DE60313602T2 - N-iPHENYL(PIPERIDIN-2-YL)METHYLöBENZAMIDDERIVATE,VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG UND IHRE THERAPEUTISCHE ANWENDUNG - Google Patents

N-iPHENYL(PIPERIDIN-2-YL)METHYLöBENZAMIDDERIVATE,VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG UND IHRE THERAPEUTISCHE ANWENDUNG Download PDF

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Description

  • Verbindungen der Erfindung mit der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00010001
    worin A
    entweder für eine Gruppe der allgemeinen Formel N-R1 steht, worin R1 entweder für ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte C1-C7-Alkylgruppe steht, die eventuell durch eine oder mehrere Fluoratome oder eine C4-C7-Cycloalkylgruppe oder eine C3-C7-Cycloalkyl-C1-C3-alkylgruppe oder eine C1-C3-Alkylphenylgruppe substituiert ist, die eventuell durch eine oder zwei Hydroxy- oder Methoxygruppen oder eine C2-C4-Alkenylgruppe oder eine C2-C4-Alkinylgruppe substituiert ist,
    oder eine Gruppe der allgemeinen Formel N+(O-)R1, worin R1 wie oben definiert ist,
    oder auch eine Gruppe der allgemeinen Formel N+(R')R1, worin R' für eine lineare oder verzweigte C1-C7-Alkylgruppe steht und R1 wie oben definiert ist,
    X für ein Wasserstoffatom oder einen oder mehrere Substituenten steht, ausgewählt aus den Halogenatomen und Trifluormethyl-, linearen oder verzweigten C1-C4-Alkyl- und C1-C4-Alkoxygruppen,
    R2 entweder für ein Wasserstoffatom oder einen oder mehrere Substituenten steht, ausgewählt aus Halogenatomen und Trifluormethyl-, C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, Aminogruppen der allgemeinen Formel NR3R4, worin R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C4-Alkylgruppe stehen, oder mit dem Stickstoffatom, das sie trägt, einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinring bilden, oder eine Phenylgruppe, die eventuell durch ein Atom oder eine Gruppe substituiert ist, wie oben für das Symbol X definiert.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in Form des Razemats threo (1R, 2R; 1S, 2S) oder in Form der (1R, 2R)- oder (1S, 2S)-Enantiomere vorhanden sein; sie können im Zustand freier Basen oder von Säureadditionssalzen vorhanden sein.
  • Verbindungen mit ähnlicher Struktur wie die der Verbindungen der Erfindung werden in der US-Patentschrift US-5254569 durch einen Wirkungsmechanismus auf die Opiatrezeptoren als Analgetika, Diuretika, Antikonvulsiva, Anästhetika, Sedativa, zerebroprotektive Mittel beschrieben. Andere Verbindungen mit ähnlicher Struktur sind in der Patentanmeldung EP-0499995 als 5-HT3-Antagonisten beschrieben, die bei der Behandlung von psychotischen Störungen, neurologischen Krankheiten, gastrischen Symptomen, Übelkeit und Erbrechen nützlich sind. Das Dokument WO 01/81308 beschreibt seinerseits Verbindungen, die den Glycintransport hemmen, die bei der Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems nützlich sind.
  • Die Verbindungen der Erfindung weisen eine besondere Aktivität als spezifische Inhibitoren der Glycintransporter glyt1 und/oder glyt2 auf.
  • Die Verbindungen, die als Hemmer des glyt1-Transporters bevorzugt sind, haben eine (1S, 2S)-Konfiguration, wobei R2 für ein oder mehrere Halogenatome oder Trifluormethylgruppen steht, während die Verbindungen, die als Hemmer des glyt2-Transporters bevorzugt sind, eine (1R, 2R)-Konfiguration haben, wobei R2 für ein Halogenatom und eine Aminogruppe mit der allgemeinen Formel NR3R4 steht.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin A für eine Gruppe der allgemeinen Formel N-R1 steht, worin R1 kein Wasserstoffatom ist, können durch ein Verfahren hergestellt werden, das durch das folgende Schema 1 illustriert wird. SCHEMA 1
    Figure 00030001
  • Es wird eine Koppelung eines Diamins der allgemeinen Formel (II) ausgeführt, worin R1 und X so sind, wie oben definiert (wobei R1 kein Wasserstoffatom ist), mit einer aktivierten Säure oder einem Säurechlorid der allgemeinen Formel (III), worin Y für eine nukleofuge Gruppe, wie etwa einem Halogenatom steht, und R2 so ist wie oben definiert, wobei Verfahren verwendet werden, die dem Fachmann bekannt sind.
  • Das Diamin der allgemeinen Formel (II) kann durch ein Verfahren hergestellt werden, das durch das folgende Schema 2 illustriert wird. SCHEMA 2
    Figure 00040001
  • Es wird das Weinrebamid der Formel (IV) mit dem Phenyllithiumderivat der allgemeinen Formel (V), worin X ist, wie oben definiert, in einem Etherlösemittel, wie etwa Diethylether, zwischen –30 °C und Umgebungstemperatur umgesetzt; es wird ein Keton der allgemeinen Formel (VI) erhalten, das zu einem Alkohol mit threo-Konfiguration der allgemeinen Formel (VII) durch ein Reduktionsmittel, wie etwa K-Selectride® oder L-Selectride® (Kalium- oder Lithium-tri-sec-butylborhydrid), in einem Etherlösemittel, wie etwa Tetrahydrofuran, zwischen –78 °C und Umgebungstemperatur reduziert wird. Das Carbamat der allgemeinen Formel (VII) kann anschließend zu threo-N–Methylaminoalkohol der allgemeinen Formel (VIII) durch Wirkung eines gemischten Hydrids, wie etwa Lithium-Aluminium-Doppelhydrid, in einem Etherlösemittel, wie etwa Tetrahydrofuran, zwischen Umgebungstemperatur und Rückflusstemperatur reduziert werden. Anschließend wird der threo-Alkohol der allgemeinen Formel (VIII) in zwei Schritten in ein threo-Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (II) umgewandelt, wobei R1 für eine Methylgruppe steht: Zuerst wird die Alkoholfunktion in eine nukleofuge Gruppe, zum Beispiel eine Methansulfonatgruppe, durch Wirkung von Methylsulfonylchlorid in einem chlorierten Lösemittel, wie etwa Dichlormethan, und in Gegenwart einer Base, wie etwa Triethylamin, zwischen 0 °C und Umgebungstemperatur umgewandelt, dann wird die nukleofuge Gruppe mit bei –50°C verflüssigtem Ammoniak, in einem Alkohol, wie etwa Ethanol, in einem geschlossenen Medium, wie etwa einem Autoklaven, zwischen –50°C und Umgebungstemperatur umgesetzt.
  • Das Carbamat der allgemeinen Formel (VII) kann auch mittels einer starken Base, wie etwa wässrigem Kaliumhydroxid, in einem Alkohol, wie etwa Methanol, entschützt werden, um den threo-Aminoalkohol der allgemeinen Formel (IX) zu erhalten, anschließend wird eine N-Alkylierung mittels eines halogenierten Derivats der Formel R1Z, worin R1 ist, wie oben definiert, aber kein Wasserstoffatom, und Z für ein Halogenatome steht, in Gegenwart einer Base, wie etwa Kaliumcarbonat, in einem polaren Lösemittel, wie etwa N,N-Dimethylformamid, zwischen Umgebungstemperatur und 100 °C durchgeführt. Der so erhaltene Alkohol der allgemeinen Formel (X) wird so behandelt, wie für den Alkohol der allgemeinen Formel (VIII) beschrieben.
  • Eine andere Variante des Verfahrens, die durch das folgende Schema 3 illustriert wird, kann verwendet werden, wenn R1 für eine Methylgruppe steht und X für ein Wasserstoffatom steht.
  • Das Pyridinoxim der Formel (XI) wird zum Beispiel durch Wirkung von Methyltrifluormethansulfonat in einem Etherlösemittel, wie etwa Diethylether, bei Umgebungstemperatur quarternisiert. Das so erhaltene Pyridiniumsalz der Formel (XII) wird anschließend einer Hydrierung unter Wasserstoffatmosphäre unterzogen, in Gegenwart eines SCHEMA 3
    Figure 00060001
  • Katalysators, wie etwa Platinoxid, in einer Mischung aus Alkohol und einer wässrigen Säure, wie etwa Ethanol und 1N-Chlorwasserstoffsäure. Es wird das Diamin der allgemeinen Formel (II) erhalten, wobei R1 für eine Methylgruppe steht, und X für ein Wasserstoffatom in Form einer 9/1-Mischung der zwei Diastereoisomere threo/erythro steht. Sie kann, zum Beispiel mit Oxalsäure, in ein Salz überführt werden, dann durch Rekristallisation des gebildeten Oxalats in einer Mischung aus Alkohol und einem Etherlösemittel, wie etwa Methanol und Diethylether reinigen, um das reine threo(1R,2R;1S,2S)-Diastereoisomer zu erhalten.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin A für eine Gruppe der allgemeinen Formel NR1 steht, worin R1 für ein Wasserstoffatom steht, können durch ein Verfahren hergestellt werden, das durch das folgende Schema 4 illustriert wird. SCHEMA 4
    Figure 00060002
  • Aus dem Amin der allgemeinen Formel (XIII), worin X so ist, wie oben definiert, wird eine Koppelung mit einer aktivierten Säure oder einem Säurechlorid, wie oben beschrieben, der allgemeinen Formel (III), gemäß Methoden durchgeführt, die dem Fachmann bekannt sind, um die Verbindung der allgemeinen Formel (XIV) zu erhalten. Schließlich wird eine Hydrierung der letztgenannten durchgeführt, zum Beispiel durch Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie etwa 5 % Platin auf Kohlenstoff, in einem sauren Lösemittel, wie etwa Eisessig, um Schließlich eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu erhalten, worin R1 für ein Wasserstoffatom steht.
