CN1662497A - N－[苯基(哌啶－2－基)甲基]苯甲酰胺衍生物,其制备方法及其在治疗中的应用 - Google Patents

N－[苯基(哌啶－2－基)甲基]苯甲酰胺衍生物,其制备方法及其在治疗中的应用 Download PDF

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Abstract

N－[苯基(哌啶－2－基)甲基]苯甲酰胺衍生物，其制备方法及其在治疗中的应用，本发明涉及通式(I)的化合物，其中A表示式N－R1的基团，其中R1表示氢原子、烷基、环烷基、苯基烷基、烯基或炔基；或式N+ (O－)R1的基团，其中R1如上定义；或式N+ (R)R1的基团，其中R表示烷基，R1如上定义；X表示氢原子或一个或多个选自卤原子或三氟甲基、烷基和烷氧基的取代基；－R2表示氢原子、一个或多个取代基，所述取代基选自卤原子和三氟甲基、烷基、烷氧基、式NR3R4的氨基(其中R3和R4各表示氢原子或烷基，或者与和它们连接的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶或吗啉环)，或任选地取代的苯基。本发明适合于治疗应用。

Description

N-[苯基(哌啶-2-基)甲基]苯甲酰胺衍生物，其制备方法及其在治疗中的应用
技术领域
本发明涉及N-[苯基(哌啶-2-基)甲基]苯甲酰胺衍生物，其制备方法及其在治疗中的应用
背景技术
本发明化合物相应于通式(I)
其中A代表
通式N-R1的基团，其中R1代表氢原子、或任选地被一个或多个氟原子取代的直连或支链(C1-C7)烷基、或(C4-C7)环烷基、或(C3-C7)环烷基(C1-C3)烷基、或任选地被一个或两个羟基或甲氧基取代的苯基(C1-C3)烷基、或(C2-C4)烯基或(C2-C4)炔基，
或者通式N+(O-)R1的基团，其中R1如上定义，
或者通式N+(R’)R1的基团，其中R’代表直连或支链(C1-C7)烷基，R1如上定义，
X代表氢原子或一个或多个选自卤原子和三氟甲基、直连或支链的(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基，
R2代表氢原子；或一个或多个取代基，它们选自卤原子和三氟甲基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；或通式NR3R4的氨基，其中R3和R4各自独立地代表氢原子或(C1-C4)烷基，或与和它们结合的氮原子形成吡咯烷、哌啶或吗啉环；或者任选地被上述符号X所定义的原子或基团所取代的苯基。
通式(I)化合物可以苏式外消旋体(1R，2R；1S，2S)的形式存在，或以对映体(1R，2R)或(1S，2S)的形式存在；它们可以游离碱的形式或与酸的加成盐的形式存在。
与本发明化合物的结构类似的化合物在美国专利5254569中被描述为镇痛剂、利尿剂、抗惊厥药、麻醉剂、镇静剂、大脑保护剂，其作用机理是作用于阿片受体。具有类似结构的其它化合物在专利申请书EP0499995中被描述为5-HT3拮抗剂，可用于治疗精神障碍、神经性疾病、胃综合征、恶心和呕吐。
发明内容
本发明化合物作为甘氨酸运输蛋白glyt1和/或glyt2的特异性抑制剂表现出特别的活性。
优选作为glyt1运输蛋白抑制剂的化合物具有的构型为(1S，2S)，其中R1代表一个或多个卤原子或三氟甲基，而优选作为glyt2运输蛋白抑制剂的化合物具有的构型为(1R，2R)，其中R2代表卤原子或通式NR3R4的氨基。
A代表通式N-R1基团(其中R1不是氢原子)的通式(I)化合物可用以下流程1所说明的方法制备。
流程1
用本领域技术人员已知的方法，通式(II)的二胺，其中R2和X如上定义(R1不是氢原子)，与活化的酸或通式(III)的酰氯偶合，通式(III)中的Y代表离去基团(如卤原子)，R2如上定义。
通式(II)的二胺可通过以下流程2的方法制备。
流程2
Figure A0381400600051
通式(IV)的Weinreb酰胺与通式(V)的苯基锂衍生物，其中X如上定义，在醚溶剂(如乙醚)中，在-30℃和室温之间反应，得到通式(VI)的酮，将其用还原剂(如K-Selectrid或L-Selectrid，即钾或锂的三仲丁基氢硼化物)在醚溶剂(如四氢呋喃)中，在-78℃和室温之间还原为醇。然后可通过混合氢化物如氢化锂铝的作用，在醚溶剂如四氢呋喃中在室温和回流温度之间，将通式(VII)的氨基甲酸酯还原成通式(VIII)的苏式N-甲基氨基醇。然后将通式(VIII)的苏式醇以两步反应转化为通式(II)的苏式中间体(其中R1代表甲基)：醇官能团首先被转化为离去基团，例如，在氯化溶剂如二氯甲烷中，在碱如三乙胺的存在下在0℃和室温之间，通过甲基磺酰氯的作用转化为甲基磺酸酯基团，然后在醇如乙醇中，在密闭容器如高压釜中在-50℃和室温之间，将该离去基团与-50℃液氨反应。
也可以通过用强碱如氢氧化钾水溶液在醇如甲醇中使通式(VII)的氨基甲酸酯脱保护，以得到通式(IX)的苏式氨基醇，然后用通式R1Z(其中R1如上定义但不是氢，Z代表卤原子)所示卤化衍生物，在碱如碳酸钾的存在下，在极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，在室温和100℃之间进行N-烷基化。然后，将这样得到的通式(X)所示醇按照通式(VIII)的醇的方法进行处理。
另一个变化的方法，如以下的流程3所说明的，可用于这样的情况下：其中R1代表甲基，X代表氢原子。将通式(XI)的吡啶肟在醚溶剂如乙醚中在室温下用例如三氟甲磺酸甲酯进行季化。然后将这样得到的式(XII)所示吡啶鎓盐在氢气氛中、在催化剂如氧化铂存在下、在醇和酸的水溶液(如乙醇和1N盐酸)的混合物中进行氢化。
流程3
Figure A0381400600061
得到通式(II)所示二胺，其中R1代表甲基，X代表氢原子，是两个非对映异构体苏式/赤式9/1的混合物。可以例如用草酸使它盐化，然后将形成的草酸盐在醇和醚(如甲醇和乙醚)溶剂的混合物中重结晶使它们纯化，得到纯的苏式非对映异构体(1R，2R；1S，2S)。
通式(I)的化合物，其中A代表通式NR1的基团(其中R1代表氢原子)，可用以下流程4所说明的方法进行制备。
流程4
Figure A0381400600062
从通式(XIII)所示胺(其中X如上定义)开始，用本领域技术人员已知的方法，用活化的酸或上述通式(III)所示酰氯进行偶合，以得到通式(XIV)的化合物。最后，将后者例如用氢在催化剂如5％铂/碳存在下，在酸性溶剂如冰乙酸中进行氢化，从而最后得到通式(I)的化合物，其中R1代表氢原子。
按照流程2，另一个方法是使用通式(I)的化合物，其中R1代表可任选地取代的苯基甲基的情况下，用例如氧化剂或用路易斯酸(如三溴化硼)或通过氢解使哌啶环的氮脱保护，或者在其中R1代表烯基(优选烯丙基)的情况下，再用Pd0复合物脱保护，以得到通式(I)的化合物，其中R1代表氢原子。
通式(I)的化合物，其中A代表通式N+(O-)R1所示基团，可以从通式(I)的化合物，其中A代表通式N-R1的基团(其中R1如上定义)，通过与氧化剂(例如3-氯过苯甲酸)在氯化溶剂(如二氯甲烷)中，在0℃和室温之间的温度进行反应来加以制备。
通式(I)的化合物，其中A代表通式N+(R’)R1，可从通式(I)的化合物，其中A代表通式N-R1，通过用通式R’-Z的烷基卤化物(其中R’如上定义，Z代表卤原子)在极性溶剂(如乙腈)中在室温和100℃之间的温度进行反应而加以制备。
此外，相应于苏式非对映异构体的对映体(1R，2R)或(1S，2S)的通式(I)的手性化合物也可通过用高效液相色谱(HPLC)在手性柱上分离外消旋化合物而得到，或者通过用手性酸(如酒石酸、樟脑磺酸、二苯甲酰酒石酸、N-乙酰亮氨酸)通过从醇型溶剂中的非对映异构体盐的分步和优先重结晶进行通式(II)所示外消旋胺的拆分而得到，或者使用通式(IV)所示手性Weinreb酰胺按照流程2的对映选择性合成而得到。
通式(IV)所示外消旋的或手性的Weinreb酰胺可按照Eur.J.Med.Chem.，35，(2000)，979-988和J.Med.Chem.，41，(1998)，591-601中所叙述的方法进行制备。通式(V)的苯基锂化合物(其中X代表氢原子)可以购得。其取代的衍生物可按照与Tetra.Lett.，57，33，(1996)，5905-5908中所述类似的方法进行制备。按照专利申请EP-0366006中叙述的类似方法。通式(IX)的胺(其中X代表氢原子)可以按照美国专利2928835中叙述的方法制得手性系列。最后，通式(XIII)的胺可按照Chem.Pharm.Bull.，32，12，(1984)，4893-4906和Synthesis，(1976)，593-595中叙述的类似方法进行制备。
