KR20110118157A

KR20110118157A - 치환된 ３-벤조푸라닐-인돌-２-온-３-아세트아미도피페라진 유도체, 그의 제조법, 및 그의 치료 용도

Info

Publication number: KR20110118157A
Application number: KR1020117020970A
Authority: KR
Inventors: 마르코 바로니; 레티치아 풀레오
Original assignee: 사노피
Priority date: 2009-02-12
Filing date: 2010-02-09
Publication date: 2011-10-28
Also published as: RU2542980C2; CA2752198C; MY152069A; AU2010212704A1; US9889130B2; HK1164861A1; WO2010092288A1; FR2941946A1; CN102361864A; MX2011008546A; IL214544A0; US20170119761A1; EP2396319B1; JP2012517460A; TW201041877A; JO2851B1; FR2941946B1; AU2010212704B2; UY32448A; AR075398A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 이치환된 3-벤조푸라닐-인돌-2-온-3-아세트아미도피페라진 유도체, 그의 제조법, 및 상기 화합물의 치료 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>

상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 n은 제1항에 정의된 바와 같다.

Description

치환된 ３-벤조푸라닐-인돌-２-온-３-아세트아미도피페라진 유도체, 그의 제조법, 및 그의 치료 용도{SUBSTITUTED 3-BENZOFURANYL-INDOL-2-ONE-3-ACETAMIDOPIPERAZINE DERIVATIVES, PREPARATION THEREOF, AND THERAPEUTIC USE THEREOF}

본 발명은 치환된 3-벤조푸라닐-인돌-2-온-3-아세트아미도피페라진 유도체, 그의 제조법, 및 그의 치료 용도에 관한 것이다.

그렐린(Ghrelin)은 프리-프로-그렐린의 절단 후에 번역후 가공에 의해 주로 위에서 생성되는 28개 아미노산 펩티드 호르몬이다 (문헌 [Kojima M., et al., Nature 1999; 402: 656-60]). 그렐린은 성장 호르몬 분비촉진제 뇌하수체 수용체 (GHSR1a)의 내인성 리간드이다.

GHS-R은 2개의 엑손에 의해 코딩되며, 엑손 1은 막횡단 도메인 (TM) 1-5를 코딩하고, 엑손 2는 G-단백질-커플링된 수용체 (GPCR)의 TM6 및 7을 코딩한다.

2개의 전사체가 뇌하수체 및 뇌에서 확인되었으며, 하나는 전장 GPCR (GHS-R1a)을 코딩하고, 다른 하나는 TM6 및 7이 결여된 말단절단형 수용체 (GHS-R1b)를 코딩한다. 아형 GHS-R1a만이 그렐린 및 그렐린 모방체에 의해 활성화된다. GHS-R1b는 간 및 다른 말초 조직에 존재하지만, 그의 기능은 알려져 있지 않다 (문헌 [Smith R.G. et al., Trends in Endocrinology and Metabolism, 2005, 16, No. 9]).

이는 Gq/포스포리파제 C에 커플링된 패밀리 A의 7개의 막횡단 도메인을 가진 로돕신 유형의 수용체이다. 그렐린 수용체는 또한 특정 조직에서 Gs/단백질 키나제 A 경로에 커플링될 수 있다 (문헌 [Ueno, N. et al., Endocrinology, 2004, 145, 4176-4184]; [Kim, M.S. et al., Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord., 2004, 28: 1264-1271]). 흥미롭게도, 그렐린 수용체는 중요한 리간드-비의존성 구성적 활성을 갖는 비교적 드문 특성을 갖는다 (문헌 [Barazzoni, R. et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2004, 288: E228-E235]).

그렐린의 낮은 수준의 발현은 다양한 조직, 예컨대 장, 췌장, 신장, 면역계, 태반, 고환, 뇌하수체 조직 및 시상하부에서 입증되었다 (문헌 [Horm. Res. 2003; 59 (3): 109-17]).

그렐린이 식사시간의 배고픔 및 식사 개시와 관련있음이 입증되었다. 순환 수준은 음식물 섭취에 의해 감소되고, 식사 후에는 증가되며, 배고픔 및 음식물 섭취를 자극하는데 충분한 농도에 이른다. 그렐린의 섭취는 주로 식욕적인 먹는 거동 및 식사 횟수를 증가시킴으로써, 신속히 및 일시적으로 음식물 섭취를 자극한다. 그렐린은 대략 동등한 효능을 갖는 뉴로펩티드 Y를 제외하고는, 임의의 다른 분자보다 더욱 효율적으로 음식물을 단기간 섭취하는 것을 자극한다 (문헌 [Wren A.M. et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001; 86: 5992-5]). 그러나, 그렐린이 말초로 또는 중추로 주사되건 간에, 상기 효과를 발휘하는 그의 능력은 유일하다.

또한, 포유동물 물질만이 인간에게 투여시 식욕 및 음식물 섭취를 증가시키는 그의 능력이 입증되었다 (문헌 [Druce M.R., et al., Int. J. Obes., 2005; 29: 1130-6]; [Wynne K., et al., J. Am. Soc. Nephrol., 2005; 16: 2111-8]).

식사 개시에서의 그의 역할을 넘어서, 그렐린은 또한 장기간 체질량을 조절하는 것과 관련있는 지방증-관련 호르몬의 수립된 기준을 충족시킨다. 그렐린의 수준은 에너지 비축량의 함수로서 순환하고, 체질량의 변화에 반응하여 보상성 변화를 나타낸다.

그렐린은 특정한 표준 체질량-조절 중심, 예컨대 시상하부, 후뇌 및 중간변연 보상계에 대해 작용함으로써 혈액-뇌 장벽을 가로질러 음식물 섭취를 자극한다.

그렐린의 만성 투여는 음식물 섭취, 에너지 소모 및 자원 이용에 대한 다양한 일관된 작용을 통해 체질량을 증가시킨다. 그렐린 또는 그렐린 수용체 유전자의 선천성 절제는 식사-유도된 비만에 대한 내성을 초래하고, 그렐린의 약리학적 차단은 음식물 섭취 및 체질량을 감소시킨다.

기존의 증거는 식사의 단기간 개시 및 장기간 에너지 항상성 둘 다에서 그렐린의 역할을 유리하게 하는 것으로 여겨지며, 따라서 이는 비만 및/또는 체중 감소 장애의 치료를 위한 의약으로서 매력적인 표적이 되게 한다.

