CN1301970C - 2,4－取代吲哚和它们作为5－ht6调节剂的用途 - Google Patents

2,4－取代吲哚和它们作为5－ht6调节剂的用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了式(I)的化合物，或其可药用的盐或前药，其中R1 R2、R3、R4、p和n如此处所定义。本发明还提供了包含式(I)化合物的组合物以及使用式(I)化合物的方法和制备式(I)化合物的方法。

Description

2，4-取代吲哚和它们作为5-HT6调节剂的用途
本发明涉及2-取代吲哚以及其相关的组合物、其作为治疗剂使用的方法和其制备方法。
作为脑中主要的调节性神经递质，神经递质5-羟色胺(5-HT)的功能是通过被称为5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7的大量受体家族介导的。基于脑中5-HT6受体mRNA的高水平，已经提出5-HT6受体可能在中枢神经系统病症的病理学和治疗中发挥重要作用。具体而言，已经确定5-HT6选择性配体对某些CNS病症有潜在治疗作用，例如帕金森病、亨廷顿舞蹈病、焦虑症、抑郁症、躁狂抑郁症、精神病、癫痫、强迫症、偏头痛、阿尔茨海默病(认知记忆增强)、睡眠障碍、进食障碍如食欲缺乏和食欲过盛、惊恐发作、注意缺陷多动症(ADHD)、注意力缺陷障碍(attention deficit disorder，ADD)、滥用药物例如可卡因、乙醇、尼古丁和苯并二氮杂类引起的脱瘾性脑综合征、精神分裂症以及与脊柱创伤和/或头部损伤有关的病症如脑积水。预计所述化合物还可用于治疗某些胃肠(GI)病症例如功能性肠病。参见例如B.L.Roth等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，268，1403-14120页、D.R.Sibley等，Mol.Pharmacol.，1993，43，320-327、A.J.Sleight等，Neurotransmission，1995，11，1-5和A.J.Sleight等，Serotonin ID Research Alert，1997，2(3)，115-8。还已经确定5-HT6拮抗剂是治疗肥胖症的潜在有用化合物。参见例如Bentley等，Br.J.Pharmac.1999，增刊126；Bently等，J.Psychopharmacol.1997，增刊A64：255；Wooley等，Neuropharmacology 2001，41：210-129；和WO 02/098878。
尽管已经公开了一些5-HT6调节剂，然而仍然需要对调节5-HT6有用的化合物。
本发明的一个目的是(i)式I的化合物：
Figure C0382204400071
或其可药用盐，
其中：
n为0、1或2；
p为1或2；
R1为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R2为任选取代的杂环基；
R3为氢、烷基或-C(＝O)-R5，其中R5为烷基、烷氧基、芳基或芳氧基；且每个R4独立地为氢、羟基、氰基、烷基、烷氧基、硫代烷基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟烷基、硝基、烷氧羰基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基(芳基)氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基(烷基氨基)、烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基或亚甲二氧基。
本发明进一步的目的是：
(ii)(i)的化合物，
其中：
n为2；
R1为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R2为任选取代的杂环基；
R3为氢、烷基；
且
R4为氢。
(iii)(ii)的化合物，其中R2为任选取代的哌嗪-1-基或任选取代的哌嗪-4-基。
(iv)(iii)的化合物，其中R2为哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、3，5-二甲基哌嗪-1-基、N-甲基哌啶-4-基或哌啶-4-基。
(v)(iv)的化合物，其中R2为哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或哌啶-4-基。
(vi)(ii)的化合物，其中R1为任选取代的苯基或任选取代的噻吩基。
(vii)(vi)的化合物，其中R1为噻吩-2-基或苯基，其任选被烷基、卤素或卤代烷基取代。
(viii)(vii)的化合物，其中R1为苯基、2，3-二氯苯基、2-氟苯基、2-甲基苯基、2-三氟甲基苯基、3-溴苯基或噻吩-2-基。
(ix)(ii)的化合物，其中R3为氢或甲基。
(x)(ii)的化合物，它们是：
2-苯磺酰基-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚、
2-苯磺酰基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚、
2-(2，3-二氯-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚、
2-(2，3-二氯-苯磺酰基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚、
2-苯磺酰基-1-甲基-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚、
2-(2-氟-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚、
2-(甲苯-2-磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚、
2-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚、
2-苯磺酰基-4-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚、
2-(3-溴-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚、
2-(噻吩-2-磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚、
2-(2-氟-苯磺酰基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚、
2-(2-氟-苯磺酰基)-1-甲基-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚、
2-(3-溴-苯磺酰基)-1-甲基-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚、
2-苯磺酰基-4-哌啶-4-基-1H-吲哚。
(xi)制备式I的2-取代吲哚的方法：
其中：
n为0、1或2；
p为1或2；
R1为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R2为任选取代的杂环基；
R3为氢、烷基或-C(＝O)-R5，其中R5为烷基、烷氧基、芳基或芳氧基；且每个R4独立地为氢、羟基、氰基、烷基、烷氧基、硫代烷基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟烷基、硝基、烷氧羰基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基(芳基)氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基(烷基氨基)、烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基或亚甲二氧基；