  • Eine andere Methode besteht, gemäß Schema 2, darin, eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu verwenden, worin R1 entweder für eine eventuell substituierte Phenylmethylgruppe steht, und den Stickstoff des Piperidinrings, zum Beispiel durch ein Oxidationsmittel oder durch eine Lewis-Säure, wie etwa Bortribromid, oder durch Hydrogenolyse zu entschützen, oder für eine Alkenylgruppe, bevorzugt eine Allylgruppe steht, gefolgt von einer Entschützung durch einen Pd0-Komplex, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu erhalten, worin R1 für ein Wasserstoffatom steht.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin A für eine Gruppe der allgemeinen Formel N+(O-)R1 steht, können aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden, worin A für eine Gruppe der allgemeinen Formel N-R1 steht, worin R1 ist, wie oben beschrieben, durch Umsetzung mit einem Oxidationsmittel, zum Beispiel 3-Chlorperbenzoesäure, in einem chlorierten Lösemittel, wie etwa Dichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich zwischen 0 °C und Umgebungstemperatur.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin A für eine Gruppe der allgemeinen Formel N+(R') R1 steht, können aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden, worin A für eine Gruppe der allgemeinen Formel N-R1 steht, durch Umsetzung mit einem Alkylhalogenid der allgemeinen Formel R'-Z, worin R' ist, wie oben definiert, und Z für ein Halogenatom steht, in einem polaren Lösemittel, wie etwa Acetonitril, bei einer Temperatur im Bereich zwischen der Umgebungstemperatur und 100 °C.
  • Überdies können die chiralen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die den (1R, 2R)- oder (1S, 2S)-Enantiomeren des threo-Diastereoisomers entsprechen, auch erhalten werden durch Abscheidung der razemischen Verbindungen durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (HPCL) auf einer chiralen Säule, oder durch Spalten des razemischen Amins der allgemeinen Formel (II) durch die Verwendung einer chiralen Säure, wie etwa Weinsäure, Camphersulfonsäure, Dibenzoylweinsäure, N–Acetylleucin, durch fraktionierte und bevorzugte Rekristallisation eines diastereoisomeren Salzes in einem alkoholartigen Lösemittel, oder durch enantioselektive Synthese gemäß Schema 2, unter Verwendung eines chiralen Weinrebamids der allgemeinen Formel (IV).
  • Das razemische oder chirale Weinrebamid der Formel (IV) kann gemäß einer Methode hergestellt werden, ähnlich derjenigen, die in Eur. J. Med. Chem., 35, (2000), 979–988 und J. Med. Chem., 41, (1998), 591–601 beschrieben ist. Die Lithium enthaltende Phenylverbindung der allgemeinen Formel (V), wobei X für ein Wasserstoffatom steht, ist im Handel erhältlich. Deren substituierte Derivate können gemäß einer Methode hergestellt werden, ähnlich derjenigen, die in Tetra. Lett., 57, 33, (1996), 5905–5908 beschrieben ist. Der Pyridylketoximether der Formel (XI) kann gemäß einer Methode hergestellt werden, ähnlich derjenigen, die in der Patentanmeldung EP-0366006 beschrieben ist. Das Amin der allgemeinen Formel (IX), worin X für ein Wasserstoffatom steht, kann in chiraler Serie gemäß einer Methode hergestellt werden, die in der US-Patentschrift US-2928835 beschrieben ist. Das Amin der allgemeinen Formel (XIII) kann Schließlich gemäß einer Methode hergestellt werden, ähnlich derjenigen, die in Chem. Pharm. Bull., 32, 12, (1984), 4893–4906 und Synthesis, (1976), 593–595, beschrieben ist.
  • Die Säuren und Säurechloride der allgemeinen Formel (III) sind, abgesehen von der 4-Amino-3-chlor-5-trifluormethylbenzoesäure, im Handel erhältlich. Letztgenannte kann durch Chlorierung der 4-Amino-5-trifluormethylbenzoesäure mit Sulfurylchlorid in einem chlorierten Lösemittel, wie etwa Chloroform, gemäß einer Methode hergestellt werden, ähnlich derjenigen, die in Arzneim. Forsch., 34, 11a, (1984), 1668–1679, beschrieben ist.
  • Die folgenden Beispiele illustrieren die Herstellung einiger Verbindungen der Erfindung. Mikroanalysen der Elemente und die IR- und NMR-Spektren und HPCL auf einer chiralen Säule bestätigen die Strukturen und die enantiomeren Reinheiten der erhaltenen Verbindungen.
  • Die in Klammern angegebenen Zahlen in den Überschriften der Beispiele entsprechen denen der 1. Spalte der später aufgeführten Tabelle.
  • In den Namen der Verbindungen ist der Bindestrich „–" Teil des Worts, und der Unterstrich dient nur der Trennung am Zeilenende; ohne Zeilenumbruch ist er wegzulassen und er darf weder durch einen normalen Strich noch durch einen Leerraum ersetzt werden.
  • Beispiel 1 (Verbindung Nr. 33).
  • threo-2-Chlor-N-[(1-ethylpiperidin-2-yl)phenylmethyl]-3-trifluormethylbenzamid-chlorhydrat 1:1.
  • 1.1. 1,1-Dimethylethyl-2-benzoylpiperidin-1-carboxylat.
  • In einen 250-ml-Rundkolben werden unter Argonatmosphäre 8,0 g (29,4 mmol) 1,1-Dimethylethyl-2-(N-methoxy-N-methylcarbamoyl) piperidin-1-carboxylat in 100 ml wasserfreiem Diethylether eingeführt, das Medium wird auf –25 °C abgekühlt, es werden tropfenweise 16 ml (29,4 mmol) einer 1,8 M-Lösung Phenyllithium in einer 70/30-Mischung aus Cyclohexan und Diethylether zugefügt und 2 Std. lang gerührt.
  • Nach Hydrolyse mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung wird die wässrige Phase abgeschieden, sie wird mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase wird auf Natriumsulfat getrocknet, sie wird gefiltert und das Filtrat wird. unter Vakuum konzentriert, und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit einer Mischung aus Ethylacetat und Cyclohexan eluiert wird.
  • Es werden 2 g weißer Feststoff Erhalten.
  • 1.2. 1,1-Dimethylethyl-threo-[hydroxy(phenyl)methyl]piperidin-1-carboxylat.
  • In einen 250-ml-Rundkolben werden unter Argonatmosphäre 2,0 g (6,9 mmol) 1,1-Dimethylethyl-2-benzoylpiperidin-1-carboxylat in 30 ml wasserfreiem Diethylether eingeführt, das Medium wird auf –78 °C abgekühlt, es werden tropfenweise 20,7 ml (20,7 mmol) einer 1 M-Lösung Lithium-tri-sec-butylborhydrid in Diethylether zugefügt und 3 Std. lang gerührt.
  • Sie wird mit 16 ml Wasser und 16 ml einer wässrigen 35%-igen Wasserstoffperoxidlösung hydrolysiert, und die Mischung wird 2 Stunden lang gerührt, bis sie wieder Umgebungstemperatur angenommen hat.
  • Sie wird mit Wasser und Ethylacetat verdünnt, die wässrige Phase wird abgeschieden und sie wird mit Ethylacetat extrahiert. Nachdem die kombinierten organischen Phasen gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet, und das Lösemittel unter Vakuum verdampft wurden, wird der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit einer Mischung aus Ethylacetat und Cyclohexan eluiert wird.
  • Es werden 2,0 g öliges Produkt erhalten.
  • 1.3. threo-Phenyl(piperidin-2-yl)methanol.
  • In einen 250-ml-Rundkolben wird eine Lösung aus 2,0 g (6,9 mmol) 1,1-Dimethylethyl-threo-[hydroxy(phenyl)methyl]piperidin-1-carboxylat in 40 ml Methanol gegeben, es wird ein wässrige Lösung aus Kaliumhydroxid zugefügt, die aus 2 g Kaliumhydroxid in Pelletform und 20 ml Wasser hergestellt wird, und die Mischung wird 2 Std. lang unter Rückfluss erhitzt.
