NO329065B1 - Derivater av N-[fenyl(piperidin-2yl)metyl]benzamid og anvendelse av de samme i terapeutika - Google Patents

Derivater av N-[fenyl(piperidin-2yl)metyl]benzamid og anvendelse av de samme i terapeutika Download PDF

Info

Publication number
NO329065B1
NO329065B1 NO20044388A NO20044388A NO329065B1 NO 329065 B1 NO329065 B1 NO 329065B1 NO 20044388 A NO20044388 A NO 20044388A NO 20044388 A NO20044388 A NO 20044388A NO 329065 B1 NO329065 B1 NO 329065B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
general formula
compound
chloro
phenyl
Prior art date
Application number
NO20044388A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20044388L (no
Inventor
Pascale Magat
Gihad Dargazanli
Benoit Marabout
Genevieve Estenne-Bouhtou
Florence Medaisko
Pierre Roger
Mireille Sevrin
Corinne Veronique
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of NO20044388L publication Critical patent/NO20044388L/no
Publication of NO329065B1 publication Critical patent/NO329065B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en forbindelse i form av en ren optisk isomer (1Æ,2Æ) eller (1S,2S) eller i form av en threo-diastereoisomer, som har den generelle formel (I)
hvori A enten representerer
en gruppe med generell formel N-F^ hvori Rt enten representerer et hydrogenatom, eller en rettkjedet eller forgrenet (Ci-C^alkylgruppe som eventuelt er substituert med ett eller flere fluoratomer, eller en (C4-C7)cykloalkylgruppe, eller en (C3-C7)cykloalkyl-(C1-C3)alkylgruppe, eller en fenyl(C1-C3) alkylgruppe som eventuelt er substituert med en eller to hydroksyl- eller metoksygrupper, eller en (C2-C4)alkenylgruppe, eller en (C2-C4)alkynylgruppe,
eller en gruppe med generell formel N<+>tO^R! hvori Rx er som definert over,
eller alternativt en gruppe med generell formel N<+>(R')R1 hvori R<1> representerer en rettkjedet eller forgrenet (C1-C7)alkylgruppe og Rx er som definert over,
X representerer et hydrogenatom eller en eller flere substituenter valgt fra halogenatomer og gruppene trifluormetyl, rettkjedet eller forgrenet (C1-C4)alkyl og (CrC4)alkoksy,
R2 representerer enten et hydrogenatom, eller en eller flere substituenter valgt fra halogenatomer og gruppene trifluormetyl, (C^-C^alkyl eller (C^-C^alkoksy, eller aminogrupper med generell formel NR3R4 hvori R3 og R4, uavhengig av hverandre, hver representerer et hydrogenatom eller en (Cj^-C^ alkylgruppe, eller danner sammen med nitrogenatomet som bærer dem en pyrrolidinring, piperidinring eller morfolinring, eller en fenylgruppe som eventuelt er substituert med et atom eller en gruppe som definert for ovennevnte symbol X, i form av en fri base eller et addisjonssalt med en syre.
Forbindelsene med generell formel (I) kan eksistere i form av threo-racematet ( 1R, 2R; 1S,2S) eller i form av enantiomerer (1Æ,2/?) eller (1S,2S).
Forbindelser som har en struktur som er analog med den til forbindelsene ifølge oppfinnelsen er beskrevet i US patent 5 254 569 som analgesika, diuretika, antikonvulsive midler, anestetika, sedativer, cerebrobeskyttende midler, ved en virkningsmekanisme på opiatreseptorene. Andre forbindelser med en analog struktur er beskrevet i EP patentsøknad 0 499 995 som 5-HT3 antagonister som er anvendbare i behandlingen av psykotiske lidelser, nevrologiske sykdommer, gastriske syndromer, kvalme og brekninger.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen utviser en særlig aktivitet som spesifikke inhibitorer av glycin transportørene glytl og/eller glyt2.
Forbindelsene som er foretrukne som inhibitorer av glytl-transportøren har konfigurasjonen (1S,2S) hvori R2 representerer ett eller flere halogenatomer eller trifluormetylgrupper, mens forbindelsene somler foretrukne som inhibitorer av glyt2-transportøren er dem med konfigurasjonen ( 1R, 2R) hvori R2 representerer et halogenatom og en aminogruppe med generell formel NR3R4.
Oppfinnelsen vedrører også et medikament som består av en forbindelse med formel (I) ifølge oppfinnelsen.
Videre vedrører oppfinnelsen et farmasøytisk preparat som inneholder en forbindelse med formel (I) ifølge oppfinnelsen, kombinert med en eksipiens.
Endelige vedrører oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse med formel (I) ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament for behandling av adferdslidelser forbundet med demens, psykoser, schizofreni, dvs. deficit form og produktiv form, for behandling av forskjellige former av angst, for behandling av forskjellige former av depresjon, inkluderende psykotisk depresjon, for behandling av lidelser som skyldes alkoholmisbruk eller avvenning fra alkohol, seksuelle adferdslidelser, lidelser forbundet med matinntak, for behandling av migrene, intens og/eller kronisk smerte, for behandling av Parkinsons sykdom, for behandling av epilepsi og andre epileptiske syndromer som et supplement til annen antiepileptisk behandling.
Forbindelsene med generell formel (I) hvori A representerer en gruppe med generell formel N-Rt, hvori Rx er forskjellig fra et hydrogenatom, kan fremstilles ved hjelp av en metode som er illustrert i det etterfølgende reaksjonsskjema 1.
Et diamin med generell formel (II), hvori Rj og X er som definert over (med Rx forskjellig fra et hydrogenatom), kobles til en aktivert syre eller et syreklorid med generell formel (III) hvori Y representerer en utgående gruppe slik som et halogenatom og R2 er som definert over, ved å anvende metoder som er kjent for fagkyndige på området.
Diaminet med generell formel (II) kan fremstilles ved hjelp av en metode som er illustrert i det etterfølgende reaksjonsskjema 2.
Weinreb-amidet med formel (IV) reageres med fenyllitiumderivatet med generell formel (V), hvori X er som definert over, i et eterløsningsmiddel som dietyleter, mellom -30°C og romtemperatur, og et keton med generell formel (VI) oppnås som reduseres til en alkohol med threo-konfigurasjonen med generell formel (VII) med et reduksjons-middel som K-Selectride eller L-Selectnde (kalium- eller litium-tri-sec-butylborhydrid), i et eterløsningsmiddel som tetrahydrofuran, mellom -78°C og romtemperatur. Karbamatet med generell formel (VII) kan deretter reduseres til en threo-/V-metyl-aminoalkohol med generell formel (VIII) ved innvirkning av et blandet hydrid som litiumaluniumhydrid, i et eterløsningsmiddel som tetra hyd rof uran, mellom romtemperatur og tilbakeløpstemperaturen. Threoalkoholen med generell formel (VIII) omdannes deretter til et threo-mellomprodukt med generell formel (II) hvori Rx representerer en metylgruppe, i to trinn: den alkoholfunksjonelle gruppen omdannes først til en utgående gruppe, f.eks. en metansulfonatgruppe, ved innvirkning av metylsulfonylklorid, i et klorert løsningsmiddel som diklormetan, og i nærvær av en base som trietylamin, mellom 0°C og romtemperatur, og deretter reageres den utgående gruppen med flytende ammoniakk ved -50°C og i en alkohol som etanol, i et lukket medium slik som en autoklav, mellom -50°C og romtemperatur.
Det er også mulig å avbeskytte karbamatet med generell formel (VII) ved hjelp av en
sterk base slik som vandig kaliumhydroksyd, i en alkohol slik som metanol for å oppnå threo-aminoalkohol med generell formel (IX), og deretter gjennomføre en /v-alkylering ved hjelp av et halogenert derivat med formel R^Z, hvori Rx er som definert over, men er forskjellig fra et hydrogenatom, og Z representerer et halogenatom, i nærvær av en base som kaliumkarbonat, i et polart løsningsmiddel som /V,/V-dimetylformamid og mellom romtemperatur og 100°C. Alkoholen med generell formel (X) som således oppnås behandles deretter som beskrevet for alkohol med generell formel (VIII).
En annen variant av metoden som illustrert ved det etterfølgende reaksjonsskjema 3 kan anvendes i det tilfellet hvori Rj^ representerer en metylgruppe og X representerer et hydrogenatom. Pyridinoksimet med formel (XI) kvaterniseres ved f.eks. virkningen av metyltrifluormetansulfonat, i et eterløsningsmiddel som dietyleter, ved romtemperatur. Pyridiniumsaltet som oppnås med formel (XII) underkastes deretter for hydro-genenng under en hydrogenatmosfære, i nærvær av en katalysator som platinaoksyd, i en blanding av alkohol og en vandig syre slik som etanol og 1 N saltsyre. Diaminet med generell formel (II) oppnås hvori Rx representerer en metylgruppe og X representerer et hydrogenatom i form av en blanding av de to diastereoisomerene threo/erytro 9/1. Det er mulig å saltdanne denne, f.eks. med oksalsyre, og deretter rense ved rekrystallisering av det dannede oksalat fra en blanding av en alkohol og et eterløsningsmiddel slik som etanol og dietyleter, for å oppnå den rene threo-diastereoisomeren (1Æ,2Æ; 1S,2S).
