CN1222288C - 3－取代的羟吲哚衍生物作为kcnq钾通道调节剂的用途 - Google Patents

3－取代的羟吲哚衍生物作为kcnq钾通道调节剂的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN1222288C
CN1222288C CNB018119476A CN01811947A CN1222288C CN 1222288 C CN1222288 C CN 1222288C CN B018119476 A CNB018119476 A CN B018119476A CN 01811947 A CN01811947 A CN 01811947A CN 1222288 C CN1222288 C CN 1222288C
Authority
CN
China
Prior art keywords
chloro
indol
dihydro
trifluoromethyl
hydroxyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB018119476A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1438885A (zh
Inventor
B·S·杰森
R·L·斯库洛德
D·斯托贝克
S·P·奥勒森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
NTG Nordic Transport Group AS
Original Assignee
Neurosearch AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurosearch AS filed Critical Neurosearch AS
Publication of CN1438885A publication Critical patent/CN1438885A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1222288C publication Critical patent/CN1222288C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)

Abstract

本发明涉及通式(I)取代的3-苯基羟吲哚衍生物作为钾KCNQ通道调节剂的用途，含有这些化合物的药物组合物，以及使用它们的治疗方法。

Description

3-取代的羟吲哚衍生物作为 KCNQ钾通道调节剂的用途
                   技术领域
本发明涉及取代的3-苯基羟吲哚衍生物作为钾KCNQ通道调节剂的用途，含有这些化合物的药物组合物，以及使用它们的治疗方法。
                   发明背景
钾(K+)通道是结构和功能多样的K+-选择性通道蛋白家族，它们普遍存在于细胞中，这意味着它们在调控多种关键细胞功能中起着非常重要的作用。虽然作为一个类另其分布广泛，但是K+通道作为这一类别中的单独成员或作为家族是差异分布的。
一般情况下，细胞中K+通道的激活导致细胞膜超极化，或对于去极化的细胞导致复极化，因此起着内源性膜电压钳的作用。这在可兴奋细胞例如神经元和肌肉细胞中特别重要。K+通道可对重要事件例如细胞内ATP浓度改变或细胞内钙(Ca2+)浓度改变起反应。K+通道在调控多种细胞功能中的重要作用使得它们成为治疗开发的特别重要的目标。
因此EP 477819描述了用作BKca通道打开剂(opener)的苯并咪唑衍生物，EP 747354公开了用作maxi-K(BKca)通道调节剂的3-取代的羟吲哚衍生物。
最近，另一家族的钾通道—KCNQ通道已经作为治疗开发目标引起了注意。Wang，Q等人公开了人KCNQ1通道[Wang，Q等人；NatureGenet.1996 12 17-23]，Biervert等人公开了人KCNQ2通道[Biervert等人；Science 1998 279 403-406]；Schroeder等人公开了人KCNQ3通道[Schroeder等人；Nature 1998 396 687-690]；Kubisch等人公开了人KCNQ4通道[Kubisch等人；Cell 1999 96(3)437-46]；Schroeder等人公开了人KCNQ5通道[Schroeder等人；J.Biol.Chem.在线2000 May 17]。
WO 99/07832、WO 99/21875和WO 99/31232中公开了突变和未突变的KCNQ2和KCNQ3通道。
BK通道属于SIo亚族钾通道，KCNQ通道组成了属于新的KQT钾通道家族的亚族。下述事实也确立了这些通道的不同性质：作用于BK通道的化合物可能并不必然作用于KCNQ通道，反之亦然。BK活性化合物例如蝎毒素对KCNQ通道没有表现出任何作用，而有效的KCNQ抑制性化合物XE-991和Linopiridine对BK通道没有表现出任何作用。
                    发明概述
依据本发明，现在已经发现，一些以前已知是BK通道打开剂的化合物表现出优良的KCNQ调节活性。
此外还发现，这些化合物可特别用于治疗或减轻疼痛、特别是神经病性疼痛，我们认为这种作用与其对KCNQ通道的活性有关。
在其第一个方面，本发明涉及能影响KCNQ通道的化学物质在治疗或减轻疼痛、特别是神经病性疼痛、慢性头痛、中枢性疼痛，涉及糖尿病性神经病、带状疱疹后神经痛、或外周神经损伤的疼痛中的用途。
另一方面，本发明涉及一组特定的3-取代的羟吲哚衍生物作为KCNQ钾通道调节剂的用途，特别是在治疗、预防或减轻疼痛中的用途。
对于本领域技术人员来说，通过阅读下文中的详细说明和实施例，本发明的其它目的将显而易见。
                    发明详述
KCNQ激活化合物
在其第一个方面，本发明涉及能激活KCNQ通道的化学物质在治疗或减轻疼痛、特别是神经病性疼痛、慢性头痛、中枢性疼痛，涉及糖尿病性神经病、带状疱疹后神经痛、或外周神经损伤的疼痛中的用途。
在本发明上下文中，KCNQ激活物质是在微摩尔或优选亚微摩尔浓度的所述物质存在下，与没有所述物质存在时的KCNQ通道活动相比，能够增强KCNQ通道活动-即通过该通道的电流-的物质，其中所述通道活动是在生理条件下测定的。
增强的活动可特别确定为在该通道于生理条件下传导电流时的任何给定膜电位下于生理条件下获得的电流增加，或激活KCNQ通道的阈值下降。
可通过监测含有KCNQ通道的细胞的膜电位改变的常规方法，例如通过电生理学方法或基于荧光改变记录的方法来确定通道活动。