所述的方法包括：
使式II的取代吲哚：
Figure C0382204400092
其中R2’为任选取代的杂环基，其任选被保护基保护；R3’为烷基或-C(＝O)-R5；每个R4’独立地为氢、羟基、氰基、烷基、烷氧基、硫代烷基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟烷基、硝基、烷氧羰基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基(芳基)氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基(烷基氨基)、烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基或亚甲二氧基，其任选被保护基保护，
(a)与碱反应，生成脱质子的吲哚；和
(b)使脱质子的吲哚与其中Y为卤素的式：Y-SO2-R1的磺酰化剂反应或与式：R1-S-S-R1的二硫化物试剂反应，生成式III的2-取代吲哚：
(c)任选将硫用氧化剂氧化；以及
(c)任选将硫用氧化剂氧化；以及
(d)任选除去保护基，生成式I的2-取代吲哚。
(xii)(xi)的方法，其中Y为氟。
(xiii)包含治疗有效量的(i)至(x)的式I化合物和可药用载体的药物组合物。
(xiv)(i)至(x)中任何一项的一种或多种化合物在制备治疗或预防可被5-HT6激动剂减轻的疾病状态的药物中的用途。
(xv)(xiv)的用途，其中的疾病状态包括CNS病症。
(xvi)(xv)的用途，其中的疾病状态包括精神病、精神分裂症、躁狂抑郁症、神经障碍、记忆障碍、注意力缺陷障碍、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默病和亨廷顿舞蹈病。
(xvii)(xiv)的用途，其中的疾病状态包括胃肠病症。
(xviii)(xiv)的用途，其中的疾病状态包括肥胖症。
本发明还提供了制备包含式I化合物的组合物的方法和使用式I化合物的方法。
除非另外指出，否则本申请(包括说明书和权利要求)中所用的下列术语具有以下给出的定义。必须注意到：除非上下文清楚地表明并非如此，否则说明书和所附权利要求中所用的单数形式“一个(种)”和“这个(种)”包括所指对象的复数。
“激动剂”是指可增强另一个化合物或受体位点活性的化合物。
“烷基”意指单价的直链或支链的饱和烃部分，其仅由碳原子和氢原子组成，含1至12个、优选1至4个碳原子。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。
“烷氧基”是指式-ORa部分，其中Ra为此处所定义的烷基。
“拮抗剂”是指可减小或阻止另一个化合物或受体位点作用的化合物。
“芳基”意指含有单环-或双环芳族环的单价环状芳烃部分。除非另外特别指出，否则芳基可以任选地被1、2或3个、优选1或2个取代基所取代，其中每个取代基独立地为羟基、氰基、烷基、烷氧基、硫代烷基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟烷基、硝基、烷氧羰基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基(芳基)氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基(烷基氨基)、烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基或亚甲二氧基。芳基部分的例子包括但不限于任选取代的苯基和任选取代的萘基等。
“芳氧基”是指式-ORb部分，其中Rb为此处所定义的芳基。
“环烷基”意指含有单环或双环的单价饱和碳环部分。除非另外特别指出，否则环烷基可以任选地被一个或多个取代基所取代，其中每个取代基独立地为羟基、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。环烷基部分的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
“疾病状态”意指任何疾病、病症、症状或适应症。
术语“卤代”和“卤素”在此处可互换使用，是指取代基氟、氯、溴或碘，优选氟或溴。
“卤代烷基”意指其中一个或多个氢已被相同或不同的卤素所替代的此处所定义的烷基。卤代烷基的例子包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3，全氟代烷基(例如-CF3)等。
“杂芳基”意指含有5至12个环原子、其中含有1、2、3或4个选自N、O或S的环杂原子、其余环原子为C的单价的单-、二-或三-环芳族部分。杂芳基环任选独立地被一个或多个取代基所取代，优选被一个或两个取代基所取代，所述的取代基选自羟基、氰基、烷基、烷氧基、硫代烷基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟烷基、硝基、烷氧羰基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基(芳基)氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基(烷基氨基)、烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基或亚甲二氧基。更具体而言，术语“杂芳基”包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、咪唑基、异唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、异氮茚基、苯并唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并异唑基、苯并噻吩基、二苯并呋喃和苯并二氮杂-2-酮-5-基等。
“杂环基”意指含有1至3个环的单价饱和部分，所述的环含有1、2或3个杂原子(选自氮、氧或硫)。杂环基的环任选独立地被一个或多个取代基取代，优选被一个或两个取代基取代，所述的取代基选自羟基、氰基、烷基、烷氧基、硫代烷基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟烷基、硝基、烷氧羰基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基(芳基)氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基(烷基氨基)、烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基或亚甲二氧基。更具体而言，术语“杂环基”包括但不限于(杂环基部分的例子包括但不限于)吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基(azitidinyl)等。
“离去基团”意指具有合成有机化学中通常与之相关的含义的基团，即在取代反应条件下可被替换的原子或基团。应当理解：具体的离去基团取决于反应条件，包括离去基团所连接的原子。例如，磺酰基化合物的离去基团包括但不限于卤素、磺酸基等。
“调节剂”意指与靶点相互作用的分子。所述的相互作用包括但不限于此处所定义的激动剂、拮抗剂等。
