CN1309711C - 3－酰氨基－1,2－苯并异噁唑衍生物、其制备方法及应用 - Google Patents
3－酰氨基－1,2－苯并异噁唑衍生物、其制备方法及应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及由式1表示的3-酰氨基-1，2-苯并异噁唑衍生物和它们的盐，其制备方法及应用。更具体地，它涉及将氨基酸残基引入3-酰氨基-1，2-苯并异噁唑的胺基以改善它的生物利用度的方法。将按照本发明的化合物用作针对白三烯-B-4受体的拮抗剂，骨质疏松症的抑制剂或治疗，从而抑制骨质溶解和刺激骨生成。
Description
技术领域
本发明涉及由式1表示的3-酰氨基-1，2-苯并异噁唑衍生物和它们的盐，其制备方法及应用。更具体地，它涉及通过将氨基酸残基引入3-酰氨基-1，2-苯并异噁唑的胺基以改善它的生物利用度的方法。
[式1]
(其中，R1是氢，羟甲基，C1～C6直链或支链烷基，苄基或2-甲硫基乙基；
R2是氢或-COCH(NH2)R3；并且
R3是氢，羟甲基，C1～C6直链或支链烷基，苄基或2-甲硫基乙基。)
背景技术
本发明人合成由下式2表示的3-酰氨基-1，2-苯并异噁唑衍生物，同时他们合成各种结构的化合物和证实它们作为针对白三烯-B-4(下文称为LTB-4)受体的拮抗剂的功效和它们骨生成刺激作用以便治疗与LTB-4相关的各种疾病。已经发现下式2的化合物在显示针对LTB-4受体的拮抗作用中和在刺激骨生成中具有同时功效(韩国专利申请号1998-71076A；美国专利号6,150,390)。然而，它们也有缺点，即因为生物利用度不是很好它们不适合被用作药物。
[式2]
(其中，n是3-5的整数。)
因此，本发明人通过将氨基酸残基引入3-酰氨基-1，2-苯并异噁唑的胺基以便改善上式2化合物的生物利用度，合成本发明式1表示的新型3-酰氨基-1，2-苯并异噁唑衍生物。另外，通过发现本发明的化合物不仅显示作为针对LTB-4受体的拮抗剂，骨质溶解的抑制剂和骨生成的刺激物的功效，而且增加水溶性和通过具有高体内吸收率改善生物利用度，和因此改善它们的医疗作用，他们完成本发明。
发明内容
因此本发明的一个目的是提供由式1表示的3-酰氨基-1，2-苯并异噁唑衍生物或它们的药用酸加成盐，其通过将氨基酸残基引入3-酰氨基-1，2-苯并异噁唑的胺基以改善生物利用度。
本发明的另一个目的是提供制备由式1表示的3-酰氨基-1，2-苯并异噁唑衍生物或它们的药用酸加成盐的方法。
本发明还有一个目的是提供作为针对LTB-4受体的拮抗剂的药物组合物，其包括作为有效成分的由式1表示的3-酰氨基-1，2-苯并异噁唑衍生物或它们的药用酸加成盐。
另一个目的是提供作为骨质疏松症的抑制剂或治疗的药物组合物，其包括作为有效成分的由式1表示的3-酰氨基-1，2-苯并异噁唑衍生物或它们的药用酸加成盐。
实施本发明的最好方式
本发明提供由下式1表示的3-酰氨基-1，2-苯并异噁唑衍生物，其通过将氨基酸残基引入3-酰氨基-1，2-苯并异噁唑的胺基以改善生物利用度。
(其中，R1是氢，羟甲基，C1～C6直链或支链烷基，苄基或2-甲硫基乙基；
R2是氢或-COCH(NH2)R3；并且
R3是氢，羟甲基，C1～C6直链或支链烷基，苄基或2-甲硫基乙基。)
按照式1的R1和R2，本发明提供由下列各项表示的化合物。
I.R2是氢，
R1是氢，羟甲基，C1～C6直链或支链烷基，苄基或2-甲硫基乙基，
1)N，N-二异丙基-4-{4-[3-(2-氨基-1-氧代乙基)氨基苯并[d]异噁唑-6-基-氧基]丁氧基}-3-甲氧基苯甲酰胺(1a)；
2)N，N-二异丙基-4-{4-[3-(2-氨基-1-氧代丙基)氨基苯并[d]异噁唑-6-基-氧基]丁氧基}-3-甲氧基苯甲酰胺(1b)；
3)N，N-二异丙基-4-{4-[3-(2-氨基-3-苯基-1-氧代丙基)氨基苯并[d]异噁唑-6-基-氧基]丁氧基}-3-甲氧基苯甲酰胺(1c)；
4)N，N-二异丙基-4-{4-[3-(2-氨基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基苯并[d]异噁唑-6-基-氧基]丁氧基}-3-甲氧基苯甲酰胺(1d)；
5)N，N-二异丙基4-{4-[3-(2-氨基-4-硫代甲基-1-氧代丁基)氨基苯并[d]异噁唑-6-基-氧基]丁氧基}-3-甲氧基苯甲酰胺(1e)；
II.R2是-COCH(NH2)R3，
R1是氢和C1～C6直链或支链烷基，优选氢(原材料是化合物1a)，
R3是氢，羟甲基，C1～C6直链或支链烷基，苄基或2-甲硫基乙基，
6)N，N-二异丙基-4-{4-{3-[2-(2-氨基-1-氧代乙基)氨基-1-氧代乙基]氨基苯并[d]异噁唑-6-基-氧基}丁氧基}-3-甲氧基苯甲酰胺(1f)；
7)N，N-二异丙基-4-{4-{3-[2-(2-氨基-1-氧代丙基)氨基-1-氧代乙基]氨基苯并[d]异噁唑-6-基-氧基}丁氧基}-3-甲氧基苯甲酰胺(1g)；
8)N，N-二异丙基-4-{4-{3-[2-(2-氨基-3-苯基-1-氧代丙基)氨基-1-氧代乙基]氨基苯并[d]异噁唑-6-基-氧基}丁氧基}-3-甲氧基苯甲酰胺(1h)；
9)N，N-二异丙基-4-{4-{3-[2-(2-氨基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基-1-氧代乙基]氨基苯并[d]异噁唑-6-基-氧基}丁氧基}-3-甲氧基苯甲酰胺(1i)；
10)N，N-二异丙基-4-{4-{3-[2-(2-氨基-4-硫代甲基-1-氧代丁基)氨基-1-氧代乙基]氨基苯并[d]异噁唑-6-基-氧基}丁氧基}-3-甲氧基苯甲酰胺(1j)；
III.R2是-COCH(NH2)R3，
R1是C1～C6直链或支链烷基，优选甲基(原材料是化合物1b)，
R3是氢，羟甲基，C1～C6直链或支链烷基，苄基或2-甲硫基乙基，
11)N，N-二异丙基-4-{4-{3-[2-(2-氨基-1-氧代乙基)氨基-1-氧代丙基]氨基苯并[d]异噁唑-6-基-氧基}丁氧基}-3-甲氧基苯甲酰胺(1k)；
12)N，N-二异丙基-4-{4-{3-[2-(2-氨基-1-氧代丙基)氨基-1-氧代丙基]氨基苯并[d]异噁唑-6-基-氧基}丁氧基}-3-甲氧基苯甲酰胺(1l)；
13)N，N-二异丙基-4-{4-{3-[2-(2-氨基-3-苯基-1-氧代丙基)氨基-1-氧代丙基]氨基苯并[d]异噁唑-6-基-氧基}丁氧基}-3-甲氧基苯甲酰胺(1m)；
14)N，N-二异丙基-4-{4-{3-[2-(2-氨基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基-1-氧代丙基]氨基苯并[d]异噁唑-6-基-氧基}丁氧基}-3-甲氧基苯甲酰胺(1n)；
15)N，N-二异丙基-4-{4-{3-[2-(2-氨基-4-硫代甲基-1-氧代丁基)氨基-1-氧代丙基]氨基苯并[d]异噁唑-6-基-氧基}丁氧基}-3-甲氧基苯甲酰胺(1o)；
IV.R2是-COCH(NH2)R3，
R1是苄基(原材料是化合物1c)，
R3是氢，羟甲基，C1～C6直链或支链烷基，苄基或2-甲硫基乙基，
16)N，N-二异丙基-4-{4-{3-[2-(2-氨基-1-氧代乙基)氨基-3-苯基-1-氧代丙基]氨基苯并[d]异噁唑-6-基-氧基}丁氧基}-3-甲氧基苯甲酰胺(1p)；