KCNQ通道可以是通过不同的KCNQ通道亚基，特别是KCNQ1亚基、KCNQ2亚基、KCNQ3亚基、KCNQ4亚基和KCNQ5亚基的组合形成的同聚体或异聚体通道。
用于本发明的优选的同聚体KCNQ通道是由KCNQ1亚基、KCNQ2亚基、KCNQ3亚基、KCNQ4亚基或KCNQ5亚基构成的那些，而用于本发明的优选的异聚体KCNQ通道是由KCNQ5和KCNQ1通道亚基、KCNQ5和KCNQ2通道亚基、KCNQ5和KCNQ3通道亚基、KCNQ5和KCNQ4通道亚基、KCNQ5和KCNQ1和KCNQ2通道亚基、KCNQ5和KCNQ1和KCNQ3通道亚基、KCNQ5和KCNQ1和KCNQ4通道亚基、KCNQ5和KCNQ2和KCNQ3通道亚基、KCNQ5和KCNQ2和KCNQ4通道亚基、KCNQ5和KCNQ3和KCNQ4通道亚基、KCNQ5和KCNQ1和KCNQ2和KCNQ3通道亚基、KCNQ5和KCNQ1和KCNQ2和KCNQ4通道亚基、KCNQ5和KCNQ1和KCNQ3和KCNQ4通道亚基、或KCNQ5和KCNQ2和KCNQ3和KCNQ4通道亚基构成的那些。
在优选的实施方案中，是通过膜片钳技术，例如Hamill，O.P.，等人，Pflugers Arch.1981 351 85-100所述，监测含有KCNQ的细胞的膜电位。
在其它优选的实施方案中使用在例如WO 99/19729、WO 99/31503、WO 99/34202、WO 99/64559、WO 99/66329、WO 00/34776、WO 00/71742、或WO 00/73431中描述的电生理学方法监测含有KCNQ的细胞的膜电位。
在另一优选的实施方案中，使用荧光法监测含有KCNQ的细胞的膜电位。
在优选的实施方案中，含有KCNQ的细胞的KCNQ通道是对该细胞外源的离子通道，且所述细胞可以特别是人胚胎肾(HEK)细胞、HEK 293细胞、中国仓鼠卵巢(CHO)细胞、光滑爪蟾卵母(XLO)细胞、或能够表达KCNQ通道的任何其它细胞系。
羟吲哚衍生物
另一方面，本发明涉及羟吲哚衍生物，和这些化合物在治疗或减轻疼痛、特别是神经病性疼痛、慢性头痛、中枢性疼痛，涉及糖尿病性神经病、带状疱疹后神经痛、或外周神经损伤的疼痛中的用途。
用于本发明的3-取代的羟吲哚衍生物可由通式I化合物或其可药用加成盐表示
Figure C0181194700101
其中
R代表氢、卤素或羟基，
R1、R2、R3和R4彼此独立地代表氢、卤素、烷基、三卤代甲基、苯基、对甲基苯基或对三卤代甲基苯基，或者
R1和R2、R2和R3、或R3和R4连接在一起形成苯并稠合环，
R5代表氢或烷基，且
R6代表卤素或三卤代甲基。
所述羟吲哚衍生物能调节KCNQ离子通道。
在优选的实施方案中，R是氢、氟、或羟基。
在另一优选的实施方案中，R1、R2、R3和R4彼此独立地代表氢、卤素、烷基、三卤代甲基。
在第三个优选的实施方案中，R1、R3和R4代表氢，且R2代表卤素、三卤代甲基或苯基。
在第四个优选的实施方案中，R1和R2、R2和R3、或R3和R4连接在一起形成苯并稠合环。
在第五个优选的实施方案中，R5是氢或甲基。
在第六个优选的实施方案中，R6是氯。
在另一个优选的实施方案中，R代表氢、卤素或羟基，R1、R2、R3和R4彼此独立地代表氢、卤素、烷基、三卤代甲基、苯基、对甲基苯基或对三卤代甲基苯基，且当R1和R4是氢时，则R2或R3是苯基、对甲基苯基或对三卤代甲基苯基；或者R1和R2、R2和R3、或R3和R4连接在一起形成苯并稠合环，R5代表氢或烷基，且R6代表卤素或三卤代甲基。
在最优选的实施方案中，用于本发明的3-取代的羟吲哚衍生物是
(+)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮；
(-)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮；
(±)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-6-(4-甲基苯基)-2H-吲哚-2-酮；
(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-酮；
(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-4，6-二氯-1，3-二氢-2H-吲哚-酮；
(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-6-苯基-2H-吲哚-酮；
(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-6-碘-2H-吲哚-酮；
(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮；
(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-2H-吲哚-2-酮；
(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-2H-苯并[e]吲哚-2-酮；
(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-2H-苯并[f]吲哚-2-酮；
(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-2H-苯并[g]吲哚-2-酮；
(±)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮；
(±)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-4-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮；
(±)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮；
(-)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮；
(±)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-7-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮；
(±)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-5-溴-2H-吲哚-2-酮；
(±)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-6-碘-2H-吲哚-2-酮；
