en hexanos. Se reúnen las fracciones que contienen
producto y se concentran, obteniéndose la
4-azetidin-1-il-2-fluor-fenilamina
en forma de aceite anaranjado (555 mg, rendimiento = 81%).
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 561,2501; masa calculada = 561,2508 para el
C_{31}H_{34}FN_{4}O_{5}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 180 de
referencia
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 50, excepto que antes de efectuar el paso 4
de la serie de reacciones se realiza la transformación que se
describe seguidamente (paso 3a).
Paso 3a: Se introducen en un matraz
desgasificado con argón y seco la
(2S,3S)-2-amino-N-(2-fluor-4-yodo-fenil)-3-fenil-butiramida
(796 mg, 1,99 mmoles), cianuro de cinc (352 mg, 2,99 mmoles),
tetrakis-trifenilfosfina-paladio (0)
(116 mg, 0,1 mmoles) y tetrahidrofurano seco (4 ml). Después de
calentar a 80ºC durante 8 horas no se observa reacción. Se enfría la
mezcla, se le añade el
2-diciclohexilfosfino-2'-6'-dimetoxibifenilo
(42 mg, 0,1 mmoles) y se calienta de nuevo la mezcla reaccionante a
80ºC durante 90 minutos, tampoco ahora se observa reacción. Se
enfría la mezcla, se le añade trietilamina (840 \mul, 5,99 mmoles)
y se calienta la mezcla reaccionante a 80ºC durante 2 horas, tampoco
ahora se observa reacción. Se enfría la mezcla, se le añade el
2-diciclohexilfosfino-2'-6'-dimetoxibifenilo
(84 mg, 0,2 mmoles) y tampoco se observa reacción después de 2 horas
a 85ºC. Se enfría la mezcla, se le añade el
rac-2-2'-bis(difenilfosfino)-1-1'-binaftilo
(125,6 mg, 0,2 mmoles) y tolueno seco (2 ml). Se calienta la mezcla
reaccionante a 85ºC durante 40 horas, se disuelve en acetato de
etilo (50 ml) y se lava con una solución acuosa 1,5 N de
hidrogenosulfato potásico, una solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico y se extraen de nuevo las fases acuosas con
acetato de etilo (2 \times 50 ml). Se reúnen las fases orgánicas,
se secan con sulfato sódico y se concentran. Se purifica el residuo
en bruto por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con
un gradiente de acetato de etilo del 5 al 15% v/v en hexanos,
obteniéndose la
(2S,3S)-2-amino-N-(4-ciano-2-fluor-fenil)-3-fenil-butiramida
en forma de residuo amarillo después de concentrar las fracciones
que contienen producto (120 mg, rendimiento = 20,2%).
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 531,2035; masa calculada = 531,2038 para el
C_{29}H_{28}FN_{4}O_{5}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 181 de
referencia
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 43, excepto que se efectúa el paso 1 del modo
que se describe a continuación.
Paso 1: A una solución del ácido
(S)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-3-metil-butírico
(2,5 g, 7,37 mmoles) y unas pocas gotas de
N,N-dimetilformamida en diclorometano (20 ml) se le
añade lentamente a 0ºC el cloruro de oxalilo (1,3 ml, 14,74 mmoles)
en atmósfera de nitrógeno seco. Se agita la mezcla a 0ºC durante 15
minutos y a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de
eliminar el disolvente se disuelve el residuo en diclorometano (20
ml) y a la solución resultante se le añaden a 0ºC el
4-amino-3-fluor-benzonitrilo
(840 mg, 6,14 mmoles), 4-dimetilaminopiridina (150
mg, 1,2 mmoles) y piridina (0,78 ml, 9,21 mmoles). Se agita la
mezcla a 0ºC durante 2 h y a temperatura ambiente durante una noche.
Se interrumpe la reacción con una solución acuosa 1 M de ácido
cítrico y luego se extrae con diclorometano (tres veces). Se reúnen
los extractos orgánicos, se lavan con una solución acuosa 1 M de
ácido cítrico, salmuera, una solución acuosa saturada de carbonato
sódico, salmuera, se secan con sulfato sódico, se filtran y se
concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía a
través de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano
100% hasta un 10% de metanol/90% de diclorometano en 30 minutos. Por
concentración de las fracciones que contienen producto se obtiene el
[(S)-1-(4-ciano-2-fluor-fenilcarbamoil)-2-metil-propil]-carbamato
de
9H-fluoren-9-ilmetilo
en forma de sólido blanco (2,15 mg, 77%).