  • Die Mischung wird abgekühlt, das Lösemittel wird unter Vakuum verdampft, es wird Wasser zugefügt und die Mischung wird mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Nachdem die kombinierten organischen Phasen, auf Natriumsulfat getrocknet, gefiltert und das Lösemittel unter Vakuum verdampft wurden, wird 1 g weißer Feststoff erhalten.
    Schmelzpunkt: 172–174 °C.
  • 1.4. threo-(1-Ethylpiperidin-2-yl)phenylmethanol.
  • In einen 100-ml-Rundkolben wird eine Lösung aus 1 g (5,2 mmol) threo-Phenyl(piperidin-2-yl)methanol in 30 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid gegeben, es werden 0,39 ml (5,2 mmol) Bromethan und 0,8 g (5,8 mmol) Kaliumcarbonat zugefügt, und die Mischung wird 2 Std. lang auf 80 °C erhitzt.
  • Sie wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt, durch die Zugabe von Wasser hydrolysiert und mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Nachdem die kombinierten organischen Phasen mit Wasser, dann mit einer wässrigen gesättigten 1N-Natriumchloridlösung gewaschen, auf Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und das Lösemittel unter Vakuum verdampft wurde, wird der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol eluiert wird. Es werden 0,8 g einer öligen Verbindung erhalten.
  • 1.5. threo-(1-Ethylpiperidin-2-yl)phenylmethanamin.
  • In einen 100-ml-Rundhalskolben werden unter Argonatmosphäre 0,8 g (3,65 mmol) threo–(1–ethylpiperidin-2-yl)phenylmethanol und 0,48 ml (3,65 mmol) Triethylamin in 20 ml wasserfreiem Dichlormethan eingeführt, die Mischung wird auf 0°C abgekühlt, es werden 0,28 ml (3,63 mmol) Methansulfonylchlorid zugefügt, und die Mischung wird über 2 Std. langsam auf Umgebungstemperatur erwärmt und sie wird unter Vakuum konzentriert.
  • In einen Autoklaven, der mit einem Magnetrührer ausgestattet und auf –50°C abgekühlt ist, wird verflüssigter Ammoniak eingeführt, und es wird eine Lösung aus dem zuvor hergestellten Methansulfonat in einer Lösung aus 10 ml absolutem Ethanol zugefügt, der Autoklav wird geschlossen und 48 Std. lang gerührt.
  • Die Mischung wird in einen Rundkolben umgefüllt, unter Vakuum konzentriert und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol eluiert wird.
  • Es werden 0,3 g der öligen Verbindung erhalten, die unverändert im nächsten Schritt verwendet wird.
  • 1.6. threo-2-Chlor-N-[(1-ethylpiperidin-2-yl)phenylmethyl]-3-trifluormethylbenzamid-chlorhydrat 1:1.
  • In einen 50-ml-Rundhalskolben werden 0,3 g (1,37 mmol) 2-Chlor-3-trifluormethylbenzoesäure, 0,26 g (1,37 mmol) 1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-chlorhydrat, 0,19 g (1,37 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol gelöst in 10 ml Dichlormethan eingeführt und die Mischung wird bei Umgebungstemperatur 30 Min. lang gerührt.
  • Es werden 0,3 g (1,37 mmol) threo-(1-Ethylpiperidin-2-yl)phenylmethanamin gelöst in einigen ml Dichlormethan zugefügt, und es wird 5 Std. lang weiter gerührt.
  • Die Mischung wird mit Wasser hydrolysiert und mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Nachdem die organischen Phasen mit Wasser, dann mit einer wässrigen 1N-Natriumhydroxidlösung gewaschen, auf Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und das Lösemittel unter Vakuum verdampft wurde, wird der Rückstand durch Säulenchromatographie mit Silicagel gereinigt, wobei mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol eluiert wird.
  • Es werden 0,25 g öliges Produkt erhalten.
  • Letztgenanntes wird in einigen ml 2-Propanol gelöst, dem 2-Propanol werden 5,9 ml einer 0,1N-Chlorwasserstoffsäurelösung zugefügt und die Mischung wird unter Vakuum konzentriert, um das Volumen des Lösemittels zu reduzieren. Nach Titrierung werden schließlich 0,15 g Chlorhydrat in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
    Schmelzpunkt: 230–232 °C.
  • Beispiel 2 (Verbindung Nr. 18).
  • 2-Chlor-N-[(1S)-[(2S)-1-methylpiperidin-2-yl]phenylmethyl]-3-trifluormethylbenzamid-chlorhydrat 1:1.
  • 2.1. 1,1-Dimethylethyl-(2S)-2-benzoylpiperidin-1-carboxylat.
  • In einen 500-ml-Rundkolben werden unter Stickstoffatmosphäre 11,8 g (43,3 mmol) 1,1-Dimethylethyl-(2S)-2-(N-methoxy-N-methylcarbamoyl)piperidin-1-carboxylat in 100 ml wasserfreiem Diethylether eingeführt, das Medium wird auf –23 °C abgekühlt, es werden tropfenweise 21,6 ml (43,2 mmol) einer 1,8M-Lösung Phenyllithium in einer 70/30-Mischung aus Cyclohexan und Diethylether zugefügt und die Mischung wird bei Umgebungstemperatur 3 Std. lang gerührt. Nach Hydrolyse mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung wird die wässrige Phase abgeschieden und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird auf Natriumsulfat getrocknet, sie wird gefiltert, sie wird unter Vakuum konzentriert und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit einer Mischung aus Ethylacetat und Cyclohexan eluiert wird.
  • Es werden 4,55 g festes Produkt erhalten.
    Schmelzpunkt: 123–125 °C.
    [α]D25 = –25,4° (c = 2,22; CH2Cl2) ee = 97,2 %.
  • 2.2. 1,1-Dimethylethyl-(1S)-2-[(2S)-hydroxy(phenyl)methyl]piperidin-1-carboxylat.
  • In einen 500-ml-Rundkolben werden unter Stickstoffatmosphäre 4,68 g (16,2 mmol) 1,1-Dimethylethyl-(2S)-2-benzoylpiperidin-1-carboxylat in 170 ml wasserfreies Tetrahydrofuran eingeführt, das Medium wird auf –78 °C abgekühlt, dem Tetrahydrofuran werden tropfenweise 48,5 ml (48,5 mmol) einer 1 M-Lösung L-Selectride® (Lithium-tri-sec-butylborhydrid) zugefügt, und die Mischung wird bei Umgebungstemperatur 5 Std. lang gerührt.
  • Sie wird unter kalten Bedingungen langsam mit 34 ml Wasser und 34 ml einer wässrigen 35%-igen Wasserstoffperoxidlösung hydrolysiert, und die Mischung wird 2 Stunden lang gerührt, bis sie wieder Umgebungstemperatur angenommen hat.
  • Sie wird mit Wasser und Ethylacetat verdünnt, die wässrige Phase wird abgeschieden, sie wird mit Ethylacetat extrahiert. Nachdem die kombinierten organischen Phasen gewaschen, getrocknet, auf Natriumsulfat getrocknet, gefiltert und verdampft wurden, wird der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit einer Mischung aus Ethylacetat und Cyclohexan eluiert wird.
  • Es werden 4,49 g eines hellgelben Öls erhalten.
    [α]D 25 = ±63,75° (c = 0,8; CH2Cl2) ee = 97,8
  • 2.3. (1S)-[(2S)-(1-Methylpiperidin-2-yl)] phenylmethanol.
  • In einen 200-ml-Zweihalskolben werden unter Stickstoffatmosphäre 2,96 g (78,1 mmol) Lithium-Aluminium-Doppelhydrid in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran eingeführt, die Mischung wird unter Rückfluss erhitzt, es werden 4,49 g (15,4 mmol) einer Lösung aus 1,1-Dimethylethyl-(1S)-2-[(2S)-hydroxy (phenyl)methyl]piperidin-1-carboxylat in 35 ml Tetrahydrofuran zugefügt und die Mischung wird 3,5 Std. lang unter Rückfluss gehalten.
  • Sie wird abgekühlt, langsam mit einer 0,1 M Kalium-Natriumtartratlösung hydrolysiert und die Mischung wird über eine Nacht unter Rühren stehen gelassen.
  • Sie wird gefiltert und das Präzipitat wird mit Tetrahydrofuran gespült, dann wird das Filtrat unter Vakuum konzentriert.
  • Es werden 2,95 g eines farblosen öligen Produkts erhalten.
  • 2.4. (1S)-[(2S)-(1-Methylpiperidin-2-yl)] phenylmethanamin.
