DE69214588T2 - Methanoanthracene als Dopaminantagonisten - Google Patents

Methanoanthracene als Dopaminantagonisten

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Description

  • Die Erfindung betrifft nützliche Methanoanthracen-Verbindungen, bei denen es sich um Dopamin-Antagonisten an D&sub2;- Rezeptoren handelt. Die Verbindungen zeigen antidopaminerge Wirkung und eignen sich als antipsychotische Mittel und als neuroleptische Mittel zur Linderung von neuropsychiatrischen Störungen wie Psychosen. Als D&sub2;-Antagonisten können sich die erfindungsgemäßen Verbindungen ferner zur Besserung anderer Störungen eignen, bei denen die dopaminerge Wirkung eine Rolle spielt, beispielsweise gastrointestinalen Störungen, Erbrechen und tardiver Dyskinesie.
  • Erfindungsgemäß wird eine Verbindung mit der Formel I (die Formel ist zusammen mit den anderen mit römischen Ziffern bezeichneten Formeln auf den den Beispielen folgenden Seiten angegeben), oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon bereitgestellt, in der:
  • X und Y unabhängig voneinander unter Wasserstoff, Halogen und (1-6C)Alkoxy ausgewählt sind,
  • R¹ ausgewählt ist unter:
  • (A) (1-6C)Alkyl,
  • (B) Phenyl und Naphthyl, das jeweils 0 - 3 Substituenten tragen kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter:
  • (1-6C)Alkyl, (1-6C)Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Phenyl, Benzyloxy, Benzoyl, Trifluormethyl,
  • Aminosulfonyl mit der Formel SO&sub2;NRaRb und Aminocarbonyl mit der Formel CONRcRd, wobei Ra, Rb, Rc und Rd unabhängig voneinander unter Wasserstoff, 2-Pyrrolidinyl und (1-6C)Alkyl ausgewählt sind, oder wobei Ra und Rb und Rc und Rd zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie jeweils gebunden sind, einen 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, in dem der Stickstoff das einzige Heteroatom ist, und
  • RhRiN(1-3C)Alkyl, wobei Rh und Ri unabhängig voneinander unter Wasserstoff und (1-3C)Alkyl ausgewählt sind,
  • (C) Phenyl(1-3C)alkyl und Naphthyl(1-3C)alkyl, wobei die Phenyl- und Naphthyl-Reste 0 - 3 Substituenten tragen können, die unter den in (B) angegebenen Werten für Phenyl- und Naphthyl-Substituenten ausgewählt sind,
  • (D) 5- und 6-gliedrigen Heteroaryl-Ringen, die 1 - 3 unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome enthalten, sowie Benz-Derivate davon, welche 0 - 2 Substituenten tragen können, die ausgewählt sind unter (1-6C)Alkyl, Hydroxy, (1-6C)Alkoxy, das eine Trifluormethyl-Gruppe tragen kann, (1-6C)Alkoxycarbonyl, (1-6C)Hydroxyalkyl, Benzyloxy, Halogen, (1-3C)Alkylaminocarbonyl(1-3C)alkyl, wie in (B) definiertem Aminocarbonyl, ReS(O)n, RfNH und RgS, wobei Re und Rf unabhängig voneinander unter Wasserstoff und (1-6C)Alkyl ausgewählt sind und n 0, 1 oder 2 ist und Rg unter (1-3C)Alkylcarbonylaminophenyl und Di(1-3C)alkylamino(1-6C)alkyl ausgewählt ist, und
  • (E) Heteroaryl(1-3C)alkyl, wobei der Heteroaryl-Rest ein wie in (D) definierter 5- oder 6-gliedriger Ring ist, und wobei der Heteroaryl-Rest 0 - 2 Substituenten tragen kann, die unter den in (D) für Heteroaryl-Substituenten angegebenen Werten ausgewählt sind.
  • Die Erfindung stellt ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine Verbindung mit der oben definierten Formel I, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, und einen pharmazeutisch geeigneten Streckstoff oder Trägerstoff enthält.
  • Die Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Behandlung von neuropsychiatrischen Störungen bereit, bei dem einem Säuger (einschließlich des Menschen), der einer derartigen Behandlung bedarf, eine wirksame Menge einer Verbindung mit der oben definierten Formel I, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, verabreicht wird.
  • In der Beschreibung umfassen die Bezeichnungen "Alkyl" und "Alkoxy" Reste mit sowohl unverzweigten als auch verzweigten Ketten, wobei aber klar ist, daß Bezugnahmen auf einzelne Reste wie "Propyl" oder "Propoxy" sich nur auf den ("normalen") Rest mit unverzweigter Kette beziehen und Isomere mit verzweigter Kette wie "Isopropyl" oder "Isopropoxy" konkret angegeben werden.
  • Die Bezeichnung "Halogen" umfaßt Fluor, Chlor, Brom und Jod, sofern nichts anderes angegeben ist.
  • Dem Fachmann ist klar, daß die Verbindungen mit der Formel I ein asymmetrisch substituiertes Kohlenstoff- und/oder Schwefelatom enthalten können und daher in optisch aktiven und racemischen Formen vorliegen und isoliert werden können. Einige Verbindungen können Polymorphismus zeigen. Es wird darauf hingewiesen, daß die vorliegende Erfindung jede racemische, optisch aktive, polymorphe oder stereoisomere Form, oder Gemische daraus umfaßt, welche zur Behandlung von Psychosen geeignete Eigenschaften besitzt, wobei im Stand der Technik gut bekannt ist, wie optisch aktive Formen hergestellt werden können (beispielsweise durch Auftrennung der racemischen Form durch Umkristallisationsverfahren, durch Synthese aus optischen aktiven Ausgangsmaterialien, durch chirale Synthese oder durch chromatographische Auftrennung unter Verwendung einer chiralen stationären Phase) und wie die Wirksamkeit der Behandlung von Psychosen mit den im folgenden beschriebenen Standardtests bestimmt wird.
  • Besondere Werte für (1-6C)Alkyl sind beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl und Isohexyl.
  • Besondere Werte für (1-3C)Alkyl sind beispielsweise Methyl, Ethyl und Propyl.
  • Besondere Werte für (1-6C)Alkoxy sind beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, tert.-Butoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Neopentoxy, Hexoxy und Isohexoxy.
  • Besondere Werte für (1-3C)Alkoxy sind beispielsweise Methoxy, Ethoxy und Propoxy.
  • Besondere Werte für 5- und 6-gliedrige Heteroaryl-Ringe, die 1 - 3 unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome enthalten, sind beispielsweise 2-, 3- und 4-Pyridyl, 2-Pyrazinyl, 2- und 4-Pyrimidinyl, 3- und 4-Pyridazinyl, 3-, 4- und 5-Isothiazolyl, 2-, 4- und 5- Oxazolyl, 2-, 4- und 5-Thiazolyl, 4- und 5-Oxadiazolyl, 2- und 3-Furyl, 2-, 4- und 5-Imidazolyl und 2- und 3-Thienyl. Die vorgenannten Ringe können gegebenenfalls die oben angegebenen Substituenten tragen.
  • Bensondere Werte für Benz-Derivate von 5- und 6-gliedrigen Heteroaryl-Gruppen sind beispielsweise die verschienenen Chinolinyl-, Isochinolyl- und Benzothiazolyl-Gruppen, die wie oben definiert substituiert sein können.
  • Besondere Werte für (1-6C)Hydroxyalkyl sind beispielsweise Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxypropyl, 2-Hydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl, 1-Hydroxyprop-2- yl, 1-Hydroxybutyl, 2-Hydroxybutyl und 3-Hydroxybutyl.
  • Besonderere Werte für X und Y sind beispielsweise Wasserstoff und Halogen.
  • Besonderere Werte für (1-6C)Alkyl sind beispielsweise die Werte von (1-3C)Alkyl, einschließlich Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und tert.-Butyl.
  • Besonderere Werte für (1-6C)Alkoxy sind beispielsweise die Werte für (1-3C)Alkoxy, einschließlich Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Isopropoxy.
  • Besonderere Werte für 5- und 6-gliedrige Heteroaryl-Ringe, die 1 - 3 unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome enthalten, sind beispielsweise 2-, 3- und 4-Pyridyl, 3-, 4- und 5-Isothiazolyl, 2-, 4- und 5- Thiazolyl, und 2- und 4-Imidazolyl, wobei die Ringe wie oben definiert gegebenenfalls substituiert sein können.
  • Besonderere Werte für Benz-Derivat von 5- und 6-gliedrigen Heteroaryl-Gruppen sind beispielsweise 3-Chinolyl, 4- Isochinolinyl, 2-Methoxy-3-chinolyl, 2-Benzothiazolyl, 6- Methoxy-2-benzothiazolyl und 2-Benzthienyl.
  • Besonderere Werte für (1-6C)Hydroxyalkyl sind beispielsweise die Werte von (1-3C)Hydroxyalkyl, einschließlich Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxypropyl, 2-Hydroxypropyl und 3-Hydroxypropyl.
  • Bevorzugte Werte für X und Y sind beispielsweise Wasserstoff und Chlor.
  • Ein bevorzugter Wert für R¹ als (1-6C)Alkyl ist tert.-Butyl (hier auch als 1,1-Dimethylethyl-Gruppe bezeichnet).
  • Bevorzugte Werte für R¹ als Phenyl und Naphthyl, das mit 0 - 3 Substituenten substituiert ist, sind beispielsweise 2- und 3- Methoxyphenyl und Phenyl, das in der Position 2 oder 3 mit Aminosulfonyl mit der Formel RaRbNSO&sub2;, wobei Ra und Rb unabhängig voneinander unter Wasserstoff, Methyl und Ethyl ausgewählt sind, substituiert ist.
  • Bevorzugte Werte für R¹ als 5-gliedriger Heteroaryl-Ring, der mit 0 - 2 Substituenten substituiert ist, sind beispielsweise Thienyl und Furyl.
  • Bevorzugte Werte für R¹ als 6-gliedriger Heteroaryl-Ring, der mit 0 - 2 Substituenten substituiert ist, sind beispielsweise 3-Pyridyl, und zwar entweder unsubstituiert oder an der Position 2 mit (1-6C)Alkylthio, (1-6C)Alkylsulfinyl oder (1-6C)Alkoxy substituiert.
  • Eine bevorzugte Verbindung hat die Formel I, in der:
  • X und X unabhängig voneinander unter Wasserstoff und Chlor ausgewählt sind,
  • R¹ ausgewählt ist unter:
  • (i) tert.-Butyl,
  • (ii) 2- und 3-Methoxyphenyl und Phenyl, das in der Position 2 oder 3 mit Aminosulfonyl mit der Formel RaRbNSO&sub2;, wobei Ra und Rb unabhängig voneinander unter Wasserstoff, Methyl und Ethyl ausgewählt sind, substituiert ist,
  • (iii) Thienyl, Furyl und 3-Pyridyl, das gegebenenfalls an der Position 2 durch (1-6C)Alkoxy, (1-6C)Alkylthio oder (1-6C)Alkylslufinyl substituiert ist.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen sind beispielsweise:
  • 1-((9S,10S)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(1,1-dimethylethyl)piperidin-4-ol,
  • 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4- (2-ethylsulfinyl-3-pyridyl)piperidin-4-ol,
  • 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4- (2-ethylthio-3-pyridyl)piperidin-4-ol und
  • 1-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl)-4-(2-methoxy-3-pyridyl)piperidin-4-ol.
  • Wenn X für Chlor und Y für Wasserstoff steht, ist im allgemeinen die 9S,10S-Stereochemie bevorzugt. In diesem Fall kann die Stereochemie ermittelt werden, indem ein Säurechlorid mit der Formel III (G = Chlor) mit einer chiralen Verbindung, beispielsweise einem Oxazolidinon mit der Formel IV, unter Erhalt von zwei Diastereomeren, gekuppelt wird. Die Auftrennung und Umkristallisation der Diastereomeren und die sich anschließende Röntgenstrukturbestimmung liefert die absolute Stereochemie an den Positionen 9 und 10.
  • Eine Verbindung mit der Formel I kann nach Verfahren hergestellt werden, welche die auf dem chemischen Fachgebiet zur Herstellung von strukturell analogen Verbindungen bekannten Verfahren umfassen. Derartige Verfahren zur Herstellung eines Amids mit der oben definierten Formel I werden zusammen mit den darin eine Rolle spielenden chemischen Zwischenprodukten als weitere Merkmale der Erfindung bereitgestellt und durch die folgenden Verfahren veranschaulicht, in denen die allgemeinen Reste die oben angegebenen Bedeutungen haben, sofern nichts anderes angegeben ist. Ein derartiges Verfahren kann im allgemeinen folgendermaßen durchgeführt werden:
  • (a) Ein Piperidon mit der Formel II wird mit einer entsprechenden Verbindung mit der Formel R¹Li in einem aprotischen Lösungsmittel wie THF behandelt. Die Lithium- Verbindung kann ohne weiteres in situ gebildet werden, und zwar durch Umsetzung einer Verbindung mit der Formel R¹Z, in der Z für eine Halogen-Gruppe steht, oder in einigen Fällen für Wasserstoff, mit einer (1-6C)Alkyllithium- Verbindung, beispielsweise n-Butyllithium, nämlich im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von -20 bis -100ºC.
  • (b) Ein entsprechendes Amid mit der Formel IIa wird mit einem geeigneten Reduktionsmittel, beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid oder dem Boran-Dimethylsulfid- Komplex, behandelt.
  • (c) Ein Aldehyd mit der Formel III (G ist Wasserstoff) wird mit einem entsprechenden Piperidin mit der Formel IV in Gegenwart eines Reduktionsmittels, beispielsweise Natriumcyanoborhydrid, behandelt.
  • (d) Zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I, bei der für einen der Substituenten X und Y ein Wert für (1-6C)Alkoxy erwünscht ist, wird eine entsprechende Verbindung mit der Formel I, bei welcher der Wert für X oder Y Hydroxy ist, mit einem entsprechenden (1-6C)Alkylhalogenid in Gegenwart einer Base (beispielsweise einem Alkalimetallhydrid) behandelt. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von 0ºC bis Raumtemperatur und in einem geeigneten Lösungsmittel wie THF durchgeführt werden. Eine Abfolge von Reaktionen zur Bildung eines Hydroxy-Vorläufers ist beispielhaft in den Beispielen 89 - 91 angegeben.
  • Die erforderlichen Ausgangsmaterialien für die z.B. oben beschriebenen Verfahren können, sofern sie nicht im Handel erhältlich sind, nach Verfahren hergestellt werden, die ausgewählt sind unter organisch-chemischen Standardtechniken, Techniken, die zur Synthese von bekannten, strukturell ähnlichen Verbindungen analog sind, oder Techniken, die zu dem oben beschriebenen Verfahren oder zu den in den Beispielen beschriebenen Verfahren analog sind. Es wird darauf hingewiesen, daß Verbindungen mit der Formel R¹Z nach Techniken hergestellt werden können, die den in Brandsma et al., Preparative Polar Organometallic Chemistry I, Springer-Verlag, 1. Auflage, 1987, beschriebenen analog sind oder entsprechen. In der folgenden Diskussion und in den zugehörigen Reaktionsschemata werden chemische Standardabkürzungen und Akronyme verwendet, beispielsweise: "Et" für Ethyl, "THF" für Tetrahydrofuran, "tBu" für tert.- Butyl, "RT" für Raumtemperatur, "DMSO" für Dimethylsulfoxid, "Me" für Methyl, "Cbz" für Carbobenzyloxy und "Ph" für Phenyl. Mit "Z" ist eine Halogen-Gruppe wie Chlor gemeint, wenn sie sich auf Grignard-Reagentien oder Alkyllithium-Verbindungen bezieht.
  • Ein übliches Zwischenprodukt zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen ist eine Säure (G steht für Hydroxy) oder ein Säurehalogenid (G steht für eine Halogen- Gruppe wie Chlor) mit der Formel III. Dieses Zwischenprodukt kann wie in Schema I (im folgenden zusammen mit den anderen in Bezug genommenen Schemata auf den Seiten im Anschluß an die Beispiele und Formeln angegeben) veranschaulicht hergestellt werden. Ein Anthrachinon mit der Formel 10 kann unter Verwendung von Zink und wäßrigem Ammoniak zum entsprechenden Anthracen mit der Formel 12 reduziert werden. Das Anthracen 12 kann dann unter Verwendung von Phosphoroxytrichlorid und N-Methylformanilid zum entsprechenden 9-Aldehyd 14 umgewandelt werden. Durch Umsetzung des Aldehyds 14 mit Vinylacetat (Diels-Alder- Reaktion) ergibt sich die überbrückte Verbindung 16, die dann mit Chromtrioxid (in Gegenwart von Schwefelsäure) zur entsprechenden Säure 18 oxidiert werden kann. Die Säure 18 kann dann nacheinander behandelt werden mit Thionylchlorid (beispielsweise in Toluol), nämlich zur Herstellung des entsprechenden 9-Säurechlorids, im Anschluß daran mit Natriumazid (beispielsweise in einem Gemisch aus Wasser und Aceton) zur Herstellung des entsprechenden 9-Acylazids, im Anschluß daran durch Erhitzen (beispielsweise in Toluol), um die Umlagerung zum entsprechenden Isocyanat zu bewirken, worauf sich eine Behandlung mit einem Alkalimetallhydroxid (in einem Alkohol wie Ethanol) zur Spaltung der Acetyl- Gruppe in Hydroxy und die Hydrolyse des Isocyanats zu Amino anschließt, wodurch sich das 9-Amin 20 ergibt. Das Amin 20 kann dann mit einem Alkalimetall(beispielsweise Natrium)nitrit (beispielsweise in Essigsäure) behandelt werden, um eine Rinkontraktion unter Erhalt des 9-Aldehyds mit der Formel 22 zu bewirken. Der Aldehyd 22 kann mit Chromtrioxid in Gegenwart von Schwefelsäure unter Erhalt der entsprechenden 9-Säure mit der Formel 24 (die der Säure mit der Formel III, G = Hydroxy, entspricht), oxidiert werden. Das entsprechende 9-Säurechlorid kann durch Behandlung der Säure 24 mit Thionylchlorid oder Oxalylchlorid erhalten werden.
  • Es wird angemerkt, daß, falls ein 2,7-Dihalogen-substituiertes Methanoanthracen erwünscht ist, dieses wie in den Beispielen beschrieben hergestellt werden kann, indem von einer (nicht aufgetrennten) Säure 24 ausgegangen wird, die in der 2-Stellung mit einem gewünschten Halogen(z.B. Chlor)-Substituenten monosubstituiert ist, obwohl die folgende Diskussion so zu verstehen ist, daß ein optisch angereichertes Isomer (beispielsweise 26) verwendet werden kann, wenn ein entsprechendes optisch angereichertes Dihalogen-substituiertes Produkt erwünscht ist. Die Säure 24 kann mit Thionylchlorid zur Herstellung des entsprechenden 9-Säurechlorids umgesetzt werden, worauf ein niederer Alkohol (beispielsweise Methanol oder Ethanol) zugesetzt wird, um einen 9-Niederalkylester herzustellen. Der 2-Halogenester kann dann in 7-Stellung durch Umsetzung mit einem geeigneten Nitriermittel wie einer Kombination aus Trifluoressigsäureanhydrid und Ammoniumnitrat unter einer Inertgas (z.B. Stickstoff)-Atmosphäre nitriert werden. Diese Umsetzung wird im allgemeinen ein Gemisch aus 2- Halogen-6-nitro- und 2-Halogen-7-nitro-Positionionsisomeren ergeben, die durch übliche Auftrennungstechniken aufgetrennt werden können, beispielsweise durch Umkristallisation oder durch Blitzchromatographie über Silicagel. Das 2-Halogen-7-nitro-Isomer kann zur entsprechenden 7-amino-2- halogen-Verbindung reduziert werden, und zwar durch ein geeignetes Reduktionsmittel wie Zinn(II)-chlorid, und das so erhaltene 7-Amino-2-halogenid kann durch Umsetzung mit einem Diazotierungsmittel wie tert.-Butylnitrit und anschließende Behandlung mit einem Kupfer(II)-halogenid wie Kupfer(II)-chlorid oder Kupfer(II)-bromid in den entsprechenden 2,7-Dihalogenalkylester umgewandelt werden. Der Ester kann dann mit einer geeignete Base (beispielsweise einem Alkalimetallhydroxid) unter Erhalt der entsprechenden 2,7-Dihalogen-substituierten Säure gespalten werden.
  • Es wird ferner darauf hingewiesen, daß, wenn ein oxidiertes substituiertes Methanoanthracen (beispielsweise ein 2- Chlor-7-methoxy-Derivat) erwünscht ist, dieses ausgehend von einem oben beschriebenen 7-Amino-2-halogen-Derivat, wie hier in den Beispielen veranschaulicht, hergestellt werden kann. Das Amin wird mit einem Diazotierungsmittel wie tert.-Butylnitrit behandelt, worauf sich eine Behandlung mit dem Salz einer geeigneten Säure wie Trifluoressigsäure (das Salz wird beispielsweise mit Kaliumcarbonat in Trifluoressigsäure als Lösungsmittel gebildet) anschließt. Das sich ergebende Trifluoracetat kann mit üblichen Mitteln hydrolysiert werden, und die an den Sauerstoff gebundenen (1-6C)Alkyl-Gruppen durch Behandlung mit Base in Gegenwart eines entsprechenden (1-6C)Alkylhalogenids (beispielsweise Methyljodid).
  • Die Säure 24 ist racemisch, was in Schema I durch die R,S- Bezeichnung dargestellt wird. Die Auftrennung der racemischen Säure 24 kann durch fraktionierte Kristallisation von diastereomeren Salzen, die durch Zugabe eines chiralen Amins wie (+)-Pseudoephedrin gebildet wurden, aus einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethanol unter Erhalt der optisch angereicherten Säure 26 erreicht werden. Die Behandlung von 26 mit Thionylchlorid liefert ein entsprechendes optisch angereichertes Säurechlorid. Zur Herstellung von optisch angereicherten erfindungsgemäßen Verbindungen, können optisch angereicherte Zwischenprodukte in chiralen Synthesen verwendet werden.
  • Ein Amid mit der Formel IIa kann hergestellt werden, indem ein Säurechlorid mit der Formel III (G ist Chlor) mit einem Piperidin mit der Formel IV in Gegenwart einer Base wie einem Trialkylamin, beispielsweise Triethylamin, behandelt wird.
  • Ein Piperidon mit der Formel II kann, wie in Schema II veranschaulicht, hergestellt werden, indem ein entsprechendes Hydroxypiperidin mit der Formel 32 oxidiert wird, und zwar unter Verwendung eines geeigneten Oxidationsmittels wie (1) Chromtrioxid in Gegenwart von Schwefelsäure und unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels wie Aceton, (2) dem Schwefeltrioxid-Pyridin- Komplex in Gegenwart einer Base wie einem Trialkylamin (das Triethylamin ist nur zur Veranschaulichung dargestellt) und unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels wie einer Kombination aus Methylenchlorid und DMSO oder (3) einer Kombination aus Oxalylchlorid und DMSO, worauf sich eine Behandlung mit einer Base wie einem Trialkylamin anschließt und ein Lösungsmittel wie Methylenchlorid verwendet wird.
  • Ein Hydroxypiperidin mit der Formel 32 kann nach jedem der in Schema II veranschaulichten Reaktionswege hergestellt werden. Der 9-Aldehyd 22 kann direkt mit 4-Hydroxypiperidin behandelt werden, worauf sich die Reduktion (in Gegenwart eines Trocknungsmittels wie einem Molekularsieb) mit Natriumcyanoborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol anschließt, um das Hydroxypiperidin 32 herzustellen.
  • Alternativ kann der 9-Aldehyd 22 zuerst oxidiert werden und dann wie oben beschrieben in das entsprechende 9-Säurechlorid umgewandelt werden, worauf sich eine Behandlung mit 4-Hydroxypiperidin anschließt und zwar entweder im Überschuß oder mit einer zugefügten Base wie einem Trialkylamin (beispielsweise Triethylamin) zum Erhalt des entsprechenden Amids 30. Die Reduktion des Amids 30 mit Lithiumaluminiumhydrid in Diethylether oder Tetrahydrofuran kann dann unter Erhalt des Hydroxypiperidins 32 durchgeführt werden.
  • Die Piperidine mit der Formel IV können wie in Schema III veranschaulicht synthetisiert werden. Das 4-Hydroxypiperidin 50 kann mit Carbobenzyloxychlorid (Cbz-Cl) in Gegenwart einer Base wie Et&sub3;N zum Schutz des Piperidino- Stickstoffs umgesetzt werden, wodurch sich das entsprechende 1-(Carbobenzyloxy)piperidin-4-ol 52 ergibt. Durch Oxidation des Piperidin-4-ols 52 mit Oxalylchlorid und DMSO und sich daran anschließende Behandlung mit einer Base (Et&sub3;N) in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid ergibt sich das entsprechende geschützte 4-Piperidon 54. Das Piperidon 54 kan mit einer Organolithium-Verbindung R¹Li oder einem Grignard-Reagens R¹MgZ bei einer Temperatur von -20 bis -70ºC und in einem Lösungsmittel wie THF oder Et&sub2;O unter Erhalt des entsprechenden geschützten Hydroxypiperidins 56 behandelt werden. Das geschützte Hydroxypiperidin 56 kann durch Behandlung mit einem Palladium-auf- Kohlenstoff-Katalysator (beispielsweise 10%iges Pd/C) und Cyclohexen in einem Lösungsmittel wie Ethanol von der Schutzgruppe befreit werden, wodurch sich das gewünscht Hydroxypiperidin mit der Formel IV ergibt.
  • Es wird darauf hingewiesen, daß viele der Ausgangsmaterialien für die oben beschriebenen synthetischen Verfahren im Handel erhältlich sind und/oder weit verbreitet in der wissenschaftlichen Literatur beschrieben sind.
  • Beispiele für verwendbare pharmazeutisch geeignete Salze sind organische Säureadditionssalze, die mit Säuren gebildet wurden, die ein physiologisch geeignetes Anion ergeben, beispielsweise Tosylat, Methansulfonat, Acetat, Tartrat, Citrat, Succinat, Benzoat, Ascorbat, α-Ketoglutarat und α-Glycerophosphat. Geeignete anorganische Salze können ebenfalls gebildet werden, beispielsweise das Sulfat, das Nitrat und das Hydrochlorid. Pharmazeutisch geeignete Salze sind unter Anwendung von im Stand der Technik gut bekannten Standardverfahren erhältlich, beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung mit der Formel I mit einer geeigneten Säure, die ein physiologisch geeigneten Anion liefert.
  • Zur Verwendung zur Behandlung von Psychosen wird eine Verbindung mit der Formel I im allgemeinen in Form einer geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, die eine Verbindung mit der oben definierten Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Streckmittel oder Trägermittel enthält, wobei die Zusammensetzung an den konkreten gewählten Verabreichungsweg angepaßt wird. Derartige Zusammensetzungen werden als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt. Sie sind unter Anwendung von üblichen Verfahren und Arzneimittelträgerstoffen und Bindemitteln erhältlich und können in einer Vielzahl von Dosierungsformen vorliegen. Beispielsweise können sie in Form von Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen zur oralen Verabreichung, in Form von Suppositorien zur rektalen Verabreichung, in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen zur Verabreichung durch intravenöse, intravesiculäre, subkutane oder intramuskuläre Injektion oder Infusion oder in Form eines Pflasters zur transdermalen Verabreichung vorliegen. Die orale Verabreichung ist bevorzugt.
  • Die verabreichte Dosis der Verbindung mit der Formel I wird notwendigerweise gemäß im Stand der Technik gut bekannten Prinzipien variiert, wobei der Verabreichungsweg, die Schwere des psychotischen Zustandes und die Größe und das Alter des Patienten berücksichtigt werden. Im allgemeinen wird eine Verbindung mit der Formel I einem Warmblüter (beispielsweise einem Menschen) so verabreicht, daß eine wirksame Dosis, und zwar im allgemeinen eine tägliche Dosis, im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 40 mg/kg Körpergewicht aufgenommen wird. Wenn die Verbindung beispielsweise intramuskulär verabreicht wird, wird sie im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht verabreicht. Wenn sie oral verabreicht wird, wird sie im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 40 mg/kg Körpergewicht verabreicht.
  • Dem Fachmann ist klar, daß eine Verbindung mit der Formel I zusammen mit anderen therapeutischen oder prophylaktischen Mitteln und/oder Medikamenten verabreicht werden kann, die damit nicht medizinisch unverträglich sind. Die Verbindungen im Rahmen der Erfindung lassen im allgemeinen in Laborversuchstieren bei mehreren Vielfachen der minimalen wirksamen Dosis keinen Hinweis auf eine offenkundige Toxizität erkennen.
  • Die Verbindungen mit der Formel I sind Antagonisten des Dopamin-D-2-Rezeptors und sollten daher als solche als antipsychotische Arzneimittel verwendbar sein. Der D-2- Antagonismus kann mit Standardtests demonstriert werden, beispielsweise durch den Antagonismus der [³H]-Spiperon- Bindung (Test A) und/oder durch den Antagonismus des durch Apomorphin ausgelösten Kletterns oder des durch Apomorphin ausgelösten Unterbrechens des Schwimmens (Test B).
    • Test A
  • Bei dem Rezeptor-Bindungsassay, der zur Bestimmung der Affinitäten von verschiedenen Verbindungen für den Dopamin(DA)-D-2-Rezeptor-Subtyp angewendet wird, handelt es sich um den von Saller und Salama in J. Pharmacol. Exp. Ther. 236, S. 714, 1986 beschriebenen.
