DE60112791T2 - Piperidin mch antagonisten und ihre verwendung in der behandlung von obesität - Google Patents

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft Amidderivate von 1,4-disubstituierten Piperidinantagonisten für Melanin konzentrierendes Hormon (MCH) und ihre Verwendung zur Behandlung von Fettleibigkeit und Diabetes.
  • MCH, ein cyclisches Peptid, wurde erstmals vor mehr als zehn Jahren in Teleost-Fischen identifiziert, bei denen es den Farbwechsel zu regulieren schien. In neuerer Zeit wurde MCH hinsichtlich seiner möglichen Rolle als Regulator des Essverhaltens von Säugern untersucht. Wie von Shimada et al., Nature, Vol. 396 (17. Dezember 1998), Seiten 670-673, berichtet wurde, haben Mäuse mit MCH-Mangel aufgrund von Hypophagie (verringerter Nahrungsaufnahme) herabgesetztes Körpergewicht und sind magerer. In Anbetracht ihrer Funde haben die Autoren vorgeschlagen, dass Antagonisten der MCH-Wirkung zur Behandlung der Fettleibigkeit wirksam sein können. US-A-5 908 830 offenbart eine Kombinationstherapie zur Behandlung von Diabetes oder Fettleibigkeit, die die Verabreichung eines die Stoffwechselrate erhöhenden Mittels und eines das Essverhalten modifizierenden Mittels beinhaltet, ein Beispiel für letzteres ist ein MCH-Antagonist.
  • Von Piperidin abgeleitete muskarinische Antagonisten, die zur Behandlung kognitiver Störungen wie Morbus Alzheimer brauchbar sind, sind in US-A-6 037 352 offenbart. US-A-6 037 352 offenbart insbesondere Verbindungen mit der allgemeinen Formel
    Figure 00020001
    worin unter anderem Y CH ist; Z N ist; X -NCHO- ist; R substituiertes Benzyl oder Cycloalkylalkyl ist; R1, R21, R3, R4, R27 und R28 jeweils Wasserstoff sind und R2 gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl oder Arylalkyl ist. US-A-6 037 352 offenbart nicht die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung von Fettleibigkeit oder Diabetes.
  • WO-A-99/00367 offenbart N-substituierte azaheterocyclische Verbindungen hauptsächlich als analgetische/antientzündliche Verbindungen, offenbart jedoch auch, dass sie zudem zur Behandlung von altersbedingter Fettleibigkeit verwendet werden können.
  • EP-A-0 643 057 offenbart substituierte Piperidin- und Piperazinverbindungen, die zur Senkung von Serumlipiden und zur Behandlung von Atherosklerose und verwandten Erkrankungen brauchbar sind.
  • WO-A-01/09137 offenbart tricyclische Verbindungen, die zur Behandlung von Erkrankungen brauchbar sind, die mit fehlgeleiteter Leukozytenverstärkung in Verbindung stehen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betriff Verbindungen mit der Strukturformel I:
    Figure 00020002
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, N-Oxid oder Solvat davon, worin
    die punktierte Linie eine optionale Doppelbindung ist;
    X -CHR8-, -C(O)-, -C(=NOR9)- ist, oder wenn die Doppelbindung vorhanden ist, -CR8= ist;
    Y
    Figure 00030001
    oder, wenn die Doppelbindung vorhanden ist
    Figure 00030002
    ist;
    R1 R5-(C3-C8) Cycloalkyl, R5-(C3-C8) Cycloalkyl (C1-C6)alkyl, R5-Aryl, R5-Aryl-(C1-C6) alkyl, R5-Heteroaryl, R5-Heteroaryl(C1-C6)alkyl, R5-Heterocycloalkyl oder R5-Heterocycloalkyl(C1-C6) alkyl ist;
    R2 R6-Aryl oder R6-Heteroaryl ist;
    n 1,2 oder 3 ist;
    R3 C1-C6-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist;
    R4 H oder (C1-C6)-Alkyl ist;
    R5 1-4 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl, Halogen, -OH, C1-C6-Alkoxy, -CF3, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, -SO2NHR4, -C(O)NHR4, -NR4C(O)NHR4, -NR4C(O)R4, -NR4SO2R4, R13-Phenyl und Naphthyl;
    R6 1-4 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl, Halogen, -OH, -SH, -S(C1-C6-alkyl), -CN, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylcarboxy, -CF3, -NO2, -NH2, (C1-C6)-Alkylamino, Phenyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl und R7-Phenoxy, oder benachbarte Ringkohlenstoffatome einen Ring mit der Gruppe -O(CH2)1-2O-, -O(CH2)2-3 oder -O(CF2)O- bilden;
    R7 1 bis 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl, Halogen, -OH, C1-C6-Alkoxy und -CF3;
    R8 H, C1-C6-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4) alkyl ist;
    R9 H, C1-C6-Alkyl oder Aryl-(C1-C4) alkyl ist;
    R10 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl und Aryl;
    R12 H oder C1-C6-Alkyl ist; und
    R13 1 bis 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl, Halogen, -OH, C1-C6-Alkoxy, -CF3, -OCF3, -NO2 und -C(O)CH3.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung von Essstörungen, wie Fettleibigkeit und Hyperphagie, und Diabetes, bei dem einem Säuger, der dieser Behandlung bedarf, eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I verabreicht wird.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Essstörungen und Diabetes, die eine Verbindung der Formel I in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
  • Detaillierte Beschreibung
  • R1 ist vorzugsweise R5-Phenyl. R5 ist vorzugsweise H, Halogen, C1-C6-Alkyl oder Phenyl, insbesondere Halogen oder Phenyl.
  • Eine weitere Gruppe bevorzugter Verbindungen sind jene, worin R2 R6-Aryl ist, insbesondere wenn n 1 ist. Bevorzugter ist R6-Aryl, worin "Aryl" Phenyl ist und R6 1-2 Substituenten ist.
  • X ist vorzugsweise -CHR8, wobei R8 H ist und Y CH ist, oder X und Y bilden eine Doppelbindung.
  • R3 ist vorzugsweise Ethyl oder Methyl, und R4 und R12 sind jeweils vorzugsweise H.
  • R10 ist vorzugsweise H oder -CH3, wenn n 2-5 ist, ist vorzugsweise nur ein R10 Alkyl und der Rest ist Wasserstoff.
  • Wenn nicht anders gesagt, gelten die folgenden Definitionen in der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen. Diese Definitionen gelten unabhängig davon, ob ein Begriff als solcher oder in Kombination mit anderen Begriffen verwendet wird. Die Definition von "Alkyl" gilt somit für "Alkyl" sowie die "Alkyl"-Anteile von "Alkoxy", usw.
  • "Alkyl" steht für eine geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen. Wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome nicht spezifiziert ist, sind 1 bis 6 Kohlenstoffatome gemeint.
  • "Cycloalkyl" steht für einen gesättigten carbocyclischen Ring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen.
  • Der Begriff "Heterocycloalkyl" bezieht sich auf 4- bis 7-gliedrige gesättigte Ringe, die 1 bis 3 Heteroatome aufweisen, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S- und -NR7-, worin R7 H oder C1-C6-Alkyl ist, und wobei die restlichen Ringglieder Kohlenstoff sind. Wenn ein heterocyclischer Ring mehr als ein Heteroatom enthält, werden keine Ringe gebildet, bei denen es benachbarte Sauerstoffatome, benachbarte Schwefelatome oder drei aufeinanderfolgende Heteroatome gibt. Beispiele für heterocyclische Ringe sind Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl und Piperazinyl.
  • Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • "Aryl" steht für einen monoaromatischen Ring oder ein bicyclisches kondensiertes Ringsystem mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, das ein oder zwei aromatische Ringe besitzt, ein schließlich Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl und dergleichen.
  • "Heteroaryl" bezeichnet einen 5- bis 10-gliedrigen einzelnen oder benzokondensierten aromatischen Ring, der 1 bis 3 Heteroatome aufweist, die unabhängig aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S- und -N= ausgewählt sind, mit der Maßgabe, dass die Ringe keine benachbarten Sauerstoff- und/oder Schwefelatome einschließen. Beispiele für Einring-Heteroarylgruppen sind Pyridyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Triazolyl. Beispiele für benzokondensierte Ringe sind Indolyl, Benzofuranyl, Chinolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl, Thianaphthenyl und Benzofurazanyl. Es kommen alle Positionsisomere in Frage, z. B. 2-Pyridyl, 3-Pyridyl und 4-Pyridyl.
  • Wenn eine Variable mehr als einmal in der Strukturformel erscheint, beispielsweise R5, kann die Identität jeder mehr als ein Mal erscheinenden Variablen unabhängig aus der Definition jener Variablen ausgewählt sein.
  • N-Oxide können an einem tertiären Stickstoff gebildet werden, der an einem R1 oder R2-Substituenten vorliegt, oder an =N- in einem Heteroarylringsubstituenten, und sind in die Verbindungen der Formel I eingeschlossen.