그렐린은 또한 내분비 췌장에 대해 생리학적 및 약리학적 작용을 모두 발휘한다. 아실화된 생물활성 그렐린은 최근 췌장 섬에 기재된 ε 세포에서 생성되며 (문헌 [Prado, C.L., et al., 2004, Proc. Natl Acad. Sci. USA, 101: 2924-2929]), 이는 잠재적으로 상기 섬의 β 세포에 대해 작용하는 그렐린의 국부 공급원을 제공한다. 그의 수용체에 대한 길항제에 의한 내인성 그렐린의 상기 기능의 차단은 실질적으로 공복시 글루코스 농도를 감소시켰고, 혈당 운동을 약화시켰고, 내당성 시험 동안 인슐린에 대한 반응을 증가시켰으며, 이는 인슐린 분비의 조절에서 그렐린의 억제 역할을 제안한다 (문헌 [Dezaki, K., et al., 2004, Diabetes, 53: 3142-3151]).

마우스 (그렐린 -/- 마우스)에서 그렐린의 절제는 Ucp2 발현을 감소시킴으로써 췌장의 β 세포에 의한 인슐린의 글루코스-의존성 분비를 증가시키고, 말초 인슐린에 대한 감도를 증가시킨다 (문헌 [Sun Y. et al., 2006, Cell Metabolism, 3: 379-386]).

따라서, 그렐린 수용체 길항제는 배고픔, 식사 섭취 및 그의 빈도, 및 또한 장기적으로 체중, 특히 식이 및 치료적 섭식 후 체중 증가를 조절할 수 있다. 또한, 항당뇨병 치료와 관련하여, 그렐린 길항제는 당뇨병성 과식증을 조절하기 위해 인슐린과 글루코스 사이에 평형을 유지하는데 유용할 수 있다. 따라서, 그렐린 길항제는 식용부진제 및/또는 항-비만 작용제로서, 또는 대안적으로 당뇨병 및 그의 영향의 치료에 사용될 수 있다.

본 발명의 한 대상은 하기 화학식 I에 상응하는 화합물이다.

<화학식 I>

상기 식에서,

R1은 수소 원자 또는 (C1-6)알킬, -C(=O)(C1-6)알킬 또는 -C(=O)아릴 기를 나타내고;

R2, R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있고, 페닐 핵의 임의의 가능한 위치에 위치하며, 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, CN, OH; 할로겐 원자 또는 OH로 임의로 치환된 (C1-6)알킬 기; 퍼할로(C1-3)알킬, (C1-6)알콕시, 퍼할로(C1-3)알콕시, 아미노카르보닐, (C1-6)알킬아미노카르보닐, 디(C1-6)알킬아미노카르보닐, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴을 나타내고;

상기 아릴, 아릴옥시 또는 헤테로아릴 기는 할로겐 원자, CN, OH 또는 (C1-6)알킬, 퍼할로(C1-3)알킬 또는 (C1-6)알콕시 기로 임의로 치환될 수 있고; R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 H가 아니고, 아릴, 아릴옥시 또는 헤테로아릴 기는 할로겐 원자, CN, OH 또는 (C1-6)알킬, 퍼할로(C1-3)알킬 또는 (C1-6)알콕시 기로 임의로 치환될 수 있는 것으로 이해하고;

R5 및 R6은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자 또는 기 (C1-6)알킬을 나타내거나, 또는 R5 및 R6은 함께 C3-C6 고리를 형성하고;

R7은 기 (C1-C6)알킬 또는 기 (C2-6)알케닐을 나타내고;

R8 및 R9는 피페라진 핵의 임의의 가능한 위치에 위치하며, 수소 원자, 기 (C1-C6)알킬 또는 기 (C2-6)알케닐을 나타내고, R8 및 R9 중 적어도 하나는 H가 아닌 것으로 이해하거나; 또는

R7, R8 및 R9 중 2개는 함께 C3-C6 고리를 형성하고;

R8 및 R9는 동일한 탄소 원자 상에서 같은자리 위치에 있을 수 있는 것으로 이해하고;

n은 1 또는 2를 나타낸다.

화학식 I의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 이들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이들 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 또한 이들의 혼합물, 예를 들어 라세미 혼합물은 본 발명의 일부를 형성한다.

화학식 I의 화합물은 염기 형태 또는 산 부가염 형태로 존재할 수 있다. 이러한 부가 염은 본 발명의 일부를 형성한다.

이러한 염은 제약상 허용되는 산과 함께 제조될 수도 있으나, 예를 들어 화학식 I의 화합물을 정제하거나 단리하기 위해 유용한 다른 산의 염도 본 발명의 일부를 형성한다.

본 발명의 내용에서, 하기 정의가 적용된다:

- 할로겐 원자: 불소, 염소, 브롬 또는 요오드;

-알킬 기: 선형 또는 분지형 포화 지방족 기. 언급될 수 있는 예에는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 (C1-6)알킬 기, 보다 특히 (C1-4)알킬이 포함되며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸을 나타낼 수 있다;

- 알케닐 기: 예를 들어 1 또는 2개의 불포화를 포함하고 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는, 선형 또는 분지형, 단일불포화 또는 다중불포화 지방족 기;

- 할로알킬 기: 1개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 알킬 기; 예를 들어 플루오로알킬: 1개 이상의 수소 원자가 불소 원자로 대체된 알킬 기;

- 퍼할로알킬 기: 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 알킬 기; 예를 들어, 퍼플루오로알킬: 모든 수소 원자가 불소 원자로 대체된 알킬 기;

- 알콕시 기: 라디칼 -O-알킬 (여기서, 알킬 기는 상기에 정의된 바와 같음);

- 퍼할로알콕시 기: 라디칼 -O-퍼할로알킬 (여기서, 퍼할로알킬 기는 상기에 정의된 바와 같음); 트리플루오로메톡시를 예로 들 수 있다;

- 아릴 기: 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 시클릭 방향족 기. 언급될 수 있는 아릴 기의 예에는 페닐 및 나프틸이 포함된다;

- 헤테로아릴 기: 2 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 1 내지 3개의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 포함하는 시클릭 방향족 기. 언급될 수 있는 헤테로아릴 기의 예에는 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 푸라자닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리다지닐 기, 및 또한 페닐 기와 융합되어 생성되는 상응하는 기, 예를 들어 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤조티아졸 등이 포함된다.

