CN1455769A - 用作β－3肾上腺素能受体激动剂的环胺磺酰胺 - Google Patents

用作β－3肾上腺素能受体激动剂的环胺磺酰胺 Download PDF

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Abstract

本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、W、X和Z的定义见说明书，它们可用于治疗胰岛素抵抗或高血糖相关性代谢性疾病。

Description

用作β-3肾上腺素能受体激动剂的环胺磺酰胺
本发明涉及环胺磺酰胺衍生物，其为β3肾上腺素能受体激动剂，可用于治疗胰岛素抵抗或高血糖相关性代谢性疾病(通常伴有肥胖或葡萄糖耐受不良)、动脉粥样硬化、胃肠道疾病、神经性炎症、青光眼、眼高压和尿频，特别可用于治疗或抑制II型糖尿病。
β肾上腺素能受体(β-AR)进一步分为β1-和β2-AR，使得开发了β1-和β2-拮抗剂和/或激动剂，它们已经用于治疗心血管疾病和哮喘。新近发现的“非典型”受体(之后称为β3-AR)使得开发了β3-AR激动剂，其可潜在用作抗肥胖抗糖尿病药物。关于β3-AR激动剂的最新综述参阅：1.A.D.Strosberg，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.1997，37，421；2.A.E.Weber，Ann.Rep.Med.Chem.1998，33，193；3.C.P.Kordik和A.B.Reitz，J.Med.Chem.1999，42，181；4.C.Weyer，J.F.Gautier和E.Danforth，Diabetes and Metabolism，1999，25，11。
有效选择性β3激动剂化合物可能为潜在有效抗肥胖药物。低水平或缺乏β1和β2激动剂特性使β1和β2激动剂活性伴有的副作用最小或消除，即分别为心率增加和肌肉震颤。
β3激动剂早期开发参见欧洲专利427480、美国专利4396627、4478849、4999377、5153210。尽管早期开发的目的在于获得相对于β1-和β2-AR对β3-AR具有更高选择性的化合物。但是，早期开发的β3-激动剂的人类临床试验迄今没有获得成功。
最近，以下若干专利和公开的申请介绍了有效选择性人β3激动剂：WO 98/32753、WO 97/46556、WO 97/37646、WO 97/15549、WO97/25311、WO 96/16938、WO 95/29159、欧洲专利659737、801060、714883、764640、827746和美国专利5561142、5705515、5436257和5578620。这些化合物用表达克隆人β3受体的中国苍鼠卵巢(CHO)细胞试验方法评价，预示预期在人类具有作用(Granneman等，MolPharmacol.，1992，42，964；Emorine等，Science，1989，245，1118；Liggettt，Mol.Pharmacol.，1992，42，634)。
β3-肾上腺素能激动剂也可用于控制尿频尿急。已知膀胱逼尿肌松弛受控于β肾上腺素能控制(Li JH，Yasay GD和Kau ST，Pharmacology 1992，44：13-18)。β-肾上腺素能受体亚型位于豚鼠膀胱逼尿肌。最近，许多实验室的实验证明包括人类的许多动物存在β3肾上腺素能受体(Yamazaki Y，Takeda H，Akahane M，Igawa Y等，Br.J.Pharmacol.1998；124：593-599)，异丙肾上腺素活化β3受体亚型引起膀胱松弛。
急迫性尿失禁的特征为可能与膀胱尿液体积无关的异常自发膀胱收缩。急迫性尿失禁常常涉及高度活跃或不稳定膀胱。其原因多种，主要分为两大类：肌原性和神经性急迫性尿失禁。肌原性膀胱常常伴有膀胱出口阻塞继发性逼尿肌肥大或伴有慢性尿道感染。神经性膀胱伴有非抑制性排尿反射。通常上运动神经元疾病是根本原因。两种情况的疾病特征均为异常自发性逼尿肌收缩，导致异常尿急感和不自主排尿。目前，高度活跃膀胱的最常用疗法包括应用抗毒蕈碱剂阻止兴奋性神经递质乙酰胆碱作用。尽管其对神经性膀胱有效，但是其用于肌原性膀胱无效。此外，由于抗毒蕈碱剂疗法伴有严重口干副作用，这些药物的患者顺从性仅约30％。
β3肾上腺素能受体激动剂激活膀胱腺苷酸环化酶，通过G蛋白偶联β3受体产生cAMP。受磷蛋白/钙ATP酶引起的磷酸化增强钙摄入肌浆网。细胞内钙降低抑制膀胱平滑肌收缩性。
由此说明，激活膀胱β3肾上腺素能受体可抑制异常自发性膀胱收缩，因此可用于治疗膀胱过度活跃。值得注意的是，与抗毒蕈碱剂不同，预期β3肾上腺素能受体激动剂对神经性和肌原性膀胱两种均有效。
尽管获得了以上所有最新发展，但仍然不能单药有效治疗II型糖尿病(MIDDM)、肥胖、动脉粥样硬化、胃肠道疾病、神经性炎症、尿频和相关疾病。因此，非常需要有效选择性β3肾上腺素能受体激动剂治疗所述疾病。
发明介绍
本发明提供具有下式I结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A0181550100141
其中：
W为(CH2)m；
X为(CH2)n；
Y为OCH2、SCH2或化学键；
Z为SO2、CO或P(O)OR；
R为烷基或芳基；
R1为R4和R5取代的苯基或者R4和R5取代的Het；
R2为氢、三氟甲基、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-7个碳原子的链烯基、具有2-7个碳原子的炔基或具有4-8个碳原子的环烷基；
R3为具有1-6碳原子的烷基、具有2-7个碳原子的链烯基、具有2-7个碳原子的炔基、具有4-8个碳原子的环烷基、被R4和R5取代的芳基、被R4和R5取代的Het、芳氧基、-NHCOR7、-NR8R8、芳基氨基、Het-氨基、烷基链上具有1-6个碳原子的芳基烷基氨基、烷基链上具有1-6个碳原子的Het-烷基氨基、具有3-13个碳原子的烷氧基羰基烷基、具有2-7个碳原子的羧基烷基、具有3-13个碳原子的烷基羰基烷基、烷基链上具有1-6个碳原子的芳基羰基烷基、烷基链上具有1-6个碳原子的HET-羰基烷基、具有2-7个碳原子的氨基羰基烷基、具有3-13个碳原子的烷基氨基羰基烷基、烷基链上具有1-6个碳原子的芳基氨基羰基烷基、烷基链上具有1-6个碳原子的Het-氨基羰基烷基、具有1-6个碳原子的氨基磺酰基烷基、具有2-12个碳原子的烷基磺酰基烷基、烷基链上具有1-6个碳原子的芳基磺酰基烷基、具有2-12个碳原子的烷基氨基磺酰基烷基、烷基链上具有1-6个碳原子的芳基氨基磺酰基烷基、烷基链上具有1-6个碳原子的Het-氨基磺酰基烷基、具有1-6个碳原子的膦酰基烷基或具有1-6个碳原子的磷酰基烷基；
R4和R5各自独立为氢、三氟甲基、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-7个碳原子的链烯基、具有2-7个碳原子的炔基、具有4-8个碳原子的环烷基、芳基、Het、烷基链上具有1-6个碳原子的芳基烷基、烷基链上具有1-6个碳原子的Het-烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、具有1-6个碳原子的烷氧基、芳氧基、烷基链上具有1-6个碳原子的芳基烷氧基、具有1-6个碳原子的烷硫基、芳硫基、芳基氨基、Het-氨基、烷基链上具有1-6个碳原子的芳基烷基氨基、烷基链上具有1-6个碳原子的Het-烷基氨基、羟基氨基、-NHCOR7、-NHSO2R7、-NHP(O)(R7)2、-COR8、-SO2R8、-NR8R8、-OSO2芳基-R8、羧基、具有2-7个碳原子的烷基羰基、磷酰基、具有3-13个碳原子的烷氧基羰基烷基、具有2-7个碳原子的羧基烷基、具有2-13个碳原子的烷基羰基烷基、烷基链上具有1-6个碳原子的芳基羰基烷基、烷基链上具有1-6个碳原子的Het-羰基烷基、具有2-7个碳原子的氨基羰基烷基、具有3-13个碳原子的烷基氨基羰基烷基、烷基链上具有1-6个碳原子的芳基氨基羰基烷基、烷基链上具有1-6个碳原子的Het-氨基羰基烷基、具有1-6个碳原子的氨基磺酰基烷基、具有2-12个碳原子的烷基磺酰基烷基、烷基链上具有1-6个碳原子的芳基磺酰基烷基、具有2-12个碳原子的烷基氨基磺酰基烷基、具有1-6个碳原子的芳基氨基-磺酰基烷基、具有1-6个碳原子的Het-氨基磺酰基烷基、具有1-6个碳原子的膦酰基烷基或具有1-6个碳原子的磷酰基烷基；
R7为氢、三氟甲基、具有1-6个碳原子的烷基、具有4-8个碳原子的环烷基、具有2-7个碳原子的链烯基、具有2-7个碳原子的炔基、芳基、具有1-6个碳原子的烷氧基、-NR8R9或-NR9(CH2)P-R8；
R8为氢、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷基、羟基、-(CH2)P-COR9或-(CH2)P-R9；
R9为氢、羟基、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基或-NR10R10；
R10为氢、具有1-6个碳原子的烷基、芳基或Het；
Het为具有5-10个环原子的单杂环或双环杂环，它具有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子；其中所述杂环可以为饱和、不饱和或部分不饱和；并且可以任选与苯环稠合；其中Het的一个或多个环碳原子可以为羰基，其中该环所述碳原子相应位置不包含双键；
m为1-3；
n为1-3；
p为0-6；
它们为人β3肾上腺素能受体选择性激动剂，用作抗糖尿病、抗高血糖以及抗肥胖病药物。
当本发明化合物含有碱性部分时，药学上可接受的盐可用有机酸和无机酸生成，例如醋酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、杏仁酸、苹果酸、邻苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸以及其它已知可接受的酸。当本发明化合物包含酸性部分时，盐也可用有机碱或无机碱生成，例如碱土金属盐(例如钠，锂或钾)、碱土金属盐、铵盐、包含1-6个碳原子的烷基铵盐或各烷基包含1-6个碳原子的二烷基铵盐以及各烷基包含1-6个碳原子的三烷基铵盐。
作为基团或基团组成部分的烷基包括例如1-6个碳原子直链和支链部分，例如甲基、乙基、丙基和丁基。按照定义烷基还包括任选被例如以下基团单或多取代的烷基：卤素、羟基、氰基、烷氧基、芳氧基、芳基烷基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基。卤素是指溴、氯、氟和碘。作为基团或基团组成部分的芳基包括具有6-10个碳原子的单环或双环芳族基团。
优选芳基包括苯基或萘基。优选Het包括：(a)包含1-2个氮原子并任选与苯环稠合的6-元饱和、部分不饱和或不饱和杂环；(b)包含1-3个氮、氧或硫原子并任选与苯环稠合的5-元饱和、部分饱和或不饱和杂环；(c)包含1-4个氮、氧或硫原子的饱和、部分不饱和或不饱和双环杂环；(d)咔唑、氧芴和硫芴。(a)、(b)和(c)类Het中，环碳原子可以为羰基，其中该环所述位置不包含双键(例如噻唑烷-2，4-二酮)。
更优选的Het环包括吡啶、嘧啶、呋喃、咪唑基、噻唑、噁唑、异噁唑、吡唑、三唑、四唑、咔唑、吡咯、噻吩、咪唑、咪唑-2-酮、咪唑-2-硫酮、吡唑啉、三唑、四唑、噁唑酮、噁二唑、咪唑酮、噻唑、噻唑酮、噻二唑、噻二唑酮、噻唑烷-2，4-二酮、吡啶、嘧啶、哌嗪、吡嗪、吡咯烷、哌啶、吗啉、苯并呋喃、氧芴、硫芴、异苯并呋喃、吲哚、异吲哚、苯并噻吩、1，3，-二氢苯并咪唑-2-酮、苯并[1，2，5]噻二唑、2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑、喹啉和异喹啉。特别优选的Het包括1，3-二氢苯并咪唑-2-酮、苯并[1，2，5]噻二唑、噻唑烷-2，4-二酮、咔唑、氧芴和2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑。当然Het不含有会使其性质不稳定的杂原子排列。例如术语Het不包括环主链含有O-O键的环系。
本发明化合物包含至少一个不对称中心。本发明分子可能存在其它不对称中心，这取决于分子取代基的结构。可以制备出本发明化合物的外消旋混合物，因此可以使用外消旋混合物，或拆分成单一异构体。除了包括外消旋化合物外，本发明还包括所有单一异构体、对映体、非对映异构体或其混合物(无论本发明化合物的结构式是否指出了这样的立体化学结构)。
R2可以为例如氢。
Z可以为SO2。
Y可以为OCH2。
Y可以为化学键。
R1可以为R4和R5取代的苯基。
R1可以为R4和R5取代的Het。
R1可以为选自以下的基团：
Figure A0181550100181
更优选的式I化合物为具有一个或更多(例如全部)以下值的化合物或其药学上可接受的盐：
R2为氢；
R3为具有1-6个碳原子的烷基、具有4-8个碳原子的环烷基、被R4和R5取代的芳基或R4和R5取代的Het；
R4和R5各自独立为氢、具有1-6个碳原子的烷基、卤素、具有1-6个碳原子的烷氧基、烷基链上具有1-6个碳原子的芳基烷氧基、羟基、烷基链上具有1-6个碳原子的芳基烷基、烷基链上具有1-6个碳原子的Het-烷基、-NHCOR7、-NHSO2R7、-NR8R8、-OSO2芳基-R8或-COR8；
Het为(a)包含1-2个氮原子并任选与苯环稠合的6-元饱和、部分不饱和或不饱和杂环；(b)包含1-3个氮、氧或硫原子并任选与苯环稠合的5-元饱和、部分饱和或不饱和杂环；(c)包含1-4个氮、氧或硫原子的饱和、部分不饱和或不饱和双环杂环；(d)咔唑、氧芴和硫芴；其中(a)、(b)或(c)所述Het中1个或多个环碳原子可以为羰基，其中该环所述碳原子相应位置不包含双键。
更优选的式I化合物为具有一个或更多(例如全部)以下值的化合物或其药学上可接受的盐：
Y为OCH2或化学键；
Z为SO2；
R2为氢；
R3为R4和R5取代的芳基或R4和R5取代的Het；
R4和R5各自独立为氢、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基、烷基链上具有1-6个碳原子的芳基烷氧基、羟基、烷基链上具有1-6个碳原子的芳基烷基、烷基链上具有1-6个碳原子的Het-烷基、-NHCOR7、-NHSO2R7、-NR8R8或-OSO2芳基-R8；
R7为具有1-6个碳原子的烷基、-NR8R9或-NR9(CH2)P-R8；
R8为-(CH2)P-COR9或-(CH2)P-R9；
R9为具有1-6个碳原子的烷氧基或-NR10R10；
R10为氢或具有1-6个碳原子的烷基；
Het为吡啶、嘧啶、呋喃、咪唑基、噻唑、噁唑、异噁唑、吡唑、三唑、四唑、咔唑、吡咯、噻吩、咪唑、咪唑-2-酮、咪唑-2-硫酮、吡唑啉、三唑、四唑、噁唑酮、噁二唑、咪唑酮、噻唑、噻唑酮、噻二唑、噻二唑酮、噻唑烷-2，4-二酮、吡啶、嘧啶、哌嗪、吡嗪、吡咯烷、哌啶、吗啉、苯并呋喃、氧芴、硫芴、异苯并呋喃、吲哚、异吲哚、苯并噻吩、1，3，-二氢苯并咪唑-2-酮、苯并[1，2，5]噻二唑、2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑、喹啉或异喹啉。