  • Konkret wurden Membranen des Striatums von Ratten verwendet. Die Gewebemembranen wurden präpariert und einmal in 50 Volumenteilen des geeigneten Tris-HCl-Puffers gewaschen. Für den D-2-Rezeptor-Bindungsassay wurden die Membranen des Striatums bis zu einer Endkonzentration von 8 mg/ml in 50 mM Tris-HCl mit 40 nM Ketanserin, pH 7,7, suspendiert. Die unspezifische Bindung an die D-2-Rezeptoren wurde in Gegenwart von 1,0 µM (+)-Butaclamol bestimmt. Die IC&sub5;&sub0;- Werte (die Arzneimittelkonzentration, die eine 50%ige Verdrängung ergibt) für die Verdrängung von 0,5 nM [³H]- Spiperon wurden unter Verwendung von mindestens fünf Konzentrationen für jedes Arzneimittel bestimmt, und zwar dreifach. Ein halber Milliliter der Membran-Suspension wurde mit der betreffenden Verbindung oder dem Vehikel oder dem unspezifischen Arzneimittel, Liganden und geeignetem Tris-HCl-Puffer inkubiert. Für jedes Röhrchen betrug das Reaktionsendvolumen insgesamt 1 ml und dieses wurde 15 min bei 37ºC inkubiert, um die Bindung zu erleichtern und sicherzustellen, daß das Gleichgewicht erreicht wurde. Dann wurde ein Brandel-Filtersystem, das mit GF/B-Filtern ausgerüstet war, verwendet, um das gebundene Arzneimittel vom freien Arzneimittel abzutrennen. Die Menge des an die Membranen gebundenen Arzneimittels wurde unter Anwendung von Flüssigkeitsszintillations-Auszähltechniken bestimmt. Die IC&sub5;&sub0;-Werte ergaben sich durch Kleinste-Quadrate- Regression einer Logit-Log-Transformation der Daten. Typische IC&sub5;&sub0;-Werte in diesem Test waren beispielsweise 3 nM (nanomolar) für die Verbindung von Beispiel 49 und 12 nM für die Verbindung von Beispiel 5.
    • Test B
  • Weibliche Swiss-Webster-Mäuse, die etwa 20 g wogen, wurden etwa 24 h nicht gefüttert und dann oral verschiedene Dosen entweder des Vehikels oder des Testmittels verabreicht, und zwar über einen Bereich von Dosierungen (N = 20 Mäuse pro Behandlungsgruppe). 30 Minuten später wurde ihnen Apomorphin-HCl in einer Dosis von 1,25 mg/kg, sc, verabreicht, worauf sie in Kletterkäfige gesetzt wurden. Die Kletterkäfige waren 9 cm breit, 15 cm tief und 30 cm hoch. Eine Wand hatte 27 horizontale Sprossen im Abstand von 1 cm. 13 min nach der Verabreichung des Apomorphins wurde jede Maus kontinuierlich 1 min lang beobachtet und die höchste und die niedrigste Sprosse notiert, die sie mit ihren Vorderpfoten erreichte. Der Mittelwert dieser zwei erreichten Ergebnisse wurde als Ergebnis für diese Maus verwendet. (Die höchsten und die niedrigsten erreichten Ergebnisse waren 27 bzw. 0). Unmittelbar nach der 1- minütigen Beobachtung des Kletterns wurde jede Maus 2 min in ein rundes Schwimmbecken gegeben, worauf die Anzahl der Schwimmpunkte gezählt wurde. Die Höhe des Beckens betrug 15 cm, und der Durchmesser betrug 28 cm. In die Mitte des Beckens wurde ein rundes Hindernis mit einem Durchmesser von 10,5 cm und einer Höhe von 17 cm gesetzt, wodurch sich ein kreisförmiger Schwimmkanal mit einer Breite von 8,75 cm ergab. Der Wasserspiegel war 5,5 cm hoch, und das Wasser wurde bei Raumtemperatur gehalten. Auf dem Boden und an den Seiten des Beckens wurden im Abstand von 180º Markierungen angebracht. Ein "Schwimmpunkt" wurde jedesmal dann vergeben, wenn eine Maus von einer Markierung zur anderen schwamm. Die Mäuse wurden durch Hochspiegel beobachtet, wobei für jede Maus die Anzahl der 180º-Schwimmpunkte notiert wurde. Eine Wirksamkeit zeigte sich in diesem Test durch eine Abnahme der Kletterpunkte und einen damit verbundenen Anstieg der Schwimmpunkte bei einer verabreichten Dosis der Testverbindung. Typische Werte für minimal wirksame Dosen in diesem Test betrugen 1,3 mg/kg für die Verbindung von Beispiel 49 und 20 mg/kg für die Verbindungen von Beispiel 5.
  • Im allgemeinen wurden Verbindungen als wirksam angesehen, wenn sie in Test A einen IC&sub5;&sub0;-Wert von 500 nM oder weniger ergaben und/oder nach einer oralen Dosis von 40 mg/kg oder weniger in Test B wirksam waren.
  • Die Erfindung wird nachstehend durch die folgenden nicht beschränkenden Beispiele veranschaulicht, für die, sofern nichts anderes angegeben ist, folgende gilt:
  • (i) Temperaturen sind in Grad Celsius (ºC) angegeben. Die Arbeitsvorgänge wurden bei Raum- oder Umgebungstemperatur durchgeführt, d.h. bei einer Temperatur im Bereich von 18 - 25ºC.
  • (ii) Das Abdampfen von Lösungsmitteln erfolgte unter Verwendung eines Rotationsverdampfers unter verringertem Druck (600 - 4000 Pascal, 4,5 - 30 mmHg) mit einer Badtemperatur von bis zu 60ºC.
  • (iii) Die Blitzchromatographie wurde auf Merck- Kieselgel (Art. 9385) oder Baker-Flash-Silicagel durchgeführt. Die Dünnschichtchromatographie (TLC) wurde auf Analtech-0,25-mm-Silicagel-GHLF-Platten (Art. 21521), die von Analtech, Newark, DE, USA, erhältlich sind, durchgeführt.
  • (iv) Die Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) zur Bestimmung der enantiomeren Reinheit von chiralen Verbindungen wurde entweder auf einer 25 cm x 4,6 mm Chiralcel OD oder einer 15 cm x 4,6 mm Ultron- Ovomucoid-Säule, die von J. T. Baker, Inc. erhältlich ist, durchgeführt. Die HPLC-Analysen der meisten Reaktionen und Endprodukte wurden entweder auf einer 25 cm x 4,6 mm Supelcosil -LC-8-DB-Säule, einer 25 cm x 4,6 mm Supelcosil -LC-18-DB-Säule, die von Supelco, State College, PA, USA erhältlich sind, oder einer 25 cm x 4,6 mm Zorbax -RX-Säule durchgeführt.
  • (v) Im allgemeinen wurde der Ablauf von Umsetzungen durch TLC und/oder HPLC verfolgt, wobei die Reaktionszeiten nur zur Veranschaulichung dienen.
  • (vi) Die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert und Zersetzung wird mit (Zers.) angegeben. Bei den angegebenen Schmelzpunkten handelt es sich um diejenigen, die mit Materialien erhalten wurden, welche wie beschrieben hergestellt wurden. Durch Polymorphismus kann es bei einigen Präparationen zur Isolierung von Materialien mit unterschiedlichen Schmelzpunkten kommen.
  • (vii) Alle Endprodukte waren gemäß TLC und/oder HPLC im wesentlichen rein und hatten zufriedenstellende kernmagnetische Resonanz(NMR)-Spektren und mikroanalytische Daten.
  • (viii) Die Ausbeuten dienen nur zur Veranschaulichtung.
  • (ix) Die verringerten Drücke sind in Form der absoluten Drücke in Pascal (Pa) angegeben. Andere Drücke sind als Manometerdrücke in bar angegeben.
  • (x) Die chemischen Symbole haben ihre übliche Bedeutung, und außerdem werden die folgenden Abkürzungen verwendet: V (Volumen), G (Gewicht), Fp. (Schmelzpunkt), l (Liter), ml (Milliliter), g (Gramm), mmol (Millimol), mg (Milligramm), min (Minuten), h (Stunden).
  • (xi) Die Lösungsmittelverhältnisse sind als Volumen:Volumen-Verhältnisse (V/V) angegeben.
    • Beispiel 1 1-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)- 4-(3-pyridyl)piperidin-4-ol
  • Zu einer gekühlten Lösung (-90ºC) von n-Butyllithium (2,5 M in Hexan, 2,40 ml, 6,0 mmol, 1,5 Äq.) in Tetrahydrofuran (40 ml) wurde unter Stickstoff frisch destilliertes 3- Brompyridin (0,540 ml, 5,6 mmol, 1,4 Äq.) gegeben. Die Metall-Halogen-Austauschreaktion wurde auf -75ºC erwärmt und dort 1,5 h gehalten. Während dieser Zeit entstand eine dunkelgrüne Lösung, und es traten feine Teilchen auf. Dann wurde tropfenweise ein Lösung von 1-(2-Chlor-9,10-dihydro- 9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-piperidinon (1,35 g, 4,0 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) dazugegeben, wodurch sich die Farbe der Lösung beträchtlich erhellte, nämlich in ein kräftiges Gelb. Dann wurde die Reaktion während 1 h auf Raumtemperatur erwärmt und mit Wasser (50 ml) gelöscht. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 x 60 ml) extrahiert. Die vereinigtenen organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Blitzchromatographie auf Silicagel (80 ml, Elutionsmittel :-Ethylacetat) unter Erhalt von 1,35 g (81 %) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs gereinigt.
  • TLC-Analyse (Rf = 0,20, Ethylacetat).
  • ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO, 300 MHz): 8,69 (br s, 1H), 8,41 (d, J = 4,5Hz, 1H), 7,83 (dt, J = 8,0Hz, 1H), 7,29 (m, 5H), 6,95 (m, 3H), 5,05 (s, 1H), 4,35 (s, 1H), 3,41 (m, 2H), 3,34 (s, 1H), 2,75 (m, 4H), 1,92 (m, 2H), 1,62 (m, 2H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 417 (M+1,100), 419 (36), 445 (M+29,15), 399 (15).
  • Die freie Base wurde in Diethylether, der eine geringe Menge Methylenchlorid enthielt, gelöst und mit etherischer HCl angesäuert, worauf die Hydrochlorid-Salz-Suspension mit weiterem Ether verdünnt wurde. Das Salz wurde abfiltriert, mit frischem Ether gewaschen, und im Vakuum (50ºC, 13 Pascal, 18 h) unter Erhalt eines weißen Feststoffs getrocknet.
  • Fp.: 225 - 228ºC (Zers.).
  • Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub5;ClN&sub2;O.2.1HCl.H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 61,04; 5,73; 5,48;
  • gefunden: 60,91; 5,64; 5,29.
  • Das Ausgangs-Piperidinon wurde folgendermaßen hergestellt:
    • a. 2-Chloranthracen
  • Zu einer gerührten Suspension von 2-Chloranthrachinon (1260 g, 5,19 mol) in konzentriertem Ammoniumhydroxid (7,5 l) und Wasser (2,5 l) wurden auf 40ºC erwärmt. Dann wurde in einer Portion Zinkstaub (845 g, 12,93 mol) dazugegeben, wodurch es zu einer Farbänderung nach Tiefrot kam. Das Gemisch wurde 45 min bei 50ºC gerührt und dann vorsichtig mit einer zweiten Portion Zinkstaub (845 g) behandelt. Nach der Zugabe wurde das gerührte Gemisch allmählich während 3 h auf 90ºC erhitzt und dann 2 h bei 90 - 95ºC gehalten (die rote Farbe dissipierte). Die TLC- Analyse (Silicagel, Hexan:Methylenchlorid (3:1)) ergab die vollständige Umwandlung des Anthrachinons (Rf = 0,35) in das gewünschte Anthracen (Rf = 0,80). Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt, wobei es auf Raumtemperatur abkühlte. Das abgekühlte Gemisch wurde mit Methylenchlorid (4 l) behandelt, 2 h gerührt, und dann durch Celite zur Entfernung überschüssigen Zinks filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Methylenchlorid (6 x 1 l) gewaschen. Die Methylenchlorid-Schicht wurde von der wäßrigen Schicht abgetrennt und dann mit 6 N Chlorwasserstoffsäure (3 l) behandelt und 2 h gerührt. Durch Filtration wurde eine erste Ausbeute 2-Chloranthracen gesammelt, die mit Wasser (4 x 1 l) gewaschen wurde. Durch Trocknen im Vakuum ergab sich ein leicht gelbes kristallines Produkt mit einem Gewicht von 804,6 g (Fp. 220 - 221ºC). Der Methylenchlorid- Teil des Filtrats wurde im Vakuum auf auf 10 % eines ursprünglichen Volumens konzentriert. Dadurch ergaben sich zusätzliche 158,5 g der gewünschten Verbindung, so daß sich eine Gesamtausbeute von 963,1 g (87,2 %) ergab.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 8,39 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,96 (s, 4H), 7,49 (s, 2H), 7,36 (d, J = 8,7Hz, 1H).
    • b. 2-Chlor-9-formylanthracen
  • N-Methylformanilid (2,45 kg, 18,12 mol) wurde mit Phosphoroxychlorid (2,66 kg, 17,35 mol) während 40 min bei Raumtemperatur behandelt. Der intermediäre Vilsmeier-Komplex wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 2-Chlorantharacen (in Beispiel 1a beschrieben) (963 g, 4,53 mol) und o-Dichlorbenzol (1,0 l) behandelt. Das sich ergebende leuchtendgelbe Gemisch wurde allmählich während 1,5 h auf 9ºC erwärmt, wobei an diesem Punkt eine exotherme Reaktion eintrat, wodurch die Reaktionstemperatur auf 115ºC anstieg. Das Erhitzen wurde eingestellt, bis die exotherme Reaktion aufhörte (45 min), woraufhin das Gemisch 9 h auf 90ºC erhitzt und dann abgekühlt wurde. Die TLC-Analyse (Silicagel, Ethylacetat:Hexan, 1:4) ergab eine geringe Menge nicht-umgesetztes Anthracen (Rf = 0,90), eine geringe Menge des 3-Chlor-Isomers (Rf = 0,65) und als Hauptbestandteil das 2-Chlor-Isomer (Rf = 0,58). Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde in Eis/Wasser (27 l) eingegossen, wodurch durch ein dunkelbrauner Teer ausfiel. Die wäßrige Schicht wurde von dem Teer dekantiert und mit Methylenchlorid (5 x 2 l) extrahiert. Die vereinigtenen Extrakte wurden verwendet, um den Teer wieder aufzulösen. Die Methylenchlorid-Lösung wurde mit 3 N Chlorwasserstoffsäure (4 x 1,5 l) und dann mit Wasser (2 l) gewaschen, und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Extrakte wurden filtriert und dann durch ein Silicagel-Bett druckfiltriert und dann mit Methylenchlorid eluiert, bis die gewünschte Verbindung vollständig gewonnen war. Der Eluent wurde im Rotationsverdampfer unter Erhalt einer Aufschlämmung aus leuchtend gelben Kristallen (in o-Dichlorbenzol) konzentriert. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Diethylether (2 x 500 ml) gewaschen und dann im Vakuum unter Erhalt von 619,7 g (56,9 %) des gewünschten 2-Chlor- 9-formylanthracen (Fp. 148 - 150ºC) getrocknet.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 11,35 (s, 1H), 9,02 (d, J = 0,9Hz, 1H), 8,81 (d, J = 8,9Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,90 (d, J = 8,9Hz, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,42 (m, 1H).
    • c. 12-Acetoxy-2-chlor-9-formyl-9,10-dihydro-9,10- ethanoanthracen (E- und Z-Isomere)
  • Ein Gemisch aus 2-Chlor-9-formylanthracen (in Beispiel 1b beschrieben) (100,0 g, 0,415 mol) und Vinylacetat (400 ml, 374 g, 4,34 mol) wurde in eine Bombe aus rostfreiem Stahl (PARR) gegeben und 24 h auf 200ºC (Sandbadtemperatur) erhitzt und dann abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Rotationsverdampfer zur Entfernung überschüssigen Vinylacetats konzentriert, wodurch das Rohprodukt in Form eines gelbbraunen kristallinen Feststoffs zurückblieb. Das Rohprodukt von mehreren Chargen, die 670,0 g (2,78 mol) des 2-Chlor-9-formylanthracens verbrauchten, wurde gepoolt. Durch Trituration mit Diethylether (1,0 l) ergab sich ein gebrochenweißer kristalliner Feststoff, der durch Filtration gesammelt, mit Diethylether (2 x 300 ml) gewaschen und dann im Vakuum unter Erhalt von 629,0 g (69,1 %) der Titelverbindung (Fp. 145 - 153ºC) getrocknet wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 10,58 (s) und 10,64 (s, 1H), 7,63 (m) und 7,76 (d, J = 1,5Hz, 1H), 7,15 - 7,36 (m, 6H), 5,46 (m, 1H), 4,29 (s, 1H), 2,55 (m, 1H), 1,88 (s) und 1,91 (s, 1H), 1,55 (m, 1H).
  • Durch Eindampfen der Filtrate und der Waschfraktionen ergab sich ein dickes braunes Öl, das durch Säulenchromatographie auf Silicagel durch Elution mit einem Lösungsmittelgemisch aus Methylenchlorid:Hexan (1:1) gereinigt wurde. Der gewonnene Feststoff wurde aus Diethylether:Hexan (1:1, 400 ml) unter Erhalt von weiteren 175,5 g (19,3 %) der gewünschten Verbindung umkristallisiert.
    • d. 12-Acetoxy-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-ethano-9-anthracencarbonsäure (E- und Z-Isomere)
  • Eine gerührte Lösung von 12-Acetoxy-2-chlor-9-formyl-9,10- dihydro-9,10-ethanoanthracen (in Beispiel 1c beschrieben) (629,0 g, 1,925 mol) in Aceton (8,0 l) gelöst, wurde mit Jones-Reagens (1,50 l, etwa 1,93 mol, wie in Fieser & Fieser , Bd. 1, S. 142, beschrieben hergestellt) während 1 h bei 10 - 20ºC behandelt. Nach der Zugabe des Jones Reagens wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 4 h gerührt. Die TLC-Analyse (Silicagel, Methylenchlorid) ergab den vollständigen Verbrauch des Aldehyds (Rf = 0,73). Dann wurde Isopropanol (100 ml) zugegeben, und die Reaktion wurde 18 h gerührt, um überschüssiges Jones-Reagens vollständig abzulöschen, wodurch sich eine weiße Suspension über einem grünschwarzem Schlamm (Chromsalze) ergab. Der weiße Überstand wurde abgezogen, und der Schlamm wurde mit Aceton (5 x 500 ml) gewaschen. Die Aceton-Waschfraktionen wurden mit dem Überstand vereinigt und in einem Rotationsverdampfer auf ein Endvolumen von 2 l konzentriert. Der Rückstand wurde in Eis/Wasser (10 l) eingegossen und 5 h kräftig unter Erhalt eines gebrochen weißen Feststoffs gerührt. Das Material wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen (3 x 1 l), und dann im Vakuum unter Erhalt von 665,3 g (quantitativ) der gewünschten Carbonsäure (Fp. 270 - 273ºC) (Zers.) getrocknet.
  • ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO): 13,95 (s, 1H), 7,79 (m) und 7,87 (s, 1H), 7,12 - 7,45 (m, 6H), 5,27 (d, J = 6,4Hz, 1H), 4,48 (s, 1H), 2,35 (m, 1H), 1,81 (s) und 1,84 (s, 3H), 1,38 (m, 1H).
  • IR max (KBr): 1690 cm&supmin;¹, C=O, -COOH; 1740 cm&supmin;¹, C=O, -COCH&sub3;.
    • e. 12-Acetoxy-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-ethano-9-anthracen- 9-ylcarbonylchlorid (E- und Z-Isomere)
  • 12-Acetoxy-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-ethano-9-anthracencarbonsäure (in Beispiel 1d beschrieben) (665,0 g, 1,94 mol) wurde in Toluol (8,0 l) suspendiert. Dann wurde Thionylchlorid (400 g, 3,36 mol) in einer Portion bei Raumtemperatur und im Anschluß daran eine katalytische Menge (2 ml) N,N-Dimethylformamid dazugegeben. Das Gemisch wurde allmählich während 1 h auf Rückfluß (80ºC) erhitzt und dann 8 h unter Rückfluß gehalten, wodurch sich eine klare bernsteinfarbene Lösung ergab. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde in einem Rotationsverdampfer im Pumpenvakuum zur Entfernung des Toluols konzentriert. Das rohe Säurechlorid wurde in Form eines wachsartigen braunen Feststoffs (804 g, 115 % der Theorie) isoliert und roh in der nächsten Reaktion verwendet. Eine kleine Probe des Materials wurde im Hochvakuum getrocknet, um eine Probe zur spektroskopischen Charakterisierung bereitzustellen.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7,87 (m, 1H), 7,18 - 7,40 (m, 6H), 5,57 (m, 1H), 4,29 (s, 1H), 2,58 (m, 1H), 1,91 (s) und 1,94 (s, 3H), 1,50 (m, 1H).
  • IR max (Neat-Film): 1750 cm&supmin;¹, C=O, -COCH&sub3;; 1790 cm&supmin;¹, C=O, -COCl.
    • f. 12-Acetoxy-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracen-9- ylcarbonylazid (E- und Z-Isomere)
  • Das rohe 12-Acetoxy-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-ethano-9- anthracen-9-ylcarbonylchlorid (in Beispiel 1e beschrieben) (804 g, etwa 1,94 mol) wurde in Aceton (8,0 l) gelöst, worauf die sich ergebende Lösung mit einem Eis/Methanol-Bad auf -5ºC abgekühlt wurde. Das gerührte Gemisch wurde mit einer wäßrigen Natriumazid-Lösung (380 g, 5,84 mol in 1,0 l Wasser), die während 30 min dazugegeben wurde, behandelt. Die sich ergebende gelbbraune Suspension wurde 3 h bei 0ºC gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Dann wurde das Gemisch im Rotationsverdampfer im Pumpenvakuum bei 15 - 20ºC zur Entfernung des Acetons konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Wasser (5 l) und Toluol (5 l) ausgeschüttelt, 1 h gerührt und dann abfiltriert. Das zweiphasige Filtrat wurde abgetrennt, und der wäßrige Teil wurde mit Toluol (5 x 1 l) extrahiert. Die Toluol-Extrakte wurden verwendet, um den davor isolierten Filterkuchen wieder aufzulösen. Die vereinigten Toluol-Lösungen wurden mit Kochsalzlösung (2 l) gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Toluol wurde filtriert und dann in einem Rotationsverdampfer im Pumpenvakuum bei 15 - 20ºC auf 1/2 des Volumens konzentriert. Dadurch ergab sich eine Toluol-Lösung des Acylazids (die Ausbeute wird als quantitativ angenommen), die in der nächsten Reaktion verwendet wurde. Eine kleine Probe der Lösung wurde im Hochvakuum eingedampft, um eine Probe des Acylazids in Form eines gebrochenweißen klebrigen Feststoffs zur spektroskopischen Charakterisierung zu isolieren.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7,80 (m, 1H), 7,16 - 7,33 (m, 6H), 5,39 (m, 1H), 4,27 (t, J = 2,6Hz, 1H), 2,50 (m, 1H), 1,89 (s) und 1,92 (s, 3H), 1,47 (m, 1H).
  • IR max (Nujol): 1720 cm&supmin;¹, C=O, -CON&sub3;; 1750 cm&supmin;¹, C=O, -COCH&sub3;; 2160 cm&supmin;¹, -N=N=N.
    • g. 12-Acetoxy-2-chlor-9-isocyanato-9,10-dihydro-9,10- ethanoanthracen (E- und Z-Isomere)
  • Die Toluol-Lösung des in der vorherigen Reaktion isolierten rohen Acylazids (etwa 713,5 g, 1,94 mol in 6,0 l Toluol) wurde allmählich während 30 min auf 65ºC erhitzt. An diesem Punkt trat eine rasche Stickstoff-Entwicklung auf, und zwar in Verbindung mit einer exothermen Reaktion, durch welche die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 95ºC ansteig. Der Heizmantel wurde entfernt, bis die exotherme Reaktion aufgehört hatte (30 min), woraufhin die Reaktion 3 h auf Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt wurde. Das Toluol wurde im Rotationsverdampfer im Pumpenvakuum entfernt, wodurch das rohe Isocyanat in Form eines dicken bernsteinfarbenen Öls (738,5 g, 112 % der Theorie) isoliert wurde. Dieses Material wurde in der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet. Eine Probe des Öls wurde im Hochvakuum getrocknet, um eine Probe zur spektroskopischen Charakterisierung bereitzustellen.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7,54 (m, 2H), 7,15 - 7,30 (m, 5H), 5,03 (m, 1H), 4,26 (t, J = 2,6Hz, 1H), 2,55 (m, 1H), 1,98 (s) und 2,00 (s, 3H), 1,56 (m, 1H).
  • IR max (Neat Film): 1750 cm&supmin;¹, C=O, -COCH&sub3;; 2260 cm&supmin;¹, -N=C=O.
    • h. 9-Amino-2-chlor-12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10- ethanoanthracen (E- und Z-Isomere)
  • Das rohe Isocyanat aus der vorherigen Reaktion (738,5 g, 1,94 mol) wurde in absolutem Ethanol (7,0 l) unter Erhalt einer leicht bernsteinfarbenen Lösung gelöst. Die gerührte Lösung wurde mit 20%iger wäßriger Natriumhydroxid-Lösung (800 g, 20,0 mol in 4,0 l Wasser) behandelt, die in einer Portion bei Raumtemperatur dazugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde sofort nach der Zugabe der Base rotbraun. Dann wurde das Gemisch 8 h auf Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Die TLC-Analyse (Silicagel, Methylenchlorid) ergab den vollständigen Verbrauch des Isocyanats (Rf = 0,80). Dann wurde das Reaktionsgemisch im Rotationsverdampfer zur Entfernung des Ethanols konzentriert, wodurch eine wäßrige Suspension des Produkts zurückblieb, die mit Methylenchlorid (3 x 5 l) extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (2 l) und mit Kochsalzlösung (1 l) gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Filtration und sich anschließende Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergab sich der rohe Aminoalkohol in Form eines klebrigen gelbbraunen Feststoffs. Durch Trituration mit Diethylether (1,0 l) ergab sich die reine Verbindung in Form eines cremefarbenen Pulvers mit einem Gewicht von 445,8 g (84,5 %) (Fp. 164 - 167ºC).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7,09 - 7,43 (m, 7H), 4,21 (t, J = 2,6Hz, 1H), 3,77 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,25 (br s, 3H), 1,48 (m 1H).
    • i. 2-Chlor-9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen
  • Das 9-Amino-2-chlor-12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracen (in Beispiel 1h beschrieben) (445,5 g, 1,64 mol) wurde in Eisessig (4,0 l) gelöst, und die sich ergebende Lösung wurde auf 10ºC abgekühlt. Dann wurde eine Lösung von Natriumnitrit (340,0 g, 4,93 mol) in Wasser (1,4 l) zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und zwar während 1,75 h. Während der Zugabe des Nitrits und 4 h danach wurde die Temperatur des Gemisches bei 10ºC gehalten. Dann wurde das Gemisch über Nacht gerührt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die TLC-Analyse (Silicagel, Toluol:Ethylacetat (4:1)) ergab die vollständige Umwandlung des Aminoalkohols (Rf = 0,12) in 2-Chlor-9-formyl-9,10-dihydro-9,10- methanoanthracen (Rf = 0,80). Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (4 l) verdünnt, wodurch ein rötlichbrauner Teer ausfiel. Der wäßrige Überstand wurde von dem Teer dekantiert, mit einem gleichen Volumenteil zerstoßenem Eis verdünnt und dann mit festem Natriumhydroxid auf pH 5 - 6 eingestellt. Das sich ergebende wäßrige Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 x 1,5 l) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Extrakte wurden verwendet, um den Teer wieder aufzulösen, und die sich ergebende Lösung wurde mit Kochsalzlösung (2 x 1 l) gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Filtration und sich anschließende Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergab sich das Rohprodukt in Form eines dicken braunen Öls. Durch Reinigung dieses Materials durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines Lösungsmittel-Gemisches aus Methylenchlorid:Hexan (1:1) als Elutionsmittel ergab sich ein dickes gelbes Öl, das beim Stehen kristallisierte (311,7 g, 74,6 %). Durch Trituration mit Diethylether:Hexan (1:6, 700 ml) ergab sich eine erste Ausbeute der reinen Titelverbindung in Form eines gebrochen weißen kristallinen Feststoffs mit einem Gewicht von 224,1 g (53,6 %, Fp. 91 - 92ºC).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 10,39 (s, 1H), 7,50 (d, J = 1,9Hz, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,20 (d, J = 7,8Hz, 1H), 7,01 (m, 3H), 4,37 (s, 1H), 2,80 (m, 2H).
  • Das aus den Mutterlaugen und Waschfraktionen gewonnene Material wurde nochmal wie oben beschrieben durch Säulenchromatographie unter Erhalt von weiteren 65,0 g (15,5 %) der Titelverbindung gereinigt.
    • j. 2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthracencarbonsäure
  • Zu einer gekühlten Lösung (0ºC) von 2-Chlor-9-formyl-9,10- dihydro-9,10-methanoanthracen (in Beispiel 1i beschrieben) (20 g, 78,5 mmol) in Aceton (260 ml) wurde Jones-Reagens (24 ml, 27 g, Chromtrioxid, 23 ml Wasser, auf 100 ml Reagens-Lösung verdünnt) gegeben, und zwar in Portionen. Das Reagens wurde so lange dazugegeben, bis eine orange Farbe bestehen blieb. Die Reaktion, die eine beträchtliche Menge reduzierte Chromsalze enthielt, wurde auf Raumtemperatur erwärmt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und durch mit Natriumchlorid gesättigtes Wasser (300 ml) ersetzt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 x 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 2,5 N NaOH (3 x 400 ml) extrahiert. Die basischen wäßrigen Extrakte wurden mit 3 N HCl angesäuert, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Ethylacetat (4 x 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem gebrochenweißen Feststoff reduziert.
  • Das Verfahren ergab 26,66 g (quantitativ) der Titelverbindung. Eine weitere Reinigung war nicht erforderlich.
  • ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO, 300 MHz): 13,2 (feldabwärts) 7,46 (br s, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,02 (m, 3H), 4,45 (s, 1H), 2,67 (s, 2H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 271 (M+1,100), 273 (34), 299 (M+29,17), 253 (33), 243 (22), 227 (20).