본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 한 군은

R1이 수소 원자 또는 (C1-6)알킬, -C(=O)(C1-6)알킬 또는 -C(=O)아릴 기를 나타내고;

R2, R3 및 R4가 동일하거나 상이할 수 있고, 페닐 핵의 임의의 가능한 위치에 위치하며, 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, CN, OH 또는 (C1-6)알킬, 퍼할로(C1-3)알킬, (C1-6)알콕시, 퍼할로(C1-3)알콕시, 아미노카르보닐, (C1-6)알킬아미노카르보닐, 디(C1-6)알킬아미노카르보닐, 아릴, 아릴옥시 또는 헤테로아릴 기를 나타내고, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 H가 아닌 것으로 이해하고;

R5 및 R6이 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자 또는 기 (C1-6)알킬을 나타내거나, 또는 R5 및 R6이 함께 C3-C6 고리를 형성하고;

R7이 기 (C1-C6)알킬을 나타내고;

R8 및 R9가 피페라진 핵의 임의의 가능한 위치에 위치하며, 수소 원자, 기 (C1-C6)알킬을 나타내고, R8 및 R9 중 적어도 하나는 H가 아닌 것으로 이해하거나; 또는

R7, R8 및 R9 중 2개가 함께 C3-C6 고리를 형성하고;

n이 1 또는 2를 나타내는 것인, 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화합물에 의해 구성된다.

R1이 수소 원자 또는 -C(=O)(C1-6)알킬, -C(=O)아릴 또는 (C1-6)알킬 기를 나타내고/내거나;

R2, R3 및 R4가 동일하거나 상이할 수 있고, 페닐 핵의 임의의 가능한 위치에 위치하며, 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 더욱 특히 염소 또는 브롬, 또는 (C1-6)알킬 또는 트리플루오로메틸 기를 나타내고, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 H가 아닌 것으로 이해하고/하거나;

R5 및 R6이 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자 또는 기 (C1-6)알킬을 나타내고/내거나;

R7이 기 (C1-C6)알킬을 나타내고/내거나;

R8 및 R9가 피페라진 핵의 위치 2 및 6에 위치하며, 수소 원자, 기 (C1-C6)알킬을 나타내고, R8 및 R9 중 적어도 하나는 H가 아닌 것으로 이해하고/하거나;

R7, R8 및 R9 중 2개가 함께 C3-C6 고리를 형성하고/하거나;

본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 또 다른 군은

R1이 수소 원자 또는 -C(=O)메틸, -C(=O)페닐 또는 메틸 기를 나타내고/내거나;

R2, R3 및 R4가 동일하거나 상이할 수 있고, 페닐 핵의 임의의 가능한 위치에 위치하며, 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 더욱 특히 염소 또는 브롬, 또는 메틸 또는 트리플루오로메틸 기를 나타내고, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 H가 아닌 것으로 이해하고/하거나;

R7이 메틸 또는 에틸 기를 나타내고/내거나;

R8 및 R9가 피페라진 핵의 위치 2 및 6에 위치하며, 수소 원자 또는 메틸 또는 에틸 기를 나타내고, R8 및 R9 중 적어도 하나는 H가 아닌 것으로 이해하고/하거나;

R7, R8 및 R9 중 2개가 함께 C3-C6 고리를 형성하고/하거나;

본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 특히 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화합물이 언급될 수 있다:

화합물 번호 1: (+)-N-[4,6-디클로로-3-(벤조푸란-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-2-(4-에틸-3,5-디메틸피페라진-1-일)아세트아미드;

화합물 번호 2: (+)-N-[4,6-디클로로-3-(벤조푸란-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-2-(4-에틸피페라진-1-일)프로피온아미드.

이하 본문에서, 용어 "보호기 Pg"는 첫째로 합성 동안에 히드록실 또는 아민과 같은 반응성 관능기를 보호할 수 있고, 둘째로 합성 마지막에 원래의 반응성 관능기를 재생할 수 있는 기를 의미한다. 보호기 및 보호의 예 및 탈보호 방법은 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, Greene et al., 2nd edition (John Wiley & Sons, Inc., New York)]에 제시되어 있다.

이하 본문에서, 용어 "이탈기"는 전자쌍의 손실에 의해 불균일 결합을 분해하여 분자로부터 용이하게 분할될 수 있는 기를 의미한다. 따라서, 이러한 기는 예를 들어 치환 반응 동안에 다른 기로 쉽게 대체될 수 있다. 이러한 이탈 기는 예를 들어 할로겐 또는 활성화된 히드록실 기, 예컨대 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 트리플레이트, 아세테이트 기 등이다. 이탈기의 예, 및 또한 그의 제조법에 대한 참조는 문헌 [Advances in Organic Chemistry, J. March, 3rd edition, Wiley Interscience, pp. 310-316]에 제시되어 있다.

본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물은 하기 방법에 따라 제조될 수 있다.

<반응식 1>

화학식 I의 화합물 (여기서, R1은 H가 아니고, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 n은 화학식 I에서 정의된 바와 같음)은 당업자에게 공지된 방법에 따라, 예를 들어 염기, 예컨대 K₂CO₃, NaH 또는 t-BuO^-K⁺의 존재하에 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 (DMF), 테트라히드로푸란 (THF), 디메톡시에탄 또는 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중에서 화학식 I의 화합물 (여기서, R1 = H)을 하기 화학식 II의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

<화학식 II>

(상기 식에서, R1은 H가 아니며, 화학식 I에서와 같이 정의되고, Hal은 할로겐 원자, 예를 들면 염소를 나타냄)

화학식 I의 화합물은 하기 변형법 중 하나 또는 다른 것에 따라 제조될 수 있다:

화학식 I의 화합물 (여기서, R1 = H)은 하기 방법에 따라 하기 화학식 V의 화합물 및 하기 화학식 VII의 화합물로부터 제조될 수 있다.

<화학식 V>

<화학식 VII>

(상기 식에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 n은 화학식 I에서 정의된 바와 같음)

이 반응은 일반적으로 할로겐화제, 예컨대 염소화제, 예를 들면 염화인, 특히 PCl₅, 또는 대안적으로 PCl₃ 또는 POCl₃를 사용하여 수행된다. 반응은 일반적으로 피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘의 존재하에, 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 DMF 중에서 수행된다.

화학식 I의 화합물 (여기서, R1, R5 및 R6 = H)은 하기 방법에 따라 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

<화학식 III>

<화학식 IV>

(상기 식에서, R2, R3, R4, R7, R8, R9 및 n은 화학식 I에서 정의된 바와 같고, Hal"는 할로겐 원자, 바람직하게는 염소를 나타냄)

이 반응은 일반적으로 유기 또는 무기 염기, 예컨대 K₂CO₃, Na₂CO₃, 피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘을 사용하여 NaI 또는 KI의 존재하에 불활성 용매, 예컨대 DMF, 디클로로메탄, THF, 디메톡시에탄 또는 톨루엔 중에서 수행된다.