本发明的特别优选化合物为以下化合物或其药学上可接受的盐a)4-{(2S)-3-[1-(4-丁氧基-苯磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-2-羟基-丙氧基}-苯酚；b)4-丁氧基-苯磺酸4-{3-[1-(4-丁氧基-苯磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-2-羟基-丙氧基}-苯酯；c)1-[1-(4-丁氧基-苯磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-丙-2-醇；d)N-(5-{2-[1-(4-丁氧基-苯磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺；e)[丁基-(4-{3-[2-羟基-3-(4-羟基-苯氧基)-丙基氨基]-氮杂环丁烷-1-磺酰基}-苯基)-氨基]-醋酸甲酯；f){[4-(3-{苄基-[3-(4-苄氧基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-氨基-氮杂环丁烷-1-磺酰基}-苯基)-丁基-氨基]-醋酸甲酯；g)(2S)-1-[1-(4-丁氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-3-基氨基]-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-丙-2-醇；h)N-(5-{2-[1-(4-丁氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-3-基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺；i)4-{(2S)-3-[1-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-2-羟基-丙氧基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；j)(2S)-1-(4-苄氧基-苯氧基)-3-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-丙-2-醇；k)(2S)-1-(4-苄氧基-苯氧基)-3-[1-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-丙-2-醇；l)4-{3-[1-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-2-羟基-丙氧基}-苯酚；m)4-{(2S)-2-羟基-3-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-丙氧基}-苯酚；n)4-{(2S)-2-羟基-3-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-丙氧基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；o)(2S)-1-(9H-咔唑-4-基氧基)-3-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基氢基]-丙-2-醇；p)(2S)-1-[1-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-丙-2-醇；q)(2S)-1-(9H-咔唑-4-基氧基)-3-{1-[4-(1，1-二甲基-丙基)-苯磺酰基]-哌啶-4-基氨基}-丙-2-醇；r)3-{1-羟基-2-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-乙基}-苯酚；s)3-{2-[1-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-1-羟基-乙基}-苯酚；t)3-(2-{1-[4-(1，1-二甲基-丙基)-苯磺酰基]-哌啶-4-基氨基}-1-羟基-乙基)-苯酚；u)(2S)-1-(9H-咔唑-4-基氧基)-3-[1-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-丙-2-醇；v)4-{(2S)-3-[1-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-2-羟基-丙氧基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；w)5-(4-{4-[2-羟基-3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-丙基-氨基]-哌啶-1-磺酰基}-苄基)-噻唑烷-2，4-二酮；x)N-[5-(2-{1-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯磺酰基]-哌啶-4-基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺；y)4-{3-[1-(氧芴-2-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-2-羟基-丙氧基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；z)N-(5-{2-[1-(氧芴-2-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺；aa)1-己基-3-(4-{4-[(2S)-2-羟基-3-(4-羟基-苯氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-磺酰基}-苯基)-脲；bb)1-己基-3-(4-{4-[2-羟基-3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-磺酰基}-苯基)-脲；cc)N-[5-(2-{1-[4-(3-己基-脲基)-苯磺酰基]-哌啶-4-基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺。
本发明还提供制备式I化合物的方法，所述方法包含以下方法之一：
a)将下式化合物
Figure A0181550100211
其中W、X、Z和R3见本发明定义，用下式化合物还原性氨化
Figure A0181550100221
其中R1和Y见本发明定义，获得权利要求1定义的R2为氢的式I化合物；或者
b)使下式化合物
Figure A0181550100222
其中R1、Y、W、X、Z和R3见本发明定义，与有机金属试剂(例如式R2M，其中M为碱金属、MgBr、ZnCl)反应获得式I化合物，其中R2为三氟甲基、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的链烯基、2-7个碳原子的炔基或4-8个碳原子的环烷基；
或者
c)使下式化合物
Figure A0181550100223
其中R1和Y见本发明定义，与下式化合物其中W、X、Z和R3见本发明定义，获得R2为氢的式I化合物；
d)将下式化合物其中W、X、R1和Y见本发明定义，用下式酰化剂或其反应性衍生物(例如酰基氯或酸酐)酰化：
                       R3-Z-OH其中R3和Z见本发明定义，获得R2为氢的式I化合物；
e)除去至少一个取代基带有保护基的式I化合物的保护基团以获得式I化合物；
或者
f)使碱性式I化合物与药学上可接受的酸反应转化为其盐；
或者
g)将具有一个或多个反应取代基的式I化合物转化为不同的式I化合物；
或者
h)将式I化合物异构体从其混合物中分离出来。
如果在以上方法中需要，可以在反应前保护反应取代基，反应后去除保护基。
本发明化合物可以按照例如以下的流程，使用市售原料或者用文献方法制备的原料制备。这些流程指明了本发明典型化合物的制备。
                          流程1
                          流程2
                         流程3
Figure A0181550100241
                         流程4
Figure A0181550100242
                         流程5
如流程1所示，使氧代环胺1(例如4-哌啶酮，m＝n＝2)与磺酰氯反应获得磺酰胺2，将其用合适的乙醇胺3还原性氨化获得β-3肾上腺素能激动剂化合物4。第二个合成路线(流程2)涉及二磺酰化羟基环胺5，然后依次与苄胺、环氧乙烷8反应，然后氢化获得最终产物。流程3显示使用了N-磺酰化和O-甲磺酰化的类似合成。按照流程4和流程5所示一种合成路线用1-(二苯基甲基)-3-氮杂环丁烷制备氮杂环丁烷衍生物。
上述流程中使用的大多数芳氧基丙醇胺和芳基乙醇胺为市售产品或用已知方法很容易制得[例如1.A.Guy，Synthesis，1992，821；2.A.A.Asselin，J.Med.Chem.，1986，1009；3.M.S.Berridge等，Nucl.Med.Biol.，19，1992，563；4.C.D.Jesudason等，EP0764640；5.EP0659737.]。在一种方法中(流程6)，将克分子数量相等的取代苯酚和(2S)或(2R)-缩水甘油基3-硝基苯磺酸酯溶于有机溶剂(例如丙酮或二甲基甲酰胺)，用碱(例如氢化钠或碳酸钾)在20-100℃处理0.5-24小时以提供相应的芳氧基环氧乙烷。将芳氧基环氧乙烷转化成乙醇胺：先在溶剂(例如六甲基磷酰胺)中用叠氮化锂对所述环氧乙烷进行区域选择性开环，然后用三苯膦还原或用10％Pd/C催化剂氢化。或者可以将芳氧基环氧乙烷通过以下步骤转化成乙醇胺：先用二苄胺对所述环氧乙烷进行区域选择性开环，然后用10％Pd/C催化剂氢化。
                     流程6
Figure A0181550100261
流程1和4使用的芳基乙醇胺可以按照流程7所示方法制备。用已知方法将芳基甲酮转化成相应的α-卤代酮[J.March，AdvancedOrganic Chemistry，第三版，John Wiley和Sons，New York：1985，p529和其中引用的参考资料]。使所述卤代酮还原成相应的醇(醇可以保护成为三乙基甲硅烷醚)，或者用氨或叠氮钠处理直接转化成乙醇胺，然后还原。卤代甲硅烷醚先用苄胺处理，接着去硅烷化，并氢化也获得相应的芳基乙醇胺。
                         流程7
Figure A0181550100271
本发明化合物可用于治疗胰岛素抵抗或高血糖相关性代谢性疾病(通常伴有肥胖或葡萄糖耐受不良)。因此，本发明化合物特别可用于治疗或抑制II型糖尿病。本发明化合物还可用于调节诸如I型糖尿病等疾病的葡萄糖水平。
本发明代表性化合物用下述标准药理实验方法可证实本发明化合物治疗或抑制胰岛素抵抗或高血糖相关性疾病的能力，所述药理实验检测化合物与β1、β2和β3肾上腺素能受体的结合选择性。用肾上腺素能受体转染的中国苍鼠卵巢(CHO)细胞检测与受体的结合。下面简述所用方法和获得的结果。
用β1和β2肾上腺素能受体转染CHO细胞：按照Tate，K.M.，Eur.J.Biochem.，196：357-361(1991)所述，用人β1-或β2-肾上腺素能受体转染CHO细胞。
克隆人β3-AR基因组DNA：应用下列引物：ATG-Narl片段，有义引物5’-CTTCCCTACCGCCCCACGCGCGATC3’和反义引物5’CTGGCGCCCAACGGCCAGTGGCCAGTC3’；Narl-Accl片段，有义引物5’TTGGCGCTGATGGCCACTGGCCGTTTG3’和反义引物5’GCGCGTAGACGAAGAGCATCACGAG3’；Accli-Styl片段，有义引物5’CTCGTGATGCTCTTCGTCTCACGCGC3’和反义引物5’GTGAAGGTGCCCATGATGAGACCCAAGG3’；Styl-TAG片段，有义引物5’CCCTGTGCACCTTGGGTCTCATCATGG3’和反义引物5’CCTCTGCCCCGGTTACCTACCC3’；连接4种聚合酶链式反应(PCR)产物，从而构建cDNA。相应的引物序列见Mantzoros，C.S.等，Diabetes45：909-914(1996)。4种片段连接入pUC18质粒(Gibco-BRL)，测序。用β3-βARpcDNA3(ATTC)制备包含hβ3_AR最后6个氨基酸的全长β3AR克隆(402个氨基酸)。
结合方法：该实验方法使用表达70-110fmole/mg蛋白受体水平的克隆。用含10％胎牛血清、MEM非必需氨基酸、青霉素-链霉素和遗传霉素的Dulbecco改良型Eagle培养基在24孔组织培养板中培养CHO细胞。实验当天用预温培养基(Dulbecco改良型Eagle培养基)替换生长培养基，于37℃温育30分钟。用0.2ml含有250μM IBMX(异丁基-1-甲基xantine)和1mM抗坏血酸以及受试化合物DMSO溶液的DMEM处理培养基更换预温培养基。对于β3细胞，受试化合物的测试浓度为10-9M-10-5M，对于β1和β2转染细胞为10-8-10-4M。异丙肾上腺素(10-5M)用作活性比较的内标。细胞于37℃振摇培养，其中β3细胞培养30分钟，β1和β2细胞培养15分钟。加入0.2N HCl终止培养，用2.5N NaOH中和。将含有细胞和中和培养基的板保存于-20℃，备用于使用SPA测试试剂盒(Amersham)测试cAMP。
数据分析和结果：收集SPA测试数据，分析10-5M时最大异丙肾上腺素作用的百分率。应用SAS统计作图软件进行活性曲线作图。获得各化合物的EC50值，应用下面的公式，比较各化合物的最大效应(IA)与10-5异丙肾上腺素的最大效应：
IA＝化合物活性(％)/异丙肾上腺素活性(％)
下表为采用这种检测所述β肾上腺素能受体结合选择性的标准药理实验评价本发明代表化合物的EC50和IA值。
    实施例     β-3EC50μM(IA)     β-2EC50μM(IA)     β-1EC50μM(IA)
    1     0.03(0.82)     0.9(0.39)     1.6(0.49)
    5     78％，10μM
    8     0.8(0.75)
    9     0.5(0.8)
    14     0.85(0.74)     (0.07)     (0.04)
    15     0.06(0.88)     (0.03)     (0.1)
    20     0.08(0.87)     (0.01)     (0.3)
    21     0.02(1.2)     (0.02)     (0.1)
    23     0.01(0.88)
基于上述标准药理实验方法获得的结果，证实本发明代表化合物为选择性β3肾上腺素能受体激动剂，因此可用于治疗胰岛素抵抗或高血糖相关性代谢性疾病(通常伴有肥胖或葡萄糖耐受不良)。更具体来说，本发明化合物可用于治疗或抑制II型糖尿病以及调节诸如I型糖尿病等疾病的葡萄糖水平。本文使用的术语调节是指维持葡萄糖水平在临床正常范围内。
本文使用的术语提供有效量是指直接给予本发明所述化合物，或者给予在体内产生有效量本发明化合物的前体药物、衍生物或类似物。
应该理解的是，本发明活性化合物的有效剂量可因为以下因素而不同：所使用的具体化合物、给药方式、所治疗病症的病情及其严重程度以及所治疗个体的各种机体因素。对于治疗胰岛素抵抗或高血糖相关性代谢性疾病而言，一般给予需要个体本发明化合物可获得满意效果的日剂量为约0.1mg至约1mg/kg体重，优选每日给予2-6次分剂量或者给予缓释型药物。大多数哺乳动物的日总剂量约3.5mg-140mg。优选开始给予低剂量的一种或多种本发明化合物，然后增加剂量直到获得需要疗效。
可以以任何方式给予所述剂量，所述给药方式可有效使本发明活性化合物进入接受者血流，包括口服、植入体、胃肠外(包括静脉、腹膜内和皮下注射)、直肠、鼻内、阴道和透皮给药。对于本发明公开内容，透皮给药应该理解为包括经体表和机体通道内表层(包括上皮和粘膜组织)的所有给药。可使用洗剂、乳膏、泡沫物物、贴剂、混悬剂、溶液剂和栓剂(直肠和阴道)形式的本发明化合物或其药学上接受的盐进行所述给药。
包含本发明活性化合物的口服制剂可包括任何常用口服剂型，包括片剂、胶囊剂、口腔含化剂、锭剂、糖锭和口服液体、混悬剂或溶液剂。胶囊可含有所述活性化合物和惰性填充剂和/稀释剂的混合物，例如药学上可接受的淀粉(例如玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖、人造甜味剂、纤维素粉(例如结晶纤维素和微晶纤维素)、面粉、明胶、树胶等。可用常规压缩、湿法制粒或干法制粒方法制备有效片剂，而且使用药学上可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、悬浮剂或稳定剂，包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、藻酸、阿拉伯树胶、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、滑石粉、干淀粉和糖粉。本发明口服制剂可使用标准延迟或按时释放制剂，以改变所述活性化合物的吸收。
某些情况下可能需要以气雾剂将所述化合物直接给到呼吸道。
本发明化合物也可以胃肠外或腹膜内用药。可用适当混合的表面活性剂(例如羟丙基纤维素)水溶液制备上述活性化合物游离碱或药学上可接受的盐的溶液剂或混悬剂。也可以用甘油、液体聚乙二醇及其混合物油制备分散剂。在普通贮藏使用条件下，所述制剂包含防腐剂，以防止微生物生长。