酸和通式(III)的酰氯可以购得，但4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯甲酸的情况例外。后者可以按照和Arzneim Forsch.，34，11a，(1984)，1668-1679中叙述的类似方法，用磺酰氯在氯化的溶剂(如氯仿)中使4-氨基-5-三氟甲基苯甲酸发生氯化而制备。
以下的实施例说明本发明一些化合物的制备。元素微量分析和IR和NMR谱和手性柱HPLC都证实了所得到的化合物的结构和对映体纯度。
实施例标题的括号中的数字相应于后面出现的表中第一栏中的数字。
在化合物的名字中，短划“-”形成词的一部分，而短划“_”只用来在行的末端分开字节；当不存在分节时，它应被略去，而不应该用正常的短划或空格来代替。
具体实施方式
实施例1  (化合物编号33)
苏式-2-氯-N-[(1-乙基哌啶-2-基)苯基甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺盐酸盐1∶1
1.1. 2-苯甲酰哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
将8.0g(29.4mmol)的2-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯在100ml无水乙醚中的溶液加入250ml圆底烧瓶中，在氩气氛下，将介质冷却到-25℃，滴加16ml(29.4mmol)1.8M苯基锂在70/30环己烷/乙醚混合物中的溶液，搅拌继续2小时。
用氯化钠饱和水溶液水解后，分离水相，用乙酸乙酯提取，有机相用硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯和环己烷混合液洗脱。得到2g白色固体。
1.2. 苏式-[羟基(苯基)甲基]哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
2.0g(6.9mmol)的2-苯甲酰哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯在30ml无水乙醚中的溶液加入250ml圆底烧瓶中，在氩气氛下，将溶液冷却到-78℃，滴加20.7ml(20.7mmol)1M三仲丁基氢硼化锂在乙醚中的溶液，继续搅拌3小时。
用16ml水和16ml 35％过氧化氢水溶液水解混合物，使混合物回到室温，同时搅拌2小时。
用水和乙酸乙酯稀释，分出水相，用乙酸乙酯提取。合并的有机相洗涤后，用硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，残留物用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯和环己烷混合液洗脱。得到2.0g油状产物。
1.3 苏式-苯基(哌啶-2-基)甲醇
将2.0g(6.9mmol)的苏式-[羟基(苯基)甲基]哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯在40ml甲醇中的溶液加入250ml圆底烧瓶中，加入用2g颗粒状氢氧化钾和20ml水制成的氢氧化钾水溶液，混合物加热回流2小时。
冷却混合物，减压蒸发溶剂，加入水，混合物用二氯甲烷提取几次。合并的有机相洗涤后，用硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发溶剂，得到1g白色固体。
熔点：172-174℃。
1.4. 苏式-(1-乙基哌啶-2-基)苯基甲醇
将1g(5.2mmol)苏式-苯基(哌啶-2-基)甲醇在30ml无水N，N-二甲基甲酰胺中的溶液加入100ml圆底烧瓶中，加入0.39ml(5.2mmol)溴代乙烷和0.8g(5.8mmol)碳酸钾，混合物在80℃加热2小时。将它冷却到室温，加入水进行水解，用乙酸乙酯提取几次。合并的有机相用水和饱和氯化钠水溶液洗涤后，用硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发溶剂，残留物用硅胶柱色谱纯化，以二氯甲烷和甲醇混合液洗脱。得到0.8g油状化合物。
1.5. 苏式-(1-乙基哌啶-2-基)苯基甲胺
在氩气氛下，将0.8g(3.65mmol)苏式-(乙基哌啶-2-基)苯基甲醇和0.48ml(3.65mmol)三乙胺在20ml无水二氯甲烷中的溶液加入100ml圆底烧瓶中，将混合物冷却到0℃，加入0.28ml(3.63mmol)甲烷磺酰氯，用2小时使混合物缓慢回到室温，减压浓缩。
将液氨加入带磁搅拌并冷却到-50℃的高压釜中，加入预先制备的甲磺酸酯在10ml无水乙醇中的溶液，关闭高压釜，继续搅拌48小时。
将混合物转入圆底烧瓶，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇混合液洗脱。
得到0.3g油状化合物，将它直接用于下一步。
1.6. 苏式-2-氯-N-[(1-乙基哌啶-2-基)苯基甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺盐酸盐1∶1
将0.3g(1.37mmol)2-氯-3-三氟甲基苯甲酸、0.26g(1.37mmol)1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺和0.19g(1.37mmol)1-羟基苯并三唑在10ml二氯甲烷中的溶液加入50ml圆底烧瓶中，混合物室温搅拌30分钟。
加入0.3g(1.37mmol)苏式-(1-乙基哌啶-2-基)苯基甲胺在数毫升二氯甲烷中的溶液，继续搅拌5小时。混合物用水水解，用二氯甲烷提取几次。有机相用水和1N氢氧化钠水溶液洗涤后，用硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发溶剂，残留物用硅胶柱色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇混合液洗脱。得到0.25g油状产物。
将该产物溶解在数毫升异丙醇中，加入5.9ml 0.1N盐酸在异丙醇中的溶液，混合物减压浓缩，以减少溶剂的体积。研磨后，最后分离出0.15g盐酸盐，为白色固体。
熔点：230-232℃。
实施例2  (化合物编号18)
2-氯N-[(1S)-[(2S)-1-甲基哌啶-2-基]苯基甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺盐酸盐1∶1
2.1. (2S)-2-苯甲酰哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
将11.8g(43.3mmol)(2S)-2-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯在100ml无水乙醚中的溶液加入500ml圆底烧瓶中，在氮气氛下，将介质冷却到-23℃，滴加21.6ml(43.2mmol)1.8M苯基锂在70/30环己烷/乙醚混合液中的溶液，混合物室温搅拌3小时。
用饱和氯化钠水溶液水解后，分出水相，用乙酸乙酯提取。有机相用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱纯化，以乙酸乙酯和环己烷混合液洗脱。
得到4.55g固体产物。
熔点：123-125℃。
Figure A0381400600101
2.2. (1S)-2-[(2S)-羟基(苯基)甲基]哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
将4.68g(16.2mmol)(2S)-2-苯甲酰哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯在170ml无水四氢呋喃中的溶液加入500ml圆底烧瓶中，在氮气氛下，将溶液冷却到-78℃，滴加48.5ml(48.5mmol)L-Selectride(三仲丁基氢硼化锂)在四氢呋喃中的1M溶液，混合物室温搅拌5小时。
用34ml水和34ml 35％过氧化氢水溶液在冷的状态下进行缓慢水解，使混合物回到室温，同时搅拌2小时。
用水和乙酸乙酯稀释，分出水相，用乙酸乙酯提取。合并的有机相洗涤后，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱纯化，以乙酸乙酯/环己烷混合液洗脱。得到4.49g淡黄色油。
Figure A0381400600102
2.3. (1S)-[(2S)-(1-甲基哌啶-2-基)]苯基甲醇
将2.96g(78.1mmol)氢化锂铝在50ml无水四氢呋喃中的溶液加入200ml二颈烧瓶中，在氮气氛下，混合物加热回流，加入4.49g(15.4mmol)(1S)-2-[(2S)-羟基(苯基)甲基]哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯在35ml四氢呋喃中的溶液，混合物保持回流3.5小时。