Forbindelsene med generell formel (I) hvori A representerer en gruppe med generell formel HRX hvori Rt representerer et hydrogenatom kan fremstilles ved metoden som illustrert i det etterfølgende reaksjonsskjema 4.
Ved å starte med aminet med generell formel (XIII) hvori X er som definert over, gjennomføres en kobling med en aktivert syre eller et syreklond som beskrevet over med generell formel (III) i henhold til metoden som er kjent for fagkyndige på området, for å oppnå forbindelsen med generell formel (XIV). Til slutt gjennomføres hydrogenering av den sistnevnte f.eks. med hydrogen i nærvær av en katalysator som 5% platina på karbon, i et surt løsningsmiddel som iseddik, for til slutt å oppnå en forbindelse med generell formel (I) hvori R± representerer et hydrogenatom.
En annen metode omfatter, i henhold til reaksjonsskjema 2, å anvende en forbindelse med generell formel (I) hvori R± enten representerer en eventuelt substituert fenyl-metylgruppe, og med avbeskyttelse av nitrogenet i piperidinringen med f.eks. et oksyderende middel eller med en Lewis-syre slik som bortribromid, eller ved hydro-genolyse, eller en alkenylgruppe, foretrukket en allylgruppe, etterfulgt av avbeskyttelse med et Pd<0> kompleks, for å oppnå en forbindelse med generell formel (I) hvori Rx representerer et hydrogenatom.
Forbindelsene med generell formel (I) hvori A representerer en gruppe med generell formel N^O")^ kan fremstilles fra forbindelsene med generell formel (I) hvori A representerer en gruppe med generell formel N-Rlf hvori R^ er som beskrevet over, ved reaksjon med et oksydasjonsmiddel, f.eks- 3-klorperbenzosyre, i et klorert løsningsmiddel som diklormetan, ved en temperatur mellom 0°C og romtemperatur.
Forbindelsene med generell formel (I) hvori A representerer en gruppe med generell formel N+CR'^ kan fremstilles fra forbindelser med generell formel (I) hvori A representerer en gruppe med generell formel N-Rj ved reaksjon med et alkylhalogenid med generell formel R'-Z, hvori R' er som definert over og Z representerer et halogenatom,
i et polart løsningsmiddel som acetonitril, ved en temperatur mellom romtemperatur og 100°C.
Dessuten kan de kirale forbindelser med generell formel (I) som svarer til enantio-merene (1Æ,2Æ) eller (1S,2S) av threo-diastereoisomeren også oppnås ved å separere de racemiske forbindelser ved høyytelsesvæskekromatografi (HPLC) på en kiral kolonne, eller ved oppløsning av det racemiske amin med generell formel (II) med anvendelse av en kiral syre, slik som vinsyre, kamfersulfonsyre, dibenzoylvinsyre, N-acetylleucin, ved fraksjonen og foretrukket rekrystallisering av et diastereoisomerisk salt fra et alkohol-type løsningsmiddel, eller ved enantioselektiv syntese i henhold til reaksjonsskjema 2, med anvendelse av et kiralt Weinreb-amid med generell formel
(IV).
Det racemiske eller kirale Weinreb-amidet med formel (IV) kan fremstilles i henhold til en metode som er tilsvarende den som er beskrevet i Eur. J. Med. Chem., 35, (2000), 979-988 og J. Med Chem., 41, (1998), 591-601. Fenyllitiumforbindelsen med generell formel (V) hvori X representerer et hydrogenatom er kommersielt tilgjengelig. Dens substituerte derivater kan fremstilles i henhold til en metode som er tilsvarende den beskrevet i Tetra. Lett., 57, 33, (1996), 5905-5908. Den i henhold til en metode som er tilsvarende den beskrevet i EP patentsøknad 0 366 006. Aminet med generell formel (IX) hvori X representerer et hydrogenatom kan fremstilles i en kiral serie i henhold til metoden beskrevet i US patent 2 928 835. Til slutt kan aminet med generell formel (XIII) fremstilles i henhold til en metode som er tilsvarende den beskrevet i Chem. Pharm. Bull.,32, 12, (1984), 4893-4906 og Synthesis, (1976), 592-595.
Syrene og syrekloridene med generell formel (III) er kommersielt tilgjengelige, unntatt i tilfellet av 4-amino-3-klor-5-trifluormetylbenzosyre. Det er mulig å fremstille den sistnevnte ved klorering av 4-amino-5-trifluormetylbenzosyre med sulfurylklorid, i et klorert løsningsmiddel som kloroform, i henhold til en metode som er tilsvarende den beskrevet i Arzneim. Forsch., 34, lia, (1984), 1668-1679.
De etterfølgende eksempler vil illustrere fremstillingen av noen få forbindelser ifølge oppfinnelsen. Element-mikroanalysen og IR og NMR spektrene og HPLC på en kiral kolonne bekrefter strukturene og de enantiomeriske renheter av de oppnådde forbindelsene.
Tallene indikert i parenteser i eksemplenes overskrift svarer til dem i den første kolonnen i tabellen som angitt senere. 1 navnene på forbindelsene, utgjør tankestreken "-" en del av ordet, og tankestreken "_" tjener kun for å dele i slutten av en linje, den er undertrykket i fravær av en deling og bør ikke erstattes av enten en normale tankestrek eller av et tomrom.
Eksempel 1 (forbindelse nr. 33).
Threo-2-klor-A/-[(l-etylpiperidin-2-yl)fenylmetyl]-3-trifluormetylbenzamid-hydroklond 1:1.
1.1. l,l-dimetyletyl-2-benzoylpiperidin-l-karboksylat
8,0 g (29,4 mmol) l,l-dimetyletyl-2-(/V-metoksy-A/-metylkarbamoyl)piperidin-l-karboksylat i 100 ml vannfn dietyleter innføres i en 250 ml rundbunnet kolbe under en argonatmosfære, mediet avkjøles til -25°C, 16 ml (29,4 mmol) av en 1,8 M oppløsning av fenyllitium i en 70/30 blanding av cykloheksan og dietyleter tilsettes dråpevis og omrøringen fortsetter i 2 timer.
Etter hydrolyse med en mettet vandig natriumkloridoppløsning, separeres den vandige fasen, den ekstraheres med etylacetat, den organiske fase tørkes over natriumsulfat, den filtreres og filtratet konsentreres under redusert trykk og resten renses ved kromatografi på en silikagelkolonne ved eluering med en blanding av etylacetat og cykloheksan.
2 g av et hvitt faststoff oppnås.
1.2. l,l-dimetyletyl-threo-[hydroksy(fenyl)metyl]piperidin-l-karboksylat.
2,0 g (6,9 mmol) l,l-dimetyletyl-2-benzoylpiperidin-l-karboksylat i 30 ml vannfn dietyleter innføres i en 250 ml rundbunnet kolbe under en argonatmosfære, opp-løsningen avkjøles til -78°C, 20,7 ml (20,7 mmol) av en 1 M oppløsning av litium-tri-sec-butylborhydrid i dietyleter tilsettes dråpevis og omrøringen fortsettes i 3 timer.
Blandingen hydrolyseres med 16 ml vann og 16 ml av en 35% vandig hydrogenperok-sydoppløsningen, og blandingen får vende tilbake til romtemperatur mens den omrøres i 2 timer.
Den fortynnes med vann og etylacetat, den vandige fasen separeres og ekstraheres med etylacetat. Etter vasking av de kombinerte organiske faser, tørking over natriumsulfat og avdamping av løsningsmiddelet under redusert trykk, renses resten ved kromatografi på en silikagelkolonne ved eluering med en blanding av etylacetat og cykloheksan.
2,0 g av et oljeaktig produkt oppnås.
1.3 Threo-fenyl(piperidin-2-yl)metanol.
En oppløsning av 2,0 g (6,9 mmol) l,l-dimetyl-threo-[hydroksy(fenyl)metyl]piperidin-1-karboksylat i 40 ml metanol plasseres i en 250 ml rundbunnet kolbe, en vandig kaliumhydroksydoppløsning fremstilt fra 2 g kaliumhydroksydpelleter og 20 ml vann tilsettes og reaksjonen oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer.
Blandingen avkjøles, løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk, vann tilsettes og blandingen ekstraheres flere ganger med diklormetan. Etter vasking av de kombinerte organiske faser, tørking over magnesiumsulfat, filtrering og avdamping av løs-ningsmiddelet under redusert trykk, oppnås 1 g av et hvitt faststoff.
Smeltepunkt: 172-174°C.