“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或条件可以发生但是不必需发生，并且该描述包括其中事件或条件发生的情况和不发生的情况。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”意指在所述的与之有关的反应条件下溶剂是惰性的，所述的溶剂包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二烷、吡啶等。除非作出相反说明，否则本发明的反应中所用的溶剂均是惰性溶剂。
“可药用的”意指可用于制备药物组合物，所述的组合物通常是安全、无毒的，且在生物学和其它方面没有不希望的性质，且对兽用和人用药学用途均是可接受的。
化合物的“可药用盐”意指此处所定义的可药用的盐，其具有所需的母体化合物的药理学活性。这样的盐包括：
与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐；或与有机酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基乙酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、三甲基乙酸等形成的酸加成盐；或
当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替代或者与有机或无机碱配位时形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基谷氨酰胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
优选的可药用盐为由乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、钠、钾、钙、锌和镁形成的盐。
应当理解：所有对可药用盐的提及均包括此处所定义的该酸加成盐的溶剂加成形式(溶剂合物)或晶体形式(多晶型物)。
“前药”或“前体药物”意指化合物的药理学非活性形式，其必须于施用后在施用对象体内例如被生物液体或酶代谢成为该化合物的药理学活性形式，以产生所需的药理作用。前药可以在吸收之前、吸收期间、吸收之后或在特定部位被代谢。尽管许多化合物的代谢主要发生在肝脏，但几乎所有其它组织和器官、尤其是肺均能进行不同程度的代谢。化合物的前药形式可以被用来例如提高生物利用度、改善施用对象的可接受性例如通过掩蔽或减小令人不愉快的特征如苦味或胃肠刺激性来实现、改变溶解度例如对于静脉内使用、提供延长的或持续的释放或递送、增加配制的容易性或提供化合物的定位递送。此处对化合物的提及包括化合物的前药形式。
“保护基团”或“保护基”意指具有合成化学中通常与之有关的含义、可选择性地阻断多官能团化合物中的一个反应位点以便使化学反应选择性地在另一个未保护的反应位点上进行的基团。本发明的某些过程依靠保护基团来阻断反应物中存在的活性氮原子和/或氧原子。例如，术语“氨基-保护基”和“氮保护基”在此处可互换使用，是指那些旨在防止氮原子在合成过程中发生不希望的反应的有机基团。氮保护基的例子包括但不限于三氟乙酰基、乙酰氨基、苄基(Bn)、苄氧基羰基(苄氧羰基，CBZ)、对甲氧基苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、叔丁氧羰基(BOC)等。类似地，术语“羟基保护基”是指那些旨在防止羟基的氧原子在合成过程中发生不希望的反应的有机基团。羟基保护基的例子包括但不限于苄基、甲硅烷基、四氢吡喃基、酯等。本领域技术人员知道如何选择容易除去且能经受住随后的反应的基团。
“溶剂合物”意指含有化学计量的或非化学计量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物有在结晶固体状态中捕获固定摩尔比的溶剂分子从而形成溶剂合物的趋势。如果溶剂是水，则形成的溶剂合物为水合物，当溶剂是醇时，则形成的溶剂合物为醇合物。通过使一分子或多分子水与一分子物质结合可形成水合物，其中水保持其分子状态H2O，所述的结合能形成一种或多种水合物。
“施用对象”意指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物意指哺乳类中的任何成员，包括但不限于人、非人灵长类动物例如黑猩猩和其它猿类和猴类、农场动物例如牛、马、绵羊、山羊和猪、家畜例如兔、狗和猫、包括啮齿类动物例如大鼠、小鼠和豚鼠在内的实验室动物等。非哺乳动物的例子包括但不限于鸟等。术语“施用对象”不表示特定的年龄和性别。
“治疗有效量”意指当施用于施用对象以治疗疾病状态时足够实现对该疾病状态进行治疗的化合物量。“治疗有效量”将根据化合物、所治疗的疾病状态、所治疗疾病的严重性、施用对象的年龄和有关健康状况、施用的途径和形式、主治医师或兽医执业者的判断等因素而变化。
当提及变量时，术语“以上所定义的那些”和“此处所定义的那些”包括变量的宽定义以及优选的、更优选的和最优选的定义(如果存在)。
“治疗”疾病状态或疾病状态的“治疗”包括：
(i)预防疾病状态，即，使疾病状态的临床症状在可能暴露于或易于罹患该疾病状态但尚未感受到或显示出该疾病状态症状的施用对象中不发展。
(ii)抑制疾病状态，即，阻止疾病状态或其临床症状发展，或者
(iii)减轻疾病状态，即，使疾病状态或其临床症状暂时性或永久性消退。
当涉及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”意指在适宜的条件下加入或混合两种或多种试剂以生成所述和/或所需的产物。应当理解：生成所述和/或所需产物的反应可能不一定是初始加入的两种试剂混合的直接结果，即可能存在一种或多种在混合物中生成的中间体，其最终导致所述和/或所需的产物形成。
通常，本申请中所用的命名是基于AUTONOMTM 4.0版，其是用于产生IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机系统。
一方面，本发明提供了式I的化合物：
Figure C0382204400151
其可药用的盐或前药，
其中：
n为0、1或2；优选n为2；
p为1或2，优选p为1；
R1为芳基或杂芳基；
R2为杂环基；
R3为氢、烷基或-C(＝O)-R5，其中R5为烷基、烷氧基、芳基或芳氧基；并且每个R4独立地为氢、羟基、氰基、烷基、烷氧基、硫代烷基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟烷基、硝基、烷氧羰基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基(芳基)氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基(烷基氨基)、烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基或亚甲二氧基；优选R4为氢、烷基、烷氧基、卤素或卤代烷基。
应当理解：本发明的范围不仅包括可能存在的各种异构体，而且包括可能形成的各种异构体的混合物。此外，本发明的范围还包括式I化合物的溶剂合物和盐。
优选地，R1为噻吩基或苯基，其任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、-SO2-Ra、-NRaRb、-NRb-C(＝O)-Ra，其中Ra为烷基或芳基，并且Rb为氢或烷基，以及它们的组合。更优选地，R1为噻吩-2-基、苯基、2，3-二氯苯基、2-氟苯基、2-甲基苯基、2-三氟甲基苯基或3-溴苯基。
优选地，R2为任选取代的哌嗪基或哌啶基。更优选地，R2为任选取代的哌嗪-1-基或哌啶-4-基。还更优选地，R2为哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、3，5-二甲基哌嗪-1-基、N-甲基哌啶-4-基或哌啶-4-基。在一个具体实施方案中，R2为4-甲基哌嗪-1-基。
优选地，R3为氢或甲基。
优选地，R4为氢。
更进一步，此处所述的优选基团的组合将形成其它的优选实施方案。