(±)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4，6-二氯-1，3-二氢-3-羟基-2H-吲哚-2-酮；
(±)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-2H-苯并[f]吲哚-2-酮；
(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-4，6-二-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮；
(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-4-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮；
(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮；
(+)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮；
(-)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮；
(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-7-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮；
(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-4，6-二氯-1，3-二氢-3-羟基-2H-吲哚-2-酮；
(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-5-溴-2H-吲哚-2-酮；
(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-6-碘-2H-吲哚-2-酮；
(±)-1，3-二氢-3-羟基-3-[2-羟基-5-(三氟甲基)-苯基]-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮；
(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-2H-苯并[g]吲哚-2-酮；
(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-2H-苯并[f]吲哚-2-酮；
(±)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-氟-7-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮；
(±)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-氟-6-苯基-2H-吲哚-2-酮；
(±)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-氟-6-碘-2H-吲哚-2-酮；
(±)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-氟-5-甲基-2H-吲哚-2-酮；
(±)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-氟-5-溴-2H-吲哚-2-酮；
(±)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-氟-4，6-二-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮；或
(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-3-氟-7-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮。
在其最优选的实施方案中，适用于本发明的3-取代的羟吲哚衍生物是
(±)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮(化合物1)；或
(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮(化合物1A)；或
(3R)-(-)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮(化合物1B)，这些化合物具有下述结构：
Figure C0181194700141
或
取代基定义
在本发明上下文中，卤素代表氟、氯、溴或碘原子。因此，三卤代甲基代表例如三氟甲基和三氯甲基。
在本发明上下文中，烷基是指单价饱和直链或支链烃链。烃链优选包含1-18个碳原子(C1-18-烷基)，更优选1-6个碳原子(C1-6-烷基；低级烷基)，包括戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基和异己基。在优选的实施方案中，烷基代表C1-4-烷基，包括丁基、异丁基、仲丁基、和叔丁基。在另一优选的本发明实施方案中，烷基代表C1-3-烷基，特别是甲基、乙基、丙基或异丙基。
可药用盐
本发明化合物可以以适于给药的任何形式提供。合适的形式包括本发明化合物的可药用(即生理可接受)盐，和前药或药物前体形式。
可药用加成盐的实例包括但不限于无毒无机酸和有机酸加成盐，例如用盐酸形成的盐酸盐、用氢溴酸形成的氢溴酸盐、用硝酸形成的硝酸盐、用高氯酸形成的高氯酸盐、用磷酸形成的磷酸盐、用硫酸形成的硫酸盐、用甲酸形成的甲酸盐、用乙酸形成的乙酸盐、用乌头酸形成的乌头酸盐、用抗坏血酸形成的抗坏血酸盐、用苯磺酸形成的苯磺酸盐、用苯甲酸形成的苯甲酸盐、用肉桂酸形成的肉桂酸盐、用柠檬酸形成的柠檬酸盐、用双羟萘酸形成的双羟萘酸盐、用庚酸形成的庚酸盐、用富马酸形成的富马酸盐、用谷氨酸形成的谷氨酸盐、用乙醇酸形成的乙醇酸盐、用乳酸形成的乳酸盐、用马来酸形成的马来酸盐、用丙二酸形成的丙二酸盐、用扁桃酸形成的扁桃酸盐、用甲磺酸形成的甲磺酸盐、用萘-2-磺酸形成的萘-2-磺酸盐、用邻苯二甲酸形成的邻苯二甲酸盐、用水杨酸形成的水杨酸盐、用山梨酸形成的山梨酸盐、用硬脂酸形成的硬脂酸盐、用琥珀酸形成的琥珀酸盐、用酒石酸形成的酒石酸盐、用对甲苯磺酸形成的对甲苯磺酸盐等。这样的盐可通过本领域众所周知和描述的方法形成。
不可药用的其它酸例如草酸可用于制备用作获得本发明化合物及其可药用酸加成盐的中间体的盐。