  • Bei erfindungsgemäßen Verbindungen mit mindestens einem asymmetrischen Kohlenstoffatom werden alle Isomere einschließlich Diastereomeren, Enantiomeren und Rotationsisomeren als Teil dieser Erfindung angesehen. Die Erfindung beinhaltet d- und l-Isomere sowohl in reiner Form als auch gemischt einschließlich racemischer Mischungen. Isomere können mit konventionellen Techniken entweder durch Umsetzung optisch reiner oder optisch angereicherter Ausgangsmaterialien oder durch Trennen von Isomeren einer Verbindung der Formel I hergestellt werden. Die bevorzugte Stereochemie für erfindungsgemäße Verbindungen, worin W R1-CR3R12NR4C(O)- ist, ist in Formel IA gezeigt:
    Figure 00070001
  • Die Verbindungen der Formel I können in unsolvatisierten sowie solvatisierten Formen einschließlich hydratisierten Formen vorliegen. Im Allgemeinen sind die solvatisierten Formen mit pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln, wie Wasser, Ethanol und dergleichen, für erfindungsgemäße Zwecke den unsolvatisierten Formen äquivalent.
  • Eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel I kann pharmazeutisch annehmbare Salze mit organischen und anorganischen Säuren bilden. Beispiele für geeignete Säuren zur Salzbildung sind Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Citronen-, Malon-, Salicyl-, Äpfel-, Fumar-, Bernstein-, Ascorbin-, Malein-, Methansulfonsäure und andere Mineral- und Carbonsäuren, die Fachleuten wohl bekannt sind. Die Salze werden hergestellt, indem die freien Basenformen mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure kontaktiert werden, um in konventioneller Weise ein Salz zu produzieren. Die freien Basenformen können durch Behandlung des Salzes mit einer geeigneten verdünnten wässrigen Basenlösung regeneriert werden, wie mit verdünntem wässrigem Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Ammoniak oder Natriumbicarbonat. Die freien Basenformen unterscheiden sich in bestimmten physikalischen Eigenschaften etwas von ihren jeweiligen Salzformen, wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, die Salze sind ansonsten für erfindungsgemäße Zwecke jedoch zu ihren jeweiligen freien Basenformen äquivalent.
  • Verbindungen der Formel I können nach Verfahren, die Fachleuten bekannt sind, unter Verwendung von Lösungsphasen- oder Festphasensynthesen hergestellt werden, wie in den folgenden Reaktionsschemata und in den folgenden Präparationen und Beispielen gezeigt ist:
    Verbindungen der Formel I, worin W R1-CR3R12NR4C(O)- ist, können wie in Schema 1 gezeigt produziert werden.
  • Schema 1
    Figure 00080001
  • Die Synthese von Verbindungen wie 3 kann durch Reaktion von 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan (9-BBN) mit einem Olefin wie 1 bewirkt werden, gefolgt von Suzuki-Kopplung mit einem Arylhalogenid wie 1a, um Verbindungen 2 zu ergeben. Hydrolyse von Ester 2 und anschließendes Entschützen des N-Boc liefert das Aminosäuren-Intermediat, das durch Behandlung mit 9-Fluorenylmethoxycarbonyloxysuccinimid (FmocOSU) geschützt wird. Dieses Produkt wird dann durch Behandlung mit Reagenzien wie POCl3 oder Oxalylchlorid in das Säurechlorid 3 überführt.
  • Das Amin (R1CR12R3NR5H) wird mit Argopore-MB-CHO Harz (Argonaut Corporation, San Carlos, CA, USA) durch reduktive Alky lierung mit Natriumtriacetoxyborhydrid umgesetzt. Nachfolgende Acylierung des harzgebundenen Amins mit aktivierten Säuren, wie Säurechloriden 3, Entschützen der N-Fmoc-Gruppe und anschließende reduktive Alkylierung mit Aldehyden oder Ketonen oder Reaktion mit einem Aldehyd und anschließende Behandlung mit einem Grignard-Reagenz, oder Reaktion mit dem entsprechenden Mesylat oder Alkylhalogenid liefert ein harzgebundenes Intermediat, das bei Behandlung mit Trifluoressigsäure (TFA) Verbindungen der Formel I produziert.
  • Verbindungen der Formel I, worin W R11C(O)NR4 ist, können gemäß Schema 2 hergestellt werden.
  • Schema 2:
    Figure 00090001
  • Verbindungen 10 können nach dem in Schema 2 gezeigten Weg hergestellt werden, indem zuerst eine Säure, wie 4, durch die Curtius-Reaktion, wie beispielsweise durch Behandlung mit Di phenylphosphorylazid in einem Alkohol wie t-Butanol und anschließende Hydrolyse, in ein Amin, wie 6, überführt wird. Nachfolgende Umsetzung mit einem harzgebundenen Aldehyd wie dem Argopore MB-CHO-Harz unter reduzierenden Bedingungen liefert ein harzgebundenes Amin 7, das durch Reaktion mit aktivierten Carbonsäurederivaten, wie Säurechloriden, weiter funktionalisiert werden kann. Entfernung der FMOC-Gruppe und reduktive Alkylierung mit carbonylhaltigen Verbindungen, gefolgt von Behandlung mit Säure, um die Verbindung von dem polymeren Harz zu entfernen, liefert Verbindungen 10.
  • Alternativ werden Verbindungen der Formel I wie in Schema 3 gezeigt hergestellt, indem ein Arylbromid wie 11a mit einem Alkyllithiumreagenz umgesetzt wird, gefolgt von Addition eines Arylisocyanats. Anschließende Entfernung der BOC-Gruppe von Verbindung 12 durch Behandlung mit Säure und danach Einführung der R2-Gruppe durch Alkylierung oder reduktive Alkylierung liefert Verbindungen wie 13. 11 kann ferner zu Verbindungen wie 11i weiterverarbeitet werden, wie in Schema 3 gezeigt ist.
  • Schema 3:
    Figure 00110001
  • Verbindungen, worin R10 Alkyl ist, lassen sich nach dem folgenden Verfahren herstellen: Schema 4:
    Figure 00110002
  • Weitere Verbindungen der Formel I werden nach dem in Schema 5 gezeigten Weg hergestellt (es sind spezifische Verbindungen gezeigt, dass Verfahren kann jedoch modifiziert werden, um andere Verbindungen innerhalb des Bereichs von Formel I herzustellen): Schema 5:
    Figure 00120001
  • Verbindungen der Formel I, worin W R1-CR3R12NR4C(O)- ist und R1 Biphenyl ist, können durch die Suzuki-Kopplungsreaktion hergestellt werden:
    Figure 00120002
  • Die Iodphenylanaloga an Argopore-MB-CHO-Harz werden mit Phenylboronsäure, K2CO3, Pd(dppf)Cl2 und 1-Methyl-2-pyrrolidinon behandelt. Das Harz wird gewaschen, danach mit 10 TFA/CH2Cl2 gespalten.
  • Ausgangsmaterialien werden nach bekannten Verfahren und/oder in den Präparationen beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Die Verbindungen der Formel I zeigen MCH-Rezeptor antagonisierende Aktivität, die mit pharmazeutischer Aktivität zur Behandlung von Essstörungen korreliert worden ist, wie Fettleibigkeit und Hyperphagie und Diabetes.
  • Die Verbindungen der Formel I zeigen pharmakologische Aktivität in einem Testverfahren, das entworfen wurde, um MCH-Rezeptorantagonistaktivität zu zeigen. Die Verbindungen sind in pharmazeutisch-therapeutischen Dosen nicht giftig. Es folgt eine Beschreibung des Testverfahrens.
  • MCH-Rezeptorbindungsassay:
  • Membranen von CHO-Zellen, die den MCH-Rezeptor exprimieren, wurden durch Lysieren von Zellen mit 5 mM HEPES für 15 Minuten bei 4°C hergestellt. Zelllysate wurden zentrifugiert (12,5000 × g, 15 Min), und das Pellet wurde in 5 mM HEPES erneut suspendiert. Bei jeder 96-Mulden-Platte (Microlite, Dynex Technologies) wurde 1 mg Zellmembranen mit 10 mg Weizenkeimagglutinin-SPA-Perlen (Amersham) 5 Minuten bei 4°C in einem Volumen von 10 ml Bindepuffer (25 mM HEPES, 10 mM MgCl2, 10 mM NaCl, 5 mM MnCl2, 0,1% BSA) inkubiert. Die Membran/Perlen-Mischung wurde zentrifugiert (1500 × g, 3,5 Min), der Überstand wurde aspiriert, und das Pellet wurde in 10 ml Bindepuffer erneut suspendiert. Das Zentrifugieren, Aspirieren und erneute Suspendieren wurden danach wiederholt. Die Membran/Perlen-Mischung (100 ml) wurde danach in 96-Mulden-Platten gegeben, die 50 ml 500 pM [125I]-MCH (NEN) und 50 ml der geeigneten Konzentration der Verbindung (das 4-fache der gewünschten Endkonzentration) enthielt. Die unspezifische Bindung wurde bestimmt, indem 1 M MCH in die Bindungsreaktion eingeschlossen wurde. Die Bindungsreaktion wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden inkubiert. Die Platten wurden danach in einem TOPCOUNT Mikroplattenszintillationszähler (Packard) analysiert. Die Daten wurden analysiert und Ki-Werte unter Verwendung von GraphPad Prim ermittelt.
  • Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen wurde ein Bereich der MCH-Rezeptorbindungsaktivität (Ki-Werte) von etwa 3 nM bis etwa 1500 nM beobachtet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben vorzugsweise eine Bindungsaktivität im Bereich von etwa 3 nM bis etwa 500 nM, insbesondere etwa 3 bis etwa 200 nM und am meisten bevorzugt etwa 3 bis etwa 80 nM.
  • Zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den in dieser Erfindung beschriebenen Verbindungen können inerte, pharmazeutisch annehmbare Träger fest oder flüssig sein. Zubereitungen in fester Form schließen Pulver, Tabletten, dispergierbare Körner, Kapseln, Medizinalkapseln und Zäpfchen ein. Die Pulver und Tabletten können aus etwa 5 bis etwa 95 % aktivem Bestandteil zusammensetzt sein. Geeignete feste Träger sind in der Technik bekannt, z. B. Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker oder Lactose. Tabletten, Pulver, Kapseln und Medizinalkapseln können als feste Dosierformen verwendet werden, die für die orale Verabreichung geeignet sind. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Träger und Fertigungsverfahren für verschiedene Zusammensetzungen finden sich in A. Gennaro (Herausgeber), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Auflage, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, USA.
  • Zubereitungen in flüssiger Form schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Als Beispiel können Wasser oder Wasser-Propylenglykol-Lösungen für die parenterale Injektion oder Zugabe von Süßungsmitteln und Opazifizierungsmitteln für orale Lösungen, Suspensionen und Emulsionen genannt werden. Zubereitungen in flüssiger Form können auch Lösungen für intranasale Verabreichung einschließen.
  • Aerosolzubereitungen, die zur Inhalation geeignet sind, können Lösungen und Feststoffe in Pulverform einschließen, die in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger wie inertem komprimiertem Gas, z. B. Stickstoff, vorliegen können.
  • Ebenfalls eingeschlossen sind Zubereitungen in fester Form, die kurz vor Gebrauch in Zubereitungen in flüssiger Form für orale oder parenterale Verabreichung überführt werden. Solche flüssigen Formen schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch transdermal verabreichbar sein. Die transdermalen Zusammensetzungen können die Form von Cremes, Lotionen, Aerosolen und/oder Emulsionen annehmen, und können in ein Transdermalpflaster vom Matrix- oder Reservoirtyp eingeschlossen werden, wie in der Technik zu diesem Zweck konventionell ist.
  • Die Verbindung wird vorzugsweise oral verabreicht.
  • Die pharmazeutische Zubereitung liegt vorzugsweise in Einzeldosisform vor. In einer solchen Form wird die Zubereitung in geeignet bemessene Einzeldosen unterteilt, die geeignete Mengen der aktiven Komponente enthalten, z. B. eine wirksame Menge, um den gewünschten Zweck zu erreichen.
  • Die Menge an aktiver Verbindung in einer Einzelzubereitungsdosis kann gemäß der speziellen Anwendung auf etwa 1 mg bis etwa 100 mg, vorzugsweise etwa 1 mg bis etwa 50 mg, insbesondere etwa 1 mg bis etwa 25 mg variiert oder eingestellt werden.
  • Die tatsächlich verwendete Dosis kann gemäß den Erfordernissen des Patienten und dem Schweregrad des behandelten Zustands variiert werden. Die Bestimmung des richtigen Dosierschemas für eine spezielle Situation liegt innerhalb des Wissens des Fachmanns. Der Bequemlichkeit halber kann die gesamte Tagesdosis unterteilt und nach Bedarf portionsweise über den Tag verabreicht werden.
  • Menge und Frequenz der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder der pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden gemäß der Beurteilung des behandelnden Arztes unter Berücksichtigung von Faktoren wie Alter, Zustand und Größe des Patienten sowie des Schweregrads der zu behandelnden Symptome festgelegt. Ein typisches empfohlenes Tagesdosierschema für die orale Verabreichung kann im Bereich von etwa 1 mg/kg/Tag bis etwa 300 mg/kg/Tag, vorzugsweise 1 mg/Tag bis 50 mg/Tag, in zwei bis vier unterteilten Dosen liegen.
  • Die hier offenbarte Erfindung wird durch die folgenden Präparationen und Beispiele veranschaulicht. Alternative mechanistische Wege und analoge Strukturen ergeben sich Fachleuten von selbst. Die folgenden Begriffe werden abgekürzt: Raumtemperatur (RT); Ethylacetat (EtOAc); Tetrahydrofuran (THF); Dimethylformamid (DMF); Diisopropylethylamin (DIPEA) und Dichlorethan (EDC).
  • Präparation 1
    Figure 00160001
    • Siehe obiges Schema 1.
  • Ausgangsmaterial 1 (1 g) wurde mit 9-BBN (10,2 ml einer 0,5 M Lösung in THF) gemischt, unter einer N2-Atmosphäre angeordnet und eine Stunde auf Rückfluss erwärmt. Zu der abgekühlten Lösung wurden Methyl-4-brombenzoat (1,09 g), K2CO3 (0,84 g), PdCl2 (dppf) (0,21 g), Ph3As (0,155 g), DMF (7 ml) und Wasser (1,1 ml) gegeben und 3 Stunden auf 65°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen, in EtOAc extrahiert und die organische Phase durch Flash-Chromatographie (Hex:EtOAc, 90:10) gereinigt, um Verbindung 2 (1,1 g) zu ergeben. Verbindung 2 (1,1 g) wurde in CH3OH (20 ml) gelöst und LiOH (0,2 g) und Wasser (7,5 ml) zugefügt. Nachdem eine Stunde auf Rückfluss erwärmt worden war, wurde die Reaktionsmischung abgekühlt, das CH3OH unter Vakuum entfernt und die Mischung mit HCl angesäuert. Der Feststoff wurde durch Filtration aufgefangen und im Vakuum getrocknet und in 4 M HCl in Dioxan (35 ml) gelöst und 1,5 Stunden gerührt. Es wurde Ether zugefügt und der Feststoff (0,67 g) durch Filtration aufgefangen. Der Feststoff (0,66 g) wurde zu einer Lösung von Na2CO3 (0,6 g) in Wasser (120 ml) und Dioxan (40 ml) gegeben, gefolgt von tropfenweiser Zugabe einer Lösung, die aus FMOC-OSuc (0,87 g) und Dioxan (10 ml) hergestellt war, bei 0°C. Nach 2 Stunden bei RT wurde das Dioxan unter Vakuum entfernt und die Mischung mit HCl angesäuert. Der Feststoff wurde durch Filtration aufgefangen und im Vakuum getrocknet (0,93 g, LCMS 442,1 [M+H]). Der Rückstand wurde mit Oxalylchlorid in CH2Cl2 behandelt, um die Titelverbindung zu erhalten.
  • Präparation 2
    Figure 00170001
  • Stufe 1:
  • Zu einer Lösung von (R)-α-Methylbenzylamin (7,0 g, 57,8 mmol, 1 Äq)/10 ml EDC wurde unter 30°C Trifluoressigsäureanhydrid (10 ml, 1,22 Äq) in EDC (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1,5 Stunden gerührt und danach auf 0 °C abgekühlt. Es wurde Iod (7,0 g, 0,48 Äq) zugefügt, gefolgt von Zugabe von Bis(trifluoracetoxy)iodbenzol (12,6 g, 0,5 Äq). Die Mischung wurde über Nacht gerührt und mit 10 % Na2S2O3 (130 ml) gequencht. Es wurden 130 ml CH2Cl2 zugefügt und die organische Phase mit gesättigtem NaHCO3 gewaschen. Nachdem über Na2CO3 getrocknet und CH2Cl2 entfernt worden war, wurde der Feststoff durch Erwärmen in Ether (50 ml) gelöst und anschließend Hexan (150 ml) zugefügt. Es wurden weiße Feststoff ausgefällt und die Mischung weiter 2 Stunden gerührt. Filtration ergab weiße Kristalle, die mit Hexan (2 × 30 ml) gewaschen und an der Luft getrocknet wurden. 9,2 g des gewünschten Produkts wurden in 46 Ausbeute erhalten. 1H-NMR (CDCl3): δ 1,6 (d, 3 H, J = 7,3 Hz), 5,08 (m, 1 H), 6,40 (br s, 1 H), 7,05 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,70 (d, 2 H, J = 8,3 Hz).