  • In einen 250-ml-Rundhalskolben werden unter Stickstoffatmosphäre 2,95 g (14,4 mmol) (1S)-[(2S)-(1-Methylpiperidin-2-yl)]phenylmethanol und 2 ml (14,4 mmol) Triethylamin in 70 ml wasserfreiem Dichlormethan eingeführt, das Medium wird auf 0°C abgekühlt, es werden 1,1 ml (14,4 mmol) Methansulfonylchlorid zugefügt, die Mischung wird über 2 Std. langsam auf Umgebungstemperatur erwärmt und sie wird unter Vakuum konzentriert.
  • In einen Autoklaven, der mit einem Magnetrührer ausgestattet und auf –50°C abgekühlt ist, wird verflüssigter Ammoniak eingeführt, es wird eine Lösung aus dem zuvor hergestellten rohem Methansulfonat in einer Lösung aus 30 ml absolutem Ethanol zugefügt, der Autoklav wird geschlossen und 48 Std. lang gerührt.
  • Die Mischung wird in einen Rundkolben umgefüllt und das Amin wird in Form eines öligen Produkts isoliert, das unverändert im folgenden Schritt verwendet wird.
  • 2.5. 2-Chlor-N-[(1S)-[(2S)-1-methylpiperidin-2-yl]phenylmethyl]-3-trifluormethylbenzamid-chlorhydrat 1:1.
  • Unter Verwendung der in Punkt 1.6 beschriebenen Vorgehensweise werden aus 1 g (4,9 mmol) 2-Chlor-3-trifluormethylbenzoesäure, 0,9 g (4,9 mmol) 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-chlorhydrat, 0,66 g (4,6 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol und 1 g (4,9 mmol) (1S)-[(2S)-(1-Methylpiperidin-2-yl)]phenylmethanamin, nach Reinigung durch Säulenchromatographie auf Silicagel, wobei mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol eluiert wird, 0,45 g Produkt in Basenform erhalten.
  • Letztgenanntes wird in einigen ml 2-Propanol gelöst, dem 2-Propanol werden 10,9 ml einer 1N-Chlorwasserstoffsäurelösung zugefügt und die Mischung wird unter Vakuum konzentriert, um das Volumen des Lösemittels zu reduzieren.
  • Nach Titrierung werden schließlich 0,37 g Chlorhydrat in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
    Schmelzpunkt: 230–232 °C.
    [α]D 25 = +70,3° (c = 0,825; CH3OH) ee > 99 %.
  • Beispiel 3 (Verbindung Nr. 24).
  • threo-4-Amino-3-chlor-N-[(1-methylpiperidin-2-yl)phenylmethyl]-5-trifluormethylbenzamid-chlorhydrat 1:1.
  • 3.1. 2-(Benzyloxyiminophenylmethyl)-1-methylpyridiniumtrifluormethansulfonat.
  • Einer Suspension aus 35 g (120 mmol) Phenyl(pyridin-2-yl)methanon-O-benzyloxim in 200 ml Diethylether werden tropfenweise und bei 0 °C, 17,4 ml (120 mmol) Methyltrifluormethansulfonat zugefügt und die Mischung wird bei Umgebungstemperatur 3 Std. lang gerührt. Das Präzipitat, das sich gebildet hat, wird durch Filtration gesammelt und unter Vakuum getrocknet.
  • Es werden 49 g des Produkts erhalten, die unverändert im nächsten Schritt verwendet wird.
  • 3.2. threo-(1-Methylpiperidin-2-yl)-phenylmethanaminethandioat 2:1.
  • In eine Parr-Bombe werden 14,8 g (31,89 mmol) 2-(Benzyloxyiminophenylmethyl)-1-methylpyridiniumtrifluormethansulfonat und 0,74 g Platinoxid in 50 ml Ethanol und 50 ml 1N-Chlorwasserstoffsäure gegeben und 5 Std. lang eine Hydrierung durchgeführt.
  • Der Ethanol wird unter Vakuum verdampft, der Rückstand wird mit Dichlormethan extrahiert, die wässrige Phase wird abgeschieden, ihr wird eine Ammoniaklösung zugefügt und sie wird mit Dichlormethan extrahiert. Nachdem die kombinierten organischen Phasen gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet, gefiltert und das Lösemittel unter Vakuum verdampft wurden, werden 6,7 g öliges Produkt erhalten, das 10 % Erythro-Diastereoisomer umfasst.
  • Das Ethandioat wird hergestellt, indem diese 6,7 g Base in dem Methanol gelöst werden, durch Wirkung von zwei Äquivalenten Ethandisäure, die in einer Mindestmenge Methanol gelöst ist.
  • Das erhaltene Salz wird durch Rekristallisation in einer Mischung aus Methanol und Diethylether gereinigt.
  • Schließlich werden 4,7 g Ethandioat des reinen threo-Diastereoisomers isoliert.
    Schmelzpunkt:. 156–159 °C.
  • 3.3. 4-Amino-3-chlor-5-trifluormethylbenzoesäure.
  • In einen 500-ml-Rundkolben werden 7,8 g (40 mmol) 4-Amino-5-trifluormethylbenzoesäure in 80 ml Chloroform in Gegenwart von 9,97 ml (50 mmol) Sulfurylchlorid gegeben und die Mischung wird unter Rückfluss über Nacht gerührt.
  • Das Lösemittel wird unter Vakuum verdampft, der Rückstand wird mit Wasser und Ammoniak aufgenommen und die Mischung wird mit Dichlormethan extrahiert. Die wäss rige Phase wird angesäuert, das Präzipitat, das sich gebildet hat, wird durch Filtration gesammelt und unter Vakuum getrocknet.
  • Es werden 9 g Produkt erhalten.
    Schmelzpunkt: 229–235 °C.
  • 3.4. threo-4-Amino-3-chlor-N-[(1-methylpiperidin-2-yl)phenylmethyl]-5-trifluormethylbenzamid-chlorhydrat 1:1.
  • In einen 100-ml-Rundhalskolben werden 0,52 g (2,15 mmol) 4-Amino-3-Chlor-5-trifluormethylbenzoesäure, 0,37 g (1,96 mmol) 1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-chlorhydrat, 0,26 g (1,96 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol in 5 ml 1,2-Dichlorethan gegeben und die Mischung wird bei Umgebungstemperatur 10 Min. lang gerührt.
  • Es werden 0,4 g (1,96 mmol) threo-(1-Methylpiperidin-2-yl)phenylmethanamin gelöst in 5 ml 1,2-Dichlorethan zugefügt, und die Mischung wird 12 Std. lang weiter gerührt.
  • Sie wird mit Wasser hydrolysiert, es wird Kaliumhydroxid in Pelletform zugefügt, bis ein basischer pH-Wert erhalten wird, und die Mischung wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, sie wird auf Natriumsulfat getrocknet, sie wird gefiltert, das Lösemittel wird unter Vakuum verdampft und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol eluiert wird.
  • Es werden 0,4 g der Verbindung in Basenform isoliert.
  • Sie wird in einigen ml 2-Propanol gelöst, dem 2-Propanol werden 9,4 ml einer 0,1N-Chlorwasserstoffsäurelösung zugefügt und Lösemittel wird unter Vakuum ver dampft. Der Rückstand wird gesammelt und er wird unter Vakuum getrocknet.
  • Es werden 0,285 g festes Produkt erhalten.
    Schmelzpunkt: 270–272 °C.
  • Beispiel 4 (Verbindung Nr. 25).
  • 4-Amino-3-chlor-N-[(1R)-[(2R)-1-methylpiperidin-2-yl]phenylmethyl]-5-trifluormethylbenzamid-chlorhydrat 1:1.
  • 4.1. (1R)-[(2R)-(1-Methylpiperidin-2-yl)]phenylmethanamin.
  • In einen 4-l-Rundkolben werden 80 g (390 mmol) threo-(1-Methylpiperidin-2-yl)phenylmethanamin, gelöst in 300 ml Methanol, und 68 g (390 mmol) N-Acetyl-D-Leucin, gelöst in 450 ml Methanol, eingeführt. Die Lösung wird unter Vakuum konzentriert und der Rückstand wird in 1.100 ml 2-Propanol rekristallisiert. Es werden 72 g des Salzes von (1R)-[(2R)-(1-Methylpiperidin-2-yl)phenylmethanamin erhalten.
  • Die Rekristallisation wird drei Mal wiederholt und Schließlich werden 15 g des Salzes von (1R)-[(2R)-(1-Methylpiperidin-2-yl]phenylmethanamin erhalten.
    Schmelzpunkt: 171,5 °C.
    [α]D 25 = –11° (c = 1; CH3OH) ee > 99 %.
  • 4.2. 4-Amino-3-chlor-N-[(1R)-[(2R)-1-methylpiperidin-2-yl]phenylmethyl]-5-trifluormethylbenzamid-chlorhydrat 1:1.
  • Unter Verwendung der in Punkt 3.4 oben beschriebenen Vorgehensweise werden aus 1,04 g (4,37 mmol) 4-Amino-3-Chlor-5-trifluormethylbenzoe säure, 0,46 g (3,97 mmol) 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-chlorhydrat, 0,53 g (3,97 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol und 1,5 g (3,97 mmol) (1R)-[(2R)-Methylpiperidin-2-yl]phenylmethanamin 1,12 g Produkt in Basenform erhalten.