    • k. 1-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylcarbonyl)-piperidin-4-ol
  • Zu einer Lösung von 2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methano-9- anthracencarbonsäure (in Beispiel 1j beschrieben) (6,51 g, 24,1 mmol) in Toluol (70 ml) wurde Thionylchlorid (2,28 ml, 31,3 mmol, 1,3 Äq.) gegeben. Die Reaktion wurde auf Rückfluß erhitzt, wobei die Gasentwicklung mit einem Mineralöl-Blasenzähler beobachtet wurde. Das System erreichte in 40 min ein Fließgleichgewicht und wurde dann leicht abgekühlt und portionsweise mit 4-Hydroxypiperidin (6,08 g, 60,3 mmol, 2,5 Äq.) versetzt. Es entwickelte sich eine beträchtliche Hitzemenge, und die Reaktion wurde dunkel. Die Suspension wurde 2 h auf Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt und 18 h gerührt. Dann wurde die Reaktion mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt und mit 3 N HCl (2 x 100 ml), 2,5 N NaOH (2 x 100 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Das Verfahren ergab 6,95 g (82 %) der Titelverbindung in Form eines viskosen Öls. Eine weitere Reinigung war nicht erforderlich.
  • ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO, 250 MHz): 7,63 (m, 1H), 7,21 (m, 6H), 4,41 (s, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,38 (m, 2H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 354 (M+1,100), 356 (36), 382 (M+29,19), 336 (27), 318 (9).
    • l. 1-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl)piperidin-4-ol
  • Zu einer gekühlten Suspension (0ºC) von 1-(2-Chlor-9,10- dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylcarbonyl)piperidin-4-ol (in Beispiel 1k beschrieben) (6,95 g, 19,6 mmol) in Diethylether (200 ml) wurde unter Stickstoff Lithiumaluminiumhydrid (1,49 g, 39,2 mmol, 8 Äq. Hydrid) gegeben, und zwar in Portionen. Die Suspension wurde 30 min bei 0ºC gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wurde überschüssiges Reagens durch aufeinanderfolgende Zugabe von Wasser (1,5 ml), 2,5 N NaOH (1,5 ml) und weiteres Wasser (4,5 ml) vorsichtig abgelöscht. Die Suspension wurde dann kräftig gerührt, bis die Aluminium-Salze zu einem granulären weißen Feststoff wurden. Dann wurde die Suspension mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, mit einer geringen Menge wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Der Filterkuchen wurde gründlich mit Ethylacetat gespült. Das Lösungsmittel wurde unter Erhalt von 6,16 g (92 %) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs entfernt. Eine weitere Reinigung war nicht erforderlich.
  • TLC-Analyse (Rf = 0,15, 50 %Ethylacetat in Hexan).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): 7,20 (m, 4H), 6,95 (m, 3H), 4,60 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,34 (s, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,58 (s, 2H), 2,37 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,57 (m, 2H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 340 (M+1,98), 342 (33), 322 (100), 368 (M+29,22) 114 (26).
    • m. 1-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl)-4-piperidinon
  • Zu einer gekühlten Lösung (-78ºC) von Oxalylchlorid (3,06 ml, 35,1 mmol, 2 Äq.) in Methylenchlorid (100 ml) wurde unter Stickstoff destilliertes Dimethylsulfoxid (5,00 ml, 70,2 mmol, 4 Äq.) gegeben. Nach 10 min wurde 1-(2- Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)piperidin-4-ol (in Beispiel 1l beschrieben) (5,96 g, 17,5 mmol) in Form einer Methylenchlorid-Lösung (10 ml) dazugegeben. Die Reaktion wurde 30 min bei -78ºC gerührt und dann mit Triethylamin (19,6 ml, 140 mmol, 8 Äq.) versetzt. Das Kühlbad wurde entfernt, und die Reaktion wurde während 1,5 h auf Raumtemperatur erwärmt. Dann wurde die Reaktion in 2,5 N NaOH (100 ml) eingegossen, die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigtenen organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde durch Blitzchromatographie auf Silicagel (400 ml, Elutionsmittel: 20 % Ethylacetat in Hexan) unter Erhalt von 5,53 g (93 %) der Titelverbindung gereinigt.
  • TLC-Analyse (Rf = 0,21, 20 % Ethylacetat in Hexan).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 7,26 (m, 1H), 7,13 (m, 3H), 6,95 (m, 3H), 4,28 (s, 1H), 3,49 (s, 2H), 2,94 (t, J = 6,1Hz, 4H), 2,62 (s, 2H), 2,43 (t, J = 6,0Hz, 4H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 338 (M+1,100), 340 (35), 366 (M+29,31).
  • Die Chlormethanoanthracensäure wurde folgendermaßen aufgetrennt:
    • n. Trennung der optischen Antipoden von (9S,10S)-2-Chlor- 9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthracencarbonsäure
  • Zu einer Lösung von racemischer 2-Chlor-9,10-dihydro-9,10- methano-9-anthracencarbonsäure (in Beispiel 1j beschrieben) (100 g, 0,37 mol) in Ethylacetat (1,5 l) und Methanol (75 ml) wurde festes (1S,2S)-(+)-Pseudoephedrin (61,1 g, 0,37 mol) gegeben. Das Gemisch wurden unter wirksamen Rühren auf Rückfluß erwärmt, 30 min auf Rückfluß gehalten und dann langsam auf 25ºC abgekühlt. Nach einem Minimum von 2 h wurde die Aufschlämmung filtriert und mit Ethylacetat unter Erhalt von angereichertem diastereomeren Salz (88,6 g, 0,20 mol, 55 %, Diastereomeren-Verhältnis 80:20, durch HPLC bestimmt) gewaschen. Das angereicherte Salz wurde in 3%igem methanolischem Ethylacetat (2,74 l) aufgeschlämmt, auf Rückfluß erwärmt und 30 min auf Rückfluß gehalten. Dann wurde die Aufschlämmung langsam auf 25ºC abgekühlt, 2 h gerührt, filtriert und mit Ethylacetat unter Erhalt von weiterem angereichertem Salz (70 g, 0,16 mol, 79 %, Diastereomeren-Verhältnis 95:5, durch HPLC bestimmt) gewaschen. Durch Behandlung des angereicherten Salzes mit 5%igem methanolischem Ethylacetat unter Anwendung des gleichen Verfahrens ergab sich hochangereichertes Salz (60,0 g, 0,14 mol, 85 %, Diastereomeren-Verhältnis 99:1, durch HPLC bestimmt). Dieses Salz (60 g, 0,14 mol) wurde zu Wasser (1 l) gegeben, und die sich ergebende Suspension wurden mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (15 ml) auf pH 2 - 3 angesäuert und dann mit Diethylether (3 x 500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Dann wurde Hexan dazugegeben und im Vakuum unter Erhalt der enantiomer angereicherten Säure (36 g, 0,13 mol, 98 % Ausbeute, Enantiomeren-Verhältnis 99:1, durch HPLC bestimmt) in Form eines weißen Feststoffs eingeengt. Durch Kristallisation aus einem Gemisch aus Hexan (360 ml) und Cyclohexan (720 ml) ergab sich enantionmerenreine (9S,10S)-2-Chlor- 9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthracencarbonsäure in Form eines weißen Feststoffs (30 g, 0,11 mol, 81 %).
  • Fp.: 172 - 173ºC.
  • α-Drehung (Natrium-D): +101º (c = 2, CHCl&sub3;).
  • Analyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub1;ClO&sub2;:
  • C H
  • berechnet: 70,99; 4,10;
  • gefunden: 70,81; 4,21.
  • ¹H-NMR: 7,48 - 7,62 (m, 2H), 7,27 - 7,35 (m, 1H), 7,22 (d, J = 7,8Hz, 1H), 6,90 - 7,10 (m, 3H), 4,35 (s, 1H), 2,80 - 2,95 (m, 2H).
  • HPLC-Analyse:
  • Säule: Ultron Ovomucoid (ES-OVM), 15 cm x 6 mm,
  • Elutionsmittel: 15 % Acetonitril/85 % wäßriger KH&sub2;PO&sub4;- Puffer (10 mM) mit 1 M Kaliumhydroxid auf pH 5,5 eingestellt.
  • Flußrate: 1 ml/min,
  • Wellenlänge: 230 nm,
  • Retentionszeiten: (+)-Enantiomer (15,4 min/ (-)-Enantionmer 19,6 min.
  • o. Die (9R,10R)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methano-9- anthracencarbonsäure wurde folgendermaßen aufgetrennt:
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1n beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß als Auftrennungsmittel (1R,2R)-(-)-Pseudoephedrin verwendet wurde, ergab sich (9R,10)-(-)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methano-9- anthracencarbonsäure.
  • Fp.: 169 - 170ºC.
  • α-Drehung (Natrium-D): 100,8º (c = 2,0 CHCl&sub3;).
  • Analyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub1;ClO&sub2;:
  • C H
  • berechnet: 70,99; 4,10;
  • gefunden: 70,75; 4,18.
  • ¹H-NMR: 7,48 - 7,64 (m, 2H), 7,27 - 7,36 (m, 1H), 7,23 (d, J = 7,8Hz, 1H), 6,90 - 7,12 (m, 3H), 4,36 (s, 1H), 2,80 - 2,95 (m, 2H).
    • Beispiel 2 1-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)- 4-(6-chinolinyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß 7-Bromchinolin verwendet wurde, wurde die Titelverbindung mit 63 % Ausbeute in Form eines weißen Feststoffs hergestellt.
  • Fp.: 210 - 215ºC (Zers.).
  • Freie Base: ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 8,87 (dd, J = 1,6, 4,2Hz, 1H), 8,14 (d, J = 7,1Hz, 1H), 8,07 (d, J =8,9Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,9Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 2,0, 8,8Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 4,2, 8,3Hz, 1H), 7,20 (m, 4H), 6,95 (m, 3H), 4,26 (s, 1H), 3,46 (s, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,64 (d, J = 1,4Hz, 2H), 2,24 (m, 2H), 1,89 (s, 1H), 1,80 (m, 2H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 467 (M+1,100), 469 (38), 495 (M+29,19), 449 (15) Hydrochlorid-Salz.
  • Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub2;&sub7;N&sub2;OCl.2HCl.H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 64,58; 5,60; 5,02;
  • gefunden: 64,18; 5,54; 4,87.
    • Beispiel 3 1-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)- 4-(3-chinolinyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied. daß 3-Bromchinolin verwendet wurde, wurde die Titelverbindung mit 50 % Ausbeute in Form eines weißen Feststoffs hergestellt.
  • Fp.: 215 - 217ºC.
  • Freie Base: ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 9,07 (d, J = 2,0Hz, 1H), 8,21 (d, J = 1,3Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 7,5, 7,6Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 7,6, 6,8Hz, 1H), 7,22 (m, 4H), 6,98 (m, 3H), 4,28 (s, 1H), 3,48 (s, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,65 (s, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,03 (s, 1H), 1,84 (m, 2H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 467 (M+1,100), 495 (M+29,20), 449 (15), 469 (37) Hydrochlorid-Salz.
  • Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub2;&sub7;N&sub2;OCl.2HCl.H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 64,58; 5,60; 5,02;
  • gefunden: 64,24; 5,49; 4,92.
    • Beispiel 4 1-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)- 4-(2-thiazyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied. daß 2- Bromthiazol verwendet wurde, wurde die Titelverbindung mit 78 % Ausbeute in Form eines weißen Feststoffs hergestellt.
  • Fp.: 195 - 199ºC (Zers.).
  • Freie Base: ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): 7,71 (d, J = 3,2Hz, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 6,96 (m, 4H), 4,25 (br s, 1H), 3,43 (s, 2H), 2,89 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,60 (d, J = 1,4Hz, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,88 (m, 2H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 423 (M+1,100), 425 (43), 451 (M+29,10), 405 (17) Hydrochlorid-Salz.
  • Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub3;ClN&sub2;OS.2HCl.0.5H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 57,09; 5,19; 5,55;
  • gefunden: 56,94; 5,03; 5,23.
    • Beispiel 5 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(3- pyridyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied. daß von 1-(9,10- Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-piperidinon ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung mit 66 % Ausbeute in Form eines weißen Feststoffs hergestellt.
  • Fp.: 188 - 190ºC (Zers.).
  • Freie Base: ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO, 300 MHz): 8,68 (d, J = 2,2Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 3,3Hz, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,28 (m, 5H), 6,92 (m, 4H), 5,03 (br s, 1H), 4,32 (br s, 1H), 3,31 (s, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,60 (m, 2H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 383 (M+1,100), 411 (M+29,13), 365 (17), 304 (11), 80 (16) Hydrochlorid-Salz.
  • Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub6;N&sub2;O.2HCl.0.7H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 66,72; 6,33; 5,99;
  • gefunden: 66,76; 6,60; 5,87.
  • Das Ausgangs-Piperidinon wurden folgendermaßen hergestellt:
    • a. 9,10-Dihydro-9,10-methano-9-anthracencarbonsäure
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1j beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 9- Formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen (Literatur Präparation: M. Sunagawa et al., Chem. Pharm. Bull. Bd. 27 (1979), S. 1806 - 1812; US-Patent 4 224 344, Sunagawa et al., Sumitomo, Ltd.; 23. Sept. 1980; US-Patent 4 358 620, Sunagawa et al., Sumitomo, Ltd.; 9. Nov. 1982) ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung mit 80 % Ausbeute in Form eines weißen Feststoffs hergestellt.
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 237 (M+1,100), 265 (M+29,10), 219 (22), 209 (15), 193 (20).
    • b. 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylcarbonyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1k beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 9,10- Dihydro-9,10-methano-9-anthracencarbonsäure (in Beispiel 5a beschrieben) ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute in Form eines viskosen Öls hergestellt.
  • TLC-Analyse (Rf = 0,54, 10 % Methanol in Chloroform).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 320 (M+1,100), 348 (M+29,22), 302 (16).
    • c. 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 11 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 1-(9,10- Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylcarbonyl)piperidin-4-ol (wie in Beispiel 5b beschrieben) ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung mit 88 % Ausbeute in Form eines weißen Feststoffs gebildet.
  • TLC-Analyse (Rf = 0,59, 10 % Methanol in Chloroform).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 306 (M+1,100), 334 (M+29,14), 288 (62), 114 (8).
    • d. 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)piperidinon
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel im beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 1-(9,10- Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)piperidin-4-ol (wie in Beispiel 5c beschrieben) ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung mit 80 % Ausbeute in Form eines weißen Feststoffs hergestellt.
  • TLC-Analyse (Rf = 0,31, 2 % Methanol in Methylenchlorid).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 304 (M+1,100), 332 (M+29,21).
    • Beispiel 6 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(3- furanyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 1-(9,10- Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-piperidinon (wie in Beispiel 5d beschrieben) ausgegangen wurde und 3- Bromfuran verwendet wurde, wurde die Titelverbindung mit 71 % Ausbeute in Form eines weißen Feststoffs hergestellt.
  • Fp.: 275 - 276ºC (Zers.).
  • Freie Base: ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): 7,36 (m, 2H), 7,23 (dd, J = 2,5, 5,6Hz, 2H), 7,17 (dd, J = 2,0, 5,4Hz, 2H), 6,93 (m, 4H), 6,40 (m, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,44 (s, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,70 (dt, J = 2,8, 11,2Hz, 2H), 2,60 (d, J = 1,5Hz, 2H), 1,99 (dt, J = 4,2, 12,1Hz, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,55 (s, 1H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 372 (M+1,100), 400 (M+29,21), 354 (57), 180 (16) Hydrochlorid-Salz.
  • Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub5;NO&sub2;.HCl.0.1H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 73,28; 6,44; 3,42;
  • gefunden: 73,24; 6,49; 3,30.
    • Beispiel 7 4-(5-Brom-2-methoxy-3-pyridyl)-1-(9,10-dihydro-9,10- methanoanthracen-9-ylmethyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 1-(9,10- Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-piperidinon (in Beispiel 5d beschrieben) ausgegangen wurde und 3,5-Dibrom- 2-methoxypiridin (Literatur-Präparation: J. M. Barger, J. K. Dulworth, M. T. Kenny, R. Massao, J. K. Daniel, T. Wilson, R. T. Sargent, J. Med. Chem. 1986, 29, 1590) verwendet wurde, wurde die Titelverbindung mit 63 % Ausbeute in Form eines gebrochenweißen Feststoffs hergestellt.
  • Fp.: 250 - 251ºC (Zers.).
  • Freie Base: ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): 8,08 (d, J = 2,3Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,3Hz, 1H), 7,21 (m, 4H), 6,90 (m, 4H), 4,26 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,56 (s, 1H), 3,47 (s, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,77 (dt, J = 2,6, 11,4Hz, 2H), 2,60 (d, J = 1,4Hz, 2H), 1,96 (m, 4H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 491 (M+1,100), 483 (89), 492 (37), 494 (26), 521 (M+29,13), 473 (28) Hydrochlorid-Salz.
  • Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub7;BrN&sub2;O&sub2;.HCl:
  • C H N
  • berechnet: 61,43; 5,35; 5,31;
  • gefunden: 61,42; 5,42; 5,25.
    • Beispiel 8 4-(5-Chlor-2-methoxy-3-pyridyl)-1-(9,10-dihydro-9,10- methanoanthracen-9-ylmethyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 1-(9,10- Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-piperidinon (in Beispiel 5d beschrieben) ausgegangen wurde und 3-Brom-5- chlor-2-methoxypyridin verwendet wurde, wurde die Titelverbindung mit 25 % Ausbeute in Form eines weißen Feststoffs hergestellt.
  • Fp.: 195 - 200ºC (Zers.).
  • Freie Base: ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 7,99 (d, J = 2,4Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,4Hz, 1H), 7,20 (m, 4H), 6,93 (m, 4H), 4,27 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,58 (s, 1H), 3,47 (s, 2H), 2,82 (m, 4H), 2,60 (d, J = 0,8Hz, 2H), 2,00 (m, 4H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 447 (M+1,100), 475 (M+29,18), 429 (34), 449 (36) Hydrochlorid-Salz.
  • Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub7;ClN&sub2;O&sub2;.HCl.0.6H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 65,61; 5,95; 5,67;
  • gefunden: 65,48; 5,76; 5,58.
  • Das Ausgangs-Methoxypyridin-Derivat wurde folgendermaßen hergestellt:
    • a. 5-Chlor-2-methoxypyridin
  • Natriumhydrid (60 % in Mineralöl, 5,50 g, 115 mmol, 2 Äq.) wurde portionsweise zu trockenem Methanol (von Mg destilliert, 25 ml) gegeben, und zwar unter einer Stickstoffatmosphäre. Zu dieser Lösung wurde 2,5-Dichlorpyridin (10,0 g, 68 mmol) gegeben. Nach 18stündigem erhitzen der sich ergebenden Lösung unter Rückfluß wurde die Lösung abgekühlt und mit festem Natriumhydrogencarbonat im Überschuß behandelt. Die Reaktion wurde filtriert und auf 50 % ihres ursprünglichen Volumens konzentriert, wodurch die Lösung fest wurde. Die Feststoffe wurden mit Hexan gewaschen, und die vereinigtenen Waschfraktionen wurden zu einem Öl konzentriert. Die Titelverbindung wurde durch Destillation unter verringertem Druck (102ºC, 2400 Pascal) unter Erhalt von 6,30 g (65 %) eines farblosen Öls gereinigt.
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 144 (M+,100), 146 (44), 172 (M+28,19), 124 (9).
    • b. 3-Brom-5-Chlor-2-methoxypyridin
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 7 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 5-Chlor- 2-methoxypyridin (in Beispiel 8a beschrieben) ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung mit 41 % Ausbeute.
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 222 (M+1,74), 224 (100), 226 (24), 250 (5), 252 (6), 254 (1).
    • Beispiel 9 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(3- Chinolinyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 1-(9,10- Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-piperidinon (in Beispiel 5d beschrieben) ausgegangen wurde, und 3-Bromchinolin verwendet wurde, wurde die Titelverbindung mit 44 % Ausbeute in Form eines weißen Feststoffs hergestellt.
  • Fp.: 205 - 207ºC.
  • Freie Base: ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): 9,06 (d, J = 3,6Hz, 1H), 8,20 (d, J = 3,0Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 6,0, 5,9Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,5, 9,0Hz, 1H), 7,23 (m, 4H), 6,94 (m, 4H), 4,30 (s, 1H), 3,52 (s, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,64 (d, J = 1,4Hz, 2H), 2,24 (dt, J = 3,9, 11,6Hz, 2H), 1,99 (s, 1H), 1,83 (m, 2H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 433 (M+1,17), 415 (4), 211 (12), 89 (100), 79 (45), 73 (13) Hydrochlorid-Salz.
  • Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub2;&sub8;N&sub2;0.2HCl.2.5H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 65,45; 6,41; 5,09;
  • gefunden: 65,47; 5,93; 4,94.
    • Beispiel 10 4-(4-Isochinolinyl-1-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 1-(9,10- Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-piperidinon (in Beispiel 5d beschrieben) ausgegangen und 4-Brom-isochinolin verwendet wurde, wurde die Titelverbindung mit 53 % Ausbeute in Form eines weißen Feststoffs hergestellt.
  • Fp.: 256 - 259ºC (Zers.).
  • Freie Base: ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 9,10 (s, 1H), 8,82 (d, J = 7,5Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,26 (m, 4H), 6,94 (m, 4H), 4,29 (s, 1H), 3,53 (s, 2H), 2,91 (m, 4H), 2,64 (d, J = 1,3Hz, 2H), 2,28 (m, 4H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 433 (M+1,100), 461 (M+29,14), 415 (26), 123 (12) Hydrochlorid-Salz.
  • Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub2;&sub8;N&sub2;0.2HCl.H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 66,50; 6,05; 5,12;
  • gefunden: 66,37; 5,89; 5,03.
    • Beispiel 11 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2- methoxy-5-pyridyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 1-(9,10- Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-piperidinon (in Beispiel 5d beschrieben) ausgegangen wurde, und 5-Brom-2- methoxypyridin verwendet wurde, wurde die Titelverbindung mit 81 % Ausbeute in Form eines weißen Feststoffs hergestellt.
  • Fp.: 218 - 222ºC.
  • Freie Base: ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 8,28 (d, J = 2,5Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 2,6, 8,7Hz, 1H), 7,22 (m, 4H), 6,95 (m, 4H), 6,71 (d, J = 8,7Hz, 1H), 4,28 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,78 (dt, J = 2,4, 11,7Hz, 2H), 2,62 (d, J = 1,4Hz, 2H), 2,07 (dt, J = 4,4, 12,8Hz, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,59 (s, 1H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 413 (M+1,100), 441 (M+29,12), 395 (19) Hydrochlorid-Salz.
  • Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub2;.2HCl.0.5H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 65,59; 6,32; 5,67;
  • gefunden: 65,48; 6,14; 5,35.
  • Das Ausgangs-Methoxypyridin-Derivat wurde folgendermaßen hergestellt:
    • a. 5-Brom-2-methoxypyridin
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 8a beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2,5- Dibrompyridin ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung mit 73 % Ausbeute.
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 188 (M+1,90), 190 (100), 216 (16), 218 (15), 137 (27), 110 (35).
    • Beispiel 12 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(5- pyrimidinyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 1-(9,10- Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-piperidinon (in Beispiel 5d beschrieben) ausgegangen wurde, und 5- Brompyrimidin verwendet wurde, wurde die Titelverbindung mit 60 % Ausbeute in Form eines weißen Feststoffs hergestellt.
  • Fp.: 298 - 300ºC (Zers.).
  • Freie Base: ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 9,12 (s, 1H), 8,86 (s, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 6,94 (m, 4H), 4,29 (s, 1H), 3,49 (s, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,70 (dt, J = 2,5, 12,0Hz, 2H), 2,61 (d, J = 1,5Hz, 2H), 2,10 (dt, J = 4,6, 13,0Hz, 2H), 1,89 (s, 1H), 1,76 (m, 2H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 384 (M+1,100), 412 (M+29,20), 366 (13) Hydrochlorid-Salz.
  • Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub5;N&sub3;O.HCl.0.4H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 70,30; 6,32; 9,84;
  • gefunden: 70,33; 6,21; 9,77.
    • Beispiel 13 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(6- methoxy-2-pyridyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 1-(9,10- Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-piperidinon (in Beispiel 5d beschrieben) ausgegangen wurde, und 2-Brom-6- methoxypyridin verwendet wurde, wurde die Titelverbindung mit 98 % Ausbeute [] in Form eines weißen Feststoffs hergestellt.
  • Fp.: 193 - 195ºC (Zers.).
  • Freie Base: ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): 7,57 (dd, J = 7,6, 7,6Hz, 1H), 7,23 (m, 4H), 6,94 (m, 5H), 6,63 (d, J = 8,0Hz, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,28 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,49 (s, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,64 (d, J = 1,2Hz, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,63 (m, 2H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 413 (M+1,100), 441 (M+29,12), 395 (18) Hydrochlorid-Salz.
  • Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub2;.HCl.0.6H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 70,53; 6,62; 6,09;
  • gefunden: 70,22; 6,46; 6,04.
    • Beispiel 14 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2- thiazyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 1-(9,10- Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-piperidinon (in Beispiel 5d beschrieben) ausgegangen wurde, und 2-Bromthiazol verwendet wurde, wurde die Titelverbindung mit 77 % Ausbeute in Form eines gebrochen-weißen Feststoffs hergestellt.
  • Fp.: 200 - 202ºC (Zers.).
  • Freie Base: ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): 7,70 (d, J = 3,2Hz, 1H), 7,23 (m, 5H), 6,94 (m, 4H), 4,26 (br s, 1H), 3,48 (s, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,61 (d, J = 1,3Hz, 2H), 2,23 (m, 2H), 1,85 (m, 2H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 389 (M+1,100), 371 (8) Hydrochlorid-Salz.
  • Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub4;N&sub2;OS.2HCl:
  • C H N
  • berechnet: 62,47; 5,68; 6,07;
  • gefunden: 62,58; 5,87; 5,76.
    • Beispiel 15 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(3- thienyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 1-(9,10- Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-piperidinon (in Beispiel 5d beschrieben) ausgegangen wurde, und 3-Bromthiophen verwendet wurde, wurde die Titelverbindung mit 81 % Ausbeute in Form eines gebrochen-weißen Feststoffs hergestellt.
  • Fp.: 273 - 277ºC (Zers.).
  • Freie Base: ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 7,17 (m, 7H), 6,94 (m, 4H), 4,26 (s, 1H), 3,46 (s, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,60 (d, J = 1,4Hz, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,83 (m, 2H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 388 (M+1,100), 416 (M+29,20), 370 (51), 304 (10), 196 (12) Hydrochlorid-Salz.
  • Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub5;NOS.1.6HCl.H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 64,73; 6,21; 3,02;
  • gefunden: 64,72; 5,86; 2,93.
    • Beispiel 16 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2- pyridyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 1-(9,10- Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-piperidinon (in Beispiel 5d beschrieben) ausgegangen wurde, und 2-Brompyridin verwendet wurde, wurde die Titelverbindung mit 66 % Ausbeute in Form eines weißen Feststoffs hergestellt.
  • Fp.: 194 - 196ºC.
  • Freie Base: ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 8,53 (d, J = 5,0Hz, 1H), 7,70 (ddd, J = 1,5, 7,7, 7,7Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,8Hz, 1H), 7,22 (m, 5H), 6,94 (m, 4H), 5,23 (s, 1H), 4,30 (s, 1H), 3,52 (s, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,81 (dt, J = 2,0, 12,0Hz, 2H), 2,65 (d, J = 2,0Hz, 2H), 2,07 (dt, J = 5,0, 13,0Hz, 2H), 1,60 (m, 2H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 383 (M+1,100), 411 (M+29,20), 365 (18), 364 (17) Hydrochlorid-Salz.
  • Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub6;N&sub2;O.2HCl.0.1H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 68,30; 6,22; 6,13;
  • gefunden: 68,17; 6,21; 6,09.
    • Beispiel 17 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(3- methoxyphenyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 1-(9,10- Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-piperidinon (in Beispiel 5d beschrieben) ausgegangen wurde, und 3-Bromanisol verwendet wurde, wurde die Titelverbindung mit 59 % Ausbeute in Form eines weißen Feststoffs hergestellt.
  • Fp.: 260 - 261ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub9;NO&sub2;.HCl.0.4H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 73,88; 6,82; 3,08;
  • gefunden: 73,87; 6,70; 3,14.
  • ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO, D-TFA): 7,39 (m, 5H), 7,03 (m, 6H), 6,66 (m, 1H), 4,50 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,64 (m, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,39 (m, 2H), 1,81 (d, J = 13,9Hz, 2H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 413 (31), 412 (M+1,100), 411 (11), 394 (26).
    • Beispiel 18 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(4- methoxyphenyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 1-(9,10- Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-piperidinon (in Beispiel 5d beschrieben) ausgegangen wurde, und 4-Bromanisol verwendet wurde, wurde das Hydrochlorid-Salz der Titelverbindung mit 72 % Ausbeute in Form eines weißen Feststoffs hergestellt.
  • Fp.: 228 - 231ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub9;NO&sub2;.HCl:
  • C H N
  • berechnet: 75,07; 6,75; 3,13;
  • gefunden: 74,93; 6,74; 3,14.
  • ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO, D-TFA): 7,39 (m, 6H), 7,02 (m, 4H), 6,94 (d, J = 8,8Hz, 2H), 4,48 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,68 - 3,52 (m, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,35 (m, 2H), 1,81 (d, J = 13,9Hz, 2H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 413 (33), 412 (M+1,100), 411 (15), 394 (51).
    • Beispiel 19 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2- methoxyphenyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 1-(9,10- Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-piperidinon (in Beispiel 5d beschrieben) ausgegangen wurde, und 2-Bromanisol verwendet wurde, wurde das Hydrochlorid-Salz der Titelverbindung mit 43 % Ausbeute in Form eines weißen Feststoffs hergestellt.
  • Fp.: 290 - 293ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub9;NO&sub2;.HCl.0.3H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 74,17; 6,80; 3,08;
  • gefunden: 74,01; 6,83; 3,04.
  • ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO, D-TFA): 7,56 (d, J = 6,5Hz, 1H), 7,43 - 7,24 (m, 5H), 7,02 (m, 6H), 4,48 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,65 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 2,72 (s, 2H), 2,72 (m, 2H), 1,73 (d, J = 13,6Hz, 2H).