17)N，N-二异丙基-4-{4-{3-[2-(2-氨基-1-氧代丙基)氨基-3-苯基-1-氧代丙基]氨基苯并[d]异噁唑-6-基-氧基}丁氧基}-3-甲氧基苯甲酰胺(1q)；
18)N，N-二异丙基-4-{4-{3-[2-(2-氨基-3-苯基-1-氧代丙基)氨基-3-苯基-1-氧代丙基]氨基苯并[d]异噁唑-6-基-氧基}丁氧基}-3-甲氧基苯甲酰胺(1r)；
19)N，N-二异丙基-4-{4-{3-[2-(2-氨基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基-3-苯基-1-氧代丙基]氨基苯并[d]异噁唑-6-基-氧基}丁氧基}-3-甲氧基苯甲酰胺(1s)；
20)N，N-二异丙基-4-{4-{3-[2-(2-氨基-4-硫代甲基-1-氧代丁基)氨基-3-苯基-1-氧代丙基]氨基苯并[d]异噁唑-6-基-氧基}丁氧基}-3-甲氧基苯甲酰胺(1t)；
V.R2是-COCH(NH2)R3，
R1是C1～C6直链或支链烷基，优选异丙基(原材料是化合物1d)
R3是氢，羟甲基，C1～C6直链或支链烷基，苄基或2-甲硫基乙基，
21)N，N-二异丙基-4-{4-{3-[2-(2-氨基-1-氧代乙基)氨基-3-甲基-1-氧代丁基]氨基苯并[d]异噁唑-6-基-氧基}丁氧基}-3-甲氧基苯甲酰胺(1u)；
22)N，N-二异丙基-4-{4-{3-[2-(2-氨基-1-氧代丙基)氨基-3-甲基-1-氧代丁基]氨基苯并[d]异噁唑-6-基-氧基}丁氧基}-3-甲氧基苯甲酰胺(1v)；
23)N，N-二异丙基-4-{4-{3-[2-(2-氨基-3-苯基-1-氧代丙基)氨基-3-甲基-1-氧代丁基]氨基苯并[d]异噁唑-6-基-氧基}丁氧基}-3-甲氧基苯甲酰胺(1w)；
24)N，N-二异丙基-4-{4-{3-[2-(2-氨基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基-3-甲基-1-氧代丁基]氨基苯并[d]异噁唑-6-基-氧基}丁氧基}-3-甲氧基苯甲酰胺(1x)；
25)N，N-二异丙基-4-{4-{3-[2-(2-氨基-4-硫代甲基-1-氧代丁基)氨基-3-甲基-1-氧代丁基]氨基苯并[d]异噁唑-6-基-氧基}丁氧基}-3-甲氧基苯甲酰胺(1y)；
更优选的是由下式1a和1b表示的化合物。
1)N，N-二异丙基-4-{4-[3-(2-氨基-1-氧代乙基)氨基苯并[d]异噁唑-6-基-氧基]丁氧基}-3-甲氧基苯甲酰胺(1a)；
2)N，N-二异丙基-4-{4-[3-(2-氨基-1-氧代丙基)氨基苯并[d]异噁唑-6-基-氧基]丁氧基}-3-甲氧基苯甲酰胺(1b).
可以将由式1表示的本发明的3-酰氨基-1，2-苯并异噁唑衍生物用作旋光异构体或药用盐，其中盐是通过药用游离酸制备的酸加成盐。可以将无机酸用作游离酸。用于本发明的无机酸包括但不限于盐酸，溴酸，硫酸，磷酸。用于本发明的有机酸包括但不限于柠檬酸，乙酸，乳酸，酒石酸，顺丁烯二酸，反丁烯二酸(umaric acid)，葡糖酸，琥珀酸，4-甲苯磺酸，半乳糖醛酸，双羟萘酸(embonic acid)，谷氨酸，甲磺酸或天冬氨酸。
本发明还提供制备式1的3-酰氨基-1，2-苯并异噁唑衍生物或它们的药用酸加成盐的方法，其由下面反应路线1，2表示。
特别是，本发明包括按照下面反应路线1制备由式1a表示的3-酰氨基-1，2-苯并异噁唑衍生物或它们的药用酸加成盐的方法，根据上述式1在式1a中R2是氢。
1)通过将式2的化合物与式3a的化合物缩合制备式4的化合物，
2)通过HX将式4化合物的保护基(Boc)脱保护。
[反应路线1]
(其中，
R1是氢，羟甲基，C1～C6直链或支链烷基，苄基或2-甲硫基乙基；HX是盐酸，硫酸，甲磺酸或顺丁烯二酸。)
此外，本发明包括按照下面反应路线2制备由式1b表示的3-酰氨基-1，2-苯并异噁唑衍生物或它们的药用酸加成盐的方法，根据上述式1在式1b中R2是-COCH(NH2)R3。
1)原材料是由上面反应路线1制备的式1a的化合物。通过将上述原材料和式3b的化合物缩合制备式5的化合物，
2)通过HX将式5化合物的保护基(Boc)脱保护。
[反应路线2]
(其中，
R1是氢，羟甲基，C1～C6直链或支链烷基，苄基或2-甲硫基乙基；R3是氢，羟甲基，C1～C6直链或支链烷基，苄基或2-甲硫基乙基；HX是盐酸，硫酸，甲磺酸或顺丁烯二酸。)
下面将更详细地解释本发明每步的制备方法。
通过应用本发明发明人的已知方法(韩国专利申请号1998-3138)可以制备式2的化合物。
上式3a或3b的化合物选自N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸，N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸，N-(叔丁氧基羰基)-L-苯丙氨酸，N-(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸和N-(叔丁氧基羰基)-L-甲硫氨酸。
包括氨基酸残基的按照本发明的3-酰氨基-1，2-异噁唑衍生物可以提高口服吸收率，最终改善它们的生物利用度。此外，通过相同的方法即起始原材料是3-酰氨基-1，2-苯并异噁唑衍生物，通过反应路线1制备的式1a的化合物，可以随后制备包括长链氨基酸残基的化合物。
本发明提供作为针对LTB-4受体的拮抗剂的药物组合物，其包括作为有效成分的上式1的化合物。
本发明还提供作为骨质疏松症的抑制剂或治疗的药物组合物，其包括作为有效成分的上式1的化合物。
可以通过各种给药途径以最小量施用作为LTB-4受体的拮抗剂，骨质疏松症的抑制剂或治疗的药物组合物。优选地，作为LTB-4受体的拮抗剂，骨质疏松症的抑制剂或治疗的药物组合物包含一种式1的3-酰氨基-1，2-苯并异噁唑衍生物以及药用载体。更具体地，药用载体是用于已知制剂中的标准药物载体中的任何一种，如无菌溶液，片剂，包衣片剂和胶囊。适当地，载体选自赋形剂如淀粉，乳，葡萄糖，特殊粘土，明胶，硬脂酸，滑石，植物油或脂肪，树胶，乙二醇，其它已知的赋形剂，调味剂，添加剂和其它成分。
通过但不限于常规途径如口服，静脉内注射，肌内注射，经皮给药施用作为LTB-4受体拮抗剂，骨质疏松症抑制剂或治疗的药物组合物，其包含按照本发明的式1的3-酰氨基-1，2-苯并异噁唑衍生物。例如，在实际临床试验中通过各种口服或肠胃外制剂可以将按照本发明的3-酰氨基-1，2-苯并异噁唑衍生物施用于人体。通过使用可获得的添加剂如包装剂，填充剂，粘合剂，崩解剂和表面活性剂，或赋形剂制备制剂。将用于口服给药的固体制剂提供成包括片剂，丸剂，粉剂，颗粒剂和胶囊的各种形式。通过将选自式1的3-酰氨基-1，2-苯并异噁唑衍生物的一种或多种化合物与至少一种赋形剂混合制备固体制剂，所述赋形剂选自淀粉，碳酸钙，蔗糖或乳糖，明胶。此外，润滑剂如硬脂酸镁滑石可以与简单的稀释剂一起使用。将用于口服给药的液体制剂提供成混悬液，溶液，乳剂和糖浆。在液体制剂中可以包括各种赋形剂，例如增湿剂，增甜剂，芳香剂和防腐剂，以及可商购的简单稀释剂如水，液体石蜡。
此外，可以肠胃外将本发明的药物组合物施用于人体。通过皮下注射，静脉内注射或肌内注射进行肠胃外给药。通过在水中将3-酰氨基-1，2-苯并异噁唑衍生物与稳定剂或缓冲剂混合，配制溶液或悬浮液并制备单位剂量形式，如安瓿或小瓶。