  • Das Chlorhydrat wird hergestellt, indem 28,2 ml einer 0,1N-Chlorwasserstoffsäurelösung in dem 2-Propanol einer Lösung aus 1,12 g Base, gelöst in einigen ml 2-Propanol zugefügt werden. Das Lösemittel wird unter Vakuum verdampft, der Feststoff, der erhalten wird, wird gesammelt, und er wird unter Vakuum getrocknet.
  • Es werden schließlich 0,9 g Chlorhydrat in Form eines weißen Feststoffs erhalten. Schmelzpunkt: 175–185 °C.
    [α]D 25 = +18,4 (c = 0,091; CH3OH) ee = 97,8 %.
  • Beispiel 5 (Verbindung Nr. 36).
  • threo-2-Chlor-N-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]-3-trifluormethylbenzamid-chlorhydrat 1:1.
  • 5.1. 2-Chlor-N-[phenyl(pyridin-2-yl)methyl]-3-trifluormethylbenzamid.
  • In einen 250-ml-Rundhalskolben werden 1,61 g (7,16 mmol) 2-Chlor-3-trifluormethylbenzoesäure, 1,4 g (7,28 mmol) 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-chlorhydrat, 0,218 g (1,79 mmol) 4-Dimethylaminopyridin, gelöst in 60 ml Dichlormethan, gegeben, die Mischung wird 15 Min. lang gerührt, es werden 1,1 g (5,97 mmol) Phenyl(pyridin-2-yl)methanamin, gelöst in 60 ml Dichlormethan, zugefügt, und die Mischung wird bei Umgebungstemperatur 24 Std. lang gerührt.
  • Sie wird unter Zugabe von Wasser hydrolysiert, es wird eine 35%-ige wässrige Natriumhydroxidlösung zugefügt, die organische Phase wird abgeschieden, sie wird mit Wasser gewaschen, dann mit einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung, sie wird auf Magnesiumsulfat getrocknet, sie wird gefiltert, und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol eluiert wird, und Schließlich werden 1,34 g Produkt in Form eines gelben Öls isoliert, das kristallisiert, und das unverändert im folgenden Schritt verwendet wird.
  • 5.2. threo-2-Chlor-N-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]-3-trifluormethylbenzamid-chlorhydrat 1:1.
  • In eine Parr-Bombe wird eine Lösung aus 4,17 g (10 mmol) 2-Chlor-N-[phenyl(pyridin-2-yl)methyl]-3-trifluormethylbenzamid in 43 ml Eisessig gegeben, es werden 0,1 g 5% Palladium auf Kohlenstoff zugefügt und es wird 3 Std. lang eine Hydrierung unter 0,35 Mpa bei 50 °C durchgeführt.
  • Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wird der Katalysator durch Filtration entfernt, das Filtrat wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand wird mit Wasser und Ethylacetat aufgenommen, es wird konzentriertes Natriumhydroxid zugefügt und die Mischung wird mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, dann mit einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung, sie wird auf Natriumsulfat getrocknet, sie wird gefiltert und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird durch zwei aufeinander folgende Säulenchromatographien auf Silicagel gereinigt, wobei mit einer Mischung aus 100/0 bis 95/5 Dichlormethan und Methanol eluiert wird, um das Ausgangsprodukt abzuscheiden, das nicht umgesetzt wurde.
  • Es werden 0,8 g threo-Diastereoisomer (weniger polar) isoliert.
  • Daraus wird das Chlorhydrat hergestellt, indem es in einigen ml 2-Propanol gelöst wird und indem ihm 20 ml einer 0,1N-Chlorwasserstoffsäurelösung in dem 2-Propanol zugefügt werden. Das Lösemittel wird teilweise unter Vakuum verdampft, es wird durch Titrierung ein weißer Feststoff erhalten, er wird durch Filtration gesammelt und er wird unter Vakuum getrocknet.
  • Schließlich werden 0,6 g Chlorhydrat erhalten.
    Schmelzpunkt: 234–235 °C.
  • Beispiel 6 (Verbindung Nr. 37).
  • 2-Chlor-N-[(S)-phenyl-[(2S)-piperidin-2-yl]methyl]-3-(trifluormethyl)benzamid-chlorhydrat 1:1.
  • In einen 500-ml-zweihalskolben, der mit einem Magnetrührer einer Argonzirkulation und einer Kältemaschine ausgestattet ist, werden 8,36 g (3 eq.) 1,3-Dimethylbarbitursäure, gelöst in 100 ml wasserfreiem Dichlormethan, eingeführt. Es werden 0,2 g (0,01 eq.) Tetrakistriphenylphosphinpalladium zugefügt und das Reaktionsmedium wird auf 35 °C erhitzt. Es wird eine Lösung aus 7,8 g (19,18 mmol) N-[(S)-[(2-S)-1-Allylpiperidin-2-yl](phenyl)methyl]-2-chlor-3-((trifluormethyl)benzamid (das gemäß der Vorgehensweise, ähnlich derjenigen aus Beispiel 1, erhalten wird) zugefügt, und die Reaktionsentwicklung wird durch Dünnschichtchromatographie überwacht. Es werden 100 ml einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung zugefügt, sie wird dekantiert und die wässrige Phase wird zwei Mal mit 100 ml Dichlormethan extrahiert, die kombinierten organischen Phasen werden mit 100 ml Wasser, dann mit 100 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Sie werden auf Natriumsulfat getrocknet, gefiltert und das Lösemittel wird unter Vakuum verdampft.
  • Es werden 10,15 g beige Feststoff erhalten, der durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt wird, wobei mit einer Mischung aus Dichlormethan eluiert wird, die 0,4 einer 33%-igen Ammoniaklösung enthält.
  • Es werden 4,8 g weißlicher Feststoff isoliert. Letztgenanntes wird in 50 ml 2-Propanol gelöst, und es werden 125 ml einer 0,1N-Chlorwasserstoffsäurelösung in dem 2-Propanol zugefügt, und die Mischung wird unter Vakuum konzentriert, um das Volumen des Lösemittels zu reduzieren.
  • Nach Titrierung werden 4,33 g Chlorhydrat in Form weißer Kristalle isoliert.
    Schmelzpunkt: 223–225 °C.
    [α]D 25 = +80,7° (c = 0,5; CH3OH) ee > 98 %.
  • Beispiel 7 (Verbindungen Nr. 69 und 70).
  • 2-Chlor-N-[[1-methyl-1-oxido-piperidin-2-yl](phenyl)methyl]-3-trifluormethylbenzamid.
  • In einen 50-ml-Rundhalskolben, der mit einem Magnetrührer ausgestattet ist, werden 0,54 g (1,3 mmol) threo-2-Chlor-N-[(1-methylpiperidin-2-yl)phenylmethyl]-3-trifluormethylbenzamid in 20 ml wasserfreiem Dichlormethan bei 0 °C eingeführt, es wird eine Lösung aus 0,28 g (1,2 eq.) 3-Chlorperbenzoesäure in 5 ml Dichlormethan zugefügt, und sie wird 12 Std. lang gerührt, bis sie wieder Umgebungstemperatur angenommen hat.
  • Es werden 30 ml Wasser zugefügt, dekantiert und die wässrige Phase wird zwei Mal mit 30 ml Dichlormethan extrahiert, die kombinierten organischen Phasen werden mit 100 ml Wasser, dann mit 100 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird auf Natriumsulfat getrocknet und die Lösemittel werden unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit einer 90/10-Mischung aus Dichlormethan und Methanol 40 Min. lang eluiert wird.
  • Es werden 0,15 g des ersten N-Oxid-Isomers (Schmelzpunkt: 100–102 °C) und 0,03 g des zweiten N-Oxid-Isomers (Schmelzpunkt: 126–128 °C) isoliert.
  • Beispiel 8 (Verbindung Nr. 71).
  • (2S)-2[(1S)-[[2-Chlor-3-(trifluormethyl)benzoyl]-amino](phenyl)methyl]-1, 1-dimethylpiperidiniumiodid.
  • In einen 50-ml-Zweihalskolben, der mit einem Magnetrührer, einer Argonzirkulation und einer Kältemaschine ausgestattet ist, werden 0,15 g (0,36 mmol) 2-Chlor-N-[(1S)-[(2S)-1-methylpiperidin-2-yl]phenylmethyl]-3-trifluormethylbenzamid, gelöst in 20 ml Acetonitril eingeführt, es werden 0,5 ml Iodmethan zugefügt und 2 Std. lang auf 80 °C erhitzt.
  • Die Hälfte des Reaktionsmediums wird konzentriert, das Ammoniumsalz präzipitiert, es wird gefiltert und unter Vakuum getrocknet.
  • Es werden 0,17 g gelber Feststoff isoliert.