例如，在一个特别优选的实施方案中，R1为苯基，n为2，R2为哌嗪-1-基，R3为氢或甲基，且R4为氢。以这种方式，本发明可形成多种优选的化合物。
一些式I的代表性化合物以下如表1种所示：
表1.式I的代表性化合物
Figure C0382204400171
Figure C0382204400191
本发明的另一方面提供了包含治疗有效量的式I化合物和可药用载体的组合物。
本发明的另一方面提供了治疗施用对象的CNS疾病状态的方法，该方法包括对施用对象施用治疗有效量的式I化合物。优选地，所述的疾病状态包括精神病、精神分裂症、躁狂抑郁症、神经障碍、记忆障碍、注意力缺陷障碍、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默病和亨廷顿舞蹈病。
本发明的另一方面提供了治疗施用对象的胃肠道病症的方法，该方法包括对施用对象施用治疗有效量的式I化合物。
另外，本发明的另一方面提供了治疗施用对象的肥胖症的方法，该方法包括对施用对象施用治疗有效量的式I化合物。
本发明的另一方面提供了制备式I化合物的方法。
本发明的化合物可通过以下所示和所述的举例性合成反应流程中所描述的多种方法制备。
制备这些化合物所用的起始原料和试剂通常可从销售供应商例如Aldrich Chemical Co.处获得或者可根据参考文献例如Fieser and Fieser’sReagents for Organic Synthesis；Wiley & Sons：纽约，1991，1-15卷；Rodd’sChemistry of Carbon Compounds，Elsevier Science Publishers，1989，1-5卷和增刊；和Organic Reactions，Wiley & Sons：纽约，1991，1-40卷中所给出的操作用本领域技术人员公知的方法制备。以下的合成反应流程仅仅是对一些可用于合成本发明化合物的方法的举例说明，可以对这些合成反应流程进行各种修改，在参考本申请所包含的公开内容后，本领域技术人员可获知对这些修改的启示。
如果需要可用常规技术将该合成反应流程中的起始原料和中间体进行分离和纯化，这些技术包括但不限于过滤、蒸镏、结晶、色谱法等。这些物质可以用包括物理常数和图谱数据在内的常规方法来表征。
除非作出相反的规定，否则此处所述的反应优选在惰性气氛下于大气压力下在约-78℃至约150℃、更优选约0℃至约125℃、最优选且方便地在约室温(或环境温度)例如约20℃的反应温度下进行。
在一个实施方案中，式I化合物优选用以下方法制备：将式II的取代吲哚用碱脱质子：
Figure C0382204400201
并加入式：Y-SO2-R1的磺酰化剂，其中R1、R2和R4如此处所定义，R3’为烷基或-C(＝O)-R5，其中R5如此处所定义，且Y为离去基团，优选为卤素，更优选为氟。应当理解：当R2和/或R4有一个或多个酸性质子(相对于所用的碱)时，应当用适宜的保护基对其进行保护。用于所述酸性质子的适宜的保护基是本领域技术人员所公知的，并且其取决于酸性质子的性质，例如其是氨基质子还是羟基质子等。
碱应当足够强以主要在吲哚环体系的2-位上脱质子。这样的碱是本领域技术人员所公知的，包括有机金属化合物如有机锂例如叔丁基锂以及格氏试剂例如叔丁基卤化镁。通常，脱质子反应在约0℃或以下、优选在约-40℃或以下、更优选在约-70℃或以下的温度下进行。典型地，脱质子反应在约-75℃下进行。
适宜的磺酰化剂包括芳基磺酰卤例如芳基磺酰氟。通过用氟化物源例如氟化钾或其它适宜的金属氟化物进行处理可容易地由相应的芳基磺酰氯制备芳基磺酰氟。典型地，将芳基磺酰氯转化成其相应的氟化物衍生物包括使芳基磺酰氯与氟化钾在惰性有机溶剂例如1，4-二烷中反应。该反应通常在回流条件下进行约1至约48小时，典型地为约24小时。通常，在反应中使用过量的氟化钾，其可在后处理中通过用水洗涤而被方便地除去。典型地，所得的芳基磺酰氟无需任何进一步纯化而直接使用。
或者，式I化合物也可以用以下方法制备：使脱质子的吲哚基团与式：R1-S-S-R1的二硫化物试剂反应，生成式III的硫醚：
其中R1、R2、R3’和R4如此处所定义。典型地，在与加入碱相同的温度下将二硫化物试剂加入脱质子的吲哚中。然后将反应混合物在该温度下搅拌数分钟至数小时，典型地约1至2小时，并使其逐渐温热至室温。
式III的硫醚化合物可以用氧化剂氧化以生成相应的亚砜和/或砜。适宜的氧化剂包括间氯过苯甲酸(MCPBA)、高碘酸或高碘酸盐、过硫酸氢钾制剂(Oxone)以及其它本领域技术人员公知的硫氧化剂。例如，通过将两种试剂于约0℃下在惰性溶剂例如二氯甲烷中混合并在室温下将混合物搅拌数小时可以使硫醚III与MCPBA反应。典型地，通过用水溶液、优选碱性水溶液进行洗涤可除去过量的MCPBA。通过用膦化合物如三苯基膦猝灭粗产物可减少任何不希望的氮原子的氧化。
当R1或R2基团含有保护基时，或当R3’是保护基时，可使用本领域技术人员常规公知的反应条件在合成之后除去这些保护基。参见例如Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley & Sons，纽约，1999，在此将其全部内容引入作为参考。
制备式I化合物的更具体的细节在实施例部分描述。
令人惊奇且出乎意料的是，本发明人已经发现在2-位上有取代基-S(O)nR1的吲哚化合物有多种药理学活性，而在2-位上没有所述取代基的相应的吲哚没有这些药理学活性。例如，本发明的化合物具有选择性的5-HT6受体亲和性，可用于治疗某些CNS病症，例如帕金森病、亨廷顿舞蹈病、焦虑症、抑郁症、躁狂抑郁症、精神病、癫痫、强迫症、偏头痛、阿尔茨海默病(认知记忆增强)、睡眠障碍、进食障碍如食欲缺乏和食欲过盛、惊恐发作、注意缺陷多动症(ADHD)、注意力缺陷障碍(ADD)、滥用药物例如可卡因、乙醇、尼古丁和苯并二氮杂类引起的脱瘾性脑综合征、精神分裂症以及与脊柱创伤和/或头部损伤有关的病症如脑积水。另外，本发明的化合物还可用于治疗某些GI(胃肠)病症，例如功能性肠病。
本发明化合物的药理学可通过本领域公认的方法测定。在放射性配体结合和功能分析中用于测定供试化合物对5-HT6受体的亲和性的体外技术在实施例4-6中有描述。
本发明包括药物组合物，其包含至少一种本发明的化合物或其单一异构体、异构体的外消旋混合物或非外消旋混合物或可药用的盐或溶剂合物和至少一种可药用的载体以及任选地其它治疗性和/或预防性成分。
通常，本发明的化合物通过用于发挥类似效用的物质的任何常规施用方式以治疗有效量被施用。适宜的剂量范围典型地为每天1-500mg，优选每天1-100mg，最优选每天1-30mg，这取决于多种因素，例如所治疗疾病的严重性、施用对象的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力、施用的途径和形式、施用所针对的适应症以及相关医学执业者的偏好和经验。治疗所述疾病领域的普通技术人员无需过多实验依靠个人知识和本申请的公开内容即能确定用于给定疾病的本发明化合物的治疗有效量。
通常，本发明的化合物以药物制剂形式施用，所述的药物制剂包括那些适于口服(包括口腔和舌下)、直肠、鼻、局部、肺、阴道或胃肠外(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)施用的药物制剂或适于吸入或吹入施用形式的药物制剂。优选的施用方式通常为口服，使用合适的日剂量方案，可根据疾痛程度对其进行调整。
可将本发明的一种或多种化合物与一种或多种常规辅剂、载体或稀释剂一起置于药物组合物和单位剂量形式中。药物组合物和单位剂量形式可包含常规比例的常规成分，含有或不含有另外的活性化合物或成分，单位剂量形式可以含有与所应用的计划日剂量范围相称的任何适宜的有效量的活性成分。药物组合物的应用形式可以是固体例如片剂或填充胶囊剂、半固体、粉末、缓释制剂或液体例如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂或口服使用的填充胶囊剂；或是用于直肠或阴道施用的栓剂形式；或是用于胃肠外使用的无菌注射用溶液形式。因此，每片中含有约1mg活性成分或更宽地，含约0.01至约100mg活性成分的制剂是适宜的代表性的单位剂量形式。