适合注射用的药物剂型包括无菌水溶液或分散液和临用时制成无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。所有情况下，所述剂型必须无菌而且流动性必须使得容易注射。在生产和贮藏条件下必须稳定，必须防腐以抵抗微生物如细菌和真菌污染。所述载体可以是溶剂或分散介质，包括例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、它们的合适混合物以及植物油。
可用常规物质制备栓剂，包括可可脂(加入或不加入蜡改变栓剂的熔点)和甘油。也可以使用水溶性栓剂基质，例如不同分子量的聚乙二醇。
本发明化合物还具有提高瘦肉量和/或可食动物(即蹄类动物和家禽)的瘦肉脂肪比的作用。
有效提高瘦肉量和/或家禽、猪、绵羊、山羊和牛的瘦肉脂肪比的动物饲料组合物一般如下制备：混合本发明化合物与合适量的动物饲料，使得饲料中的本发明化合物含量为1-1000ppm。混合约75％-95％(重量)本发明化合物和约5％-25％(重量)合适载体或稀释剂，可制得动物饲料添加剂。适合制备所述饲料添加剂组合物的载体包括：苜蓿粉、大豆粉、棉子油粉、亚麻籽油粉、氯化钠、玉米粉、甘蔗糖浆、尿素、骨粉、玉米芯粉等。所述载体促进所述活性成分均匀分散在混入了所述添加剂的成品饲料中。因此，其重要作用是保证所述活性成分适当分散在整个饲料中。所述添加剂用作所述饲料的包衣物质，同样载体有助于保证活性物质均匀分布在包衣饲料表面。
优选的加药的猪、牛、绵羊和山羊饲料一般含有0.01-400g活性成分/吨饲料。这些动物的最佳用量通常为约50-300g/吨饲料。优选家禽及家养宠物饲料通常含有约0.01-400g活性成分/吨饲料，优选10-400g。
对于胃肠外应用，本发明化合物可制备成糊剂或丸剂形式，通常在动物头或耳部皮肤下植入给药，提高所述动物的瘦肉量和瘦肉脂肪比。一般来说，胃肠外给予包括注射足够量本发明化合物，以为动物提供0.001-100mg/kg体重/天活性成分。猪、牛、绵羊和山羊的优选剂量为0.001-50mg/kg体重/天活性成分；而家禽和家养宠物的优选剂量通常为0.001-35mg/kg体重/天。
可如下制得糊剂：使所述活性化合物分散在药学上可接受的油中，例如花生油、芝麻油、玉米油等。可如下制得包含有效量本发明化合物的丸剂：混合本发明化合物和稀释剂，例如聚乙二醇、carnuba蜡等，可加入润滑剂(例如硬脂酸镁或硬脂酸钙)改善制丸过程。当然，人们知道的是，可以给予动物1个以上丸剂以达到所需要的剂量水平，所述剂量水平可提高瘦肉淀积和所需要瘦肉脂肪比。此外，已经发现在动物处理期间也可定期植入给药，以便保持动物体内合适的药物水平。对于家禽和猪饲养者，使用本发明方法获得瘦肉动物。
另外，对于希望宠物动物变瘦和减少不需要的脂肪的宠物主人或兽医来说，本发明化合物可用于提高家养宠物瘦肉脂肪比，本发明提供达到上述目的的手段。
下面的方法描述了用于制备本发明化合物的典型芳氧基丙醇胺和芳基乙醇胺的制备。(1R)-2-氨基-1-(3-氯-苯基)-乙醇：
将叠氮化锂(7.5g，150mmol)加入(1R)-1-(3-氯-苯基)环氧乙烷(15.5g，100mmol)的六甲基磷酰胺(70mL)溶液。在室温下搅拌16小时后，将悬浮液倾入冰水，混合物用乙醚萃取。合并的萃取液用硫酸镁干燥，浓缩。将残余物溶于550mL THF/H2O(10∶1)，加入三苯膦(30g，114mmol)。在室温下搅拌过夜，将溶剂除去，残余物用硅胶柱色谱法(洗脱液：三乙胺-甲醇-二氯甲烷1∶1∶8)提纯获得标题化合物的游离碱。然后将游离碱溶于乙醚，用HCl气体缓慢处理。过滤收集沉淀获得15g(72％)白色粉末标题化合物；1H MR(300MHz，DMSO-d6)δ2.83(dd，J＝12.8，9.5Hz，1H)，3.06(dd，J＝12.8，3.2Hz，1H)，4.80-4.90(m，1H)，6.22(d，J＝4.0Hz，1H)，7.10-7.75(m，4H)，8.08(brs，2)；MS(ES)m/z：171.7，173.7(M++H)；HRMS C8H10ClNO(M+)计算值：172.0529。实测值：172.0531。(2S)-1-氨基-3-(4-苄氧基-苯氧基)-丙-2-醇：
用(2S)-2-(4-苄氧基-苯氧基甲基-)环氧乙烷(EP 0 714 883)按照上述方法获得标题化合物白色固体；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.50-2.70(m，2H)，3.33(brs，2H)，3.60-3.90(m，3H)，5.02(s，2H)，6.90(d，J＝6.7Hz，2H)，6.93(d，J＝6.7Hz，2H)，7.25-7.50(m，5H)；MS(ES)m/z：274.1(M++H)；HRMS C16H19NO3(M+)计算值：273.1365。实测值：273.1347。C16H19NO3计算值：C，70.31；H，7.01；N，5.12。实测值：C，70.39；H，6.80；N，5.23。(2S)-1-氨基-3-(4-羟基-苯氧基)-丙-2-醇：
将(2S)-1-氨基-3-(4-苄氧基-苯氧基)-丙-2-醇(0.9g，3.3mmol)0.2mL醋酸和10％Pd/C(0.3g)的70mL乙醇混合物用20psi氢加压并振摇2小时。然后用短硅垫过滤除去催化剂，除去溶剂获得乳白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.86(S，1H)，2.66(dd，J＝12.8，5.3Hz，1H)，2.85(dd，J＝12.8，3.5Hz，1H)，3.79-3.95(m，3H)，6.67(d，J＝6.6Hz，2H)，6.75(d，J＝6.6Hz，2H)；MS(ES)m/z：183.1(M++H)；HRMS C9H13NO3(M++H)计算值：183.0895。实测值：183.0892。N-[2-苄氧基-5-(2-二苄基氨基-1-氧代-乙基)-苯基]-甲磺酰胺：
将N-[2-苄氧基-5-(2-氯-1-氧代-乙基)-苯基]-甲磺酰胺(EP 0 659737)(17.0g，42.8mmol)溶于200mL二甲基甲酰胺，用二苄胺(22.0g，110mmol)处理。将混合物在室温搅拌过夜，然后除去溶剂。残余物用硅胶色谱法(洗脱液：20-50％醋酸乙酯/己烷)提纯获得白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.94(s，3H)，3.77(s，2H)，3.82(s，2H)，5.16(s，2H)，6.75(brs，1H)，6.96(d，J＝8.7Hz，1H)，7.20-7.50(m，15H)，7.67(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，8.10(d，J＝2.1Hz，1H)；MS(ES)m/z：515.2(M++H)；HRMS C30H30N2O4S(M+)计算值：514.1926。实测值：514.1927。N-[2-苄氧基-5-(2-二苄基氨基-1-羟基-乙基)-苯基]-甲磺酰胺：
在室温下将硼氢化钠(0.37g，9.7mmol)分几次加入搅拌下的N-[2-苄氧基-5-(2-二苄基氨基-1-氧代-乙基)-苯基]甲磺酰胺(1.0g，1.9mmol)的20mL甲醇/四氢呋喃(5∶2)溶液，将所得溶液搅拌2小时。加入二氯甲烷，将所得溶液用碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，除去溶剂。用二氯甲烷/己烷重结晶获得结晶固体标题化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.58(d，J＝6.7Hz，2H)，2.86(s，2H)，2.92(s，2H)，3.55(d，J＝13.5Hz，2H)，3.70(d，J＝13.5Hz，2H)，4.11(s，1H)，4.64(t，J＝6.7Hz，1H)，5.10(s，2H)，6.92(d，J＝8.5Hz，1H)，7.00(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.20-7.50(m，16H)，7.89(brs，1H)；MS(ES)m/z：517.1(M++H)；HRMS C30H32N2O4S(M+)计算值：516.2083。实测值：516.2074。N-[2-苄氧基-5-(2-氨基-(1R)-1-羟基-乙基)-苯基]-甲磺酰胺：
将N-{2-苄氧基-5-(2-碘-(1R)-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-乙基)-苯基}-甲磺酰胺(EP 0 659 737)(4.48g，8mmol)和叠氮化钠(0.65g，10mmol)的100mL六甲基磷酰胺溶液的混合物在60℃搅拌过夜。在室温下冷却后，混合物用乙醚稀释，用水洗涤，用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物溶解于200mL THF/H2O(10∶1)，加入三苯膦(2.62g，10mmol)。在室温搅拌过夜后，除去溶剂，残余物分配于醋酸乙酯和水之间。合并有机层，用硫酸镁干燥，然后浓缩。再将残余物溶于100mL THF，加入氟化四丁基铵(10mL，1M的THF溶液)。搅拌反应物2小时，然后真空除去溶剂。残余物用硅胶柱色谱法(三乙胺-甲醇-二氯甲烷1∶1∶3)提纯获得白色固体标题化合物；MS(ES)m/z：337.4(M++H)。N-[5-(2-氨基-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺：
N-[2-苄氧基-5-(2-二苄基氨基-1-羟基-乙基)-苯基]-甲磺酰胺(1.03g，2mmol)和10％Pd/C(0.4g)的甲醇(100mL)悬浮液在室温搅拌下，在氮气氛下加入无水HCO2NH4(1.26g，20mmol)。所得混合物回流2小时。冷却至室温后，用硅藻土垫过滤除去催化剂，用甲醇洗涤。减压蒸发滤液获得暗淡黄色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.62(dd，J＝12.6，8.7Hz，1H)，2.75(dd，J＝12.6，3.7Hz，1H)，2.90(s，3H)，4.47(dd，J＝8.7，3.7Hz，1H)，6.84(d，J＝9.1Hz，1H)，6.96(dd，J＝9.1，2.0Hz，1H)，7.16(d，J＝2.1Hz，1H)，8.44(s，1H)；MS(ES)m/z：246.7(M++H)；HRMS C9H14N2O4S(M+)计算值：246.0674。实测值：246.0672。N-[5-(2-氨基-(1R)-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺：
方法A：将N-{2-苄氧基-5-(2-碘-(1R)-1-[(三乙基甲硅烷基)氧基]乙基)苯基}-甲磺酰胺(EP 0 659 737)(8.60g，15.3mmol)和苄胺(21.4g，200mmol)的混合物在60℃加热24小时。将反应混合物冷却，用己烷(500mL)稀释，残余物用乙醚洗涤。除去混合溶剂，残余物用硅胶柱(用30-100％Et2O/己烷洗脱)提纯。将分子量为540的部分浓缩，再溶解于200mL THF，加入TBAF(20mL，1.0M的THF溶液)。在室温搅拌4小时后，将反应混合物倾入水中，用二氯甲烷萃取。将有机层通过短硅胶垫，用10％甲醇/二氯甲烷洗脱。除去溶剂，将残余物溶于甲醇(200mL)。加入10％Pd/C(0.6g)和无水HCO2NH4(6.3g，100mmol)。将所得混合物在氮气氛下回流2小时。冷却至室温后，通过硅藻土垫过滤除去催化剂，用甲醇洗涤。减压蒸发滤液获得乳白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，MEOH-d4)δ2.95(s，3H)，2.99(dd，J＝9.7，9.2Hz，1H)，3.07(dd，J＝9.7，3.6Hz，1H)，4.75(dd，J＝9.2，3.6Hz，1H)，6.90(d，J＝8.3Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，7.38(d，J＝2.1Hz，1H)，8.44(s，1H)；MS(ES)m/z：246.7(M++H)；HRMS C9H14N2O4S计算值：246.0674。实测值：246.0672。
方法B：N-[2-苄氧基-5-(2-溴-1-羟基-乙基)-苯基]-甲磺酰胺(EP 0659 737)(15.05g，0.376mol)的DMSO(150ml)溶液在搅拌下加入碘化钠(3.76g，0.376mol)和叠氮化钠(9.48g，0.150mol)。混合物在氮气氛下搅拌5天。将反应混合物倾入水中，用醋酸乙酯萃取三次。合并的有机层用硫酸钠干燥，浓缩。残余物用水和己烷研磨。获得黄色固体N-[5-((1R)-2-叠氮基-1-羟基-乙基)-2-苄氧基-苯基]-甲磺酰胺(12.85g，94％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.93(s，3H)，3.45(d，J＝9.0Hz，2H)，3.46(m，1H)，5.11(s，2H)，6.80(s，1H)，6.99(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15(dd，J＝6Hz，2.1Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.39(s，5H)，7.53(d，J＝2.1Hz，1H)；MS(ES)m/z 361.4(M+-H，70％)。将混合物N-[5-((1R)-2-叠氮基-1-羟基-乙基)-2-苄氧基-苯基]-甲磺酰胺(12.85g，0.037mol)和10％碳载钯(2.75g)的乙醇(100ml)溶液在45Psi氢化2天。通过硅藻土过滤反应混合物，浓缩。回收黄褐色固体标题化合物(6.08g，66％)：1H NMR(300MHz，DMSO-D6)：δ2.60(m，2H)，2.87(s，3H)，4.34(m，1H)，6.79(d，J＝9.0Hz，1H)，6.89(d，J＝9.0Hz，2H)。
以下方法介绍用于制备本发明化合物的中间体的制备。
                         中间体1(2S)-1-(1-二苯甲基-亚氮杂环丁烷-3-基氨基)-3-(4-苄氧基-苯氧基)丙-2-醇
(2S)1-氨基-3-(4-苄氧基-苯氧基)-丙-2-醇(1.64g，6mmol)和1-(二苯基甲基)-3-氮杂环丁酮(1.19g，5mmol)的甲醇(20ml)混合物用三甲基原甲酸酯(1.59g，15mmol)处理，在室温搅拌2天。过滤所得悬浮液，然后用3×5ml甲醇洗涤沉淀，再真空干燥获得1.96g白色固体。蒸发甲醇滤液，将残余物溶于醋酸乙酯。将醋酸乙酯溶液通过硅胶垫过滤，用2×30ml醋酸乙酯洗涤。蒸发合并的滤液，残余物用乙醚和己烷的混合物研磨再获得0.30g产物；m.p.141-142℃；MS(ES)m/z748(MH+)；HRMS(EI)C32H32N2O3(M+)计算值：492.2413，实测值：492.2397。
                         中间体2(2S)-1-(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基氨基)-3-(4-苄氧基-苯氧基)-丙-2-醇
(2S)-1-(1-二苯甲基-亚氮杂环丁烷-3-基氨基)-3-(4-苄氧基-苯氧基)-丙-2-醇(0.49g，1mmol)的四氢呋喃(4ml)溶液中加入1.2ml硼烷-四氢呋喃(1.0M的THF溶液)，混合物在室温下搅拌20小时。将其用1.5ml 2N NaOH猝灭，蒸去挥发分。除去水溶液，残余物用水洗涤，用3ml 2N HCl和3ml甲醇处理20小时。然后将混合物用1N NaOH变为碱性，蒸去甲醇。过滤所得悬浮液，沉淀用水洗涤，然后真空干燥获得0.46g白色固体；m.p.109-110℃；MS(ES)m/z 495.7(MH+)；HRMS(EI)C32H34N2O3(M+)计算值：494.2570，实测值：494.2561。
                         中间体3(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[(2S)-3-(4-苄氧基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