화학식 III의 화합물은 하기 화학식 V의 화합물 및 하기 화학식 VI의 화합물로부터 제조될 수 있다.

<화학식 V>

<화학식 VI>

(상기 식에서, R2, R3 및 R4는 화학식 I에서 정의된 바와 같고, Hal' 및 Hal"는 동일하거나 상이할 수 있고, 독립적으로 할로겐 원자, 바람직하게는 염소를 나타냄)

이 반응은 일반적으로 피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘을 사용하여 용매, 예컨대 톨루엔, 벤젠 또는 디클로로메탄 중에서, 바람직하게는 실온 내지 용매의 환류 온도에서 수행된다.

실온은 5 내지 25℃의 온도를 의미한다.

화학식 V의 중간체는 공지되어 있으며, 하기 반응식에 설명된 공정에 따라 제조될 수 있다:

<반응식 2>

(상기 식에서, R2, R3 및 R4는 화학식 I에서 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐 원자, 예를 들면 염소를 나타냄)

반응식 2의 단계 c에서, 화학식 V의 화합물은 화학식 VIII의 화합물로부터 특허 출원 FR 2 714 378에 기재된 방법에 따라 암모니아 기체를 살포함으로써 제조된다.

또한, 당업자에게 공지된 방법에 따라, 예를 들어 용매, 예컨대 메탄올 중에서 아연에 의해 화학식 X의 화합물을 환원시킴으로써 동일한 화합물을 제조하는 것이 가능하다. 상기 단계의 화학식 X의 화합물의 제조는 특허 출원 FR 2 714 378에 기재되어 있다.

광학적으로 순수한 화학식 V의 화합물은 특허 출원 WO 03/008407에 기재된 반응식 2의 단계 d 및 e에 따라 합성될 수 있다.

화학식 VIII의 중간체는 특허 출원 WO 03/008407에 기재되고 반응식 3에 설명된 공정에 따라 제조될 수 있다:

<반응식 3>

화학식 VII의 화합물은 반응식 4 및 5에 설명된 하기 방법에 따라 제조될 수 있다:

<반응식 4>

화학식 XIII의 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물을 상응하는 할로 화합물, 예컨대 Hal'''CH₂COOAlk (여기서, Hal'''는 할로겐 원자, 예컨대 염소를 나타내고, Alk는 알킬 기, 예컨대 에틸을 나타냄)과 축합시킴으로서 제조될 수 있다.

<화학식 IV>

(상기 식에서, R7, R8, R9 및 n은 화학식 I에서와 같이 정의됨)

이 반응은 유리하게는 용매, 예컨대 톨루엔, 벤젠 또는 디옥산 중에서 수행된다.

<반응식 5>

화학식 XIII의 화합물은 하기 화학식 XIV의 화합물을 화합물 R7-Hal''' (여기서, Hal'''는 할로겐 원자, 예컨대 염소를 나타내고, R7은 화학식 I에서 정의된 바와 같음)과 축합시킴으로서 제조될 수 있다.

<화학식 XIV>

(상기 식에서, R5, R6, R8, R9 및 n은 화학식 I에서와 같이 정의되고, Alk는 알킬 기를 나타냄)

이 반응은 유리하게는 용매, 예컨대 톨루엔, 벤젠, 디옥산 또는 DMF 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 탄산칼륨의 존재하에 수행된다.

또 다른 실시양태에 따라, 화학식 I의 화합물 (여기서, R1은 알킬 기를 나타내고, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 n은 화학식 I에서 정의된 바와 같음)은 또한 하기 반응식 6에 따라 제조될 수 있다:

<반응식 6>

이 반응식에 따라, 화학식 V의 화합물을 보호기 PG와 반응시켜, 화학식 XV의 화합물을 수득한다. 사용될 수 있는 아민을 위한 보호기 PG의 예에는 벤즈이민 및 t-부틸 카르바메이트가 포함된다. 이들 보호기는 당업자에게 공지된 방법에 따라, 예를 들여 염기, 예컨대 K₂CO₃, NaOH 또는 트리에틸아민의 존재하에 용매, 예컨대 디옥산, THF 또는 DMSO 중에서 도입된다.

화학식 XVI의 화합물은 화학식 XV의 화합물을 화학식 ALK-Hal의 화합물 (여기서, ALK는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 포화 지방족 기를 나타내고, Hal은 할로겐 원자, 예를 들면 염소를 나타냄)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

화학식 XVII의 화합물은 화학식 XVI의 화합물로부터 널리 공지된 방법에 따라, 예를 들어 산성 매질 중에서 HCl 또는 트리플루오로아세트산에 의해 보호기를 제거함으로써 수득된다.

이어서, 수득된 화학식 XVII의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시킨다.

<화학식 VII>

이 반응은 일반적으로 할로겐화제, 예컨대 염소화제, 예를 들면 염화인, 특히 PCl₅ 또는 PCl₃ 또는 POCl₃를 사용하여 수행된다. 반응은 일반적으로 피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘의 존재하에, 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 DMF 중에서 수행된다.

임의로, 화학식 I의 화합물을 그의 산 부가염으로 전환시킨다.

본 발명에 따른 방법은 임의로 목적하는 화학식 I의 생성물을 단리하는 것으로 이루어진 단계를 포함할 수 있다.

반응식 1, 2, 3, 4, 5 및 6에서, 출발 물질 및 시약은 이들의 제조 방법이 기재되어 있지 않은 경우에는, 시판되는 것이거나 또는 문헌에 기재되어 있거나, 또는 대안적으로 상기 문헌에 기재된 방법 또는 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.

하기하는 실시예는 본 발명에 따른 특정 화합물의 제조법을 기재한다. 이러한 실시예는 한정되지 않으며 단지 본 발명을 예증하기 위한 것이다.

물리화학적 측정은 하기 방식으로 수행하였다:

융점은 뷔히(Buchi) B-540 기계를 이용하여 측정하였다.

양성자 핵 자기 공명 (¹H NMR) 스펙트럼은 아벤스 콘솔(Avance console)이 장착된 브뤼커(Bruker) 기계 상에서 500 MHz에서 기록되었다. 화학적 이동은 TMS 주파수에 대한 ppm으로 제공하였다.

모든 스펙트럼은 40℃의 온도에서 기록되었다.