冷却，用0.1M酒石酸钾钠溶液缓慢水解，混合物搅拌过夜。
过滤，沉淀物用四氢呋喃洗涤，滤液减压浓缩。
得到2.95g无色油状产物。
2.4.(1S)-[(2S)-(1-甲基哌啶-2-基)]苯基甲胺
将2.95g(14.4mmol)(1S)-[(2S)-(1-甲基哌啶-2-基)]苯基甲醇和2ml(14.4mmol)三乙胺在70ml无水二氯甲烷中的溶液加入250ml圆底烧瓶中，在氮气氛下，将介质冷却到0℃，加入1.1ml(14.4mmol)甲磺酰氯，用2小时使混合物缓慢回到室温，减压浓缩。
将液氨加入带有磁搅拌并冷却到-50℃的高压釜中，加入预先在30ml无水乙醇中配制的粗甲磺酸酯的溶液，关闭高压釜，继续搅拌48小时。
将混合物转移到圆底烧瓶中，分离得到胺，为油状产物，直接用于下一个步骤。
2.5. 2-氯-N-[(1S)-[(2S)-1-甲基哌啶-2-基]苯基甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺盐酸盐1∶1
用1.6节中所述的程序，从1g(4.9mmol)2-氯-3-三氟甲基苯甲酸、0.9g(4.9mmol)1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、0.66g(4.6mmol)l-羟基苯并三唑和1g(4.9mmol)(1S)-[(2S)-(1-甲基哌啶-2-基)]苯基甲胺开始，在用硅胶柱色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇混合液洗脱后，得到0.45g碱形式的产物。
将该产物溶解在数毫升异丙醇中，加入10.9ml 1N盐酸在异丙醇中的溶液，混合物减压浓缩以减少溶剂的体积。
研磨后，最后分离得到0.37g盐酸盐，为白色固体。
熔点：230-232℃。
Figure A0381400600111
实施例3  (化合物编号24)
苏式-4-氨基-3-氯-n-[(1-甲基哌啶-2-基)苯基甲基]-5-三氟甲基苯甲酰胺盐酸盐1∶1
3.1. 三氟甲磺酸2-(苄氧基亚氨基苯基甲基)-1-甲基吡啶鎓盐
将17.4ml(120mmol)三氟甲磺酸甲酯于0℃滴加到35g(120mmol)苯基(吡啶-2-基)甲酮O-苄基肟的200ml乙醚悬浮液中，混合物室温搅拌3小时。
形成的沉淀物过滤回收，减压干燥。得到49g产物，直接用于下一个步骤。
3.2. 苏式-(1-甲基哌啶-2-基)苯基甲胺乙二酸盐2∶1
将14.8g(31.89mmol)三氟甲磺酸2-(苄氧基亚氨基苯基甲基)-1-甲基吡啶鎓盐和在50ml乙醇和50ml 1N盐酸中的0.74g氧化铂加入Parr烧瓶中，进行氢化5小时。
减压蒸发乙醇，残留物用二氯甲烷提取，分出水相，向其中加入氨溶液，用二氯甲烷提取。合并的有机相洗涤后用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩溶剂，得到6.7g油状产物，含有10％赤式非对映异构体。
将此碱6.7g溶解在甲醇中，用溶解在最小量甲醇中的2当量乙二酸处理，制备乙二酸盐。
得到的盐用甲醇/乙醚混合液重结晶纯化。最后得到4.7g纯的苏式非对映异构体。
熔点：156-159℃。
3.3. 4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯甲酸
在9.97ml(50mmol)磺酰氯存在下，将7.8g(40mmol)4-氨基-5-三氟甲基苯甲酸在80ml氯仿中的溶液加入500ml圆底烧瓶中，混合物回流搅拌过夜。
减压蒸发溶剂，用水和氨水收集残留物，混合物用二氯甲烷提取。酸化水相，过滤回收形成的沉淀物，减压干燥。得到9g产物。
熔点：229-235℃。
3.4. 苏式-4-氨基-3-氯-N-[(1-甲基哌啶-2-基)苯基甲基]-5-三氟甲基苯甲酰胺盐酸盐1∶1
将0.52g(2.15mmol)4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯甲酸、0.37g(1.96mmol)1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、0.26g(1.96mmol)1-羟基苯并三唑在5ml 1，2-二氯乙烷中的溶液加入100ml圆底烧瓶中，混合物室温搅拌10分钟，加入0.4g(1.96mmol)苏式-(1-甲基哌啶-2-基)苯基甲胺在5ml 1，2-二氯乙烷中的溶液，混合物保持搅拌12小时。
用水水解，加入颗粒氢氧化钾直到pH为碱性，混合物用二氯甲烷提取。有机相用水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发溶剂，残留物用硅胶柱色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇混合液洗脱。分离得到0.4g化合物，为碱形式。
将它溶解在数毫升异丙醇中，加入9.4ml 0.1N盐酸在异丙醇中的溶液，减压蒸发溶剂。收集残留物，真空干燥。得到0.285g固体产物。
熔点：270-272℃。
实施例4  (化合物编号25)
4-氨基-3-氯-N-[(1R)-[(2R)-1-甲基[哌啶-2-基]苯基甲基]-5-三氟甲基苯甲酰胺盐酸盐1∶1
4.1. (1R)-[(2R)-(1-甲基哌啶-2-基)]苯基甲胺
将80g(390mmol)苏式-(1-甲基哌啶-2-基)苯基甲胺在300ml甲醇中的溶液和68g(390mmol)N-乙酰基-D-亮氨酸在450ml甲醇中的溶液加入4L圆底烧瓶中。减压浓缩溶液，残留物用1100ml异丙醇重结晶。得到72g(1R)-[(2R)-(1-甲基哌啶-2-基)苯基甲胺的盐。
重复重结晶3次，最后得到15g(1R)-[(2R)-(1-甲基哌啶-2-基)]苯基甲胺的盐。
熔点：171.5℃。
Figure A0381400600131
4.2. 4-氨基-3-氯-N-[(1R)-[(2R)-1-甲基哌啶-2-基]苯基甲基]-5-三氟甲基苯甲酰胺盐酸盐1∶1
用上面3.4节所述的程序，从1.04g(4.37mmol)4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯甲酸、0.46g(3.97mmol)1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、0.53g(3.97mmol)1-羟基苯并三唑和1.5g(3.97mmol)(1R)-[(2R)-甲基哌啶-2-基]苯基甲胺开始，得到碱形式的产物1.12g。
通过向1.12g碱在数毫升异丙醇中的溶液中加入28.2ml 0.1N盐酸在异丙醇中的溶液，制备它的盐酸盐。减压蒸发溶剂，收集固体，减压干燥。最后分离得到0.9g盐酸盐，为白色固体。
熔点：175-185℃。
实施例5  (化合物编号36)
苏式-2-氯-N-[苯基(哌啶-2-基)甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺盐酸盐1∶1
5.1. 2-氯-N-[苯基(哌啶-2-基)甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺
将1.61g(7.16mmol)2-氯-3-三氟甲基苯甲酸、1.4g(7.28mmol)1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、0.218g(1.79mmol)4-二甲基氨基吡啶在60ml二氯甲烷中的溶液放在250ml圆底烧瓶中，混合物搅拌15分钟，加入1.1g(5.97mmol)苯基(吡啶-2-基)甲胺在60ml二氯甲烷中的溶液，混合物室温搅拌24小时。
加水进行水解，加入35％氢氧化钠水溶液，分出有机相，用水然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发溶剂。残留物用硅胶柱色谱纯化，以二氯甲烷/甲醇混合液洗脱，最后分离得到1.34g产物，为黄色油，能够结晶，直接用于下一个步骤。
5.2. 苏式-2-氯-N-[苯基(哌啶-2-基)甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺盐酸盐1∶1
将4.17g(10mmol)2-氯-N-[苯基(哌啶-2-基)甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺在43ml冰乙酸中的溶液加入Parr烧瓶中，加入0.1g 5％钯/碳，于0.35Mpa、50℃进行氢化3小时。