本发明的化合物可以配制成各种口服施用的剂量形式。药物组合物和剂量形式可以包含本发明的一种或多种化合物或其可药用盐作为活性成分。可药用的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，其也可以用作稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料。在散剂中，载体通常为研细的固体，其与研细的活性成分形成混合物。在片剂中，活性成分通常与具有必需粘合能力的载体以适宜的比例相混合并压制成所需的形状和大小。散剂和片剂优选含有约1％至约70％的活性化合物。适宜的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”旨在包括含有包囊材料作为载体以提供胶囊的活性化合物的制剂，在所述胶囊中带有或不带有载体的活性成分被与之结合的该载体所包围。类似地，还包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂均是适于口服施用的固体形式。
其它适于口服施用的形式包括液体形式的制剂(包括乳剂、糖浆、酏剂、水性溶液剂、水性混悬剂)或旨在在使用前即刻转变为液体形式制剂的固体形式的制剂。乳剂可以在溶液例如丙二醇水溶液中制备或可以含有乳化剂例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。水性溶液剂可通过将活性成分溶解在水中并加入适宜的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。水性混悬剂可通过用粘性物质例如天然或合成的胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它公知的悬浮剂将研细的活性成分分散在水中来制备。液体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，除了活性成分外其还可以包含着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人造的和天然的甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
本发明的化合物可被配制用于胃肠外施用(例如，通过注射如快速浓注或连续输注施用)，并且可以以单位剂量形式存在于安瓿、预先灌装的注射器、小容量输液中或存在于添加了防腐剂的多剂量容器中。组合物可采用的形式如在油性或水性赋形剂中的混悬剂、溶液剂或乳剂，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液剂。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的例子包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和注射用有机酯(例如油酸乙酯)，并且可含有制剂物质如防腐剂、湿润剂、乳化剂或悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以为粉末形式，其获得方法是将无菌固体进行无菌分装或通过将溶液冻干以便在使用前用适宜的赋形剂例如无菌、无热原的水进行构建。
本发明的化合物可被配制用于以软膏剂、乳膏剂或洗剂形式或以透皮贴剂形式局部施用于表皮。软膏剂和乳膏剂可以例如用添加了适宜的增稠剂和/或胶凝剂的水性或油性基质进行配制。洗剂可以用水性或油性基质配制并且通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适于在口中局部施用的制剂包括包含处于矫味基质、通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶中的活性成分的锭剂；包含处于惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分的锭剂；以及包含处于适宜液体载体中的活性成分的漱口剂。
本发明的化合物可被配制用于以栓剂形式施用。可首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯混合物或可可脂熔化，并将活性成分例如通过搅拌均匀分散。然后将熔融的均匀混合物倒入合适大小的模具中，使其冷却并固化。
本发明的化合物可被配制用于阴道施用。除活性成分外还含有本领域公知载体的阴道栓、卫生栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂(foam)或喷雾剂是适宜的。
本发明的化合物可被配制用于经鼻施用。可将溶液剂或混悬剂通过常规方法、例如用滴管、吸管或喷雾器直接应用于鼻腔。制剂可以是单剂量或多剂量形式。对于滴管或吸管的多剂量形式，这可以通过由患者施用适宜的、预定体积的溶液剂或混悬剂来实现。对于喷雾器，这可以例如通过计量雾化喷雾泵来实现。
本发明的化合物可被配制用于气雾剂施用，特别是施用于呼吸道并且包括鼻内施用。化合物通常具有小的粒度，例如5微米或更小数量级的粒度。所述的粒度可通过本领域公知的方法、例如通过微粉化获得。活性成分以含有适宜抛射剂如含氯氟烃(CFC)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷或者二氧化碳或其它适宜气体的加压包装提供。气雾剂还可适当地含有表面活性剂如卵磷脂。药物剂量可通过计量阀控制。或者，活性成分可以以干燥粉末形式、例如在适宜粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的化合物的粉末混合物形式提供。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式例如以例如明胶胶囊剂或药筒或泡罩包装形式存在，可通过吸入器由其中施用粉末。
需要时，制剂可以用适于缓释或控释施用活性成分的肠溶包衣进行制备。例如，本发明的化合物可被配制成透皮或皮下药物递送装置。当必须缓释化合物时和当患者对治疗方案的依从性至关重要时，这些递送系统是有利的。透皮递送系统中的化合物经常附着在皮肤粘着性固体载体上。所关注的化合物也可以与渗透促进剂、例如月桂氮酮(1-十二烷基氮杂环庚-2-酮)组合使用。可通过手术或注射将缓释递送系统皮下插入到皮下层。皮下植入物将化合物包囊在液体可溶性膜、例如硅橡胶或生物可降解的聚合物例如聚乳酸中。
药物制剂优选为单位剂量形式。在该形式中，制剂被细分为含有适宜量活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以是成套包装的制剂，包装中含有离散量的制剂，例如成套包装的片剂、胶囊剂和在小瓶中的粉末或安瓿剂。另外，单位剂量形式可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其可以是成套包装形式中适宜数量的这些形式中的任何一种。
其它适宜的药用载体和它们的制剂在Remington：The Science andPractice of Pharmacy 1995，E.W.Martin编辑，Mack Publishing Company，第19版，Easton，Pennsylvania中有描述。含有本发明的化合物的代表性药物制剂在实施6-12中有描述。
实施例
给出以下制备方法和实施例的目的是使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们不应被认为是对本发明范围的限制，而仅仅是其举例性和代表性实例。
实施例1
本实施例举例说明了用以下所述的合成流程制备式I化合物的方法。