  • Stufe 2:
  • Das Produkt aus Stufe 1 (1 g, 2,91 mmol, 1 Äq) wurde in CH3OH (35 ml), Wasser (10 ml) und 2 N NaOH (6 ml) gelöst. Die Lösung wurde über Nacht gerührt, und DC zeigte vollständige Umwandlung. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und mehrfache Extraktion mit CH2Cl2 lieferte das gewünschte Produkt als farbloses Öl (0,69 g, 96 % Ausbeute). 1H-NMR (CDCl3): δ 1,22 (d, 3 H, J = 6,5 Hz), 1,40 (s, 2 H), 3,98 (q, 1 H, J = 6,6 Hz), 7,00 (d, 2 H, J = 8,3 Hz)), 7,58 (d, 2 H, J = 8,3 Hz). 13C-NMR (CDCl3): δ 27,12, 51,98, 93,09, 128,92, 138,36, 148,38. HRMS für C8H11IN (M + 1) berechnet: 247,9936; gefunden: 247,9936.
  • Präparation 3
    Figure 00180001
  • Zu einer Lösung des Produkts von Präparation 2, Stufe 1 (1 g, 2,92 mmol, 1 Äq)/10 ml THF wurde bei 0°C unter N2 tropfenweise KHMDS (0,5 M in Toluol, 7 ml, 1,2 Äq) gegeben. 20 Minuten später wurde CH3I (0,36 ml, 2 Äq) zugegeben und die Mischung über Nacht gerührt. Nach Aufarbeitung und Flash-Chromatographie (EtOAc:Hexan, 1:10) wurde 1 g des gewünschten Pro dukts erhalten. Es wurden 2:1 Rotamere beobachtet, wobei das Hauptrotamer beschrieben wurde als:
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,58 (d, 3 H, J = 6,6 Hz), 2,80 (s, 3 H), 5,90 (q, 1 H, J = 6,6 Hz), 7,00 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,75 (d, 2 H, J = 8,3 Hz).
  • Das obige Produkt wurde in NaOH/CH3OH in 85 % Ausbeute zu dem Amin hydrolysiert. 1H-NMR (CDCl3): δ 1,30 (d, 3 H, J = 6,6 Hz), 1,40 (br s, 1 H), 2,30 (s, 3 H), 3,60 (q, 1 H, J = 6,6 Hz), 7,05 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,61 (d, 2 H, J = 8,3 Hz).
  • Präparation 4
    Figure 00190001
  • 4'-Chlorpropionphenon wurde gemäß J. Org. Chem. (1993), 58, 2880-2888 (> 95 % ee gemäß NMR der entsprechender Mosher-Ester) zu (S)-4-Chlor-α-ethylbenzylalkohol reduziert.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0, 98 (t, 3 H, J = 7,4 Hz), 1, 60-1,78 (m, 2 H), 1,80-2,00 (br s, 1 H), 4, 58 (t, 1 H, J = 6,7 Hz), 7,22 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,30 (d, 2 H, J = 8,4 Hz).
  • Der entsprechende (S)-4-Chlor-α-ethylbenzylakohol wurde dann gemäß J. Org. Chem. (1993), 58, 2880-2888, in das entsprechende (R)-Azid überführt. 1H-NMR (CDCl3): δ 0,98 (t, 3 H, J = 7,4 Hz), 1,70-1,85 (m, 2 H), 4,35 (t, 1 H, J = 6,7 Hz), 7,22 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,38 (d, 2 H, J = 8,4 Hz).
  • Das Azid wurde gemäß Literaturverfahren (J. Med. Chem. (1997), 2755-61) mit Triphenylphosphin zu dem Amin reduziert.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,98 (t, 3 H, J = 7,3 Hz), 1,60 (m, 2 H), 3,75 (m, 1 H), 7,20 (m, 4 H). 13C-NMR (CDCl3): δ 12,08, 33,64, 58,35, 128,83, 129,43, 132,97, 133,33.
  • Präparation 5
    Figure 00200001
  • (R)-α-Ethyl-4-trifluormethylbenzylamin wurde gemäß Verfahren ähnlich den obigen Verfahren hergestellt. 1H-NMR (CDCl3): δ 0,90 (t, 3 H, J = 7,4 Hz), 1,60-1,78 (m, 2 H), 2,00-2,18 (br s), 3,90 (t, 1 H, J = 6,9 Hz), 7,41 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,60 (d, 2 H, J = 8,2 Hz).
  • Präparation 6
    Figure 00200002
  • Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie oben beschrieben hergestellt. 1H-NMR (CDCl3): δ 0,99 (t, 3 H, J = 7,3 Hz), 1,20-1,40 (m, 2 H), 1,50-1,70 (m, 4 H), 3,92 (t, 1 H, J = 6,9 Hz), 7,10 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,60 (d, 2 H, J = 8,3 Hz).
  • Präparation 7
    Figure 00200003
  • 6-Methylchinoxalin wurde mit SeO2 in 80 % Ausbeute gemäß Chem. Abstr. (1945), 39,4077-4078 zu 6-Formylchinoxalin oxidiert. 1H-NMR (CDCl3): δ 8,20 (m, 2 H), 8,59 (s, 1 H), 8,98 (s, 1 H), 10,22 (s, 1 H).
  • Präparation 8
    Figure 00200004
  • 6-Methylchinazolin (hergestellt aus 4-Hydroxy-6-methylchinazolin gemäß J. Am. Chem. Soc. (1962) 561) wurde mit SeO2 in 10 % Ausbeute zu 6-Formylchinazolin oxidiert. 1H-NMR (CDCl3): δ 8,20 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 8,40 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 8,45 (s 1 H), 9,40 (s, 1 H), 9,50 (s, 1 H), 10,20 (s, 1 H).
  • Präparation 9
    Figure 00210001
  • 5-Methyl-2,1,3-benzothiadiazol wurde gemäß dem Verfahren von Eur. J. Med. Chem. (1993), 28,141 in den entsprechenden Aldehyd überführt. 1H-NMR (CDCl3) δ 8,10 (s, 2 H), 8,50 (s, 1 H), 10,20 (s, 1 H).
  • Beispiel 1
    Figure 00210002
  • Stufe 1:
    Figure 00210003
  • Zu (R)-α-Ethylbenzylamin (19,8 g, 146,7 mmol, 1 Äq) in EDC (30 ml) wurde bei 0°C tropfenweise Trifluoressigsäureanhydrid (25,3 ml, 1,22 Äq) gegeben. Das Eisbad wurde entfernt und die Reaktion 1,5 Stunden gerührt. Das Rohmaterial wurde danach auf 0°C abgekühlt, anschließend I2 (17,9 g, 0,48 Äq) und Bis(trifluoracetoxy)iodbenzol (32,1 g, 0,51 Äq) zugegeben. Die dunkelviolette Mischung wurde 18 Stunden gerührt, bis sie gelblich wurde. Es wurde 10 % Na2S2O3 (330 ml) und CH2Cl2 (330 ml) zugefügt und eine halbe Stunde bei 0°C gerührt. Nach der Trennung wurde die organische Phase mit gesättigtem NaHCO3 gewaschen, bis der pH-Wert der wässrigen Phase 9 betrug. Nach wei terer Extraktion mit CH2Cl2 wurden die organischen Phasen kombiniert und über Na2CO3 getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels lieferte einen weißen Feststoff, der erneut in CH2Cl2 (300 ml) gelöst wurde. Die Lösung wurde mit 1 Liter Hexan behandelt, und ein weißer Feststoff fiel aus. Nach Filtration und Waschen mit Hexan und Ether wurden 26,5 g des gewünschten Produkts als weißer Feststoff in 50 % Ausbeute erhalten.
  • Stufe 2:
    Figure 00220001
  • Das Produkt von Stufe 1 (25 g) wurde in CH3OH (200 ml) gelöst, mit 3 N NaOH (100 ml) bei 0°C behandelt und allmählich über Nacht auf RT erwärmt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und die Lösung mit CH2Cl2 extrahiert, gefolgt von Trocknen mit Na2CO3. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurden 14 g des gewünschten Produkts in 77 % Ausbeute erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,82 (d, 3 H, J = 7,3 Hz), 1,46 (s, 2 H), 1,60 (m, 2 H), 3,78 (t, 1 H, J = 6,7 Hz), 7,05 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,60 (d, 2 H, J = 8,3 Hz).
    13C-NMR (CDCl3): δ 12,14, 33,60, 58,46, 93,10, 129,56, 138,35, 146,99.
    HRMS für C9H13IN (M + 1) berechnet: 262,0093; gefunden: 262,0092.
    Elementaranalyse: C, H, N. N: berechnet: 5,36; gefunden: 4,60.
  • Stufe 3:
  • Das Argopore-ALdehydharz (Argonaut Corporation, San Carlos, CA, USA) (10 g, 0,76 mmol/g) in EDC (40 ml) wurde mit dem Produkt von Stufe 2 (7,93 g, 4 Äq) 15 Minuten gerührt, und an schließend NaB(OAc)3H zugegeben (6 g, 4 Äq). Die Mischung wurde bei RT 20 Stunden unter N2 gerührt, bevor sie mit CH3OH gequencht wurde. Das CH3OH wurde entfernt und das Rohmaterial eine halbe Stunde mit 2 N NH3/CH3OH behandelt. Das Harz wurde ferner mit CH3OH, CH2Cl2 (jeweils 3 Mal) gewaschen und über Nacht bei 40°C unter Vakuum getrocknet.