回到室温后，过滤除去催化剂，滤液减压浓缩，残留物中加入水和乙酸乙酯，加入浓氢氧化钠，混合物用乙酸乙酯提取几次。有机相用水然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发溶剂。残留物用硅胶柱色谱纯化，以100/0-95/5的二氯甲烷/甲醇混合液洗脱，以分离未反应的原料。
分离得到0.8g(极性比较低的)苏式非对映异构体。将其溶解于数毫升异丙醇中，加入20ml 0.1N盐酸在异丙醇中的溶液，制备其盐酸盐。溶剂在减压下部分蒸发，研磨得到白色固体。过滤收集，减压干燥。最后得到0.6g盐酸盐。
熔点：234-235℃。
实施例6  (化合物编号37)
2-氯-N-[(S)-苯基-[(2S)-哌啶-2-基]甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐1∶1
将8.36g(3当量)1，3-二甲基巴比妥酸在100ml无水二氯甲烷中的溶液加入带有磁搅拌、氩气循环和冷凝器的500ml双颈烧瓶中。加入0.2g(0.01当量)四(三苯基膦)合钯，反应介质加热到35℃。
加入7.8g(19.18mmol)N-[(S)-[(2S)-1-烯丙基哌啶-2-基](苯基)甲基]-2-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(按照与实施例1类似的程序得到)，反应的进程用薄层层析监测。加入100ml饱和碳酸氢钠溶液，放置后介质分相，水相用100ml二氯甲烷提取，合并的有机相用100ml水然后用100ml饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发溶剂。
得到10.15g米色固体，用硅胶柱色谱纯化，以含0.4％的33％氨溶液的二氯甲烷混合液洗脱。
分离得到4.8g带白色的固体。将固体溶解在50ml异丙醇中，加入125ml 0.1N盐酸在异丙醇中的溶液，混合物减压浓缩，以减少溶剂的体积。
研磨后，分离得到4.33g盐酸盐，为白色结晶。
熔点：223-225℃。
实施例7  (化合物编号69和70)
2-氯-N-[[1-甲基-1-氧-哌啶-2-基](苯基)甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺
将0.54g(1.3mmol)苏式-2-氯N-[(1-甲基哌啶-2-基)苯基甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺在20ml无水二氯甲烷中的溶液于0℃加入带有磁搅拌的50ml圆底烧瓶中，加入0.28g(1.2当量)3-氯过苯甲酸在5ml二氯甲烷中的溶液，使混合物回到室温，同时搅拌12小时。
加入30ml水，放置后介质分层，水相用30ml二氯甲烷提取2次，合并的有机相用100ml水然后用100ml饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，残留物用硅胶柱色谱纯化，以90/10二氯甲烷/甲醇混合液在40分钟内洗脱。得到0.15g第一N-氧化物异构体(熔点：100-102℃)和0.03g第二N-氧化物异构体(熔点：126-128℃)。
实施例8  (化合物编号71)
(2S)-2[(1S)-[[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基](苯基)甲基]-1，1-二甲基哌啶鎓碘化物
将0.15g(0.36mmol)2-氯-N-[(1S)-[(2S)-1-甲基哌啶-2-基]苯基甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺在20ml乙腈中的溶液加入带有磁搅拌、氩气循环和冷凝器的50ml双颈烧瓶中，加入0.5ml碘代甲烷，介质在80℃加热2小时。
将反应介质浓缩到一半，沉淀出铵盐，过滤，减压干燥。得到0.17g黄色固体。
熔点：121-123℃。
表1列出本发明一些化合物的化学结构。
在“A”栏中，cC3H5表示环丙基。在“CF3”栏中标明CF3基团在通式(I)中的位置。在“R2”栏中，C6H6表示苯基。在“盐”栏中，“-”表示化合物为碱态，“HCl”表示盐酸盐，“tfa”表示三氟乙酸盐。
表2列出物理性质，熔点和一些化合物的旋光性。
                                          表1
Figure A0381400600161
  编号          立体化学       A     X     CF3     R2     盐
    1     苏式(1R，2R；1S，2S)     N-CH3     H     6     2-F，3-Cl     HCl
    2     苏式(1R，2R；1S，2S)     N-CH3     H     2     4-CF3     HCl
    3     苏式(1R，2R；1S，2S)     N-CH3     H     2     6-CF3     HCl
    4     苏式(1R，2R；1S，2S)     N-CH3     H     2     5-Cl     HCl
    5     苏式(1R，2R；1S，2S)     N-CH3     H     2     4-F     -
    6     苏式(1R，2R；1S，2S)     N-CH3     H     2     5-CF3     -
    7     苏式(1R，2R；1S，2S)     N-CH3     H     2     3-Cl     HCl
    8     苏式(1R，2R；1S，2S)     N-CH3     H     4     2，6-Cl2     HCl
    9     苏式(1R，2R；1S，2S)     N-CH3     H     4     2-Cl     HCl
    10     苏式(1R，2R；1S，2S)     N-CH3     H     4     3-Cl     HCl
    11     苏式(1R，2R；1S，2S)     N-CH3     H     3     4-F     HCl
    12     苏式(1R，2R；1S，2S)     N-CH3     H     3     H     HCl
    13     苏式(1R，2R；1S，2S)     N-CH3     H     5     2-Cl     HCl
    14     (1S，2S)     N-CH3     H     5     2-Cl     HCl
    15     (1R，2R)     N-CH3     H     5     2-Cl     HCl
    16     苏式(1R，2R；1S，2S)     N-CH3     H     3     5-CF3     HCl
    17     苏式(1R，2R；1S，2S)     N-CH3     H     3     2-Cl     HCl
    18     (1S，2S)     N-CH3     H     3     2-Cl     HCl
    19     (1R，2R)     N-CH3     H     3     2-Cl     HCl
    20     苏式(1R，2R；1S，2S)     N-CH3     H     3     4-Cl     HCl
    21     苏式(1R，2R；1S，2S)     N-CH3     H     5     2-F，3-Cl     -
    22     苏式(1R，2R；1S，2S)     N-CH3     H     5     2-F     -
    23     苏式(1R，2R；1S，2S)     N-CH3     H     5     2-OCH3，4-C6H5     HCl
    24     苏式(1R，2R；1S，2S)     N-CH3     H     5     3-Cl，4-NH2     HCl
    25     (1R，2R)     N-CH3     H     5     3-Cl，4-NH2     HCl
    26     苏式(1R，2R；1S，2S)     N-CH3     2-CH3     3     2-Cl     HCl
    27     苏式(1R，2R；1S，2S)     N-CH3     H     3     2，6-Cl2     HCl
    28     (1S，2S)     N-CH3     H     3     2，6-Cl2     HCl