按照本发明，药物组合物中包含广泛范围内的式1的3-酰氨基-1，2-苯并异噁唑衍生物。按照体内活性成分的吸收率，活性，排泄速率，患者的年龄、性别和状态，治疗的疾病的严重性选择按照本发明在医学上有效的成分的剂量。通常，可以将有效成分1天1次或多次施用于身体，优选10～1000mg。上述制剂的准确剂量，给药途径和频率依赖于制剂的性能，施用的人的体重或状态和具体衍生物的性能。
按照本发明的实验实施例，关于作为针对LBT-4受体的拮抗剂，骨质疏松症的抑制剂或治疗的药物组合物，其具有优异的LTB-4受体拮抗效应，减少产生骨质溶解的破骨细胞的数量和刺激骨生成，研究药物组合物的药物动力学，破骨细胞的数量和小梁骨的面积比。
参考下列实施例将更详细地解释本发明。然而，提供下列实施例仅举例说明本发明，本发明不受限于它们。通过核磁共振波谱和色谱法确定按照本发明的那些物质的纯度和结构。
<实施例1>{6-[4-(4-二异丙基氨基甲酰基-2-甲氧基-苯氧基)-丁氧基]-苯并[d]异噁唑-3-基氨基甲酰基}-甲基-甲磺酸铵盐的制备
(步骤1)：叔丁氧基羰基({6-[4-(4-二异丙基氨基甲酰基-2-甲氧基-苯氧基)-丁氧基]-苯并[d]异噁唑-3-基氨基甲酰基}-甲基)-氨基甲酸酯的制备
在0℃下将13.5mlN-甲基吗啉(122.9mmol)和15.9ml氯甲酸异丁酯(122.9mmol)加入溶解在200ml二氯甲烷中的21.5gN-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(122.9mmol)，搅拌5分钟。其后，按照反应路线1，将14.0g式2的化合物(30.7mmol)(通过已知的方法制备，韩国专利申请号1998-3138)加入上述混合物，在室温下搅拌15小时。用碳酸氢钠溶液洗涤搅拌混合物，用无水硫酸镁干燥产生的有机层，移取有机层溶剂以获得13.5g叔丁氧基羰基({6-[4-(4-二异丙基氨基甲酰基-2-甲氧基-苯氧基)-丁氧基]-苯并[d]异噁唑-3-基氨基甲酰基}-甲基)-氨基甲酸酯。(产率72％)。
Rf：0.33(乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)
(步骤2)：{6-[4-(4-二异丙基氨基甲酰基-2-甲氧基-苯氧基)-丁氧基]-苯并[d]异噁唑-3-基氨基甲酰基}-甲基-甲磺酸铵盐的制备。
将在上述步骤中制备的13.3g化合物(21.7mmol)溶解在100ml二氯甲烷中，向其缓慢加入7.0ml甲磺酸(108mmol)并搅拌15分钟。其后向其缓慢加入二乙醚以产生沉淀，在减压下过滤获得固体残渣。在通过柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝8∶1)纯化上述残渣后，获得9.5g上述标题化合物(产率：71％)。
Rf：0.03(乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)
1H-NMR(CDCl3)：δ1.20～1.40(m，12H)，1.90(m，4H)，3.63(br，2H)，3.74(s，3H)，3.93(S，2H)，4.10(m，4H)，6.77～7.27(m，5H)，7.89(d，1H)
<实施例2>(1S)-1-{6-[4-(4-二异丙基氨基甲酰基-2-甲氧基-苯氧基)-丁氧基]-苯并[d]异噁唑-3-基氨基甲酰基}-乙基-甲磺酸铵盐的制备
按照与实施例1相同的方法，使用N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸代替N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸，获得上述标题化合物(产率：71％)。
Rf：0.45(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)
1H-NMR(CDCl3)：δ1.00～1.50(m，15H)，1.89(m，4H)，3.58～3.75(m，6H)，4.02～4.24(m，4H)，6.76～7.20(m，5H)，7.92(d，1H)
<实施例3>(1S)-1-{6-[4-(4-二异丙基氨基甲酰基-2-甲氧基-苯氧基)-丁氧基]-苯并[d]异噁唑-3-基氨基甲酰基}-2-苯基-乙基-甲磺酸铵盐的制备
按照与实施例1相同的方法，使用N-(叔丁氧基羰基)-L-苯丙氨酸代替N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸，获得上述标题化合物(产率：65％)。
Rf：0.57(二氯甲烷∶甲醇＝8∶1)
1H-NMR(CDCl3)：δ1.23(m，1 2H)，1.90(m，4H)，2.77～3.05(m，2H)，3.30～3.78(m，6H)，4.02～4.14(m，4H)，6.77～6.96(m，4H)，7.19～7.26(m，6H)，7.84(d，1H)
<实施例4>(1S)-1-{6-[4-(4-二异丙基氨基甲酰基-2-甲氧基-苯氧基)-丁氧基]-苯并[d]异噁唑-3-基氨基甲酰基}-2-甲基-丙基-甲磺酸铵盐的制备
按照与实施例1相同的方法，使用N-(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸代替N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸，获得上述标题化合物(产率：73％)。
Rf：0.02(乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)
1H-NMR(CDCl3)：δ0.76～0.95(m，6H)，1.24(m，12H)，1.89(m，5H)，3.06(m，1H)，3.56～3.83(m，5H)，4.03～4.14(m，4H)，6.76～6.96(m，4H)，7.20(s，1H)，7.89(d，1H)
<实施例5>(1S)-1-{6-[4-(4-二异丙基氨基甲酰基-2-甲氧基-苯氧基)-丁氧基]-苯并[d]异噁唑-3-基氨基甲酰基}-3-甲硫基-丙基-甲磺酸铵盐的制备
按照与实施例1相同的方法，使用N-(叔丁氧基羰基)-L-甲硫氨酸代替N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸，获得上述标题化合物(产率：75％)。
Rf：0.68(二氯甲烷∶甲醇＝8∶1)
1H-NMR(CDCl3)：δ0.78～1.11(m，12H)，1.77～2.49(m，11H)，2.80～3.63(m，5H)，3.7～4.04(m，5H)，6.67～6.86(m，4H)，7.12(s，1H)，7.77(d，1H)
<实施例6>[({6-[4-(4-二异丙基氨基甲酰基-2-甲氧基-苯氧基)-丁氧基]-苯并[d]异噁唑-3-基氨基甲酰基}-甲基)-氨基甲酰基]-甲基-甲磺酸铵盐的制备
(步骤1)：叔丁氧基羰基{[({6-[4-(4-二异丙基氨基甲酰基-2-甲氧基-苯氧基)-丁氧基]-苯并[d]异噁唑-3-基氨基甲酰基}-甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-氨基甲酸酯的制备