1.4 Threo-(l-etylpiperidin-2-yl)fenylmetanol.
En oppløsning av 1 g (5,2 mmol) threo-fenyl(piperidin-2-yl)metanol i 30 ml vannfri /^/V-dimetylformamid plasseres i en 100 ml rundbunnet kolbe, 0,39 ml (5,2 mmol) brometan og 0,8 g (5,8 mmol) kaliumkarbonat tilsettes og blandingen oppvarmes ved 80°C i 2 timer. Den avkjøles til romtemperatur, den hydrolyseres ved å tilsette vann og den ekstraheres flere ganger med etylacetat. Etter vasking av de kombinerte organiske faser med vann og deretter med en mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørking over magnesiumsulfat, filtrering og avdamping av løsningsmiddelet under redusert trykk, renses resten ved kromatografi på en silikagelkolonne ved eluering med en blanding av diklormetan og metanol.
0,8 g av en oljeaktig forbindelse oppnås.
1.5. Threo-(l-etylpiperidin-2-yl)fenylmetanamin.
0,8 g (3,65 mmol) threo-(l-etylpiperidin-2-yl)fenylmetanol og 0,48 ml (3,65 mmol) trietylamin i 20 ml vannfri diklormetan innføres i en 100 ml rundbunnet kolbe, under en argonatmosfære, blandingen avkjøles til 0°C, 0,28 ml (3,63 mmol) metansulfonyl-klorid tilsettes og blandingen får sakte vende tilbake til romtemperatur i 2 timer og den konsentreres under redusert trykk.
Flytende ammoniakk innføres i en autoklav som er utstyrt med en magnetisk rører og avkjølt til -50°C og metansulfonat som er fremstilt på forhånd i oppløsning i 10 ml absolutt etanol tilsettes, autoklaven lukkes og omrøringen fortsettes i 48 timer.
Blandingen overføres til en rundbunnet kolbe, den konsentreres under redusert trykk og resten renses ved kromatografi på en silikagelkolonne ved eluering med en blanding av diklormetan og metanol.
0,3 g av en oljeaktig forbindelse oppnås, og denne oljeaktige forbindelse anvendes som sådan i det neste trinn.
1.6. Threo-2-klor-/V-[(l-etylpiperidin-2-yl)fenylmetyl]-3-trifluormetylbenzamid-hydroklond 1:1.
0,3 g (1,37 mmol) 2-klor-3-trifluormetylbenzosyre, 0,26 g (1,37 mmol) l-[3-(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimid og 0,19 g (1,37 mmol) 1-hydroksybenzotriazol i oppløsning i 10 ml diklormetan tilsettes til en 50 ml rundbunnet kolbe og blandingen omrøres ved romtemperatur i 30 minutter.
0,3 g (1,37 mmol) threo-(l-etylpiperidin-2-yl)fenylmetanamin i oppløsning i noen få ml diklormetan tilsettes og omrøringen fortsettes i 5 timer. Blandingen hydrolyseres med vann og ekstraheres flere ganger med diklormetan. Etter vasking av de organiske faser med vann og deretter med en 1 N vandig natriumhydroksydoppløsning, tørking over magnesiumsulfat, filtrering og avdamping av løsningsmiddelet under redusert trykk, renses resten ved kromatografi på en silikagelkolonne ved eluering med en blanding av diklormetan og metanol.
0,25 g av et oljeaktig produkt oppnås.
Produktet oppløses i noen få ml propan-2-ol, 5,9 ml av en 0,1 N saltsyreoppløsning i propan-2-ol tilsettes og blandingen konsentreres under redusert trykk for å redusere volumet av løsningsmiddelet. Etter triturermg isoleres til slutt 0,15 g hydroklorid i form av et hvitt faststoff.
Smeltepunkt: 230-232°C.
Eksempel 2 (forbindelse nr. 18).
2-klor-/V-[(lS)-[(2S)-l-metylpiperidin-2-yl]fenylmetyl]-3-trifluormetylbenzamid-hydroklorid 1:1.
2.1. l,l-dimetyletyl-(2S)-2-benzoylpiperidin-l-karboksylat.
11,8 g (43,3 mmol) l,l-dimetyletyl-(2S)-2-(/V-metoksy-/V-metylkarbamoyl)piperidin-1-karboksylat i 100 ml vannfri dietyleter innføres i en 500 ml rundbunnet kolbe, under en nitrogenatmosfære, mediet avkjøles til -23°C, 21,6 ml (43,2 mmol) av en 1,8 M fenyllitiumoppløsning i en 70/30 blanding av cykloheksan og dietyleter tilsettes dråpevis og blandingen omrøres ved romtemperatur i 3 timer.
Etter hydrolyse med en mettet vandig natriumkloridoppløsning, separeres den vandige fase og den ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat, den filtreres, konsentreres under redusert trykk og resten renses ved kromatografi på en silikagelkolonne ved eluering med en blanding av etylacetat og cykloheksan.
4,55 g av et fast produkt oppnås.
Smeltepunkt: 123-125°C.
2.2 l,l-dimetyletyl-(lS)-2-[(2S)-hydroksy(fenyl)metyl]piperidin-l-karboksylat.
4,68 g (16,2 mmol) l,l-dimetyletyl-(2S)-2-benzoylpiperidin-l-karboksylat i 170 ml vannfri tetra hyd rof uran innføres i en 500 ml rundbunnet kolbe under en nitrogenatmosfære, oppløsningen avkjøles til -78°C, 48,5 ml (48,5 mmol) av en 1 M oppløsning av L-Selectride (litium-tri-sec-butylborhydrid) i tetrahydrofuran tilsettes dråpevis og blandingen omrøres ved romtemperatur i 5 timer.
Den hydrolyseres sakte i den kalde tilstand med 34 ml vann og 34 ml av en 35% vandig hydrogenperoksydoppløsning, og blandingen får vende tilbake til romtemperatur, mens den omrøres i 2 timer.
Den fortynnes med vann og etylacetat, den vandige fase separeres og den ekstraheres med etylacetat. Etter vasking av de kombinerte organiske faser, tørking, tørking over natriumsulfat, filtrering og avdamping, renses resten ved kromatografi på en silikagelkolonne ved eluering med en blanding av etylacetat og cykloheksan.
4,49 g av en blekgul olje oppnås.
2.3. (lS)-[(2S)-(l-metylpiperidin-2-yl)]fentylmetanol.
2,96 g (78,1 mmol) litiumaluminiumhydrid i 50 ml vannfri tetra hyd rof uran innføres i en 200 ml to-halset kolbe under en nitrogenatmosfære, blandingen oppvarmes med ti 1— bakeløp, 4,49 g (15,4 mmol) av en oppløsning av l,l-dimetyletyl-(iS)-2-[(2S)-hydroksy(fenyl)metyl]piperidin-l-karboksylat i 35 ml tetrahydrofuran tilsettes og blandingen holdes med tilbakeløp i 3,5 timer.
Den avkjøles, den hydrolyseres sakte med en 0,1 M oppløsning av kaliumnatrium-tartrat og blandingen holdes omrørt over natten.
Den filtreres og presipitatet vaskes med tetrahydrofuran og deretter konsentreres filtratet under redusert trykk.
2,95 g av et fargeløst oljeaktig produkt oppnås.
2.4. (lS)-[(2S)-(l-metylpiperidin-2-yl)]fenylmetanamin.
2,95 g (14,4 mmol)(lS)-[(2S)-(l-metylpiperidin-2-yl)]fenylmetanol og 2 ml (14,4 mmol) trietylamin i 70 ml vannfri diklormetan innføres i en 250 ml rundbunnet kolbe, under en nitrogenatmosfære, mediet avkjøles til 0°C, 1,1 ml (14,4 mmol) metan-sulfonylklorid tilsettes, blandingen får sakte vende tilbake til romtemperatur i løpet av 2 timer og den konsentreres under redusert trykk.
Flytende ammoniakk innføres i en autoklav som er utstyrt med en magnetisk rører og avkjøles til -50°C, en oppløsning av råmetansulfonat som er fremstilt på forhånd i oppløsning i 30 ml absolutt etanol tilsettes, autoklaven lukkes og omrøringen fortsettes i 48 timer.
Blandingen overføres til en rundbunnet kolbe og aminet isoleres i form av et oljeaktig produkt som anvendes som sådan i det neste trinn.
2.5. 2-klor-/V-[(lS)-[(2S)-(l-metylpiperidin-2-yl)]fenylmetyl]-3-trifluormetyl-benzamid-hydroklorid 1:1.
Ved å anvende prosedyren som beskrevet i punkt 1.6, ved å starte med 1 g (4,9 mmol) 2-klor-3-trifluormetylbenzosyre, 0,9 g (4,9 mmol) l-[3-(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimidhydroklorid, 0,66 g (4,6 mmol) 1-hydroksybenzotriazol og 1 g (4,9 mmol) (lS)-[(2S)-(l-metylpiperidin-2-yl)]fenylmetanamin, oppnås 0,45 g produkt i baseform etter rensing ved kromatografi på en silikagelkolonne ved eluering med en blanding av diklormetan og metanol.
Produktet oppløses i noen få ml propan-2-ol, 10,9 ml av en 1 N saltsyreoppløsning i propan-2-ol tilsettes og blandingen konsentreres under redusert trykk for å redusere volumet av løsningsmiddel.