            2-(2-氟-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚
Figure C0382204400261
步骤1
向在室温下的吲哚1-1(1.38g，4.6mmol)在THF(35ml)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(1.0g，4.6mmol)，然后加入DMAP(56mg，0.46mmol)。将反应混合物在室温、氮气下搅拌1小时，然后将反应混合物真空浓缩。将残余物在乙酸乙酯(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)之间分配。有机层用饱和碳酸氢钠溶液(2×25ml)、然后用盐水(25ml)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并浓缩，得到澄清的油状物。将该油状物用己烷结晶，得到1.65g(89％)叔丁氧羰基-哌嗪叔丁氧羰基-吲哚(1-2)，为白色固体。(M+H)+＝402.2。
步骤2a
将氟化钾(99％)(12g，216mmol)加至2-氟苯磺酰氯(10g，51mmol)在1，4-二烷(35ml)中的溶液中。将反应混合物回流24小时。然后冷却至室温，倾入冰水(200ml)中。用氯仿(3×50ml)萃取冰水。将合并的氯仿层干燥(MgSO4)、过滤并浓缩，得到2-氟苯磺酰氟(2a)，为无色油状物6.7g(74％)。(M+H)+＝177。
步骤2
向-75℃的双-叔丁氧羰基-吲哚2(500mg，1.25mmol)在THF(25ml)中的溶液中缓慢加入t-BuLi(1.47ml，2.5mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，然后加入2-氟苯磺酰氟2a(222mg，1.5mmol)。将反应搅拌1.5小时，然后除去冰浴并使反应温热45分钟。用饱和氯化铵溶液(55ml)使反应混合物停止反应。然后用乙酸乙酯(3×20ml)萃取混合物。合并的乙酸乙酯层用盐水(25ml)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并浓缩，得到黄色油状物。将该油状物在硅胶上进行色谱分离，用己烷∶乙酸乙酯(17∶3)洗脱，得到300mg(43％)2-苯基磺酰基-4-哌嗪-1-基吲哚(1-3)。
步骤3
将2-苯基磺酰基-4-哌嗪-1-基吲哚(1-3)(300mg，0.54mmol)溶解在1MHCl的乙醇溶液(30ml)中并加热至回流。2.5小时后将反应混合物冷却至室温，加入乙醚(30ml)。收集灰色沉淀，得到150mg(65％)产物(6)的二盐酸盐。(M+H)+＝360。
类似地，以上表1中的化合物1、3、7、8、9、10和11用与上述相同的方法合成：
2-苯磺酰基-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚、
2-(2，3-二氯-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚、
2-(甲苯-2-磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚、
2-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚、
2-苯磺酰基-4-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚、
2-(3-溴-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚、
2-(噻吩-2-磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚。
实施例2
本实施例举例说明了将式I化合物的哌嗪部分烷基化的方法。
      2-苯磺酰基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚
Figure C0382204400281
向在惰性气氛下的表1中化合物1的游离碱(269mg，0.79mmol)和甲醛(30％)(0.3ml，3.97mmol)在THF(20ml)中的溶液中一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(250mg，1.2mmol)。将反应在室温下搅拌24小时，然后真空浓缩。将残余物在1M氢氧化钠(25ml)和乙酸乙酯(25ml)之间分配。水层用乙酸乙酯萃取(2×15ml)。将合并的有机层干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。剩余的油状物在硅胶上进行色谱分离，用二氯甲烷/甲醇(5∶1)洗脱，得到产物，为澄清的油状物(140mg，0.39mmol)。通过将油状物溶解在二氯甲烷(10ml)中并加入TFA(90mg，0.79mmol)制得该油状物的TFA盐。浓缩二氯甲烷，剩余的油状物用乙醇结晶，得到110mg(39％)表1中的化合物2。M+H＝356。
类似地，以上表1中的化合物4和12用与上述相同的方法合成：
2-(2，3-二氯-苯磺酰基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚、
2-(2-氟-苯磺酰基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚。
实施例3
本实施例举例说明了制备式I化合物的另一种方法。
2-苯磺酰基-1-甲基-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚
步骤1
向在氮气下的吲哚1-1(500mg，1.7mmol)在THF(20ml)中的溶液中加入叔丁醇钾(223mg，2.0mmol)。将反应搅拌30分钟，然后加入碘甲烷(0.16ml，2.5mmol)。将反应搅拌3小时，然后用水(20ml)使其停止反应，用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。将乙酸乙酯层用盐水(25ml)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩，得到绿色油状物(540mg，1.6mmol)。将该油状物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶6)洗脱，得到420mg(80％)化合物3-1，为白色固体。M+H＝316。
步骤2
向-75℃的N-甲基吲哚化合物3-1(330mg，1.05mmol)在THF(25ml)中的溶液中缓慢加入t-BuLi(1.2ml，2.1mmol)。将反应混合物在-75℃下搅拌30分钟，然后在冰浴中温热15分钟。将反应再次冷却至-75℃，加入苯磺酰氟(0.2ml，1.6mmol)。将反应冷却搅拌1.5小时，然后除去冰浴，使反应温热至室温(45分钟)。用饱和氯化铵溶液(55ml)使反应停止，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。将合并的乙酸乙酯层用盐水(25ml)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩，得到黄色油状物。将该油状物在硅胶上进行色谱分离，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到190mg(40％)产物(3-2)。
步骤3
将吲哚3-2(190mg，0.54mmol)溶解在1M HCl的乙醇溶液(30ml)中，加热至回流。2.5小时后，将反应混合物冷却至室温，加入乙醚(30ml)。收集白色沉淀，得到130mg(87％)表1中化合物5的二盐酸盐。M+H＝356。