신호를 특성화하는데 사용된 약어는 다음과 같다:

s = 단일선, bs = 넓은 단일선, m = 다중선, bm = 넓은 다중선, d = 이중선, bd = 넓은 이중선, t = 삼중선, q = 사중선.

^* = 물로부터 유래하는 넓은 피크에 의한 간섭 때문에 통합가능하지 않음.

^** = NMR 용매로부터 유래하는 피크에 의한 간섭 때문에 통합가능하지 않음.

^*** = 일차로 판독.

^**** = 가장 풍부한 부분입체이성질체.

^***** = 가장 덜 풍부한 부분입체이성질체.

질량 분광측정법과 커플링된 액체 크로마토그래피 (LC/UV/MS)에 의한 분석 조건은 다음과 같다:

액체 크로마토그래피 부분의 경우:

엑스테라(XTerra) MS C18 3.5 μm 칼럼

- 크로마토그래피 시스템:

- 용리액 A = H₂O + 0.01％ TFA

- 용리액 B = CH₃CN

- 10 분에 걸쳐 98％ A -> 95％ B의 구배, 이후 5 분 동안 95％ B로 용리

- 유속 0.5 ml/분

- 9/1 CH₃CN/H₂O 혼합물 중 0.1 mg/ml의 용액 2 μL 주입

생성물은 220 nm에서 UV로 검출하였다.

질량 분광측정 부분의 경우:

- 이온화 모드: 양성 전기분무 (API-ES 극성+)

- 100 내지 1200 amu로 스캐닝

박층 크로마토그래피는 머크(Merck)로부터 실리카 겔 TLC 플레이트 상에서 수행되었다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 위한 실리카 겔은 바이오타지(Biotage)에 의해 판매된다.

사용된 모든 용매는 "시약 등급" 또는 "HPLC 등급" 순도를 갖는다.

α_D 측정은 1 dm 광로 길이를 갖는 셀을 이용하는 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) 모델 PE341 편광계 상에서 기록하였다.

실시예 및 제조예에서:

AcOH 및 EtOAc는 각각 아세트산 및 에틸 아세테이트를 나타낸다.

MeOH, EtOH 및 t-BuOH는 각각 메탄올, 에탄올 및 tert-부탄올을 나타낸다.

THF는 테트라히드로푸란을 나타낸다.

m.p.는 융점을 의미한다.

제조예 1:

2-(4-에틸피페라진-1-일)프로피온산

(i) 에틸 2-(4-에틸피페라진-1-일)프로피오네이트

9.7 g의 에틸 2-피페라진-1-일프로피오네이트를 둥근-바닥 플라스크에서 150 mL의 DMF 및 21.6 g의 탄산칼륨에 넣었다. 3.9 mL의 브로모에탄의 용액을 적가하였다. 혼합물을 130℃에서 3 시간 동안 반응시키고, 카르보네이트를 여과하고, 여과물을 농축에 의해 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 여과하였다. 고체를 제거하고, 액체 상을 진공하에 증발시켰다. 에틸 아세테이트로부터 결정화된 고체를 수득하였다. 이를 여과하여, 8.46 g의 표제 생성물을 수득하였다.

TLC: 100％ MeOH, Rf = 0.55

(ii) 2-(4-에틸피페라진-1-일)프로피온산

이전 단계에서 수득한 8.45 g의 생성물을 180 mL의 6N HCl에 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류하에 반응시켰다. 생성된 혼합물을 증발에 의해 건조시키고, 잔류물을 1/1 EtOAc/EtOH 혼합물로 세척하고, 수득한 백색 고체를 건조시켰다. 5.4 g의 목적 생성물을 수득하였다.

TLC: 100％ MeOH, Rf = 0.2

제조예 2:

(+)-3-아미노-4,6-디클로로-1,3-디히드로-3-(벤조푸란-5-일)인돌-2-온

(i) 3-히드록시-4,6-디클로로-1,3-디히드로-3-(벤조푸란-5-일)인돌-2-온

15 mL의 무수 THF 중 그리냐르 반응을 위한 2.25 g의 마그네슘을 질소 스트림 하에서 기계적 교반기를 구비한 둥근-바닥 플라스크에 넣었다. 이어서, 35 mL의 무수 THF 중 13.6 g의 5-브로모벤조푸란의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 50 mL의 무수 THF 중 5 g의 4,6-디클로로-1H-인돌-2,3-디온의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 30 분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 1N 수산화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 고체를 에틸 에테르에 녹이고, 여과하였다. 4.2 g의 목적 생성물을 수득하였다.

(ii) 3,4,6-트리클로로-1,3-디히드로-3-(벤조푸란-5-일)인돌-2-온

이전 단계로부터의 4.1 g의 생성물을 질소 스트림 하에서 자석 교반기를 구비한 둥근-바닥 플라스크에서 40 mL의 디클로로메탄에 넣었다. 0℃에서, 1.7 mL의 피리딘, 및 30 mL의 디클로로메탄 중 1.4 mL의 SOCl₂의 혼합물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 반응시킨 다음, 포화 수성 NH₄Cl 용액에 부었다. 유기 상을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다.

TLC: 7/3 헥산/EtOAc, Rf = 0.65

(iii) 4,6-디클로로-[[(1S)-2-히드록시-1-페닐에틸]아미노]-1,3-디히드로-3-(벤조푸란-5-일)인돌-2-온 이성질체 A 및 이성질체 B

50 mL의 디클로로메탄 중 이전 단계로부터의 4.1 g의 화합물, 및 3.1 g의 S-페닐글리시놀을 질소 스트림 하에서 함께 혼합하엿다. 혼합물을 실온에서 밤새 반응하도록 두었다. 형성된 고체를 여과하고, 여과액을 증발에 의해 건조시키고, 8/2 헥산/EtOAc로 용리시키는 칼럼 상에서 정제하였다.

0.64 g의 덜 극성인 생성물, 이성질체 A (m.p. = 135℃) 및 1.23 g의 더욱 극성인 이성질체 B를 수득하였다.

(iv) (+)-3-아미노-5,6-디클로로-1,3-디히드로-3-(4-클로로페닐)인돌-2-온

20 mL의 디클로로메탄 및 15 mL의 메탄올의 혼합물 중 이전 단계에서 수득한 1.21 g의 생성물을 반응시켰다. 1.26 g의 Pb(OAc)₄를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 반응시켰다. 생성된 혼합물을 증발에 의해 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹인 다음, 포화 NaHCO₃ 수용액으로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 36 mL의 3N 염산 및 3.7 mL의 메탄올의 혼합물에 녹이고, 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물 및 디클로로메탄의 혼합물로 희석하였다. 유기 상을 1N 염산 용액으로 세척하였다. 수성 상을 합하고, 수성 NH₃ 용액에 의해 염기성 pH로 만들고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 870 mg의 고체 백색 생성물을 수득하였다.