  • Stufe 4:
  • Das Harz aus Stufe 3 wurde bei RT über Nacht mit 10 Äq. DIPEA und 2 Äq, des Produkts aus Präparation 1 in CH2Cl2 behandelt. Das Harz wurde danach mehrfach mit CH2Cl2 gewaschen.
  • Stufe 5:
  • Das Harz aus Stufe 4 wurde (zwei Mal) eine Stunde mit 20 Piperidin/DMF behandelt. Nachdem mit CH2Cl2, danach EDC gewaschen wurde, wurde das Harz für 24 bis 48 Stunden mit EDC, Piperonal (10 Äq) und NaB(OAc)3H (10 Äq) unter N2 behandelt. Das Harz wurde danach mit CH3OH, 2 N NH3/CH3OH, CH3OH, CH2Cl2 (jeweils 3 Mal) gewaschen und unter Vakuum getrocknet.
  • Die am Ende erfolgende Spaltung wurde mit 10 % TFA/CH2Cl2 (1 Stunde) vorgenommen. Das Rohmaterial (TFA-Salz) wurde chromatographiert, um die Titelverbindung zu ergeben (Rf = 0,45, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH = 97/3/1).
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,99 (t, 3 H, J = 7,3 Hz), 1,22-1,37 (m, 2 H), 1,45-1,60 (m, 3 H), 1,80-1,99 (m, 4 H), 2,58 (d, 2 H, J = 6,6 Hz), 2,82 (d, 2 H, J = 7,4 Hz), 3,40 (s, 2 H), 5,00 (q, 1 H, J = 7,4 Hz), 5,90 (s, 2 H), 6,25 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 6,70 (s, 2 H), 6,80 (s, 1 H), 7,10 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 7,18 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 7,65 (d, 4 H, J = 8,1 Hz).
    MS für C30H33IN2O3: 597 (M+1)+.
    Tr = 6,7 min (Gradient A (CH3CN)/B (Wasser mit 0,1 % TFA): von 5 % A/B bis 95 % A/B in 10 Minuten).
  • Nach einem ähnlichen Verfahren wurden mit den entsprechenden Aminen und Aldehyden die folgenden Verbindungen der Formel I hergestellt, wobei R1-CR12R3- und
    Figure 00240001
    wie in der folgenden Tabelle 1 definiert sind:
    Figure 00240002
    Figure 00250001
    Figure 00260001
    Figure 00270001
    Figure 00280001
    Figure 00290001
    Beispiel 2
    Figure 00290002
  • Stufe 1:
  • Die Säure 4 (4,42 g, 0,01 mol) wurde in destilliertem t-Butanol (30 ml) suspendiert, DIPEA (1,66 ml, 0,0095 mol) und Diphenylphosphorylazid (2,16 ml, 0,01 mol) wurden unter N2 zugegeben, und die Mischung wurde über Nacht unter Rückfluss ge halten. Das t-Butanol wurde am Rotationsverdampfer entfernt, und der konzentrierte Rückstand wurde mit Flash-Chromatographie (EtOAc/Hexan (1:3) mit 10 % CH2Cl2) gereinigt, um Verbindung 5 (1,65 g) zu erhalten.
  • Stufe 2:
  • Verbindung 5 (2,85 g) wurde in 4 N HCl in Dioxan gelöst und über Nacht gerührt und konzentriert. Der Rückstand wurde in 1 N HC1 gelöst, mit Ether extrahiert, und die HCl-Phase wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung auf pH 9 alkalisch gemacht und zwei Mal mit CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierte CH2Cl2-Phase wurde mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, um 6 (1,67 g) zu ergeben.
  • Stufe 3:
  • Argopore-MB-CHO-Harz (5,0 g, 0,76 mmol/g) wurde in EDC (40 ml) suspendiert, Amin 6 (1,67 g, 4,05 mmol) und NaBH(OAc)3 (4,24 g, 20,25 mmol) wurden zugegeben und 70 Stunden geschüttelt. Es wurde CH3OH zugegeben, die Reaktion 30 Minuten gerührt, danach das Harz mit 2 N NH3/CH3OH (2 ×), CH3OH (2 ×), THF (2 ×) und CH2Cl2 (2 ×) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um Harz 7 zu erhalten.
  • Stufe 4:
  • Harz 7 (70 mg, 0,76 mmol/g) wurde in wasserfreiem CH2Cl2 suspendiert, danach wurde wasserfreies Pyridin (0,045 ml, 0,532 mmol) zugefügt und gemischt, anschließend 1-(4-Chlorphenyl)-1-cyclopentancarbonylchlorid (65 mg, 0,266 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht geschüttelt, danach mit CH3OH (2 ×), THF (2 ×), CH2Cl2 (2 ×) gewaschen und im Vakuum getrocknet, um harzgebundenes Amid zu erhalten. Dieses Harz wurde mit 20 % Piperidin in DMF (3 Mal, jeweils 20 Minuten) behandelt, danach mit THF (2 ×), CH3OH (2 ×), CH2Cl2 (2 ×) gewaschen und getrocknet. Das resultierende Harz wurde in EDC suspendiert, 6-Chinolincarboxaldehyd (167 mg, 1,06 mmol) und NaBH(OAc)3 (112,8 mg, 0,532 mmol) zugegeben und die Mischung 70 Stunden geschüttelt. Das Harz wurde mit THF (2 ×), CH3OH (2 ×), CH2Cl2 (2 ×) gewaschen und 30 Minuten mit 40 % TFA/CH2Cl2 behandelt. Die Mischung wurde filtriert und die flüchtigen Materialien verdampft, um die Titelverbindung zu erhalten. LCMS Rt 7,69 Min., beobachtete Masse 538,1 (M+H).
  • Nach den gleichen Verfahren wurde mit den entsprechenden Säurechloriden und Aldehyden die folgenden Verbindungen in Tabelle 2 erhalten:
    Figure 00310001
    Beispiel 3
    Figure 00320001
  • Stufe 1:
  • Zu einer gerührten Lösung von 11 (4 g) in THF (20 ml) wurde bei –78°C CH3MgBr (11 ml einer 3 M Lösung in THF) gegeben. Nach 30 Minuten wurde auf RT erwärmt und danach die Reaktionsmischung eine Stunde auf Rückflusstemperatur erwärmt und zwischen gesättigtem NH4Cl und EtOAc partitioniert. Die organischen Phasen wurden mit 1 N HCl und H2O gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zur Trockne konzentriert. Der Rückstand (2,2 g) wurde in CH2Cl2 (30 ml) gelöst, Triethylsilan (15 ml) und TFA (15 ml) zugefügt. Nachdem über Nacht gerührt wurde, wurde die Reaktionsmischung unter verringertem Vakuum (135°C bei 266 Pa) konzentriert, um einen gelben Feststoff zu liefern. Der Feststoff (0,96 g) wurde in CH2Cl2 (30 ml) gelöst, (BOC)2O (1,6 g) und 1 N NaOH (20 ml) zugefügt. Nach 2 Stunden wurde die organische Phase abgetrennt, mit 1 N HCl gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck (133 Pa) bei 100°C konzentriert, um Verbindung 11A als hellgelbes Öl (1,14 g) zu liefern.
  • Stufe 2:
  • Zu einer Lösung von 11A (0,37 g) in THF (10 ml), die auf –78°C abgekühlt worden war, wurde unter Rühren n-BuLi (0,6 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan) gegeben. Nach 30 Minuten bei –78°C wurde eine Lösung von 1-(4-Iodphenyl)propylisocyanat gegeben (diese wurde aus R-α-Ethyl-4-iodbenzylamin aus Beispiel 1, Stufe 2, durch Umsetzung mit Triphosgen und Protonenschwamm hergestellt). Nach 15 Minuten wurde eine Lösung von NH4Cl zuge fügt und mit CH2Cl2 partitioniert. Die CH2Cl2-Phasen wurden abgetrennt und konzentriert, und der Rückstand durch präparative DC mit 1:3 EtOAc:Hex gereinigt, um ein farbloses Öl zu ergeben (0,91 g). Dieses Öl wurde 2 Stunden mit 10 % TFA in CH2Cl2 (5 ml) getrocknet, danach zur Trockne konzentriert. Ein Teil dieses Materials (0,026 g) wurde in CH2Cl2 suspendiert, 6-Chinolincarboxaldehyd (0,016 g) und NaBH(OAc)3 (0,014 g) zugegeben. Die Reaktion wurde über Nacht gerührt, danach durch präparative DC mit EtOAc gereinigt, um die Titelverbindung als gelbes Öl zu ergeben. LCMS Rt 5,26 Min., beobachtete Masse 618,1 (M+H).