类似地，以上表1中的化合物13和14用与上述相同的方法合成：
2-(2-氟-苯磺酰基)-1-甲基-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚、
2-(3-溴-苯磺酰基)-1-甲基-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚。
实施例4
本实施例举例说明了用以下所述的合成流程制备其中R2为哌啶-4-基的式I化合物的方法：
                2-苯磺酰基-4-哌啶-4-基-1H-吲哚
步骤1
将二碳酸二叔丁酯(17g，76.5mmol)加至4-溴吲哚4-1(10g，51mmol)和DMAP(0.62g，0.51mmol)在THF(120ml)中的溶液中。将反应混合物搅拌15分钟，然后除去挥发性成分。剩余的油状物在乙醚和水之间分配。将醚层用3×50ml饱和碳酸氢钠和1×75ml盐水洗涤。将醚层用硫酸镁干燥、过滤并除去挥发性成分。将剩余的棕色油状物在硅胶上进行色谱分离，用1∶100的乙酸乙酯/己烷洗脱，得到15g(100％收率)4-溴-吲哚-1-甲酸叔丁酯4-2。
步骤2
将在氩气下的4-溴-吲哚-1-甲酸-叔丁酯4-2(4.9g，16.5mmol)在THF(150ml)中的溶液冷却至-70℃，在20分钟内加入n-BuLi(12.4ml，24.8mmol)。将反应混合物在冰浴中温热至-5℃并在该温度下搅拌30分钟。将混合物冷却至-70℃，在15分钟内加入N-叔丁氧羰基-哌啶酮4-3(3.3g，16.5mmol)在THF(10ml)中的溶液。将反应在-70℃下搅拌45分钟，然后温热至室温。用饱和氯化铵溶液(75ml)使反应停止并在水(25ml)和乙酸乙酯(75ml)之间分配。将有机层用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。将剩余的棕色油状物进行色谱分离，用乙酸乙酯∶己烷(1∶9)洗脱，得到1.32g(19％收率)4-(1-叔丁氧羰基-4-羟基-哌啶-4-基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯4-4。
步骤3
将4-(1-叔丁氧羰基-4-羟基-哌啶-4-基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯4-4(1.32g，3.17mmol)在房间真空(house vaccum)下加热至180℃直至停止冒气泡。将反应混合物冷却并固化，得到4-羟基-4-(1-H-吲哚-4-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g，100％收率)4-5。
步骤4
在室温、氮气下，将4-羟基-4-(1-H-吲哚-4-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯4-5(1.0g，3.17mmol)与吡啶(20ml)和三氯氧化磷(0.7ml，7.4mmol)混合并搅拌过夜。将反应在乙酸乙酯(55ml)和水(55ml)之间分配。乙酸乙酯层用水(2×30ml)和盐水(55ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)、过滤并浓缩，得到(670mg，71％)4-(1H-吲哚-4-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯4-6。
步骤5
将4-(1H-吲哚-4-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯4-6(670mg，2.24mmol)和10％ Pd/C(70mg)在乙醇(75ml)中的混合物置于H2气氛下、50psi的parr摇动器上并摇动过夜。将反应混合物用顶端带有玻璃滤纸的硅藻土短柱过滤。浓缩滤液，得到(650mg，96％)4-(1H-吲哚-4-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯4-7。
步骤6
向在室温下的4-(1H-吲哚-4-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯4-7(650mg，2.16mmol)在THF(75ml)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(519mg，2.38mmol)，然后加入催化量的DMAP(5.6mg，0.046mmol)。将反应混合物在室温、氮气下搅拌24小时，然后将反应混合物除去挥发性成分。将残余物在乙酸乙酯(50ml)和饱和碳酸氢钠(50ml)之间分配。将有机层用饱和碳酸氢钠(2×25ml)、盐水(25ml)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并浓缩，得到澄清的油状物。将该油状物进行色谱分离，用己烷/乙酸乙酯(23∶1)洗脱，得到470mg(54％)4-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯4-8。
步骤7
向-75℃的4-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯4-8(470mg，1.2mmol)在THF(20ml)中的溶液中缓慢加入t-BuLi(1.6ml，2.25mmol)。将反应混合物在-75℃下搅拌45分钟，加入苯磺酰氟2a(0.22ml，1.8mmol)。将反应搅拌2.5小时，然后除去冰浴，使反应温热至室温，用饱和氯化铵溶液(25ml)使反应停止。然后，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取混合物。将合并的乙酸乙酯层用盐水(25ml)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并除去挥发性成分，得到黄色油状物。将该油状物在硅胶上进行色谱分离，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到(310mg，60％)产物2-苯磺酰基-4-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯4-9。
步骤8
将2-苯磺酰基-4-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-吲哚-1-甲酸叔丁酯4-9(310mg，0.57mmol)溶解在1M HCl的乙醇溶液(30ml)中并加热至回流。2.5小时后，将反应混合物冷却至室温，加入乙醚(30ml)。收集白色沉淀，得到138mg(64％)产物2-苯磺酰基-4-哌啶-4-基-1H-吲哚15。
实施例5
本实施例举例说明了式I化合物的体外放射性配体结合研究。
本发明化合物的体外结合活性如下测定。通过竞争结合衍生自稳定表达重组人5-HT6受体的HEK293细胞的细胞膜中的[3H]LSD来进行配体亲和性测定，该测定一式两份地进行。
所有测定均在含有50mM Tris-HCl、10mM MgSO4、0.5mM EDTA、1mM抗坏血酸，pH 7.4的分析缓冲液中于37℃下以250微升的反应体积进行。将含有[3H]LSD(5nM)、竞争配体和细胞膜的测试管在振摇的水浴中于37℃下孵育60分钟，使用Packard 96孔细胞收集器过滤至PackardGF-B板(用0.3％PEI预先浸泡)上，并用冰冷的50mM Tris-HCl洗3次。用Packard TopCount以每分钟的放射活性计数测定结合的[3H]LSD。
通过将浓度-结合数据拟合为4-参数对数方程对[3H]LSD从结合位点上的置换进行定量：
Figure C0382204400341