在0℃下将288ml N-甲基吗啉(2.624mmol)和127 ml氯甲酸异丁酯(0.984mmol)加入溶解在20ml二氯甲烷中的172mg N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(0.984mmol)，搅拌15分钟。其后，将500mg实施例1的化合物(0.82 mmol)加入上述混合物，在室温下搅拌1小时。在搅拌后，用二氯甲烷稀释产生的混合物，用蒸馏水洗涤。用无水硫酸镁干燥产生的有机层，移取有机层溶剂获得13.5g叔丁氧基羰基{[({6-[4-(4-二异丙基氨基甲酰基-2-甲氧基-苯氧基)-丁氧基]-苯并[d]异噁唑-3-基氨基甲酰基}-甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-氨基甲酸酯。(产率：72％)。
Rf：0.40(乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)
(步骤2)：[({6-[4-(4-二异丙基氨基甲酰基-2-甲氧基-苯氧基)-丁氧基]-苯并[d]异噁唑-3-基氨基甲酰基}-甲基)-氨基甲酰基]-甲基-甲磺酸铵盐的制备
将在上述步骤中制备的化合物溶解在12ml二氯甲烷中，向其缓慢加入0.16ml甲磺酸(2.42mmol)并搅拌15分钟。其后向其缓慢加入二乙醚以产生沉淀，在减压下过滤获得固体残渣。在通过柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝8∶1)纯化上述残渣后，获得400mg上述标题化合物(产率：50％)。
Rf：0.04(乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)
1H-NMR(CDCl3)：δ1.10～1.40(m，12H)，1.89(m，4H)，3.66～3.74(m，5H)，3.90～4.15(m，8H)，6.77～7.22(m，5H)，7.87(d，1H)
<实施例7>(1S)-1-[({6-[4-(4-二异丙基氨基甲酰基-2-甲氧基-苯氧基)-丁氧基]-苯并[d]异噁唑-3-基氨基甲酰基}-甲基)-氨基甲酰基]-乙基-甲磺酸铵盐的制备
按照与实施例6相同的方法，使用N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸代替N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸，获得上述标题化合物(产率：71％)。
Rf：0.02(乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)
1H-NMR(CDCl3)：δ0.84(d，3H)，1.10～1.40(m，12H)，1.88(m，4H)3.61～3.73(m，5H)，3.82(m，1H)，4.02～4.13(m，6H)，6.77～7.19(m，5H)，7.88(d，1H)
<实施例8>(1S)-1-[({6-[4-(4-二异丙基氨基甲酰基-2-甲氧基-苯氧基)-丁氧基]-苯并[d]异噁唑-3-基氨基甲酰基}-甲基)-氨基甲酰基]-2-苯基-乙基-甲磺酸铵盐的制备
按照与实施例6相同的方法，使用N-(叔丁氧基羰基)-L-苯丙氨酸代替N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸，获得上述标题化合物(产率：78％)。
Rf：0.01(乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)
1H-NMR(CDCl3)：δ1.10～1.40(m，12H)，1.89(m，4H)，2.96～3.13(m，2H)，3.74～3.92(m，6H)，4.06～4.13(m，6H)，6.77～7.30(m，10H)，7.87(d，1H)
<实施例9>(1S)-1-[({6-[4-(4-二异丙基氨基甲酰基-2-甲氧基-苯氧基)-丁氧基]-苯并[d]异噁唑-3-基氨基甲酰基}-甲基)-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基-甲磺酸铵盐的制备
按照与实施例6相同的方法，使用N-(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸代替N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸，获得上述标题化合物(产率：25％)。
Rf：0.13(二氯甲烷∶甲醇＝8∶1)
1H-NMR(CDCl3)：δ0.80(d，3H)，0.89(d，3H)，1.10～1.40(m，12H)，1.90(m，5H)，3.03(d，1H)，3.72(br，2H)，3.75(s，3H)，4.03～4.1 5(m，6H)，6.77～6.97(m，4H)，7.21(S，1H)，7.86(s，1H)
<实施例10>(1S)-1-[({6-[4-(4-二异丙基氨基甲酰基-2-甲氧基-苯氧基)-丁氧基]-苯并[d]异噁唑-3-基氨基甲酰基}-甲基)-氨基甲酰基]-3-甲硫基-丙基-甲磺酸铵盐
按照与实施例6相同的方法，使用N-(叔丁氧基羰基)-L-甲硫氨酸代替N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸，获得(1S)-1-[({6-[4-(4-二异丙基氨基甲酰基-2-甲氧基-苯氧基)-丁氧基]-苯并[d]异噁唑-3-基氨基甲酰基}-甲基)-氨基甲酰基]-3-甲硫基-丙基-甲磺酸铵盐。
Rf：0.20(二氯甲烷∶甲醇＝8∶1)
1H-NMR(CDCl3)：δ1.10～1.40(m，12H)，1.91～2.07(m，6H)，2.30～2.70(m，5H)，3.40～3.78(m，6H)，4.00～4.26(m，6H)，6.83～7.23(m，5H)，7.87(d，1H)
<实施例11>((1S)-1-{6-[4-(4-二异丙基氨基甲酰基-2-甲氧基-苯氧基)-丁氧基]-苯并[d]异噁唑-3-基氨基甲酰基}-乙基-氨基甲酰基)-甲基-甲磺酸铵盐的制备
使用实施例2的化合物(1S)-1-{5-[4-(4-二异丙基氨基甲酰基-2-甲氧基-苯氧基)-丁氧基]-苯并[d]异噁唑-3-基氨基甲酰基}-乙基-甲磺酸铵盐代替在上述实施例6中使用的{5-[4-(4-二异丙基氨基甲酰基-2-甲氧基-苯氧基)-丁氧基]-苯并[d]异噁唑-3-基氨基甲酰基}-甲基-甲磺酸铵作为原材料。按照与实施例6相同的方法，使用N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸，获得上述标题化合物。(产率：72％)
Rf：0.02(乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)
1H-NMR(CDCl3)：δ1.10～1.38(m，12H)，1.39(d，3H)，1.89(m，4H)，3.63～3.74(m，7H)，4.03～4.15(m，4H)，4.60(m，1H)，6.77～7.22(m，5H)，7.84(d，1H)
<实施例12>(1S)-1-((1S)-1-{6-[4-(4-二异丙基氨基甲酰基-2-甲氧基-苯氧基)-丁氧基]-苯并[d]异噁唑-3-基氨基甲酰基}-乙基-氨基甲酰基)-乙基-甲磺酸铵盐
按照与实施例11相同的方法，使用N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸代替N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸，获得上述标题化合物(产率：69％)。