    Schmelzpunkt: 121–123 °C.
  • Die folgende Tabelle 1 illustriert die chemischen Strukturen einiger Verbindungen der Erfindung.
  • In Spalte „A" bezeichnet cC3H5 eine Cyclopropylgruppe. In der „CF3"-Spalte ist die Position der CF3-Gruppe in der allgemeinen Formel (I) angegeben. In Spalte „R2" bezeichnet C6H5 eine Phenylgruppe. In der Spalte „Salz" bezeichnet „–" eine Verbindung im Zustand einer Base, „HCl" bezeichnet ein Chlorhydrat und „tfa" bezeichnet ein Trifluoracetat.
  • Tabelle 2 illustriert die physikalischen Eigenschaften, Schmelzpunkte und optischen Drehungen einiger Verbindungen. TABELLE 1
    Figure 00260001
    Figure 00270001
    Figure 00280001
    Figure 00290001
    TABELLE 2
    Nr. Schmelzpunkt (°C) [α]D 25
    1 > 270 –
    2 152–154 –
    3 > 285 –
    4 275–276 –
    5 51–52 –
    6 169 –
    7 228–229 –
    8 287–288 –
    9 84–86 –
    10 187–191 –
    11 237,5–238,5 –
    12 174–176 –
    13 229–231 –
    14 95–100 +67,7 (c = 0,26; CH3OH)
    15 95–100 –66,5 (c = 0,275; CH3OH)
    16 200–201,5 –
    17 215–216 –
    18 230–232 +70,7 (c = 0,825; CH3OH)
    19 243–248 –74,26 (c = 0,715; CH3OH)
    20 225–227 –
    21 150–151 –
    22 196–197 –
    23 153–154 –
    24 270–272 –
    25 175–185 +18,4 (c = 0,091; CH3OH)
    26 277–279 –
    27 297–300 –
    28 260–262 +50,53 (c = 0,56; CH3OH)
    29 109–111 –
    30 236–238 +50,23 (c = 0,325; CH3OH)
    31 238–240
    32 95–97
    33 230–232 –
    34 222–224 +70,9 (c = 0,573; CH3OH)
    35 258–259 –
    36 234–235 –
    37 223–225 +80,7 (c = 0,5; CH3OH)
    38 217–219 –74,2 (c = 0,51; CH3OH)
    39 158–160 –
    40 80–82 +67,3 (c = 0,854; CH3OH)
    41 124–126 –
    42 210–212 +80,7 (c = 0,896; CH3OH)
    43 200–202 +71,7 (c = 0,882; CH3OH)
    44 259–260 –
    45 256–258 +18,1 (c = 1; CH3OH)
    46 200–202 +79,7 (c = 0,798; CH3OH)
    47 79–81 –
    48 216–218 +66,4 (c = 1; CH3OH)
    49 132
    50 256–257
    51 162–164
    52 101–103 +57,9 (c = 0,87; CH3OH)
    53 234–236
    54 110–112
    55 199–201
    56 94–96
    57 141–143 +56,3 (c = 0,59; CH3OH)
    58 224–226 +74,90 (c = 0,66; CH3OH)
    59 138–140
    60 104–106 +78,5 (c = 0,57; CH3OH)
    61 214–216 +54,8 (c = 0,2; CH3OH)
    62 135–137 +86,3 (c = 0,5; CH3OH)
    63 194–196 +61,5 (c = 0,5; CH3OH)
    64 149–151
    65 199–201
    66 221–223
    67 167–169
    68 255–257
    69 126–128
    70 100–102
    71 121–123
  • Die Verbindungen der Erfindung wurden einer Reihe von pharmakologischen Versuchen unterzogen, mit denen ihr Wert als Substanzen mit therapeutischen Wirkungen nachgewiesen wurde.
  • Untersuchung des Glycintransports in SK-N-MC-Zellen, die den nativen humanen Transporter glyt1 exprimieren.
  • Die Aufnahme von [14C]Glycin wird in den SK-N-MC-Zellen (humanen Neuroepitheliomzellen) untersucht, die den nativen humanen Transporter glyt1 exprimieren, indem die inkorporierte Radioaktivität in Gegenwart oder Abwesenheit der zu testenden Verbindung gemessen wird. Die Zellen werden als Monolager 48 Std. lang in Platten kultiviert, die mit 0,02%-igem Fibronectin behandelt wurden. Am Versuchstag wird das Kulturmedium entfernt und die Zellen werden mit einem Krebs-HEPES-Puffer ([4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-ethansulfonsäure) mit einem pH-Wert von 7,4 gewaschen. Nach 10 Min. Vorinkubation bei 37 °C wird dann entweder in Gegenwart von Puffer (Kontrollcharge), oder der zu testenden Verbindung in unterschiedlichen Konzentrationen oder von 10 mM Glycin (Bestimmung der nicht spezifischen Aufnahme), 10 µM [14C]Glycin (spezifische Aktivität 112 mCi/mmol) zugefügt. Die Inkubation wird 10 Min. lang bei 37°C fortgesetzt und die Reaktion wird durch 2 Wäschen mit einem Krebs-HEPES-Puffer mit einem pH-Wert von 7,4 gestoppt. Die von den Zellen inkorporierte Radioaktivität wird dann nach Zugabe von 100 μl Szintillationsflüssigkeit und Rühren während 1 Std. bewertet. Das Zählen wird mit dem Microbeta Tri-luxTM-Zähler realisiert. Die Wirksamkeit der Erfindung wird durch IC50 bestimmt, der Konzentration der Verbindung, die die spezifische Aufnahme von Glycin um 50 % verringert, definiert durch die Differenz der Radioaktivität, die von der Kontrollcharge und der Charge inkorporiert wird, die 10 mM Glycin erhalten hat.
  • Die aktivsten Verbindungen der Erfindung in diesem Test haben eine IC50 in der Größenordnung zwischen 0,0001 und 10 µM.
  • Ex-vivo-Untersuchung der Hemmungsaktivität einer Verbindung für die Aufnahme von [14C]Glycin im Cortexhomogenat von Mäusen.
  • Steigende Dosierungen der zu untersuchenden Verbindung werden auf oralem Weg (Herstellung durch Titrierung des zu testenden Moleküls in einem Mörser in einer 0,5%-igen Tween/Methocel-Lösung in destilliertem Wasser) oder auf intraperitonealem Weg (Auflösung des zu testenden Moleküls in physiologischer Salzlösung oder Herstellung durch Titrierung in einem Mörser in einer 0,5%-igen Tween/MethocelTM-Lösung in Wasser, je nach Löslichkeit des Moleküls) an männliche OF1-Iffa-Credo-Mäuse, die am Versuchstag zwischen 20 und 25 g wogen, verabreicht. Die Kontrollgruppe wird mit dem Vehikel behandelt. Die Dosierungen in mg/kg, der Verabreichungsweg und die Behandlungszeit werden in Abhängigkeit des zu untersuchenden Moleküls bestimmt.
  • Nach Euthanasie durch Dekapitieren der Tiere zu einem gegebenen Zeitpunkt nach der Verabreichung, wird der Cortex jedes Tiers schnell auf Eis entnommen, gewogen und bei 4 °C konserviert oder bei –80 °C eingefroren (in beiden Fällen werden die Proben maximal 1 Tag lang konserviert). Jede Probe wird in einem Krebs-HEPES-Puffer mit einem pH-Wert von 7,4 mit 10 ml/g Gewebe homogenisiert. 20 µl jedes Homogenats werden 10 Min. lang bei Umgebungstemperatur in Gegenwart von 10 mM L-Alanin und Puffer inkubiert. Die nicht spezifische Aufnahme wird durch die Zugabe von 10 mM Glycin zur Kontrollgruppe bestimmt. Die Reaktion wird durch Vakuumfiltration gestoppt und die erhaltene Radioaktivität wird mittels Feststoff-Szintillation durch Zählen auf dem Microbeta Tri–luxTM-Zähler bewertet.
  • Ein Hemmer der Aufnahme von [14C]Glycin verringert die Radioligandenmenge, die in jedem Homogenat inkorporiert ist.
  • Die Aktivität der Verbindung wird anhand ihrer ED50 bewertet, eine Dosis, die im Vergleich zur Kontrollgruppe 50 % der Aufnahme an [14C]Glycin hemmt.
  • Die in diesem Test wirkungsvollsten Verbindungen der Erfindung weisen, auf intraperitonealem oder oralem Weg, eine ED50 zwischen 0,1 und 5 mg/kg auf.
  • Untersuchung zum Transport von Glycin im Rückenmark-Homogenat von Mäusen.
  • Die Aufnahme von [14C]Glycin über den Transporter glyt2 im Rückenmark-Homogenat von Mäusen wird durch Messen der inkorporierten Radioaktivität in Gegenwart oder Abwesenheit der zu untersuchenden Verbindung untersucht.