Etter triturering isoleres til slutt 0,37 g hydroklorid i form av et hvitt faststoff. Smeltepunkt: 230-232°C.
[a]" = +70,3° (c=0,825; CH3OH) ee>99%.
Eksempel 3 (forbindelse nr. 24).
Threo-4-amino-3-klor-n-[(l-metylpiperidin-2-yl)fenylmetyl]-5-trifluormetylbenzamid-hydroklorid 1:1.
3.1. 2-(benzyloksyiminofenylmetyl)-l-metylpyridiniumtrifluormetansulfonat.
17,4 ml (120 mmol) metyltrifluormetansulfonat tilsettes dråpevis og ved 0°C til en suspensjon av 35 g (120 mmol) fenyl(pyridin-2-yl)metanon-0-benzyloksim i 200 ml dietyleter, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 3 timer.
Det dannede presipitat utvinnes ved filtrering og tørkes under redusert trykk.
49 g produkt oppnås og dette produkt anvendes som sådan i det neste trinn.
3.2. Threo-(l-metylpiperidin-2-yl)fenylmetyl]fenylmetanaminetandioat 2:1.
14,8 g (31,89 mmol) 2-(benzyloksyiminofenylmetyl)-l-metylpyridiniumtrifluormetan-sulfonat og 0,74 g platinaoksyd i 50 ml etanol og 50 ml 1 N saltsyre anbringes i en Parr-kolbe, og hydrogenering gjennomføres i 5 timer.
Etanolen avdampes under redusert trykk, resten ekstraheres med diklormetan, den vandige fasen separeres, en oppløsning av ammoniakk tilsettes dertil og den ekstraheres med diklormetan. Etter vasking av de kombinerte organiske faser, tørking over natriumsulfat, filtrering og avdamping av løsningsmiddelet under redusert trykk, oppnås 6,7 g av et oljeaktig produkt som omfatter 10% erytro-diastereoisomer.
Etandioatet fremstilles ved å oppløse disse 6,7 g base i metanol, under innvirkning av to ekvivalenter etandionsyre oppløst i minimalt metanol.
Det oppnådde salt renses ved rekrystallisering fra en blanding av metanol og dietyleter.
4.7 g rent etandioat og threo-diastereoisomeren isoleres til slutt.
Smeltepunkt: 156-159°C.
3.3. 4-amino-3-klor-5-trifluormetylbenzosyre.
7.8 g (40 mmol) 4-amino-5-trifluormetylbenzosyre i 80 ml kloroform anbringes i en 500 ml rundbunnet kolbe i nærvær av 9,97 ml (50 mmol) su Ifu ryi klorid og blandingen omrøres med tilbakeløp over natten.
Løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk, resten tas opp i vann og vandig ammoniakk og blandingen ekstraheres med diklormetan. Den vandige fase surgjøres, det dannede presipitat utvinnes ved filtrering og tørkes under redusert trykk.
9 g av produktet oppnås.
Smeltepunkt: 229-235°C.
3.4. Threo-4-amino-3-klor-A/-[(l-metylpiperidin-2-yl)fenylmetyl]-5-trifluormetyl-benzamid-hydroklorid 1:1.
0,52 g (2,15 mmol) 4-amino-3-klor-5-trifluormetylbenzosyre, 0,37 g (1,96 mmol) 1-[3-(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimidhydroklorid, 0,26 g (1,96 mmol) 1-hydroksybenzotriazol i 5 ml 1,2-dikloretan anbringes i en 100 ml rundbunnet kolbe og blandingen omrøres ved romtemperatur i 10 minutter. 0,4 g (1,96 mmol) threo-(l-metylpiperidin-2-yl)fenylmetanamin i oppløsning i 5 ml 1,2-dikloretan tilsettes og blandingen holdes omrørt i 12 timer.
Den hydrolyseres med vann, kaliumhydroksydpelleter tilsettes inntil en basisk pH oppnås, og blandingen ekstraheres med diklormetan. Den organiske fasen vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres, løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk og resten renses ved kromatografi på en silikagelkolonne ved eluering med en blanding av diklormetan og metanol.
0,4 g forbindelse isoleres i baseform.
Den oppløses i noen få ml propan-2-ol, 9,4 ml av en 0,1 N saltsyreoppløsning i propan-2-ol tilsettes og løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk. Resten samles og tørkes under vakuum.
0,285 g fast produkt oppnås.
Smeltepunkt: 270-272°C.
Eksempel 4 (forbindelse nr. 25).
4-amino-3-klor-/V-[(l/?)-[(2/?)-l-metylpiperidin-2-yl]fenylmetyl]-5-trifluormetyl-benzamid-hydroklorid 1:1.
4.1. (lÆ)-[(2Æ)-l-metylpiperidin-2-yl]fenylmetanamin.
80 g (390 mmol) threo-(l-metylpiperidin-2-yl)fenylmetanamin i oppløsning i 300 ml metanol og 68 g (390 mmol) /v-acetyl-D-leucin i oppløsning i 450 ml metanol innføres i en 4 I rundbunnet kolbe. Oppløsningen konsentreres under redusert trykk og resten rekrystalliseres fra 1100 ml propan-2-ol. 72 g salter av (lÆ)-[(2Æ)-l-metylpiperidin-2-yl]fenylmetanamin oppnås.
Rekrystalliseringen gjentas tre ganger og 15 g av et salt av (l/?)-[(2/?)-l-metyl-piperidin-2-yl]fenylmetanamin oppnås til slutt.
Smeltepunkt: 171,5°C.
[ a]" = -11° (c=l; CH3OH) ee>99%.
4.2. 4-amino-3-klor-/V-[(l/?)-[(2/?)-l-metylpiperidin-2-yl]fenylmetyl]-5-trifluormetyl-benzamid-hydroklond 1:1.
Ved å anvende prosedyren beskrevet i punkt 3.4 i det foregående, ved å starte med 1,04 g (4,37 mmol) 4-amino-3-klor-5-trifluormetylbenzosyre, 0,46 g (3,97 mmol) 1-[3-(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimidhydroklorid, 0,53 g (3,97 mmol) 1-hydroksybenzotriazol og 1,5 g (3,97 mmol)(lÆ)-[(2Æ)-l-metylpiperidin-2-yl]fenyl-metanamin, oppnås 1,12 g produkt i baseform.
Hydrokloridet derav fremstilles ved å tilsette 28,2 ml av en 0,1 N saltsyreoppløsning i propan-2-ol til en oppløsning av 1,12 g base i oppløsning i noen få ml propan-2-ol. Løsningsmiddelet avdampet under redusert trykk, det oppnådde faststoff samles og tørkes under redusert trykk.
0,9 g hydroklorid isoleres til slutt i form av et hvitt faststoff.
Smeltepunkt: 175-185°C.
[ a] o = +18,4° (c=0,091; CH3OH) ee=97,8%.
Eksempel 5 (forbindelse nr. 36).
Threo-2-klor-/V-[fenyl(piperidin-2-yl)metyl]-3-trifluormetylbenzamid-hydroklond 1:1. 5.1. 2-klor-/v-[fenyl(pyridin-2-yl)metyl]-3-trifluormetylbenzamid.
1,61 g (7,16 mmol) 2-klor-3-trifluormetylbenzosyre, 1,4 g (7,28 mmol) l-[3-(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimid-hydroklorid, 0,218 g (1,79 mmol) 4-dimetylaminopyridin i oppløsning i 60 ml diklormetan anbringes i en 250 ml rundbunnet kolbe, blandingen omrøres i 15 minutter, 1,1 g (5,97 mmol) fenyl(pyridin-2-yl)metanamin i oppløsning i 60 ml diklormetan tilsettes og blandingen omrøres ved romtemperatur i 24 timer.
Den hydrolyseres ved å tilsette vann, en 35% vandig natriumhydroksydoppløsning tilsettes, den organiske fase separeres, den vaskes med vann og deretter med en mettet vandig natriumkloridoppløsning, den tørkes over magnesiumsulfat, den filtreres og løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk. Resten renses ved kromatografi på en silikagelkolonne ved eluering med en blanding av diklormetan og metanol, og 1,34 g produkt isoleres til slutt i form av en gul olje som krystalliserer, og som anvendes som sådan i det neste trinn.
5.2. Threo-2-klor-A/-[fenyl(piperidin-2-yl)metyl]-3-trifluormetylbenzamid-hydroklorid 1:1.
En oppløsning av 4,17 g (10 mmol) 2-klor-/V-[fenyl(piperidin-2-yl)metyl]-3-trifluor-metylbenzamid i 43 ml iseddik anbringes i en Parr-kolbe, 0,1 g 5% palladium på karbon tilsettes og hydrogenering gjennomføres ved 0,35 MPa ved 50°C i 3 timer.