실시예 1

(+)-N-[4,6-디클로로-3-(벤조푸란-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-2-(4-에틸-3,5-디메틸피페라진-1-일)아세트아미드

(i) 2-클로로-N-[4,6-디클로로-3-(벤조푸란-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]아세트아미드:

제조예 2에서 수득한 0.43 g의 생성물, 15 mL의 톨루엔, 0.11 mL의 피리딘 및 0.11 mL의 클로로아세틸 클로라이드를 질소 스트림 하에서 자석 교반기를 구비한 둥근-바닥 플라스크에 넣었다. 혼합물을 110℃에서 4 시간 동안 반응시킨 다음, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 500 mg의 베이지색 고체를 수득하였고, 생성물을 8/2 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 이용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 칼럼 상에서 정제하여, 330 mg의 목적 생성물을 수득하였다.

TLC: 1/1 헥산/EtOAc, Rf = 0.5

(ii) (+)-N-[4,6-디클로로-3-(벤조푸란-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-2-(3,5-디메틸-4-에틸피페라진-1-일)아세트아미드:

5 mL의 DMF 중 이전 단계로부터의 0.31 g의 생성물, 0.08 mL의 2,6-디메틸-N-에틸피페라진 (d 0.899), 0.1 g의 탄산칼륨 및 0.05 g의 요오드화나트륨을 자석 교반기를 구비한 둥근-바닥 플라스크에 넣었다. 혼합물을 60℃에서 4 시간 동안 반응시킨 다음, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 표제 생성물을 수득하였다.

실시예 2

(+)-N-[4,6-디클로로-3-(벤조푸란-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-2-(4-에틸피페라진-1-일)프로피온아미드

1) 질소 스트림 하에서, 520 mg의 PCl₅를 빙조에서 냉각된 12 mL의 무수 디클로로메탄에 넣은 후, 430 mg의 제조예 1의 산을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 작용하도록 둔 다음, 실온에서 3 시간 동안 두었다.

2) 별도로, 제조예 2로부터의 300 mg의 생성물을 질소 스트림 하에서 12 mL의 디클로로메탄에 현탁시킨 다음, 0.3 mL의 피리딘을 첨가하였다. 혼합물을 빙조에서 냉각시켰다. 1)에서 제조된 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다.

반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 NaHCO₃ 용액으로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 500 mg의 오렌지색 고체를 수득하였고, 생성물을 용리액으로서 1/1 에틸 아세테이트/메탄올을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 칼럼 상에서 정제하여, 표제 생성물을 수득하였다.

실시예 3

(+)-N-[4,6-디클로로-3-(벤조푸란-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-2-(4-에틸-3-메틸피페라진-1-일)아세트아미드

이 공정은 실시예 1에 기재된 바와 같이 수행하였지만, 2,6-디메틸-N-에틸피페라진 대신에 2-메틸-N-에틸피페라진을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.

본 발명에 따른 화합물을 생체내 연구에 적용하였다.

생체내 시험

체중 150-175 g의 수컷 Crl CD BR 래트 (챨스 리버(Charles River), 이탈리아)를 사용하기 전 적어도 7일 동안 조절된 온도 (22±1℃) 및 습도 (55±10％)에서 12-시간 명암 주기로 챔버에 하우징하였다. 먹이 및 물은 자유롭게 이용가능하였다. 동물을 희생시키기 18 시간 전에 먹이를 제거하였다. 경추 분리에 의해 래트를 희생시키고, 수술에 의해 위를 절제하여, 더 짧은 곡률을 따라 개방하여, 크렙스 용액 (조성물을 기준으로 (mM): 118.4 NaCl; 4.7 KCl; 2.5 CaCl₂; 3.7 NaH₂PO₄; 1.2 MgSO₄; 25 NaHCO₃; 5.6 글루코스)에 두었다. 사노피-아벤티스(Sanofi-Aventis) 국제 윤리 코드 및 실험실 동물의 보살핌 및 치료를 관리하는 국제 원칙에 따라 동물을 보살피고 희생시켰다 (문헌 [EEC Directive 86/609, DJL358, 1, 12 December 1987]). 위 기저부의 대략 1 cm (5 mm 폭)의 스트립을 세로축을 따라 절제하여, 37℃에서 크렙스 용액으로 충전된 20 mL 조에 현탁시키고, 95％ O₂- 5％ CO₂ 기체 혼합물로 통기시켰다. 스트립을 1 g의 휴지 부하로 유지시키고, 세척 후, 10 μM의 콜린 (아세틸콜린 전구체) 및 10 μM의 인도메타신 (프로스타글란딘 신테타제 억제제)를 매질에 첨가하여, 자발적 위상 수축을 감소시켰다 (문헌 [Depoortere et al., Eur. J. Pharmacol. 515, 1-3, 160-168, 2003]; [Dass et al., Neurosciences 120, 443-453, 2003]). 등장성 수축을 전기장 자극에 의해 개시하였다. 두개의 백금 와이어 전극을 기관 조의 표면 및 바닥에 두고, 전기장 자극을 다중 펄스 프로펠러 (우고 바실(Ugo Basile), 이탈리아 바레스)에 커플링된 파워 랩(Power Lab) 자극기 (애드 인스트루먼츠 피티와이 리미티드(AD Instruments Pty Ltd.), 오스트리아 캐슬 힐)에 의해 수행하였다 (문헌 [Fukuda et al., Scand. J. Gastroenterol. 12, 1209-1214, 2004]). 초최대 자극을 인가하여 최대 수축을 생성하였다 (20 Hz, 펄스 폭: 2 밀리초; 5 볼트; 매 2 분마다 배치 트레인, 150 mA). 다음, 전류를 감소시켜 최대하 자극을 수득하였다 (최대 수축 반응의 50％ 감소). 수축을 전치증폭기 (옥탈 브릿지 앰프(Octal Bridge Amp))를 통해 등장성 변환기 (우고 바실, 이탈리아 베레스)에 연결된 데이터 기록 및 분석 시스템 (파워 랩, 챕터 5)을 가진 컴퓨터에 의해 기록하였다. 안정화 후, 그렐린 (0.1 nM - 1 μM)에 대한 농도-반응 축적 곡선을 길항제 분자를 인큐베이션 (접촉 시간: 30 분)하거나 하지않고 플롯팅하였다. 참조예 (100％)로서 각각의 스트립에 대해 초최대 전기장 자극을 사용하여, 시험 물질에 따른 반응을 분류하였다. 최대 효과의 50％를 생성하는 효능제 농도 (EC₅₀)를 문헌 [Ratkovsky and Reedy, Biometrics, 42, 575-582, 1986]에 따라 4-변수 로지스틱 모델을 이용하여 에버스타트(Everstat) 소프트웨어의 레벤버그-마쿼드(Levenberg-Marquard) 알고리즘을 이용하는 비선형 회귀법에 의해 조정하여 계산하였다. 길항제에 대한 pKb 값은 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 식에 따라 계산하였다 (문헌 [Kenakin et al., Competitive Antagonism, Pharmacologic Analysis of Drug-Receptor Interaction, 3rd edition, 331-373, Philadelphia, New York; Raven: Lippincott, 1997]).