   编号     立体化学     A     X     CF3     R2     盐
    29     苏式(1R，2R；1S，2S)     N-CH3     4-F     3     2-Cl     HCl
    30     (1S，2S)     N-CH3     4-F     3     2-Cl     HCl
    31     (1S，2S)     N-CH3     4-Cl     3     2-Cl     HCl
    32     (1S，2S)     N-CH3     4-C(CH3)3     3     2-Cl     tfa
    33     苏式(1R，2R；1S，2S)     N-CH2CH3     H     3     2-Cl     HCl
    34     (1S，2S)     N-CH3     4-CH3     3     2-Cl     HCl
    35     苏式(1R，2R；1S，2S)     N-CH3     H     2     4-Cl     HCl
    36     苏式(1R，2R；1S，2S)     NH     H     3     2-Cl     HCl
    37     (1S，2S)     NH     H     3     2-Cl     HCl
    38     (1R，2R)     NH     H     3     2-Cl     HCl
    39     苏式(1R，2R；1S，2S)     N-CH2CH(CH3)2     H     3     2-Cl     HCl
    40     (1S，2S)     N-CH2CH(CH3)2     H     3     2-Cl     HCl
    41     苏式(1R，2R；1S，2S)     N-(CH2)2CH3     H     3     2-Cl     HCl
    42     (1S，2S)     N-(CH2)2CH3     H     3     2-Cl     HCl
    43     (1S，2S)     N-CH2cC3H5     H     3     2-Cl     HCl
    44     苏式(1R，2R；1S，2S)     N-CH3     H     3     2-CH3     HCl
    45     (1S，2S)     N-CH(CH3)2     H     3     2-Cl     HCl
    46     (1S，2S)     N-(CH2)3CH3     H     3     2-Cl     HCl
    47     (1S，2S)     N-CH2C≡CH     H     3     2-Cl     HCl
    48     (1S，2S)     N-CH2C6H5     H     3     2-Cl     HCl
    49     (1S，2S)     N-CH2[3，4-(OCH3)2C6H3]     H     3     2-Cl     -
    50     苏式(1R，2R；1S，2S)     N-CH3     H     5     2-CH3     HCl
    51     苏式(1R，2R；1S，2S)     N-(CH2)3CF3     H     3     2-Cl     HCl
    52     (1S，2S)     N-(CH2)2CH3     H     3     2-CH3     HCl
    53     苏式(1R，2R；1S，2S)     N-(CH2)2CH3     4-F     3     2-CH3     HCl
    54     苏式(1R，2R；1S，2S)     N-(CH2)2CH3     4-F     3     2-Cl     HCl
    55     苏式(1R，2R；1S，2S)     N-(CH2)2CH3     4-Cl     3     2-Cl     HCl
    56     苏式(1R，2R；1S，2S)     N-(CH2)2CH3     4-Cl     3     2-CH3     HCl
    57     (1S，2S)     N-CH3     H     3     2-CH3     HCl
    58     (1S，2S)     N-(CH2)2CH3     4-F     3     2-Cl     HCl
    59     苏式(1R，2R；1S，2S)     N-CH2CH＝CH2     H     3     2-Cl     HCl
    60     (1S，2S)     N-CH2CH＝CH2     H     3     2-Cl     HCl
    61     (1S，2S)     NH     H     3     2-CH3     HCl
    62     (1S，2S)     NH     H     6     2-F，3-Cl     HCl
    63     (1S，2S)     NH     H     5     2-Cl     HCl
    64     苏式(1R，2R；1S，2S)     NH     H     2     4-CF3     HCl
    65     苏式(1R，2R；1S，2S)     NH     H     3     H     HCl
  编号         立体化学     A     X     CF3     R2     盐
    66     苏式(1R，2R；1S，2S)     NH     H     3     2-F     HCl
    67     苏式(1R，2R；1S，2S)     NH     H     3     5-CF3     HCl
    68     苏式(1R，2R；1S，2S)     NH     H     2     5-CF3     HCl
    69     苏式(1R，2R；1S，2S)     N+(O-)CH3     H     3     2-Cl     HCl
    70     苏式(1R，2R；1S，2S)     N+(O-)CH3     H     3     2-Cl     HCl
    71     (1S，2S)     N+(CH3)2     H     3     2-Cl     HCl
化合物69：极性最大的非对映异构体
化合物70：极性最小的非对映异构体
                           表2
  编号     熔点(℃)          [α]D 25
    1     ＞270          -
    2     152-154          -
    3     ＞285          -
    4     275-276          -
    5     51-52          -
    6     169          -
    7     228-229          -
    8     287-288          -
    9     84-86          -
    10     187-191          -
    11     237.5-238.5          -
    12     174-176          -
    13     229-231          -
    14     95-100          +67.7(c＝0.26；CH3OH)
    15     95-100          -66.5(c＝0.275；CH3OH)
    16     200-201.5          -
    17     215-216          -
    18     230-232          +70.7(c＝0.825；CH3OH)
    19     243-248          -74.26(c＝0.715；CH3OH)
    20     225-227          -
    21     150-151          -
    22     196-197          -
    23     153-154          -
    24     270-272          -
    25     175-185          +18.4(c＝0.091；CH3OH)