Etter tilbakevending til romtemperatur, fjernes katalysatoren ved filtrering, filtratet konsentreres under redusert trykk, resten tas opp med vann og etylacetat, konsentrert natriumhydroksyd tilsettes og blandingen ekstraheres flere ganger med etylacetat. Den organiske fasen vaskes med vann og deretter med en mettet vandig natrium-kloridoppløsning, den tørkes over natriumsulfat, den filtreres og løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk. Resten renses ved to påfølgende kromatografier på en silikagelkolonne ved eluering med en 100/0 til 95/5 blanding av diklormetan og metanol, for å separere det ureagerte utgangsmaterial.
0,8 g av (den mindre polare) threo-diastereoisomeren isoleres. Hydrokloridet derav fremstilles ved å oppløse det i noen få ml propan-2-ol og tilsette dertil 20 ml av en 0,1 N saltsyreoppløsning i propan-2-ol. Løsningsmiddelet avdampes delvis under redusert trykk, et hvitt faststoff oppnås ved triturering, og det samles ved filtrering og tørkes under redusert trykk.
0,6 g hydroklorid oppnås til slutt.
Smeltepunkt: 234-235°C.
Eksempel 6 (forbindelse nr. 37)
2-klor-A/-[(S)-fenyl-(2S)-piperidin-2-yl]metyl]-3-(trifluormetyl)benzamid-hydroklorid 1:1.
8,36 g (3 ekv.) av 1,3-dimetylbarbitursyre i oppløsning i 100 ml vannfri diklormetan innføres i en 500 ml to-halset kolbe utstyrt med magnetisk rører, med sirkulasjon av argon bg med en kondensator. 0,2 g (0,01 ekv.) tetrakis(trifenylfosfin)palladium tilsettes og reaksjonsmediet oppvarmes til 35°C.
En oppløsning av 7,8 g (19,18 mmol) /V-[(S)-[(2S)-l-allylpiperidin-2-yl](fenyl)metyl]-2-klor-3-(trifluormetyl)benzamid (oppnådd i henhold til en prosedyre som er tilsvarende den i eksempel 1) tilsettes, og utviklingen av reaksjonen måles ved tynnsjikt-kromatografi. 100 ml av en mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning tilsettes, mediet separeres etter henstand og den vandige fase ekstraheres to ganger med 100 ml diklormetan, de kombinerte organiske faser vaskes med 100 ml vann og deretter med 100 ml av en mettet natriumkloridoppløsning. De tørkes over natriumsulfat, filtreres og løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk.
10,15 g av et beige faststoff oppnås, og dette faststoff renses ved kromatografi på en silikagelkolonne ved eluering med en blanding av diklormetan inneholdende 0,4% av en 33% ammoniakkoppløsning.
4,8 g av et hvitaktig faststoff isoleres. Faststoffet oppløses i 50 ml propan-2-ol og 125 ml av en 0,1 N saltsyre i propan-2-ol tilsettes og blandingen konsentreres under redusert trykk for å redusere volumet av løsningsmiddelet.
Etter triturering isoleres 4,33 g hydroklorid i form av hvite krystaller.
Smeltepunkt: 223-225°C.
[a]<*5> +80,7° (c=0,5; CH3OH) ee>98%.
Eksempel 7 (forbindelse nr. 69 og 70).
2-klor-A/-[[l-metyl-l-oksido-piperidin-2-yl](fenyl)metyl]-3-trifluormetylbenzamid.
0,54 g (1,3 mmol) threo-2-klor-/V-[(l-metylpipendin-2-yl)fenylmetyl]-3-trifluormetyl-benzamid i 20 ml vannfri diklormetan ved 0°C innføres i en 50 ml rundbunnet kolbe utstyrt med magnetisk rører, en oppløsning av 0,28 (1,2 ekv.) 3-klorperbenzosyre i 5 ml diklormetan tilsettes og blandingen får vende tilbake til romtemperatur med om-røring i 12 timer. 30 ml vann tilsettes, mediet separeres etter utfelling og den vandige fasen ekstraheres to ganger med 30 ml diklormetan, de kombinerte faser vaskes med 100 ml vann og deretter med 100 ml av en mettet natriumkloridoppløsning. Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat, løsningsmidlene fjernes under redusert rykk og resten renses ved kromatografi på en silikagelkolonne ved eluering med en 90/10 blanding av diklormetan og metanol i løpet av 40 minutter.
0,15 g av den første /V-oksyd isomeren (smeltepunkt: 100-102°C) og 0,03 g av den andre /V-oksyd isomeren (smeltepunkt: 126-128°C) isoleres.
Eksempel 8 (forbindelse nr. 71).
(2S)-2[(lS)-[[2-klor-3-(trifluormetyl)benzoyl]amino](fenyl)metyl]-l,l-dimetyl-piperidiniumjodid.
0,15 g (0,36 mmol) 2-klor-[(lS)-[(2S)-l-metylpiperidin-2-yl]fenylmetyl]-3-trifluor-metylbenzamid i oppløsning i 20 ml acetonitril innføres i en 50 ml to-halset kolbe utstyrt med magnetisk omrøring, argonsirkulasjon og en kondensator, 0,5 ml jodmetan tilsettes og mediet oppvarmes ved 80°C i 2 timer.
Reaksjonsmediet konsentreres til halvparten, ammoniumsaltet presipiteres, det filtreres og tørkes under redusert trykk.
0,17 g av et gult faststoff isoleres.
Smeltepunkt: 121-123°C.
Tabell 1 i det etterfølgende illustrerer de kjemiske strukturer til noen få forbindelser ifølge oppfinnelsen.
I "A" kolonnen, betyr cC3H5 en cyklopropylgruppe. I "CF3" kolonnen er stillingen til CF3 gruppen i den generelle formel (I) indikert. I "R2" kolonnen, betyr C6H6 en fenylgruppe. I "salt" kolonnen, betyr"-" en forbindelse i basetilstand, "HCI" betyr et hydroklorid og "tfa" betyr et trifluoracetat.
Tabell 2 viser de fysiske egenskaper, smeltepunkter og optiske rotasjoner for noen få forbindelser.
Forbindelse nr. 69: den mest polare diastereoisomer Forbindelse nr. 70: den minst polare diastereoisomer
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble underkastet en rekke farmakologiske forsøk som viser deres viktighet som substanser med terapeutisk aktivitet.
Studie av transport av glysin i SK-N-MC celler som uttrykker den native humane transportør glytl.
Fangingen av [<14>C]glysin studeres i SK-N-Mc celler (humane nevroepitelceller) som uttrykker den native humane transportør glytl ved å måle radioaktiviteten som er innlemmet ved tilstedeværelsen eller ved fraværet av testforbindelsen. Cellene dyrkes i et monolag i 48 timer i plater som er forbehandlet med fibronektin til 0,02%. På dagen for forsøket, fjernes dyrkingsmediet og cellene vaskes med en Krebs-HEPES ([4-(2-hydroksyetyl)piperazin-l-etansulfonsyre) buffer ved pH 7,4. Etter en preinkubasjon på 10 minutter ved 37°C i nærvær av enten buffer (kontroll-batch), eller av testforbindelse i forskjellige konsentrasjoner, eller av 10 mM glysin (bestemmelse av den ikke-spesifikke fangingen), tilsettes deretter 10 uM [<14>C]glysin (spesifikk aktivitet 112 mCi/mmol). Inkubasjonen fortsettes i 10 minutter ved 37°C, og reaksjonen stanses ved hjelp av 2 vaskinger med en Krebs-HEPES buffer ved pH 7,4. Radioaktiviteten som er innlemmet ved hjelp av cellene estimeres deretter etter tilsetning av 100 ul flytende scintillasjons-middel og omrøring i 1 time. Tellingen gjennomføres på en Microbeta Tri-lux teller. Effektiviteten av forbindelsen bestemmes ved hjelp av IC50, som er den konsentrasjon av forbindelsen som reduserer den spesifikke fanging av glysin med 50%, definert ved forskjellen i radioaktivitet som er innlemmet ved hjelp av kontroll-batchen og batchen som mottok 10 mM glysin.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har, i denne testen, en IC50 i størrelsesorden fra 0,0001 til 10 uM.
Studie eks vivo av den inhiberende aktiviteten av en forbindelse på fangingen av [<14>C]glysin i kortikalt homogenat fra mus
Økende doser av forbindelsen som skal studeres administreres ved hjelp av den orale ruten (fremstilling ved triturering av testmolekylet i en morter i en oppløsning av Tween/Methocel ved 0,5% i destillert vann) eller ved den intraperitoneale ruten (opp-løsning av testmolekylet i fysiologisk saltvann eller fremstilling ved triturering i en morter i en oppløsning av Tween/Methocel ved 0,5% i vann, i henhold til molekylets oppløselighet) til 20 til 25 g Iffa Crédo OF1 hannmus på forsøksdagen. Kontrollgruppen behandles med vehikkelen. Dosene i mg/kg, administreringsruten og behandlingstiden er bestemt i henhold til det molekyl som skal undersøkes.