本发明化合物的金属盐包括碱金属盐例如含有羧基的本发明化合物的钠盐。
在本发明上下文中，含氮化合物的“鎓盐”也是可药用盐。优选的“鎓盐”包括烷基鎓盐、环烷基鎓盐、和环烷基烷基鎓盐。
本发明化合物可以以与可药用溶剂例如水、乙醇等在一起的可溶或不可溶形式提供。可溶形式还可以包括水合形式例如一水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等。对于本发明的目的来说，一般认为可溶形式与不可溶形式是同等的。
制备方法
本发明3-取代的羟吲哚衍生物可通过常规化学合成方法例如在EP747354中描述的方法制得。用于本申请所述方法的原料是已知的，或者可通过常规方法由市售化学品容易地制得。
本文所述反应的终产物可通过常规技术例如萃取、结晶、蒸馏、色谱法等分离。
药物组合物
从一个方面来看，本发明涉及通式I的3-取代的羟吲哚衍生物或其可药用加成盐在制备用于治疗、预防或减轻哺乳动物、包括人的疾病或障碍或状况的药物组合物中的用途，其中所述疾病、障碍或状况对调节KCNQ通道有反应。
从另一方面来看，本发明提供用于治疗、预防或减轻对调节KCNQ通道有反应的疾病或障碍或状况的药物组合物，其包含治疗有效量的通式I的3-取代的羟吲哚衍生物或其可药用加成盐和至少一种可药用载体或稀释剂。
在优选的实施方案中，所述疾病、障碍或状况是CNS疾病或不利状况。
在更优选的实施方案中，所述疾病、障碍或状况包括情感障碍、阿尔茨海默氏病、焦虑症、共济失调，由创伤、中风或神经变性疾患或疾病引起的CNS损伤，认知缺陷、强迫性行为、痴呆、HIV痴呆、抑郁症、亨廷顿氏舞蹈病、躁狂、认知障碍、记忆损伤、记忆障碍、记忆机能障碍、运动障碍、运动原障碍、神经变性疾病、帕金森氏病和帕金森样运动原障碍、恐怖症、皮克病、精神病、两极症、精神分裂症、脊髓损害、中风、尖端扭转性室性心动过速、震颤、肌肉痉挛、癫痫发作、惊厥、癫痫症、疼痛、神经病性疼痛、中枢性疼痛，与糖尿病性神经病、带状疱疹后神经痛、或外周神经损伤有关的疼痛，或药物成瘾。
在另一优选的实施方案中，所述疾病、障碍或状况是与心脏或骨骼肌有关的疾病、障碍或状况，例如心力衰竭、心肌病、心律失常、心脏缺血、长QT综合征、运动障碍、或运动原障碍，肌肉痉挛、尿失禁、重症肌无力、哮喘、偏头痛、紧张性头痛、肠疾病、炎性疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、科-雅二氏病、眼病症、进行性听觉损失或耳鸣、发热、多发性硬化、糖尿病、转移性肿瘤生长、阻塞性或炎性气道疾病，例如气道反应过度，尘肺病例，如矾土肺、煤矽肺、石棉肺、石末肺、驼鸟毛尘肺、铁尘肺、矽肺、烟尘肺和棉屑肺，慢性阻塞性肺病(COPD)、气道反应过度的加重、或囊性纤维变性。
在另一优选的实施方案中，3-取代的羟吲哚衍生物可用于治疗、预防或减轻偏头痛、紧张性头痛、进行性听觉损失、耳鸣、癫痫发作或心律失常。
虽然用于本发明的3-取代的羟吲哚衍生物可以以未加工的化合物的形式给药，但是优选以具有一或多种助剂、赋形剂、载体、缓冲剂、稀释剂和/或其它常规药物辅料的药物组合物施用可选呈生理可接受盐形式的活性组分。
在优选的实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含3-取代的羟吲哚衍生物与一或多种其可药用载体，并可选包含本领域已知且使用的其它治疗用和/或预防用组分。载体必须在下述方面是“可接受的”：与制剂的其它组分相配伍，并且对接受者无害。
本发明药物组合物可通过适于所需治疗的任何方便的途径给药。优选的给药途径包括口服给药，特别是以片剂、胶囊、糖锭剂、粉剂、或液体形式口服给药，和非胃肠道给药，特别是经皮、皮下、肌内、或静脉内注射。药物组合物可由本领域技术人员使用适于所需制剂的标准常规技术制得。当需要时，可使用能持续释放活性组分的组合物。
关于制剂和给药技术的进一步详细描述可参见最新一版Remington’s Pharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co.，Easton，PA)。
实际剂量取决于所治疗的疾病的性质和严重程度，应当由医师决定，并且可根据本发明特定情况来改变剂量以产生所需疗效。然而，每单个剂量含有约0.1-约500mg、优选约1-约100mg、最优选约1-约10mg活性组分的药物组合物是适于治疗的。
活性组分每天可给药一次或几次。在一些情况下，在低至0.1μg/kg i.v.和1μg/kg p.o.的剂量可获得满意结果。剂量范围的上限为约10mg/kg i.v.和100mg/kg p.o.。优选的范围是约0.1μg/kg-约10mg/kg/天i.v.，和约1μg/kg-约100mg/kg/天p.o.。
治疗方法
另一方面，本发明提供了治疗、预防或减轻活体动物、包括人的对调节KCNQ通道有反应的疾病、障碍或状况的方法，所述方法包括给这样有需要的的活体动物、包括人施用有效量的上述通式I 3-取代的羟吲哚衍生物。
在更优选的实施方案中，所述疾病、障碍或状况包括情感障碍、阿尔茨海默氏病、焦虑症、共济失调，由创伤、中风或神经变性疾患或疾病引起的CNS损伤，认知缺陷、强迫性行为、痴呆、HIV痴呆、抑郁症、亨廷顿氏舞蹈病、躁狂、认知障碍、记忆损伤、记忆障碍、记忆机能障碍、运动障碍、运动原障碍、神经变性疾病、帕金森氏病和帕金森样运动原障碍、恐怖症、皮克病、精神病、两极症、精神分裂症、脊髓损害、中风、尖端扭转性室性心动过速、震颤、肌肉痉挛、癫痫发作、惊厥、癫痫症、疼痛、神经病性疼痛、中枢性疼痛，与糖尿病性神经病、带状疱疹后神经痛、或外周神经损伤有关的疼痛，或药物成瘾。
在另一优选的实施方案中，所述疾病、障碍或状况是与心脏或骨骼肌有关的疾病、障碍或状况，例如心力衰竭、心肌病、心律失常、心脏缺血、长QT综合征、运动障碍、或运动原障碍，肌肉痉挛、尿失禁、重症肌无力、哮喘、偏头痛、紧张性头痛、肠疾病、炎性疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、科-雅二氏病、眼病症、进行性听觉损失或耳鸣、发热、多发性硬化、糖尿病、转移性肿瘤生长、阻塞性或炎性气道疾病例如气道反应过度，尘肺病例如矾土肺、煤矽肺、石棉肺、石末肺、驼鸟毛尘肺、铁尘肺、矽肺、烟尘肺和棉屑肺，慢性阻塞性肺病(COPD)、气道反应过度加重、或囊性纤维变性。
在另一优选的实施方案中，3-取代的羟吲哚衍生物可用于治疗、预防或减轻偏头痛、紧张性头痛、进行性听觉损失、耳鸣、癫痫发作或心律失常。
合适的剂量范围是0.1-1000毫克/天，10-500毫克/天，尤其是30-100毫克/天，这通常取决于确定的给药方式、给药的形式、给药所针对的适应症、所治疗的个体和个体的体重、以及主治医师或兽医师的喜好和经验。