화학식 I의 화합물은 5x10^-8M 내지 1x10^-9M 범위의 IC₅₀ 값으로 그렐린 수용체에 대해 길항제 활성을 나타낸다.

예를 들어, 실시예 번호 2의 화합물은 1.2x10^-8M의 IC₅₀ 값을 갖는다.

화학식 I의 화합물은 의약, 특히 그렐린 수용체가 관련된 임의의 병리상태를 예방 또는 치료하기 위한 의약의 개발에서 유리한 약리학적 특성이 입증되었다.

따라서, 본 발명의 또 다른 측면에 따라, 본 발명의 대상은 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 산과의 그의 부가염을 포함하는 의약이다.

따라서, 본 발명에 따른 화합물은 다양한 그렐린-의존성 질환의 치료 또는 예방에서 인간 및 동물을 위해 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 식욕부진제로서, 식욕, 식사 섭취 및 그의 빈도, 및 또한 장기적으로 체중, 특히 식이 또는 치료적 섭식 후의 체중 증가 중량의 조절을 위해 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 비만, 식욕 장애, 당뇨병, 초과 체중 및/또는 그의 영향을 예방 또는 치료하는데 특히 유용하다.

또 다른 측면에 따라, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이들 제약 조성물은 유효 용량의 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 또한 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 함유한다.

상기 부형제는 제약 형태 및 원하는 투여 방식에 따라 당업자에게 공지된 통상의 부형제로부터 선택된다.

경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 기관내, 비내, 경피 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에 있어서, 상기 화학식 I의 활성 성분 또는 그의 염은 상기 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위해 인간 및 동물에게, 표준 제약 부형제와의 혼합물로서의 단위 투여 형태로 투여될 수 있다.

적절한 단위 투여 형태에는 경구 형태, 예컨대 정제, 연질 또는 경질 겔 캡슐, 분말, 과립, 및 경구 용액 또는 현탁액, 설하, 협측, 기관내, 안내 및 비내 투여 형태, 흡입 투여 형태, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태, 직장 투여 형태 및 임플란트가 포함된다. 국소 적용의 경우, 본 발명에 따른 화합물은 크림, 겔, 연고 또는 로션으로 사용될 수 있다.

예로서, 정제 형태의 본 발명에 따른 화합물의 단위 투여 형태는 하기 성분을 포함할 수 있다:

본 발명에 따른 화합물 50.0 mg

만니톨 223.75 mg

나트륨 크로스카르멜로스 6.0 mg

옥수수 전분 15.0 mg

히드록시프로필메틸셀룰로스 2.25 mg

스테아르산마그네슘 3.0 mg

경구 경로를 통해 하루에 투여되는 활성 성분의 용량은 1회 이상의 투여로서 0.1 내지 100 mg/kg일 수 있다. 비경구 경로를 통해서는 0.01 내지 10 mg/kg/일일 수 있다

보다 높은 또는 적은 투여량이 적절한 특별한 경우가 있을 수 있으며, 이러한 투여량은 본 발명의 범위에서 벗어나지 않는다. 일반적인 실무에 따라, 각 환자에게 적절한 투여량은 투여 방식 및 상기 환자의 체중 및 반응에 따라 의사에 의해 결정된다.

가능한 조합물

본 발명은 또한 본 발명에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물(들)과 하나 이상의 활성 성분(들)의 조합물에 관한 것이다.

상기 조합물에 적합한 활성 성분(들)로서, 특히 항비만제 및 항당뇨병제, 및 또한 리모나반트, 메트포르민 또는 술포닐우레아를 언급할 수 있다.

본 발명의 또 다른 측면에 따라, 본 발명은 또한 환자에게 유효 용량의 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 나타낸 병리상태의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 또한 상기 나타낸 병리상태를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