Etter at dyrene er blitt avlivet på human måte ved dekapitasjon på et gitt tidspunkt etter administreringen, fjernes korteksen til hvert dyr raskt på is, veies og lagres ved 4°C eller fryses ved minst -80°C (i begge tilfeller lagres prøvene i maksimalt 1 døgn). Hver prøve homogeniseres i en Krebs-HEPES buffer ved pH 7,4 i en mengde på 10 ml/g vev. 20 pl av hvert homogenat inkuberes i 10 minutter ved romtemperatur i nærvær av 10 ml L-alanin og buffer. Den ikke-spesifikke fangingen bestemmes ved å tilsette 10 mM glysin til kontrollgruppen. Reaksjonen stanses ved filtrering under vakuum og den bibeholdte radioaktiviteten estimeres ved fast scintillasjon ved telling på en Microbeta Tri-lux teller.
En inhibitor av fangingen av [<14>C]glysin vil redusere mengden av radioligand som er innlemmet i hvert homogenat. Aktiviteten til forbindelsen evalueres ved dens ED50, som er dosen som inhiberer fangingen av [<14>C]glysin med 50% sammenlignet med kontrollgruppen.
De mest potente forbindelser ifølge oppfinnelsen har, i denne testen, en ED50 på 0,1 til 5 mg/kg ved den intraperitoneale ruten eller ved den orale ruten.
Studie av transporten av glysin i ryggmargshomogenat fra mus
Fangingen av [<14>C]glysin ved transportøren glyt2 studeres i ryggmargshomogenat fra mus ved å måle den radioaktiviteten som er innlemmet i nærvær eller fravær av forbindelsen som skal studeres.
Etter at dyrene er blitt avlivet humant (Iffa Crédo OF1 hannmus som veide fra 20 til 25 g på forsøksdagen), fjernes ryggmargen i hvert dyr raskt, veies og lagres på is. Prøvene homogeniseres i en Krebs-HEPES [4-(2-hydroksyetyl)piperazm-l-etansulfon-syre] buffer, pH 7,4, i en mengde på 25 ml/g vev. 50 pl homogenat preinkuberes i 10 minutter ved 25°C i nærvær av Krebs-HEPES buffer, pH 7,4 og av forbindelsen som skal studeres ved forskjellige konsentrasjoner, eller av 10 mM glysin for å bestemme den ikke-spesifikke fangingen. [<14>C]glysinet (spesifikk aktivitet =112 mCi/mmol) tilsettes deretter i løpet av 10 minutter ved 25°C i en slutt-konsentrasjon på 10 uM. Reaksjonen stanses ved filtrering under vakuum og radioaktiviteten estimeres ved fast scintillasjon ved å telle på en Microbeta Tri-lux teller. Effektiviteten av forbindelsen bestemmes ved den IC50 konsentrasjonen som er i stand til å redusere den spesifikke fangingen av glysin med 50%, definert ved forskjellen i radioaktivitet som er innlemmet ved hjelp av kontroll-batchen og batchen som mottok 10 mM glysinet.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har i dette forsøk en IC50 størrelsesorden fra 0,0001 til 10 uM.
Eks vivo studie av den inhiberende aktiviteten av en forbindelse på fangingen av [<14>C]glysin i spinalhomogenat fra mus
Økende doser av forbindelsen som skal studeres administreres ved den orale ruten (fremstilling ved triturering av testforbindelsen i en morter, i en oppløsning av Tween/Methocel ved 0,5% i destillert vann) eller den intraperitoneale ruten (testforbindelsen oppløst i fysiologisk saltvann, eller triturert i en morter, i en oppløsning av Tween/Methocel ved 0,5% i destillert vann) til 20 til 25 g Iffa Crédo OF1 hannmus på forsøksdagen. Kontrollgruppen behandles med vehikkelen. Dosene i mg/kg, administreringsruten, behandlingstiden og den humane avlivningstiden bestemmes i henhold til den forbindelse som skal studeres.
Etter human avlivning av dyrene ved dekapitasjon på et gitt tidspunkt etter administreringen, fjernes ryggmargene hurtig, veies og innføres i glasscintillasjonsflasker, lagres på knust is eller fryses ved -80°C (i begge tilfeller, lagres prøvene i maksimalt 1 døgn). Hver prøve homogeniseres i en Krebs-HEPES buffer ved pH 7,4 i en mengde på 25 ml/g vev. 50 pl av hvert homogenat inkuberes i 10 minutter ved romtemperatur i nærvær av buffer.
Den ikke-spesifikke fangingen bestemmes ved å tilsette 10 mM glysin til kontrollgruppen.
Reaksjonen stanses ved filtrering under vakuum og radioaktiviteten estimeres ved fast scintillasjon ved telling på en Microbeta Tri-lux teller.
En inhibitor av fangingen av [<14>C]glysin vil redusere mengden av radioligand som er innlemmet i hvert homogenat. Aktiviteten av forbindelsen evalueres ved dens ED50, den effektive dosen som inhiberer fangingen av [<14>C]glysin med 50% sammenlignet med kontrollgruppen.
De beste forbindelsene ifølge oppfinnelsen har en ED50, i denne testen, på fra 1 til 20 mg/kg, ved den intraperitoneale ruten eller ved den orale ruten.
Resultatene fra forsøkene gjennomført på forbindelsene ifølge oppfinnelsen med konfigurasjonen (1S,2S) og deres threo-racemater med konfigurasjonen ( 1R, 2R; 1S,2S) i den generelle formel (I) hvor R2 representerer ett eller flere halogenatomer eller trifluormetylgrupper viser at de er inhibitorer av glysin transportøren glytl som er tilstede i hjernen, og dette er in vitro og eks vivo.
Disse resultatene foreslår at forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes for behandlingen av adferdslidelser forbundet med demens, psykoser, særlig schizofreni (deficit form og produktiv form) og akutte eller kroniske ekstrapyramidale symptomer indusert ved nevroleptika, for behandling av forskjellige former av angst, pahikkangrep, fobier, obsessiv-kompulsiv lidelse, for behandlingen av forskjellige former av depresjon, som inkluderer psykotisk depresjon, for behandlingen av lidelser som skyldes alkoholmisbruk eller avvenning fra alkohol, seksuelle adferdslidelser, lidelser i forbindelse med matinntak, og behandling av migrene.
Resultatene fra forsøkene som gjennomført på forbindelsene ifølge oppfinnelsen med konfigurasjonen ( 1R, 2R) og deres racemater med konfigurasjonen (1/?,2Æ; \ S, 2S) med den generelle formel (I) hvori R3 representerer både et halogenatom og en aminogruppe NR3R4 viser at de er inhibitorer av glysin transportøren glyt2, som hovedsakelig er tilstede i ryggmargen, dette være in vitro og eks vivo.
Disse resultater foreslår av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes for behandlingen av smertefulle muskelkontrakturer ved revmatologi og ved akutt spinal-patologi, for behandlingen av spastiske kontrakturer av medullær eller cerebral opprinnelse, for den symptomatiske behandlingen av akutt og subakutt smerte med mild til moderat intensitet, for behandlingen av intens og/eller kronisk smerte, av nevrogen smerte og rebelsk algi, for behandlingen av Parkinsons sykdom og av Parkinsonmessige symptomer av nevrodegenerativ opprinnelse eller indusert ved nevroleptika, for behandling av primær eller sekundær generalisert epilepsi, partiell epilepsi med en enkel eller kompleks symptomatologi, blandede former av andre epileptiske syndromer som et supplement til en annen antiepileptisk behandling, eller ved monoterapi, for behandlingen av søvnapné og for nevrobeskyttelse.
Formålet med den foreliggende oppfinnelse er som nevnt også farmasøytiske preparater som inneholder en effektiv dose av minst en forbindelse ifølge oppfinnelsen, i form av en farmasøytisk aksepterbar base eller salt eller solvat, og i form av en blanding, om passende, med egnede eksipienser.
De nevnte eksipienser er valgt i henhold til den farmasøytiske doseringsformen og til den ønskede administreringsmåten.
De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen kan således være for oral, sublingval, subkutan, intramuskulær, intravenøs, topisk, mtratrakeal, intranasal, transdermal, rektal eller intraokulær administrering.
Enhetsformene for administrering kan f.eks. være tabletter, gelatinkapsler, granuler, pulvere, orale eller injiserbare oppløsninger eller suspensjoner, plastere eller stikkpiller. For topisk administrering er det mulig å benytte salver, lotioner og øyevann.
De nevnte enhetsformer inneholder doser for å tillate en daglig administrering av 0,01 til 20 mg aktiv bestanddel per kg kroppsvekt, i henhold til den galeniske formen.
For å fremstille tabletter, ble det til en aktiv bestanddel tilsatt, mikronisert eller på annen måte, en farmasøytisk vehikkel som kan være sammensatt av fortynningsmidler, slik som f.eks. laktose, mikrokrystallinsk cellulose, stivelse, og formuleringsadjuvanser som bindemidler (polyvinylpyrrolidon, hydroksypropylmetylcellulose og lignende), flyt-økende midler som silika, smøremidler som magnesiumstearat, stearinsyre, glyceryl-tribehenat, natriumstearylfumarat. Fuktemidler eller surfaktanter som natriumlauryl-sulfat kan også tilsettes.