(2S)-1-(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基氨基)-3-(4-苄氧基-苯氧基)-丙-2-醇(0.49g，1mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(0.26g，1.2mmol)，混合物在室温下搅拌2小时。然后蒸去溶剂，将残余物溶于己烷。将溶液通过硅胶垫，先用己烷洗涤，然后用醋酸乙酯-己烷(2∶1)混合物洗涤。蒸发后一洗脱液获得0.59g白色固体；m.p.95-96℃；MS(ES)m/z 595.3(MH+)；HRMS(Cl)C37H43N2O5(MH+)计算值：595.3172，实测值：595.3181。
                         中间体4氮杂环丁烷-3-基-[(2S)-2-羟基-3-(4-羟基-苯氧基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[(2S)-3-(4-苄氧基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.55g，0.9mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入甲酸铵(2.0g，30mmol)和0.2g 10％Pd/C。将混合物搅拌回流18小时。冷却至室温后，将其通过硅藻土过滤。蒸去溶剂获得0.31g淡棕色固体；m.p.130-134℃；MS(ES)m/z 339.1(MH+)；HRMS(EI)C37H42N2O5(M+)计算值：338.1841，实测值：338.1833。
                         中间体5[1-(4-丁氧基-苯磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]-[(2S)-2-羟基-3-(4-羟基苯氧基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
                         中间体64-丁氧基-苯磺酸4-(3-{[1-(4-丁氧基-苯磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基]-叔丁氧基羰基-氨基}-2-羟基-丙氧基)-苯酯
氮杂环丁烷-3-基-[(2S)-2-羟基-3-(4-羟基-苯氧基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.28g，0.8mmol)的氯仿(4ml)溶液中加入三乙胺(0.2g，2mmol)和4-丁氧基苯磺酰氯(0.26g，1.0mmol)。将混合物搅拌回流5小时，然后用50％碳酸氢钠溶液猝灭。蒸去氯仿，除去水溶液。残余物用色谱法(硅胶，醋酸乙酯-己烷/2∶1)处理获得：(1)0.13g无色泡沫物状[1-(4-丁氧基-苯磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基]-[(2S)-2-羟基-3-(4-羟基-苯氧基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯；MS(ES)m/z 551.1(MH+)；HRMS(EI)C27H38N2O8S(M+)计算值：550.2349，实测值：550.2353，和(2)0.17g无色泡沫物状4-丁氧基-苯磺酸4-(3-{[1-(4-丁氧基-苯磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基]-叔丁氧基羰基-氨基}-2-羟基-丙氧基)-苯酯；MS(ES)m/z763.3(MH+)；HRMS(ES)C37H51N2O11S2(MH+)计算值：763.2934，实测值：763.2899。
                         中间体74-丁氧基-苯磺酸1-(4-丁氧基-苯磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基酯
3-羟基氮杂环丁烷(0.41g，4mmol)的二氯甲烷(8ml)溶液中加入三乙胺(0.51g，5mmol)，接着加入4-丁氧基苯磺酰氯(1.08g，4.2mmol)。加入催化剂量的4-二甲基氨基吡啶并再加入三乙胺(0.51g，5mmol)和4-丁氧基苯磺酰氯(1.08g，4.2mmol)后，将混合物在室温下搅拌24小时。继续搅拌2天。蒸去挥发分，将残余物用己烷和水处理。过滤所得悬浮液，沉淀用10％碳酸钠溶液、水和己烷洗涤，然后真空干燥获得1.75g乳白色固体；m.p.90-93℃；MS(ES)m/z 498.0(MH+)；HRMS(EI)C23H31NO7S2(M+)计算值：497.1542，实测值：497.1536。
                         中间体8苄基-[1-(4-丁氧基-苯磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基]-胺
4-丁氧基-苯磺酸1-(4-丁氧基-苯磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基酯(0.99g，2mmol)的四氢呋喃(4ml)溶液中加入苄胺(0.86g，8mmol)，将混合物在100℃搅拌5天。然后将其用己烷洗涤，残余物乙醚萃取。蒸发乙醚溶液，将残余物用色谱法(硅胶，醋酸乙酯-己烷/1∶1)处理获得0.40g琥珀树胶物；MS(ES)m/z 375.0(MH+)；HRMS(ES)C20H27N2O3S(MH+)计算值：375.1742，实测值：375.1743。
                         中间体91-{苄基-[1-(4-丁氧基-苯磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基]-氨基}-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-丙-2-醇
苄基-[1-(4-丁氧基-苯磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基]-胺(0.14g，0.37mmol)的甲醇(2ml)溶液中加入(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-甲基环氧乙烷(0.11g，0.45mmol)，将混合物搅拌回流3天。蒸去甲醇，残余物用乙醚和己烷的混合物洗涤获得0.24g乳白色固体；m.p.65-67℃；MS(ES)m/z 614.2(MH+)；HRMS(ES)C35H40N3O5S(MH+)计算值：614.2689，实测值：614.2706。
                         中间体10甲磺酸1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基酯
1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷(4.78g，20mmol)的二氯甲烷(35ml)溶液中加入三乙胺(2.43g，24mmol)并冷却至0℃。然后缓慢地加入甲磺酰氯(1.86ml，24mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，将所得悬浮液在室温下搅拌18小时。蒸去挥发分，残余物用乙醚和醋酸乙酯的混合物萃取。将合并的萃取液用Magnosol过滤，蒸发滤液获得6.01g淡黄色固体；MS(ES)m/z 318.0(MH+)。
                         中间体11(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基)-苄基-胺
甲磺酸1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基酯(0.32g，1mmol)的N，N’-二甲基丙烯脲(0.5ml)溶液中加入苄胺(0.5ml，5mmol)，将混合物在70℃搅拌18小时。将其冷却至室温，用乙醚(30ml)稀释。过滤所得悬浮液，蒸发上述乙醚溶液。残余物分配在己烷和水之间，将己烷溶液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。然后将其用硅胶垫过滤，过滤垫用1∶1乙醚-己烷混合物洗涤。蒸去溶剂后用异辛烷研磨获得0.22g白色固体；m.p.73-75℃；MS(ES)m/z 329.0(MH+)；HRMS(EI)C23H24N2(M+)计算值：328.1940，实测值：328.1936。
                         中间体12(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基)-苄基-氨基甲酸叔丁酯
(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基)-苄基-胺(0.41g，1.2mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(0.31g，1.4mmol)，混合物在室温下搅拌3小时。然后将其与5ml 10％碳酸钠溶液搅拌1小时。混合物用20ml醋酸乙酯萃取，有机溶液用1N NaOH和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后蒸发。将残余物用己烷洗涤获得0.49g白色固体；m.p.117-118℃；MS(ES)m/z 429.1(MH+)；HRMS(FAB)C28H33N2O2(MH+)计算值：429.2542，实测值：429.2542。
                         中间体13氮杂环丁烷-3-基-苄基-氨基甲酸叔丁酯
(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基)-苄基-氨基甲酸叔丁酯(0.43g，1mmol)在混合物甲醇(18ml)和二氯甲烷(2ml)中的溶液加入甲酸铵(1.3g，20mmol)和0.15g 10％Pd/C。将混合物搅拌回流18小时。冷却至室温后，将其用硅藻土过滤。蒸去溶剂，残余物用己烷洗涤，然后用二氯甲烷萃取。蒸发二氯甲烷溶液获得0.24g白色固体；m.p.144-145℃；MS(ES)m/z 263.0(MH+)。
                         中间体14苄基-[1-(4-氟-苯磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
氮杂环丁烷-3-基-苄基-氨基甲酸叔丁酯(0.20g，0.76mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入三乙胺(0.15g，1.5mmol)，接着加入4-氟苯磺酰氯(0.17g，0.84mmol)。混合物在室温下搅拌18小时。将其用50％碳酸钠溶液猝灭，蒸去挥发分。将残余物用醋酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后蒸发。将粗产物用己烷洗涤获得0.29g无色树胶物；MS(ES)m/z 420.9(MH+)；HRMS(FAB)C21H26FN2O4S(MH+)计算值：421.1597，实测值：421.1633。
                         中间体15苄基-[1-(4-丁基氨基-苯磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
苄基-[1-(4-氟-苯磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.21g，0.5mmol)的N，N’-二甲基丙烯脲(0.5ml)溶液中加入丁基胺(0.15g，2mmol)和碳酸钾(0.07g，0.5mmol)，将混合物在50℃搅拌2天。将其冷却至室温，用水(20ml)稀释。除去水相，将残余物溶于乙醚(20ml)。上述乙醚溶液用0.5N HCl、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。然后将其用硅胶垫过滤。蒸发滤液，残余物用己烷研磨获得0.23g白色固体；m.p.115-116℃；MS(ES)m/z474.1(MH+)；HRMS(EI)C25H35N3O4S(M+)计算值：473.2348，实测值：473.2338。
                         中间体16苄基-[1-(4-丁基氨基-苯磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基]-胺
苄基-[1-(4-丁基氨基-苯磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.19g，0.4mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入三氟醋酸(0.31ml，4mmol)。混合物在室温下搅拌2小时，然后用饱和碳酸钠溶液猝灭，用二氯甲烷萃取。有机溶液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后蒸发。粗产物用硅胶色谱法(醋酸乙酯-己烷/3∶2)处理获得0.09g无色泡沫物；MS(ES)m/z 374.1(MH+)；HRMS(EI)C20H27N3O2S(M+)计算值：373.1824，实测值：373.1822。
                         中间体171-{苄基-[1-(4-丁基氨基-苯磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基]-氨基}-3-(4-苄氧基-苯氧基)-丙-2-醇
苄基-[1-(4-丁基氨基-苯磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基]-胺(65mg，0.17mmol)的甲醇(2ml)溶液中加入(2S)-4-(苄氧基-苯氧基)-甲基环氧乙烷(0.11g，0.42mmol)，将混合物搅拌回流3天。蒸去甲醇，残余物用乙醚和己烷的混合物洗涤获得0.11g无色树胶物；MS(ES)m/z630.2(MH+)；HRMS(FAB)C36H44N3O5S(MH+)计算值：630.3002，实测值：630.3008。
                         中间体18{[4-(3-{苄基-[3-(4-苄氧基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-氨基}-氮杂环丁烷-1-磺酰基)-苯基]-丁基-氨基}-醋酸甲酯
1-{苄基-[1-(4-丁基氨基-苯磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]氨基}-3-(4-苄氧基-苯氧基)-丙-2-醇(0.10g，0.15mmol)的N，N’-二甲基丙烯脲(1ml)溶液中加入溴代醋酸乙酯(46mg，0.3mmol)和碳酸钾(28mg，0.2mmol)，将混合物在50℃搅拌2天。将其冷却至室温，用水(20ml)稀释。除去水相，将残余物溶于醋酸乙酯(20ml)。有机溶液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。然后将其过滤，蒸发，残余物用硅胶色谱法(醋酸乙酯-己烷/1∶1)处理获得50mg无色树胶物；MS(ES)m/z 702.2(MH+)；HRMS(FAB)C39H48N3O7S(MH+)计算值：702.3213，实测值：702.3231。
                         中间体19N-[5-((1R)-2-苄基氨基-1-三乙基硅烷基氧基-乙基)-2-苄氧基-苯基]-甲磺酰胺
将N-[2-苄氧基-5-((1R)-2-碘-1-三乙基硅烷基氧基-乙基)苯基]甲磺酰胺(0.56g，1mmol)溶于苄胺(0.54g，5mmol)，在65℃搅拌22小时。然后将混合物冷却至室温，与己烷搅拌。己烷溶液通过硅胶垫过滤，将残余物与乙醚(10ml)搅拌。乙醚溶液用10ml己烷稀释，然后通过硅胶垫。将过滤垫用乙醚-己烷(1∶1-3∶1)洗脱，然后蒸发滤液。将残余物用异辛烷洗涤获得0.44g无色树胶物；MS(ES)m/z541.1(MH+)；HRMS(EI)C29H40N2O4SSi(M+)计算值：540.2478，实测值：540.2472。
                         中间体203-氧代-氮杂环丁烷-1-羧酸1-氯-乙酯