    • Beispiel 20 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2- dimethylaminomethylphenyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 1-(9,10- Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-piperidinon (in Beispiel 5d beschrieben) ausgegangen wurde, und 2-Brom-N,N- dimethylbenzylamin verwendet wurde, wurde das Hydrochlorid- Salz der Titelverbindung mit 36 % Ausbeute in Form eines weißen Feststoffs hergestellt.
  • Fp.: 230 - 235ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub4;N&sub2;O.2.0HCl.1.1H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 67,81; 7,25; 5,27;
  • gefunden: 67,83; 7,85; 5,04.
  • ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO, D-TFA): 7,41 (m, 8H), 7,02 (m, 4H), 4,61 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,50 (s, 1H), 3,73 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 2,82 (s, 6H), 2,76 (s, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,12 (d, J = 14,1Hz, 2H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 440 (36), 439 (M+1,100), 438 (15).
    • Beispiel 21 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-phenylpiperidin
  • Zu einer Methanol-Lösung (80 ml) von 9-Formyl-9,10-dihydro- 9,10-methanoanthracen (wie in Beispiel 5a beschrieben) (5,00 g, 22,7 mmol) wurde ein großer Überschuß frisch aktiviertes 3-Å-Molekularsieb (etwa 10 g) gegeben, und zwar unter einer Stickstoffatmosphäre. Dann wurde 4-Phenylpiperidin (4,57 g, 28 mmol, 1,25 Äq.) dazugegeben, und im Anschluß daran vier Portionen Natriumcyanoborhydrid (1,43 g, 22,7 mmol) und zwar während 1,3 h. Die sich ergebende Suspension aus Sieben und Reagenzien wurden 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktion mit 2,5 N NaOH (100 ml) behandelt, und die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (1 x 400 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser (3 x 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Das Reaktionsprodukt wurde durch Blitzchromatographie auf Silicagel (300 ml, Elutionsmittel: 50 % Methylenchlorid in Hexan) unter Erhalt von 1,20 g (15 %) der Titelverbindung gereinigt.
  • TLC-Analyse (Rf = 0,19, 50 % Methylenchlorid in Hexan).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): 7,22 (m, 9H), 6,93 (m, 4H), 4,27 (s, 1H), 3,43 (s, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,62 (d, J = 1,4Hz, 2H), 2,51 (m, 1H), 2,34 (m, 2H), 1,76 (m, 4H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 366 (M+1,100), 394 (M+29,16).
  • Die freie Base wurde in einem Minimum Methanol und Chloroform gelöst und mit etherischer HCl angesäuert, und das sich ergebende Hydrochlorid-Salz wurde durch Verdünnung mit Ether ausgefällt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit frischem Ether gespült und im Vakuum (50ºC, 10 Pascal, 18 h) unter Erhalt eines Feststoffs getrocknet.
  • Fp.: > 300ºC.
  • Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub7;N.HCl.0.5H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 78,91; 7,11; 3,41;
  • gefunden: 78,91; 6,92; 3,38.
    • Beispiel 22 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(4- chlorphenyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 21 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin verwendet wurde, ergab sich das Hydrochlorid-Salz der Titelverbindung mit 19 % Ausbeute in Form eines weißen Pulvers.
  • Fp.: 281 - 285ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub6;ClNO.HCl.0.25H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 70,97; 6,06; 3,06;
  • gefunden: 71,28; 6,03; 3,02.
  • ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO, D-TFA): 7,51 - 7,35 (m, 8H), 7,01 (m, 4H), 4,50 (s, 3H), 3,72 - 3,59 (m, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,38 (m, 2H), 1183 (d, J = 14,3Hz, 2H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 418 (37), 417 (35), 416 (M+1,100), 400 (16), 399 (13), 398 (42).
    • Beispiel 23 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-phenylpiperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 21 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß 4-Hydroxy-4- phenylpiperidin verwendet wurde, ergab sich das Hydrochlorid-Salz der Titelverbindung mit 18 % Ausbeute in Form eines weißen Pulvers.
  • Fp.: 273 - 275ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub7;NO.HCl:
  • C H N
  • berechnet: 77,58; 6,75; 3,35;
  • gefunden: 77,51; 6,79; 3,32.
  • ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO, D-TFA): 7,72 - 7,23 (m, 9H), 7,01 (m, 4H), 4,49 (s, 3H), 3,64 (m, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,50 (m, 2H), 1,82 (d, J = 1,9Hz, 2H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 383 (30), 382 (M+1,100), 381 (14), 380 (14), 364 (25).
    • Beispiel 24 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(3- trifluormethylphenyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 21 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß 4-Hydroxy-4- (3-trifluormethylphenyl)piperidin verwendet wurde, ergab sich das Hydrochlorid-Salz der Titelverbindung mit 44 % Ausbeute in Form eines weißen Pulvers.
  • Fp.: 268 - 270ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub6;F&sub3;NO.HCl.0.25H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 68,56; 5,65; 2,86;
  • gefunden: 68,74; 5,63; 2,81.
  • ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO, D-TFA): 7,80 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,40 (m, 4H), 7,01 (m, 4H), 4,53 (s, 2H), 4,50 (s, 1H), 3,70 - 3,61 (m, 4H), 2,78 (s, 2H), 2,47 (m, 2H), 1,85 (d, J = 13,7Hz, 2H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 451 (31), 450 (M+1,100), 449 (17), 448 (16), 433 (19), 432 (66), 431 (25), 430 (78).
    • Beispiel 25 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(4- fluorphenyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 21 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß 4-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxypiperidin verwendet wurde, ergab sich das Hydrochlorid-Salz der Titelverbindung mit 26 % Ausbeute in Form eines weißen Pulvers.
  • Fp.: 262 - 266ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub6;FNO.HCl:
  • C H N
  • berechnet: 74,38; 6,24; 3,21;
  • gefunden: 74,41; 6,24; 3,17.
  • ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO, D-TFA): 7,51 (m, 2H), 7,37 (m, 4H), 7,21 (m, 2H), 7,02 (m, 4H), 4,49 (s, 3H), 3,62 (m, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,41 (m, 2H), 1,82 (d, J = 14,2Hz, 2H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 401 (26), 400 (M+1,100), 398 (15), 382 (33), 380 (17).
    • Beispiel 26 1-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)- 4-(4-chlorphenyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 21 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2-Chlor- 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen (in Beispiel 1i beschrieben) und 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin ausgegangen wurde, ergab sich das Hydrochlorid-Salz der Titelverbindung mit 29 % Ausbeute in Form eines weißen Pulvers.
  • Fp.: 261 - 263ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub5;Cl&sub2;NO.HCl:
  • C H N
  • berechnet: 66,61; 5,38; 2,87;
  • gefunden: 66,41; 5,44; 2,80.
  • ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO, D-TFA): 7,58 (d, J = 1,8Hz), 7,54 - 7,34 (m, 7H), 7,02 (m, 3H), 4,52 (s, 1H), 4,50 (qAB, JAB = 13,7Hz, 2H), 3,70 - 3,51 (m, 4H), 2,78 (qAB, JAB = 9,0Hz, 2H), 2,39 (m, 2H), 1,83 (d, J = 14,3Hz, 2H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 454 (10), 453 (16), 452 (54), 451 (30), 450 (M+1,100), 435 (13), 434 (47), 433 (24), 432 (86), 289 (24), 97 (46), 79 (99).
    • Beispiel 27 1-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)- 4-(4-fluorphenyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 21 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2-Chlor- 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen (in Beispiel 1i beschrieben) und 4-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxypiperidin ausgegangen wurde, ergab sich das Hydrochlorid-Salz der Titelverbindung mit 27 % Ausbeute in Form eines weißen Pulvers.
  • Fp.: 280 - 281ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub5;ClFNO.HCl.0.5H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 67,64; 5,68; 2,92;
  • gefunden: 67,70; 5,40; 2,84.
  • ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO, D-TFA): 7,57 (d, J = 1,8Hz, 1H), 7,54 - 7,35 (m, 5H), 7,19 (t, J = 8,9Hz, 2H), 7,03 (m, 3H), 4,52 (s, 1H), 4,52 (qAB, JAB = 14,1Hz, 2H), 3,70 - 3,53 (m, 4H), 2,77 (qAB, JAB = 6,8Hz, 2H), 2,34 (m, 2H), 1,84 (d, J = 14,0Hz, 2H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 437 (10), 436 (37), 435 (33), 434 (M+1,100), 418 (18), 417 (15), 416 (50).
    • Beispiel 28 1-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)- 4-phenylpiperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 21 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2-Chlor- 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen (in Beispiel 1i beschrieben) und 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin ausgegangen wurde, ergab sich das Hydrochlorid-Salz der Titelverbindung mit 32 % Ausbeute in Form eines weißen Pulvers.
  • Fp.: 260 - 261ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub6;ClNO.HCl.0.1H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 71,40; 6,04; 3,09;
  • gefunden: 71,20; 6,02; 3,00.
  • ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO, D-TFA): 7,58 (s, 1H), 7,52 - 7,25 (m, 6H), 7,05 (m, 3H), 4,53 (qAB, JAB = 14,2Hz, 2H), 4,52 (s, 1H), 3,75 - 3,56 (m, 4H), 2,77 (m, 2H), 2,39 (m, 2H), 1,86 (d, J = 14,4Hz, 2H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 419 (10), 418 (38), 417 (34), 416 (M+1,100), 400 (12), 398 (33).
    • Beispiel 29 4-(2-Biphenyl)-1-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl)piperidin-4-ol
  • Zu einer gekühlten (-72ºC) Lösung von t-Butyllithium (1,7 M in Pentan, 3,00 ml, 5,12 mmol) in Tetrahydrofuran (4,0 ml) wurde tropfenweise 2-Brombiphenyl (0,49 g, 2,12 mmol, 1,6 Äq.) in Tetrahydrofuran (2 ml) gegeben. Die sich ergebende Lösung wurde 2 h unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Dann wurde eine Lösung von 1-(9,10-Dihydro-9,10- methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-piperidinon (in Beispiel 5d beschrieben) (0,40 g, 1,3 mmol) in Tetrahydrofuran (4 ml) tropfenweise zu dem Lithiobiphenyl gegeben, woraufhin die Reaktion während 45 min auf Raumtemperatur erwärmen gelassen wurde. Es wurde 3 h bei Raumtemperatur weitergerührt. Überschüssiges Reagens wurde mit Wasser (10 ml) abgelöscht, und die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurde mit Wasser (2 x 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Feststoff eingeengt. Das Reaktionsprodukt wurde durch Blitzchromatographie auf Silicagel (65 ml, Elutionsmittel: 20 % Diethylether in Hexan) unter Erhalt von 0,43 g (72 %) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs gereinigt.
  • TLC-Analyse (Rf = 0,23, 20 % Diethylether in Hexan).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 7,50 (m, 1H), 7,32 (m, 6H), 7,25 (m, 3H), 7,14 (m, 2H), 7,06 (dd, J = 1,1, 7,5Hz, 1H), 6,91 (m, 4H), 4,24 (s, 1H), 3,56 (s, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,55 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,13 (dt, J = 4,5, 13,2, 12,3Hz, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,52 (s, 1H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 458 (M+1,100), 486 (M+29,35), 440 (14), 304 (6).
  • Das Hydrochlorid-Salz wurde durch Behandlung einer Ether- Lösung der freien Base mit etherischer HCl im Überschuß gebildet. Der sich ergebende Feststoff wurde abfiltriert, mit frischem Ether gespült und im Vakuum (50ºC, 10 Pascal, 18 h) unter Erhalt eines weißen Feststoffs getrocknet.
  • Fp.: 269 - 270ºC.
  • Analyse für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub1;NO.HCl.0.75H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 78,09; 6,65; 2,76;
  • gefunden: 77,98; 6,49; 2,70.
    • Beispiel 30 4-(4-Biphenyl)-1-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 29 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß 4-Brombiphenyl verwendet wurde, ergab sich die Titelverbindung mit 70 % Ausbeute in Form eines weißen Feststoffs.
  • Fp.: 262 - 263ºC (Zers.).
  • Freie Base: ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 7,60 (m, 1H), 7,57 (s, 5H), 7,42 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,23 (m, 4H), 6,94 (m, 4H), 4,28 (s, 1H), 3,49 (s, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,64 (d, J = 1,3Hz, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,63 (s, 1H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 458 (M+1,100), 486 (M+29,18), 440 (39), 441 (14), 304 (13) Hydrochlorid-Salz.
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub1;NO.HCl.0.1H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 79,43; 6,71; 2,89;
  • gefunden: 79,42; 6,63; 2,79.
    • Beispiel 31 4-(3-Biphenyl)-1-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 29 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß 3-Brombiphenyl verwendet wurde, ergab sich die Titelverbindung mit 64 % Ausbeute in Form eines weißen Feststoffs.
  • Fp.: 259 - 260ºC.
  • Freie Base: ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 7,72 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,43 (m, 5H), 7,22 (m, 5H), 6,94 (m, 4H), 4,27 (s, 1H), 3,49 (s, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,74 (dt, J = 2,4, 11,9Hz, 2H), 2,63 (d, J = 1,4Hz, 2H), 2,18 (dt, J = 4,8, 12,3Hz, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,64 (s, 1H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 458 (M+1,100), 486 (M+29,15), 440 (19) Hydrochlorid-Salz.
  • Analyse für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub1;NO.HCl.0.25H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 79,50; 6,57; 2,81;
  • gefunden: 79,35; 6,45; 2,77.
    • Beispiel 32 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2- methoxy-3-pyridyl)piperidin-4-ol
  • Zu einer gekühlten Lösung (-72ºC) von t-Butyllithium (1,7 M in Pentan, 5,38 ml, 9,15 mmol, 2,8 Äq.) in Tetrahydrofuran (24 ml) wurde unter Stickstoff tropfenweise Brommesitylen (0,64 ml, 4,18 mmol, 1,3 Äq.) gegeben. Die Metall-Halogen- Austauschreaktion wurde eine weitere Stunde gerührt, wobei während dieser Zeit ein weißer Niederschlag ausfiel. Dann wurde 2-Methoxypyridin (0,50 g, 4,38 mmol, 1,4 Äq.) zu dieser Suspension gegeben, und die sich ergebende Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmt und bei dieser Temperatur 4 h gerührt. Die Lösung des metallisierten Pyridins wurde dann wieder auf -72ºC abgekühlt und mit einer Lösung von 1- (9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4- piperidinon (in Beispiel 5d beschrieben) (1,00 g, 3,3 mmol) in Tetrahydrofuran (3 ml) versetzt. Die Reaktion wurde während 1,5 h auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 18 h Rühren wurde die Reaktion durch Zugabe von Wasser (10 ml) abgelöscht. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser (2 x 100 ml) gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Das Produkt wurde durch Blitzchromatographie auf Silicagel (100 ml, Elutionsmittel 30 % Ethylacetat in Hexan) unter Erhalt von 0,99 g (73 %) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs gereinigt.
  • TLC-Analyse (Rf = 0,23, 30 % Ethylacetat in Hexan).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): 8,05 (dd, J = 4,9, 1,7Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 7,5, 5,7Hz, 1H), 7,22 (m, 4H), 6,92 (m, 5H), 4,27 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,78 (s, 1H), 3,48 (s, 2H), 2,83 (m, 4H), 2,61 (d, J = 1,4Hz, 2H), 2,00 (m, 4H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 413 (M+1,100), 441 (M+29,13), 395 (24).
  • Die freie Base wurde in Methylenchlorid gelöst, mit Ether verdünnt und mit etherischer HCl angesäuert. Das sich ergebende Hydrochlorid-Salz wurde abfiltriert, mit frischem Ether gespült und im Vakuum (50ºC, 10 Pascal, 18 h) unter Erhalt eines weißen Feststoffs getrocknet.
  • Fp.: 225 - 228ºC (Zers.).
  • Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub2;.HCl.0.2H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 71,65; 6,55; 6,19;
  • gefunden: 71,43; 6,46; 5,84.
    • Beispiel 33 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(4- methoxy-3-pyridyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 32 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 4- Methoxypyridin ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung mit 72 % Ausbeute in Form eines weißen Feststoffs.
  • Fp.: 207 - 210ºC (Zers.).
  • Freie Base: ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): 8,43 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,1Hz, 1H), 7,23 (m, 4H), 6,93 (m, 4H), 6,82 (d, J = 5,7Hz, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 3,43 (s, 1H), 2,84 (m, 4H), 2,62 (d, J = 1,4Hz, 2H), 2,13 (dt, J = 4,9, 12,4Hz, 2H), 1,98 (m, 2H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 413 (M+1,100), 441 (M+29,12), 395 (14) Hydrochlorid-Salz.
  • Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub2;.2HCl.1.5H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 63,88; 6,49; 5,47;
  • gefunden: 62,92; 6,20; 5,43.
    • Beispiel 34 1-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)- 4-(2-methoxy-3-pyridyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 32 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 1-(2- Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4- piperidinon (in Beispiel 1m beschrieben) ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung mit 85 % Ausbeute in Form eines weißen Feststoffs.
  • Fp.: 195 - 200ºC.
  • Freie Base: ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): 8,05 (dd, J = 1,6, 4,9Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 7,4, 1,7Hz, 1H), 7,20 (m, 4H), 6,96 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 4,25 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,77 (s, 1H), 3,43 (s, 2H), 2,82 (m, 4H), 2,61 (d, J = 1,1Hz, 2H), 1,99 (m, 4H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 447 (M+1,100), 475 (M+29,15), 429 (27), 449 (37) Hydrochlorid-Salz.
  • Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub7;N&sub2;O&sub2;Cl:
  • C H N
  • berechnet: 64,64; 5,73; 5,58;
  • gefunden: 64,66; 5,66; 5,34.
    • Beispiel 35 1-(2,7-Dichlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl)-4-(2-methoxy-3-pyridyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 32 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 1-(2,7- Dichlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4- piperidinon ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung mit 36 % Ausbeute in Form eines weißen Feststoffs.
  • Fp.: 187 - 189ºC (Zers.).
  • TLC-Analyse der freien Base (Rf = 0,31, 40 % Ethylacetat in Hexan).
  • Freie Base: ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): 8,06 (dd, J = 1,8, 4,9Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 1,8, 7,4Hz, 1H), 7,18 (m, 4H), 6,90 (m, 3H), 4,23 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,77 (s, 1H), 3,39 (s, 2H), 2,82 (m, 4H), 2,61 (d, J = 1,4Hz, 2H), 2,01 (m, 4H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 481 (M+1,100), 483 (63), 485 (12), 509 (M+29,9), 463 (26) Hydrochlorid-Salz.
  • Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub6;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;.2HCl:
  • C H N
  • berechnet: 58,50; 5,09; 5,05;
  • gefunden: 58,24; 4,94; 4,89.
  • Das Ausgangs-Piperidinon wurden folgendermaßen hergestellt:
    • a. 2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthracencarbonsäuremethylester
  • Zu einer Lösung von 2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methano-9- anthracencarbonsäure (in Beispiel 1j beschrieben) (10,03 g, 37,1 mmol) in Toluol (100 ml) wurde Thionylchlorid (4,05 ml, 55,7 mmol, 1,5 Äq.) gegeben. Die Reaktion wurde auf Rückfluß erhitzt, wobei die Gasentwicklung mit einem Mineralöl-Blasenzähler beobachtet wurde. Nach 30 min hörte die Gasentwicklung auf, woraufhin die Reaktion unter Stickstoff leicht abgekühlt und mit einem großen Überschuß Methanol (10 ml) versetzt wurde. Dann wurde die Lösung wieder 1 h auf Rückfluß erhitzt, unter Stickstoff auf Raumtemperatur abgekühlt und 18 h gerührt. Anschließend wurde wäßrige NaOH (2,5 N, 60 ml) dazugegeben und die wäßrige Phase mit Ethylacetat (2 x 70 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann zu einem Feststoff eingeengt. Das Reaktionsprodukt wurde durch Blitzchromatographie auf Silicagel (250 ml, Elutionsmittel: 15 % Ethylacetat in Hexan) unter Erhalt von 10,2 g (97 %) der Titelverbindung in Form eines hochkristallinen weißen Feststoffs gereinigt.
  • TLC-Analyse (Rf = 0,45, 10 % Ethylacetat in Hexan).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 285 (M+1,100), 287 (31), 313 (M+29,11), 253 (14), 225 (14), 205 (8).
    • b. 2-Chlor-7-nitro-9,10-dihydro-9,10-methano-9- anthracencarbonsäuremethylester und 2-Chlor-6-nitro-9,10- dihydro-9,10-methano-9-anthracencarbonsäuremethylester
  • Zu dem 2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthracencarbonsäuremethylester (in Beispiel 35a beschrieben) (20,33 g, 71,4 mmol) wurde festes Ammoniumnitrat (6,09 g, 67,8 mmol, 0,95 Äq.) und Trifluoressigsäureanhydrid (35,3 ml, 250 mmol, 3,5 Äq.) gegeben, und zwar unter Stickstoff. Dann wurde gekühltes Acetonitril (0ºC, 300 ml) dazugegeben, und die Suspension wurde innerhalb von 5 min homogen. Obwohl ein Eisbad vorhanden war, wurde die Lösung durch die exotherme Reaktion auf Raumtemperatur erwärmt. Als die Reaktionstemperatur abzufallen begann, wurde das Bad entfernt und die Reaktion weitere 30 min gerührt. Dann wurde die Reaktion vorsichtig mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (200 ml) abgelöscht. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 x 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem teilweise kristallinen Ölprodukt eingeengt. Eine Portion der 7- Nitro-Titelverbindung (6,86 g) wurde aus dem rohen Reaktionsgemisch durch Kristallisation aus Hexan/Ethylacetat (2 Umkristallisationen, 200 ml Hexan: 50 ml Ethylacetat) gereinigt. Der Rest des Materials, die Mutterlaugen der Kristallisationen eingeschlossen, wurden durch Blitzchromatographie auf Silicagel (500 ml, Elutionsmittel: 10 % Ethylacetat in Hexan, mit der Zeit auf 12 % ansteigend) gereinigt. Die zwei Reinigungsschritte führten zu 10,83 g (46 %) der 7-Nitro-Titelverbindung und 6,59 g (28 %) des 6-Nitro-Isomers.
  • TLC-Analyse (Rf = 0,26 (2,7), 0,22 (2,6), 10 % Ethylacetat in Hexan).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 2,7: 330 (M+1,100), 332 (36), 358 (M+29,11), 2,6: 330 (M+1,100), 332 (38), 358 (M+29,12).
    • c. 2-Amino-7-chlor-9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthracencarbonsäuremethylester
  • Zu einer Suspension von 2-Chlor-7-nitro-9,10-dihydro-9,10- methano-9-anthracencarbonsäuremethylester (in Beispiel 35b beschrieben) (7,36 g, 22,32 mmol) in Ethanol (150 ml) wurde Zinn(II)-chlorid-Dihydrat (25,2 g, 112 mmol, 5 Äq.) gegeben. Dann wurde die Reaktion auf Rückfluß erhitzt, wodurch sie homogen wurde. Nach 2,5 h Erhitzen wurde die Lösung auf 0ºC abgekühlt und mit Eis und im Anschluß daran mit 10%iger NaOH (200 ml) abgelöscht. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 x 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Feststoff eingeengt. Das Reaktionsprodukt wurde durch Blitzchromatographie auf Silicagel (400 ml, Elutionsmittel: 25 % Ethylacetat in Hexan) unter Erhalt von 5,06 g (76 %) der Titelverbindung gereinigt.
  • TLC-Analyse (Rf = 0,16), 30 % Ethylacetat in Hexan).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 300 (M+1,100), 302 (33), 328 (M+29,9), 264 (12), 182 (11), 121 (11), 89 (44).
    • d. 2,7-Dichlor-9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthracencarbonsäuremethylester
  • Zu einer kräftig gerührten Lösung von Kupfer(II)-chlorid (161 mg, 1,2 mmol, 1,2 Äq.) in trockenem Acetonitril (5 ml) wurde unter Stickstoff t-Butylnitrit (90 %, 0,178 ml, 1,50 mmol, 1,5 Äq.) gegeben. Im Anschluß daran wurde 2- Amino-7-chlor-9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthracencarbonsäuremethylester (in Beispiel 35c beschrieben) (300 mg, 1,0 mmol) in Portionen dazugegeben. Während dieses Zeitraums entwickelte sich Gas, und die Farbe veränderte sich von gelb/grün nach dunkelgelb/braun. Nachdem das Substrat vollständig dazugegeben worden war, wurde die Reaktion weitere 1,5 h gerührt. Dann wurde die Reaktion durch Zugabe von 3 N HCl (10 ml) abgelöscht. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 x 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Das Reaktionsprodukt wurde durch Blitzchromatographie auf Silicagel (30 ml, Elutionsmittel: 40 % Methylenchlorid in Hexan) unter Erhalt von 230 mg (72 %) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs gereinigt.
  • TLC-Analyse (Rf = 0,28, 40 % Methylenchlorid in Hexan).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 319 (M+1,35), 321 (24), 323 (3), 285 (20), 84 (100).
    • e. 2,7-Dichlor-9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthracencarbonsäure
  • Zu einer Lösung von 2,7-Dichlor-9,10-dihydro-9,10-methano- 9-anthracencarbonsäuremethylester (in Beispiel 35d beschrieben) (3,25 g, 10,2 mmol) in Tetrahydrofuran/- Methanol (1:1, 70 ml) wurde eine wäßrige Lösung (35 ml) von Lithiumhydroxid-Monohydrat (4,28 g, 102 mmol, 10 Äq.) gegeben. Durch die Zugabe kam es zu einer leicht exothermen Reaktion. Die Reaktion wurden 18 h bei Raumtemperatur kräftig gerührt, wobei sich während dieser Zeit eine Trübung entwickelte. Die Lösungsmittel wurden entfernt und durch 3 N HCl (50 ml), die mit Natriumchlorid gesättigt war, versetzt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Das Verfahren ergab 3,11 g (quantitativ) der Titelverbindung, die nicht weiter gereinigt werden mußte.
    • f. 1-(2,7-Dichlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylcarbonyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1k beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2,7- Dichlor-9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthracencarbonsäure (in Beispiel 35e beschrieben) ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute in Form eines viskosen Öls hergestellt. Auf der Grundlage eines rohen NMRs wurde keine weitere Reinigung oder Charakterisierung vorgenommen.
    • g. 1-(2,7-Dichlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1l beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 1-(2,7- Dichlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylcarbonyl)piperidin-4-ol (in Beispiel 35f beschrieben) ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung mit 86 % Ausbeute in Form eines weißen Feststoffs hergestellt.
  • TLC-Analyse (Rf = 0,15, 50 % Ethylacetat in Hexan).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 373 (M+1,100), 375 (62), 377 (9), 401 (M+29,10), 355 (18).
    • h. 1-(2,7-Dichlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl)-4-piperidinon
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1m beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 1-(2,7- Dichlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)piperidin-4-ol (in Beispiel 35g beschrieben) ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung mit 39 % Ausbeute in Form eines weißen Feststoffs hergestellt.
  • TLC-Analyse (Rf = 0,18, 20 % Ethylacetat in Hexan).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 7,17 (d, J = 7,7Hz, 2H), 7,13 (d, J = 1,8Hz, 2H), 6,93 (dd, J = 7,8, 1,8Hz, 2H), 4,29 (s, 1H), 3,46 (s, 2H), 2,96 (t, J = 6,1Hz, 4H), 2,63 (d, J = 1,3Hz, 2H), 2,45 (d, J = 6,1Hz, 4H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 372 (M+1,100), 374 (64), 376 (12), 400 (M+29,9), 338 (31), 289 (7).
    • Beispiel 36 4-(2-Hydroxy-3-pyridyl)-1-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)piperidin-4-ol
  • Zu einer Dimethylformamid-Lösung (3,5 ml) von Natriumhydrid (60 % in Mineralöl, 58 mg, 1,46 mmol, 2,5 Äq.) wurde unter Stickstoff Ethanthiol (0,108 ml, 1,46 mmol, 2,5 Äq.) gegeben, und zwar über eine gasdichte Spritze. Nachdem die Gasentwicklung aufgehört hatte, wurde eine Lösung von 1- (9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2- methoxy-3-pyridyl)piperidin-4-ol (in Beispiel 32 beschrieben) (240 mg, 0,58 mmol) in Dimethylformamid (2,0 ml) in einer Portion dazugegeben. Nach 2 h erhitzen der Reaktion unter Rückfluß wurde diese auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser (25 ml) verdünnt. Der sich ergebende Niederschlag wurde abfiltriert und durch Blitzchromatographie auf Silicagel (140 ml, Elutionsmittel: 15 % Methanol in Methylenchlorid) unter Erhalt von 190 mg (83 %) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs gereinigt.
  • TLC-Analyse (Rf = 0,10, 15 % Methanol in Methylenchlorid).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): 7,36 (dd, J = 2,0, 7,2Hz, 1H), 7,23 (m, 5H), 6,94 (m, 4H), 6,31 (dd, J = 6,7, 6,8Hz, 1H), 5,82 (s, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,48 (s, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,61 (d, J = 1,4Hz, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,89 (m, 2H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 399 (M+1,100), 427 (M+29,7), 381 (18).
  • Die freie Base wurde in Methanol/Methylenchlorid gelöst und mit etherischer HCl angesäuert, und das Hydrochlorid-Salz wurde durch Verdünnung mit Ether ausgefällt. das Salz wurde abfiltriert, mit frischem Diethylether gespült und im Vakuum (50ºC, 75 Pascal, 18 h) unter Erhalt eines weißen Feststoffs getrocknet.
  • Fp.: 195 - 199ºC.
  • Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub2;.1.9HCl:
  • C H N
  • berechnet: 66,76; 6,01; 5,99;
  • gefunden: 66,98; 5,90; 5,93.
    • Beispiel 37 4-(4-Hydroxy-3-pyridyl)-1-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 36 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 1-(9,10- Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(4-methoxy-3- pyridyl)piperidin-4-ol (in Beispiel 33 beschrieben) ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung mit 94 % Ausbeute in Form eines weißen Feststoffs.