  • Mit dem gleichen Verfahren wie zuvor, jedoch unter Verwendung von Piperonal anstelle von 6-Chinolincarboxaldehyd, wurde Beispiel 3a erhalten:
    Figure 00330001
    LCMS Rt 5,51 Min., beobachtete Masse 611,1 (M+H). Beispiel 4
    Figure 00330002
  • Stufe 1:
  • Zu CH3Ph3Br (13,58 g, 38 mmol, 2 Äq) in THF (65 ml) wurde tropfenweise bei –78 °C n-BuLi (2,5 M in Hexan, 15,2 ml, 2 Äq) gegeben. Die Mischung wurde auf 0°C erwärmt, danach wieder auf –78°C abgekühlt, bevor die Lösung des Ketons 11 (7 g, 1 Äq)/30 ml THF) in die Anionenlösung transferiert wurde. 15 Minuten später wurde die Lösung auf RT erwärmt. Nach einer Stunde wur de die Reaktion mit Wasser gequencht. Extraktion mit Ether und Flash-Chromatographie (EtOAc:Hexan, 1:6) ergab das Olefin 11f als klares Öl (6,7 g, 97 %). 1H-NMR (CDCl3): δ 1,30 (m, 1 H), 1,41 (s, 9 H), 1,60 (m, 1 H), 1,80 (m, 2 H), 2,50 (m, 1 H), 2,75 (m, 2 H), 4,20 (, 2 H), 5,01 (s, 1 H), 5,20 (s, 1 H), 7,20 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,41 (d, 2 H, J = 8,3 Hz)
  • Stufe 2:
  • Die Hydroborierung von 11f erfolgte mit 9-BBN, und der Alkohol wurde in 97 % Ausbeute erhalten. 1H-NMR (CDCl3): δ 1,00 (m, 1 H), 1,10-1,38 (m, 4 H), 1,40 (s, 9 H), 1,60-1,80 (m, 3 H), 2,40-2,60 (m, 2 H), 2,60-2,70 (m, 1 H), 3,60 (m, 2 H), 3,90-4,20 (m, 2 H), 7,00 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 7,40 (d, 2 H, J = 8,1 Hz).
  • Der Alkohol (0,63 g, 1,64 mmol, 1 Äq) wurde mit NaH (60 %, 0,13 g, 2 Äq), n-Bu4NBr (0,2 g) in THF (5 ml) 40 Minuten gerührt, bevor CH3I (1 ml) zugefügt wurde. Die Mischung wurde 2 Stunden bei 40°C gerührt. Nach Extraktion mit EtOAc ergab Flash-Chromatographie (EtOAc:Hexan, 1:3) den Methylether 11g (0,45 g, 69 %).
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,99 (m, 1 H), 1,10-1, 38 (m, 4 H), 1, 40 (s, 9 H), 1,60-1,80 (m, 3 H), 2,40-2,60 (m, 2 H), 2,60-2,70 (m, 1 H), 3,20 (s, 3 H), 3,60 (m, 2 H), 3,90-4,20 (m, 2 H), 7,00 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 7,40 (d, 2 H, J = 8,1 Hz).
  • Stufe 3:
  • 11g (0,45 g, 1,13 mmol, 1 Äq) wurde in THF (6 ml) gelöst und unter N2 auf –78°C abgekühlt. n-BuLi (2,5 M in Hexan, 0,54 ml, 1,2 Äq) wurde tropfenweise zugefügt und 5 Minuten gerührt, danach wurde (R)-α-Ethyl-4-chlorbenzylisocyanat (0,26 g, 1,2 Äq) zugefügt [hergestellt aus dem Amin (1 g, 5, 90 mmol, 1 Äq) durch Behandlung mit Diphosgen (0,85 ml, 1,2 Äq) und Protonenschwamm (2, 53 g, 2 Äq) in 10 ml CH2Cl2). Das Rohmaterial wurde nach 30 Minuten mit 1 M HC1 und 1 M NaOH gewaschen. Flash-Chromatographie (EtOAc:Hexan, 1:5) lieferte 0,9 g farblose Flüssigkeit, die sofort verwendet wurde. 1H-NMR (CDCl3): δ 1,00 (t, 3 H, J = 7,3 Hz), 1,80 (m, 2 H), 4,5 (t, 1 H, J = 7,3 Hz), 7,20 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,30 (d, 2 H, J = 8,3 Hz)]. Das Rohmaterial wurde eine Stunde bei –78°C gerührt und eine weitere Stunde auf RT erwärmt. Nach Quenchen mit Wasser und Extraktion ergab Flash-Chromatographie (EtOAc:Hexan, 1:3) 11h (0,40 g, 69 %). 1H-NMR (CDCl3): δ 1,00 (t, 3 H, J = 7,0 Hz), 1,10-1,25 (m, 2 H), 1,40 (s, 9 H), 1,60-1,90 (m, 4 H), 2,40-2,65 (m, 3 H), 3,22 (s, 3 H), 3,40 (m, 2 H), 3,80-4,20 (m, 2 H), 5,00 (q, 1 H, J = 7,2 Hz), 6,60 (d, 1 H, J = 7,7 Hz), 7,20 (d, 2 H, J = 7,1 Hz), 7,25 (s, 4 H), 7,70 (d, 2 H, J = 7,0 Hz).
    13C-NMR (CDCl3): δ 12,12, 29,64, 30,28, 31,34, 31,59, 39,53, 52,43, 55,91, 60,15, 75,11, 80,44, 128,01, 129,06, 129,62, 129,69, 133,66, 133,88, 141,90, 147,50, 155,63, 167,68.
    HRMS für C29H40ClN2O4 (M + 1) berechnet: 262,0093; gefunden: 262,0092.
  • Stufe 4:
  • 11h (87 mg, 0,169 mmol, 1 Äq) wurde in CH2Cl2 (0,5 ml) gelöst und mit 24 Stunden mit 4 M HCl/Dioxan (3 ml) behandelt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und das Rohmaterial wurde mit gesättigtem NaHCO3 alkalisch gemacht. Extraktion mit EtOAc lieferte 80 mg des Rohmaterials, das 24 Stunden mit 6-Formylchinolin (80 mg, 3 Äq) und NaBH(OAc)3 (107 mg, 3 Äq) in 5 ml CH2Cl2 behandelt wurde. Das Rohmaterial wurde mit gesättigtem Na2CO3 behandelt und anschließend mit CH2Cl2 extrahiert. Flash-Chromatographie (CH2Cl2:CH3OH:NH4OH, 98:2:1) lieferte 60 mg des gewünschten Produkts 11i.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,99 (t, 3 H, J = 7,3 Hz, 1,20 (m, 2 H), 1,40 (m, 1 H), 1,60 (m, 1 H), 1,90 (m, 4 H), 2,02 (m, 1 H), 2,60 (m, 1 H), 2,80 (d, 1 H, J = 12,1 Hz), 2,99 (d, 1 H, J = 11,7 Hz), 3,20 (s, 3 H), 3,60 (m, 2 H), 3,62 (s, 2 H), 5,00 (q, 1 H, J = 7,5 Hz), 6,58 (d, 1 H, J = 7,9 Hz), 7,20 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,22 (m, 3 H), 7,38 (m, 1 H), 7,70 (m, 4 H), 8,00 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 8,10 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 8,90 (d, 1 H, J = 4,0 Hz).
  • Beispiel 5
    Figure 00360001
  • 6-Methylbenzoxazol wurde mit NBS (1 Äq) und einer katalytischen Menge Benzoylperoxid in CCl4 bei 90°C für 12 Stunden umgesetzt, um 6-Brommethylbenzoxazol zu erhalten, das durch Flash-Chromatographie (EtOAc:Hexan = 1:5) gereinigt wurde. 1H-NMR (CDCl3): δ 4,60 (s, 2 H), 7,42 (d, 1 H, J = 8,2 Hz), 7,64 (s, 1 H), 7,76 (d, 1 H, J = 8,2 Hz), 8,12 (s, 1 H). Das Produkt (42 mg, 1,5 Äq) wurde sofort mit dem Piperidinderivat (62 mg, 1 Äq) mit K2CO3 in CH3CN (3 ml) bei 80°C unter N2 über Nacht umgesetzt. Direkte Chromatographie (CH2Cl2:CH3OH:NH4OH, 98:2:1) ergab das gewünschte Produkt (8,4 mg).
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,00 (t, 3 H, J = 7,3 Hz), 1,20-1,40 (m, 2 H), 1,50-1,70 (m, 3 H), 1,80-2,00 (m, 4 H), 2,60 (d, 2 H, J = 6,6 Hz), 2,90 (d, 2 H, J = 10,5 Hz), 3,60 (s, 2 H), 5,00 (q, 1 H, J = 7,6 Hz), 6,38 (d, 1 H, J = 7,9 Hz), 7,05 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,19 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 7,30 (d, 1 H, J = 8,1 Hz), 7,60 (s, 1 H), 7,62-7,70 (dm, 5 H). HRMS für C30H33IN3O2 (M + 1) berechnet: 594,1618; gefunden: 594,1612.