1-(二苯基甲基)-3-氮杂环丁酮(0.24g，1mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液在0℃加入1-氯-乙基氯甲酸酯(0.13ml，1.2mmol)。0.5小时后，将混合物加温至室温2小时。然后加入1，8-二-(二甲基-氨基)-萘(43mg，0.2mmol)，继续搅拌18小时。蒸发溶剂，将残余物用醋酸乙酯萃取。醋酸乙酯溶液用硅胶过滤，蒸发滤液。将残余物用己烷研磨获得0.14g乳白色固体；1HNMR(CDCl3)δ1.83(d，3H)，4.84(s，4H)，6.54-6.60(q，1H)。
                         中间体21N-[5-((1R)-2-{苄基-[1-(4-丁氧基-苯磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基]-氨基}-1-三乙基-硅烷基氧基-乙基)-2-苄氧基-苯基]-甲磺酰胺
3-氧代-氮杂环丁烷-1-羧酸1-氯-乙酯(0.09g，0.5mmol)和N-[5-((1R)-2-苄基氨基-1-三乙基硅烷基氧基-乙基)-2-苄氧基-苯基]-甲磺酰胺(0.32g，0.6mmol)的1，2-二氯乙烷(2ml)混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.16g，0.7mmol)。混合物在室温下搅拌18小时，然后用10ml水和5ml饱和碳酸氢钠溶液猝灭。用二氯甲烷(20ml)萃取，蒸发溶剂获得0.43g琥珀树胶物，将其溶于甲醇，回流18小时。蒸去甲醇，残余物用乙醚-己烷洗涤获得0.17g淡棕色泡沫物。将0.12g该产物溶于二氯甲烷(2ml)，用三乙胺(41mg，0.4mmol)和4-丁氧基苯磺酰氯(77mg，0.3mmol)处理。将混合物在室温下搅拌2小时，然后用饱和碳酸氢钠溶液猝灭。水溶液用醋酸乙酯萃取，而有机溶液用无水硫酸钠干燥，蒸发。将粗产物用硅胶色谱法(醋酸乙酯-己烷/1∶3)处理获得0.12g无色树胶物；MS(ES)m/z 808.1(MH+)；HRMS(FAB)C42H58N3O7S2Si(MH+)计算值：808.3486，实测值：808.3451。
                         中间体221-(4-丁氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-3-醇
DL-3-吡咯烷醇(0.87g，10mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三乙胺(1.21g，12mmol)和4-丁氧基苯磺酰氯(2.69g，10.5mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。然后将其用10ml饱和碳酸钠溶液处理18小时。混合物用水稀释，蒸去有机溶剂。过滤所得悬浮液，沉淀用水和己烷洗涤，然后干燥获得2.89g乳白色固体；m.p.83-84℃；MS(ES)m/z 299.9(MH+)；HRMS(Cl)C14H22NO4S(MH+)计算值：300.1269，实测值：300.1272。
                         中间体23甲磺酸1-(4-丁氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-3-基酯
1-(4-丁氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-3-醇(1.50g，5mmol)的二氯甲烷(8ml)溶液中加入三乙胺(0.61g，6mmol)，冷却至0℃。然后缓慢地加入甲磺酰氯(0.46ml，6mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，所得悬浮液在0℃搅拌15分钟，在室温搅拌2小时。蒸发溶剂，将残余物与10ml水、5ml饱和碳酸钠溶液和20ml己烷一起搅拌。过滤所得悬浮液，沉淀用水和己烷洗涤，然后干燥获得1.88g白色固体；m.p.80-81℃；MS(ES)m/z 377.9(MH+)；HRMS(EI)C15H23NO6S2(M+)计算值：377.0967，实测值：377.0969。
                         中间体24苄基-[1-(4-丁氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-3-基]-胺
甲磺酸1-(4-丁氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-3-基酯(1.51g，4mmol)的四氢呋喃(8ml)溶液中加入苄胺(3.46g，32mmol)，将混合物在100℃搅拌2天。冷却至室温后，蒸去四氢呋喃，将残余物用己烷洗涤。将固体与10％碳酸钠溶液(30ml)和醋酸乙酯(40ml)一起搅拌，有机溶液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后用Magnolsol过滤。蒸发滤液，残余物用己烷洗涤获得1.49g白色固体；m.p.99-100℃；MS(ES)m/z 389.0(MH+)；HRMS(EI)C21H28N2O3S](M+)计算值：388.1820，实测值：388.1826。
                         中间体251-{苄基-[1-(4-丁氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-3-基]-氨基}-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-丙-2-醇
苄基-[1-(4-丁氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-3-基]-胺(0.16g，0.4mmol)的甲醇(2ml)溶液中加入(2S)-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-甲基环氧乙烷(0.12g，0.5mmol)，将混合物搅拌回流3天。蒸去甲醇，将残余物用乙醚和己烷的混合物洗涤获得0.28g乳白色固体；m.p.73-76℃；MS(ES)m/z 628.2(MH+)；HRMS(EI)C36H41N3O5S(M+)计算值：627.2767，实测值：627.2808。
                         中间体265-[4-(4-氧代-哌啶-1-磺酰基)-苄基]-噻唑烷-2，4-二酮
用4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯-磺酰氯(J.Med.Chem.1992，35，1853)和4-哌啶酮一水合物盐酸盐按照中间体22的方法制备获得白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.40-2.50(m，4H)，3.20-3.40(m，5H)，3.50(dd，J＝14.1，4.7Hz，1H)，5.00(dd，J＝10.4，4.7Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，2H)，7.76(d，J＝8.4Hz，2H)，12.09(s，1H)；MS(ES)m/z：368.9(M++H)；HRMS C15H16N2O5S2(M++H)计算值：368.0501。实测值：368.0481。C15H16N2O5S2计算值：C，48.90；H，4.38；N，7.60。实测值：C，48.63；H，4.35；N，7.38。
                         中间体271-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-酮
用4-丁氧基苯磺酰氯和4-哌啶酮一水合物盐酸盐按照中间体22的方法制备获得乳白色固体标题化合物；1H NMR(CDCl3)δ0.98(t，J＝7.38Hz，3H)，1.44-1.54(m，4H)，1.75-1.84(m，4H)，2.54(t，J＝6.24Hz，2H)，3.37(t，J＝6.18Hz，2H)，4.02(t，J＝6.48Hz，2H)，6.99(dt，J＝2.91Hz，4.77Hz，2H)，7.72(dt，J＝2.91Hz，4.86Hz，2H)；MS(ES)m/z 311.9(MH+)；HRMS C15H21NO4S：311.1196；C15H21NO4S计算值：C，57.86；H，6.80；N，4.50。实测值：C，57.69；H，6.50；N，4.25。
                         中间体281-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基)-哌啶-4-酮
用苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰氯和4-哌啶酮一水合物盐酸盐按照中间体22的方法制备获得乳白色固体标题化合物；1H NMR(CDCl3)δ2.57(t，J＝6.21Hz，2H)，3.77(t，J＝6.21Hz，2H)，7.60-7.84(m，1H)，8.25-8.32(m，1H)，8.40-8.46(m，1H)；MS(ES)m/z 297.9(MH+)。C11H11N3O3S2
                         中间体291-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-酮
用4-甲氧基苯磺酰氯和4-哌啶酮一水合物盐酸盐按照中间体22的方法制备获得乳白色固体标题化合物；1H NMR(CDCl3)δ2.54(t，J＝4.80Hz，4H)，3.37(t，J＝4.80Hz，4H)，3.88(s，3H)，7.01(dt，J＝1.50Hz，3.90Hz，2H)，7.73(dt，J＝1.50Hz，3.60Hz，2H)；MS(ES)m/z269.8(MH+)；HRMS C12H15NO4S：269.0722；C12H15NO4S计算值：C，53.52；H，5.61；N，5.20。实测值：C，53.35；H，5.60；N，5.15。
                         中间体301-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-酮
用3，4-二甲氧基苯磺酰氯和4-哌啶酮一水合物盐酸盐按照中间体22的方法制备获得白色固体标题化合物；1H NMR(CDCl3)δ2.55(t，J＝6.15Hz，4H)，3.40(t，J＝6.15Hz，4H)，3.93(s，3H)，3.95(s，3H)，6.97(d，J＝8.46Hz，1H)，7.23(d，J＝2.04Hz，1H)，7.41(dd，J＝2.10Hz，8.49Hz，1H)；MS(ES)m/z 299.9(MH+)；HRMS C13H17NO5S：299.0834；C13H17NO5S计算值：C，52.16；H，5.72；N，4.68。实测值：C，52.13；H，5.80；N，4.59。
                         中间体311-(氧芴-2-磺酰基)-哌啶-4-酮
4-哌啶酮盐酸盐一水合物(0.95g，0.62mmol)和氧芴磺酰氯(0.15g，0.56mmol)的5ml无水二氯甲烷混合物中加入三乙胺(.24mL，1.69mmol)，将其搅拌过夜。反应混合物用水猝灭，真空除去溶剂。然后将残余物用醋酸乙酯萃取两次。然后将有机层用水洗涤两次，用盐水洗涤两次，用硫酸钠干燥，然后真空浓缩。所得固体用己烷研磨获得白色固体；1H NMR(CDCl3)δ2.58(t，J＝6.18Hz，4H)，3.46(t，J＝6.18Hz，4H)，7.33-7.47(m，1H)，7.54-7.60(m，1H)，7.64(d，J＝7.53Hz，1H)，7.72(d，J＝8.67Hz，1H)，7.90(dd，J＝1.95Hz，1.95Hz，1H)，8.02(d，J＝7.86Hz，1H)，8.46(d，J＝1.77Hz，1H)；MS(ES)m/z330.0(MH+)；HRMS C17H15NO4S：329.0709。
                         中间体321-己基-3-[4-(4-氧代-哌啶-1-磺酰基)-苯基]-脲
用1-己基-脲-4-苯磺酰氯和4-哌啶酮一水合物盐酸盐按照中间体31的方法制备获得半透明固体标题化合物；1H NMR(CDCl3)δ0.86-0.95(m，3H)，1.29-1.38(m，6H)，1.48-1.55(m，2H)，2.54(t，J＝6.12Hz，4H)，3.22-3.28(m，2H)，3.36(t，J＝6.15Hz，4H)，5.07(t，J＝5.55Hz，1H)，7.04(s，1H)，7.50(d，J＝8.82Hz，2H)，7.65(d，J＝8.79Hz，2H)；MS(ES)m/z 382.0(MH+)；HRMS C18H27N3O4S：381.1704。
以下方法介绍本发明典型实例的制备。
                         实施例14-{(2S)-3-[1-(4-丁氧基-苯磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-2-羟基-丙氧基}-苯酚
[1-(4-丁氧基-苯磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基]-[(2S)-2-羟基-3-(4-羟基-苯氧基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.11g，0.2mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入三氟醋酸(0.15ml，2mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后用饱和碳酸钠溶液猝灭，用二氯甲烷萃取。将有机溶液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后蒸发获得0.10g白色固体；m.p.55-58℃；MS(ES)m/z 451(MH+)；HRMS(Cl)C22H31N2O6S(MH+)计算值：451.1903，实测值：451.1882。
                         实施例24-丁氧基-苯磺酸4-{3-[1-(4-丁氧基-苯磺酰基)氮杂环丁烷-3-基-氨基]-2-羟基-丙氧基}-苯酯
4-丁氧基-苯磺酸4-(3-{[1-(4-丁氧基苯-磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]-叔丁氧基羰基-氨基}-2-羟基-丙氧基)-苯酯(0.12g，0.15mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入三氟醋酸(0.12ml，1.5mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时，然后用饱和碳酸钠溶液猝灭，用二氯甲烷萃取。有机溶液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后蒸发获得0.10g白色固体；MS(ES)m/z 663.1(MH+)；HRMS(ES)C32H43N2O9S2(MH+)计算值：663.2410，实测值：663.2401。
                         实施例31-[1-(4-丁氧基-苯磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-3-(9H-咔唑-4基氧基)-丙-2-醇
1-{苄基-[1-(4-丁氧基-苯磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基]-氨基}-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-丙-2-醇(0.18g，0.3mmol)的甲醇(6ml)溶液中加入甲酸铵(0.29g，4.5mmol)和0.045g 10％Pd/C。将混合物搅拌回流18小时。冷却至室温后，将其用硅藻土过滤。蒸发溶剂，将残余物用异丙醚研磨获得0.14g白色固体；m.p.81-84℃；MS(ES)m/z524.0(MH+)；HRMS(ES)C28H34N3O5S(MH+)计算值：524.2219，实测值：524.2252。
                         实施例4[丁基-(4-{3-[2-羟基-3-(4-羟基-苯氧基)-丙基氨基]-氮杂环丁烷-1-磺酰基}-苯基)-氨基]-醋酸甲酯