    26     277-279          -
    27     297-300          -
    28     260-262          +50.53(c＝0.56；CH3OH)
    29     109-111          -
  编号     熔点(℃)            [α]D 25
    30     236-238          +50.23(c＝0.325；CH3OH)
    31     238-240
    32     95-97
    33     230-232          -
    34     222-224          +70.9(c＝0.573；CH3OH)
    35     258-259          -
    36     234-235          -
    37     223-225          +80.7(c＝0.5；CH3OH)
    38     217-219          -74.2(c＝0.51；CH3OH)
    39     158-160          -
    40     80-82          +67.3(c＝0.854；CH3OH)
    41     124-126          -
    42     210-212          +80.7(c＝0.896；CH3OH)
    43     200-202          +71.7(c＝0.882；CH3OH)
    44     259-260          -
    45     256-258          +18.1(c＝0.1；CH3OH)
    46     200-202          +79.7(c＝0.798；CH3OH)
    47     79-81          -
    48     216-218          +66.4(c＝1；CH3OH)
    49     132
    50     256-257
    51     162-164
    52     101-103          +57.9(c＝0.87；CH3OH)
    53     234-236
    54     110-112
    55     199-201
    56     94-96
    57     141-143          +56.3(c＝0.59；CH3OH)
    58     224-226          +74.90(c＝0.66；CH3OH)
    59     138-140
    60     104-106          +78.5(c＝0.57；CH3OH)
  编号     熔点(℃)         [α]D 25
    61     214-216          +54.8(c＝0.2；CH3OH)
    62     135-137          +86.3(c＝0.5；CH3OH)
    63     194-196          +61.5(c＝0.5；CH3OH)
    64     149-151
    65     199-201
    66     221-223
    67     167-169
    68     255-257
    69     126-128
    70     100-102
    71     121-123
对本发明化合物进行一系列药理学试验，证明了它们是具有治疗活性的重要物质。
表达天然人转运蛋白glyt1的SK-N-MC细胞中甘氨酸转运的研究
在通过存在或不存在测试化合物的情况下测量结合的放射活性，研究[14C]甘氨酸在表达天然人转运蛋白glyt1的SK-N-MC细胞(人神经上皮细胞)中的捕获。细胞在用0.02％纤连蛋白预处理的板中单层培育48小时。在实验的当天，除去培育介质，用Kreb-HEPES([4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙烷磺酸])缓冲液(pH 7.4)洗涤细胞。在存在缓冲液(对照组)或不同浓度的测试化合物或10mM甘氨酸(测定非特异性捕获)的情况下，37℃预培育10分钟，然后加入10μM[14C]甘氨酸(比活性为112mCi/mmol)。继续37℃培育10分钟，通过用Krebs-HEPES缓冲液(pH 7.4)洗涤2次来终止反应。在加入100μl液体闪烁剂并搅拌1小时后评介被细胞结合的放射性。在Microbeta Tri-luxTM计数器上进行记数。用IC50确定化合物的效能，IC50是使甘氨酸的特异性捕获减少50％的化合物浓度，由对照组和接受10mM甘氨酸的组所结合的放射性之差限定。
在本试验中，本发明化合物的IC50在0.0001-10μM的范围。
小鼠皮质匀浆中化合物对[ 14 C]甘氨酸捕获的抑制活性的体外研究
在试验当天，通过口服途径(在研钵中在以蒸馏水配制的0.5％Tween/MethocelTM溶液中研磨测试化合物而制备)或通过腹腔内途径(根据化合物的溶解性，将测试化合物溶于生理盐水，或在研钵中在以蒸馏水配制的0.5％Tween/MethocelTM溶液中研磨测试化合物而制备)将递增的测试化合物的剂量给予20-25g Iffa Credo OF1雄性小鼠。对照组用赋形剂处理。按照被研究的化合物分子决定剂量(mg/kg)、给药途径和处理时间。
给药后，在给定的时间人道地断头处死动物后，在冰上迅速地将每个动物的皮质取下，称重并保存在4℃或在-80℃冷冻(在两种情况下，样品最多储存1天)。在Krebs-HEPES缓冲液(pH 7.4)中每个样品以10ml/g组织的比率进行匀浆。在10mM L-丙氨酸和缓冲液存在下，将每一匀浆20μl室温培育10分钟。对照组中加入10mM甘氨酸以测定非特异性捕获。真空过滤终止反应，在Microbeta Tri-lux计数器上记数固体闪烁以测定保留的放射性。
[14C]甘氨酸捕获的抑制剂会降低结合到每一匀浆的放射性配体的量。化合物的活性用其ED50评价，ED50是与对照组比较，化合物抑制[14C]甘氨酸捕获50％的剂量。
在该试验中，本发明最强效化合物的ED50为0.1-5mg/kg(腹腔内途径或口服途径)。
小鼠脊髓匀浆中甘氨酸转运的研究
在存在或不存在所研究的化合物的情况下，测定小鼠脊髓匀浆中结合的放射性，来研究转运蛋白glyt2对[14C]甘氨酸的捕获。
在动物被人道地处死后(在实验当天，重20-25g的Iffa Credo OF1雄性小鼠)，迅速取出每只动物的脊髓，称重并保存在冰上。在Krebs-HEPES([4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙磺酸]缓冲液(pH 7.4)中，以25ml/g组织的比例将样品匀浆化。
在Krebs-HEPES缓冲液(pH 7.4)和各种浓度所研究的测试化合物或10mM甘氨酸(以测定非特异性捕获)的存在下，将50μl匀浆25℃预培育10分钟。然后以10μM的最后浓度加入[14C]甘氨酸(比活性＝112mCi/mmol)于25℃培育10分钟。真空过滤以终止反应，在Microbeta Tri-luxTM计数器上记数固体闪烁来测定放射性。化合物的效能以能够减少50％甘氨酸特异性捕获的浓度IC50来确定，由对照组和接受10mM甘氨酸的组所结合的放射性之差限定。
在本试验中，本发明化合物的IC50为0.0001-10μM。
小鼠脊髓匀浆中化合物对[ 14 C]甘氨酸捕获的抑制活性的体外研究
在试验当天，通过口服途径(在研钵中在以蒸馏水配制的0.5％Tween/MethocelTM溶液中研磨测试化合物而制备)或通过腹腔内途径(将测试化合物于生理盐水，或在研钵中在以蒸馏水配制的0.5％Tween/MethocelTM溶液中研磨测试化合物而制备)将递增的测试化合物的剂量给予20-25g Iffa Credo OF1雄性小鼠。对照组用赋形剂处理。按照被研究的化合物分子决定剂量(mg/kg)、给药途径、处理时间和人道处死的时间。
给药后，在给定的时间人道地断头处死动物后，迅速地将每个动物的脊髓取下，称重并放在玻璃闪烁瓶中，保存在碎冰上或于-80℃冷冻(在两种情况下，样品均最多储存1天)。在Krebs-HEPES缓冲液(pH 7.4)中每个样品以25ml/g组织的比率进行匀浆。缓冲液存在下，将每一匀浆50μl室温培育10分钟。
在对照组中加入10mM甘氨酸来测定非特异性捕获。
通过真空过滤终止反应，在Microbeta Tri-1uxTM计数器上记数固体闪烁测量放射性。