EM-LC, masa observada
(M+H^{+}) = 458; masa calculada = 548 para el
C_{27}H_{25}FN_{3}O_{3}^{+}.
EM-LC, masa observada
(M+H^{+}) = 455; masa calculada = 455 para el
C_{23}H_{24}FN_{4}O_{5}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 182 de
referencia
Se obtiene por el mismo método que se ha
descrito en el ejemplo 145, este compuesto se obtiene como producto
secundario en la purificación del paso 6.
EM-HR, masa observada
(M+H^{+}) = 601,2454; masa calculada = 601,2457 para el
C_{33}H_{34}FN_{4}O_{6}^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se efectúa la evaluación de los compuestos en su
condición de inhibidores de la MEK en un ensayo FP basado en
esferillas, denominado ensayo IMAP con componentes de cascada de
MEK. En resumen, se realiza el ensayo en una solución reaccionante
que contiene 10 mM HEPES, pH 7,0, 10 mM MgCl_{2}, 50 mM NaCl, 0,1
mM NaVO_{4} y 1 mM DTT en presencia de 50 \muM ATP, 0,45 nM
c-RAF, 11,25 nM MEK, 90,5 nM ERK y 0,5 \muM ERK
marcada con FITC
(FITC-Aca-Ala-Ala-Ala-Thr-Gly-Pro-Leu-Ser-Pro-Gly-Pro-Phe-Ala-NH2).
Se añaden sucesivamente los sustratos de péptidos
C-RAF, MEK, ERK y la ERK al tampón de reacción. El
c-Raf activado fosforila la MEK, la MEK activada
fosforila la ERK y posteriormente la ERK activada fosforila su
sustrato péptido. Los sustratos péptidos marcados con FITC, cuando
se fosforilan por acción de una quinasa, se fijan sobre
nanopartículas derivatizadas con cationes de metales trivalentes
gracias a la interacción metal-fosfoligando. El
resultado de esta fijación es un producto fosforilado y
fluoresceinado que presenta un incremento de señal de polarización,
debido a una disminución de la movilidad molecular del producto
fijado. Se efectúan series de diez diluciones de los compuestos que
se añaden a los ensayos de cascada de MEK antes de mezclarlos con la
ERK y los sustratos de péptido de ERK. Se incuba la mezcla
reaccionante a 37ºC durante 20 minutos para activar la MEK, 20
minutos para activar la ERK, 30 minutos para fosforilar el sustrato
péptido de ERK, después se incuba durante una noche a temperatura
ambiente para fijarse sobre las esferillas de IMAP. El ensayo IMAP
se realiza en formato de placa de 384 hoyos. Se miden los cambios en
la polarización de fluorescencia con un instrumento LJL a 485 nm
para la excitación y 530 nm para la emisión. Se calcula el valor de
polarización (MP) del modo siguiente:
(MP) = 1000
\times (intensidad _{vertical} - intensidad
_{horizontal})/(intensidad _{vertical} + intensidad
_{horizontal}).
Los valores de la IC_{50} se generan empleando
el programa Excel XLfit3. El porcentaje de actividad y el porcentaje
de inhibición de reacciones en presencia de un compuesto se calculan
comparando sus valores MP con los que se obtienen en ausencia del
compuesto (como 100% de actividad).