{[4-(3-{苄基-[3-(4-苄氧基-苯氧基)-2-羟基丙基]氨基}-氮杂环丁烷-1-磺酰基)-苯基]-丁基-氨基}-醋酸甲酯(35mg，0.05mmol)的甲醇(2ml)溶液中加入甲酸铵(49mg，0.75mmol)和8mg 10％Pd/C。将混合物搅拌回流18小时。冷却至室温后，将其用硅藻土过滤。蒸发溶剂，将残余物用乙醚-己烷研磨获得30mg乳白色泡沫物；MS(ES)m/z522.0(MH+)；HRMS(FAB)C25H36N3O7S(MH+)计算值：522.2274，实测值：522.2293。
                         实施例5N-(5-{2-[1-(4-丁氧基-苯磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺
N-[5-((1R)-2-{苄基-[1-(4-丁氧基-苯磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基]-氨基}-1-三乙基硅烷基氧基-乙基)-2-苄氧基-苯基]-甲磺酰胺(0.10g，0.12mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液中加入0.2ml氟化四丁基铵(1M的THF溶液)。在室温下2小时后，将混合物用水处理，用醋酸乙酯萃取。有机溶液用无水硫酸钠干燥，然后蒸发。将所得残余物溶于甲醇(3ml)，用甲酸铵(0.12g，1.8mmol)和10％Pd/C(20mg)回流处理18小时。将其冷却至室温，用硅藻土过滤，再用甲醇洗脱。蒸发滤液，将残余物用乙醚-己烷洗涤获得55mg乳白色固体；m.p.67-70℃；MS(ES)m/z 514.0(MH+)；HRMS(FAB)C22H32N3O7S2(MH+)计算值：514.1682，实测值：514.1693。
                         实施例6N-(5-{2-[1-(4-丁氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-3-基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺
将N-[2-苄氧基-5-((1R)-2-碘-1-三乙基硅烷基氧基-乙基)-苯基]-甲磺酰胺(0.34g，0.6mmol)、苄基-[1-(4-丁氧基-苯磺酰基)吡咯烷-3-基]-胺(0.19g，0.5mmol)和二异丙基乙胺(0.2g，1.6mmol)的N，N’-[二甲基丙烯脲(0.5ml)溶液在100℃加热3天。将其冷却至室温，用水处理。过滤所得悬浮液，沉淀用硅胶色谱法(醋酸乙酯-己烷/1∶1)处理获得0.11g乳白色固体。将40mg所得产物溶于甲醇(2ml)，用甲酸铵(57mg，0.9mmol)和9mg 10％Pd/C处理。将混合物搅拌回流18小时。冷却至室温后，将其用硅藻土过滤。蒸发溶剂，将残余物用乙醚-己烷研磨获得25mg淡棕色固体；m.p.95-98℃；MS(ES)m/z528.0(MH+)；HRMS(FAB)C23H34N3O7S2(MH+)计算值：528.1838，实测值：528.1829。
                         实施例7(2S)-1-[1-(4-丁氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-3-基氨基]-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-丙-2-醇
1-{苄基-[1-(4-丁氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-3-基]-氨基}-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-丙-2-醇(0.19g，0.3mmol)的甲醇(2ml)溶液中加入甲酸铵(0.29g，4.5mmol)和45mg 10％Pd/C。将混合物搅拌回流18小时。冷却至室温后，将其用硅藻土过滤。蒸发溶剂，将残余物用乙醚-己烷研磨获得0.15g白色固体；m.p.118-119℃；MS(ES)m/z538.1(MH+)。
                         实施例84-{(2S)-3-[1-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-2-羟基-丙氧基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
用中间体28和4-((2S)-3-氨基-2-羟基-丙氧基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮按照中间体21的还原性氨化方法制备获得黄色固体标题化合物；1HNMR(DMSO)δ1.18-1.28(m，2H)，1.79-1.90(m，2H)，2.42(m，1H)，2.54-2.58(m，1H)，2.65-2.80(m，1H)，3.16(d，J＝5.31Hz，1H)，3.68-3.79(m，1H)，3.83-3.88(m，3H)，3.91-3.96(m，1H)，4.96(bs，1H)，6.54(d，J＝7.8Hz，1H)，6.82(t，J＝8.1Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.88(d，J＝1.5Hz，1H)，7.90(s，1H)，8.20(dd，J＝0.9Hz，7.2Hz，1H)，8.41(dd，J＝0.9Hz，8.7Hz，1H)，10.6(s，1H)，10.7(s，1H))；MS(ES)m/z 505.0(MH+)；HRMS C21H24N6O5S2：504.1223
                         实施例94-{(2S)-3-(1-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基氨基)-2-羟基-丙氧基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
用中间体27和4-((2S)-3-氨基-2-羟基-丙氧基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮按照中间体21的还原性氨化方法按照实施例1的方法制备获得浅褐色固体标题化合物；1H NMR(DMSO)δ0.94(t，J＝5.)4Hz，3H)，1.28-1.35(m，2H)，1.41-1.46(m，2H)，1.69-1.75(m，2H)，1.84(bs，2H)，2.38(m，2H)，2.67(m，2H)，2.57(m，2H)，2.67(m，2H)，3.80-3.89(m，3H)，3.94-3.96(m，2H)，4.04(t，J＝4.8Hz，2H)，4.7(bs，1H)，6.55-6.58(m，2H)，6.83(t，J＝6.0Hz，1H)，7.12(d，J＝6.6Hz，2H)，7.62(d，J＝6.6Hz，2H)，10.55(s，1H)，10.65(s，1H))；MS(ES)m/z 519.1(MH+)；HRMS C25H34N4O6S：519.2254
                         实施例10(2S)-1-(4-苄氧基-苯氧基)-3-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基-氨基]-丙-2-醇
用中间体29和1-氨基-3-(4-苄氧基-苯氧基)-丙-2-醇按照中间体21的还原性氨化方法制备获得乳白色固体标题化合物；1H NMR(DMSO)δ1.23-1.34(m，2H)，1.79-1.91(m，2H)，2.27-2.45(m，4H)，2.58-2.59(m，2H)，2.61-2.63(m，2H)，3.73-3.83(m，3H)，3.84(s，3H)，4.92(bs，1H)，5.02(s，1H)，6.80-6.83(m，2H)，6.89-6.93(m，2H)，7.12-7.15(m，1H)，7.31-7.44(m，5H)，7.63-7.67(m，2H)；MS(ES)m/z526.9(MH+)；HRMS C28H34N2O6S：527.2238
                         实施例11(2S)-1-(4-苄氧基-苯氧基)-3-[1-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基-氨基]-丙-2-醇
用中间体27和1-氨基-3-(4-苄氧基-苯氧基)-丙-2-醇按照中间体21的还原性氨化方法制备获得乳白色固体标题化合物；1HNMR(DMSO)δ0.93(t，J＝7.43Hz，3H)，1.37-1.49(m，4H)，1.66-1.76(m，2H)，1.81-1.91(m，2H)，2.28-2.36(m，3H)，2.59-2.63(m，3H)，2.73-2.77(m，2H)，3.75-3.85(m，4H)，4.05(t，J＝6.42Hz，2H)，5.03(bs，1H)，6.81-6.86(m，2H)，6.90-6.94(m，2H)，7.13(d，J＝8.91Hz，2H)，7.28-7.44(m，5H)，7.63(d，J＝8.85Hz，2H)；MS(ES)m/z 569.0(MH+)；HRMS C31H40N2O6S：569.2679
                         实施例124-{(2S)-2-羟基-3-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)哌啶-4-基氨基]-丙氧基}-苯酚
用中间体29和4-((2S)-3-氨基-2-羟基-丙氧基)-苯酚按照中间体21的还原性氨化方法制备获得乳白色固体标题化合物；1H NMR(DMSO)δ1.23-1.34(m，2H)，1.81-1.84(m，2H)，2.36-2.44(m，4H)，2.63-2.73(m，2H)，3.42(m，2H)，3.74-3.78(m，4H)，3.85(s，3H)，6.63-6.76(m，4H)，7.11-7.17(m，2H)，7.62-7.68(m，2H)，8.89(s，1H)；MS(ES)m/z437.0(MH+)；HRMS C21H28N2O6S：437.1731
                         实施例134-{(2S)-2-羟基-3-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基氨基]丙氧基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
用中间体29和4-((2S)-3-氨基-2-羟基-丙氧基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮按照中间体21的还原性氨化方法制备获得乳白色固体标题化合物；1H NMR(DMSO)δ1.56(m，2H)，2.05(m，2H)，2.24-2.32(m，4H)，3.16(d，J＝5.31Hz，2H)，3.64(m，2H)，3.85(s，3H)，3.99(m，1H)，4.08-4.13(m，2H)，5.6(bs，1H)，6.55-6.62(m，2H)，6.83-6.89(m，1H)，7.16(d，J＝8.85Hz，2H)，7.68(d，J＝8.85Hz，2H)，7.98(s，1H)，8.16(s，1H)；MS(ES)m/z：476.9(MH+)；HRMS C22H28N4O5S：477.1773
                         实施例14(2S)-1-[1-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-丙-2-醇
用中间体27和1-氨基-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-丙-2-醇按照中间体21的还原性氨化方法制备获得乳白色固体标题化合物；1H NMR(DMSO)δ0.90-0.96(m，3H)，1.30-1.50(m，2H)，1.65-1.77(m，2H)，1.81-1.91(m，2H)，2.34-2.46(m，2H)，2.64-2.71(m，3H)，2.78-2.84(m，2H)，3.07-3.12(m，2H)，3.47-3.53(m，2H)，4.00-4.08(m，2H)，4.10-4.14(m，2H)，5.08(bs，1H)，6.64(d，J＝7.89Hz，1H)，7.04-7.15(m，4H)，7.25-7.35(m 2H)，7.44(d，J＝8.01Hz，1H)，7.59-7.66(m，2H)，8.16(d，J＝7.71Hz，1H)，11.2(s，1H))；MS(ES)m/z：552.1(MH+)；HRMSC30H37N3O5S：552.2552
                         实施例15(2S)-1-(9H-咔唑-4-基氧基)-3-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-丙-2-醇
用中间体29和1-氨基-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-丙-2-醇按照中间体21的还原性氨化方法制备获得乳白色固体标题化合物；1HNMR(DMSO)δ1.30-1.46(m，2H)，1.67-1.72(m，2H)，2.34-2.45(m，2H)，2.64-2.72(m，2H)，2.80-2.83(m，2H)，3.16(d，J＝5.43Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.99-4.06(m，2H)，4.09-4.13(m，2H)，5.09(bs，1H)，6.64(d，J＝7.92Hz，1H)，7.04-7.15(m，4H)，7.25-7.35(m，2H)，7.43(d，J＝8.04Hz，1H)，7.59-7.65(m，2H)，8.24(d，J＝7.59Hz，1H)，11.2(s，1H)；MS(ES)m/z：510.0(MH+)；HRMS C27H31N3O5S：510.2094
                         实施例16(2S)-1-(9H-咔唑-4-基氧基)-3-{1-[4-(1，1-二甲基-丙基)-苯磺酰基]-哌啶-4-基氨基}-丙-2-醇
用4-(1，1-二甲基-丙基)-苯磺酰基-哌啶-4-酮和1-氨基-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-丙-2-醇按照中间体21的还原性氨化方法制备获得乳白色固体标题化合物；1H NMR(DMSO)δ0.55-0.63(m，3H)，1.27(d，J＝6.9Hz，6H)，1.40-1.46(m，2H)，1.58-1.65(m，2H)，1.81(m，2H)，2.38-2.45(m，2H)，2.63-2.82(m，2H)，3.07-3.13(m，2H)，3.51-3.54(m，1H)，3.90(m，1H)，4.08-4.13(m，2H)，4.66(d，J＝3.78Hz，1H)，5.07(bs，1H)，6.64(d，J＝7.95Hz，1H)，7.04-7.11(m，2H)，7.20-7.35(m，2H)，7.43(d，J＝8.07Hz，1H)，7.54-7.67(m，4H)，8.15(d，J＝7.71Hz，1H)，11.25(s，1H)；MS(ES)m/z：550.1(MH+)；HRMS C31H39N3O4S：550.2751
                         实施例173-{2-[1-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-1-羟基-乙基}-苯酚
用中间体27和去甲苯肾上腺素按照中间体21的还原性氨化方法制备获得乳白色固体标题化合物；1H NMR(DMSO)δ0.93(t，J＝7.29Hz，3H)，1.23-1.32(m，2H)，1.37-1.50(m，2H)，1.67-1.76(m，2H)，1.81-1.85(m，2H)，2.27-2.39(m，4H)，2.53-2.55(m，1H)，2.72-2.73(m，1H)，3.37-3.47(m，1H)，4.06(t，J＝6.42Hz，2H)，4.41-4.45(m，2H)，5.12(bs，1H)，6.56-6.60(m，1H)，6.67-6.72(m，2H)，7.05(t，J＝7.77Hz，1H)，7.10-7.16(m，2H)，7.60-7.66(m，2H)，9.25(s，1H)；MS(ES)m/z449.0(MH+)；HRMS C23H32N2O5S：449.2125