其中Hill为Hill斜率，[配体]为竞争性放射性配体的浓度，IC50为产生半数放射性配体的最大特异性结合的放射性配体的浓度。特异性结合窗是Bmax和本底参数之间的差。
使用实施例4的方法，试验了式I化合物，发现其是选择性5-HT6拮抗剂。代表物质活性如表2所示。
表2放射性配体的结合数据
  编号   名称   pKi
  1   2-苯磺酰基-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚   9.9
  2   2-苯磺酰基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚   9.9
  5   2-苯磺酰基-1-甲基-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚   9.7
  9   2-苯磺酰基-4-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚   9.1
  12   2-(2-氟-苯磺酰基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚   9.9
  14   2-(3-溴-苯磺酰基)-1-甲基-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚   9.3
实施例6
本发明化合物的认知增强性质可以在动物认知模型：物体认知模型中证实。使用4月龄雄性Wistar大鼠(Charles River，荷兰)。每日制备化合物，将其溶解在生理盐水中，在3个剂量下进行试验。总是在T1前60分钟经腹膜内进行施用(注射体积1ml/kg)。在注射化合物后30分钟注射氢溴酸东莨菪碱。两个相同的试验组由24只大鼠组成，由两名实验员进行试验。随机确定剂量的试验顺序。使用双盲方案进行实验。将所有大鼠用每种剂量条件处理一次。如Ennaceur，A.，Delacour，J.，1988，用于大鼠记忆神经生物学研究的新的一次性试验.1：行为数据.Behav.Brain Res.31，47-59中所述进行物体认知试验。
尽管已经根据其具体实施方案对本发明进行了描述，但本领域技术人员可以理解：在不超出本发明的真实精神和范围的情况下，可进行多种改变和等同替代。另外，可进行许多修改以调整特定的条件、材料、物质组成、方法、方法步骤或步骤符合本发明的客观精神和范围。所有这些修改均包括在其所附的权利要求的范围之内。

Claims (16)

1.式I的化合物：
或其可药用盐，
其中：
n为1或2；
p为1或2；
R1为苯基或噻吩基，其任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自C1-C12烷基、卤素、卤代C1-C12烷基；
R2为哌嗪基或哌啶基，其任选被一个或多个C1-C12烷基取代；
R3为氢、C1-C12烷基；且
每个R4独立地为氢。
2.权利要求1的化合物，
其中：
n为2。
3.权利要求2的化合物，其中所述的哌嗪基为哌嗪-1-基，所述的哌啶基为哌啶-4-基。
4.权利要求3的化合物，其中R2为哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、3，5-二甲基哌嗪-1-基、N-甲基哌啶-4-基或哌啶-4-基。
5.权利要求4的化合物，其中R2为哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或哌啶-4-基。
6.权利要求2的化合物，其中R1为苯基、2，3-二氯苯基、2-氟苯基、2-甲基苯基、2-三氟甲基苯基、3-溴苯基或噻吩-2-基。
7.权利要求2的化合物，其中R3为氢或甲基。
8.权利要求2的化合物，其是：
2-苯磺酰基-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚、
2-苯磺酰基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚、
2-(2，3-二氯-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚、
2-(2，3-二氯-苯磺酰基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚、
2-苯磺酰基-1-甲基-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚、
2-(2-氟-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚、
2-(甲苯-2-磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚、
2-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚、
2-苯磺酰基-4-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚、
2-(3-溴-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚、
2-(噻吩-2-磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚、
2-(2-氟-苯磺酰基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚、
2-(2-氟-苯磺酰基)-1-甲基-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚、
2-(3-溴-苯磺酰基)-1-甲基-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚、
2-苯磺酰基-4-哌啶-4-基-1H-吲哚。
9.制备式I的2-取代吲哚的方法：
Figure C038220440003C1
其中：
n为1或2；
p为1或2；
R1为苯基或噻吩基，其任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自C1-C12烷基、卤素、卤代C1-C12烷基；
R2为哌嗪基或哌啶基，其任选被一个或多个C1-C12烷基取代；
R3为氢、C1-C12烷基；且
每个R4独立地为氢；
所述的方法包括：
使式II的取代吲哚：
其中R2，R4，p如权利要求1中所定义，其任选被保护基保护；R3’为C1-C12烷基，
(i)与碱反应，生成脱质子的吲哚；和
(ii)使脱质子的吲哚与其中Y为卤素的式：Y-SO2-R1的磺酰化剂反应或与式：R1-S-S-R1的二硫化物试剂反应，生成式III的2-取代吲哚：
其中R1，R2，R4，p如权利要求1中所定义，R3’为C1-C12烷基；
(iii)任选地将硫用氧化剂氧化；以及
(iv)任选地除去保护基，生成式I的2-取代吲哚。
10.权利要求19的方法，其中Y为氟。
11.包含治疗有效量的权利要求1至8的式I化合物和可药用载体的药物组合物。
12.权利要求1至8中任一项的一种或多种化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防可被5-HT6激动剂减轻的疾病状态。
13.权利要求12的用途，其中的疾病状态包括中枢神经系统病症。
14.权利要求13的用途，其中的疾病状态包括精神病、精神分裂症、躁狂抑郁症、神经障碍、记忆障碍、注意力缺陷障碍、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默病和亨廷顿舞蹈病。
15.权利要求12的用途，其中的疾病状态包括胃肠病症。
16.权利要求12的用途，其中的疾病状态包括肥胖症。
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