  • Beispiel 6
    Figure 00370001
  • Verbindung 14 (150 mg, 0,325 mmol) wurde unter N2 in trockenem CH2Cl2 gelöst, Ti(Oi-Pr)4 (0,144 ml, 0,487 mmol) und Chinolin-6-carboxaldehyd (77 mg, 0,487 mmol) wurden zugegeben und über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde unter N2 auf O°C abgekühlt. CH3MgBr (0,325 ml einer 3 M Lösung, 0,975 mmol) wurde tropfenweise zugefügt, THF (1 ml) wurde zugefügt und die Reaktion 4 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser gequencht, und EtOAc und 1 N NaOH wurden zugefügt. Die Mischung wurde durch Celite filtriert, die organische Phase abgetrennt und mit gesätt. NaCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und durch Flash-Chromatographie mit CH2Cl2/2 N NH3 in CH3OH (97/3) gereinigt, um die Titelverbindung zu erhalten. LCMS Rt 7,06 Min., beobachtete Masse 618,1 (M+H).
  • Mit dem gleichen Verfahren, jedoch mit Piperonal anstelle von Chinolin-6-carboxaldehyd, wurde Beispiel 6a erhalten.
    Figure 00370002
    LCMS Rt 5,01 Min., beobachtete Masse 611,1 (M+H). Beispiel 7
    Figure 00370003
  • 14 (100 mg, 0,22 mmol) und 1-(2-Naphthyl)chlorethan (63 mg, 0,33 mmol) wurden in 4-Methyl-2-pentanon (3 ml) suspendiert. Na2CO3 (466 mg, 4,4 mmol) und KI (4,0 mg, 0,022 mmol) wurden in die obige Mischung gegeben, und das versiegelte Röhrchen wurde über Nacht auf 80°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf RT abgekühlt, filtriert und mit CH2Cl2 gewaschen, die CH2Cl2-Lösung wurde konzentriert und durch Flash-Chromatographie mit CH2Cl2/2 N NH3 in CH3OH (97:3) gereinigt, um die Titelverbindung zu erhalten. LCMS Rt 5,51 Min., beobachtete Masse 617,1 (M+H).
  • Nach dem gleichen Verfahren, jedoch mit 6-(1-[Methylsulfonyloxy]propyl)chinolin (hergestellt aus dem entsprechenden Alkohol durch Umsetzung mit CH3CO2Cl und DIPEA in Ether) anstelle von 1-(2-Naphthyl)chlorethan, wurde Beispiel 7a erhalten:
    Figure 00380001
    LCMS Rt 5,16 Min., beobachtete Masse 632,1 (M+H).
  • Nach dem gleichen Verfahren, jedoch mit 1(4-Bromphenyl)chlorethan anstelle von 1-(2-Naphthyl)chlorethan, wurde Beispiel 7b erhalten:
    Figure 00380002
    LCMS Rt 5,23 Min., beobachtete Masse 647,2 (M+H).
  • Beispiel 8
    Figure 00380003
  • Stufe 1:
  • Zu 15 (10,1 g, 20,14 mmol, 1 Äq)/90 ml wasserfreies THF wurde bei RT unter N2 KHMDS (0,5 M, 44 ml, 1,1 Äq) gegeben. Nachdem eine Stunde gerührt worden war, wurde das Keton (siehe Schema 5) (4,8 g, 1,2 Äq) zugefügt und die Mischung 24 Stunden auf 90°C erwärmt. Die Reaktion wurde mit Wasser gequencht und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde mit MgSO4 getrocknet, und Flash-Chromatographie (EtOAc:Hexan, 1:10) ergab 15a als weißen Feststoff (4,15 g, 62 % Ausbeute).
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,40 (s, 9 H), 2,38 (m, 2 H), 2,42 (m, 2 H), 3,40 (m, 2 H), 3,70 (m, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 6,40 (s, 1 H), 7,20 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 8,00 (d, 2 H, J = 8,3 Hz).
  • Stufe 2:
  • Intermediat 15a (0,9 g, 2,72 mmol, 1 Äq) wurde in CH2Cl2 (10 ml) und MCPBA (1,87 g, 50 %, 2 Äq) für 24 Stunden bei RT gelöst. Es wurde 10 % Na2SO3 (10 ml) zugegeben und die organische Phase weiter mit NaHCO3 gewaschen. Nachdem mit MgSO4 getrocknet wurde, wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand wieder in CH3OH gelöst. Es wurde Pd/C zugefügt, die Reaktion wurde unter H2-Ballon bei RT für 3 Stunden durchgeführt. Nachdem durch Celite filtriert worden war, lieferte Flash-Chromatographie (EtOAc:Hexan, 1:1) 15b als weißen Feststoff (0,59 g, 56 % Ausbeute).
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,30-1,60 (m, 4 H), 1,40 (s, 9 H), 2,78 (s, 2 H), 3,00-3,16 (m, 2 H), 3,70-3,90 (m, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 7,20 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,90 (d, 2 H, J = 8,2 Hz).
    13C-NMR (CDCl3): δ 29,69, 29,69, 30,28, 37,84, 50,49, 53,23, 70,70, 80,57, 129,52, 130,43, 131,55, 142,83, 155,69, 167,88.
    HRMS für C19H28NO5 (M + 1) berechnet: 350,1967; gefunden: 350,1968.
  • Stufe 3:
  • 15b (0,56g, 0,968 mmol, 1 Aq) wurde mit LiOH·H2O (40 mg) in THF (2 ml), CH3OH (2 ml) und H2O (2 ml) bei 40 °C 20 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und die Lösung mit konzentrierter HC1 auf pH 1 behandelt. Extraktion mit CH2Cl2 lieferte 0,45 g Säure in 84 % Ausbeute.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,40-1,65 (m, 4 H), 1,42 (s, 9 H), 2,80 (s, 2 H), 3,00-3,20 (m, 2 H), 3,80-3,95 (m, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 7,30 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 8,00 (d, 2 H, J = 8,2 Hz).
  • Die Säure (215 mg, 0,371 mmol, 1 Äq) wurde mit R-α-Ethyl-4-iodbenzylamin (97 mg, 1 Äq), HATU (142 mg, 1 Äq), Hunig'scher Base (0,14 ml, 2 Äq) in 1 ml DMF gelöst und 1,5 Stunden gerührt. Das Rohmaterial wurde mit EtOAc extrahiert und über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde das Rohmaterial 5 Stunden mit 4 M HCl/Dioxan (2 ml) behandelt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und es wurde mit gesättigtem Na2CO3 alkalisch gemacht. Mehrfache Extraktion mit CH2Cl2 und anschließende Entfernung des Lösungsmittels lieferte das gewünschte Produkt. Es wurde danach sofort 39 Stunden mit 6-Formylchinolin (65 mg, 1,1 Äq) und NaBH(OAc)3 (89 mg, 1,1 Äq) in CH2Cl2 (5 ml) behandelt. Das Rohmaterial wurde mit gesättigtem Na2CO3 gewaschen, anschließend mit CH2Cl2 extrahiert. Flash-Chromatographie (CH2Cl2:CH3OH:NH4OH, 98:2:1) lieferte 39 mg der Titelverbindung in 23 % Ausbeute. 1H-NMR (CDCl3): δ 0,98 (t, 3 H, J = 7,4 Hz), 1,30 (br s, 1 H), 1,50 (d, 2 H, J = 13,2 Hz), 1,70-1, 80 (m, 2 H), 1,80-2,00 (m, 2 H), 2, 35 (t, 2 H, J = 10,9 Hz), 2,62 (d, 2 H, J = 11,2 Hz), 2,80 (s, 2 H), 3,62 (s, 2 H), 5,00 (q, 1 H, J = 7,5 Hz), 6,30 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 7,05 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,24 (d, 2 H, J = 7,6 Hz), 7,40 (dd, 1 H, J = 4,2, 8,2 Hz), 7,60-7,77 (m, 6 H), 8,02 (d, 1 H, J = 9,1 Hz), 8,10 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 8,90 (d, 1 H, J = 4,1 Hz). HRMS für C32H35IN3O2 (M + 1) berechnet: 620, 1774; gefunden: 620,1769.
  • Nach dem Verfahren von Stufe 3 mit 15a als Ausgangsmaterial wurde Beispiel 8A erhalten.
    Figure 00410001
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,99 (t, 3 H, J = 7,2 Hz), 1,80-1,90 (m, 2 H), 2,40-2,70 (m, 8 H), 3,73 (s, 2 H), 5,00 (g, 1 H, J = 7,2 Hz), 6,29 (s, 1 H), 6,32 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,09 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 7,20 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,40 (dd, 1 H, J = 4,4, 8,3 Hz), 7,65 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,69 (d, 2 H, J = 8,0 Hz); 7,76 (d, 1 H, J = 7,2 Hz), 8,07 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 8,13 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 8,88 (d, 1 H, J = 4,0 Hz). HRMS für C32H33IN3O (M + 1) berechnet: berechnet: 602,1668; gefunden: 602,1657. Die Verbindung von Beispiel 8B
    Figure 00410002
    wurde aus dem tertiären Alkohol 15b (0,19 g, 0,54 mmol, 1 Äq) hergestellt, indem er in wasserfreiem THF (5 ml) gelöst und mit NaH (60 %, 0,2 g, 10 Äq) und CH3I (1 ml) behandelt wurde. Die Mischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Nach Quenchen der Reaktion mit CH3OH wurde das Lösungsmittel entfernt, und Extraktion mit CH2Cl2 und anschließende Flash-Chromatographie (EtOAc:Hexan, 1:3) lieferten den gewünschten Methylether (46 mg, 23 %). 1H-NMR (CDCl3): δ 1,42 (s, 9 H), 1,35-1,50 (m, 2 H), 1,60-1,70 (m, 2 H), 2,80 (s, 2 H), 2,90-3,10 (m, 2 H), 3,38 (s, 3 H), 3,70-3,85 (m, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 7,20 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 7,99 (d, 2 H, J = 8,1 Hz).