En el ensayo anterior, los compuestos de la
fórmula I presentan valores IC_{50} inferiores a 10 micromolar,
como se desprende de los datos específicos siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (9)
1. Un compuesto de la fórmula I:
en la
que
- R1
- se elige entre el grupo formado por bromo, yodo, etinilo, cicloalquilo, alcoxi, azetidinilo, acetilo, heterociclilo, ciano, alquilo de cadena lineal y alquilo de cadena ramificada;
- R2
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, cloro, flúor y alquilo;
- R3
- se elige entre el grupo formado por hidrógeno, cloro y flúor;
- R4
- es fenilo, que está sin sustituir o sustituido 1 ó 2 veces por un sustituyente elegido con independencia entre
- \quad
- -halógeno,
- \quad
- -P(O)(O-CH_{3})_{2},
- \quad
- -P(O)(OH)_{2},
- \quad
- -S(O)_{2}-alquilo C1-C6,
- \quad
- -(O-CH_{2}-CH_{2})_{2}-O-CH_{3} y
- \quad
- -O-alquilo C1-C6, dicho grupo alquilo está sin sustituir o sustituido 1 ó 2 veces por un sustituyente elegido con independencia entre
- \quad
- -OH,
- \quad
- -oxo,
- \quad
- -cicloalquilo C3-C6,
- \quad
- -O-alquilo C1-C6, -NH-alquilo C1-C6 o -N(alquilo C1-C6)_{2}, dichos grupos alquilo están sin sustituir o sustituidos por -OH, o
- \quad
- - un heterociclo de 4 a 6 eslabones, cuyos heteroátomos se eligen entre N, S y O;
- R5
- es 1-feniletilo; o
- \quad
- -alquilo C1-C6, que está sin sustituir o sustituido 1 ó 2 veces por un sustituyente elegido con independencia entre
- \quad
- -naftilo, piridinilo, tiazolilo, tiofenilo que está opcionalmente sustituido por bromo, imidazolilo que está opcionalmente sustituido por metilo; o
- \quad
- -cicloalquilo C3-C6;
- \quad
- -CF_{3};
- \quad
- -O-alquilo C1-C6;
- \quad
- -O-CH_{2}-fenilo;
- \quad
- -S(O)_{2}-metilo;
- \quad
- -oxo; o
- \quad
- -NH_{2}; o
- \quad
- -bencilo, cuyo bencilo está no sustituido o sustituido una vez por
- \quad
- -alquilo C_{1}-C_{6},
- \quad
- -flúor o cloro,
- \quad
- -CN,
- \quad
- -O-alquilo C_{1}-C_{6}, y
- \quad
- -CF_{3}; y
sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto según la reivindicación 1,
elegido entre el grupo formado por:
(2S,3S)-N-(4-yodo-fenil)-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butiramida;
(2S,3S)-N-(4-etinil-2-fluor-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida;
(2S,3S)-N-(2-cloro-4-yodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida;
(2S,3S)-2-{(R)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-N-(4-yodo-2-metil-fenil)-3-fenil-butiramida;
(2S,3S)-N-(2-cloro-4-yodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-
fenil-butiramida;
fenil-butiramida;
(2S,3S)-N-(2-cloro-4-yodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-
fenil-butiramida;
fenil-butiramida;
(S)-N-(2-fluor-4-yodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-metil-butira-
mida;
mida;
(S)-N-(2-fluor-4-yodo-fenil)-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-o-tolil-propionamida;
(S)-N-(2-fluor-4-yodo-fenil)-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-m-tolil-propionamida;
(S)-N-(2-fluor-4-yodo-fenil)-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-p-tolil-propionamida;
y
(S)-N-(4-ciclopropil-2-fluor-fenil)-3-(4-fluor-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-propionamida.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto según la reivindicación 1,
elegido entre el grupo formado por:
(2S,3S)-N-(2-fluor-4-yodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida;
(2S,3S)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-N-(2-fluor-4-yodo-fenil)-3-
fenil-butiramida;
fenil-butiramida;
(2S,3S)-N-(2-cloro-4-yodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-
fenil-butiramida;
fenil-butiramida;
(2S,3S)-N-(2-cloro-4-yodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-
fenil-butiramida; y
fenil-butiramida; y
(2S,3S)-N-(4-ciclopropil-2-fluor-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida.
\vskip1.000000\baselineskip
4. El compuesto
(2S,3S)-N-(4-bromo-fenil)-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butiramida.
5. Una composición farmacéutica que contiene un
compuesto de la reivindicación 1 ó 4 y un diluyente, excipiente o
adyuvante farmacéuticamente aceptable.
6. Un compuesto de reivindicación 1 ó 4 para el
uso de medicamento.
7. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 4
para el uso de medicamento destinado al tratamiento del cáncer, en
particular de tumores sólidos, más en particular de tumores de
pulmón, de mama, de colon o de próstata.
8. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1 ó 4 para la fabricación de un compuesto para el
tratamiento del cáncer, en particular tumores sólidos, más en
particular tumores de pulmón, de mama, de colon o de próstata.
9. Un proceso para la síntesis de compuestos de
la fórmula I según la reivindicación 1, que consiste en hacer
reaccionar un compuesto de la fórmula 9
en presencia de fosgeno o
cloroformiato de triclorometilo a temperaturas inferiores a 0ºC y en
presencia de una base, para obtener los correspondientes compuestos
de la fórmula I, en la que todos los sustituyentes de R1 a R5 tienen
los significados definidos en la reivindicación
1.
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