                         实施例183-{1-羟基-2-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-乙基}-苯酚
用中间体29和去甲苯肾上腺素按照中间体21的还原性氨化方法制备获得乳白色固体标题化合物；1H NMR(DMSO)δ1.23-1.32(m，2H)，1.78-1.88(m，2H)，2.27-2.38(M，4H)，2.54-2.64(m，1H)，3.39-3.44(m，2H)，3.85(s，3H)，4.43-4.48(m，2H)，5.33(bs，1H)，6.57-6.61(m，1H)，6.68-6.72(m，2H)，7.06(t，J＝7.77，1H)，7.12-7.17(m，2H)，7.63-7.68(m，2H)，9.26(s，1H)；MS(ES)m/z 407.0(MH+)；HRMSC23H27N3O4S2：407.1656
                         实施例193-(2-{1-[4-(1，1-二甲基-丙基)-苯磺酰基]-哌啶-4-基氨基}-1-羟基-乙基)-苯酚
用4-(1，1-二甲基-丙基)-苯磺酰基-哌啶-4-酮和去甲苯肾上腺素按照中间体21的还原性氨化方法制备获得乳白色固体标题化合物；1HNMR(DMSO)δ0.60(t，J＝7.32Hz，3H)，1.28(s，6H)，1.60-1.68(m，2H)，1.77-1.91(m，2H)，2.27-2.45(m，4H)，2.51-2.56(m，2H)，2.56-2.59(m，2H)，3.42-3.47(m，2H)，4.42-4.44(m，2H)，5.18(bs，1H)，6.57-6.60(m，1H)，6.67-6.71(m，2H)，7.05(t，J＝7.74Hz，1H)，7.58(d，J＝8.61Hz，2H)，7.65(d，J＝8.58Hz，2H)，9.25(s，1H)；MS(ES)m/z 446.9(MH+)；HRMS C24H34N2O4S：447.2323
                         实施例204-{(2S)-3-[1-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-2-羟基-丙氧基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
用中间体30和4-((2S)-3-氨基-2-羟基-丙氧基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮按照中间体21的还原性氨化方法制备获得乳白色固体标题化合物；1H NMR(DMSO)δ1.40(m，2H)，1.92(m，4H)，2.33-2.41(m，2H)，2.73(m，1H)，2.83(m，1H)，3.53-3.65(m，3H)，3.84(d，J＝4.89Hz，6H)，3.90-3.98(m，3H)，6.55-6.60(m，2H)，6.84(t，J＝8.04Hz，1H)，7.14-7.19(m，2H)，7.30(dd，J＝1.92Hz，8.43Hz，1H)，10.55(s，1H)，10.65(s，1H)；MS(ES)m/z 507.0(MH+)；HRMS C23H30N4O7S：507.1953
                         实施例21(2S)-1-(9H-咔唑-4-基氧基)-3-[1-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-丙-2-醇
用中间体30和1-氨基-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-丙-2-醇按照中间体21的还原性氨化方法制备获得乳白色固体标题化合物；1H NMR(DMSO)δ1.29-1.40(m，2H)，1.84-1.91(m，2H)，2.37-2.43(m，3H)，2.65-2.72(m，1H)，2.82(m，1H)，3.39-3.45(m，2H)，3.82(d，J＝6.09Hz，6H)，4.01-4.06(m，1H)，4.09-4.11(m，2H)，5.06(bs，1H)，5.76(s，1H)，6.64(d，J＝7.92Hz，1H)，7.03-7.16(m，4H)，7.24-7.35(m，3H)，7.43(d，J＝8.13Hz，1H)，8.16(d，J＝7.64Hz，1H)，11.2(s，1H)]；MS(ES)m/z 540.0(MH+)；HRMS C28H33N3O6S：540.2184
                         实施例224-{3-[1-(4-丁氧基-苯磺酰基)哌啶-4-基氨基]-2-羟基丙氧基}-苯酚
用中间体27和4-((2S)-3-氨基-2-羟基-丙氧基)-苯酚按照中间体21的还原性氨化方法制备获得白色固体标题化合物；1H NMR(DMSO)δ0.936(t，J＝7.29Hz，3H)，1.23-1.30(m，2H)，1.37-1.50(m，2H)，1.67-1.76(m，2H)，1.79-1.83(m，2H)，2.22-2.27(m，1H)，2.34-2.41(m，4H)，2.59-2.63(m，2H)，2.72-2.73(m，1H)，3.46-3.54(m，1H)，3.69-3.78(m，2H)，4.05-4.09(m，2H)，4.89(bs，1H)，6.62-6.79(m，4H)，7.13(d，J＝8.88Hz，2H)，7.61-7.65(m，2H)，8.88(s，1H)；MS(ES)m/z 479.0(MH+)；HRMS C24H34N2O6S：479.2217
                         实施例23N-(5-{2-[1-(氧芴-2-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺
用中间体31和N-[5-(2-氨基-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺按照中间体21的还原性氨化方法制备获得橙色固体标题化合物；1HNMR (DMSO)d1.23-1.37(m，2H)，1.80-1.91(m，2H)，2.39-2.59(m，5H)，2.89(s，3H)，3.51-3.56(m，4H)，4.39-4.43(m，2H)，5.41(bs，1H)，6.75(d，J＝11.)25Hz，1H)，6.94(dd，J＝2.01Hz，6.3Hz，1H)，7.11(d，J＝1.98Hz，1H)，7.46-7.51(m，1H)，7.60-7.66(m，1H)，7.80(d，J＝8.25Hz，1H)，7.87(q，J＝1.86Hz，1H)，7.96(d，J＝3.54Hz，1H)，8.38(d，J＝7.11Hz，1H)，8.64(d，J＝1.71Hz，1H)；MS(ES)m/z560.0(MH+)；HRMS C26H29N3O7S2：560.1521。
                         实施例244-{3-[1-(氧芴-2-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-(2S)-2-羟基-丙氧基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
用中间体31和4-((2S)-3-氨基-2-羟基-丙氧基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮按照中间体21的还原性氨化方法制备获得乳白色固体标题化合物；1H NMR(DMSO)δ1.33-1.40(m，2H)，1.85-1.89(m，2H)，2.43-2.47(m，3H)，2.54-2.59(m，1H)，2.67-2.71(m，1H)，3.49-3.53(m，2H)，3.79-3.95(m，4H)，4.85(bs，1H)，6.53(d，J＝8.1Hz，1H)，6.79(t，J＝8.1Hz，1H)，7.46-7.52(m，1H)，7.60-7.66(m，1H)，7.80(d，J＝8.1Hz，1H)，7.86(dd，J＝1.8Hz，6.9Hz，1H)，7.95(d，J＝8.7Hz，1H)，8.38(d，J＝7.2Hz，1H)，8.64(d，J＝1.8Hz，1H)，10.56(s，1H)，10.63(s，1H)；MS(ES)m/z 536.9(MH+)；HRMS C27H28N4O6S：537.1806。
                         实施例251-己基-3-(4-{4-[(2S)-2-羟基-3-(4-羟基-苯氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-磺酰基}-苯基)-脲
用中间体32和4-((2S)-3-氨基-2-羟基-丙氧基)-苯酚按照中间体21的还原性氨化方法制备获得淡棕色固体标题化合物；1H NMR(DMSO)δ0.84-0.89(m，3H)，1.38-1.45(m，2H)，1.79-1.84(m，2H)，2.22-2.38(m，4H)，2.37-2.48(m，2H)，2.60-2.66(m，2H)，2.75(s，1H)，2.89(s，1H)，3.08(q，2H)，3.33-3.41(m，6H)，3.69-3.87(m，4H)，4.89(bs，1H)，6.34(t，J＝5.55Hz，1H)，6.54-6.78(m，4H)，7.53-7.62(m，3H)，8.88(bs，1H)，8.99(s，1H))；MS(ES)m/z 549.1(MH+)；HRMS C27H40N4O6S：549.2742。
                         实施例26N-[5-(2-{1-[4-(3-己基-脲基)-苯磺酰基]-哌啶-4-基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺
用中间体32和N-[5-((1R)-2-氨基-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺按照中间体21的还原性氨化方法制备获得乳白色固体标题化合物；1H NMR (DMSO)δ0.84-0.89(m，3H)，1.38-1.45(m，2H)，1.77-1.85(m，2H)，2.09(s，1H)，2.22-2.41(m，4H)，2.53-2.63(m，4H)，2.72-2.74(m，2H)，2.90(s，1H)，3.04-3.13(m，2H)，3.16(s，1H)，3.42(m，4H)，4.40-4.45(m，2H)，5.16(bs，1H)，6.33(t，J＝5.58Hz，1H)，6.79(d，J＝8.25Hz，1H)，6.96(dd，J＝1.98Hz，6.33Hz，1H)，7.13(d，J＝1.95Hz，1H)，7.53-7.62(m，3H)，8.96(s，1H)；MS(ES)m/z 612.0(MH+)；HRMSC27H41N5O7S2：612.2519。
                         实施例271-己基-3-(4-{4-[(2S)-2-羟基-3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-磺酰基}-苯基)-脲
用中间体32和4-((2S)-3-氨基-2-羟基-丙氧基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮按照中间体21的还原性氨化方法制备获得黄褐色泡沫物标题化合物；1H NMR(DMSO)δ0.84-0.89(m，3H)，1.32-1.45(m，4H)，1.71-1.91(m，2H)，2.32-2.39(m，4H)，2.55-2.59(m，2H)，2.69-2.73(m，2H)，3.02-3.11(m，2H)，3.36-3.40(m，4H)，3.81-3.89(m，4H)，3.93-3.98(m，2H)，4.84(bs，1H)，6.32(t，J＝5.64Hz，1H)，6.56(q，J＝4.08Hz，2H)，6.83(t，J＝8.07Hz，1H)，7.53-7.66(m，3H)，8.95(s，1H)，10.55(s，1H)，10.65(s，1H)；MS(ES)m/z 589.1(MH+)；HRMSC28H40N6O6S：589.2800。
                         实施例285-(4-{4-[(2S)-2-羟基-3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-磺酰基}-苄基)-噻唑烷-2，4-二酮
用5-[4-(4-氧代-哌啶-1-磺酰基)-苄基]-噻唑烷-2，4-二酮和(S)-4-[2-羟基-3-氨基丙氧基]-1，3-二氢-2H-苯并-咪唑-2-酮按照中间体21的还原性氨化方法制备获得浅灰色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.20-1.40(m，2H)，1.80-2.00(m，2H)，2.30-4.00(m，12H)，4.65(dd，J＝8.0，3.5Hz，1H)，6.56(d，J＝3.2Hz，1H)，6.59(d，J＝3.8Hz，1H)，6.85(t，J＝3.5Hz，1H)，7.50(d，J＝8.1Hz，2H)，7.66(d，J＝8.1Hz，2H)，10.70(s，1H)，10.79(brs，1H)；MS(ES)m/z：576.0(M++H)；HRMS C25H30N5O7S2(M++H)计算值：576.1587。实测值：576.1596。
                         实施例29N-[5-(2-{1-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯磺酰基]-哌啶-4-基氨基}-(1R)-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺
用5-[4-(4-氧代-哌啶-1-磺酰基)-苄基]-噻唑烷-2，4-二酮和(R)-？-[5-(2-氨基-1-羟基乙基)-2-羟基苯基]甲磺酰胺按照中间体21的还原性氨化方法获得乳白色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.20-1.40(m，2H)，1.80-2.00(m，2H)，2.25-2.50(m，2H)，2.60-2.90(m，3H)，2.91(s，3H)，3.00-3.40(m，2H)，3.55-3.75(m，2H)，4.55-4.70(m，2H)，6.83(d，J＝8.3Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)，7.17(d，J＝1.7Hz，1H)，7.50(d，J＝8.3Hz，2H)，7.65(d，J＝8.3Hz，2H)；MS(ES)m/z：598.9(M++H)；HRMS C24H31N4O8S3(M++H)计算值：599.1304。实测值：599.1267。

Claims (25)

1.一种具有下式I结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
W为(CH2)m；
X为(CH2)n；
Y为OCH2、SCH2或化学键；
Z为SO2、CO或P(O)OR；
R为烷基或芳基；
R1为R4和R5取代的苯基或者R4和R5取代的Het；
R2为氢、三氟甲基、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-7个碳原子的链烯基、具有2-7个碳原子的炔基或具有4-8个碳原子的环烷基；
R3为具有1-6碳原子的烷基、具有2-7个碳原子的链烯基、具有2-7个碳原子的炔基、具有4-8个碳原子的环烷基、被R4和R5取代的芳基、被R4和R5取代的Het、芳氧基、-NHCOR7、-NR8R8、芳基氨基、Het-氨基、烷基链上具有1-6个碳原子的芳基烷基氨基、烷基链上具有1-6个碳原子的Het-烷基氨基、具有3-13个碳原子的烷氧基羰基烷基、具有2-7个碳原子的羧基烷基、具有3-13个碳原子的烷基羰基烷基、烷基链上具有1-6个碳原子的芳基羰基烷基、烷基链上具有1-6个碳原子的Het-羰基烷基、具有2-7个碳原子的氨基羰基烷基、具有3-13个碳原子的烷基氨基羰基烷基、烷基链上具有1-6个碳原子的芳基氨基羰基烷基、烷基链上具有1-6个碳原子的Het-氨基羰基烷基、具有1-6个碳原子的氨基磺酰基烷基、具有2-12个碳原子的烷基磺酰基烷基、烷基链上具有1-6个碳原子的芳基磺酰基烷基、具有2-12个碳原子的烷基氨基磺酰基烷基、烷基链上具有1-6个碳原子的芳基氨基磺酰基烷基、烷基链上具有1-6个碳原子的Het-氨基磺酰基烷基、具有1-6个碳原子的膦酰基烷基或具有1-6个碳原子的磷酰基烷基；