在一些情况下，在低至0.005mg/kg i.v.和0.01mg/kg p.o.的剂量可获得满意结果。剂量范围的上限为约10mg/kg i.v.和100mg/kgp.o.。优选的范围是约0.001-约1mg/kg/天i.v.，和约0.1-约100mg/kg/天p.o.。
生物活性
依据本发明，已经发现上述式I 3-取代的羟吲哚衍生物可用作KCNQ钾通道调节剂。
目前已知有5种这样的通道，即KCNQ1通道、KCNQ2通道、KCNQ3通道、KCNQ4通道、和KCNQ5通道，及其异种亚基组合。此外，调节活性可以是抑制(即抑制活性)或刺激(即激活活性)。
在优选的实施方案中，本发明3-取代的羟吲哚衍生物对KGNQ2、KCNQ3、KCNQ4和/或KCNQ5钾通道及其异种亚基组合表现出刺激活性。
可使用常规方法，例如本领域已知的或如实施例所述的结合或活性研究来确定调节活性。
                   附图简述
通过附图进一步说明本发明，其中：
附图1表示的是化合物1(分别是0.1、0.3、1、3和10μM)对在HEK-293细胞中稳定表达的KCNQ4的剂量依赖性激活作用[电流；I/nAvs.时间/秒]；
附图2表示的是通过3μM化合物1引起的IV关系和激活曲线的变化；
附图3表示的是化合物1对KCNQ4表达细胞的超极化；
附图4表示的是化合物1对在HEK-293细胞中稳定表达的KCNQ5的激活作用[电流；I/nA vs.时间/秒]。
                       实施例
通过下述实施例进一步说明本发明，但是这些实施例不以任何方式限制所要求保护的本发明范围。
实施例1
在HEK-293细胞中稳定表达KCNQ4通道和KCNQ5通道
将KCNQ4和KCNQ5亚克隆到哺乳动物表达载体pNS1n(NeuroSearch)—一种专门设计的pcDNA3Neo衍生物(InVitrogen)。将HEK-293细胞(American Type Culture Collection)在补充有10％FCS(Life Technologies)的DMEM(Life Technologies)中于37℃和5％CO2条件下生长。
在转染前一天，将106个细胞铺到细胞培养T25烧瓶(Nunc)中。依据制造商的说明使用Lipofectamine(Life Technologies)，用2.5μg质粒pNS1n_KCNQ4或2.5μg质粒pNS1n_KCNQ5转染细胞。在补充0.5mg/ml遗传霉素(G418；Life Technologies)的培养基中选择用pNS1n_KCNQ4或pNS1n_KCNQ5转染的细胞。
挑取单个克隆，并在选择培养基中繁殖5代，培养5代后认为它们稳定了。然后将细胞在不含选择剂的正常培养基中培养。
通过膜片钳测定证实功能性KCNQ4通道或KCNQ5通道的表达。
实施例2
电生理学
该实施例证实了当用本发明代表性的化合物-依据EP 747,354实施例14获得的(±)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮(化合物1)处理时，如实施例1所述获得的含KCNQ4或KCNQ5的细胞的电生理活动。
在盖玻片(＝3mm)上培养转染的细胞，将盖玻片转移到小的记录室中。用细胞外溶液以1ml/分钟的速度灌注记录室，使记录室体积(15μl)每秒钟进行一次完全交换。
使用HEKA EPC-9放大器和顶部电阻为1.5-3MΩ的硼硅酸盐玻璃微量吸移管记录全细胞电流。串联电阻低于5MΩ，在实验期间大部分保持恒定，并补偿70％。没有漏电。
所有实验都是在室温(21-25℃)进行的。使用Igor软件(WaveMetrics，Lake Oswego，OR)进行分析。
化合物1以附图1-4所列出的浓度(μM)在竖条所示的期间内存在于浴液中。
浴液由144mM NaCl、4mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2和10mMHEPES组成(pH调节至7.4)，吸移溶液由144mM KCl、5.4mM CaCl2、1.8mM MgCl2、4mM NaATP、0.4mM GTP、10mM EGTA和10mM HEPES组成(pH调节至7.2)。
KCNQ4的剂量依赖性激活(参见附图1)
使用全细胞配置的膜片钳技术以电压方式测定电流。保持电位是-90mV，通过依次去极化至-40mV的1秒钟步骤和去极化至-60mV的500毫秒步骤(每5秒钟重复一次，上面的图表)引起电流。中间的图表显示在没有化合物1存在下(对照)和在所指定浓度的化合物1存在下的电流。下面的图表显示实验的时间进程，其中以在达到-40mV的步骤结束时记录的电流作为时间的函数(由中间图表的箭头表示)。
实验结果如附图2所示。
IV关系和激活曲线的变化(附图2)
实验条件如上所述，但是在该实验中，去极化电位范围为-120mV-+40mV，然后是返回-120mV的步骤，其中记录短暂的内向尾电流。
显示到达-120、-90、-60、-30、0、和+30mV的步骤的不在化合物1存在下(对照)和在3μM化合物1存在下的电流。右上方的图表显示了作为去极化电位函数的在平顶上测定的电流大小。
没有化合物存在下的IV关系用空心圆圈表示，而在3μM化合物1存在下的IV曲线用实心圆圈表示。右下方的图表显示了作为前面的活化电位函数的尾电流的峰值(空心圆圈：对照，实心圆圈：3μM化合物1)。
该实验的结果如附图2所示。
KCNQ4表达细胞的超极化(附图3)
使用全细胞配置的膜片钳技术以电流夹方式测定膜电位。首先从该细胞记录了约-60mV的静息膜电位，然后向浴液中加入10μM化合物1，引起膜电位超极化至-83mV。
冲洗掉化合物1后，膜电位返回-69mV，然后加入10μMRetigabine—一种KCNQ激活剂引起较快、但是较小的超极化，至-76mV膜电位。
冲洗掉Retigabine，加入10μM XE-991—一种有效的KCNQ抑制化合物，结果引起去极化至-12mV，冲洗后，该膜电位非常缓慢地返回对照水平。
在通过竖条表示的时间期间化合物存在于浴液中。
该实验的结果如附图3所示。
在HEK-293细胞中激活KCNQ5(附图4)
在全细胞电压钳装置中测定膜片钳化的细胞的电流。保持电位是-90mV，依次通过去极化至-30mV的2秒钟步骤和去极化至-60mV的500微秒步骤来引起电流(上面的图表)。
没有XE-991存在下(对照)和在10μM参照M电流阻断剂XE-991存在下记录的电流如左边的图表所示。右边的图表表示的是将XE-991冲洗掉后用10μM化合物1对相同细胞的激活。XE-991的抑制作用没有被完全逆转，因此临加入化合物1前测定的对照电流小于开始的对照电流。
该实验的结果如附图4所示。