Rf：0.02(乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)
1H-NMR(CDCl3)：δ1.05～1.40(m，18H)，1.89(m，4H)，3.70(m，2H)，3.74(s，3H)，3.87(q，1H)，4.03～4.15(m，4H)，4.56(m，1H)，6.76～6.97(m，4H)，7.21(S，1H)，7.84(d，1H)
<实施例13>(1S)-1-((1S)-1-{6-[4-(4-二异丙基氨基甲酰基-2-甲氧基-苯氧基)-丁氧基]-苯并[d]异噁唑-3-基氨基甲酰基}-乙基-氨基甲酰基)-2-苯基-乙基-甲磺酸铵盐的制备
按照与实施例11相同的方法，使用N-(叔丁氧基羰基)-L-苯丙氨酸代替N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸，获得上述标题化合物(产率：76％)。
Rf：0.05(乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)
1H-NMR(CDCl3)：δ1.00～1.40(m，15H)，1.84(m，4H)，2.95～3.10(m，2H)，3.56(m，2H)，3,69(s，3H)，3.97～4.09(m，5H)，4.57(m，1 H)，6.76～7.50(m，10H)，7.81(d，1H)
<实施例14>(1S)-1-((1S)-1-{6-[4-(4-二异丙基氨基甲酰基-2-甲氧基-苯氧基)-丁氧基]-苯并[d]异噁唑-3-基氨基甲酰基}-乙基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基-甲磺酸铵盐的制备
按照与实施例11相同的方法，使用N-(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸代替N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸，获得上述标题化合物(产率：87％)。
Rf：0.02(乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)
1H-NMR(CDCl3)：δ1.3 1～1.79(m，21H)，2.27(m，4H)，2.49(m，1H)，3.56(m，1H)，3.96～4.09(m，5H)，4.42(m，4H)，4.70～4.95(m，1H)，7.15～7.32(m，5H)，8.10(d，1H)
<实施例15>(1S)-1-((1S)-1-{6-[4-(4-二异丙基氨基甲酰基-2-甲氧基-苯氧基)-丁氧基]-苯并[d]异噁唑-3-基氨基甲酰基}-乙基-氨基甲酰基)-3-甲硫基-丙基-甲磺酸铵盐的制备
按照与实施例11相同的方法，使用N-(叔丁氧基羰基)-L-甲硫氨酸代替N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸，获得上述标题化合物(产率：48％)。
Rf：0.03(乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)
1H-NMR(CDCl3)：δ1.00～1.40(m，15H)，1.80～2.00(m，6H)，2.33～2.53(m，5H)，3.56(m，2H)，3.69(s，3H)，3.87～4.09(m，5H)，4.51(m，1H)，6.70～7.15(m，5H)，7.77(d，1H)
<实施例16>(1S)-1-[({6-[4-(4-二异丙基氨基甲酰基-2-甲氧基-苯氧基)-丁氧基]-苯并[d]异噁唑-3-基氨基甲酰基}-2-苯基-乙基-氨基甲酰基)-甲基-甲磺酸铵盐的制备
使用实施例3的化合物(1S)-1-{5-[4-(4-二异丙基氨基甲酰基-2-甲氧基-苯氧基)-丁氧基]-苯并[d]异噁唑-3-基氨基甲酰基}-2-苯基-乙基-甲磺酸铵盐代替在上述实施例6中使用的{5-[4-(4-二异丙基氨基甲酰基-2-甲氧基-苯氧基)-丁氧基]-苯并[d]异噁唑-3-基氨基甲酰基}-甲基-甲磺酸铵作为原材料。按照与实施例6相同的方法，使用N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸，获得上述标题化合物。(产率：80％)
Rf：0.18(二氯甲烷∶甲醇＝8∶1)
1H-NMR(CDCl3)：δ1.09～1.39(m，12H)，1.92(m，4H)，3.03(m，2H)，3.65～3.89(m，5H)，4.04～4.15(m，6H)，4.91(m，1H)，6.79～7.34(m，10H)，7.82(d，1H)
<实施例17>(1S)-1-((1S)-1-{6-[4-(4-二异丙基氨基甲酰基-2-甲氧基-苯氧基)-丁氧基]-苯并[d]异噁唑-3-基氨基甲酰基}-2-苯基-乙基-氨基甲酰基)-乙基-甲磺酸铵盐的制备
按照与实施例16相同的方法，使用N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸代替N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸，获得上述标题化合物(产率：47％)。
Rf：0.09(二氯甲烷∶甲醇＝8∶1)
1H-NMR(CDCl3)：δ1.24～1.37(m，15H)，1.89(m，4H)，2.98～3.15(m，2H)，3.15～3.84(m，6H)，4.03～4.15(m，4H)，4.68(m，1H)，6.77～7.37(m，10H)，7.77(d，1H)
<实施例18>(1S)-1-((1S)-1-{6-[4-(4-二异丙基氨基甲酰基-2-甲氧基-苯氧基)-丁氧基]-苯并[d]异噁唑-3-基氨基甲酰基}-2-苯基-乙基-氨基甲酰基)-2-甲基-丙基-甲磺酸铵盐的制备
按照与实施例16相同的方法，使用N-(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸代替N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸，获得上述标题化合物(产率：68％)。
Rf：0.54(二氯甲烷∶甲醇＝8∶1)
1H-NMR(CDCl3)：δ0.78～0.89(m，6H)，1.09～1.39(m，12H)，1.83～1.90(m，5H)，3.00～3.17(m，2H)，3.59～3.74(m，2H)，3.76～3.84(m，4H)，4.03～4.15(m，4H)，4.91(m，1H)，6.78～7.33(m，10H)，7.79(d，1H)
<实施例19>(1S)-1-((1S)-1-{6-[4-(4-二异丙基氨基甲酰基-2-甲氧基-苯氧基)-丁氧基]-苯并[d]异噁唑-3-基氨基甲酰基}-2-苯基-乙基-氨基甲酰基)-3-甲硫基-丙基-甲磺酸铵盐的制备
按照与实施例16相同的方法，使用N-(叔丁氧基羰基)-L-甲硫氨酸代替N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸，获得上述标题化合物(产率：73％)。
Rf：0.60(二氯甲烷∶甲醇＝8∶1)
1H-NMR(CDCl3)：δ1.10～1.40(m，12H)，1.80～2.02(m，6H)，2.50～2.80(m，7H)，3.60～4.12(m，10H)，6.76～7.39(m，10H)，7.76(d，1H)