Claims

염기 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I에 상응하는 화합물.
<화학식 I>

상기 식에서,
R1은 수소 원자 또는 (C1-6)알킬, -C(=O)(C1-6)알킬 또는 -C(=O)아릴 기를 나타내고;
R2, R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있고, 페닐 핵의 임의의 가능한 위치에 위치하며, 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, CN, OH; 할로겐 원자 또는 OH로 임의로 치환된 (C1-6)알킬 기; 퍼할로(C1-3)알킬, (C1-6)알콕시, 퍼할로(C1-3)알콕시, 아미노카르보닐, (C1-6)알킬아미노카르보닐, 디(C1-6)알킬아미노카르보닐, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴을 나타내고;
상기 아릴, 아릴옥시 또는 헤테로아릴 기는 할로겐 원자, CN, OH 또는 (C1-6)알킬, 퍼할로(C1-3)알킬 또는 (C1-6)알콕시 기로 임의로 치환될 수 있고; R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 H가 아니고, 아릴, 아릴옥시 또는 헤테로아릴 기는 할로겐 원자, CN, OH 또는 (C1-6)알킬, 퍼할로(C1-3)알킬 또는 (C1-6)알콕시 기로 임의로 치환될 수 있는 것으로 이해하고;
R5 및 R6은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자 또는 기 (C1-6)알킬을 나타내거나, 또는 R5 및 R6은 함께 C3-C6 고리를 형성하고;
R7은 기 (C1-C6)알킬 또는 기 (C2-6)알케닐을 나타내고;
R8 및 R9는 피페라진 핵의 임의의 가능한 위치에 위치하며, 수소 원자, 기 (C1-C6)알킬 또는 기 (C2-6)알케닐을 나타내고, R8 및 R9 중 적어도 하나는 H가 아닌 것으로 이해하거나; 또는
R7, R8 및 R9 중 2개는 함께 C3-C6 고리를 형성하고;
R8 및 R9는 동일한 탄소 원자 상에서 같은자리 위치에 있을 수 있는 것으로 이해하고;
n은 1 또는 2를 나타낸다.
제1항에 있어서, 화학식 I에서,
R1이 수소 원자 또는 (C1-6)알킬, -C(=O)(C1-6)알킬 또는 -C(=O)아릴 기를 나타내고;
R2, R3 및 R4가 동일하거나 상이할 수 있고, 페닐 핵의 임의의 가능한 위치에 위치하며, 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, CN, OH 또는 (C1-6)알킬, 퍼할로(C1-3)알킬, (C1-6)알콕시, 퍼할로(C1-3)알콕시, 아미노카르보닐, (C1-6)알킬아미노카르보닐, 디(C1-6)알킬아미노카르보닐, 아릴, 아릴옥시 또는 헤테로아릴 기를 나타내고, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 H가 아닌 것으로 이해하고;
R5 및 R6이 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자 또는 기 (C1-6)알킬을 나타내거나, 또는 R5 및 R6이 함께 C3-C6 고리를 형성하고;
R7이 기 (C1-C6)알킬을 나타내고;
R8 및 R9가 피페라진 핵의 임의의 가능한 위치에 위치하며, 수소 원자, 기 (C1-C6)알킬을 나타내고, R8 및 R9 중 적어도 하나는 H가 아닌 것으로 이해하거나; 또는
R7, R8 및 R9 중 2개가 함께 C3-C6 고리를 형성하고;
n이 1 또는 2를 나타내는 것인, 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I에서,
R1이 수소 원자 또는 -C(=O)(C1-6)알킬, -C(=O)아릴 또는 (C1-6)알킬 기를 나타내고;
R2, R3 및 R4가 동일하거나 상이할 수 있고, 페닐 핵의 임의의 가능한 위치에 위치하며, 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 (C1-6)알킬 또는 트리플루오로메틸 기를 나타내고, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 H가 아닌 것으로 이해하고;
R5 및 R6이 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자 또는 기 (C1-6)알킬을 나타내고;
R7이 기 (C1-C6)알킬을 나타내고;
R8 및 R9가 피페라진 핵의 위치 2 및 6에 위치하며, 수소 원자, 기 (C1-C6)알킬을 나타내고, R8 및 R9 중 적어도 하나는 H가 아닌 것으로 이해하거나; 또는
R7, R8 및 R9 중 2개가 함께 C3-C6 고리를 형성하고;
n이 1 또는 2를 나타내는 것인, 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I에서,
R1이 수소 원자 또는 -C(=O)메틸, -C(=O)페닐 또는 메틸 기를 나타내고;
R2, R3 및 R4가 동일하거나 상이할 수 있고, 페닐 핵의 임의의 가능한 위치에 위치하며, 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 메틸 또는 트리플루오로메틸 기를 나타내고, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 H가 아닌 것으로 이해하고;
R5 및 R6이 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자 또는 기 (C1-6)알킬을 나타내고;
R7이 메틸 또는 에틸 기를 나타내고;
R8 및 R9가 피페라진 핵의 위치 2 및 6에 위치하며, 수소 원자 또는 메틸 또는 에틸 기를 나타내고, R8 및 R9 중 적어도 하나는 H가 아닌 것으로 이해하거나; 또는
R7, R8 및 R9 중 2개가 함께 C3-C6 고리를 형성하고;
n이 1 또는 2를 나타내는 것인, 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
화합물 번호 1: (+)-N-[4,6-디클로로-3-(벤조푸란-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-2-(4-에틸피페라진-1-일)아세트아미드;
화합물 번호 2: (+)-N-[4,6-디클로로-3-(벤조푸란-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-2-(4-에틸피페라진-1-일)프로피온아미드
로부터 선택된, 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화합물.
하기 화학식 V의 화합물을 반응시키는 것으로 이루어진 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
<화학식 V>

(상기 식에서, R2, R3 및 R4는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따라 정의된 바와 같음)
제6항에 있어서,
- 상기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시킨 다음,
- 수득한 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 것
으로 이루어진 단계; 및
- 임의로, 후속적으로, R1이 H인 수득한 화학식 I의 생성물을 하기 화학식 II의 화합물과 반응시키는 것으로 이루어진 단계
를 포함하는 방법.
<화학식 VI>

(상기 식에서, Hal' 및 Hal"는 동일하거나 상이할 수 있고, 독립적으로 할로겐 원자를 나타냄)
<화학식 III>

<화학식 IV>

(상기 식에서, R2, R3, R4, R7, R8, R9 및 n은 화학식 I에서와 같이 정의되고, Hal"는 할로겐 원자를 나타냄)
<화학식 II>

(상기 식에서, R1은 H가 아니며, 화학식 I에서와 같이 정의되고, Hal은 할로겐 원자를 나타냄)
제6항에 있어서,
상기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 것으로 이루어진 단계; 및
임의로, 후속적으로, R1이 H인 수득한 화학식 I의 생성물을 하기 화학식 II의 화합물과 반응시키는 것으로 이루어진 단계
를 포함하는 방법.
<화학식 VII>

(상기 식에서, R5, R6, R7, R8, R9 및 n은 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따라 정의된 바와 같음)
<화학식 II>

(상기 식에서, R1은 H가 아니며, 화학식 I에서와 같이 정의되고, Hal은 할로겐 원자를 나타냄)
하기 화학식 XVII의 화합물을 반응시키는 것으로 이루어진 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
<화학식 XVII>

(상기 식에서, R2, R3 및 R4는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따라 정의되고, ALK는 알킬 기를 나타냄)
제9항에 있어서, 상기 화학식 XVII의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 것으로 이루어진 단계를 포함하는 방법.
<화학식 VII>

(상기 식에서, R5, R6, R7, R8, R9 및 n은 화학식 I에 정의된 바와 같음)
제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 목적하는 화학식 I의 화합물을 분리시키는 것으로 이루어진 후속 단계를 포함하는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물과 제약상 허용되는 산의 부가염을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
비만, 당뇨병, 식욕 장애 및 초과 체중을 예방 또는 치료하기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 비만, 당뇨병, 식욕 장애 및 초과 체중을 예방 또는 치료하기 위한 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물과 하나 이상의 활성 성분(들)을 포함하는 조합물.