Claims (11)

1.具有通式I的3-取代的羟吲哚衍生物或其可药用加成盐在制备药物组合物中的用途，
Figure C018119470002C1
其中
R代表氢、卤素或羟基，
R1、R2、R3和R4彼此独立地代表氢、卤素、烷基、三卤代甲基、苯基、对甲基苯基或对三卤代甲基苯基，或者
R1和R2、R2和R3、或R3和R4连接在一起形成苯并稠合环，
R5代表氢或烷基，且
R6代表卤素或三卤代甲基。
其中，所述羟吲哚衍生物能调节KCNQ离子通道，
所述药物组合物用于治疗，预防或减轻活体动物的选自下组的疾病或障碍或状况：疼痛，神经病性疼痛、慢性头痛、中枢性疼痛、与糖尿病性神经病、带状疱疹后神经痛和外周神经损伤有关的疼痛和焦虑症。
2.根据权利要求1的用途，其中所述疾病、障碍或状况选自：疼痛，神经病性疼痛、慢性头痛、中枢性疼痛、与糖尿病性神经病、带状疱疹后神经痛和外周神经损伤有关的疼痛。
3.根据权利要求1的用途，其中所述疾病、障碍或状况是焦虑症。
4.根据权利要求1的用途，其中
R代表氢、卤素或羟基，
R1、R2、R3和R4彼此独立地代表氢、卤素、烷基、三卤代甲基、苯基、对甲基苯基或对三卤代甲基苯基，
且当R1和R4是氢时，则R2或R3是苯基、对甲基苯基或对三卤代甲基苯基；或者
R1和R2、R2和R3、或R3和R4连接在一起形成苯并稠合环，
R5代表氢或烷基，且
R6代表卤素或三卤代甲基。
5.根据权利要求1的用途，其中
R1、R3和R4代表氢，且
R2代表卤素、三卤代甲基或苯基。
6.根据权利要求1的用途，其中
R1和R2、R2和R3、或R3和R4连接在一起形成苯并稠合环。
7.根据权利要求1-6任一项的用途，其中
R5是氢或甲基。
8.根据权利要求1-6任一项的用途，其中R6是氯。
9.根据权利要求7的用途，其中R6是氯。
10.根据权利要求1的用途，其中用于本发明的3-取代的羟吲哚衍生物是
(+)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮；
(-)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮；
(±)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-6-(4-甲基苯基)-2H-吲哚-2-酮；
(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-酮；
(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-4，6-二氯-1，3-二氢-2H-吲哚-酮；
(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-6-苯基-2H-吲哚-酮；
(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-6-碘-2H-吲哚-酮；
(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮；
(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-2H-吲哚-2-酮；
(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-2H-苯并[e]吲哚-2-酮；
(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-2H-苯并[f]吲哚-2-酮；
(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-2H-苯并[g]吲哚-2-酮；
(±)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮；
(±)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-4-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮；
(±)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮；
(-)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮；
(±)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-7-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮；
(±)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-5-溴-2H-吲哚-2-酮；
(±)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-6-碘-2H-吲哚-2-酮；
(±)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4，6-二氯-1，3-二氢-3-羟基-2H-吲哚-2-酮；
(±)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-2H-苯并[f]吲哚-2-酮；
(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-4，6-二-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮；
(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-4-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮；
(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮；
(+)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮；
(-)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮；
(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-7-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮；
(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-4，6-二氯-1，3-二氢-3-羟基-2H-吲哚-2-酮；
(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-5-溴-2H-吲哚-2-酮；
(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-6-碘-2H-吲哚-2-酮；
(±)-1，3-二氢-3-羟基-3-[2-羟基-5-(三氟甲基)-苯基]-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮；
(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-2H-苯并[g]吲哚-2-酮；
(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-2H-苯并[f]吲哚-2-酮；
(±)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮；
(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮
(3R)-(-)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮
(±)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-氟-7-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮
(±)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-氟-6-苯基-2H-吲哚-2-酮；
(±)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-氟-6-碘-2H-吲哚-2-酮；
(±)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-氟-5-甲基-2H-吲哚-2-酮；
(±)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-氟-5-溴-2H-吲哚-2-酮；
(±)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-氟-4，6-二-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮；或
(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-3-氟-7-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮；
或其可药用加成盐。
11.根据权利要求1的用途，其中用于本发明的3-取代的羟吲哚衍生物是：(±)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮；(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮；或(3R)-(-)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮；或其可药用加成盐。
CNB018119476A 2000-06-29 2001-06-14 3－取代的羟吲哚衍生物作为kcnq钾通道调节剂的用途 Expired - Fee Related CN1222288C (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200001022 2000-06-29
DKPA200001022 2000-06-29
DKPA200100394 2001-03-08
DKPA200100394 2001-03-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1438885A CN1438885A (zh) 2003-08-27
CN1222288C true CN1222288C (zh) 2005-10-12