<制备实施例1>注射用液体制剂的制备
通过下列方法制备包含10mg活性成分的注射用液体制剂。
将1g实施例1的化合物，0.6g氯化钠和0.1g抗坏血酸溶解在蒸馏水中，产生100ml溶液。将溶液放入瓶中，通过在20℃加热30分钟灭菌。
上述注射用液体制剂包含；
实施例1的化合物 1.0g
氯化钠 0.6g
抗坏血酸 0.1g
蒸馏水 调节重量
<制备实施例2>制备片剂的方法
通过下列方法制备包含15mg活性成分的片剂。
将250g实施例1的化合物的盐酸盐与175.9g乳糖，180g马铃薯淀粉和32g胶态硅酸混合。将10％明胶溶液加入上述混合物。研磨产生的混合物，通过14筛目的筛子并干燥。向其加入160g马铃薯淀粉，50g滑石和5g硬脂酸镁，产生片剂。
上述片剂包含；
实施例1的化合物的盐酸盐 250g
乳糖 175.9g
马铃薯淀粉 180g
胶态硅酸 32g
10％明胶溶液
马铃薯淀粉 160g
滑石 50g
硬脂酸镁 5g
关于按照本发明式1的化合物，通过下列试验检验各种药理学功效。
<实验实施例1>药物动力学试验
使用具有230～260g体重的雄性白色大鼠(Sprague-Dawley)，对于1种药物检验3～4只大鼠。在给药前将大鼠禁食18～20小时。在实验当天测量大鼠体重，按剂量将药物口服给药于大鼠。在给药后，用二乙醚将大鼠轻微麻醉。在a，0.17，0.5，1.0，1.5，3.0，5.0，8.0小时，通过插管从大鼠的眶静脉收集血液。离心收集的血液，分离血浆。为了测定血浆中药物的浓度，如下进行HPLC。等量混合包含内标物质的乙腈和分离的血浆，接着在12,000rpm下离心。将上清液加样到HPLC，通过分析式2化合物的血浆浓度测量各实施例中制备的化合物的生物利用度。
使用WinNolin(1.0版Scientific Consulting Inc.，USA)，通过无房室分析测量药物动力学参数。通过观察的数据记录时间和最大血浆浓度，通过线性回归分析末端消除期来计算半衰期。结果在下表1中给出。
[表1]在大鼠中作为骨质疏松症的治疗的药物动力学试验
| 化合物 | 剂量(mg/kg) | 载体a | Cmax(μg/ml) | Tmax(小时) | T1/2(小时) | 总AUC(ug小时/ml) |
| 实施例1 | 50 | DW | 1.53 | 0.50 | 2.29 | 5.72 |
| 实施例1 | 100 | DW | 1.51 | 0.50 | 5.58 | 11.08 |
| 实施例2 | 50 | DW | 1.83 | 0.50 | 1.27 | 8.75 |
| 实施例3 | 50 | DW | 1.18 | 0.50 | 1.51 | 3.69 |
| 实施例4 | 50 | DW | 0.98 | 0.50 | 1.11 | 2.45 |
| 实施例5 | 50 | DW | 1.36 | 0.50 | 4.29 | 7.63 |
| 实施例6 | 50 | DW | 0.16 | 0.25 | 1.66 | 0.38 |
| 实施例9 | 50 | DW | 0.50 | 0.25 | 0.54 | 0.51 |
| 实施例10 | 50 | DW | 0.24 | 0.25 | ND | ND |
| 实施例11 | 50 | DW | 0.96 | 0.25 | 1.17 | 1.70 |
| 实施例12 | 50 | DW | 0.23 | 0.25 | 2.57 | 0.59 |
| 实施例13 | 50 | DW | 1.00 | 0.25 | 1.69 | 1.28 |
| 实施例14 | 50 | DW | 0.44 | 0.25 | 0.43 | 0.41 |
| 实施例17 | 50 | DW | 0.26 | 0.25 | 2.73 | 1.43 |
| 式2 | 50 | DW+T | 0.08 | 1.50 | ND | ND |
| 式2 | 50 | DMSO | 0.47 | 0.17 | 0.32 | 0.19 |
| aDW：蒸馏水，T：吐温80，DMSO：二甲亚砜ND：未测定AUC：曲线下面积 | ||||||
如表1所示，与式2的3-酰氨基-1，2-苯并异噁唑衍生物(KR1998-71076A)相比，通过按照本发明将氨基酸残基加至3-酰氨基-1，2-苯并异噁唑的胺基制备的3-酰氨基-1，2-苯并异噁唑衍生物或药用酸性盐在身体的药物吸收方面具有优异的效果，与式2的3-酰氨基-1，2-苯并异噁唑衍生物(韩国专利申请号1998-3138)相比。
将式2的化合物溶解在蒸馏水和吐温80的溶液，当将50mg/kg的量施用于大鼠时，大鼠不吸收药物。当施用溶解在二甲基亚砜中的相同量于大鼠时，最大血浆浓度(Cmax)是在在给药后0.17小时的0.47μg/ml，观察到血浆浓度极低。当将相同量的实施例1的化合物施用于大鼠时，最大血浆浓度(Cmax)是在在给药后0.5小时的1.53μg/ml，相对于式2的化合物血浆浓度增加很多。此外，因为它可以通过溶解在蒸馏水而不是有机溶剂如二甲基亚砜中施用，可以在体内容易地使用它。此外，在式2的化合物的情形中，作为生物利用度指数的半衰期(T1/2)和总曲线下面积(AUC)分别是0.32小时和0.19μg·hr/ml。然而，对于实施例1的化合物，半衰期(T1/2)和总曲线下面积(AUC)分别是2.29小时和5.72μg·hr/ml。因此，本发明的化合物改善了药物的生物利用度。当将式1的化合物的剂量加倍时，在100mg/kg的量下，半衰期(T1/2)和总曲线下面积(AUC)分别是5.58小时和11.08μghr/ml。式1化合物的所有参数增加了2倍，因此药物的内部分布与剂量的增加成比例增加。
实施例2的化合物显示类似于实施例1化合物的药物动力学结果。如表1所示，最大血浆浓度(Cmax)为在给药后0.5小时的1.83μg/ml，半衰期(T1/2)和总曲线下面积(AUC)分别为1.27小时和8.75μg·hr/ml。相对于实施例1的化合物，实施例2的化合物在身体的药物吸收率方面具有优异的效果。
在另一方面，当将实施例6和11的化合物以50mg/kg的量施用于大鼠时，最大血浆浓度分别为0.16和0.96，其显示与式2显著不同。然而，总曲线下面积(AUC)分别为0.38μg·hr/ml和1.70μg·hr/ml，高于式2的化合物。本发明的所有实施例的总曲线下面积(AUC)高于式2的化合物。
相对于式2的化合物，本发明的所有实施例增加了最大血浆浓度(Cmax)，半衰期(T1/2)和总曲线下面积(AUC)以及口服吸收，和改善身体系统的吸收。通过将氨基酸残基加至氨基，与式2的化合物相比本发明的化合物改善生物利用度。
<制备实施例2>对由卵巢切除术诱导的骨质疏松大鼠效果的治疗价值
为了研究对切除卵巢的大鼠骨质疏松症的治疗价值，测量破骨细胞数量和小梁骨(trabecular bone)的面积比(体积％)的变化。
使购自Chales River(日本)的25只雌性白鼠适应新环境，20～25℃的温度和30～35％的相对湿度。把5只大鼠放置在箱中，供应饲料(SamYangcorporation)和水给大鼠。20只大鼠进行摘除卵巢的手术，5只大鼠进行打开和缝合腹腔的假手术，其用作假手术对照组。