  • Nach Euthanasie der Tiere (männliche OF1-Iffa-Credo-Mäuse, die am Versuchstag 20 bis 25 g wogen), wird das Rückenmark jedes Tieres schnell entnommen, gewogen und auf Eis konserviert. Die Proben werden in einem Krebs-HEPES-Puffer ([4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1–ethansulfonsäure), pH-Wert 7,4, mit 25 ml/g Gewebe homogenisiert.
  • 50 µl Homogenat werden 10 Min. lang vorinkubiert bei 25 °C in Gegenwart eines Krebs-HEPES-Puffers, pH-Wert 7,4, und der zu untersuchenden Verbindung in unterschiedlichen Konzentrationen, oder von 10 mM Glycin, um die nicht spezifische Aufnahme zu bestimmen. Das [14C]Glycin (spezifische Aktivität = 112 mCi/mmol) wird anschließend über 10 Min. bei 25 °C mit einer Endkonzentration von 10 µM zugefügt. Die Reaktion wird durch Vakuumfiltration gestoppt und die Radioaktivität wird mittels Feststoff-Szintillation durch Zählen auf einem Microbeta Tri-luxTM-Zähler bewertet. Die Wirksamkeit der Erfindung wird durch IC50 bestimmt, der Konzentration der Verbindung, die in der Lage ist, die spezifische Aufnahme von Glycin um 50 % zu verringern, definiert durch die Differenz der Radioaktivität, die von der Kontrollcharge und der Charge aufgenommen wird, die 10 mM Glycin erhalten hat.
  • Die aktivsten Verbindungen der Erfindung in diesem Test haben eine IC50 in der Größenordnung zwischen 0,0001 und 10 µM.
  • Ex-vivo-Untersuchung der Hemmungsaktivität einer Verbindung für die Aufnahme von [14C]Glycin im Rückenmark-Homogenat von Mäusen.
  • Steigende Dosierungen der zu untersuchenden Verbindung werden auf oralem Weg (Herstellung durch Titrierung des zu testenden Moleküls in einem Mörser in einer 0,5%-igen Tween/MethocelTM-Lösung in destilliertem Wasser) oder auf intraperitonealem Weg (die zu testende Verbindung in physiologischer Salzlösung gelöst oder in einem Mörser in einer 0,5 %-igen Tween/MethocelTM-Lösung in destilliertem Wasser titriert) an männliche OF1-Iffa-Credo-Muse, die am Versuchstag zwischen 20 und 25 g wogen, verabreicht. Die Kontrollgruppe wird mit dem Vehikel behandelt. Die Dosierungen in mg/kg, der Verabreichungsweg und die Behandlungszeit sowie die Zeit der Euthanasie werden in Abhängigkeit von der zu untersuchenden Verbindung bestimmt.
  • Nach Euthanasie durch Dekapitieren der Tiere zu einem gegebenen Zeitpunkt nach der Verabreichung, wird das Rückenmark schnell entnommen, gewogen und in Szintillationsfiolen aus Glas eingeführt, die in zerstoßenem Es gelagert oder bei –80 °C eingefroren werden (in beiden Fällen werden die Proben maximal 1 Tag lang konserviert). Jede Probe wird in einem Krebs-HEPES-Puffer mit einem pH-Wert von 7,4 mit 25 ml/g Gewebe homogenisiert. 50 µl jedes Homogenats werden 10 Min. lang bei Umgebungstemperatur in Gegenwart von Puffer inkubiert.
  • Die nicht spezifische Aufnahme wird durch die Zugabe von 10 mM Glycin zur Kontrollgruppe bestimmt.
  • Die Reaktion wird durch Vakuumfiltration gestoppt und die Radioaktivität wird mittels Feststoff-Szintillation durch Zählen auf einem Microbeta Tri-luxTM-Zähler bewertet.
  • Ein Hemmer der Aufnahme von [14C]Glycin verringert die Radioligandenmenge, die in jedem Homogenat inkorporiert ist. Die Aktivität der Verbindung wird über ihre ED50 bewertet, die Effektivdosis, die im Vergleich zur Kontrollgruppe 50 % der Aufnahme an [14C]Glycin hemmt.
  • Die besten Verbindungen der Erfindung weisen, in diesem Test, auf intraperitonealem oder oralem Weg, eine ED50 zwischen 1 und 20 mg/kg auf.
  • Die Ergebnisse der Versuche, die mit den Verbindungen der Erfindung mit (1S, 2S)-Konfiguration und deren threo-Razematen mit (1R, 2R; 1S, 2S)-Konfiguration in der allgemeinen Formel (I), wobei R2 für ein oder mehrere Halogenatome oder Trifluormethylgruppen steht, durchgeführt wurden, zeigen, dass sie den Glycintransporter glyt1, der im Gehirn vorhanden ist, hemmen, und zwar in vitro und ex vivo.
  • Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Verbindungen der Erfindung vor allem zur Behandlung von Verhaltensstörungen, die mit Demenz verbunden sind, Psychosen, insbesondere Schizophrenie (defizitäre Form und produktive Form) und akute oder chronische extrapyramidale Symptome, die von Neuroleptika induziert werden, zur Behandlung diverser Angstformen, Panikattacken, Phobien, Zwangsstörungen, zur Behandlung verschiedener Depressionsformen, einschließlich psychotischer Depression, zur Behandlung von Störungen, die auf Alkoholmissbrauch oder Alkoholentzug zurückzuführen sind, Störungen des Sexualverhaltens, Störungen der Nahrungsaufnahme und zur Behandlung von Migräne verwendet werden können.
  • Die Ergebnisse der Versuche, die mit den Verbindungen der Erfindung mit (1R, 2R)-Konfiguration und deren Razematen mit (1R, 2R; 1S, 2S)-Konfiguration in der allgemeinen Formel (I) durchgeführt wurden, wobei R2 gleichzeitig für ein Halogenatom und eine Aminogruppe NR3R4 steht, zeigen, dass sie den Glycintransporter glyt2, der größtenteils im Rückenmark vorhanden ist, hemmen, und zwar in vitro und ex vivo.
  • Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Verbindungen der Erfindung zur Behandlung von muskulären Kontrakturen in der Rheumatologie und in der akuten Spinalpathologie, zur Behandlung von spastischen Kontrakturen medullären oder zerebralen Ursprungs, zur symptomatischen Behandlung von akuten und subakuten Schmerzen leichter bis mittlerer Intensität, zur Behandlung von starken und/oder chronischen Schmerzen, neurogener Schmerzen und hartnäckiger Schmerzen, zur Behandlung der Parkinsonkrankheit und Parkinson-ähnlicher Symptome, die neurodegenerativen Ursprungs sind oder von Neuroleptika induziert werden, zur Behandlung von primären und sekundären großen Epilepsien, einfacher oder komplexer Symptomatologie, gemischter Formen und anderer epileptische Syndrome als Ergänzung einer anderen antiepileptischen Behandlung, oder als Monotherapie zur Behandlung von Schlafapnoe und zur Neuroprotektion verwendet werden können.
  • Aus diesem Grund sind pharmazeutische Zusammensetzungen ebenfalls Aufgabe der Erfindung, die eine Effektivdosis mit mindestens einer Verbindung gemäß der Erfindung im Zustand einer Base oder eines Salzes oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Solvats, und gegebenenfalls als Mischung mit geeigneten Hilfsstoffen enthalten.
  • Diese Hilfsstoffe werden gemäß der pharmazeutischen Form und der gewünschten Verabreichungsart ausgewählt.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können somit der oralen, sublingualen, subkutanen, intramuskulären, intravenösen, tropischen, intratrachealen, intranasalen, transdermalen, rektalen, intraokularen Verabreichung dienen.
  • Die Einheitsverabreichungsformen können zum Beispiel Tabletten, Kapseln, Granulate, Pulver, orale oder injizierbare Lösungen oder Suspensionen, transdermale Pflaster („Patch") oder Zäpfchen sein. Zur topischen Verabreichung können Pomaden, Lotionen und Augentropfen in Betracht gezogen werden.
  • Diese Einheitsformen werden dosiert, um eine tägliche Verabreichung von 0,01 bis 20 mg Wirksubstanz je kg Körpergewicht, gemäß der galenischen Form, zu ermöglichen.
  • Um Tabletten herzustellen, wird der Wirksubstanz, feinstgemahlen oder nicht, ein pharmazeutisches Vehikel zugefügt, das aus Verdünnungsmittel, wie zum Beispiel Lactose, mikrokristalliner Cellulose, Stärke, und Formulierungsadjuvanzien, wie Bindemittel, (Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose usw.), Fliessmittel, wie Kieselerde, Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure, Glyceroltribehenat, Natriumstearylfumarat, bestehen kann. Benetzungsmittel oder oberflächenaktive Stoffe, wie etwa Natriumlaurylsulfat, können ebenfalls zugefügt werden.
  • Die Fertigungstechniken können direktes Komprimieren, trockenes Granulatverfahren, nasses Granulatverfahren oder Schmelztauchen sein.