  • Fp.: 233 - 235ºC.
  • Freie Base: ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO, 250 MHz): 7,64 (s, 1H), 7,62 (d, J = 7,1Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 2,1, 6,2Hz, 2H), 7,20 (dd, J = 1,7, 7,7Hz, 2H), 6,91 (m, 4H), 6,55 (s, 1H), 6,12 (d, J = 6,9Hz, 1H), 4,31 (s, 1H), 3,38 (s, 2H), 2,69 (m, 4H), 2,48 (s, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,59 (m, 2H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 399 (M+1,100), 427 (M+29,15), 381 (88) Hydrochlorid-Salz.
  • Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub2;.2HCl.1.1H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 63,57; 6,21; 5,70;
  • gefunden: 63,61; 6,10; 5,60.
    • Beispiel 38 4-(6-Hydroxy-2-pyridyl)-1-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 36 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 1-(9,10- Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(6-methoxy-2- pyridyl)piperidin-4-ol (in Beispiel 13 beschrieben) ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung mit 65 % Ausbeute in Form eines weißen Feststoffs.
  • Fp.: 218 - 222ºC (Zers.).
  • Freie Base: ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 7,39 (dd, J = 7,1, 7,7Hz, 1H), 7,20 (m, 4H), 6,94 (m, 4H), 6,42 (d, J = 8,9Hz, 1H), 6,15 (d, J = 6,4Hz, 1H), 4,50 (br s, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,47 (s, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,59 (d, J = 1,0Hz, 2H), 1,98 (dt, J = 4,5, 12,7Hz, 2H), 1,79 (m, 2H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 399 (M+1,3), 427 (M+29,0,3), 443 (41), 381 (0,4), 19 (100) Hydrochlorid-Salz.
  • Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub2;.2HCl.0.75H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 64,40; 6,13; 5,78;
  • gefunden: 64,40; 6,28; 5,72.
    • Beispiel 39 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2-N- methylamino-3-pyridyl)piperidin-4-ol
  • Eine Lösung von n-Butyllithium (2,0 M in Hexan, 7,0 ml, 14 mmol, 6,3 Äq.) wurde zu Tetrahydrofuran (25 ml) gegeben, das auf -72ºC vorgekühlt worden war, und zwar unter einer Stickstoffatmosphäre. Dann wurde ein großer Überschuß Methylamin (40 ml) mit einem Zugabetrichter, der mit einem Trockeneismantel versehen war, kondensiert und tropfenweise zur der Butyllithium-Lösung gegeben. Nach 15 min Rühren wurden 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4- (2-methoxy-3-pyridyl)piperidin-4-ol-Hydrochlorid (in Beispiel 32 beschrieben) (1,00 g, 2,22 mmol) in einer Portion dazugegeben. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, und überschüssiges Methylamin wurde entlüftet. Nach 18 h Erhitzen der Lösung unter Rückfluß wurde der Kolben auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser (25 ml) behandelt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 x 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl konzentriert. Dann wurde die Reaktion durch Blitzchromatographie auf Silicagel (60 ml, Elutionsmittel: 40 % Ethylacetat in Hexan) unter Erhalt von 520 mg (57 %) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs gereinigt.
  • TLC-Analyse (Rf = 0,16, 30 % Ethylacetat in Hexan).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): 8,05 (dd, J = 1,4, 4,9Hz, 1H), 7,22 (m, 5H), 6,93 (m, 4H), 6,47 (dd, J = 5,0, 7,3Hz, 1H), 6,42 (m, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,47 (s, 2H), 2,97 (d, J = 4,2Hz, 3H), 2,90 (m, 2H), 2,73 (ddd, J = 3,3, 11,1, 11,1Hz, 2H), 2,60 (d, J = 1,0Hz, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,65 (m, 2H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 412 (M+1,100), 440 (M+29,15), 394 (25).
  • Die freie Base wurde in Methylenchlorid gelöst und mit einem Überschuß etherischer HCl behandelt, und das Hydrochlorid-Salz wurde durch Verdünnung mit Diethylether ausgefällt. Das Hydrochlorid-Salz wurde abfiltriert, mit frischem Ether gespült und im Vakuum (50ºC, 10 Pascal, 18 h) unter Erhalt eines gebrochenweißen Feststoffs getrocknet.
  • Fp.: 220 - 221ºC (Zers.).
  • Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub9;N&sub3;O.2HCl.H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 64,54; 6,62; 8,36;
  • gefunden: 64,62; 6,64; 8,12.
    • Beispiel 40 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2-N- propylamino-3-pyridyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 39 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß Propylamin verwendet wurde, ergab sich die Titelverbindung mit 79 % Ausbeute in Form eines weißen Feststoffs.
  • Fp.: 215 - 220ºC (Zers.).
  • Freie Base: ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): 8,01 (dd, J = 1,7, 4,9Hz, 1H), 7,21 (m, 5H), 6,93 (m, 4H), 6,45 (dd, J = 4,9, 4,9Hz, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,47 (s, 2H), 3,39 (dt, J = 7,1, 5,2Hz, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,73 (dt, J = 2,9, 11,0, 11,2Hz, 2H), 2,60 (d, J = 1,4Hz, 2H), 2,02 (m, 4H), 1,65 (m, 2H), 0,99 (t, J = 7,4Hz, 3H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 440 (M+1,100), 468 (M+29,15), 422 (11) Hydrochlorid-Salz.
  • Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub3;N&sub3;O.2HCl.0.6H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 66,56; 6,97; 8,03;
  • gefunden: 66,39; 6,96; 7,66.
    • Beispiel 41 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2-N- propylamino-5-pyridyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 39 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 1-(9,10- Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2-methoxy-5- pyridyl)piperidin-4-ol (in Beispiel 11 beschrieben) ausgegangen und Propylamin verwendet wurde, ergab sich die Titelverbindung mit 88 % Ausbeute in Form eines weißen kristallinen Feststoffs.
  • Fp.: 235 - 237ºC (Zers.).
  • TLC-Analyse der freien Base (Rf = 0,25 in Ethylacetat).
  • Freie Base: ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 8,18 (d, J = 2,5Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 2,5, 8,7Hz, 1H), 7,21 (m, 4H), 6,93 (m, 4H), 6,35 (d, J = 8,7Hz, 1H), 4,50 (br t, J = 5,6Hz, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,46 (s, 2H), 3,20 (dt., J = 7,0, 5,9Hz, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,71 (dt, J = 11,7, 2,4, 11,7Hz, 2H), 6,61 (d, J = 1,3Hz, 2H), 2,05 (dt, J = 4,4, 13,2, 12,1Hz, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 0,99 (t, J = 7,3Hz, 2H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 440 (M+1,100), 468 (M+29,18), 422 (56) Hydrochlorid-Salz.
  • Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub3;N&sub3;O.2HCl.0.25H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 67,37; 6,92; 8,13;
  • gefunden: 67,35; 6,93; 8,12.
    • Beispiel 42 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2- methoxy-3-chinolinyl)piperidin-4-ol
  • Zu einer gekühlten Lösung (-72ºC) von t-Butyllithium (1,7 M in Pentan, beschränkendes Reagens, 1,90 ml, 3,19 mmol) in Tetrahydrofuran (24 ml) wurden unter Stickstoff mehrere Tropfen Diisopropylamin (katalytische Menge) gegeben. Dann wurde 2-Methoxychinolin (0,69 ml, 4,39 mmol, 1,38 Äq.) dazugegeben. Die Reaktion wurde 1 h bei -72ºC gerührt, auf 0ºC erwärmt und bei dieser Temperatur 3 h gerührt. Nach dem Wiederabkühlen auf -72ºC wurde eine Lösung von 1-(9,10- Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-piperidinon (in Beispiel 5d beschrieben) (1,00 g, 3,30 mmol, 1,03 Äq.) in Tetrahydrofuran (3,0 ml) tropfenweise zu der Lithiochinolin-Lösung gegeben. Dann wurde die Reaktion bei Raumtemperatur 18 h gerührt und mit Wasser (10 ml) abgelöscht. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser (2 x 200 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Blitzchromatographie auf Silicagel (100 ml, Elutionsmittel: 25 % Ethylacetat in Hexan) unter Erhalt von 1,00 g (66 %) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs gereinigt.
  • TLC-Analyse (Rf = 0,19, 25 % Ethylacetat in Hexan).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 7,89 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,7Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 6,8, 7,3Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 7,4, 7,5Hz, 1H), 7,23 (m, 4H), 6,93 (m, 4H), 4,27 (s, 1H), 4,16 (s, 3H), 3,80 (s, 1H), 3,49 (s, 2H), 2,87 (m, 4H), 2,63 (s, 2H), 2,09 (m, 4H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 463 (M+1,100), 491 (M+29,19), 445 (23).
  • Die freie Base wurde in Methylenchlorid gelöst und mit etherischer HCl behandelt, und das Hydrochlorid-Salz wurde durch Ether-Verdünnung ausgefällt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit frischem Diethylether gespült und im Vakuum (50ºC, 10 Pascal, 18 h) unter Erhalt eines weißen Feststoffs getrocknet.
  • Fp.: 213 - 217ºC (Zers.).
  • Analyse für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub2;.1.5HCl:
  • C H N
  • berechnet: 71,98; 6,14; 5,42;
  • gefunden: 71,78; 6,07; 5,40.
    • Beispiel 43 4-(2-Benzothiazyl)-1-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 42 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß Benzothiazol verwendet wurde, wurde die Titelverbindung mit 65 % Ausbeute in Form eines weißen Feststoffs hergestellt.
  • Fp.: 307 - 310ºC (Zers.).
  • Freie Base: ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): 7,97 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,0, 8,0Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,0, 8,0Hz, 1H), 7,23 (m, 4H), 6,94 (m, 4H), 4,30 (s, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,10 (s, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,63 (s, 2H), 2,32 (m, 2H), 1,89 (m, 2H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 439 (M+1,100), 467 (M+29,18), 421 (15), 89 (50) Hydrochlorid-Salz.
  • Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub6;N&sub2;OS.2HCl.H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 63,51; 5,71; 5,29;
  • gefunden: 63,26; 5,38; 4,76.
    • Beispiel 44 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2- pyridylmethyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 42 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß 2-Picolin verwendet wurde, wurde die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute in Form eines weißen Feststoffs hergestellt.
  • Fp.: 205 - 207ºC (Zers.).
  • Freie Base: ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): 8,40 (s, 1H), 7,53 (d, J = 7,7Hz, 1H), 7,17 (m, 6H), 6,91 (m, 4H), 4,25 (s, 1H), 3,42 (s, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,71 (s, 2H), 2,58 (s, 2H), 2,54 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,46 (m, 2H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 397 (M+1,100), 425 (M+29,19), 379 (17) Hydrochlorid-Salz.
  • Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub8;N&sub2;O.2HCl.1.5H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 65,32; 6,69; 5,64;
  • gefunden: 65,34; 6,46; 5,50.
    • Beispiel 45 1-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)- 4-(2-methoxy-3-chinolinyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 42 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 1-(2- Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4- piperidinon (in Beispiel 1m beschrieben) ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung mit 46 % Ausbeute in Form eines weißen Feststoffs hergestellt.
  • Fp.: 225 - 230ºC (Zers.).
  • Freie Base: ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 7,90 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,2Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 1,1, 8,1Hz, 1H), 7,60 (ddd, J = 1,5, 7,1, 8,2Hz, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 6,94 (m, 4H), 4,25 (s, 1H), 4,17 (s, 3H), 3,79 (s, 1H), 3,46 (s, 2H), 2,85 (m, 4H), 2,62 (d, J = 0,9Hz, 2H), 2,08 (m, 4H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 497 (M+1,100), 499 (39), 525 (M+29,20), 479 (29) Hydrochlorid-Salz.
  • Analyse für C&sub3;&sub1;H&sub2;&sub9;N&sub2;O&sub2;Cl.HCl.H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 67,51; 5,84; 5,08;
  • gefunden: 67,63; 5,51; 5,02.
    • Beispiel 46 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(4- methoxybenzyl)piperidin-4-ol
  • Magnesium-Drehspähne (0,32 g, 1,32 mmol, 1,3 Äq.) wurden in Abwesenheit eines Lösungsmittels 15 min unter Stickstoff gerührt. Dann wurden Diethylether (20 ml) und katalytisches Lithiumjodid dazugegeben, und die Suspension wurde weitere 15 min kräftig gerührt, woraufhin mit Hilfe einer Spritze 4-Methoxybenzylchlorid (1,08 ml, 7,0 mmol, 8 Äq.) in Portionen in den Reaktionskolben gespritzt wurde. Die Reaktion wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt, um die Grignard- Bildung sicherzustellen und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Dann wurde tropfenweise 1-(9,10-Dihydro-9,10- methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-piperidinon (in Beispiel 5d beschrieben) (0,30 g, 1,00 mmol) in Form einer Tetrahydrofuran-Lösung (25 ml) dazugegeben. Nach 18-stündigem Rühren wurde die Reaktion mit Wasser (10 ml) abgelöscht. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser (2 x 100 ml) gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Blitzchromatographie über Silicagel (25 ml, Elutionsmittel: 20 % Ethylacetat in Hexan) unter Erhalt von 0,29 g (69 %) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs gereinigt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): 7,23 (m, 2H), 7,13 (m, 4H), 6,88 (m, 6H), 4,25 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,41 (s, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,66 (s, 2H), 2,57 (d, J = 1,2Hz, 2H), 2,52 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,47 (m, 2H), 1,57 (s, 1H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 426 (M+1,100), 454 (M+29,13), 408 (20).
  • Die freie Base wurde in Methanol und Methylenchlorid gelöst und mit etherischer HCl angesäuert, und das Salz wurde durch Ether-Verdünnung ausgefällt. Das Hydrochlorid-Salz wurde abfiltriert, mit frischem Ether gespült und im Vakuum (50ºC, 10 Pascal, 18 h) unter Erhalt eines weißen Feststoffs getrocknet.
  • Fp.: 267 - 268ºC (Zers.).
  • Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub1;NO&sub2;.HCl.0.7H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 73,39; 7,09; 2,95;
  • gefunden: 73,48; 6,85; 2,85.
    • Beispiel 47 4-(4-Chlorbenzyl)-1-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 46 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß 4-Chlorbenzylchlorid verwendet wurde, wurde die Titelverbindung mit 86 % Ausbeute in Form eines weißen Feststoffs hergestellt.
  • Fp.: 264 - 265ºC.
  • Freie Base: ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 7,22 (m, 8H), 6,93 (m, 4H), 4,66 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,40 (s, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,69 (s, 2H), 2,56 (d, J = 1,5Hz, 2H), 2,49 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,45 (m, 2H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 430 (M+1,100), 458 (M+29,25), 412 (39), 431 ((35), 432 (36), 125 (30), 113 (22) Hydrochlorid-Salz.
  • Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub8;NOCl.HCl.0.1H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 71,82; 6,29; 2,99;
  • gefunden: 71,66; 6,31; 2,94.
    • Beispiel 48 4-Benzyl-1-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 46 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß Benzylchlorid verwendet wurde, wurde die Titelverbindung mit 54 % Ausbeute in Form eines weißen Feststoffs hergestellt.
  • Fp.: 193 - 195ºC (Zers.).
  • Freie Base: ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 7,21 (m, 9H), 6,93 (m, 4H), 4,25 (s, 1H), 3,41 (s, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,73 (s, 2H), 2,57 (s, 2H), 1,69 (dt, J = 4,4, 13,4Hz, 2H), 1,56 (s, 1H), 1,47 (m, 2H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 396 (M+1,100), 424 (M+29,17), 378 (10) Hydrochlorid-Salz.
  • Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub9;NO.HCl.0.3H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 76,89; 7,05; 3,20;
  • gefunden: 76,68; 7,12; 3,21.
    • Beispiel 49 1-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)- 4-(1,1-dimethylethyl)piperidin-4-ol
  • Zu einer gekühlten Lösung (-78ºC) von Lithiumbromid (770 mg, 8,87 mmol, 1,5 Äq.) in Tetrahydrofuran (60 ml) wurde unter Stickstoff frisch trituriertes t-Butyllithium (1,7 M in Pentan, 4,20 ml, 7,10 mmol, 1,2 Äq.) gegeben. Die sich ergebende stark gelbe Färbung wurde durch Zugabe einer Lösung von 1-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl)-4-piperidinon (in Beispiel 1m beschrieben) (2,00 g, 5,92 mmol) in Tetrahydrofuran (15 ml) gelöscht. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmt, und zwar während 10 min und dann mit Wasser (50 ml) abgelöscht. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 x 60 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl konzentriert. Das Reaktionsgemisch wurde durch Blitzchromatographie auf Silicagel (150 ml, Elutionsmittel: 15 % Ethylacetat in Hexan) unter Erhalt von 1,22 g (52 %) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs gereinigt.
  • TLC-Analyse (Rf = 0,23. 20 % Ethylacetat in Hexan).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): 7,24 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 6,95 (m, 3H), 6,87 (m, 1H), 4,24 (br s, 1H), 3,56 (s, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,59 (d, J = 1,4Hz, 2H), 2,50 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,91 (br s, 9H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 396 (M+1,100), 398 (35), 424 (M+29,17), 378 (45), 360 (6).
  • Die freie Base wurde in Diethylether, der eine geringe Menge Methylenchlorid enthielt, gelöst und mit etherischer HCl angesäuert. Das Hydrochlorid-Salz wurde abfiltriert, mit frischem Ether gewaschen und im Vakuum (60ºC, 13 Pascal, 18 h) unter Erhalt eines weißen Feststoffs getrocknet.
  • Fp.: 294 - 296ºC.
  • Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;ClNO.HCl.0.5H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 68,02; 7,31; 3,17;
  • gefunden: 67,96; 6,98; 3,03.
    • Beispiel 50 1-(2,7-Dichlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl)-4-(1,1-dimethylethyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 49 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 1-(2,7- Dichlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4- piperidinon (in Beispiel 35h beschrieben) ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung mit 51 % Ausbeute in Form eine weißen Feststoffs hergestellt.
  • Fp.: 194 - 196ºC.
  • TLC-Analyse der freien Base (Rf = 0,27, 20 % Ethylacetat in Hexan).
  • Freie Base: ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): 7,15 (d, J = 1,8Hz, 2H), 7,13 (d, J = 7,8Hz, 2H), 6,90 (dd, J = 1,8, 7,7Hz, 2H), 4,22 (s, 1H), 3,33 (s, 2H), 2,80 (br d, J = 10,8Hz, 2H), 2,59 (s, 2H), 2,52 (br t, J = 11,2Hz, 2H), 1,74 (br dt, 2H), 1,50 (br dd, 2H), 0,92 (s, 9H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 430 (M+1,100), 432 (60), 434 (11), 458 (M+29,14), 412 (61), 414 (44), 394 (11), 170 (11) Hydrochlorid-Salz.
  • Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub9;Cl&sub2;NO.HCl:
  • C H N
  • berechnet: 64,32; 6,48; 3,00;
  • gefunden: 64,03; 6,33; 2,89.
    • Beispiel 51 4-Butyl-1-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 49 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 1-(9,10- Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-piperidinon (in Beispiel 5d beschrieben) ausgegangen und n-Butyllithium verwendet wurde, wurde die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs hergestellt.
  • Fp.: 194 - 196ºC.
  • TLC-Analyse der freien Base (Rf = 0,22, 30 % Ethylacetat in Hexan).
  • Freie Base: ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 7,20 (m, 4H), 6,94 (m, 4H), 4,26 (s, 1H), 3,41 (s, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,60 (d, J = 2,0Hz, 2H), 1,53 (m, 10H), 0,9 (t, 3H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 362 (M+1,100), 390 (M+29,13), 344 (47), 304 (44) Hydrochlorid-Salz.
  • Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub1;NO.HCl.0.6H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 73,45; 8,18; 3,43;
  • gefunden: 73,09; 7,80; 4,09.
    • Beispiel 52 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(6- methoxy-2-benzothiazyl)piperidin-4-ol
  • Zu einer gekühlten Lösung (-72ºC) von n-Butyllithium (2,5 M in Hexan, 0,84 ml, 2,1 mmol, 1,05 Äq.) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde unter Stickstoff 6-Methoxybenzthiazol (Literaturpräparation: M. D. Friedman, P. L. Stotter, T. H. Porter, K. Folkers, J. Med. Chem. 1973, 16, 1314) (0,36 g, 2,2 mmol, 1,1 Äq.) in Form einer Tetrahydrofuran-Lösung (2 ml) gegeben. Nach 40 min wurde tropfenweise eine Tetrahydrofuran-Lösung (3 ml) von 1-(9,10-Dihydro-9,10- methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-piperidinon (in Beispiel 5d beschrieben) dazugegeben und während 30 min auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktion wurde 3 h gerührt und mit Wasser (20 ml) abgelöscht. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser (2 x 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Blitzchromatographie auf Silicagel (100 ml, Elutionsmittel: 30 % Ethylacetat in Hexan) unter Erhalt von 0,74 g (72 %) der Titelverbindung in Form eines gebrochenweißen Feststoffs gereinigt.
  • TLC-Analyse (Rf = 0,21, 30 % Ethylacetat in Hexan).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 7,82 (d, J = 8,9Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,5Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 3,1, 5,8Hz, 2H), 7,17 (dd, J = 2,2, 5,2Hz, 2H), 7,04 (dd, J = 2,5, 9,0Hz, 1H), 6,93 (m, 4H), 4,27 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 3,10 (br s, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,74 (dt, J = 2,2, 11,6 Hz, 2H), 2,61 (d, J = 1,2Hz, 2H), 2,28 (dt, J = 4,5, 12,5Hz, 2H), 1,87 (m, 2H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 469 (M+1,100), 497 (M+29,19), 451 (17).
  • Die freie Base wurde in Diethylether, der eine geringe Menge Methylenchlorid enthielt, gelöst, und mit etherischer HCl angesäuert. Die Suspension des Hydrochlorid-Salzes wurde mit zusätzlichem Ether verdünnt. Das Salz wurde abfiltriert, mit frischem Ether gewaschen und im Vakuum (50ºC, 10 Pascal, 18 h) unter Erhalt eines gebrochenweißen Feststoffs getrocknet.
  • Fp.: 249 - 251ºC (Zers.).
  • Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub2;S.2HCl.0.25H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 63,79; 5,63; 5,13;
  • gefunden: 63,71; 5,49; 5,06.
    • Beispiel 53 4-(2-Benzthienyl)-1-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 52 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß Benzthiophen verwendet wurde, wurde die Titelverbindung mit 90 % Ausbeute in Form eines weißen Feststoffs hergestellt.
  • Fp.: 278 - 285ºC.
  • Freie Base: ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO, 300 MHz): 7,87 (d, J = 7,5Hz, 1H), 7,72 (d, J = 6,0Hz, 1H), 7,26 (m, 7H), 6,92 (m, 4H), 4,32 (s, 1H), 3,41 (s, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,50 (s, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,82 (m, 2H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 438 (M+1,100), 466 (M+29,20), 420 (35) Hydrochlorid-Salz.
  • Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub7;NOS.HCl.0.2H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 72,92; 5,99; 2,93;
  • gefunden: 72,72; 5,80; 2,87.
    • Beispiel 54 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2- furanyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 52 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß Furan verwendet wurde, wurde die Titelverbindung mit 33 % Ausbeute in Form eines gebrochenweißen Feststoffs hergestellt.
  • Fp.: 265 - 272ºC (Zers.).
  • Freie Base: ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): 7,24 (m, 5H), 6,93 (m, 4H), 6,30 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 4,26 (br s, 1H), 3,43 (s, 2H), 2,70 (m, 4H), 2,59 (d, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,92 (m, 2H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 372 (M+1,100), 400 (M+29,17), 354 (60), 332 (22) Hydrochlorid-Salz.
  • Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub5;NO&sub2;.1.3HCl.0.2H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 71,07; 6,37; 3,12;
  • gefunden: 70,94; 6,13; 3,17.
    • Beispiel 55 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2- thienyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 52 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß Thiophen verwendet wurde, wurde die Titelverbindung mit 72 % Ausbeute in Form eines weißen Feststoffs hergestellt.
  • Fp.: 134 - 138ºC (Zers.).
  • Freie Base: ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): 7,20 (m, 4H), 6,94 (m, 7H), 4,27 (br s, 1H), 3,48 (s, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,61 (s, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,93 (m, 2H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 388 (M+1,100), 416 (M+29,24), 370 (76), 304 (19), 196 (12), 91 (17) Hydrochlorid-Salz.
  • Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub5;NOS.1.4HCl.0.1H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 68,18; 6,09; 3,18;
  • gefunden: 67,78; 5,72; 3,14.
    • Beispiel 56 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(5- thiazyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 52 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß Thiazol verwendet wurde, wurde die Titelverbindung mit 28 % Ausbeute in Form eines weißen Feststoffs gebildet.
  • Fp.: 196 - 198ºC (Zers.).
  • TLC-Analyse der freien Base (Rf = 0,14, Ethylacetat).
  • Freie Base: ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): 8,71 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,95 (m, 4H), 4,27 (br s, 1H), 3,46 (s, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,60 (d, J = 1,4Hz, 1H), 2,14 (m, 2H), 1,93 (m, 2H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 389 (M+1,100), 417 (M+29,23), 371 (23) Hydrochlorid-Salz.
  • Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub5;N&sub2;OS.2HCl.1.1H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 59,90; 5,90; 5,82;
  • gefunden: 59,52; 5,64; 5,64.
    • Beispiel 57 1-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)- 4-(5-thiazyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 52 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß 2- (Trimethylsilyl)thiazol und 1-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10- methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-piperidinon (wie in Beispiel 1m beschrieben) verwendet wurden, wurde die Titelverbindung mit 40 % Ausbeute in Form eines weißen Feststoffs hergestellt.
  • Fp.: 206 - 210ºC (Zers.).
  • Freie Base: ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): 8,71 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 6,97 (m, 2H), 6,89 (dd, J = 1,8, 7,7Hz, 1H), 4,26 (br s, 1H), 3,42 (br s, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,61 (br s, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,98 (m, 2H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 423 (M+1,100), 425 (40), 451 (M+29,19), 405 (24) Hydrochlorid-Salz.
  • Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub3;ClN&sub2;OS.2HCl.0.5H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 57,09; 5,19; 5,55;
  • gefunden: 56,80; 5,12; 5,37.
  • Das Ausgangs-2-(Trimethylsilyl)thiazol wurde folgendermaßen hergestellt:
    • a. 2-(Trimethylsilyl)thiazol
  • Zu einer gekühlten Lösung von (-98ºC) von n-Butyllithium (2,5 M in Hexan, 5,39 ml, 13,4 mmol, 1,1 Äq.) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde unter Stickstoff eine Lösung von 2-Bromthiazol (2,00 g, 12,2 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) gegeben. Durch die Zugabe des Substrats bildete sich eine Suspension. Nach 30 min Rühren bei -90ºC wurde frisch destilliertes Trimethylsilylchlorid (1,55 ml, 12,2 mmol, 1,0 Äq.) dazugegeben. Die Reaktion wurde während 1 h auf -30ºC erwärmt und mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (50 ml) gelöscht. Die wäßrige Phase wurde mit Diethylether (2 x 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit wäßrigem Hydrogencarbonat (2 x 40 ml), gesättigter Kochsalzlösung (1 x 40 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel wurden entfernt, und das Produkt wurde durch Kugelrohr-Destillation unter verringertem Druck (2400 Pascal, 110ºC) gereinigt. Das NMR der Titelverbindung ergab, daß diese mit geringen Mengen des Ausgangsmaterials verunreinigt war, es war aber keine weitere Reinigung erforderlich. Die genaue Ausbeute wurde nicht bestimmt.
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 158 (M+1,100), 186 (M+29,17).
    • Beispiel 58 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2- fluor-3-piridyl)piperidin-4-ol
  • Zu einer gekühlten Lösung (-72ºC) von destilliertem Diisopropylamin (7,86 ml, 56,1 mmol, 1,3 Äq.) in Tetrahydrofuran/Hexan (57 ml/37 ml) wurde unter Stickstoff n- Butyllithium (2,5 M in Hexan, 23,8 ml, 59,4 mmol, 1,4 Äq) gegeben. Die sich ergebende Lösung wurde auf -20ºC erwärmt, um die Deprotonierung sicherzustellen und dann wieder auf -72ºC abgekühlt. Eine Tetrahydrofuran (13 ml)-Lösung von 2- Fluorpyridin (4,50 ml, 53,5 mmol, 1,25 Äq.) wurde dann tropfenweise dazugegeben, wodurch sich ein gelber Niederschlag ergab. Dann wurde die Deprotonierungs-Reaktion auf -50ºC erhitzt, und zwar 45 min lang, und dann kurz -30ºC erreichen gelassen und dann wieder auf -72ºC abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde ein Gemisch aus 1-(9,10-Dihydro-9,10- methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-piperidinon (in Beispiel 5d beschrieben) (13,0 g, 42,9 mmol) und Lithiumbromid (7,45 g, 85,8 mmol, 2 Äq.) in Tetrahydrofuran (48 ml) gegeben, und zwar tropfenweise. Im Verlauf der Zugabe wurde der gelbe Niederschlag aufgelöst. Die Reaktion wurde während 1,5 h auf -20ºC erhitzt und mit Essigsäure (10 ml) abgelöscht. Die Lösung wurde mit Wasser (400 ml) verdünnt, mit 2,5 N NaOH basisch gemacht und mit Ethylacetat (3 x 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Feststoff eingeengt. Das Produkt wurde durch Umkristallisation aus Ethylacetat (3 Ausbeuten) unter Erhalt von 13,3 g (77 %) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs gereinigt.
  • TLC-Analyse (Rf = 0,22, 30 % Ethylacetat in Hexan).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): 8,09 (d, J = 8,2Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,2, 9,4Hz, 1H), 7,21 (m, 5H), 6,94 (m, 4H), 4,27 (s, 1H), 3,48 (s, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,62 (s, 2H), 2,26 (m, 2H), 1,78 (m, 2H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 401 (M+1,100), 429 (M+29,15), 383 (21).