  • Der Methylether wurde 60 Stunden mit LiOH·H2O (58 mg) in 1 ml Wasser/0,5 ml THF/0,5 ml CH3OH bei 40°C behandelt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der pH-Wert wurde auf 1 einge stellt. Extraktion mit EtOAc und Trocknen über MgSO4 ergab die entsprechende Säure (45 mg).
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,42 (s, 9 H), 1,40-1,50 (m, 2 H), 1,60-1,70 (m, 2 H), 2,80 (s, 2 H), 2,90-3,10 (m, 2 H), 3,40 (s, 3 H), 3,70-3,85 (m, 2 H), 7,20 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 8,02 (d, 2 H
  • Die Säure (45 mg) wurde 24 Stunden mit R-α-Ethyl-4-iodbenzylamin (37 mg, 1,1 Äq), HATU (49 mg, 1 Äq) und 2 Äq Hunig'scher Base in 0,5 ml DMF behandelt. Nach der Aufarbeitung wurden 74 mg Rohmaterial erhalten. Das Material wurde in 4 M HCl/Dioxan (2 ml) gelöst und über Nacht gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde das Rohmaterial auf pH 10 alkalisch gemacht und mit EtOAc extrahiert. Etwa die Hälfte des erhaltenen Produkts (30 mg, 0,061 mmol) wurde 22 Stunden mit 6-Formylchinolin (76 mg, 8 Äq) und NaBH(OAc)3 (103 mg, 8 Äq) in 4 ml CH2Cl2 behandelt. Das Rohmaterial wurde mit gesättigtem Na2CO3 gewaschen und anschließend mit CH2Cl2 extrahiert. Flash-Chromatographie (CH2Cl2:CH3OH:NH4OH, 98:2:1) lieferte 32 mg der Titelverbindung. 1H-NMR (CDCl3): δ 0,98 (t, 3 H, J = 7,3 Hz), 1,50-1,70 (m, 4 H), 1,80-1,90 (m, 2 H), 2,2-2,00-2,40 (m, 2 H), 2,55-2,70 (m, 2 H), 2,78 (s, 2 H), 3,30 (s, 3 H), 3,70 (s, 2 H), 4,90 (s, 1 H), 5,00 (q, 1 H, J = 7,3 Hz), 6,40 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,05 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 7,18 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 7,40 (m, 1 H), 7,60-7,80 (m, 5 H), 8,02 (m, 1 H), 8,10 (d, 1H,J = 8,0Hz), 8,95 (m, 1 H).
  • Beispiel 9
    Figure 00420001
  • Das Iodidanalogon auf dem Argopore-MB-CHO-Harz (hergestellt wie in den allgemeinen Syntheseverfahren beschrieben, 100 mg, 0,7 mmol/g, 0,07 mmol) wurde mit Phenylboronsäure (42 mg), Pd(PPh3)4 (8 mg), K2CO3 (100 mg) in 0,5 ml DMF gemischt. Die Mischung wurde 12 Stunden bei 40°C unter Ar gerührt. Das Rohmaterial wurde mit 5 % KCN/DMF, Wasser, CH3OH, CH2Cl2 gewaschen, und das Endprodukt wurde mit 10 % TFA/CH2Cl2 gespalten und als TFA-Salz getrocknet. LC-MS Rt 4,83 Min., beobachtete Masse 533 (M + H).
  • Nach diesem Verfahren und mit den entsprechenden aromatischen Halogeniden wurden die Beispiele in Tabelle 3 mit der Formel
    Figure 00430001
    hergestellt, wobei R5 in der Tabelle definiert ist.
  • Figure 00440001
  • Figure 00450001
  • Figure 00460001
  • Beispiel 10
    Figure 00460002
  • Das Iodid-Analogon auf dem Argopore-MB-CHO-Harz (100 mg, 0,7 mmol/g, 0,07 mmol) wurde mit Pd(OAc)2 (50 mg), Et3N (0,2 ml) und Ph3P (0,1 g) in CH3OH (10 ml) gemischt. Die Mischung wurde 12 Stunden bei 50 °C unter CO-Atmosphäre gerührt. Das Rohmaterial wurde mit Wasser, CH3OH, CH2Cl2 gewaschen, und das Endprodukt wurde mit 10 % TFA/CH2Cl2 gespalten und als TFA-Salz getrocknet. Flash-Chromatographie (CH2Cl2:CH3OH:NH4OH, 98:2:1) lieferte das gewünschte Produkt (19 mg).
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,00 (t, 3 H, J = 7,4 Hz), 1,30 (m, 2 H), 1,50 (m, 3 H), 1,70-2,00 (m, 4 H), 2,58 (d, 2 H, J = 6,8 Hz), 2,90 (d, 2 H, J = 11,5 Hz), 3,40 (s, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 5,10 (q, 1 H, J = 7,6 Hz), 5,99 (s, 2 H), 6,40 (d, 1 H, J = 7,8 Hz), 6,70 (s, 2 H), 6,80 (s, 1 H), 7,20 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,40 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,66 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 8,00 (d, 2 H, J = 8,3 Hz). LC-MS Rt 4,36 Min., beobachtete Masse 528 (M + H).

Claims (9)

  1. Verbindungen mit der Strukturformel
    Figure 00480001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, N-Oxid oder Solvat davon, worin die punktierte Linie eine optionale Doppelbindung ist; X -CHR8-, -C(O)-, -C(=NOR9)- ist, oder wenn die Doppelbindung vorhanden ist, -CR8= ist; Y
    Figure 00480002
    oder, wenn die Doppelbindung vorhanden ist,
    Figure 00480003
    ist; R1 R5-(C3-C8) Cycloalkyl, R5-(C3-C8) Cycloalkyl (C1-C6) alkyl, R5-Aryl, R5-Aryl-(C1-C6) alkyl, R5-Heteroaryl, R5-Heteroaryl(C1-C6) alkyl, R5-Heterocycloalkyl oder R5-Heterocycloalkyl (C1-C6) alkyl ist; R2 R6-Aryl oder R6-Heteroaryl ist; n 1, 2 oder 3 ist; R3 C1-C6-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist; R4 H oder (C1-C6)-Alkyl ist; R5 1-4 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl, Halogen, -OH, C1-C6-Alkoxy, -CF3, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, -SO2NHR4, -C(O)NHR4, -NR4C(O)NHR4, -NR4C(O)R4, -NR4SO2R4, R13-Phenyl und Naphthyl; R6 1-4 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl, Halogen, -OH, -SH, -S(C1-C6-alkyl), -CN, C1-C6-alkoxy, C1-C6-Alkylcarboxy, -CF3, -NO2, -NH2, (C1-C6)-Alkylamino, Phenyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl und R7-Phenoxy, oder benachbarte Ringkohlenstoffatome einen Ring mit der Gruppe -O(CH2)1-2O-, -O(CH2)2-3- oder -O(CF2)O- bilden; R7 1 bis 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl, Halogen, -OH, C1-C6-Alkoxy und -CF3; R5 H, C1-C6-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4) alkyl ist; R9 H, C1-C6-Alkyl oder Aryl-(C1-C4) alkyl ist; R10 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl und Aryl; R12 H oder C1-C6-Alkyl ist; und R13 1 bis 3 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl, Halogen, -OH, C1-C6-Alkoxy, -CF3, -OCF3, -NO2 und -C(O)CH3, und worin "Heterocycloalkyl" sich auf 4- bis 7-gliedrige gesättigte Ringe bezieht, die 1 bis 3 Heteroatome aufweisen, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S- und -NR7-, worin R7 H oder C1-C6-Alkyl ist, und wobei die restlichen Ringglieder Kohlenstoff sind; "Aryl" für einen monoaromatischen Ring oder ein bicyclisches kondensiertes Ringsystem mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das ein oder zwei aromatische Ringe besitzt; und "Heteroaryl" einen 5- bis 10-gliedrigen einzelnen oder benzokondensierten aromatischen Ring bedeutet; der 1 bis 3 Heteroatome aufweist, die unabhängig aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S- und -N= ausgewählt sind, mit der Maßgabe, dass die Ringe keine benachbarten Sauerstoff- und/oder Schwefelatome einschließen.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R1 R5-Phenyl ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R2 R6-Aryl ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R10 H ist und n 1 ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, bei der X -CHR8 ist und Y CH ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, bei der X und Y eine Doppelbindung bilden.
  7. Verbindung nach Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Verbindungen mit der Formel
    Figure 00500001
    worin:
    Figure 00510001
    und Verbindungen mit der Formel
    Figure 00520001
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  9. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Essstörung oder von Diabetes.
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