  • Die Tabletten können unbeschichtet, beschichtet, zum Beispiel mit Saccharose, oder mit verschiedenen Polymeren oder anderen geeigneten Materialien umhüllt sein. Sie können gestaltet sein, um eine schnelle, spätere oder verlängerte Abgabe der Wirksubstanz mit Hilfe von Polymermatrizen oder spezifischen Polymeren zu ermöglichen, die bei der Umhüllung verwendet werden.
  • Um Kapseln herzustellen, wird die Wirksubstanz mit trockenen (einfache Mischung, trockenes oder nasses Granulationsverfahren oder Schmelztauchen), flüssigen oder halbfesten pharmazeutischen Vehikeln gemischt. Die Kapseln können hart oder weich, filmbeschichtet oder nicht sein, um eine schnelle, verlängerte oder verzögerte Wirkung (zum Beispiel für eine enterische Form) zu haben.
  • Eine Zusammensetzung in Form von Sirup oder Elixir, oder zur Verabreichung in Form von Tropfen, kann die Wirksubstanz zusammen mit einem bevorzugt kalorienfreien Süßstoff, Methylparaben oder Propylparaben als Antiseptikum, einem Geschmacksstoff und einem Farbstoff enthalten.
  • Die Pulver und Granulate, die in Wasser dispergierbar sind, können die Wirksubstanz als Mischung mit Dispersions- oder Benetzungsmitteln, oder Dispergiermitteln wie Polyvinylpyrrolidon, ebenso wie mit Süßstoffen und Geschmacksveränderern enthalten.
  • Zur rektalen Verabreichung wird auf Zäpfchen zurückgegriffen, die mit Bindemitteln hergestellt werden, die bei Rektaltemperatur schmelzen, zum Beispiel Kakaobutter oder Polyethylenglycole.
  • Zur parenteralen Verabreichung werden wässrige Suspensionen, isotonische Salzlösungen oder injizierbare sterile Lösungen verwendet, die Dispersionsmittel und/oder Benetzungsmittel enthalten, die pharmakologisch kompatibel sind, zum Beispiel Propylenglycol oder Butylenglycol.
  • Die Wirksubstanz kann auch in Form von Mikrokaspeln formuliert werden, eventuell mit einem oder mehreren Trägern oder Zusatzstoffen, oder auch mit einer Polymermatrix oder mit Cyclodextrin (transdermale Patches, verlängerte Abgabeformen).
  • Die topischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung umfassen ein Medium, das mit der Haut kompatibel ist. Sie können vor allem in Form von wässrigen, alkoholischen oder wässrig-alkoholischen Lösungen, Gelen, Wasser-in-Öl- oder Öl-in-Wasser-Emulsionen, die das Aussehen einer Creme oder eines Gels haben, Mikroemulsionen, Aerosolen oder auch in Form von vesikulärer Dispersionen bereitgestellt werden, die ionische und/oder nicht ionische Lipide enthalten. Diese galenischen Formen werden gemäß den üblichen Methoden der betreffenden Gebiete hergestellt.
  • Schließlich können die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung neben einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) andere Wirksubstanzen enthalten, die zur Behandlung der oben angegebenen Störungen oder Krankheiten nützlich sein können.

Claims (9)

  1. Verbindung in Form eines reinen optischen Isomers (1R, 2R) oder (1S, 2S) oder in Form eines threo-Diastereoisomers der allgemeinen Formel (I):
    Figure 00410001
    worin A entweder für eine Gruppe der allgemeinen Formel N-R1 steht, worin R1 entweder für ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte C1-C7-Alkylgruppe steht, die eventuell durch eine oder mehrere Fluoratome oder eine C4-C7-Cycloalkylgruppe oder eine C3-C7-Cycloalkyl-C1-C3-alkylgruppe oder eine C1-C3-Alkylphenylgruppe substituiert ist, die eventuell durch eine oder zwei Hydroxy- oder Methoxygruppen oder eine C2-C4-Alkenylgruppe oder eine C2-C4-Alkinylgruppe substituiert ist, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel N+(O-)R1, worin R1 wie oben definiert ist, oder auch eine Gruppe der allgemeinen Formel N+(R')R1, worin R' für eine lineare oder verzweigte C1-C7-Alkylgruppe steht und R1 wie oben definiert ist, X für ein Wasserstoffatom oder einen oder mehrere Substituenten steht, ausgewählt aus den Halogenatomen und Trifluormethyl-, linearen oder verzweigten C1-C4-Alkyl- und C1-C4-Alkoxygruppen, R2 entweder für ein Wasserstoffatom oder einen oder mehrere Substituenten steht, ausgewählt aus Halogenatomen und Trifluormethyl-, C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, Aminogruppen der allgemeinen Formel NR3R4, worin R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C4-Alkylgruppe stehen, oder mit dem Stickstoffatom, das sie trägt, einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinring bilden, oder eine Phenylgruppe, die eventuell durch ein Atom oder eine Gruppe substituiert ist, wie oben für das Symbol X definiert, im Zustand einer freien Base oder eines Säureadditionssalzes.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A für eine Gruppe der allgemeinen Formel N-R1 steht, worin R1 entweder für ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte C1-C7-Alkylgruppe steht, die eventuell durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert ist, oder eine C4-C7-Cycloalkylgruppe oder eine C3-C7-Cycloalkyl-C1-C3-alkylgruppe oder eine C1-C3-Alkylphenylgruppe, die eventuell durch eine oder zwei Hydroxy- oder Methoxygruppen oder eine C2-C4-Alkenylgruppe oder eine C2-C4-Alkinylgruppe substituiert ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Konfiguration (1S, 2S) aufweist und dadurch, dass R2 für ein oder mehrere Halogenatome oder Trifluormethylgruppen steht.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Konfiguration (1R, 2R) aufweist und dadurch, dass R2 für ein Halogenatom und eine Aminogruppe mit der allgemeinen Formel NR3R4 steht, wie in Anspruch 1 definiert.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus den folgenden Verbindungen aus gewählt ist: – threo-2-Chlor-N-[(1-ethylpiperidin-2-yl)phenylmethyl]-3-trifluormethylbenzamid-chlorhydrat; – 2-Chlor-N-[(1S)-[(2S)-1-methylpiperidin-2-yl]phenylmethyl)-3-trifluormethylbenzamid-chlorhydrat; – 2-Chlor-N-[(15)-[(25)-1-methylpiperidin-2-yl]phenylmethyl]-3-trifluormethylbenzamid; – threo-4-Amino-3-chlor-N-[(1-methylpiperidin-2-yl)phenylmethyl]-5-trifluormethylbenzamid-chlorhydrat; – threo-4-Amino-3-chlor-N-[(1-methylpiperidin-2-yl)phenylmethyl]-5-trifluormethylbenzamid; – 4-Amino-3-chlor-N-[(1R)-(2R)-1-methylpiperidin-2-yl]phenylmethyl]-5-trifluormethylbenzamid-chlorhydrat; – 4-Amino-3-chlor-N-[(1R)-[(2R)-1-methylpiperidin-2-yl]phenylmethyl]-5-trifluormethylbenzamid; – threo-2-Chlor-N-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]-3-trifluormethylbenzamid-chlorhydrat; – 2-Chlor-N-[(S)-phenyl-[(2S)-piperidin-2-yl]methyl]-3-(trifluormethyl)benzamid-chlorhydrat; – 2-Chlor-N-[(S)-phenyl-[(2S)-piperidin-2-yl]methyl]-3-(trifluormethyl)benzamid; – 2-Chlor-N-[[1-methyl-1-oxido-piperidin-2-yl](phenyl)methyl]-3-trifluormethylbenzamid; – (2S)-2[(1S)-[[2-Chlor-3-(trifluormethyl)benzoyl]amino](phenyl)methyl]-1,1-dimethylpiperidiniumiodid.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie ausgewählt ist aus 2-Chlor-N-[(S)-phenyl-[(2S)-piperidin-2-yl]methyl]-3-(trifluormethyl)benzamid oder dessen Chlorhydratsalz.
  7. Medikament, dadurch gekennzeichnet, dass es aus einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 besteht.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 enthält, die an einen Hilfsstoff gebunden ist.
  9. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments, das zur Behandlung von Verhaltensstörungen, die mit Demenz, Psychosen, Schizophrenie (defizitäre und produktive Form) verbunden sind, zur Behandlung diverser Angstformen, zur Behandlung verschiedener Formen der Depression, einschließlich der psychotischen Depression, zur Behandlung von Störungen, die auf Alkoholmissbrauch oder Alkoholentzug zurückzuführen sind, Störungen des Sexualverhaltens, Störungen der Nahrungsaufnahme, zur Behandlung von Migräne, zur Behandlung von starken und/oder chronischen Schmerzen, zur Behandlung der Parkinsonkrankheit, zur Behandlung von Epilepsien und anderen epileptischen Syndromen als Ergänzung einer anderen antiepileptischen Behandlung, bestimmt ist.
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