  • Die freie Base wurde in Ether aufgelöst und mit etherischer HCl angesäuert. Das Hydrochlorid-Salz wurde abfiltriert, mit frischem Ether gewaschen und im Vakuum (Raumtemperatur, 10 Pascal, 18 h) unter Erhalt eines weißen Feststoffs getrocknet.
  • Fp.: 188 - 191ºC (Zers.).
  • Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub5;FN&sub2;O.HCl.0.4H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 70,31; 6,08; 6,31;
  • gefunden: 70,65; 6,12; 5,83.
    • Beispiel 59 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(3- pyridylmethyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 58 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß 3-Picolin verwendet wurde, wurde die Titelverbindung mit 46 % Ausbeute in Form eines weißen Feststoffs hergestellt.
  • Fp.: 140 - 142ºC (Zers.).
  • Freie Base: ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): 8,48 (d, J = 3,0Hz, 1H), 7,61 (ddd, J = 1,8, 7,7, 7,7Hz, 1H), 7,20 (m, 6H), 6,92 (m, 4H), 4,24 (s, 1H), 3,42 (s, 2H), 2,88 (s, 2H), 2,70 (m, 4H), 2,57 (s, 2H), 1,54 (m, 4H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 397 (M+1,100), 425 (M+29,14), 379 (16), 304 (16), 89 (32) Hydrochlorid-Salz.
  • Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub8;N&sub2;O.2HCl.1.5H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 65,32; 6,70; 5,64;
  • gefunden: 65,31; 6,59; 5,31.
    • Beispiel 60 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2- ethylthio-3-pyridyl)piperidin-4-ol
  • Zu einer Lösung von 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen- 9-ylmethyl)-4-(2-fluor-3-pyridyl)piperidin-4-ol (in Beispiel 58 beschrieben) (2,00 g, 5,00 mmol, 1 Äq.) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde unter Stickstoff das Natriumsalz von Ethanthiol (0,90 g, 10,7 mmol, 2,2 Äq.) gegeben. Das Thiolatsalz wurde aus Ethanthiol und Natriumhydrid unter Standardbedingungen hergestellt. Die Reaktion wurde 18 h auf Rückfluß erhitzt und durch Eingießen in Wasser (100 ml) abgelöscht. Die wäßrige Phase wurde mit Diethylether (2 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (2 x 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Das Reaktionsprodukt wurde durch Blitzchromatographie auf Silicagel (200 ml, Elutionsmittel: 50 % Ether in Hexan) unter Erhalt von 2,00 g (90 %) der Titelverbindung gereinigt.
  • TLC-Analyse (Rf = 0,29, 50 % Ether in Hexan).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 8,35 (dd, J = 1,6, 4,7Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 1,7, 7,7Hz, 1H), 7,22 (m, 4H), 6,95 (m, 5H), 4,27 (s, 1H), 3,58 (s, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,28 (q, J = 7,3Hz, 2H), 2,89 (m, 2H), 2,80 (ddd, J = 9,3, 14,9, 10,7Hz, 2H), 2,62 (d, J = 1,5Hz, 2H), 2,12 (m, 4H), 1,35 (t, J = 7,2Hz, 3H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 443 (M+1,100), 471 (M+29,16), 425 (25).
  • Die freie Base wurde in Ether aufgelöst und mit etherischer HCl angesäuert. Das Hydrochlorid-Salz wurde abfiltriert, mit frischem Ether gewaschen und im Vakuum (Raumtemperatur, 10 Pascal, 18 h) unter Erhalt eines weißen Feststoffs getrocknet.
  • Fp.: 176 - 179ºC (Zers.).
  • Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub0;N&sub2;OS.2HCl.0.5H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 64,11; 6,34; 5,34;
  • gefunden: 64,05; 6,32; 5,26.
    • Beispiel 61 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2- propyloxy-3-pyridyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 60 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß n-Propanol verwendet wurde, wurde die Titelverbindung mit 86 % Ausbeute in Form eines weißen Feststoffs hergestellt.
  • Fp.: 172 - 175ºC (Zers.).
  • Freie Base: ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 8,03 (dd, J = 1,7, 5,0Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 1,8, 7,5Hz, 1H), 7,22 (m, 4H), 6,92 (m, 5H), 4,37 (t, J = 6,5Hz, 2H), 4,29 (s, 1H), 3,88 (s, 1H), 3,48 (s, 2H), 2,80 (m, 4H), 2,62 (s, 2H), 2,02 (m, 4H), 1,83 (m, J = 6,7, 7,3Hz, 2H), 1,04 (t, J = 7,4Hz, 3H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 441 (M+1,100), 469 (M+29,14), 423 (31), 206 (4), 138 (8) Hydrochlorid-Salz.
  • Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub2;.2HCl.0.5H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 66,66; 6,75; 5,36;
  • gefunden: 67,76; 6,59; 5,16.
    • Beispiel 62 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2- (2,2,2-trifluorethoxy)-3-pyridyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 60 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß 2,2,2- Trifluorethanol verwendet wurde, wurde die Titelverbindung mit 94 % Ausbeute in Form eines weißen Feststoffs hergestellt.
  • Fp.: 165 - 170ºC (Zers.).
  • Freie Base: ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): 8,03 (dd, J = 1,2, 4,9Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 1,8, 7,5Hz, 1H), 7,23 (m, 4H), 6,95 (m, 5H), 4,84 (q, J(H,F)=8,5Hz, 2H), 4,27 (s, 1H), 3,48 (s, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,80 (ddd, J = 2,3, 11,6, 11,7Hz, 2H), 2,61 (d, J = 1,4Hz, 2H), 2,12 (ddd, J = 4,5, 12,0, 11,9Hz, 2H), 1,92 (m, 2H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 481 (M+1,100), 509 (M+29,1), 463 (27) Hydrochlorid-Salz.
  • Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub7;N&sub2;O&sub2;F&sub3;.1.5HCl:
  • C H N
  • berechnet: 62,84; 5,37; 5,23;
  • gefunden: 62,98; 5,40; 5,20.
    • Beispiel 63 4-(2-Benzyloxy-3-pyridyl)-1-(9,10-dihydro-9,10- methanoanthracen-9-ylmethyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 60 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß Benzylalkohol verwendet wurde, wurde die Titelverbindung mit 94 % Ausbeute in Form eines weißen Feststoffs hergestellt.
  • Fp.: 170 - 180ºC (Zers.).
  • Freie Base: ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): 8,07 (dd, J = 1,8, 5,0Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 1,8, 7,5Hz, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,34 (m, 3H), 7,25 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 6,93 (m, 6H), 5,48 (s, 2H), 4,26 (s, 1H), 3,72 (s, 1H), 3,45 (s, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,75 (ddd, J = 2,5, 11,6, 11,4Hz, 2H), 2,60 (d, J = 1,4Hz, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,96 (m, 2H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 489 (M+1,100), 517 (M+29,13), 471 (27) Hydrochlorid-Salz.
  • Analyse für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub2;.2HCl.H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 68,39; 6,26; 4,83;
  • gefunden: 68,30; 6,00; 4,97.
    • Beispiel 64 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2- methoxy-3-pyridyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 60 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß Methanol verwendet wurde, wurde die Titelverbindung mit 94 % Ausbeute in Form eines weißen Feststoffs hergestellt.
  • Fp.: 225 - 228ºC (Zers.).
  • Freie Base: ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): 8,05 (dd, J = 4,9, 1,7Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 7,5, 5,7Hz, 1H), 7,22 (m, 4H), 6,92 (m, 5H), 4,27 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,78 (s, 1H), 3,48 (s, 2H), 2,83 (m, 4H), 2,61 (d, J = 1,4Hz, 2H), 2,00 (m, 4H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 413 (M+1,100), 441 (M+29,13), 395 (24) Hydrochlorid-Salz.
  • Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub2;.HCl.0.2H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 71,65; 6,55; 6,19;
  • gefunden: 71,43; 6,46; 5,84.
    • Beispiel 65 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2-(1- methylethoxy)-3-pyridyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 60 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß 2-Propanol verwendet wurde, wurde die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute in Form eines weißen Feststoffs hergestellt.
  • Fp.: 156 - 160ºC (Zers.).
  • Freie Base: ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): 8,02 (dd, J = 1,8, 5,0Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 1,8, 7,5Hz, 1H), 7,22 (m, 4H), 6,95 (m, 4H), 6,84 (dd, J = 4,9, 7,5Hz, 1H), 5,48 (m, 1H), 4,27 (br s, 1H), 4,09 (br s, 1H), 2,82 (m, 4H), 2,61 (d, J = 1,4Hz, 2H), 1,99 (m, 4H), 1,39 (d, J = 6,2Hz, 6H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 441 (M+1,100), 469 (M+29,8), 423 (27), 399 (22), 304 (2), 249 (9), 235 (5), 192 (9), 164 (69) Hydrochlorid-Salz.
  • Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub2;.2.3HCl.H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 64,20; 6,74; 5,16;
  • gefunden: 64,55; 6,27; 4,71.
    • Beispiel 66 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2-(N- pyrrolidinyl)-3-pyridyl)piperidin-4-ol
  • Zu einer gekühlten Lösung (0ºC) von Pyrrolidin (0,417 ml, 5,00 mmol, 5 Äq.) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde unter Stickstoff n-Butyllithium (2,5 M in Hexan, 1,92 ml, 4,80 mmol, 4,8 Äq.) gegeben. Dann wurde 1-(9,10-Dihydro- 9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2-fluoro-3-pyridyl)piperidin-4-ol (in Beispiel 58 beschrieben) (0,400 g, 1,00 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) dazugegeben. Das Bad wurde entfernt, und die Lösung wurde während 1,5 h auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 18 h Rühren war keine Umsetzung feststellbar. Um die Umsetzung zu beschleunigen, wurde 18-Krone-6 (0,528 g, 2,00 mmol, 2,0 Äq.) dazugegeben, worauf die Lösung 5 h auf 60ºC erhitzt wurde. Dann wurde die Reaktion mit Wasser (30 ml) abgelöscht und mit Ethylacetat (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Das Reaktionsprodukt wurde durch Blitzchromatographie auf Silicagel (35 ml, Elutionsmittel: 50 % Ethylacetat in Hexan) unter Erhalt von 0,450 g (quantitativ) der Titelverbindung gereinigt.
  • TLC-Analyse (Rf = 0,23, 50 % Ethylacetat in Hexan).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): 8,35 (dd, J = 1,7, 4,6Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 1,8, 7,9Hz, 1H), 7,22 (m, 4H), 7,12 (dd, J = 7,9, 4,6Hz, 1H), 6,93 (m, 4H), 4,27 (br s, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,21 (m, 4H), 2,85 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,63 (d, J = 1,3Hz, 2H), 2,01 (m, 6H), 1,70 (m, 2H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 452 (M+1,100), 480 (M+29,12), 434 (16).
  • Die freie Base wurde in Ether aufgelöst und mit etherischer HCl angesäuert. Das Hydrochlorid-Salz wurde abfiltriert, mit frischem Ether gespült und im Vakuum (60ºC, 16 Pascal, 18 h) unter Erhalt eines weißen Feststoffs getrocknet.
  • Fp.: 249 - 253ºC.
  • Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub3;N&sub3;O.2HCl.H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 66,60; 6,86; 7,77;
  • gefunden: 66,78; 6,66; 7,64.
    • Beispiel 67 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2-(N- methylethylamino)-3-pyridyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 66 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß N-Methylethylamin verwendet wurde, wurde die Titelverbindung mit 59 % Ausbeute in Form eines weißen Feststoffs gebildet.
  • Fp.: 179 - 182ºC (Zers.).
  • Freie Base: ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 8,36 (dd, J = 1,8, 4,6Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 1,7, 7,9Hz, 1H), 7,23 (m, 4H), 7,13 (dd, J = 5,1, 8,5Hz, 1H), 6,93 (m, 4H), 4,27 (s, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,05 (q, J = 7,1Hz, 2H), 2,80 (m, 4H), 2,68 (s, 3H), 2,63 (d, J = 1,3Hz, 2H), 2,03 (ddd, J = 4,8, 11,9, 12,0Hz, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,58 (br s, 1H), 1,07 (t, J = 7,3Hz, 3H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 440 (M+1,100), 468 (M+29,15), 422 (21), 420 (13), 248 (8), 137 (9) Hydrochlorid-Salz.
  • Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub3;N&sub3;O.2.5HCl.0.5H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 64,53; 6,82; 7,78;
  • gefunden: 64,71; 6,95; 7,44.
    • Beispiel 68 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2-(N- methylamino)-3-pyridyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 66 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß Methylamin verwendet wurde, wurde die Titelverbindung mit 89 % Ausbeute in Form eines weißen Feststoffs hergestellt.
  • Fp.: 220 - 221ºC (Zers.).
  • Freie Base: ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): 8,05 (dd, J = 1,4, 4,9Hz, 1H), 7,22 (m, 5H), 6,93 (m, 4H), 6,47 (dd, J = 5,0, 7,3Hz, 1H), 6,42 (m, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,47 (s, 2H), 2,97 (d, J = 4,2Hz, 3H), 2,90 (m, 2H), 2,73 (ddd, J = 3,3, 11,1, 11,1Hz, 2H), 2,60 (d, J = 1,0Hz, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,65 (m, 2H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 412 (M+1,100), 440 (M+29,15), 394 (25) Hydrochlorid-Salz.
  • Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub9;N&sub3;O.2HCl.H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 64,54; 6,62; 8,36;
  • gefunden: 64,62; 6,64; 8,12.
    • Beispiel 69 1-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)- 4-(5-hydroxymethyl)-3-pyridyl)piperidin-4-ol
  • Eine Tetrahydrofuran-Lösung (15 ml) von 4-(5-(tert.-Butyldimethylsilyl)oxymethyl-3-pyridyl)-1-(2-chlor-9,10-dihydro- 9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)piperidin-4-ol (1,70 g, 3,04 mmol) wurde unter Stickstoff auf 0ºC abgekühlt und mit Tetrabutylammoniumfluorid (1,0 N in Tetrahydrofuran, 3,20 ml, 3,20 mmol, 1,05 Äq.) behandelt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmt und bei dieser Temperatur 3 h gerührt. Dann wurde Wasser (15 ml) dazugegeben, und die sich ergebende wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 x 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Dieses Verfahren ergab 1,20 g (89 %) der Titelverbindung.
  • TLC-Analyse (Rf = 0,11, 5 % Methanol in Diethylether). Eine weitere Reinigung war nicht erforderlich.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 8,62 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,21 (m, 4H), 6,94 (m, 3H), 4,69 (s, 2H), 4,27 (s, 1H), 3,44 (s, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,62 (d, J = 1,3Hz, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,76 (m, 2H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 447 (M+1,100), 449 (32), 475 (M+29,19), 429 (71), 431 (25).
  • Die freie Base wurde in Ether aufgelöst und mit etherischer HCl angesäuert. Das Hydrochlorid-Salz wurde abfiltriert und mit frischem Ether gespült und im Vakuum (Raumtemperatur, 10 Pascal, 18 h) unter Erhalt eines weißen Feststoffs getrocknet.
  • Fp.: 235 - 240ºC (Zers.).
  • Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub7;N&sub2;O&sub2;Cl.2HCl.0.7H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 60,55; 6,23; 5,23;
  • gefunden: 60,26; 5,71; 5,13.
  • Der Ausgangs-Silylether wurde folgendermaßen hergestellt:
    • a. 3-Brom-5-(hydroxymethyl)pyridin
  • Zu einer Toluol-Suspension (100 ml) von 5-Bromnicotinsäure (15,00 g, 74,3 mmol) wurde Thionylchlorid (6,00 ml, 81,7 mmol, 1,1 Äq.) gegeben. Die Suspension wurde auf Rückfluß erhitzt, wobei die Gasenwicklung mit einem Mineralöl-Blasenzähler beobachtet wurde. Nach 60 min wurde das System homogen und erreichte hinsichtlich der Gasentwicklung ein Fließgleichgewicht. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Dann wurden überschüssiges Thionylchlorid und das Lösungsmittel im Vakuum unter Erhalt des festen Säurechlorid-Hydrochlorid-Salzes entfernt. In einem separaten Kolben wurde Natriumborhydrid (9,10 g, 241 mmol, 13 Äq.) zu absolutem Ethanol (200 ml) gegeben und unter Stickstoff auf -10ºC abgekühlt. Das Säurechlorid wurde portionsweise während 20 min dazugegeben, wobei die Reaktionstemperatur immer unter 0ºC gehalten wurde. Nach vollständiger Zugabe wurde die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmt und 1 h gerührt. Dann wurde Wasser (200 ml) dazugegeben, und die wäßrige Phase wurde mit Diethylether (2 x 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (100 ml) gewaschen, iber wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert. Das Produkt wurde in Form seines Hydrochlorid-Salzes durch Behandlung der Lösung mit etherischer HCl ausgefällt. Der Feststoff wurde im Vakuum (Raumtemperatur, 16 Pascal, 7 h) getrocknet. Eine weitere Reinigung war nicht erforderlich. Das Verfahren ergab 10,04 g (60 %) des Hydrochlorid-Salzes der Titelverbindung.
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 188 (M+1,100), 190 (99), 216 (M+29,8), 218 (8), 170 (25), 172 (24).
    • b. 3-Brom-5-(tert.-butyldimethylsilyl)oxymethylpyridin
  • Zu einer Methylenchlorid-Lösung (20 ml) von 3-Brom-5- (hydroxymethyl)pyridin-Hydrochlorid (in Beispiel 69a beschrieben) (1,00 g, 4,48 mmol) wurde unter Stickstoff Triethylamin (2,50 ml, 17,9 mmol, 4 Äq.) und tert.- Butyldimethylsilylchlorid (0,75 g, 5,0 mmol, 1,1 Äq.) gegeben. Die sich ergebende Lösung wurde 18 h auf Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und dann mit Diethylether (200 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit 2,5 N NaOH (1 x 100 ml), Wasser (3 x 100 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (1 x 100 ml) gewaschen. Die Ether-Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem farblosen Öl eingeengt. Das Verfahren ergab 1,10 g (81 %) der Titelverbindung. Das Produkt mußte nicht weiter gereinigt werden.
  • TLC-Analyse (Rf = 0,19, Ethylacetat).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 302 (M+1,100), 304 (96), 330 (M+29,4), 332 (4).
    • c. 4-(5-(tert.-Butyldimethylsilyl)oxymethyl-3-pyridyl)-1- (2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß 3-Brom-5- (tert.-butyldimethylsilyl)oxymethylpyridin (in Beispiel 69b beschrieben) und 1-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-piperidinon (in Beispiel 1m beschrieben) verwendet wurden, wurde die Titelverbindung mit 51 % Ausbeute in Form eines Öls hergestellt.
  • TLC-Analyse (Rf = 0,20, 25 % Ethylacetat in Hexan).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 561 (M+1,100), 563 (40), 589 (M+29,20), 545 (26), 429 (26).
    • Beispiel 70 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(5- (hydroxymethyl)-3-pyridyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 69 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 4-(5- (tert.-Butyldimethylsilyl)oxymethyl-3-pyridyl)-1-(9,10- dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)piperidin-4-ol ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung mit 85 % Ausbeute in Form eines weißen Feststoffs gebildet.
  • Fp.: 210 - 215ºC.
  • Freie Base: ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 8,65 (d, J = 2,0Hz, 1H), 8,42 (d, J = 1,4Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 2,5, 1,3Hz, 1H), 7,22 (m, 4H), 6,93 (m, 4H), 4,89 (br t, 1H), 4,63 (d, J = 2,8Hz, 2H), 4,46 (br s, 1H), 4,29 (s, 1H), 3,49 (s, 2H), 2,87 (m, 4H), 2,63 (s, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,73 (m, 2H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 413 (M+1,100), 441 (M+29,17), 395 (61) Hydrochlorid-Salz.
  • Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub2;.2HCl.0.9H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 64,64; 6,39; 5,58;
  • gefunden: 64,50; 6,34; 5,48.
  • Der Ausgangs-Silylether wurde folgendermaßen hergestellt:
    • a. 4-(5-(tert.-Butyldimethylsilyl)oxymethyl-3-pyridyl)-1- (9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)piperidin-4- ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 1-(9,10- Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-piperidinon (in Beispiel 5d beschrieben) ausgegangen und 3-Brom-5-(tert.- butyldimethylsilyl)oxymethylpyridin (in Beispiel 69 b beschrieben) verwendet wurde, wurde die Titelverbindung mit 62 % Ausbeute in Form eines Öls hergestellt.
  • TLC-Analyse (Rf = 0,25, 30 % Ethylacetat in Hexan).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 527 (M+1,100), 555 (M+29,14), 509 (20), 395 (20).
    • Beispiel 71 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl-4-(2- (hydroxymethyl)-5-thiazyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 69 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 1-(9,10- Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(5-(2-(tert.- butyldimethylsiloxymethyl)thiazyl))piperidin-4-ol ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung mit 48 % Ausbeute in Form eines weißen Feststoffs hergestellt.
  • Fp.: 145 - 150ºC.
  • TLC-Analyse der freien Base (Rf = 0,18, Ethylacetat).
  • Freie Base: ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): 7,56 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,94 (m, 4H), 4,89 (s, 2H), 4,28 (br s, 1H), 3,46 (s, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,93 (m, 2H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 419 (M+1,100), 447 (M+29,16), 401 (42), 304 (50) Hydrochlorid-Salz.
  • Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub2;S.C&sub6;H&sub8;O&sub7;:
  • C H N
  • berechnet: 60,97; 5,61; 4,59;
  • gefunden: 60,86; 5,80; 4,35.
  • Der Ausgangs-Silylether wurde folgendermaßen hergestellt:
    • a. 2-Formylthiazol
  • Zu einer gekühlten Lösung (-95ºC) von t-Butyllithium (1,7 M in Pentan, 17,9 ml, 30,5 mmol, 2,0 Äq) in Tetrahydrofuran (150 ml) wurde unter Stickstoff 2-Bromthiazol (2,50 g, 15,3 mmol) gegeben. Die sich ergebende Suspension wurde 45 min unterhalb -80ºC gerührt. Die lithiierte Thiazol- Lösung wurde über eine Kanüle in eine Lösung von Dimethylformamid (1,42 ml) in Tetrahydrofuran (100 ml) überführt, und zwar bei -90ºC. Die Reaktion wurde während 2 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und durch Zugabe von Wasser (100 ml) abgelöscht. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 x 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem rohen Öl eingeengt, und zwar mit 87 % Ausbeute.
  • TLC-Analyse (Rf = 0,50, 40 % Ethylacetat in Hexan).
  • Eine weitere Charakterisierung wurde nicht unternommen, die rohe Titelverbindung wurde zur Reduktion mit Natriumborhydrid genommen.
    • b. 2-(Hydroxymethyl)thiazol
  • Zu einer gekühlten Lösung (0ºC) von 2-Formylthiazol (in Beispiel 71a beschrieben) (1,50 g, 13,27 mmol) in Methanol (25 ml) wurde unter Stickstoff Natriumborhydrid (0,300 g, 7,94 mmol) gegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde die Reaktion während einer Stunde auf Raumtemperatur erwärmt und bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Überschüssiges Reagens wurde mit Aceton (10 ml) abgelöscht und dann wurde 18 h gerührt. Die Reaktion wurde mit 3 N HCl (25 ml) angesäuert, auf 0ºC abgekühlt und mit 2,5 N NaOH (40 ml) wieder basisch gemacht. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 x 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem verhältnismäßig reinen Öl eingeengt, und zwar mit 62 % Ausbeute.
  • TLC-Analyse (Rf = 0,15, 40 % Ethylacetat in Hexan).
  • Eine weitere Reinigung war nicht erforderlich.
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 116 (M+1,82), 144 (M+29,17), 98 (100).
    • c. 2-(tert.-Butyldimethylsilyl)oxymethylthiazol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 69b beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2- (Hydroxymethyl)thiazol (in Beispiel 71b beschrieben) ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung mit 92 % Ausbeute hergestellt.
  • TLC-Analyse (Rf = 0,21, 10 % Ether in Hexan).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 230 (M+1,26), 258 (M+29,11), 214 (24), 172 (100).
    • d. 4-(2-(tert.-Butyldimethylsilyl)oxymethyl-5-thiazyl)-1- (9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)piperidin-4- ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 1-(9,10- Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-piperidinon (in Beispiel 5d beschrieben) ausgegangen und 2-(tert.-Butyldimethylsilyl)oxymethylthiazol (in Beispiel 71c beschrieben) verwendet wurde, wurde die Titelverbindung mit 58 % Ausbeute in Form eines gelben Öls hergestellt.
  • TLC-Analyse (Rf = 0,19, 25 % Ethylacetat in Hexan).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 533 (M+1,100), 561 (M+29,16), 515 (21), 475 (12).
    • Beispiel 72 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(5-N- methylcarbamoylmethyl-3-pyridyl)piperidin-4-ol
  • Zu einer Lösung von 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen- 9-ylmethyl)-4-(5-(hydroxymethyl)-3-pyridyl)piperidin-4-ol (in Beispiel 70 beschrieben) (0,50 g, 1,12 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde Methylisocyanat (0,070 ml, 1,18 mmol, 1,05 Äq.) und N-Methylpiperidin (0,10 ml, 0,82 mmol, 0,75 mmol) gegeben. Die sich ergebende Lösung wurde 9 h auf Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit Wasser (2 x 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Reaktionsprodukt wurde durch Blitzchromatographie auf Silicagel (60 ml, Elutionsmittel: 75 % Ethylacetat in Hexan) unter Erhalt von 0,380 g (67 %) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs gereinigt.
  • TLC-Analyse (Rf = 0,22, 75 % Ethylacetat in Hexan).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 8,70 (d, J = 2,1Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,20 (m, 4H), 6,95 (m, 3H), 5,12 (s, 2H), 4,73 (br m, 1H), 7,27 (s, 1H), 3,44 (s, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,81 (d, J = 4,8Hz, 3H), 2,73 (m, 2H), 2,62 (s, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,77 (m, 2H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 504 (M+1,100), 506 (38), 532 (M+29,11), 486 (25), 447 (45), 429 (32).
  • Die freie Base wurde in Ether, der Methylenchlorid enthielt gelöst, und mit etherischer HCl angesäuert. Das Hydrochlorid-Salz wurde durch Ether-Verdünnung ausgefällt, abfiltriert und im Vakuum (Raumtemperatur, 10 Pascal, 18 h) unter Erhalt eines weißen Feststoffs getrocknet.
  • Fp.: 200 - 204ºC (Zers.).
  • Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub0;ClN&sub3;O&sub3;.2HCl.H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 58,54; 5,76; 7,06;
  • gefunden: 58,56; 5,67; 7,10.
    • Beispiel 73 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(5-(1- hydroxyethyl)-3-pyridyl)piperidin-4-ol
  • Eine Suspension von 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen- 9-ylmethyl)-4-(5-formyl-3-pyridyl)piperidin-4-ol (0,350 g, 0,852 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde unter Stickstoff auf 0ºC abgekühlt. Dann wurde Methyllithium (1,0 M in Diethylether, 1,72 ml, 2 Äq) tropfenweise zugegeben, wobei die Suspension sich im Verlauf der Zugabe auflöste. Die Lösung bekam eine goldbraune Farbe. Dann wurde die Reaktion auf 10ºC erwärmt und bei dieser Temperatur 2,5 h gerührt. Nach Ablauf dieses Zeitraums wurde die Reaktion mit Wasser (25 ml) abgelöscht, und die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Das Reaktionsprodukt wurde durch Blitzchromatographie auf Silicagel (30 ml, Elutionsmittel: 10 % Methanol in Diethylether) unter Erhalt von 0,280 g (77 %) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs gereinigt.
  • TLC-Analyse (Rf = 0,17, 10 Methanol in Diethylether).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): 8,65 (d, J = 2,2Hz, 1H), 8,48 (d, J = 2,0Hz, 1H), 7,83 (t, J = 2,1Hz, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 6,95 (m, 4H), 4,95 (q, J = 6,5Hz, 1H), 4,28 (br s, 1H), 3,49 (br s, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,63 (br s, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,59 (m, 3H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 427 (M+1,100), 455 (M+29,17), 409 (62), 235 (11), 221 (22), 206 (17), 169 (28).
  • Die freie Base wurde in Methylenchlorid, das eine geringe Menge Methanol enthielt, gelöst mit etherischer HCl angesäuert. Das Hydrochlorid-Salz wurde durch Ether- Verdünnung ausgefällt, filtriert und mit frischem Ether gespült und im Vakuum (60ºC, 10 Pascal, 18 h) unter Erhalt eines weißen Feststoffs getrocknet.
  • Fp.: 177 - 183ºC.
  • Die Analyse des Dihydrochlorids stimmte nicht mit der berechneten überein. ¹H-NMR und MS des Salzes waren aber mit der vorgeschlagenen Struktur völlig konsistent.
  • Das Ausgangs-Pyridinaldehyd-Derivat wurde folgendermaßen hergestellt:
    • a. 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(5- formyl-3-pyridyl)piperidin-4-ol
  • Zu einer gekühlten Lösung (-78ºC) von Oxalylchlorid (0,597 ml, 6,84 mmol, 2 Äq.) in Methylenchlorid (15 ml) wurde unter Stickstoff frisch destilliertes Dimethylsulfoxid (0,971 ml, 13,68 mmol, 4 Äq.) gegeben. Nach 10 min wurde 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4- (5-hydroxymethyl)-3-pyridyl)piperidin-4-ol (in Beispiel 70 beschrieben) (1,41 g, 3,42 mmol) in Form einer Dimethylsulfoxid-Lösung (15 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde 1 h bei -78ºC gerührt und dann mit Triethylamin (3,81 ml, 27,4 mmol, 8 Äq.) versetzt. Das Kühlbad wurde entfernt und die Reaktion wurde während 2 h auf Raumtemperatur erwärmt. Dann wurde Wasser (35 ml) dazugegeben, um die Reaktion abzulöschen, und das Produkt wurde in Methylenchlorid (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem weißen Feststoff eingeengt. Das Reaktionsprodukt wurde durch Blitzchromatographie auf Silicagel (65 ml, Elutionsmittel: 10 % Hexan in Ethylacetat, auf reines Ethylacetat ansteigend) unter Erhalt von 1,04 g (74 %) der Titelverbindung gereinigt.