R4和R5各自独立为氢、三氟甲基、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-7个碳原子的链烯基、具有2-7个碳原子的炔基、具有4-8个碳原子的环烷基、芳基、Het、烷基链上具有1-6个碳原子的芳基烷基、烷基链上具有1-6个碳原子的Het-烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、具有1-6个碳原子的烷氧基、芳氧基、烷基链上具有1-6个碳原子的芳基烷氧基、具有1-6个碳原子的烷硫基、芳硫基、芳基氨基、Het-氨基、烷基链上具有1-6个碳原子的芳基烷基氨基、烷基链上具有1-6个碳原子的Het-烷基氨基、羟基氨基、-NHCOR7、-NHSO2R7、-NHP(O)(R7)2、-COR8、-SO2R8、-NR8R8、-OSO2芳基-R8、羧基、具有2-7个碳原子的烷基羰基、磷酰基、具有3-13个碳原子的烷氧基羰基烷基、具有2-7个碳原子的羧基烷基、具有2-13个碳原子的烷基羰基烷基、烷基链上具有1-6个碳原子的芳基羰基烷基、烷基链上具有1-6个碳原子的Het-羰基烷基、具有2-7个碳原子的氨基羰基烷基、具有3-13个碳原子的烷基氨基羰基烷基、烷基链上具有1-6个碳原子的芳基氨基羰基烷基、烷基链上具有1-6个碳原子的Het-氨基羰基烷基、具有1-6个碳原子的氨基磺酰基烷基、具有2-12个碳原子的烷基磺酰基烷基、烷基链上具有1-6个碳原子的芳基磺酰基烷基、具有2-12个碳原子的烷基氨基磺酰基烷基、具有1-6个碳原子的芳基氨基磺酰基烷基、具有1-6个碳原子的Het-氨基磺酰基烷基、具有1-6个碳原子的膦酰基烷基或具有1-6个碳原子的磷酰基烷基；
R7为氢、三氟甲基、具有1-6个碳原子的烷基、具有4-8个碳原子的环烷基、具有2-7个碳原子的链烯基、具有2-7个碳原子的炔基、芳基、具有1-6个碳原子的烷氧基、-NR8R9或-NR9(CH2)P-R8，
R8为氢、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷基、羟基、-(CH2)P-COR9或-(CH2)P-R9；
R9为氢、羟基、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基或-NR10R10；
R10为氢、具有1-6个碳原子的烷基、芳基或Het；
Het为具有5-10个环原子的单环或双环杂环，它具有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子；其中所述杂环可以为饱和、不饱和或部分不饱和杂环；并且可以任选与苯环稠合；其中Het的一个或多个环碳原子可以为羰基，其中该环所述碳原子相应位置不包含双键；
m为1-3；
n为1-3；
p为0-6。
2.权利要求1的化合物，其中Z为SO2。
3.权利要求1或2的化合物，其中Y为OCH2。
4.权利要求1或2的化合物，其中Y为化学键。
5.权利要求1-4任一项的化合物，其中R1为R4和R5取代的苯基。
6.权利要求1-4任一项的化合物，其中R1为R4和R5取代的Het。
7.权利要求1-4任一项的化合物，其中R1选自：
Figure A0181550100041
8.权利要求1-7任一项的化合物，其中R2为氢。
9.权利要求1-7任一项的化合物，其中：
R2为氢；
R3为具有1-6个碳原子的烷基、具有4-8个碳原子的环烷基、被R4和R5取代的芳基或R4和R5取代的Het；
R4和R5各自独立为氢、具有1-6个碳原子的烷基、卤素、具有1-6个碳原子的烷氧基、烷基链上具有1-6个碳原子的芳基烷氧基、羟基、烷基链上具有1-6个碳原子的芳基烷基、烷基链上具有1-6个碳原子的Het-烷基、-NHCOR7、-NHSO2R7、-NR8R8、-OSO2芳基-R8或-COR8；
Het为(a)包含1-2个氮原子并任选与苯环稠合的6-元饱和、部分不饱和或不饱和杂环；(b)包含1-3个氮、氧或硫原子并任选与苯环稠合的5-元饱和、部分饱和或不饱和杂环；(c)包含1-4个氮、氧或硫原子的饱和、部分不饱和或不饱和双环杂环；(d)咔唑、氧芴和硫芴；其中(a)、(b)或(c)所述Het的一个或多个环碳原子可以为羰基，其中该环所述碳原子相应位置不包含双键。
10.权利要求1-7任一项的化合物，其中：
Y为OCH2或化学键；
Z为SO2；
R2为氢；
R3为R4和R5取代的芳基或R4和R5取代的Het；
R4和R5各自独立为氢、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基、烷基链上具有1-6个碳原子的芳基烷氧基、羟基、烷基链上具有1-6个碳原子的芳基烷基、烷基链上具有1-6个碳原子的Het-烷基、-NHCOR7、-NHSO2R7、-NR8R8或-OSO2芳基-R8；
R7为具有1-6个碳原子的烷基、-NR8R9或-NR9(CH2)P-R8；
R8为-(CH2)P-COR9或-(CH2)P-R9；
R9为具有1-6个碳原子的烷氧基或-NR10R10；
R10为氢或具有1-6个碳原子的烷基；
Het为吡啶、嘧啶、呋喃、咪唑基、噻唑、噁唑、异噁唑、吡唑、三唑、四唑、咔唑、吡咯、噻吩、咪唑、咪唑-2-酮、咪唑-2-硫酮、吡唑啉、三唑、四唑、噁唑酮、噁二唑、咪唑酮、噻唑、噻唑酮、噻二唑、噻二唑酮、噻唑烷-2，4-二酮、吡啶、嘧啶、哌嗪、吡嗪、吡咯烷、哌啶、吗啉、苯并呋喃、氧芴、硫芴、异苯并呋喃、吲哚、异吲哚、苯并噻吩、1，3，-二氢苯并咪唑-2-酮、苯并[1，2，5]噻二唑、2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑、喹啉和异喹啉。
11.权利要求1-10任一项的化合物，其中R3为R4和R5取代的芳基。
12.权利要求1-10任一项的化合物，其中R3为R4和R5取代的Het。
13.权利要求1-10任一项的化合物，其中R3选自以下基团：
Figure A0181550100061
14.权利要求1-13任一项的化合物，其中R4和R5各自独立为氢、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基、烷基链上具有1-6个碳原子的芳基烷氧基、羟基、烷基链上具有1-6个碳原子的芳基烷基、烷基链上具有1-6个碳原子的Het-烷基、-NHCOR7、-NHSO2R7、-NR8R8或-OSO2芳基-R8。
15.权利要求1的化合物，该化合物为以下化合物之一：a)4-{(2S)-3-[1-(4-丁氧基-苯磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-2-羟基-丙氧基}-苯酚；b)4-丁氧基-苯磺酸4-{3-[1-(4-丁氧基-苯磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-2-羟基-丙氧基}-苯酯；c)1-[1-(4-丁氧基-苯磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-3-(9H-咔唑-4-基  氧基)-丙-2-醇；d)N-(5-{2-[1-(4-丁氧基-苯磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺；e)[丁基-(4-{3-[2-羟基-3-(4-羟基-苯氧基)-丙基氨基]-氮杂环丁烷-1-磺酰基}-苯基)-氨基]-醋酸甲酯；f){[4-(3-{苄基-[3-(4-苄氧基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-氨基-氮杂环丁烷-1-磺酰基}-苯基)-丁基-氨基]-醋酸甲酯；g)(2S)-1-[1-(4-丁氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-3-基氨基]-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-丙-2-醇；h)N-(5-{2-[1-(4-丁氧基-苯磺酰基)-吡咯烷-3-基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺；i)4-{(2S)-3-[1-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-2-羟基-丙氧基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；j)(2S)-1-(4-苄氧基-苯氧基)-3-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-丙-2-醇；k)(2S)-1-(4-苄氧基-苯氧基)-3-[1-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-丙-2-醇；l)4-{3-[1-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-2-羟基-丙氧基}-苯酚；m)4-{(2S)-2-羟基-3-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-丙氧基}-苯酚；n)4-{(2S)-2-羟基-3-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-丙氧基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；o)(2S)-1-(9H-咔唑-4-基氧基)-3[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-丙-2-醇；p)(2S)-1-[1-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-3-(9H-咔唑-4-基氧基)-丙-2-醇；q)(2S)-1-(9H-咔唑-4-基氧基)-3-{1-[4-(1，1-二甲基-丙基)-苯磺酰基]-  哌啶-4-基氨基}-丙-2-醇；r)3-{1-羟基-2-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-乙基}-苯酚；s)3-{2-[1-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-1-羟基-乙基}-苯酚；t)3-(2-{1-[4-(1，1-二甲基-丙基)-苯磺酰基]-哌啶-4-基氨基}-1-羟基-乙基)-苯酚；u)(2S)-1-(9H-咔唑-4-基氧基)-3-[1-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-丙-2-醇；v)4-{(2S)-3-[1-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-2-羟基-丙氧基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；w)5-(4-{4-[2-羟基-3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)丙基氨基]-哌啶-1-磺酰基}-苄基)-噻唑烷-2，4-二酮；x)N-[5-(2-{1-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯磺酰基]-哌啶-4-基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺；y)4-{3-[1-(氧芴-2-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-2-羟基-丙氧基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；z)N-(5-{2-[1-(氧芴-2-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺；aa)1-己基-3-(4-{4-[(2S)-2-羟基-3-(4-羟基-苯氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-磺酰基}-苯基)-脲；bb)1-己基-3-(4-{4-[2-羟基-3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-磺酰基}-苯基)-脲；cc)N-[5-(2-{1-[4-(3-己基-脲基)-苯磺酰基]-哌啶-4-基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-甲磺酰胺。
16.一种治疗其需要哺乳动物胰岛素抵抗或高血糖(insulinresistance of hyperglycemia)介导的代谢性疾病的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的权利要求1-15任一项定义的式I化合物。
17.一种治疗或抑制其需要哺乳动物II型糖尿病的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的权利要求1-15任一项定义的式I化合物。
18.一种调节其需要哺乳动物葡萄糖水平的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的权利要求1-15任一项定义的式I化合物。
19.一种提高其需要哺乳动物瘦肉脂肪比的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的权利要求1-15任一项定义的式I化合物。
20.权利要求1-15任一项要求保护的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗哺乳动物胰岛素抵抗或高血糖介导的代谢性疾病。
21.权利要求1-15任一项要求保护的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或抑制哺乳动物II型糖尿病。
22.权利要求1-15任一项要求保护的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于调节哺乳动物葡萄糖水平。
23.权利要求1-15任一项要求保护的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于提高哺乳动物瘦肉脂肪比。
24.一种药用组合物，该组合物包含权利要求1-15任一项要求保护的式I化合物和药用载体。
25.一种制备权利要求1定义的式I化合物的方法，该方法包括以下方法之一：
a)将下式化合物
Figure A0181550100091
其中W、X、Z和R3同权利要求1定义，用下式化合物还原性氨化
Figure A0181550100101
其中R1和Y同权利要求1定义，获得权利要求1定义的式I化合物，其中R2为氢；
或者
b)使下式化合物
Figure A0181550100102
其中R1、Y、W、X、Z和R3同权利要求1定义，与有机金属试剂，例如式R2M，其中M为碱金属、MgBr、ZnCl，反应获得式I化合物，其中R2为三氟甲基、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的链烯基、2-7个碳原子的炔基或4-8个碳原子的环烷基；
c)使下式化合物其中R1和Y同权利要求1定义，与下式化合物反应其中W、X、Z和R3同权利要求1定义，获得式I化合物，其中R2为氢；
d)将下式化合物
Figure A0181550100105
其中W、X、R1和Y同权利要求1定义，用下式酰化剂或其反应性衍生物酰化：
                         R3-Z-OH其中R3和z同权利要求1定义，获得式I化合物，其中R2为氢；
e)除去至少一个取代基带有保护基的式I化合物的保护基团，获得式I化合物；
或者
f)将碱性式I化合物与药学上可接受的酸反应转化为其盐；
或者
g)将具有一个或多个反应性取代基的式I化合物转化为不同的式I化合物；
或者
h)将式I化合物异构体从其混合物中分离出来。
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