Family

ID=26068847

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB018119476A Expired - Fee Related CN1222288C (zh) 2000-06-29 2001-06-14 3－取代的羟吲哚衍生物作为kcnq钾通道调节剂的用途

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20030181507A1 (zh)
EP (2) EP1634594A1 (zh)
JP (1) JP2004501192A (zh)
CN (1) CN1222288C (zh)
AT (1) ATE311879T1 (zh)
AU (2) AU2001273887B9 (zh)
CA (1) CA2412208C (zh)
DE (1) DE60115656T2 (zh)
DK (1) DK1303269T3 (zh)
MX (1) MXPA03000032A (zh)
NZ (1) NZ522794A (zh)
WO (1) WO2002000217A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106459029A (zh) * 2014-06-26 2017-02-22 豪夫迈·罗氏有限公司 二氢吲哚‑2‑酮或吡咯并‑吡啶‑2‑酮衍生物

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA03007397A (es) * 2001-02-20 2003-12-04 Bristol Myers Squibb Co Moduladores de canales de potasio kcnq y uso de los mismos en tratamiento de migrana y enfermedades mecanicamente relacionadas.
AU2002338333A1 (en) * 2001-04-04 2002-10-21 Wyeth Methods for treating hyperactive gastric motility
JPWO2005035498A1 (ja) * 2003-10-08 2006-12-21 住友製薬株式会社 含窒素二環性化合物の摂食調節剤としての用途
EP1688141A1 (en) 2005-01-31 2006-08-09 elbion AG The use of flupirtine for the treatment of overactive bladder and associated diseases, and for the treatment of irritable bowel syndrome
UA92340C2 (en) * 2005-03-03 2010-10-25 Х. Луннбек А/С Substituted pyridine derivatives
WO2007009462A2 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Region Hovedstaden V/Glostrup Hospital Treatment of migraine and headaches
FR2941946B1 (fr) * 2009-02-12 2011-03-25 Sanofi Aventis Derives de 3-benzofuranyl-indol-2-one-3-acetamidopiperazines substitues, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2941947B1 (fr) * 2009-02-12 2011-03-25 Sanofi Aventis Derives de 3-benzofuranyl-indol-2-one subtitues en 3, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2010105189A1 (en) * 2009-03-12 2010-09-16 The Johns Hopkins University Method for identifying compounds that attenuate the function or reduce abundance of a voltage-gated potassium channel and are associated with maintenance of cognitive function in old age
DK2437744T3 (en) * 2009-06-03 2015-07-27 Univ Marquette The modulation of the KCNQ potassium channel activity for the treatment of psychiatric disorders and symptoms thereof
KR101820645B1 (ko) * 2010-10-20 2018-01-22 그뤼넨탈 게엠베하 Ｋｃｎｑ２／３ 조절제로서의 치환된 ６­아미노­니코틴아미드
GB201502412D0 (en) * 2015-02-13 2015-04-01 Canbex Therapeutics Ltd Therapeutic use
CN108137561B (zh) 2015-11-06 2021-03-26 豪夫迈·罗氏有限公司 二氢吲哚-2-酮衍生物
MA43159B1 (fr) 2015-11-06 2020-08-31 Hoffmann La Roche Dérivés d'indoline-2-one
WO2017076932A1 (en) 2015-11-06 2017-05-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Indolin-2-one derivatives useful in the treatment of cns diseases
CN108349942B (zh) 2015-11-06 2021-03-30 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗cns和相关疾病的二氢吲哚-2-酮衍生物
CA3026149A1 (en) 2016-06-02 2017-12-07 Cadent Therapeutics, Inc. Potassium channel modulators
WO2018136918A1 (en) * 2017-01-23 2018-07-26 Cadent Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of tremors by positive modulation of sk channels
DK3571193T3 (da) 2017-01-23 2022-01-17 Cadent Therapeutics Inc Potassium Channel Modulators
EP3585380A4 (en) * 2017-02-24 2020-11-11 Ovid Therapeutics Inc METHODS FOR TREATMENT OF SEQUENCE DISEASES
EP3912625A1 (en) 2020-05-20 2021-11-24 Kaerus Bioscience Limited Novel maxi-k potassium channel openers for the treatment of fragile x associated disorders