  • TLC-Analyse (Rf = 0,25, 10 % Hexan in Ethylacetat).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 411 (M+1,100), 439 (M+29,14), 393 (18), 260 (7), 219 (10), 206 (25), 169 (12).
    • Beispiel 74 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(5- (methoxycarbonyl)-3-pyridyl)piperidin-4-ol
  • Zu einer heterogenen Lösung von 1-(9,10-Dihydro-9,10- methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(5-(4-methyl-2,6,7- trioxabicyclo[2.2.2]oct-1-yl)-3-pyridyl)piperidin-4-ol (0,970 g, 1,90 mmol) in Methanol (5 ml) wurde unter Stickstoff Schwefelsäure (0,21 ml, 2 Äq.) gegeben. Die Suspension löste sich durch die Zugabe der Säure auf. Dann wurde die Reaktion 24 h gerührt und mit 2,5 N NaOH (25 ml) basisch gemacht. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Das Reaktionsprodukt wurde durch Blitzchromatographie auf Silicagel (65 ml, Elutionsmittel: 20 % Hexan in Ethylacetat) unter Erhalt von 0,560 g (67 %) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes gereinigt.
  • TLC-Analyse (Rf = 0,21, 20 % Hexan in Ethylacetat).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): 9,10 (d, J = 1,8Hz, 1H), 8,93 (d, J = 2,3Hz, 1H), 8,38 (t, J = 2,1Hz, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 6,95 (m, 4H), 4,29 (br s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,49 (s, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,63 (s, 2H), 2,15 (m, 2H), 1,76 (m, 2H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 441 (M+1,100), 469 (M+29,15), 423 (11), 145 (9), 103 (11), 85 (20).
  • Die freie Base wurde in Ether, der Methylenchlorid enthielt, gelöst und mit etherischer HCl angesäuert. Das Hydrochlorid-Salz wurde durch Ether-Verdünnung ausgefällt, filtriert, mit frischem Ether gespült und im Vakuum (60ºC, 10 Pascal, 18 h) unter Erhalt eines weißen Feststoffs getrocknet.
  • Fp.: 243 - 247ºC (Zers.).
  • Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub3;.2HCl.H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 63,28; 6,07; 5,27;
  • gefunden: 63,24; 5,90; 5,03.
  • Der Ausgangs-Orthoester wurde folgendermaßen hergestellt:
    • a. 3-Methyl-3-oxetanmethyl-5-bromnicotinat
  • Zu einer Toluol-Suspension (50 ml) von 5-Bromnicotinsäure (5,02 g, 24,9 mmol) wurde Thionylchlorid (2,0 ml, 27,4 mmol, 1,1 Äq.) gegeben. Die Suspension wurde auf Rückfluß erhitzt, wobei die Gasentwicklung mit einem Mineralöl- Blasenzähler beobachtet wurde. Nach 45 min wurde das System homogen und erreichte hinsichtlich der Gasentwicklung ein Fließgleichgewicht. Dann wurde die Reaktion auf Raumtemperatur abgekühlt. Überschüssiges Thionylchlorid und das Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und durch Methylenchlorid (50 ml) ersetzt. Dann wurde Oxethanmethanol (2,73 ml, 27,4 mmol, 1,1 Äq.) und im Anschluß daran Triethylamin (8,70 ml, 62,3 mmol, 2,5 Äq.) dazugegeben. Beim Rühren der Reaktion unter Stickstoff und bei Raumtemperatur bildete sich eine beträchtliche Menge eines Niederschlags. Nach 24 h wurde überschüssiges Reagens mit Wasser (40 ml) abgelöscht, und die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid (2 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Das Reaktionsprodukt wurde durch Blitzchromatographie auf Silicagel (250 ml, Elutionsmittel: 20 % Ethylacetat in Hexan) unter Erhalt von 5,10 g (72 %) der Titelverbindung in Form eines hochkristallinen weißen Feststoffs gereinigt.
  • TLC-Analyse (Rf = 0,15, 20 % Ethylacetat in Hexan).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 286 (M+1,100), 288 (99), 314 (M+29,15), 316 (15).
    • b. 3-Brom-5-(4-methyl-2,6,7-trioxabicyclo[2.2.2]octyl)pyridin
  • Eine Methylenchlorid-Lösung (30 ml) von 3-Methyl-3- oxetanmethyl-5-bromnicotinat (in Beispiel 74a beschrieben) (2,50 g, 8,73 mmol) wurde unter Stickstoff auf 0ºC abgekühlt. Dann wurde Bortrifluoridetherat (1,34 ml, 10,9 mmol, 1,25 Äq.) dazugegeben, und die sich ergebende Lösung wurde 25 h bei 0ºC gerührt. Dann wurde die Reaktion mit einem Überschuß Triethylamin abgelöscht und mit Diethylether zur Ausfällung der Amin-Salze verdünnt. Die Lösung wurde über Silicagel (20 g, mit 1%igen Triethylamin in Ether vorbehandelt) zur Entfernung der basischen Verunreinigungen filtriert. Das Reaktionsprodukt wurde durch Blitzchromatographie auf Silicagel (150 ml, Elutionsmittel: 15 % Ethylacetat in Hexan) unter Erhalt von 2,02 g (81 %) der Titelverbindung in Form eines farblosen Öls gereinigt.
  • TLC-Analyse (Rf = 0,29, 20 % Ethylacetat in Hexan, das 1 % Triethylamin enthält).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 286 (M+1,100), 288 (99), 222 (19). 314 (M+29,19), 316 (19).
    • c. 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(5- (4-methyl-2,6,7-trioxabicyclo[2.2.2]-1-octyl)-3- pyridyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 1-(9,10- Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-piperidinon (in Beispiel 5d beschrieben) ausgegangen und 3-Brom-5-(4- methyl-2,6,7-trioxabicyclo[2.2.2]octyl)pyridin (in Beispiel 74b beschrieben) verwendet wurde, wurde die Titelverbindung mit 75 % Ausbeute in Form eines weißen Feststoffs hergestellt.
  • TLC-Analyse (Rf = 0,25, 20 % Hexan in Ethylacetat).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 511 (M+1,100), 539 (M+29,16), 493 (16).
    • Beispiel 75 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(5-(N- propylcarboxamido)-3-pyridyl)piperidin-4-ol
  • Eine Lösung von 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl)-4-(5-methoxycarbonyl)-3-pyridyl)piperidin-4-ol (in Beispiel 74 beschrieben) (0,560 g, 1,27 mmol) in Propylamin (5 ml) wurde 68 h unter Stickstoff auf Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum unter Erhalt eines Öls entfernt. Das rohe Reaktionsprodukt wurde durch Blitzchromatographie auf Silicagel (35 ml, Elutionsmittel: Ethylacetat) unter Erhalt von 0,450 g (76 %) der Titelverbindung gereinigt.
  • TLC-Analyse (Rf = 0,19, Ethylacetat).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 8,84 (d, J = 2,2Hz, 1H), 8,81 (d, J = 2,0Hz, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 6,94 (m, 4H), 4,29 (br s, 1H), 3,49 (s, 2H), 3,42 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,62 (d, J = 1,4Hz, 2H), 2,14 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 0,99 (t, J = 7,5Hz, 3H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 468 (M+1,100), 496 (M+29,16), 450 (14).
  • Die freie Base wurde in Methanol aufgelöst und mit etherischer HCl angesäuert, und mit Ether zur Ausfällung des Salzes verdünnt. Das Hydrochlorid-Salz wurde abfiltriert, mit frischem Ether gespült und im Vakuum (60ºC, 10 Pascal, 18 h) unter Erhalt eines weißen Feststoffs getrocknet.
  • Fp.: 205 - 208ºC.
  • Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub2;.2HCl.0.4H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 65,79; 6,59; 7,67;
  • gefunden: 65,70; 6,64; 7,47.
    • Beispiel 76 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2-N,N- dimethylsulfamoylphenyl)piperidin-4-ol
  • Eine Lösung von n-Butyllithium (1,21 ml, einer 2,29 M Lösung in Hexanen, 2,77 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde auf -30ºC abgekühlt und mit einer Lösung von N,N- Dimethylbenzolsulfonamid (510 mg, 2,77 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) behandelt. Das Gemisch wurde auf 0ºC erwärmt und 20 min gerührt und dann auf -30ºC abgekühlt und mit einer Lösung von 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen- 9-ylmethyl)-4-piperidinon (in Beispiel 5d beschrieben) (700 mg, 2,31 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) behandelt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, 0,5 h gerührt, und dann in 1 N wäßriges Natriumhydroxid (25 ml) eingegossen. Das Gemisch wurde mit Chloroform (3 x 50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, vereinigt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und unter Erhalt eines bernsteinfarbenen Schaums (1,3 g) eingedampft. Durch Reinigung durch Blitzchromatographie (Elutionsmittel: 6:1 - 3:1 Hexan/Aceton) ergab sich ein weißes Pulver (502 mg). Dieser Feststoff wurde in Diethylether gelöst und mit etherischem Chlorwasserstoff zur Bildung des Hydrochlorid-Salzes der Titelverbindung (486 mg, 0,92 mmol, 40 %) in Form eines weißen Pulvers behandelt.
  • Fp.: 220 - 223ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub3;S.HCl.0.25H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 65,77; 6,38; 5,29;
  • gefunden: 65,92; 6,35; 5,12.
  • ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO, D-TFA): 7,70 - 7,35 (m, 8H), 7,03 (m, 4H), 4,49 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 2,96 (s, 6H), 2,76 (s, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,32 (m, 2H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 490 (36), 489 (M+1,100), 471 (11).
    • Beispiel 77 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2-N- methylsulfamoylphenyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 76 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß N-Methylbenzolsulfonamid in der gerichteten Lithiations-Reaktion verwendet wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers (42 %).
  • Fp.: 179 - 182ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub3;S:
  • C H N
  • berechnet: 70,86; 6,37; 5,90;
  • gefunden: 60,73; 6,42; 5,89.
  • ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO): 7,98 (d, J = 6,9Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,3Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,2Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,2Hz, 1H), 7,26 (m, 4H), 6,89 (m, 5H), 5,44 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 3,42 (s, 2H), 2,78 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 2,45 (s, 2H), 2,02 (br s, 4H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 476 (31), 475 (M+1,100), 457 (18).
    • Beispiel 78 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2-N,N- dimethylsulfamoyl-5-methoxyphenyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 76 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß N,N- Dimethyl-4-methoxybenzolsulfonamid in der gerichteten Lithiations-Reaktion verwendet wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers (26 %).
  • Fp.: 101 - 103ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub4;S:
  • C H N
  • berechnet: 69,42; 6,61; 5,40;
  • gefunden: 69,25; 6,48; 5,30.
  • ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO): 7,69 (d, J = 8,9Hz, 1H), 7,23 (m, 5H), 6,91 (m, 5H), 5,05 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,41 (s, 2H), 2,79 (s, 6H), 2,72 (m, 4H), 2,49 (s, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,90 (d, J = 12,4Hz, 2H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 520 (34), 519 (M+1,100), 518 (15), 501 (11).
    • Beispiel 79 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2-N- methylsulfamoyl-5-methoxyphenyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 76 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß N-Methyl-4- methoxybenzolsulfonamid in der gerichteten Lithiations- Reaktion verwendet wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers (23 %).
  • Fp.: 209 - 211ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub4;S:
  • C H N
  • berechnet: 69,02; 6,39; 5,55;
  • gefunden: 69,08; 6,43; 5,46.
  • ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO): 7,93 (d, J = 8,9Hz, 1H), 7,26 (m, 4H), 7,05 (d, J = 2,0Hz, 1H), 6,90 (m, 6H), 5,44 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,41 (s, 2H), 2,72 (m, 4H), 2,50 (s, 2H), 2,41 (d, J = 4,5Hz, 3H), 2,03 (m, 4H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 506 (35), 505 (M+1,100).
    • Beispiel 80 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2-N- propylsulfamoyl-5-methoxyphenyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 76 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß N-Propyl-4- methoxybenzolsulfonamid in der gerichteten Lithiations- Reaktion verwendet wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers (34 %).
  • Fp.: 169 - 170ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub4;S:
  • C H N
  • berechnet: 69,90; 6,81; 5,26;
  • gefunden: 69,79; 6,92; 5,29.
  • ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO): 7,96 (d, J = 8,8Hz, 1H), 7,28 (m, 4H), 7,05 (m, 1H), 6,98 (m, 4H), 5,51 (s, 1H), 4,32 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,42 (s, 2H), 2,68 (m, 6H), 2,51 (s, 2H), 2,03 (m, 4H), 1,41 (m, 2H), 0,82 (t, J = 7,4Hz, 3H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 506 (35), 505 (M+1,100).
    • Beispiel 81 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2-N- propylsulfamoylphenyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 76 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß N-Propylbenzolsulfonamid in der gerichteten Lithiations-Reaktion verwendet wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers (54 %).
  • Fp.: 131 - 133ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub3;S.0.25H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 71,04; 6,85; 5,52;
  • gefunden: 71,03; 6,82; 5,69.
  • ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO): 8,01 (m, 1H), 7,63 (d, J = 7,8Hz, 1H), 7,54 (t, J = 6,5Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,1Hz, 1H), 7,26 (m, 4H), 6,92 (m, 4H), 4,31 (s, 1H), 3,41 (s, 2H), 3,31 (m, 2H), 2,73 (m, 6H), 2,03 (br s, 4H), 1,41 (m, 2H), 0,81 (t, J = 7,3Hz).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 504 (35), 503 (M+1,100).
    • Beispiel 82 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2- pyrrolidinylsulfamoylphenyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 76 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß Pyrrolidinylbenzolsulfonamid in der gerichteten Lithiations-Reaktion verwendet wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers (15 %).
  • Fp.: 203 - 204ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub3;:
  • C H N
  • berechnet: 72,34; 6,66; 5,44;
  • gefunden: 72,22; 6,72; 5,41.
  • ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO): 7,76 (m, 2H), 7,56 (t, J = 7,7Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,6Hz, 1H), 7,23 (m, 4H), 6,92 (m, 4H), 5,01 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 3,40 (s, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,73 (m, 4H), 2,49 (s, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,88 (m, 6H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 516 (33), 515 (M+1,100).
    • Beispiel 83 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2-N- ethylsulfamoylphenyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 76 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß N-Ethylbenzolsulfonamid in der gerichteten Lithiations-Reaktion verwendet wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers (52 %).
  • Fp.: 184 - 185ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub3;S.0.2H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 71,28; 6,60; 5,73;
  • gefunden: 70,90; 6,66; 5,79.
  • ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO): 9,02 (d, J = 7,9Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,9Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,2Hz), 7,44 (t, J = 7,2Hz), 7,26 (m, 4H), 7,08 (m, 1H), 6,93 (m, 4H), 5,50 (s, 1H), 4,32 (s, 1H), 3,42 (s, 2H), 2,82 (m, 6H), 2,51 (s, 2H), 2,04 (s, 4H), 1,02 (t, J = 7,0Hz, 3H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 490 (31), 489 (M+1,100), 471 (11).
    • Beispiel 84 1-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)- 4-(2-N-methylsulfamoyl-5-methoxyphenyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 76 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß N-Methyl-4- methoxybenzolsulfonamid in der gerichteten Lithiations- Reaktion verwendet wurde, und 1-(2-Chlor-9,10- methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-piperidon (in Beispiel 1m beschrieben) ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers (29 %).
  • Fp.: 179 - 182ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub1;ClN&sub2;O&sub4;S:
  • C H N
  • berechnet: 64,61; 5,79; 5,19;
  • gefunden: 64,30; 5,90; 5,18.
  • ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO): 7,94 (d, J = 8,8Hz, 1H), 7,26 (m, 4H), 7,05 (s, 1H), 6,97 (m, 4H), 6,81 (q, J = 5,2Hz, 1H), 5,45 (s, 1H), 4,30 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,41 (s, 2H), 2,78 (m, 4H), 2,50 (s, 2H), 2,42 (d, J = 5,2Hz, 3H), 2,04 (s, 4H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 542 (13), 541 (43), 540 (38), 539 (M+1,100).
    • Beispiel 85 1-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)- 4-(2-N,N-dimethylsulfamoyl-5-methoxyphenyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 76 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß N,N- Dimethyl-4-methoxybenzolsulfonamid in der gerichteten Lithiations-Reaktion verwendet wurde, und 1-(2-Chlor-9,10- methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-piperidon (in Beispiel 1m beschrieben), ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers (27 %).
  • Fp.: 190 - 191ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub3;ClN&sub2;O&sub4;S:
  • C H N
  • berechnet: 65,15; 6,01; 5,06;
  • gefunden: 64,86; 5,98; 4,80.
  • ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO): 7,69 (d, J = 8,9Hz, 1H), 7,23 (m, 5H), 6,97 (m, 4H), 5,05 (s, 1H), 4,34 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,39 (br s, 2H), 2,79 (br m, 10H), 2,50 (s, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,88 (m, 2H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 556 (10), 555 (34), 554 (31), 553 (M+1,100), 535 (13).
    • Beispiel 86 1-((9S,10S)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl)-4-(2-N-methylsulfamoyl-5-methoxyphenyl)piperidin- 4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 76 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß N-Methyl-4- methoxybenzolsulfonamid in der gerichteten Lithiations- Reaktion verwendet wurde, und 1-((9S,10S)-2-Chlor-9,10- dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-piperidon, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers (44 %).
  • Fp.: 140 - 142ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub1;ClN&sub2;O&sub4;S:
  • C H N
  • berechnet: 64,18; 5,83; 5,16;
  • gefunden: 64,14; 5,94; 4,19.
  • ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO): 7,94 (d, J = 8,8Hz, 1H), 7,25 (m, 4H), 7,05 (d, J = 2,5Hz, 1H), 6,98 (m, 4H), 6,80 (q, J = 5,1Hz, 1H), 5,43 (s, 1H), 4,34 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,40 (s, 2H), 2,78 (m, 4H), 2,50 (s, 2H), 2,42 (d, J = 5,2Hz, 3H), 2,04 (s, 4H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 542 (14), 541 (38), 540 (26), 539 (M+1,100).
    • Beispiel 87 1-(2,7-Dichlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl)-4-(3-pyridyl)piperidin-4-ol
  • Zu einer Tetrahydrofuran-Lösung (10 ml) von 1-(2,7-Dichlor- 9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylcarbonyl)-4-(3- pyridyl)piperidin-4-ol (280 mg, 0,602 mmol) wurde unter Stickstoff Bortrifluoridetherat (0,306 ml, 2,41 mmol, 4 Äq.) und Boran-Dimethylsulfid-Komplex (10 M, 0,250 ml, 4 Äq.) gegeben. Die Reaktion wurde dann 24 h auf Rückfluß erhitzt. Nach diesem Zeitraum wurde eine Lösung aus Methanol und 3 N HCl (25 ml, 1:1, bezogen auf das Volumen) dazugegeben und weitere 20 min unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Reaktion auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 2,5 N NaOH (20 ml) basisch gemacht. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Das Reaktionsprodukt wurde durch Blitzchromatographie auf Silicagel (30 ml, Elutionsmittel: Ethylacetat) unter Erhalt von 190 mg (70 %) eines gebrochenweißen Schaums gereinigt.
  • TLC-Analyse (Rf = 0,19, Ethylacetat).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): 8,76 (d, J = 2,1Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 1,5, 4,7Hz, 1H), 7,80 (dt, J = 2,0, 8,0Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,16 (m, 4H), 6,92 (dd, J = 1,8, 7,8Hz, 2H), 4,25 (br s, 1H), 3,42 (br s, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,63 (br s, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,80 (m, 2H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 451 (M+1,100), 453 (60), 479 (M+29,16), 481 (11), 433 (17), 435 (11).
  • Die freie Base wurde in Methanol/Methylenchlorid gelöst und mit etherischer HCl angesäuert, und das Hydrochlorid-Salz wurde durch Ether-Verdünnung ausgefällt. Das Hydrochlorid- Salz wurde abfiltriert, mit frischem Ether gespült und im Vakuum (60ºC, 10 Pasacal, 18 h) unter Erhalt eines weißen Feststoffs getrocknet.
  • Fp.: 252 - 254ºC (Zers.).
  • Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub5;Cl&sub2;N&sub2;O.2.1HCl.2H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 55,37; 5,38; 4,97;
  • gefunden: 55,26; 4,96; 4,70.
  • Das Ausgangs-Amid wurde folgendermaßen hergestellt:
    • a. 1-(2,7-Dichlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylcarbonyl)-4-(3-pyridyl)piperidin-4-ol
  • Zu einer Toluol-Lösung (10 ml) von 2,7-Dichlor-9,10- dihydro-9,10-methano-9-anthracencarbonsäure (in Beispiel 35e beschrieben) (0,363 g, 1,19 mmol) wurde Thionylchlorid (0,087 ml, 1,2 mmol, 1 Äq.) gegeben. Die Reaktion wurde 2 h auf Rückfluß erhitzt, wobei die Gasentwicklung mit einem Mineralöl-Blasenzähler beobachtet wurde. Das Toluol wurde entfernt, durch frisches Toluol ersetzt und zur Trockene gestrippt. Das Verfahren wurde zweimal wiederholt. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) aufgelöst. Zu dieser Lösung wurde Triethylamin (0,17 ml, 1,2 mmol, 1 Äq.) und 4-Hydroxy-4-(3-pyridyl)piperidin (0,212 g, 1,2 mmol, 1 Äq.) gegeben. Die Tetrahydrofuran-Lösung wurde 18 h auf Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und in Ethylacetat (200 ml) eingegossen. Die organische Phase wurde mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Das Reaktionsprodukt wurde durch Blitzchromatographie auf Silicagel (50 ml, Elutionsmittel: 10 % Methanol in Methylenchlorid, ansteigend auf 20 % Methanol in Methylenchlorid) unter Erhalt von 0,29 g (52 %) eines weißen Feststoffs gereinigt.
  • TLC-Analyse (Rf = 0,23, 10 % Methanol in Diethylether).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 465 (M+1,100), 447 (16), 97 (28), 79 (64).
  • Das Ausgangs-Pyridylpiperidin wurde folgendermaßen hergestellt:
    • b. 1-(Carbobenzyloxy)piperidin-4-ol
  • Ein Lösung von 4-Hydroxypiperidin (25,0 g, 0,247 mol) in Methylenchlorid (2000 ml) wurde unter Stickstoff auf 0ºC abgekühlt, wobei über Kopf gerührt wurde. Dann wurde Triethylamin (86,1 ml, 0,618 mol, 2,5 Äq.) und im Anschluß daran Chlorameisensäurebenzylester (35,3 ml, 0,247 mol, 1,0 Äq.) dazugegeben. Die Reaktion wurde während 1 h auf Raumtemperatur erwärmt und bei dieser Temperatur 5 h gehalten. Im Verlauf dieser Prozedur fiel eine beträchtliche Menge Amin-Hydrochlorid aus. Die organische Phase wurde mit 3 N HCl (3 x 250 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum unter Erhalt von 47,0 g (81 %) der Titelverbindung in Form eines Öls entfernt. Das Produkt mußte vor der Oxidation nach Swern nicht weiter gereinigt werden.
  • TLC-Analyse (Rf = 0,17, 50 % Ethylacetat in Hexan).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 236 (M+1,42), 218 (4), 192 (10), 181 (9), 174 (15), 91 (100).
    • c. 1-Carbobenzyloxy-4-piperidon
  • Zu einer gekühlten Lösung (-78ºC) von Oxalylchlorid (frisch destilliert, 18,2 ml, 0,21 mol, 1,5 Äq.) in Methylenchlorid (1400 ml) wurde unter Stickstoff frisch destilliertes Dimethylsulfoxid (29,6 ml), 0,42 mol, 3,0 Äq.) gegeben. Die Lösung wurde 10 min gerührt, worauf eine Methylenchlorid- Lösung (150 ml) von 1-Carbobenzyloxypiperidin-4-ol (in Beispiel 87b beschrieben) (32,76 g, 0,139 mmol) über eine Kanüle dazugegeben wurde. Die Lösung wurde 30 min bei -78ºC gehalten. Dann wurde Triethylamin (116 ml, 0,83 mol, 6,0 Äq.) dazugegeben, und die Reaktion wurde während 1,5 h auf Raumtemperatur erwärmt. Bei Raumtemperatur wurde die Reaktion mit 3 N HCl (400 ml) abgelöscht. Die organische Phase wurde mit 3 N HCl (2 x 400 ml), 2,5 N NaOH (2 x 400 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (1 x 400 ml) gewaschen. Die Methylenchlorid-Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, über 100 g Silicagel filtriert und zu einem Öl eingeengt. Das Verfahren ergab 23,8 g (73 %) der Titelverbindung, die nicht weiter gereinigt werden mußte.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): 7,34 (m, 5H), 5,18 (s, 2H), 3,80 (t, J = 6,2Hz, 4H), 2,46 (br t, 4H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 234 (M+1,39), 262 (M+29,10), 91 (100).
    • d. 1-Carbobenzyloxy-4-(3-pyridyl)piperidin-4-ol
  • Zu einer gekühlten Lösung (-78ºC) von n-Butyllithium (2,0 M in Hexan, 12,9 ml, 28,3 mmol, 1,2 Äq) in Tetrahydrofuran (200 ml) wurde unter Stickstoff 3-Brompyridin (2,27 ml, 23,6 mmol, 1,1 Äq.) gegeben. Die Lösung wurde durch die Zugabe von Pyridin dunkelgrün. Die Reaktion wurde bei dieser Temperatur 1 h gerührt, woraufhin 1-Carbobenzyloxy- 4-piperidon (in Beispiel 87c beschrieben) (5,00 g, 21,4 mmol) in Form einer Tetrahydrofuran-Lösung (20ml) dazugegeben wurde. Das Kühlbad wurde entfernt, und die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmt und dann 18 h bei dieser Temperatur gerührt. Dann wurde die Reaktion durch die Zugabe von Wasser (125 ml) abgelöscht, die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 x 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Das Reaktionsprodukt wurde durch Blitzchromatographie auf Silicagel (300 ml, Elutionsmittel: Ethylacetat) unter Erhalt von 5,00 g (75 %) der Titelverbindung in Form eines Öls gereinigt.
  • TLC-Analyse (Rf = 0,10, Ethylacetat).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 313 (M+1,100), 341 (M+29,15), 295 (15).
    • e. 4-(3-Pyridyl)piperidin-4-ol
  • Zu einer Lösung von 1-Carbobenzyloxy-4-(3-pyridyl)piperidin-4-ol (in Beispiel 87d beschrieben) (3,17 g, 10,2 mmol) in Ethanol (100 ml) wurde 10%iges Palladium-auf- Kohlenstoff (2,0 g) gegeben. Im Anschluß daran wurde in großem Überschuß Cyclohexen (50 ml) dazugegeben. Die Reaktion wurde 2 h unter Stickstoff auf Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Suspension abgekühlt, filtriert, und der Katalysator wurde mit frischem Ethanol gespült. Das Filtrat wurde im Vakuum unter Erhalt von 1,70 g (94 %) eines gebrochenweißen Feststoffs, der nicht weiter gereinigt werden mußte, eingeengt.
  • ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO, 300 MHz): 8,68 (d, J = 2,0Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 1,5, 4,6Hz, 1H), 7,83 (ddd, J = 1,9, 2,1, 4,0Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 4,8, 8,0Hz, 1H), 2,97 (ddd, J = 2,3, 12,2Hz, 2H), 2,78 (m, 2H), 1,86 (ddd, J = 4,5, 12,9Hz, 2H), 1,56 (m, 2H), 2,50 (m, 1H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 179 (M+1,100), 207 (M+29,16), 161 (39).
  • Beispiele 88, 90 und 91 veranschaulichen eine spezielle Reaktionsreihenfolge zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I, in der die X und Y entsprechenden Werte Halogen und Hydroxy sind, und bei der es sich um einen Vorläufer zur Herstellung von Verbindungen mit der Formel I handelt, bei denen es sich um 2-Halogen-7-alkoxy-Derivate handelt.
    • Beispiel 88 1-(2-Chlor-7-nitro-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl)-4-(3-pyridyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 87 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 1-(2- Chlor-7-nitro-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylcarbonyl)-4-(3-pyridyl)piperidin-4-ol ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung mit 84 % Ausbeute in Form eines weißen Feststoffs hergestellt.
  • Fp.: 207 - 210ºC (Zers.).
  • Freie Base: ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO, 300 MHz): 8,68 (d, J = 2,1Hz, 1H), 8,41 (d, J = 3,5Hz, 1H), 8,03 (d, J = 1,7Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 2,0, 8,0Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 1,6, 3,8Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,02 (dd, J = 1,7, 7,8Hz, 1H), 5,07 (br s, 1H), 4,56 (br s, 1H), 3,51 (d, J = 3,6Hz, 2H), 2,80 (m, 4H), 2,64 (br s, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,61 (m, 2H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 462 (M+1,100), 464 (38), 490 (M+29,24), 444 (14), 432 (13) Hydrochlorid-Salz.
  • Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub4;ClN&sub3;O&sub3;.2HCl.0.5H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 57,42; 5,00; 7,72;
  • gefunden: 57,71; 5,70; 6,50.
  • Das Ausgangs-Amid wurde folgendermaßen hergestellt:
    • a. 2-Chlor-7-nitro-9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthracencarbonsäure
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 35e beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2-Chlor- 7-nitro-9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthracencarbonsäuremethylester (in Beispiel 35b beschrieben) ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute hergestellt. Vor der Kupplungsreaktion war keine weitere Charakterisierung erforderlich.
    • b. 1-(2-Chlor-7-nitro-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylcarbonyl)-4-(3-pyridyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 87a beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2-Chlor- 7-nitro-9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthracencarbonsäure (in Beispiel 89a) beschrieben, ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung mit 59 % Ausbeute in Form eines gebrochenweißen Schaums hergestellt.
  • TLC-Analyse (Rf = 0,20, Ethylacetat).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 476 (M+1,100), 478 (33), 504 (M+29,21), 446 (25), 458 (30).
    • Beispiel 89 1-(2-Amino-7-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl)-4-(3-pyridyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 87 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 1-(2- Amino-7-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylcarbonyl)-4-(3-pyridyl)piperidin-4-ol ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung mit 88 % Ausbeute in Form eines gebrochenweißen Feststoffs hergestellt.