另外，为了比较实施例和式2的化合物的药物功效，将摘除卵巢的5只大鼠用作实验组。将式2的化合物溶解在可注射的蒸馏水中并在卵巢切除术或假手术10周后使用口探头以100mg/kg的量口服给药于大鼠40天。将5ml/kg施用于大鼠。为了与式2的化合物比较，以与式2化合物相同的浓度制备实施例1或2的化合物，溶解在PEG100溶液(PEG100∶吐温80∶水＝2∶3∶15)中并通过肌内注射施用。将5ml/kg施用于大鼠。
在给药终止后，将股骨和胫骨从动物中去除，用10％中性福尔马林固定。固定组织在溶液(混合24.4％甲酸和0.5 N氢氧化钠的溶液)中脱钙5天，包埋在石蜡中并制备3～4μm切片。其后通过苏木精-曙红将制备的切片染色。
为了研究实施例1和2的化合物在骨质疏松症中的效果，观察存在于组织切片中的破骨细胞量和小梁骨的面积比的变化。通过在10个切片的1mm2面积内存在的破骨细胞数量的平均值±标准偏差计算破骨细胞的数量变化。将给药的实验组与未给药的对照组和假手术组比较。结果在表2中显示。
此外，通过方程式分别在股骨和胫骨的切片处计算小梁骨的面积比。结果在表3中显示。
[方程式]
小梁骨的面积比＝小梁骨面积/所有骨的面积x100
[表2]
破骨细胞数量的变化
| 给药物质 | 股骨 | 胫骨 | ||
| 右 | 左 | 右 | 左 | |
| 实施例1 | 4.90±1.52*.# | 5.10±2.38*.# | 5.30±2.00*.# | 5.40±2.76*.## |
| 实施例2 | 5.00±1.51*.## | 4.50±1.69*.# | 5.63±1.30*.# | 4.50±1.60*.# |
| 假手术 | 2.50±1.18 | 2.00±1.05 | 2.00±1.05 | 1.70±1.06 |
| 对照组 | 7.70±2.83* | 8.50±2.80* | 8.80±2.25* | 8.60±2.88* |
| *与假手术相比显著水平(p＜0.01)，#与对照组相比显著水平(p＜0.01)和##与对照组相比显著水平(p＜0.05) | ||||
[表3]
小梁骨的面积比的变化
| 股骨 | 胫骨 | |||
| 右 | 左 | 右 | 左 | |
| 实施例1 | 34.59±8.77*.# | 34.87±3.41*.## | 34.58±14.52* | 30.22±6.31* |
| 实施例2 | 33.93±3.71*.## | 41.95±8.78# | 35.58±9.55*.## | 40.12±7.20**.# |
| 假手术 | 54.09±8.37 | 50.88±6.38 | 52.44±6.02 | 57.74±9.25 |
| 对照组 | 23.76±7.07* | 25.09±7.61* | 2 1.22±6.44* | 23.11±4.57* |
| 式2 | 31.69±9.83* | 31.38±7.88*.## | 29.35±11.37* | 28.22±5.54* |
| *与假手术相比显著水平(p＜0.01)，#与对照组相比显著水平(p＜0.01)和##与对照组相比显著水平(p＜0.05) | ||||
如表1和表2所示，当将实施例1和2的化合物施用到由卵巢切除术诱导的骨质疏松大鼠时，观察到与对照组相比诱导骨质溶解的破骨细胞在施用药物的组中显著减少，小梁骨的面积比极好地增加。观察到实施例1和2的化合物对由卵巢切除术诱导的骨质疏松症的大鼠具有显著的治疗价值。此外，如表2所示，实施例1和2的化合物增加小梁骨的面积比，与式2的化合物相比具有更显著的治疗价值。
工业适用性
如上所述，按照本发明，通过将氨基酸残基引入3-酰氨基-1，2-苯并异噁唑的胺基残基制备的式1的3-酰氨基-1，2-苯并异噁唑衍生物，或其药用酸加成盐不仅显示水溶性的提高，而且增加在给药后血浆浓度的最高值，和改善生物利用度(通过显示增加的半衰期和总AUC值的结果)。另外，针对LTB-4受体的拮抗作用优越，产生骨质溶解的破骨细胞的数量显著减小。此外，由于骨面积的增加它们作为用于抑制或治疗骨质疏松症的药物组合物也是非常有效的。
Claims (6)
1.3-酰氨基-1，2-苯并异噁唑衍生物或其药用酸加成盐，其由下式1表示，
式1
其中，R1是氢，C1～C6直链或支链烷基，苄基或2-甲硫基乙基；
R2是氢或-COCH(NH2)R3；并且
R3是氢，C1～C6直链或支链烷基，苄基或2-甲硫基乙基。
2.按照权利要求1的3-酰氨基-1，2-苯并异噁唑衍生物或其药用酸加成盐，其中R1是氢，甲基，异丙基，异丁基，苄基或2-甲硫基乙基。
3.制备由式Ia表示的3-酰氨基-1，2-苯并异噁唑衍生物或其药用酸加成盐的方法，其包含按照反应路线1的步骤：
1)通过将式2的化合物与式3a的化合物缩合制备式4的化合物，
2)通过HX将式4化合物的保护基脱保护制备式Ia的化合物，
3)任选地，通过药用游离酸制备其药用酸加成盐，
反应路线1
其中，R1是氢，C1～C6直链或支链烷基，苄基或2-甲硫基乙基；HX是盐酸，硫酸，甲磺酸或顺丁烯二酸。
4.制备由式Ib表示的3-酰氨基-1，2-苯并异噁唑衍生物或其药用酸加成盐的方法，其包含按照反应路线2的步骤：
1)通过将式3b的化合物与通过权利要求3制备的式Ia的化合物缩合制备式5的化合物，
2)通过HX将式5化合物的保护基脱保护制备，
3)任选地，通过药用游离酸制备其药用酸加成盐，
反应路线2
其中，
R1是氢，C1～C6直链或支链烷基，苄基或2-甲硫基乙基；R3是氢，C1～C6直链或支链烷基，苄基或2-甲硫基乙基；HX是盐酸，硫酸，甲磺酸或顺丁烯二酸。
5.按照权利要求3或4制备3-酰氨基-1，2-苯并异噁唑衍生物或其药用酸加成盐的方法，其中所述式3a和3b的化合物选自N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸，N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸，N-(叔丁氧基羰基)-L-苯丙氨酸，N-(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸和N-(叔丁氧基羰基)-L-甲硫氨酸。
6.用于抑制或治疗骨质疏松症的药物组合物，其包含由权利要求1表示的3-酰氨基-1，2-苯并异噁唑衍生物或其药用酸加成盐作为医疗有效成分。
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|---|---|---|---|---|
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| DE102005026194A1 (de) * | 2005-06-06 | 2006-12-07 | Grünenthal GmbH | Substituierte N-Benzo[d]isoxazol-3-yl-amin-Derivate und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
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| MX2014005304A (es) | 2011-10-31 | 2015-03-20 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Biaril eter sulfonamidas y su uso como agentes terapeuticos. |