[14C]甘氨酸捕获的抑制剂会降低结合到每一匀浆中的放射性配体的量。化合物的活性以其ED50来评价，ED50是与对照组相比抑制[14C]甘氨酸捕获50％的有效剂量。
在本试验中，本发明最佳化合物的ED50为1-20mg/kg(腹腔内途径或口服途径)。
对本发明通式(I)(其中R2代表一个或多个卤原子或三氟甲基)中具有构型(1S，2S)的化合物和它们具有构型(1R，2R；1S，2S)的苏式外消旋体进行的体外和体内试验结果表明，它们是存在于脑中的甘氨酸转运蛋白glyt1的抑制剂。
这些结果提示，本发明化合物可用来治疗与痴呆、精神病有关的行为障碍，特别是与精神分裂症(人格缺损型和进行性)(deficient form and productive form)和由精神安定剂诱发的急性或慢性的椎体束外系症状有关的行为障碍，用于治疗各种形式的焦虑症、惊恐发作、恐怖症、强迫观念与行为的失调，用于治疗各种抑郁症，包括精神病抑郁症，用于治疗由酒精成瘾或戒酒引起的失调、性行为障碍、食物摄入障碍、以及用于治疗偏头痛。
对本发明通式(I)(其中R2代表卤原子和氨基NR3R4)中具有构型(1R，2R)的化合物和它们具有构型(1R，2R；1S，2S)的外消旋体进行的体外和体内试验结果表明，它们是主要存在于脊髓中的甘氨酸转运蛋白glyt2的抑制剂。
这些结果提示，本发明化合物可用于治疗风湿病和急性脊椎病中的疼痛性肌肉挛缩，治疗脊髓和大脑起源的痉挛性挛缩，用于急性和亚急性温和到中等强度疼痛的对症治疗，用于治疗强烈的和/或慢性的疼痛、神经性疼痛和顽固性疼痛，用于治疗帕金森氏病和源自神经退化性或由精神安定剂引起的帕金森氏综合征，用于治疗原发性和继发性的全身化癫痫、带有简单或复杂症状的局部癫痫、混合型或其它癫痫综合征，作为对另一种抗癫痫治疗的补充，或在单一治疗(monotherapy)中，用于治疗睡眠呼吸暂停，以及用于神经保护。
因此，本发明的主题也涉及含有有效剂量的至少一种本发明化合物的药物组合物，其形式是药学上可接受的碱或盐或溶剂合物，需要时，还有与合适赋形剂的混合物形式。
所述赋形剂根据药物的剂型和所需的给药方式来选择。
本发明的药物组合物因此可以用于经口、舌下、皮下、肌肉内、静脉内、局部使用、气管内、鼻内、透皮、直肠或眼内给药。
用来给药的单位剂型可以是例如片剂、明胶胶囊、颗粒剂、粉剂、口服或可注射的溶液或悬浮液、贴剂或栓剂。对于局部给药，可制成软膏、洗剂和洗眼剂。
根据盖仑医说(galenic form)，所述单位剂型含有用于每日给予0.01-20mg活性成分/kg体重的剂量。
为了制备片剂，可向活性成分(微粒型的或其它形式的)加入药物赋形剂，它可由稀释剂(如乳糖、微晶纤维素、淀粉)和配方佐剂(如聚乙烯基吡咯烷酮、羟基丙基甲基纤维素等粘合剂)、流动促进剂(如二氧化硅)、润滑剂(如硬脂酸镁、硬脂酸、三山嵛酸甘油酯、富马酸硬脂酯钠)组成。还可加入润湿剂或表面活性剂(如十二烷基硫酸钠)。
制造的技术可以是直接压片、干造粒、湿造粒或热熔。
片剂可以是无包衣的或包衣的，例如用蔗糖包衣的或用各种聚合物或其它合适的材料包衣的。它们可借助用于包衣的聚合物基质或特殊的聚合物设计成使活性成分快速、延迟或延长释放。
为了制备明胶胶囊，将活性成分与干的(简单混合物、干或湿造粒，或热熔)、液体的或半固体的药物赋形剂混合。
明胶胶囊可以是硬的或软的，薄膜包衣的或其它形式的，以便得到快速的、延时的、或延迟的活性(例如肠包衣形式)。
糖浆或酏剂形式或以滴剂形式给药的组合物可含有活性成分及甜味剂(优选无热卡的)、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯、矫味剂和着色剂。
水可分散的粉剂和颗粒剂可含有活性成分与分散剂或润湿剂的混合物，或与分散剂(如聚乙烯基吡咯烷酮)和甜味剂、矫味剂的混合物。
为了直肠给药，可使用栓剂。栓剂可用在直肠温度融化的粘合剂(如可可脂或聚乙二醇)制备。
为了胃肠外给药，可使用含有药理学上相容的分散剂和/或润湿剂，例如丙二醇或丁二醇的注射用水性悬浮剂、等渗盐水溶液或灭菌溶液。
活性成分也可以配制成微胶囊的形式，任选地与一种或多种载体或添加剂一起配制，或者与聚合物基质或环糊精(贴剂、延时释放形式)一起配制。
本发明局部用组合物包含与皮肤相容的介质。它们可具体以含水、含醇、或水-醇溶液、凝胶、具有乳霜或凝胶外观的油包水或水包油乳剂、微乳剂、气溶胶的形式提供，或者以含有离子和/或非离子脂质的微泡分散体系的形式提供。这些盖仑剂型可按照本领域常规方法制备。
最后，本发明药物组合物可含有除通式(I)化合物以外的其它可用于治疗上述障碍或疾病的活性成分。

Claims (5)

1.以下通式(I)的化合物，其形式为纯的光学异构体(1R，2R)或(1S，2S)、或苏式非对映异构体，
Figure A038140060002C1
其中A代表
通式N-R1的基团，其中R1代表氢原子、或任选地被一个或多个氟原子取代的直连或支链(C1-C7)烷基、或(C4-C7)环烷基、或(C3-C7)环烷基(C1-C3)烷基、或任选地被一个或两个羟基或甲氧基取代的苯基(C1-C3)烷基、或(C2-C4)烯基或(C2-C4)炔基，
或者通式N+(O-)R1的基团，其中R1如上定义，
或者通式N+(R’)R1的基团，其中R’代表直连或支链(C1-C7)烷基，R1如上定义，
X代表氢原子或一个或多个选自卤原子和三氟甲基、直连或支链的(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基，
R2代表氢原子；或一个或多个取代基，它们选自卤原子和三氟甲基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；或通式NR3R4的氨基，其中R3和R4各自独立地代表氢原子或(C1-C4)烷基，或与和它们结合的氮原子形成吡咯烷、哌啶或吗啉环；或者任选地被上述符号X所定义的原子或基团所取代的苯基，
以游离碱或与酸的加成盐的形式存在。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，它具有构型(1S，2S)，而且R2代表一个或几个卤原子或三氟甲基。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，它具有构型(1R，2R)，而且R2代表卤原子和如权利要求1所定义的通式NR3R4的氨基。
4.药物，其特征在于，它由权利要求1至3中任一项所述的化合物组成。
5.药物组合物，其特征在于，它含有权利要求1至3中任一项所述的化合物，并掺合与赋形剂。
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Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2842804B1 (fr) 2002-07-29 2004-09-03 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2861070B1 (fr) * 2003-10-17 2006-01-06 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(pyrrolidin-2-yl)methyl]benzamide et n-[(azepan-2-yl)phenylmethyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2861074B1 (fr) * 2003-10-17 2006-04-07 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2861071B1 (fr) * 2003-10-17 2006-01-06 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(alkylpiperidin-2-yl) methyl]benzamide, leur prepartation et leur application en therapeutique
FR2861073B1 (fr) * 2003-10-17 2006-01-06 Sanofi Synthelabo Derives de n-[heteroaryl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2005044810A1 (en) * 2003-10-30 2005-05-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Glyt2 modulators
WO2005092442A2 (en) * 2004-03-22 2005-10-06 Apkarian Vania A Method and compositions for treatment of chronic neuropathic pain