  • Fp.: 275 - 278ºC (Zers.).
  • Freie Base: ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): 8,76 (d, J = 2,1Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 1,6, 4,8Hz, 1H), 7,80 (dt, J = 1,90 8,1Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,00 (d, J = 7,7Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 1,8, 7,7Hz, 1H), 6,60 (d, J = 2,1Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 2,0, 7,6Hz, 1H), 4,16 (br s, 1H), 3,38 (br s, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,76 (m, 2H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 432 (M+1,53), 434 (21), 460 (M+29,1), 414 (7), 97 (31), 79 (100) Hydrochlorid-Salz.
  • Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub6;ClN&sub3;O.3HCl.0.5H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 56,74; 5,49; 7,63;
  • gefunden: 57,02; 5,95; 7,10.
  • Das Ausgangs-Amid wurde folgendermaßen hergestellt:
    • a. 2-Amino-7-chlor-9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthracencarbonsäure
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 35e beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2-Amino- 7-chlor-9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthracencarbonsäuremethylester (in Beispiel 35c beschrieben) ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung mit 51 % Ausbeute in Form eines weißen Feststoffs hergestellt.
  • TLC-Analyse (Rf = 0,23, 20 % Ethylacetat in Hexan).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 300 (M+1,100), 302 (37), 328 (M+29,17), 264 (36), 227 (91), 201 (55).
    • Beispiel 90 1-(2-Chlor-7-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl)-4-(3-pyridyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 87 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 1-(2- Chlor-7-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylcarbonyl)-4-(3-pyridyl)piperidin-4-ol ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung mit 55 % Ausbeute in Form eines gebrochenweißen Feststoffs hergestellt.
  • Fp.: 224 - 228ºC (Zers.).
  • Freie Base: ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO, 300 MHz): 9,15 (s, 1H), 8,69 (br s, 1H), 8,41 (d, J = 4,4Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 4,6, 7,9Hz, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,02 (d, J = 7,8Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 1,6, 7,6Hz, 1H), 6,70 (d, J = 1,8Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 1,8, 7,7Hz, 1H), 5,05 (br s, 1H), 4,22 (br s, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,59 (m, 1H), 2,48 (m, 3H), 1,92 (m, 2H), 1,61 (m, 2H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 433 (M+1,100), 435 (36), 461 (M+29,22), 415 (16) Hydrochlorid: Die Analyse des Dihydrochlorids stimmt nicht mit der berechneten überein. ¹H-NMR und MS des Salzes waren völlig konsistent.
  • Das Ausgangs-Amid wurde folgendermaßen hergestellt:
    • a. 2-Chlor-7-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthracencarbonsäuremethylester
  • Zu Bortrifluoridetherat (0,413 ml, 3,36 mmol, 1,5 Äq.), das auf -15ºC abgekühlt worden war, wurde unter Stickstoff eine Lösung von 2-Amino-7-chlor-9,10-dihydro-9,10-methano-9- anthracencarbonsäuremethylester (in Beispiel 35c beschrieben) (670 mg, 2,24 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) gegeben. Dann wurde t-Butylnitrit (0,320 ml, 2,69 mmol, 1,2 Äq.) dazugegeben, wodurch sich ein Niederschlag ergab und die Lösung dunkelblau-grün wurde. Nach 10 min bei -15ºC wurde die Reaktion auf 0ºC erwärmt und weitere 20 min gerührt. Das Diazonium-Salz wurde durch Pentan-Verdünnung (100 ml) ausgefällt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit kaltem Diethylether unter Erhalt von 650 mg des rohen Salzes gespült. Das Diazonium-Salz wurde zu einer Lösung von Kaliumcarbonat (155 mg, 0,5 Äq.) in Trifluoressigsäure (5 ml) gegeben, und zwar bei 0ºC. Die Reaktion wurde 20 h auf Rückfluß erhitzt, wobei nach diesem Zeitraum der Test für Diazonium-Salze unter Verwendung von alkalischem β- Naphthol negativ war. Dann wurde Wasser (5 ml) dazugegeben, um die Reaktion abzulöschen, und die Trifluoressigsäure wurde im Vakuum entfernt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde mit 3 N HCl (30 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Das Reaktionsprodukt wurde durch Blitzchromatographie auf Silicagel (35 ml, Elutionsmittel: 10 % Ethylacetat in Hexan) unter Erhalt von 540 mg (80 %) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs gereinigt. TLC-Analyse (Rf = 0,21, 10 % Ethylacetat in Hexan).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 301 (M+1,100), 303 (42), 329 (M+29,10), 269 (31), 241 (56).
    • b. 2-Chlor-7-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthracencarbonsäure
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 35e beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2-Chlor- 7-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthracencarbonsäuremethylester (in Beispiel 90a beschrieben) ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung mit 87 % Ausbeute in Form eines weißen Feststoffs hergestellt. TLC- Analyse (Rf = 0,15, 20 % Ethylacetat in Hexan). Vor der Kupplungsreaktion war keine weitere Charakterisierung erforderlich.
    • c. 1-(2-Chlor-7-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen- 9-ylcarbonyl)-4-(3-pyridyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 87a beschriebnen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2-Chlor- 7-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthracencarbonsäure (in Beispiel 90b beschrieben) ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung mit 37 % Ausbeute in Form eines gebrochenweißen Schaums hergestellt. TLC-Analyse (Rf = 0,18, 5 % Methanol in Ether).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 447 (M+1,100), 449 (38), 475 (M+29,25) 429 (35).
    • Beispiel 91 1-(2-Chlor-7-methoxy-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl)-4-(3-pyridyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 87 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 1-(2- Chlor-7-methoxy-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylcarbonyl)-4-(3-pyridyl)piperidin-4-ol ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung mit 68 % Ausbeute in Form eines weißen Feststoffs hergestellt.
  • Fp.: 249 - 253ºC (Zers.).
  • TLC-Analyse der freien Base (Rf = 0,18, Ethylacetat).
  • Freie Base: ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): 8,75 (br s, 1H), 8,48 (d, J = 2,4Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,14 (m, 3H), 6,89 (dd, J = 1,8, 7,8Hz, 1H), 6,81 (d, J = 2,3Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 2,3, 7,9Hz, 1H), 4,21 (br s, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,41 (s, 2H), 2,89 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,60 (br s, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,75 (m, 2H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 447 (M+1,100), 475 (M+29,22) 429 (23), 191 (9) Hydrochlorid-Salz.
  • Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub7;ClN&sub2;O&sub2;.2HCl.0.5H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 61,31; 5,72; 5,29;
  • gefunden: 60,91; 5,90; 4,92.
  • Das Ausgangs-Amid wurde folgendermaßen hergestellt:
    • a. 2-Chlor-7-methoxy-9,10-dihydro-9,10-methano-9- anthracencarbonsäuremethylester
  • Zu einer Ethanol-Lösung von 2-Chlor-7-hydroxy-9,10-dihydro- 9,10-methano-9-anthracencarbonsäuremethylester (in Beispiel 90a beschrieben) wurden Kaliumcarbonat und Methyljodid gegeben. Die Suspension wurde auf Rückfluß erhitzt, abgekühlt und mit Diethylether verdünnt, zur Entfernung von Salzen filtriert und zu einem Feststoff konzentriert. Die Titelverbindung ergab sich mit 90 % Ausbeute.
  • TLC-Analyse (Rf = 0,40, 20 % Ethylacetat in Hexan).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 315 (M+1,100), 343 (M+29,13), 301 (38), 287 (9), 279 (14), 265 (6), 255 (42).
    • b. 2-Chlor-7-methoxy-9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthracencarbonsäure
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 35e beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2-Chlor- 7-methoxy-9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthracencarbonsäuremethylester (in Beispiel 91a beschrieben) ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute hergestellt. Vor der Kupplungsreaktion war keine zusätzliche Charakterisierung erforderlich.
    • c. 1-(2-Chlor-7-methoxy-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylcarbonyl)-4-(3-pyridyl)piperidin-4-ol und 1-(2,6-Dichlor-7-methoxy-9,10-dihydro-9,10- methanoanthracen-9-ylcarbonyl)-4-(3-pyridyl)piperidin-4-ol
  • Zu einer Toluol-Lösung (10 ml) von 2-Chlor-7-methoxy-9,10- dihydro-9,10-methano-9-anthracencarbonsäure (in Beispiel 91b beschrieben) (1,15 g, 3,82 mmol) wurde Thionylchlorid (0,56 ml, 7,6 mmol, 2 Äq.) gegeben. Die Reaktion wurde 1 h auf Rückfluß erhitzt, wobei die Gasentwicklung mit einem Mineralöl-Blasenzähler beobachtet wurde. Das Toluol wurde entfernt, durch frisches Toluol ersetzt und zur Trockene gestrippt. Dieses Verfahren wurde zweimal wiederholt. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) aufgelöst. Zu dieser Lösung wurde Triethylamin (0,53 ml, 3,8 mmol, 1 Äq.) und 4-Hydroxy-4-(3-pyridyl)piperidin (in Beispiel 87e beschrieben) (0,75 g, 4,2 mmol, 1,1 Äq.) gegeben. Die Tetrahydrofuran-Lösung wurde 18 h auf Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und in Diethylether (100 ml) eingegossen. Die organische Phase wurde mit 2,5 N NaOH (3 x 25 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Das Reaktionsprodukt wurde durch Blitzchromatographie auf Silicagel (60 ml, Elutionsmittel: Ethylacetat) unter Erhalt von 1,00 g eines weißen Feststoffs gereinigt. TLC-Analyse (Rf = 0,20, Ethylacetat). Der Feststoff bestand aus einem nicht auftrennbaren Gemisch aus dem gewünschten Amid (insgesamt 23 %) und dem 2,6-Dichlor- 7-methoxymethanoanthracenamid (insgesamt 36 %). Da die reduzierten Produkte durch Blitzchromatographie auftrennbar waren, wurde keine weitere Charakterisierung des Gemisches vorgenommen.
    • Beispiel 92 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2- ethylsulfinyl-3-pyridyl)piperidin-4-ol
  • Zu einer gekühlten Lösung (0ºC) von 1-(9,10-Dihydro-9,10- methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2-ethylthio-3-pyridyl)piperidin-4-ol (in Beispiel 60 beschrieben) (0,500 g, 1,13 mmol) in Essigsäure/Wasser (22 ml/5 ml) wurde tropfenweise wäßrige Kaliumpermanganat-Lösung (0,179 g, 1,13 mmol, 1,0 Äq., bezogen auf Mangan) (8 ml Wasser) gegeben. Die Umsetzung wurde durch TLC oder HPLC (Umkehrphase, Methanol/Wasser, C18-Säule) hinsichtlich der Überoxidation des Substrats zum Sulfon überwacht. Das Sulfon begann sich zu bilden, nachdem 6 ml der Oxidations- Lösung zugegeben worden waren. Die Oxidation war nahezu sofort vollständig. Die Reaktion wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumbisulfit (50 ml) abgelöscht und mit wäßrigem Natriumhydroxid basisch gemacht. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Produkt wurde durch Blitzchromatographie auf Silicagel (60 ml, Elutionsmittel: 15 % Methanol/Ethylacetat) unter Erhalt von 260 mg (50 %) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs gereinigt. Die unpolaren Bestandteile der Chromatographie wurden wieder auf frisches Silicagel (60 ml, Elutionsmittel: 80 % Diethylether/Hexan) gegeben, um 170 mg (37 %) des entsprechenden Sulfons (Beispiel 98) zu isolieren. TLC-Analyse (Sulfoxid: Rf = 0,24, Sulfon: Rf = 0,73, Elutionsmittel: 15 % Methanol/Ethylacetat). Die beiden freien Basen wurden in Methylenchlorid gelöst, mit etherischer HCl angesäuert und mit Ether verdünnt. Die sich ergebenden Hydrochlorid-Salze wurden abfiltriert, mit frischem Ether gespült und im Vakuum (55ºC, 10 Pascal, 18 h) unter Erhalt von weißen Feststoffen getrocknet. Fp. Sulfoxid: 214 - 216ºC (Zers.), Sulfon: 225 - 228ºC (Zers.).
  • Hydrochlorid-Salz: ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO, 300 MHz): 10,19 (br s, 1H), 8,69 (d, J = 4,4Hz, 1H), 7,63 (br d, J = 7,9Hz, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,37 (m, 4H), 7,00 (m, 4H), 4,44 (m, 3H), 3,58 (m, 4H), 3,11 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,76 (br s, 2H), 2,30 (br m, 2H), 1,97 (br m, 2H), 1,18 (t, J = 7,5Hz, 3H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 459 (M+1,100), 487 (M+29,16), 441 (21), 413 (12).
  • Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub2;S 2HCl 0.75H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 61,70; 6,19; 5,14;
  • gefunden: 61,48; 6,07; 5,07.
    • Beispiel 93 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2- ethylsulfonyl-3-pyridyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung des in Beispiel 97 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung in Form eines Hydrochlorid-Salzes isoliert.
  • Fp.: 225 - 228ºC (Zers.).
  • ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO, 250 MHz): 8,62 (br d, J = 3,5Hz, 1H), 8,04 (br d, J = 7,2Hz, 1H), 7,72 (d von d, J = 4,5, 8,1Hz, 1H), 7,35 (m, 4H), 6,99 (m, 4H), 4,43 (m, 3H), 3,61 (q, J = 7,2Hz, 2H), 3,45 - 3,90 (m, 6H), 2,74 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 1,21 (t, J = 7,3Hz, 3H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 475 (M+1,100), 503 (M+29,3), 79 (83).
  • Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub3;S.1.75HCl:
  • C H N
  • berechnet: 62,46; 5,94; 5,20;
  • gefunden: 62,30; 5,75; 5,02.
    • Beispiel 94 1-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)- 4-(2-fluor-3-pyridyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 58 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 1-(2- Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4- piperidinon (in Beispiel 1m beschrieben) ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung mit 64 % Ausbeute in Form eines weißen Feststoffs.
  • Fp.: 199 - 203ºC (Zers.).
  • Hydrochlorid: ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): 8,12 (m, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,15 - 7,30 (m, 5H), 6,96 (m, 4H), 4,36 (s, 1H), 4,16 (br s, 2H), 3,50 - 3,70 (br m, 4H), 3,04 (br s, 3H), 2,17 (br m, 2H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 435 (M+1,100), 463 (M+29,25), 417 (22), 354 (10).
  • Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub4;ClFN&sub2;O 1.5HCl:
  • C H N
  • berechnet: 63,78; 5,25; 5,72;
  • gefunden: 63,79; 5,38; 5,58.
    • Beispiel 95 1-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)- 4-(2-ethylthio-3-pyridyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 60 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 1-(2- Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2- fluor-3-pyridyl)piperidin-4-ol (in Beispiel 99 beschrieben) ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung mit 93 % Ausbeute in Form eines weißen Feststoffs.
  • Fp.: 205 - 209ºC (Zers.).
  • Hydrochlorid: ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): 8,40 (br s, 1H), 8,02 (br s, 1H), 6,9 - 7,35 (m, 8H), 4,38 (s, 1H), 4,14 (br s, 2H), 3,45 - 3,7 (m, 4H), 3,35 (br s, 2H), 3,05 (br s, 4H), 2,56 (m, 2H), 1,32 (br t, 3H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 477 (M+1,100), 479 (40), 505 (M+29,20), 459 (17).
  • Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub9;ClN&sub2;OS 2.5HCl 2H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 55,66; 5,92; 4,64;
  • gefunden: 55,58; 5,30; 4,60.
    • Beispiel 96 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2- (1,1-dimethylethylthio)-3-pyridyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 60 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von t- Butylthiol ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung mit 70 % Ausbeute in Form eines Citrat-Salzes.
  • Fp.: 135 - 140ºC (Zers.).
  • Citrat: ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO, 300 MHz): 8,41 (d von d, J = 1,6, 4,7Hz, 1H), 7,68 (d von d, J = 1,6, 8,0Hz, 1H), 7,37 (m, 4H), 7,14 (d von d, J = 4,7, 7,9Hz, 1H), 7,05 (m, 4H), 4,65 (s, 1H), 4,48 (s, 4H), 3,60 (m, 5H), 2,74 (m, 6H), 2,34 (m, 4H), 1,56 (s, 9H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 471 (M+1,62), 415 (8), 193 (24), 175 (38), 147 (43), 113 (100).
  • Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub4;N&sub2;OS C&sub6;H&sub8;O&sub7; H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 63,50; 6,51; 4,11;
  • gefunden: 63,24; 6,44; 3,86.
    • Beispiel 97 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2- methylthio-3-pyridyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 60 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von Methylthiol ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung in Form eines weißen Hydrochlorid-Salzes mit 63 % Ausbeute.
  • Fp.: 320 - 324ºC (Zers.).
  • Hydrochlorid: ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): 8,40 (br s, 1H), 7,92 (br s, 1H), 7,1 - 7,4 (m, 5H), 6,98 (m, 4H), 4,39 (s, 1H), 4,17 (br s, 2H), 3,5 - 3,75 (m, 4H), 2,9 - 3,1 (m, 4H), 2,70 (s, 3H), 2,48 (m, 2H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 429 (M+1,100), 457 (M+29,29), 411 (48).
  • Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub8;N&sub2;OS.2HCl 0.2H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 64,20; 6,06; 5,54;
  • gefunden: 64,20; 6,04; 5,40.
    • Beispiel 98 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2-(2- N,N-dimethylaminoethylthio)-3-pyridyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 60 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2- Dimethylaminoethanthiol ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung mit 58 % Ausbeute in Form eines weißen Hydrochlorid-Salzes.
  • Fp.: 115 - 220ºC (Zers.).
  • Hydrochlorid: ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO, 300 MHz): 8,43 (d von d, J = 1,4, 48Hz, 1H), 7,65 (br d, J = 6,5Hz, 1H), 7,38 (m, 4H), 7,21 (d von d, J = 4,7, 7,8Hz, 1H), 7,02 (m, 4H), 4,50 (m, 2H), 3,30 - 3,74 (m, 9H), 2,88 (s, 4H), 2,76 (s, 1H), 2,31 (m, 2H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 486 (M+1,100), 514 (M+29,11), 468 (10), 413 (7).
  • Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub5;N&sub3;OS.3HCl 1.25H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 58,34; 6,61; 6,80;
  • gefunden: 58,19; 6,30; 6,54.
    • Beispiel 99 4-(2-(4-Acetamidophenylthio)-3-pyridyl)-1-(9,10-dihydro- 9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 60 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 4- Acetamidothiophenol ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung mit 26 % Ausbeute in Form eines weißen Hydrochlorid-Salzes.
  • Fp.: 190 - 195ºC (Zers.).
  • Hydrochlorid: ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO, 300 MHz): 8,25 (d von d, J = 1,4, 3,6Hz, 1H), 7,81 (br d, J = 6,8Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,6Hz, 2H), 7,35 - 7,5 (m, 6H), 7,26 (d von d, J = 4,9, 7,9Hz, 1H), 7,02 (m, 4H), 4,51 (m, 3H), 3,69 (m, 5H), 2,77 (br s, 2H), 2,35 - 2,6 (m, 4H), 2,09 (s, 3H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 548 (M+1,100), 576 (M+29,13), 530 (13), 239 (6).
  • Analyse für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub3;N&sub3;&sub0;2S.2HCl 1.5H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 63,05; 5,91; 6,49;
  • gefunden: 63,10; 5,59; 6,37.
    • Beispiel 100 1-((9S,10S)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl)-4-(1,1-dimethylethyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 49 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 1- ((9S,10S)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl)-4-piperidinon (in Beispiel 1m beschrieben, Herstellung der optisch aktiven Säure ist in Beispiel 1n beschrieben) ausgegangen wurde, ergab sich die Titelverbindung mit 29 % Ausbeute in Form eines weißen Hydrochlorid-Salzes.
  • Fp.: 291 - 293ºC.
  • Hydrochlorid: ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): 6,9 - 7,3 (m, 7H), 4,35 (s, 1H), 4,05 (br s, 2H), 3,39 (m, 4H), 3,07 (br s, 2H), 2,71 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,42 (s, 1H), 0,98 (s, 9H).
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 396 (M+1,100), 398 (43), 424 (M+29,24), 380 (26), 378 (54), 360 (10), 170 (11).
  • Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;ClNO.HCl 0.3H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 68,58; 7,27; 3,20;
  • gefunden: 68,52; 7,02; 3,14.
    • Beispiel 101 1-(9,10-Dihydro-9,10-methano-2-methoxyanthracen-9- ylmethyl)-4-(3-pyridyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 87 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 1-(9,10- Dihydro-9,10-methano-2-methoxyanthracen-9-ylcarbonyl)-4-(3- pyridyl)piperidin-4-ol (im folgenden beschrieben) ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung mit 66 % Ausbeute in Form eines weißen Hydrochlorid-Salzes hergestellt.
  • Fp.: 243 - 246ºC (Zers.).
  • Hydrochlorid: ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz): 9,37 (m, 1H), 8,95 (m, 1H), 8,60 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 6,85 - 7,3 (m, 6H), 6,45 (d, J = 7,6Hz, 1H), 4,34 (s, 1H), 3,9 - 4,3 (m, 4H), 3,58 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), die restlichen Resonanzen sind durch die Basislinie verdeckt, und nicht ohne weiteres identifizierbar.
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 413 (M+1,100), 441 (M+29,16), 395 (28).
  • Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub2;.2.4H&sub2;O.1.8H&sub2;O:
  • C H N
  • berechnet: 60,90; 6,43; 5,26;
  • gefunden: 60,84; 5,95; 5,15.
  • Das Ausgangs-Amid wurde folgendermaßen hergestellt:
    • a. 9,10-Dihydro-9,10-methano-2-methoxyanthracencarbonsäure
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 108 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 2-Chlor- 9,10-dihydro-9,10-methano-7-methoxyanthracencarbonsäure (in Beispiel 91b beschrieben) ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung mit 65 % Ausbeute in Form eines weißen Feststoffs hergestellt. Das Produkt wurde nur durch Massenspektroskopie charakterisiert.
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 267 (M+1,100), 284 (M+29,50), 249 (9), 221 (11).
    • b. 1-(9,10-Dihydro-9,10-methano-2-methoxyanthracen-9- ylcarbonyl)-4-(3-pyridyl)piperidin-4-ol
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 87a beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß von 9,10- Dihydro-9,10-methano-2-methoxyanthracencarbonsäure (in Beispiel 101a beschrieben) ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung mit 23 % Ausbeute in Form eines Öls hergestellt.
  • TLC-Analyse (Rf = 0,17, Elutionsmittel: Ethylacetat).
  • ¹H-NMR: 8,77 (br s, 1H), 8,55 (d, J = 4,3Hz, 1H), 7,81 (m, 1H), 6,95 - 7,4 (m, 7H), 6,46 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,37 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), die restlichen Resonanzen sind von der Basislinie verdeckt und nicht ohne weiteres identifizierbar.
  • MS (CI, CH&sub4;) m/z 427 (M+1,100), 455 (M+29,22), 409 (17).
    • Beispiel 102
  • Im folgenden werden repräsentative pharmazeutische Dosierungsformen veranschaulicht, die eine Verbindung mit der Formel I, beispielsweise wie in einem der obigen Beispiele veranschaulicht (im folgenden mit "Verbindung X" bezeichnet), zur therapeutischen oder prophylaktischen Verwendung in Menschen enthalten: (a) Tablette (b) Kapsel
  • Die obigen Formulierungen sind nach in der Pharmazeutik gut bekannten herkömmlichen Verfahren erhältlich. Die Tabletten können mit üblichen Mitteln enteral beschichtet werden, beispielsweise um eine Beschichtung aus Celluloseacetatphthalat vorzusehen. Formeln Schema I Toluol Aceton N-Methylformanilid Auftrennung unter Verwendung von (+)-Pseudoephedrin Schema II Aceton Toluol Hitze 4-Hydroxypiperidin 3-Å-Molekularsieb Pyridin Oxalylchlorid Schema III Amid Oxalylchlorid Cyclohexen

Claims (12)

1. Verbindung mit der Formel I, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon:
in der:
X und Y unabhängig voneinander unter Wasserstoff, Halogen und (1-6C)Alkoxy ausgewählt sind,
R¹ ausgewählt ist unter:
(A) (1-6C)Alkyl,
(B) Phenyl und Naphthyl, das jeweils 0 - 3 Substituenten tragen kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter:
(1-6C)Alkyl, (1-6C)Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Phenyl, Benzyloxy, Benzoyl, Trifluormethyl, Aminosulfonyl mit der Formel SO&sub2;NRaRb und Aminocarbonyl mit der Formel CONRcRd, wobei Ra, Rb, Rc und Rd unabhängig voneinander unter Wasserstoff, 2- Pyrrolidinyl und (1-6C)Alkyl ausgewählt sind, oder wobei Ra und Rb und Rc und Rd zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie jeweils gebunden sind, einen 5- gliedrigen oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, in dem der Stickstoff das einzige Heteroatom ist, und
RhRiN(1-3C)Alkyl, wobei Rh und Ri unabhängig voneinander unter Wasserstoff und (1-3C)Alkyl ausgewählt sind,
(C) Phenyl(1-3C)alkyl und Naphthyl(1-3C)alkyl, wobei die Phenyl- und Naphthyl-Reste 0 - 3 Substituenten tragen können, die unter den in (B) angegebenen Werten für Phenyl- und Naphthyl-Substituenten ausgewählt sind,
(D) 5- und 6-gliedrigen Heteroaryl-Ringen, die 1 - 3 unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome enthalten, sowie Benz-Derivate davon, welche 0 - 2 Substituenten tragen können, die ausgewählt sind unter (1-6C)Alkyl, Hydroxy, (1-6C)Alkoxy, das eine Trifluormethyl-Gruppe tragen kann, (1-6C)Alkoxycarbonyl, (1-6C)Hydroxyalkyl, Benzyloxy, Halogen, (1-3C)Alkylaminocarbonyl(1-3C)alkyl, wie in (B) definiertem Aminocarbonyl, ReS(O)n, RfNH und RgS, wobei Re und Rf unabhängig voneinander unter Wasserstoff und (1-6C)Alkyl ausgewählt sind und n 0, 1 oder 2 ist und Rg unter (1-3C)Alkylcarbonylaminophenyl und Di(1-3C)alkylamino(1-6C)alkyl ausgewählt ist, und
(E) Heteroaryl(1-3C)alkyl, wobei der Heteroaryl-Rest ein wie in (D) definierter 5- oder 6-gliedriger Ring ist, und wobei der Heteroaryl-Rest 0 - 2 Substituenten tragen kann, die unter den in (D) für Heteroaryl- Substituenten angegebenen Werten ausgewählt sind.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X und Y unabhängig voneinander unter Wasserstoff und Halogen ausgewählt sind.
3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei:
X und Y unabhängig voneinander unter Wasserstoff und Chlor ausgewählt sind,
R¹ ausgewählt ist unter:
(i) tert.-Butyl,
(ii) 2- und 3-Methoxyphenyl und Phenyl, das in der Position 2 oder 3 mit Aminosulfonyl mit der Formel RaRbNSO&sub2;, wobei Ra und Rb unabhängig voneinander unter Wasserstoff, Methyl und Ethyl ausgewählt sind, substituiert ist,
(iii) Thienyl, Furyl und 3-Pyridyl, das gegebenenfalls in der Position 2 durch (1-6C)Alkoxy, (1-6C)Alkylthio oder (1-6C)Alkylsulfinyl substituiert ist.
4. Verbindung nach Anspruch 3, die ausgewählt ist unter:
1-((9S,10S)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(1,1-dimethylethyl)piperidin- 4-ol,
1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl)-4-(2-ethylsulfinyl-3-pyridyl)piperidin-4-ol,
1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl)-4-(2-ethylthio-3-pyridyl)piperidin-4-ol und
1-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9- ylmethyl)-4-(2-methoxy-3-pyridyl)piperidin-4-ol,
und pharmazeutisch geeigneten Salzen davon.
5. Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich um 1- (9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2- ethylsulfinyl-3-pyridyl)piperidin-4-ol, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, handelt.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung mit der Formel I, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und ein pharmazeutisch geeignetes Streckmittel oder Trägermittel enthält.
7. Verbindung mit der Formel II:
in der X und Y wie in Anspruch 1 definiert sind.
8. Verbindung mit der Formel IIa:
in der X, Y und R¹ wie in Anspruch 1 definiert sind.
9. Verbindung mit der Formel III:
in der X und Y wie in Anspruch 1 definiert sind und G unter Chlor, OH und H ausgewählt ist, mit der Maßgabe, daß X und Y nicht beide für H stehen, wenn G für H oder OH steht.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I, oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon, das dadurch gekennzeichnet ist, daß:
(a) ein Piperidon mit der Formel II mit einer entsprechenden Verbindung mit der Formel R¹Li in einem aprotischen Lösungsmittel behandelt wird,
(b) ein entsprechendes Amid mit der Formel IIa mit einem geeigneten Reduktionsmittel behandelt wird,
(c) ein Aldehyd mit der Formel III, in der G für Wasserstoff steht, mit einem entsprechenden Piperidin mit der Formel IV
in Gegenwart eines Reduktionsmittels behandelt wird,
(d) für eine Verbindung mit der Formel I, in der für einen der Substituenten X und Y ein Wert von (1-6C)Alkoxy erwünscht ist, eine entsprechende Verbindung mit der Formel I, in welcher der Wert für X oder Y Hydroxy ist, mit einem entsprechenden (1-6C)Alkylhalogenid in Gegenwart einer Base behandelt wird,
im Anschluß daran, wenn ein pharmazeutisch geeignetes Salz erwünscht ist, die Verbindung mit einer geeigneten Säure auf übliche Weise umgesetzt wird.
11. Verwendung einer Verbindung mit der Formel I, oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon, nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von neuropsychiatrischen Störungen.
12. Verwendung von 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracen- 9-ylmethyl)-4-(2-ethylsulfinyl-3-pyridyl)piperidin-4- ol, oder eines pharmazeutisch geeignetes Salzes davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Psychosen.
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