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5736578A (en) * 1995-06-06 1998-04-07 Bristol-Myers Squibb Company Ethylamido fluorenes and improved method of making same
US5565483A (en) * 1995-06-07 1996-10-15 Bristol-Myers Squibb Company 3-substituted oxindole derivatives as potassium channel modulators
TW457233B (en) * 1996-10-11 2001-10-01 Bristol Myers Squibb Co Preparation of 3-fluoro oxindole derivatives
AU2092700A (en) * 1999-01-26 2000-08-18 Neurosearch A/S Novel potassium channels and genes encoding these potassium channels
EP1200086A4 (en) * 1999-08-04 2009-05-27 Icagen Inc THERAPEUTIC OR PROPHYLACTIC METHODS OF PAIN AND ANXIETY

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106459029A (zh) * 2014-06-26 2017-02-22 豪夫迈·罗氏有限公司 二氢吲哚‑2‑酮或吡咯并‑吡啶‑2‑酮衍生物
CN106459029B (zh) * 2014-06-26 2019-10-25 豪夫迈·罗氏有限公司 二氢吲哚-2-酮或吡咯并-吡啶-2-酮衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
ATE311879T1 (de) 2005-12-15
DE60115656T2 (de) 2006-06-14
CA2412208C (en) 2009-08-18
DE60115656D1 (de) 2006-01-12
EP1303269B1 (en) 2005-12-07
AU7388701A (en) 2002-01-08
CA2412208A1 (en) 2002-01-03
CN1438885A (zh) 2003-08-27
AU2001273887B9 (en) 2006-02-02
WO2002000217A1 (en) 2002-01-03
AU2001273887B2 (en) 2005-12-15
NZ522794A (en) 2005-04-29
EP1634594A1 (en) 2006-03-15
MXPA03000032A (es) 2003-08-19
US20030181507A1 (en) 2003-09-25
EP1303269A1 (en) 2003-04-23
JP2004501192A (ja) 2004-01-15
DK1303269T3 (da) 2006-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1222288C (zh) 3－取代的羟吲哚衍生物作为kcnq钾通道调节剂的用途
CN1177833C (zh) 取代的间二氮杂萘衍生物
US10653673B2 (en) Substituted imidazoles as N-type calcium channel blockers
CN1137125C (zh) 稠合的1,2,4-噻二嗪衍生物、其制备方法和用途
CN1946397A (zh) 离子通道调节剂
CN1304365C (zh) 酰化的芳基环烷基胺和它们作为药物的用途
CN1309711C (zh) 3－酰氨基－1,2－苯并异噁唑衍生物、其制备方法及应用
CN1671386A (zh) 作为mch选择性拮抗剂的取代苯胺基哌啶
CN1918128A (zh) 稠环4－氧代－嘧啶衍生物
CN1671672A (zh) 芳基取代的苯并咪唑类及其作为钠通道阻滞剂的用途
CN1671387A (zh) 芳基取代的乙内酰脲化合物及其作为钠通道阻滞剂的应用
CN1455769A (zh) 用作β－3肾上腺素能受体激动剂的环胺磺酰胺
CN1791576A (zh) 代谢型谷氨酸受体的苯甲酰胺调节剂
WO2006085692A1 (ja) ４（３ｈ）－キナゾリノン誘導体の結晶
CN101039690A (zh) 酶抑制剂及其应用
CN1529602A (zh) N-苯基-2-嘧啶胺衍生物在抗肥大细胞基的疾病如变应性疾病中的用途
JP2024517498A (ja) 化合物
CN117677627A (zh) 分拣蛋白活性调节剂
CN1934095A (zh) 离子通道调节剂
CN103209954B (zh) 作为mGluR2/3拮抗剂的4-取代的-3-苄氧基-双环[3.1.0]己烷化合物
CN1219130A (zh) 用于治疗眼部炎症的含硝酮化合物的组合物
CN1596112A (zh) 苯并噻唑衍生物
CN1717390A (zh) 用于治疗神经病的哌嗪和哌啶衍生物
CN1254243C (zh) 包含白屈菜碱或其衍生物的药物组合物
CN1649616A (zh) 治疗缺血的方法和组合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20051012

Termination date: 20110614