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| WO2014144545A2 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Genentech, Inc. | Substituted benzoxazoles and methods of use thereof |
| CN105492430B (zh) * | 2013-03-15 | 2017-10-10 | 基因泰克公司 | 取代的苯并噁唑及其使用方法 |
| MX2016006936A (es) | 2013-11-27 | 2016-10-05 | Genentech Inc | Benzamidas sustituidas y metodos para usarlas. |
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| MX2017014715A (es) | 2015-05-22 | 2018-03-16 | Genentech Inc | Benzamidas sustituidas y metodos para utilizarlas. |
| WO2017035271A1 (en) | 2015-08-27 | 2017-03-02 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use thereof |
| RU2018115718A (ru) | 2015-09-28 | 2019-10-28 | Дженентек, Инк. | Терапевтические соединения и способы их применения |
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| CN109071426A (zh) | 2016-03-30 | 2018-12-21 | 基因泰克公司 | 取代的苯甲酰胺及其使用方法 |
| WO2018048782A1 (en) * | 2016-09-09 | 2018-03-15 | Wal-Mart Stores, Inc. | Apparatus and method for monitoring a field |
| BR112019007763A2 (pt) | 2016-10-17 | 2019-07-02 | Genentech Inc | composto de fórmula, composição farmacêutica, métodos para tratar uma doença ou condição, para tratar dores, para diminuir o fluxo de íons e para tratar prurido, uso de um composto e invenção |
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| US11028075B2 (en) | 2018-02-26 | 2021-06-08 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use thereof |
| US10947251B2 (en) | 2018-03-30 | 2021-03-16 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use thereof |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02237956A (ja) * | 1989-03-10 | 1990-09-20 | Nissan Chem Ind Ltd | ロイコトリエンｂ↓４誘導体 |
| CN1244196A (zh) * | 1997-02-04 | 2000-02-09 | 同和药品工业株式会社 | 3－氨基－1,2－苯并异噁唑衍生物,其制备方法和应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2146755A1 (en) * | 1992-10-28 | 1994-05-11 | Kenji Takeda | Novel 1,2-benzoisoxazole derivative or its salt and brain-protecting agent comprising the same |
| RO119224B1 (ro) * | 1993-11-19 | 2004-06-30 | Janssenápharmaceuticaán.V. | Compoziţie farmaceutică pentru tratamentul unor afecţiuni psihotice şi utilizarea acesteia |
-
2001
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02237956A (ja) * | 1989-03-10 | 1990-09-20 | Nissan Chem Ind Ltd | ロイコトリエンｂ↓４誘導体 |
| CN1244196A (zh) * | 1997-02-04 | 2000-02-09 | 同和药品工业株式会社 | 3－氨基－1,2－苯并异噁唑衍生物,其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| 3-AMINO-1,2-BENZISOXAZOLES A NEW FAMILY OF POTENT INHIBITORSOF LTB4 BINDING TO THE HUMAN NERTROPHILSHONGSUK SUH ET AL,BIOORGANIC& * |
| 3-AMINO-1,2-BENZISOXAZOLES A NEW FAMILY OF POTENT INHIBITORSOF LTB4 BINDING TO THE HUMAN NERTROPHILSHONGSUK SUH ET AL,BIOORGANIC&MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS,Vol.7 No.4 1997 * |
| EFFECTS OF THE SECOND-GENERATION LEUKOTRIENE B4 RECEPTORANTAGONIST LY29311NA ON LEUKOCYTE INFILTRATION ANDCOLLGAEN-INDUCED A DENJI KUWABARA ET AL,EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY,Vol.402 2000 * |
| MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS,Vol.7 No.4 1997 * |
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| Publication number | Publication date |
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