Teknikkene for fremstilling kan være direkte kompresjon, tørrgranulermg, våtgranule-nng eller varmsmelting.
Tablettene kan være ubelagte, belagte, f.eks. med sukrose, eller belagt med forskjellige polymerer eller andre passende materialer. De kan være utformet til å tillate hurtig, forsinket eller forlenget frigivelse av den aktive bestanddel ved hjelp av polymer-matriksene eller spesifikke polymerer anvendt i belegget.
For å fremstille gelatinkapsler, blandes den aktive bestanddel med tørre (enkel blanding, tørr- eller våtgranulering, eller varm-smelte), flytende eller halvfaste farmasøytiske vehikler.
Gelatinkapslene kan være harde eller myke, filmbelagte eller belagt på annen måte, for å oppnå en hurtig, forlenget eller forsinket aktivitet (f.eks. for en enterisk form).
Et preparat i form av en sirup eller eliksir eller for administrering i form av dråper kan inneholde den aktive bestanddel sammen med et søtningsstoff, foretrukket kalorifritt, metylparaben eller propylparaben som antiseptisk middel, et smaksmodifiserende middel og et fargestoff.
Det vanndispergerbare pulver og granuler kan inneholde den aktive bestanddel i form av en blanding med dispergeringsmidler eller fuktemidler, eller dispergeringsmidler som polyvmylpyrrolidon, og med søtningsstoffer og smakskorrigerende midler.
For rektal administrering anvendes stikkpiller som fremstilles med bindemidler som smelter ved rektumtemperaturen, f.eks. kakaosmør eller polyetylenglykoler.
For parenteral administrering anvendes der vandige suspensjoner, isotoniske saltvanns-oppløsninger eller sterile oppløsninger for injeksjon inneholdende farmakologisk kompa-tible dispergeringsmidler og/eller fuktemidler, f.eks. propylenglykol eller butylenglykol.
Den aktive bestanddel kan også være utformet i form av mikrokapsler, eventuelt med en eller flere bærere eller tilsetningsstoffer, eller alternativt med en polymermatriks eller med et cyklodekstrin (plastere, former med forlenget frigivelse).
De topiske preparater ifølge oppfinnelsen omfatter et medium som er kompatibelt med huden. De kan spesielt være tilveiebragt i form av vandige, alkoholiske eller vandige-alkoholiske oppløsninger, geler, vann-i-olje eller olje-i-vann emulsjoner i form av en krem eller av en gel, mikroemulsjoner, aerosoler, eller alternativt i form av vesikulære dispersjoner som inneholder ioniske og/eller ikke-ioniske lipider. Disse galeniske former fremstilles i henhold til vanlig anvendte metoder innen det aktuelle området.
Endelig kan de farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen inneholde, bortsett fra en forbindelse med den generelle formel (I), andre aktive bestanddeler som kan være anvendbare i behandlingen av de ovenfor indikerte lidelser og sykdommer.

Claims (8)

1. Forbindelse i form av en ren optisk isomer (1/?,2Æ) eller (1S,2S) eller i form av en threo-diastereoisomer, karakterisert ved at den har den generelle formel (I) hvori A enten representerer en gruppe med generell formel N-Rx hvori Rx enten representerer et hydrogenatom, eller en rettkjedet eller forgrenet (C^-Cyjalkylgruppe som eventuelt er substituert med ett eller flere fluoratomer, eller en (C4-C7)cykloalkylgruppe, eller en (C3-C7)cykloalkyl-(C1-C3)alkylgruppe, eller en fenyl(C1-C3)alkylgruppe som eventuelt er substituert med en eller to hydroksyl- eller metoksygrupper, eller en (C2-C4)alkenylgruppe, eller en (C2-C4)alkynylgruppe, eller en gruppe med generell formel N<+>(0")R1 hvori Rx er som definert over, eller alternativt en gruppe med generell formel N<+>(R')R1 hvori R' representerer en rettkjedet eller forgrenet (C^-C^alkylgruppe og Rx er som definert over, X representerer et hydrogenatom eller en eller flere substituenter valgt fra halogenatomer og trifluormetyl, rettkjedede eller forgrenede (Ci-C^Jalkyl- og (C^-C^alkoksy-grupper, R2 representerer enten et hydrogenatom, eller en eller flere substituenter valgt fra halogenatomer og trifluormetyl-, (C1-C4)alkyl- eller (C1-C4)a[koksygrupper, eller aminogrupper med generell formel NR3R4 hvori R3 og R4, uavhengig av hverandre, hver representerer et hydrogenatom eller en ( C^ C^) alkylgruppe, eller danner med nitrogenatomet som bærer dem en pyrrolidinring, piperidinring eller morfolinring, eller en fenylgruppe som eventuelt er substituert med et atom eller en gruppe som definert for ovennevnte symbol X, i form av en fri base eller et addisjonssalt med en syre.
2. Forbindelse som angitt i krav 1, hvori A representerer en gruppe med generell formel N-Rj hvori Rx representerer et hydrogenatom, eller en rettkjedet eller forgrenet (C1-C7)alkylgruppe som eventuelt er substituert med ett eller flere fluoratomer, eller en (C4-C7)cykloalkylgruppe, eller en (C3-C7)cykloalkyl(C1-C3)alkylgruppe, eller en fenyl(C1-C3)alkylgruppe som eventuelt er substituert med én eller to hydroksyl- eller metoksygrupper, eller en (C2-C4)alkenylgruppe, eller en (C2-C4)alkynylgruppe.
3. Forbindelse som angitt i krav 1, som har konfigurasjonen (1S,2S) og hvori R2 representerer ett eller flere halogenatomer eller trifluormetylgrupper.
4. Forbindelse som angitt i krav 1, som har konfigurasjonen (1Æ,2Æ) og hvori R2 representerer et halogenatom og en aminogruppe med generell formel NR3R4 som definert i krav 1.
5. Forbindelse som angitt i krav 1, som er valgt blant: - threo-2-klor-/V-[(l-etylpiperidin-2-yl)fenylmetyl]-3-trifluormetylbenzamidhydroklorid - 2-klor-/V-[(lS)-[(2S)-l-metylpiperidin-2-yl]fenylmetyl]-3-trifluormetylbenzamid-hydroklorid - threo-4-amino-3-klor-n-[(l-metylpiperidin-2-yl)fenylmetyl]-5-trifluormetyl-benzamidhydroklorid - 4-amino-3-klor-/V-[(l/?)-[(2/?)-l-metylpiperidin-2-yl]fenylmetyl]-5-trifluormetyl-benzamidhydroklorid - threo-2-klor-/V-[fenyl(piperidin-2-yl)metyl]-3-trifluormetylbenzamidhydroklorid - 2-klor-/V-[(S)-fenyl-[(2S)-piperidin-2-yl]metyl]-3-(trifluormetyl)benzamidhydroklorid - 2-klor-A/-[[l-metyl-l-oksido-piperidin-2-yl](fenyl)metyl]-3-trifluormetylbenzamid - (2S)-2[(lS)-[[2-klor-3-(trifluormetyl)benzoyl]amino](fenyl)metyl]-l,l-dimetyl-pipendiniumjodid.
6. Medikament, karakterisert ved at det består av en forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 5.
7. Farmasøytiske preparat, karakterisert ved at det inneholder en forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 5, kombinert med en eksipiens.
8. Anvendelse av en forbindelse som angitt i krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av adferdslidelser forbundet med demens, psykoser, schizofreni, dvs. deficit form og produktiv form, for behandling av forskjellige former av angst, for behandling av forskjellige former av depresjon, inkluderende psykotisk depresjon, for behandling av lidelser som skyldes alkoholmisbruk eller avvenning fra alkohol, seksuelle adferdslidelser, lidelser forbundet med matinntak, for behandling av migrene, intens og/eller kronisk smerte, for behandling av Parkinsons sykdom, for behandling av epilepsi og andre epileptiske syndromer som et supplement til annen antiepileptisk behandling.