UA88518C2 (ru) 2005-04-08 2009-10-26 Пфайзер Продактс Инк. Бицикло[3,1,0]гетероариламиды как ингибиторы транспорта глицина типа i
JP2009179562A (ja) * 2006-08-11 2009-08-13 Taisho Pharmaceutical Co Ltd グリシントランスポーター阻害剤
FR2917735B1 (fr) * 2007-06-21 2009-09-04 Sanofi Aventis Sa Nouveaux indazoles substitutes, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
TW200911808A (en) * 2007-07-23 2009-03-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP5619609B2 (ja) 2007-08-22 2014-11-05 アボット ゲーエムベーハーウント カンパニー カーゲー ４−ベンジルアミノキノリン類、これらを含む医薬組成物およびこれらの使用
WO2009121872A2 (en) 2008-04-01 2009-10-08 Abbott Gmbh & Co. Kg Tetrahydroisoquinolines, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
AR075182A1 (es) * 2009-01-28 2011-03-16 Astrazeneca Ab Compuestos 2-aza-biciclo (2.2.2) octano y sus usos
AR075442A1 (es) 2009-02-16 2011-03-30 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia
TW201038569A (en) 2009-02-16 2010-11-01 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
JP5618047B2 (ja) * 2010-01-29 2014-11-05 国立大学法人千葉大学 ポジトロン断層撮影法およびポジトロン放出化合物
US8877794B2 (en) 2010-08-13 2014-11-04 Abbott Laboratories Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9045459B2 (en) 2010-08-13 2015-06-02 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8846743B2 (en) 2010-08-13 2014-09-30 Abbott Laboratories Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9309200B2 (en) 2011-05-12 2016-04-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
MX2013015274A (es) 2011-06-24 2014-03-31 Amgen Inc Anatagonista trpm8 y su uso en tratamientos.
JP2014517074A (ja) 2011-06-24 2014-07-17 アムジエン・インコーポレーテツド Ｔｒｐｍ８アンタゴニストおよび治療におけるそれらの使用
JP2014521682A (ja) 2011-08-05 2014-08-28 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー アミノクロマン、アミノチオクロマンおよびアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、これらを含有する医薬組成物、ならびに治療におけるこれらの使用
WO2013072520A1 (en) 2011-11-18 2013-05-23 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG N-substituted aminobenzocycloheptene, aminotetraline, aminoindane and phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
FR2983197B1 (fr) * 2011-11-29 2014-07-25 Assist Publ Hopitaux De Paris Utilisation de phacetoperane pour traiter un trouble deficit de l'attention hyperactivite
US9365512B2 (en) 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8952009B2 (en) 2012-08-06 2015-02-10 Amgen Inc. Chroman derivatives as TRPM8 inhibitors
US9650334B2 (en) 2013-03-15 2017-05-16 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9656955B2 (en) 2013-03-15 2017-05-23 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2015055771A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminotetraline and aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
EP3057960B1 (en) 2013-10-17 2019-02-27 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9550754B2 (en) 2014-09-11 2017-01-24 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG 4,5-dihydropyrazole derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US20170143681A1 (en) 2015-11-02 2017-05-25 Apkarian Technologies Llc Methods and compositions for treating pain
FR3045044B1 (fr) * 2015-12-11 2019-04-19 Liphatech Composition et appat rodonticide comprenant du flocoumafene, procede de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5254569A (en) * 1991-01-14 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (Amidomethyl)nitrogen heterocyclic analgesics
JP3026845B2 (ja) * 1991-02-20 2000-03-27 日清製粉株式会社 ピペリジン誘導体
US5524569A (en) 1995-03-20 1996-06-11 Rich; William A. Anchor cover
BR9907953A (pt) * 1998-03-06 2000-10-24 Janssen Pharmaceutica Nv Inibidores de transporte de glicina
EP1296950A2 (en) * 2000-04-20 2003-04-02 NPS Allelix Corp. Aminopiperidines for use as glyt-1 inhibitors

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