NO20044388A 2002-04-19 2004-10-15 Derivater av N-[fenyl(piperidin-2yl)metyl]benzamid og anvendelse av de samme i terapeutika NO329065B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0204916A FR2838739B1 (fr) 2002-04-19 2002-04-19 Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl)benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
PCT/FR2003/001232 WO2003089411A1 (fr) 2002-04-19 2003-04-17 Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl] benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20044388L NO20044388L (no) 2005-01-19
NO329065B1 true NO329065B1 (no) 2010-08-09

Family

ID=28686193

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20044388A NO329065B1 (no) 2002-04-19 2004-10-15 Derivater av N-[fenyl(piperidin-2yl)metyl]benzamid og anvendelse av de samme i terapeutika

Country Status (35)

Country Link
US (2) US7326722B2 (no)
EP (1) EP1499589B1 (no)
JP (1) JP4597532B2 (no)
KR (2) KR101019313B1 (no)
CN (1) CN100482646C (no)
AR (1) AR039413A1 (no)
AT (1) ATE361279T1 (no)
AU (1) AU2003262420B2 (no)
BR (1) BR0309397A (no)
CA (1) CA2481461C (no)
CO (1) CO5631432A2 (no)
CY (1) CY1108025T1 (no)
DE (1) DE60313602T2 (no)
DK (1) DK1499589T3 (no)
EA (1) EA007225B1 (no)
EC (1) ECSP045369A (no)
ES (1) ES2286444T3 (no)
FR (1) FR2838739B1 (no)
HR (1) HRP20040977B1 (no)
IL (2) IL164400A0 (no)
IS (1) IS2540B (no)
MA (1) MA27192A1 (no)
ME (1) MEP25608A (no)
MX (1) MXPA04010326A (no)
NO (1) NO329065B1 (no)
NZ (1) NZ536015A (no)
PL (1) PL373195A1 (no)
PT (1) PT1499589E (no)
RS (1) RS51888B (no)
SI (1) SI1499589T1 (no)
TN (1) TNSN04208A1 (no)
TW (1) TWI306402B (no)
UA (1) UA78025C2 (no)
WO (1) WO2003089411A1 (no)
ZA (1) ZA200408154B (no)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2842804B1 (fr) 2002-07-29 2004-09-03 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2861070B1 (fr) * 2003-10-17 2006-01-06 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(pyrrolidin-2-yl)methyl]benzamide et n-[(azepan-2-yl)phenylmethyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2861074B1 (fr) * 2003-10-17 2006-04-07 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2861071B1 (fr) * 2003-10-17 2006-01-06 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(alkylpiperidin-2-yl) methyl]benzamide, leur prepartation et leur application en therapeutique
FR2861073B1 (fr) * 2003-10-17 2006-01-06 Sanofi Synthelabo Derives de n-[heteroaryl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2005044810A1 (en) * 2003-10-30 2005-05-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Glyt2 modulators
WO2005092442A2 (en) * 2004-03-22 2005-10-06 Apkarian Vania A Method and compositions for treatment of chronic neuropathic pain
UA88518C2 (ru) 2005-04-08 2009-10-26 Пфайзер Продактс Инк. Бицикло[3,1,0]гетероариламиды как ингибиторы транспорта глицина типа i
JP2009179562A (ja) * 2006-08-11 2009-08-13 Taisho Pharmaceutical Co Ltd グリシントランスポーター阻害剤
FR2917735B1 (fr) * 2007-06-21 2009-09-04 Sanofi Aventis Sa Nouveaux indazoles substitutes, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
TW200911808A (en) * 2007-07-23 2009-03-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP5619609B2 (ja) 2007-08-22 2014-11-05 アボット ゲーエムベーハーウント カンパニー カーゲー ４−ベンジルアミノキノリン類、これらを含む医薬組成物およびこれらの使用
WO2009121872A2 (en) 2008-04-01 2009-10-08 Abbott Gmbh & Co. Kg Tetrahydroisoquinolines, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
AR075182A1 (es) * 2009-01-28 2011-03-16 Astrazeneca Ab Compuestos 2-aza-biciclo (2.2.2) octano y sus usos
AR075442A1 (es) 2009-02-16 2011-03-30 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia
TW201038569A (en) 2009-02-16 2010-11-01 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
JP5618047B2 (ja) * 2010-01-29 2014-11-05 国立大学法人千葉大学 ポジトロン断層撮影法およびポジトロン放出化合物
US8877794B2 (en) 2010-08-13 2014-11-04 Abbott Laboratories Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9045459B2 (en) 2010-08-13 2015-06-02 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8846743B2 (en) 2010-08-13 2014-09-30 Abbott Laboratories Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9309200B2 (en) 2011-05-12 2016-04-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
MX2013015274A (es) 2011-06-24 2014-03-31 Amgen Inc Anatagonista trpm8 y su uso en tratamientos.
JP2014517074A (ja) 2011-06-24 2014-07-17 アムジエン・インコーポレーテツド Ｔｒｐｍ８アンタゴニストおよび治療におけるそれらの使用
JP2014521682A (ja) 2011-08-05 2014-08-28 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー アミノクロマン、アミノチオクロマンおよびアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、これらを含有する医薬組成物、ならびに治療におけるこれらの使用
WO2013072520A1 (en) 2011-11-18 2013-05-23 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG N-substituted aminobenzocycloheptene, aminotetraline, aminoindane and phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
FR2983197B1 (fr) * 2011-11-29 2014-07-25 Assist Publ Hopitaux De Paris Utilisation de phacetoperane pour traiter un trouble deficit de l'attention hyperactivite
US9365512B2 (en) 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8952009B2 (en) 2012-08-06 2015-02-10 Amgen Inc. Chroman derivatives as TRPM8 inhibitors
US9650334B2 (en) 2013-03-15 2017-05-16 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9656955B2 (en) 2013-03-15 2017-05-23 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2015055771A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminotetraline and aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
EP3057960B1 (en) 2013-10-17 2019-02-27 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9550754B2 (en) 2014-09-11 2017-01-24 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG 4,5-dihydropyrazole derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US20170143681A1 (en) 2015-11-02 2017-05-25 Apkarian Technologies Llc Methods and compositions for treating pain
FR3045044B1 (fr) * 2015-12-11 2019-04-19 Liphatech Composition et appat rodonticide comprenant du flocoumafene, procede de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5254569A (en) * 1991-01-14 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (Amidomethyl)nitrogen heterocyclic analgesics
JP3026845B2 (ja) * 1991-02-20 2000-03-27 日清製粉株式会社 ピペリジン誘導体
US5524569A (en) 1995-03-20 1996-06-11 Rich; William A. Anchor cover
BR9907953A (pt) * 1998-03-06 2000-10-24 Janssen Pharmaceutica Nv Inibidores de transporte de glicina
EP1296950A2 (en) * 2000-04-20 2003-04-02 NPS Allelix Corp. Aminopiperidines for use as glyt-1 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
NZ536015A (en) 2006-11-30
IL164400A0 (en) 2005-12-18
FR2838739A1 (fr) 2003-10-24
EP1499589A1 (fr) 2005-01-26
KR20040103973A (ko) 2004-12-09
CA2481461C (en) 2010-01-12
RS91404A (en) 2007-02-05
MA27192A1 (fr) 2005-01-03
UA78025C2 (en) 2007-02-15
HRP20040977A2 (en) 2004-12-31
DK1499589T3 (da) 2007-09-10
EA007225B1 (ru) 2006-08-25
US20070197601A1 (en) 2007-08-23
WO2003089411A1 (fr) 2003-10-30
AU2003262420B2 (en) 2009-02-19
ATE361279T1 (de) 2007-05-15
CN1662497A (zh) 2005-08-31
AR039413A1 (es) 2005-02-16
JP2005527593A (ja) 2005-09-15
BR0309397A (pt) 2005-03-01
MEP25608A (en) 2010-06-10
AU2003262420A1 (en) 2003-11-03
CY1108025T1 (el) 2013-09-04
IL164400A (en) 2010-11-30
DE60313602T2 (de) 2008-01-10
EA200401172A1 (ru) 2005-04-28
ES2286444T3 (es) 2007-12-01
CA2481461A1 (en) 2003-10-30
ECSP045369A (es) 2005-03-10
JP4597532B2 (ja) 2010-12-15
KR20080075236A (ko) 2008-08-14
TNSN04208A1 (fr) 2007-03-12
RS51888B (en) 2012-02-29
EP1499589B1 (fr) 2007-05-02
IS7479A (is) 2004-09-30
PT1499589E (pt) 2007-08-10
FR2838739B1 (fr) 2004-05-28
TWI306402B (en) 2009-02-21
SI1499589T1 (sl) 2007-10-31
KR101019313B1 (ko) 2011-03-07
IS2540B (is) 2009-09-15
PL373195A1 (en) 2005-08-22
NO20044388L (no) 2005-01-19
DE60313602D1 (de) 2007-06-14
HRP20040977B1 (en) 2008-04-30
CN100482646C (zh) 2009-04-29
CO5631432A2 (es) 2006-04-28
US7326722B2 (en) 2008-02-05
ZA200408154B (en) 2005-10-10
TW200306830A (en) 2003-12-01
MXPA04010326A (es) 2005-07-05
US20050159450A1 (en) 2005-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO329065B1 (no) Derivater av N-[fenyl(piperidin-2yl)metyl]benzamid og anvendelse av de samme i terapeutika
US7951821B2 (en) N-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide derivatives, preparation thereof, and use thereof in therapy
RU2351588C2 (ru) Производные n-фенил(пиперидин-2-ил)метил-бензамида и их применение в терапии
US7335670B2 (en) Derivatives of N-[heteroaryl(piperidine-2-yl) methyl]benzamide, preparation method thereof and application of same in therapeutics
JP3056321B2 (ja) ピペリジン誘導体
JP2004277318A (ja) １−（１−置換カルボニル−４−ピペリジニルメチル）ピペリジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物
JP2002532480A (ja) モルホリノン及びモルホリン誘導体、ならびにその使用

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees