HU211661A9 - Therapeutic compounds - Google Patents
Therapeutic compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU211661A9 HU211661A9 HU95P/P00415P HU9500415P HU211661A9 HU 211661 A9 HU211661 A9 HU 211661A9 HU 9500415 P HU9500415 P HU 9500415P HU 211661 A9 HU211661 A9 HU 211661A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- dihydro
- formula
- methano
- ylmethyl
- anthracen
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 237
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 77
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 145
- -1 benzyloxy, benzoyl Chemical group 0.000 claims description 130
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 85
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 82
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 67
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical group C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- BBRKFUJIEXPDBJ-UHFFFAOYSA-N l008358 Chemical compound CCSC1=NC=CC=C1C1(O)CCN(CC23C4=CC=CC=C4C(C2)C=2C3=CC=CC=2)CC1 BBRKFUJIEXPDBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- QQVJTWWHIOBBNM-RDPSFJRHSA-N C1CC(C(C)(C)C)(O)CCN1C[C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C22)C3=CC=CC=C3[C@@H]2C1 Chemical compound C1CC(C(C)(C)C)(O)CCN1C[C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C22)C3=CC=CC=C3[C@@H]2C1 QQVJTWWHIOBBNM-RDPSFJRHSA-N 0.000 claims 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 1
- LVMVFEHQMHETDS-UHFFFAOYSA-N dcl001042 Chemical compound CC[S+]([O-])C1=NC=CC=C1C1(O)CCN(CC23C4=CC=CC=C4C(C2)C=2C3=CC=CC=2)CC1 LVMVFEHQMHETDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 abstract description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 322
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 210
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 181
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 177
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 169
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 157
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 139
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 115
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 109
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 102
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 100
- 239000000047 product Substances 0.000 description 96
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 93
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 93
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 78
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 70
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 69
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 66
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 64
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 62
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 61
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 57
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 50
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 48
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 45
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 35
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 33
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 33
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 27
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 26
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- ZOLDDQZVWZVZEJ-UHFFFAOYSA-N (9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-piperidinone Chemical compound C1CC(=O)CCN1CC1(C2=CC=CC=C22)C3=CC=CC=C3C2C1 ZOLDDQZVWZVZEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 22
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 20
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 20
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 19
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 17
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 7
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 6
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical class O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- GUPJDLZBFVBKHS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthracenecarboxylic acid Chemical compound C12=CC=C(Cl)C=C2C2(C(=O)O)C3=CC=CC=C3C1C2 GUPJDLZBFVBKHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XAYZAMKHPOAWKZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracene Chemical compound C12=CC=CC=C2C2C3=CC=C(Cl)C=C3C1(C=O)C2 XAYZAMKHPOAWKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 5
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- JKIUUDJOCYHIGY-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(O)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JKIUUDJOCYHIGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 5
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 5
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZYQXCABXUIQFRV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-piperidinone Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C(C2=CC=CC=C22)CC12CN1CCC(=O)CC1 ZYQXCABXUIQFRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RXNZFHIEDZEUQM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-thiazole Chemical compound BrC1=NC=CS1 RXNZFHIEDZEUQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHNJYJXDQKORPF-UHFFFAOYSA-N 2-chloroanthracene-9-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=C(C=O)C3=CC(Cl)=CC=C3C=C21 VHNJYJXDQKORPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 4
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 4
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OWFINXQLBMJDJQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloroanthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC(Cl)=CC=C3C=C21 OWFINXQLBMJDJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IFCWDAAVXLSNAH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-12-nitrotetracyclo[6.6.1.02,7.09,14]pentadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-hexaene-1-carboxylic acid Chemical compound C12=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C2(C(=O)O)C3=CC(Cl)=CC=C3C1C2 IFCWDAAVXLSNAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIVZZDAOKBAWCS-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-n-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 UIVZZDAOKBAWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NMSCHAVZGNIZJT-UHFFFAOYSA-N 9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthracenecarboxylic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2(C(=O)O)C3=CC=CC=C3C1C2 NMSCHAVZGNIZJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 3
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 3
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 3
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenylformamide Chemical compound O=CN(C)C1=CC=CC=C1 JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 3
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 3
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 3
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- AYESPENYXJXAGQ-UHFFFAOYSA-N (4,12-dichloro-1-tetracyclo[6.6.1.02,7.09,14]pentadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-hexaenyl)-(4-hydroxy-4-pyridin-3-ylpiperidin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C(=O)C23C4=CC(Cl)=CC=C4C(C2)C=2C3=CC(Cl)=CC=2)CCC1(O)C1=CC=CN=C1 AYESPENYXJXAGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPMRJFFSFCNOEO-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-1-formyl-15-tetracyclo[6.6.2.02,7.09,14]hexadeca-2(7),3,5,9,11,13-hexaenyl) acetate Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C2CC(OC(=O)C)C1(C=O)C1=CC=CC=C12 UPMRJFFSFCNOEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGNLTMMRKJMQIU-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxy-4-pyridin-3-ylpiperidin-1-yl)-(4-methoxy-1-tetracyclo[6.6.1.02,7.09,14]pentadeca-2(7),3,5,9,11,13-hexaenyl)methanone Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2C(C2=CC=CC=C22)CC12C(=O)N(CC1)CCC1(O)C1=CC=CN=C1 QGNLTMMRKJMQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTFJTLMTULVTIV-UHFFFAOYSA-N (5-bromopyridin-3-yl)methoxy-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC1=CN=CC(Br)=C1 QTFJTLMTULVTIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTNUJWCTVHBNEP-UHFFFAOYSA-N (9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylcarbonyl)piperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)CCN1C(=O)C1(C2=CC=CC=C22)C3=CC=CC=C3C2C1 WTNUJWCTVHBNEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- JNHDLNXNYPLBMJ-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=NC=CS1 JNHDLNXNYPLBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGTFNNUASMWGTM-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CS1 ZGTFNNUASMWGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKIKQXDLXCYWRS-UHFFFAOYSA-N 1-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2-methoxy-3-pyridyl)piperidin-4-ol Chemical compound COC1=NC=CC=C1C1(O)CCN(CC23C4=CC=CC=C4C(C2)C=2C3=CC=CC=2)CC1 KKIKQXDLXCYWRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVGDPPXNEMZLOP-UHFFFAOYSA-N 1-[(4,12-dichloro-1-tetracyclo[6.6.1.02,7.09,14]pentadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-hexaenyl)methyl]piperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)CCN1CC1(C2=CC(Cl)=CC=C22)C3=CC(Cl)=CC=C3C2C1 BVGDPPXNEMZLOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKWDFNDHLJUFSE-UHFFFAOYSA-N 1-[(4,12-dichloro-1-tetracyclo[6.6.1.02,7.09,14]pentadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-hexaenyl)methyl]piperidin-4-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C(C2=CC=C(Cl)C=C22)CC21CN1CCC(=O)CC1 FKWDFNDHLJUFSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZFXIHLSVISFPI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chloro-1-tetracyclo[6.6.1.02,7.09,14]pentadeca-2(7),3,5,9,11,13-hexaenyl)methyl]-4-(2-fluoropyridin-3-yl)piperidin-4-ol Chemical compound C1CN(CC23C4=CC=CC=C4C(C2)C=2C3=CC(Cl)=CC=2)CCC1(O)C1=CC=CN=C1F WZFXIHLSVISFPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POZJDGAQSREFGF-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-chlorotetracyclo[6.6.2.02,7.09,14]hexadeca-2(7),3,5,9,11,13-hexaen-15-ol Chemical compound C12=CC=C(Cl)C=C2C2(N)C3=CC=CC=C3C1CC2O POZJDGAQSREFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- OIPKWUBKVNJYJP-UHFFFAOYSA-N 2,7-dichloro-9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthracenecarboxylic acid Chemical compound C12=CC=C(Cl)C=C2C2(C(=O)O)C3=CC(Cl)=CC=C3C1C2 OIPKWUBKVNJYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1F PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 2-naphthol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(O)=CC=C21 JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NVKFGJBDBCEGQW-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-(1-methyl-3,5,8-trioxabicyclo[2.2.2]octan-4-yl)pyridine Chemical compound O1CC(C)(CO2)COC12C1=CN=CC(Br)=C1 NVKFGJBDBCEGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYEVELLBDURPJW-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-chloro-2-methoxypyridine Chemical compound COC1=NC=C(Cl)C=C1Br AYEVELLBDURPJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CN=C1 NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGIKWINFUGEQEO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=CC(Br)=CN=C21 ZGIKWINFUGEQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1 ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZAYOZUFUAMFLD-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxypiperidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(O)CCNCC1 LZAYOZUFUAMFLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJIUEAQXXDAICR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-12-hydroxytetracyclo[6.6.1.02,7.09,14]pentadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-hexaene-1-carboxylic acid Chemical compound C12=CC=C(Cl)C=C2C2(C(=O)O)C3=CC(O)=CC=C3C1C2 UJIUEAQXXDAICR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVBDMQVIROLVQT-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-12-methoxytetracyclo[6.6.1.02,7.09,14]pentadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-hexaene-1-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C2C3=CC=C(OC)C=C3C1(C(O)=O)C2 BVBDMQVIROLVQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHCOFTXYZKSOSO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorotetracyclo[6.6.1.02,7.09,14]pentadeca-2(7),3,5,9,11,13-hexaene Chemical compound ClC1=CC=2C3C4=CC=CC=C4C(C=2C=C1)C3 YHCOFTXYZKSOSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPSAYJPTDGAIHN-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-n,n-dimethylbenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(S(=O)(=O)N(C)C)C=C1 VPSAYJPTDGAIHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(O)CCNCC1 KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVJAZRLYMFLGML-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-3-ylpiperidin-4-ol Chemical compound C=1C=CN=CC=1C1(O)CCNCC1 VVJAZRLYMFLGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical compound [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XADICJHFELMBGX-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=N1 XADICJHFELMBGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQIUCPGDKPXSLL-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC(Br)=C1 FQIUCPGDKPXSLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPYYXUYLIHZYOU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=N1 NPYYXUYLIHZYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFTOHJFKIJLYKN-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-9h-fluoren-2-ol Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=C2C3=CC=C(O)C=C3CC2=C1 VFTOHJFKIJLYKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 108010064983 Ovomucin Proteins 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical compound ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 2
- ZBGDHPWJUVKHTA-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-hydroxy-4-pyridin-3-ylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(O)(C=2C=NC=CC=2)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZBGDHPWJUVKHTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZOVOHRDLOYBJX-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(=O)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VZOVOHRDLOYBJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 150000001844 chromium Chemical class 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- ZAELYRWEXINIKF-UHFFFAOYSA-N ctk2f1535 Chemical compound C12=CC=CC=C2C2(C=O)C3=CC=CC=C3C1C2 ZAELYRWEXINIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- WJIPWOSXTUOYCE-UHFFFAOYSA-N methyl 2,7-dichloro-9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthracenecarboxylate Chemical compound C12=CC=C(Cl)C=C2C2(C(=O)OC)C3=CC(Cl)=CC=C3C1C2 WJIPWOSXTUOYCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATKPXSDQDOJHIE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-7-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthracenecarboxylate Chemical compound C12=CC=C(Cl)C=C2C2(C(=O)OC)C3=CC(O)=CC=C3C1C2 ATKPXSDQDOJHIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJZOPYPDXMUPSE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthracenecarboxylate Chemical compound C12=CC=C(Cl)C=C2C2(C(=O)OC)C3=CC=CC=C3C1C2 BJZOPYPDXMUPSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypiperidine Chemical class ON1CCCCC1 LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- DRZHFLLBVTUMRT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-dimethyl-(1,3-thiazol-2-ylmethoxy)silane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC1=NC=CS1 DRZHFLLBVTUMRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VJCHUDDPWPQOLH-UHFFFAOYSA-N trimethyl(1,3-thiazol-2-yl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)C1=NC=CS1 VJCHUDDPWPQOLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- ZZJYIKPMDIWRSN-TZBSWOFLSA-N (+)-butaclamol Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC=CC3=C2[C@@H]1CN1CC[C@@](C(C)(C)C)(O)C[C@@H]13 ZZJYIKPMDIWRSN-TZBSWOFLSA-N 0.000 description 1
- NCMGIIBMKDXJNG-UHFFFAOYSA-N (1-carbonazidoyl-4-chloro-15-tetracyclo[6.6.2.02,7.09,14]hexadeca-2(7),3,5,9,11,13-hexaenyl) acetate Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C2CC(OC(=O)C)C1(C(=O)N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C12 NCMGIIBMKDXJNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-SCZZXKLOSA-N (1r,2r)-2-(methylamino)-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound CN[C@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- DPEFGWWXDUXBAZ-UHFFFAOYSA-N (4,12-dichloro-1-tetracyclo[6.6.1.02,7.09,14]pentadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-hexaenyl)-(4-hydroxypiperidin-1-yl)methanone Chemical compound C1CC(O)CCN1C(=O)C1(C2=CC(Cl)=CC=C22)C3=CC(Cl)=CC=C3C2C1 DPEFGWWXDUXBAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLZGEGSYEHZYAA-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-1-isocyanato-15-tetracyclo[6.6.2.02,7.09,14]hexadeca-2(7),3,5,9,11,13-hexaenyl) acetate Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C2CC(OC(=O)C)C1(N=C=O)C1=CC=CC=C12 XLZGEGSYEHZYAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNDZXCOJJPTHCY-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-12-hydroxy-1-tetracyclo[6.6.1.02,7.09,14]pentadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-hexaenyl)-(4-hydroxy-4-pyridin-3-ylpiperidin-1-yl)methanone Chemical compound C12=CC(O)=CC=C2C(C2=CC=C(Cl)C=C22)CC21C(=O)N(CC1)CCC1(O)C1=CC=CN=C1 WNDZXCOJJPTHCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGVRJPYKDONQMV-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-12-methoxy-1-tetracyclo[6.6.1.02,7.09,14]pentadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-hexaenyl)-(4-hydroxy-4-pyridin-3-ylpiperidin-1-yl)methanone Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2C(C2=CC=C(Cl)C=C22)CC12C(=O)N(CC1)CCC1(O)C1=CC=CN=C1 GGVRJPYKDONQMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCFQMDRPMQJELP-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-12-nitro-1-tetracyclo[6.6.1.02,7.09,14]pentadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-hexaenyl)-(4-hydroxy-4-pyridin-3-ylpiperidin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C(=O)C23C4=CC(Cl)=CC=C4C(C2)C=2C3=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)CCC1(O)C1=CC=CN=C1 BCFQMDRPMQJELP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWMKWJMLIFBMJQ-UHFFFAOYSA-N (5-bromopyridin-1-ium-3-yl)methanol;chloride Chemical compound Cl.OCC1=CN=CC(Br)=C1 LWMKWJMLIFBMJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDVDHJLKXYCOFS-UHFFFAOYSA-N (5-bromopyridin-3-yl)methanol Chemical compound OCC1=CN=CC(Br)=C1 WDVDHJLKXYCOFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N (6ar)-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4h-dibenzo[de,g]quinoline-10,11-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 1
- GUPJDLZBFVBKHS-LRDDRELGSA-N (9s, 10s)-2-chloro-9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthracenecarboxylic acid Chemical compound C12=CC=C(Cl)C=C2[C@@]2(C(=O)O)C3=CC=CC=C3[C@@H]1C2 GUPJDLZBFVBKHS-LRDDRELGSA-N 0.000 description 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- GBVSONMCEKNESD-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;lithium Chemical group [Li].C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 GBVSONMCEKNESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDTDNYSFQXBYNX-UHFFFAOYSA-N 1-(1-tetracyclo[6.6.1.02,7.09,14]pentadeca-2,4,6,9,11,13-hexaenylmethyl)-4-thiophen-2-ylpiperidin-4-ol Chemical compound C1CN(CC23C4=CC=CC=C4C(C2)C=2C3=CC=CC=2)CCC1(O)C1=CC=CS1 PDTDNYSFQXBYNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQLGAWUOPJROGE-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(4-fluorophenyl)piperidin-4-ol Chemical compound C1CN(CC23C4=CC=CC=C4C(C2)C=2C3=CC(Cl)=CC=2)CCC1(O)C1=CC=C(F)C=C1 KQLGAWUOPJROGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDHFSLMAKNNMQK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-phenyl-piperidin-4-ol Chemical compound C1CN(CC23C4=CC=CC=C4C(C2)C=2C3=CC(Cl)=CC=2)CCC1(O)C1=CC=CC=C1 NDHFSLMAKNNMQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYRXXQIALUUFND-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)piperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)CCN1CC1(C2=CC(Cl)=CC=C22)C3=CC=CC=C3C2C1 QYRXXQIALUUFND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDAJFQWJLCJBJL-UHFFFAOYSA-N 1-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl )-4-(4-methoxybenzyl)-piperidin-4-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1(O)CCN(CC23C4=CC=CC=C4C(C2)C=2C3=CC=CC=2)CC1 QDAJFQWJLCJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKZNPHYUNGFAOO-UHFFFAOYSA-N 1-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl) piperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)CCN1CC1(C2=CC=CC=C22)C3=CC=CC=C3C2C1 PKZNPHYUNGFAOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXDXYBOYGKEMQO-UHFFFAOYSA-N 1-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2-fluoro-3-pyridyl)-piperidin-4-ol Chemical compound C1CN(CC23C4=CC=CC=C4C(C2)C=2C3=CC=CC=2)CCC1(O)C1=CC=CN=C1F HXDXYBOYGKEMQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAFSDUOQIVUYRB-UHFFFAOYSA-N 1-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2-methoxy-5-pyridyl)piperidin-4-ol Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C1(O)CCN(CC23C4=CC=CC=C4C(C2)C=2C3=CC=CC=2)CC1 MAFSDUOQIVUYRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFBVEQHMGUDQPN-UHFFFAOYSA-N 1-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(2-pyridyl)-piperidin-4-ol Chemical compound C1CN(CC23C4=CC=CC=C4C(C2)C=2C3=CC=CC=2)CCC1(O)C1=CC=CC=N1 RFBVEQHMGUDQPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUVDNVUEGMELMR-UHFFFAOYSA-N 1-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(3-thienyl)-piperidin-4-ol Chemical compound C1CN(CC23C4=CC=CC=C4C(C2)C=2C3=CC=CC=2)CCC1(O)C=1C=CSC=1 MUVDNVUEGMELMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUJIYVIWAFPUOB-UHFFFAOYSA-N 1-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(5-(methoxycarbonyl)-3-pyridyl)piperidin-4-ol Chemical compound COC(=O)C1=CN=CC(C2(O)CCN(CC34C5=CC=CC=C5C(C3)C=3C4=CC=CC=3)CC2)=C1 CUJIYVIWAFPUOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVSKOFPOLIDEON-UHFFFAOYSA-N 1-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(5-formyl-3-pyridyl)piperidin-4-ol Chemical compound C1CN(CC23C4=CC=CC=C4C(C2)C=2C3=CC=CC=2)CCC1(O)C1=CN=CC(C=O)=C1 RVSKOFPOLIDEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQXUFYXIOVXWTL-UHFFFAOYSA-N 1-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(5-pyrimidinyl)-piperidin-4-ol Chemical compound C1CN(CC23C4=CC=CC=C4C(C2)C=2C3=CC=CC=2)CCC1(O)C1=CN=CN=C1 VQXUFYXIOVXWTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IESPFQZIHSSCRF-UHFFFAOYSA-N 1-[(4,12-dichloro-1-tetracyclo[6.6.1.02,7.09,14]pentadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-hexaenyl)methyl]-4-(2-methoxypyridin-3-yl)piperidin-4-ol Chemical compound COC1=NC=CC=C1C1(O)CCN(CC23C4=CC(Cl)=CC=C4C(C2)C=2C3=CC(Cl)=CC=2)CC1 IESPFQZIHSSCRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWSIYSPAAXVHHT-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-amino-12-chloro-1-tetracyclo[6.6.1.02,7.09,14]pentadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-hexaenyl)methyl]-4-pyridin-3-ylpiperidin-4-ol Chemical compound C12=CC(N)=CC=C2C(C2=CC=C(Cl)C=C22)CC21CN(CC1)CCC1(O)C1=CC=CN=C1 SWSIYSPAAXVHHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAPKLYCVHUUPEW-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chloro-1-tetracyclo[6.6.1.02,7.09,14]pentadeca-2(7),3,5,9,11,13-hexaenyl)methyl]-4-(2-ethylsulfanylpyridin-3-yl)piperidin-4-ol Chemical compound CCSC1=NC=CC=C1C1(O)CCN(CC23C4=CC=CC=C4C(C2)C=2C3=CC(Cl)=CC=2)CC1 IAPKLYCVHUUPEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJIDYTHQEMKXSK-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chloro-1-tetracyclo[6.6.1.02,7.09,14]pentadeca-2(7),3,5,9,11,13-hexaenyl)methyl]-4-(2-methoxyquinolin-3-yl)piperidin-4-ol Chemical compound C1C(C=2C3=CC=CC=2)C2=CC=C(Cl)C=C2C31CN(CC1)CCC1(O)C1=CC2=CC=CC=C2N=C1OC IJIDYTHQEMKXSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHPUIXRWDZGXHL-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chloro-1-tetracyclo[6.6.1.02,7.09,14]pentadeca-2(7),3,5,9,11,13-hexaenyl)methyl]piperidine Chemical compound ClC1=CC=2C3(C4=CC=CC=C4C(C2C=C1)C3)CN3CCCCC3 NHPUIXRWDZGXHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INXCJGYPZXGTLW-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chloro-12-nitro-1-tetracyclo[6.6.1.02,7.09,14]pentadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-hexaenyl)methyl]-4-pyridin-3-ylpiperidin-4-ol Chemical compound C1CN(CC23C4=CC(Cl)=CC=C4C(C2)C=2C3=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)CCC1(O)C1=CC=CN=C1 INXCJGYPZXGTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTDQSWDEWGSAMN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxybenzene Chemical group COC1=CC=CC=C1Br HTDQSWDEWGSAMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTADSLDAUJLZGL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-phenylbenzene Chemical group BrC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 KTADSLDAUJLZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(Br)=C1 PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USYQKCQEVBFJRP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-phenylbenzene Chemical group BrC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 USYQKCQEVBFJRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKJBWOWQJHHAHG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-phenylbenzene Chemical group C1=CC(Br)=CC=C1C1=CC=CC=C1 PKJBWOWQJHHAHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(chloromethyl)benzene Chemical group ClCC1=CC=C(Cl)C=C1 JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-one Chemical compound CN1CCC(=O)CC1 HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCNPUVAHPJTRPG-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-2-ylpiperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)CCN1C1=CC=CC=N1 UCNPUVAHPJTRPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUPUUNFNGPUMHG-UHFFFAOYSA-N 15-acetyloxy-4-chlorotetracyclo[6.6.2.02,7.09,14]hexadeca-2(7),3,5,9,11,13-hexaene-1-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C2CC(OC(=O)C)C1(C(O)=O)C1=CC=CC=C12 SUPUUNFNGPUMHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 1
- ZHXUWDPHUQHFOV-UHFFFAOYSA-N 2,5-dibromopyridine Chemical compound BrC1=CC=C(Br)N=C1 ZHXUWDPHUQHFOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCTFDMFLLBCLPF-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichloropyridine Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)N=C1 GCTFDMFLLBCLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRTLQRYOJOSPEA-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3,5-trimethylbenzene Chemical group CC1=CC(C)=C(Br)C(C)=C1 RRTLQRYOJOSPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMODISUYWZPVGV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=CC(Br)=N1 KMODISUYWZPVGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPKCTSIVDAWGFA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroanthracene-9,10-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC(Cl)=CC=C3C(=O)C2=C1 FPKCTSIVDAWGFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTAODLNXWYIKSO-UHFFFAOYSA-N 2-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=CC=N1 MTAODLNXWYIKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWTFOFMTUOBLHG-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=CC=N1 IWTFOFMTUOBLHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTQNUTNKGQGWCM-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(OC)=CC=C21 ZTQNUTNKGQGWCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFHVOYRXMAYUAF-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylbenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1N1CCCC1 MFHVOYRXMAYUAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NOAPBESSVGOXSB-UHFFFAOYSA-N 2H-thiet-2-amine Chemical compound NC1SC=C1 NOAPBESSVGOXSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBMQYTQCUCQJEH-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-2-methoxypyridine Chemical compound COC1=NC=C(Br)C=C1Br MBMQYTQCUCQJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKPDELGLOVLBBM-UHFFFAOYSA-N 3-[4-hydroxy-1-(1-tetracyclo[6.6.1.02,7.09,14]pentadeca-2,4,6,9,11,13-hexaenylmethyl)piperidin-4-yl]-1H-pyridin-4-one Chemical compound C1CN(CC23C4=CC=CC=C4C(C2)C=2C3=CC=CC=2)CCC1(O)C1=CNC=CC1=O PKPDELGLOVLBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXWLEQZDXOQZGW-UHFFFAOYSA-N 3-bromofuran Chemical compound BrC=1C=COC=1 LXWLEQZDXOQZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCMISAPCWHTVNG-UHFFFAOYSA-N 3-bromothiophene Chemical group BrC=1C=CSC=1 XCMISAPCWHTVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AHBGKKWKDQCUSW-UHFFFAOYSA-N 4-(1-benzothiophen-2-yl)-1-(1-tetracyclo[6.6.1.02,7.09,14]pentadeca-2,4,6,9,11,13-hexaenylmethyl)piperidin-4-ol Chemical compound C1=CC=C2SC(C3(CCN(CC45C6=CC=CC=C6C(C4)C=4C5=CC=CC=4)CC3)O)=CC2=C1 AHBGKKWKDQCUSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DANNKFPPMHDZHO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hydroxy-3-pyridyl)-1-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)piperidin-4-ol Chemical compound C1CN(CC23C4=CC=CC=C4C(C2)C=2C3=CC=CC=2)CCC1(O)C1=CC=CNC1=O DANNKFPPMHDZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAAUAVMTWYQNLI-UHFFFAOYSA-N 4-(2-propan-2-yloxypyridin-3-yl)-1-(1-tetracyclo[6.6.1.02,7.09,14]pentadeca-2,4,6,9,11,13-hexaenylmethyl)piperidin-4-ol Chemical compound CC(C)OC1=NC=CC=C1C1(O)CCN(CC23C4=CC=CC=C4C(C2)C=2C3=CC=CC=2)CC1 XAAUAVMTWYQNLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorobenzyl)piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC1CCNCC1 JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXWRXWPNHLIZBV-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)piperidin-4-ol Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(O)CCNCC1 QXWRXWPNHLIZBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTXDJZCRRMXUSF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-isoquinolinyl)-1-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-piperidin-4-ol Chemical compound C1=CC=C2C(C3(CCN(CC45C6=CC=CC=C6C(C4)C=4C5=CC=CC=4)CC3)O)=CN=CC2=C1 GTXDJZCRRMXUSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKYKPKSOEXLSJY-UHFFFAOYSA-N 4-(5-(tert-butyldimethylsilyl)oxymethyl-3-pyridyl)-1-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)piperidin-4-ol Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC1=CN=CC(C2(O)CCN(CC34C5=CC=CC=C5C(C3)C=3C4=CC=CC=3)CC2)=C1 AKYKPKSOEXLSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQIDFVYTUDSMJA-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[ethyl(methyl)amino]pyridin-3-yl]-1-(1-tetracyclo[6.6.1.02,7.09,14]pentadeca-2,4,6,9,11,13-hexaenylmethyl)piperidin-4-ol Chemical compound CCN(C)C1=NC=CC=C1C1(O)CCN(CC23C4=CC=CC=C4C(C2)C=2C3=CC=CC=2)CC1 UQIDFVYTUDSMJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILKPZCKFWLTEBQ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-ol Chemical compound C=1C=CC(C(F)(F)F)=CC=1C1(O)CCNCC1 ILKPZCKFWLTEBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAKYDINXRQJPDP-UHFFFAOYSA-N 4-[6-(propylamino)pyridin-3-yl]-1-(1-tetracyclo[6.6.1.02,7.09,14]pentadeca-2,4,6,9,11,13-hexaenylmethyl)piperidin-4-ol Chemical compound C1=NC(NCCC)=CC=C1C1(O)CCN(CC23C4=CC=CC=C4C(C2)C=2C3=CC=CC=2)CC1 MAKYDINXRQJPDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDUYKFCBOUPWBG-UHFFFAOYSA-N 4-amino-12-chlorotetracyclo[6.6.1.02,7.09,14]pentadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-hexaene-1-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C2C3=CC=C(N)C=C3C1(C(O)=O)C2 KDUYKFCBOUPWBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMCHDNRVRCCGGN-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-1-(1-tetracyclo[6.6.1.02,7.09,14]pentadeca-2,4,6,9,11,13-hexaenylmethyl)piperidin-4-ol Chemical compound C1CN(CC23C4=CC=CC=C4C(C2)C=2C3=CC=CC=2)CCC1(O)CC1=CC=CC=C1 IMCHDNRVRCCGGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 4-bromoanisole Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1 QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCRBSGZBTHKAHU-UHFFFAOYSA-N 4-bromoisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(Br)=CN=CC2=C1 SCRBSGZBTHKAHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDADSGBUZWZQQQ-UHFFFAOYSA-N 4-bromopyrimidine Chemical group BrC1=CC=NC=N1 XDADSGBUZWZQQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPZPOYQIZLZPEW-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-n-propylbenzenesulfonamide Chemical compound CCCNS(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 XPZPOYQIZLZPEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQABVLBGNWBWIV-UHFFFAOYSA-N 4-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=NC=C1 XQABVLBGNWBWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidine Chemical compound C1CNCCC1C1=CC=CC=C1 UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFXBXFIBOGFREF-UHFFFAOYSA-N 4-quinolin-3-ylpiperidin-4-ol Chemical compound C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1C1(O)CCNCC1 WFXBXFIBOGFREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- NKJOVGKTRKYYCQ-UHFFFAOYSA-N 6-[4-hydroxy-1-(1-tetracyclo[6.6.1.02,7.09,14]pentadeca-2,4,6,9,11,13-hexaenylmethyl)piperidin-4-yl]-1H-pyridin-2-one Chemical compound C1CN(CC23C4=CC=CC=C4C(C2)C=2C3=CC=CC=2)CCC1(O)C1=CC=CC(=O)N1 NKJOVGKTRKYYCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006164 6-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- AHOIGFLSEXUWNV-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1,3-benzothiazole Chemical compound COC1=CC=C2N=CSC2=C1 AHOIGFLSEXUWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYBSZCUHOLWQQU-UHFFFAOYSA-N 7-bromoquinoline Chemical compound C1=CC=NC2=CC(Br)=CC=C21 XYBSZCUHOLWQQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N Butyl nitrite Chemical compound CCCCON=O JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCFGWIYVBBHDLP-UHFFFAOYSA-N C1CN(CC23C4=CC=CC=C4C(C2)C=2C3=CC=CC=2)CCC1(O)C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NN1CCCC1 Chemical compound C1CN(CC23C4=CC=CC=C4C(C2)C=2C3=CC=CC=2)CCC1(O)C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NN1CCCC1 VCFGWIYVBBHDLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEHUGOPITIGCKU-UHFFFAOYSA-N CNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C1(O)CCN(CC23C4=CC=CC=C4C(C2)C=2C3=CC=CC=2)CC1 Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C1(O)CCN(CC23C4=CC=CC=C4C(C2)C=2C3=CC=CC=2)CC1 XEHUGOPITIGCKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDDZEVFBDYZDPG-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=2C3(C4=CC=CC=C4C(C2C=C1)C3)C(=O)O Chemical compound COC1=CC=2C3(C4=CC=CC=C4C(C2C=C1)C3)C(=O)O HDDZEVFBDYZDPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWQZZEIOSXZJSK-UHFFFAOYSA-N COc1cccc(n1)C1(O)CCNCC1 Chemical compound COc1cccc(n1)C1(O)CCNCC1 MWQZZEIOSXZJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031083 Uteroglobin Human genes 0.000 description 1
- 108090000203 Uteroglobin Proteins 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMWZRHGIAVCFNS-UHFFFAOYSA-J aluminum;lithium;tetrahydroxide Chemical compound [Li+].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] VMWZRHGIAVCFNS-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- QMYHEBMVHYKVLJ-UHFFFAOYSA-N anthracene methane Chemical compound C.C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12 QMYHEBMVHYKVLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001454 anthracenes Chemical class 0.000 description 1
- PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N anthraquinone Natural products CCC(=O)c1c(O)c2C(=O)C3C(C=CC=C3O)C(=O)c2cc1CC(=O)OC PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001090 anti-dopaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229960003990 apomorphine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N azane;piperidine Chemical compound N.C1CCNCC1 IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 125000006268 biphenyl-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000001653 corpus striatum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- QPUSANCBJDDXSA-UHFFFAOYSA-N ethanethiol;sodium Chemical compound [Na].CCS QPUSANCBJDDXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 101150077208 gel4 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- UQWQCMSYGMAGKF-UHFFFAOYSA-N hexane;lithium Chemical compound [Li].CCCCCC UQWQCMSYGMAGKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001261 isocyanato group Chemical group *N=C=O 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- QGKCXMBMOVICMX-UHFFFAOYSA-N l008359 Chemical compound COC1=NC=CC=C1C1(O)CCN(CC23C4=CC=CC=C4C(C2)C=2C3=CC(Cl)=CC=2)CC1 QGKCXMBMOVICMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011551 log transformation method Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YTHAERUDGUMOKS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-7-chloro-9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthracenecarboxylate Chemical compound C12=CC=C(Cl)C=C2C2(C(=O)OC)C3=CC(N)=CC=C3C1C2 YTHAERUDGUMOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZJSMDGEUFAYSL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-7-methoxy-9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthracenecarboxylate Chemical compound C12=CC=C(OC)C=C2C2(C(=O)OC)C3=CC(Cl)=CC=C3C1C2 YZJSMDGEUFAYSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVTMUXULABGECV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-7-nitro-9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthracenecarboxylate Chemical compound C12=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C2(C(=O)OC)C3=CC(Cl)=CC=C3C1C2 VVTMUXULABGECV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- AYEQJLOHMLYKAV-UHFFFAOYSA-N n-(4-sulfanylphenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(S)C=C1 AYEQJLOHMLYKAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WNSXUAGCWVZDQC-UHFFFAOYSA-N n-ethylbenzenesulfonamide Chemical compound CCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 WNSXUAGCWVZDQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVDVKEBISAOWJT-UHFFFAOYSA-N n-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SVDVKEBISAOWJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKPTYPHVKNNPSG-UHFFFAOYSA-N n-propylbenzenesulfonamide Chemical compound CCCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OKPTYPHVKNNPSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrochloride Chemical compound [Na].Cl OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide-pyridine complex Substances O=S(=O)=O.C1=CC=NC=C1 UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WMXCDAVJEZZYLT-UHFFFAOYSA-N tert-butylthiol Chemical compound CC(C)(C)S WMXCDAVJEZZYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M tin(4+) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Sn+4] GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Substances O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N trifluoroacetic acid-d1 Chemical compound [2H]OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
A találmány szerinti vegyületek antagonizálják adopamin D2 receptorokon keresztül kifejteti hatásait. Ennek megfelelően ezek a vegyületek antidopaminerg hatással rendelkeznek, és neuropszichiátriai rendellenességek (például pszichózisok) enyhítésére, továbbá antipszichotikus és neuroleptikus hatóanyagokként használhatók fel. A vegyületek D2 antagonista hatásuk következtében olyan egyéb rendellenességek kezelésére is felhasználhatók, amelyek kialakulásában a dopaminerg aktivitás szerepet játszik; így például a vegyületek egyes gyomor- és bélrendszeri rendellenességek, hányás és késleltetett mozgászavar kezelésére is alkalmasak.
A találmány (I) általános képletű vegyületekre és azok gyógyászatilag alkalmazható sóira vonatkozik - a képletben
X és Y egymástól függetlenül hidrogénatomot, halogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoportot jelent, és
R1 jelentése (A) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (B) fenil- vagy naftilcsoport, amelyekhez adott esetben legföljebb három azonos vagy eltérő, az alábbiakban felsorolt szubsztituens kapcsolódhat:
(i) 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, halogén-, ciano-, nitro-, fenil-, benzil-oxi-, benzoil- és trifluor-metilcsoport, (ii) -SO2NRaRb általános képletű amino-szulfonil-csoport és -CONRcRd általános képletű amino-karbonil-csoport, amelyekben Ra, Rb, Rc és Rd egymástól függetlenül hidrogénatomot, 2-pirrolidiniI-csoportot vagy Ιό szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy Ra és Rb, illetve Rc és Rd a közbezárt nitrogénatommal együtt öt- vagy hattagú, egyetlen heteroatomként a közbezárt nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt alkot, és (iii) RhR‘N-(l-3 szénatomos alkil)-csoport, amelyben Rb és R1 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, (C) fenil-(l-3) szénatomos alkil)- vagy naftil-(l-3 szénatomos alkil)-csoport, amelyekben a fenilvagy naftilgyűrilhöz adott esetben legföljebb három azonos vagy eltérő, a fenti (B) pontban felsorolt szusztituens kapcsolódhat, (D) 1-3 nitrogén-, oxigén- és/vagy kén-heteroatomot tartalmazó öt- vagy hattagú heteroaril-csoportok és azok benzolgyűrűvel kondenzált származékai, amelyekhez adott esetben legföljebb két, az alábbiakban felsorolt, azonos vagy eltérő szusztituens kapcsolódhat: 1-6 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, adott esetben trifluor-metil-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (1-6 szénatomos alkoxikarbonil-csoport, hidroxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, benzil-oxi-csoport, halogénatom.
(1-3 szénatomos alkil)-amino-karbonil-(l-3 szénatomos alkil )-csoport, a (B) pontban meghatározott amino-karbonil-csoport, vagy ReS(O)„, RfNH vagy RgS általános képletű csoport, amelyekben Re és Rf egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, n értéke 0,1 vagy 2, és R8 (1-3 szénatomos alkil)-karbonil-amino-fenil- vagy di-(l—3 szénatomos alkil)-amino-(l-6 szénatomos alkil )-csoportot jelent, vagy (E) heteroaril-(l-3 szénatomos alkil)-csoport, ahol a heteroari 1-csoport a fenti (D) pont szerinti meghatározásnak felel meg, és a heteroaril-csoporthoz adott esetben legföljebb két, a fenti (D) pontban meghatározott, azonos vagy eltérő szubsztituens kapcsolódhat.
A találmány továbbá az (I) általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit és gyógyászatilag alkalmazható hígító- vagy hordozóanyagot tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik.
A leírásban és az igénypontokban az általános „alkil-csoport” és „alkoxicsoport” megjelöléseken az egyenes és elágazó láncú csoportokat egyaránt értjük. Az egyedi alkil- és alkoxicsoportok megnevezésekor azonban külön utalunk az esetleges láncelágazásokra: így például a „propilcsoport” és „propoxicsoport” megjelölésen csak az egyenesláncú, míg az „izopropilcsoport” és „izopropoxicsoport” megjelölésen csak az elágazó láncú csoportokat értjük.
Amennyiben mást nem közlünk, a „halogénatom” megjelölésen fluor-, klór-, bróm- és jódatomot értünk.
Szakember számára nyilvánvaló, hogy az (I) általános képletű vegyületek aszimmetrikusan szubsztituált szén- és/vagy kénatomot tartalmazhatnak, ennek megfelelően optikailag aktív izomerek és racemátok formájában képződhetnek és különíthetők el. Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselői polimorf módosulatok formájában létezhetnek. Oltalmi igényünk az (I) általános képletű vegyületek összes olyan racém, optikailag aktív, polimorf vagy sztereoizomer módosulatára és az azokat tartalmazó keverékekre kiterjed, amelyek a pszichózisok kezelésében hasznosítható sajátságokkal rendelkeznek. Az optikailag aktív vegyületeket ismert módszerekkel (például a racém elegyek átkristályosítást alkalmazó rezolválásával, optikailag aktív kiindulási anyagok felhasználásával, királis szintézissel vagy királis álló fázison végzett kromatográfiás elválasztással) állíthatjuk elő. Az egyes módosulatok pszichózis kezelésében mutatott hatékonyságát a későbbiekben ismertetendő standard farmakológiai módszerekkel vizsgálhatjuk.
Az 1-6 szénatomos alkilcsoport például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, neopentil-, hexil- és izohexil-csoport lehet.
Az 1-3 szénatomos alkilcsoport például metil-, étiIés propilcsoport lehet.
Az 1-6 szénatomos alkoxicsoport például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek2
HU 211 661 A9 butoxi-, terc-butoxi-, pentoxi-, izopentoxi-, neopentoxi-, hexil-oxi- és izohexil-oxi-csoport lehel.
Az 1-3 szénatomos alkoxicsoport például metoxi-, etoxi- és propoxiesoport lehet.
Az 1-3 nitrogén-, oxigén- és/vagy kén-heteroatomot tartalmazó öt- vagy hattagú heteroaril-csoportok közül példaként a 2-, 3- és 4-piridil-, 2-pirazinil-, 2- és 4-pirimidinil-, 2-, 4- és 5-oxazolil-, 3- és 4-piridazinil-, 3-, 4- és 5-izotiazolil-, 2-, 4- és 5-tiazolil-, 4- és 5-oxadiazolil-, 2- és 3-furil-, 2-, 4- és 5-imidazolil- és 2- és 3-tienil-csoportot említjük meg. Ezekhez a csoportokhoz adott esetben a korábbiakban meghatározott szubsztituensek kapcsolódhatnak.
Az öt- és hattagú heteroaril-csoportok benzolgyűrűvel kondenzált származékai például kinolinil-, izokinolinil- és benzotiazolil-csoportok lehetnek, amelyekhez adott esetben a korábbiakban felsorolt szubsztituensek kapcsolódhatnak.
A hidroxi-(l-6 szénatomos alkilj-csoport például hidroxi-metil-, 1-hidroxi-etil-, 2-hidroxi-etil-, 1-hidroxi-propil-, 2-hidroxi-propil-, 3-hidroxi-propil-, 1-hidroxi-prop-2-Π-, 1-hidroxi-butil-, 2-hidroxi-butil- vagy 3hidroxi-butil-csoport lehet.
X és Y előnyösen hidrogénatomot vagy halogénatomot jelenthet.
Az 1-6 szénatomos alkilcsoportok szűkebb körét képezik az 1-3 szénatomos alkilcsoportok, így a metil-, etil-, propil- és izopropilcsoport.
Az 1-6 szénatomos alkoxicsoportok szűkebb körét képezik az 1—3 szénatomos alkoxicsoportok, így a metoxi-, etoxi-, propoxi- és ízopropoxiesoport.
Az 1-3 nitrogén-, oxigén- és/vagy kén-heteroatomot tartalmazó öt- és hattagú heteroaril-csoportok szűkebb körét képezi a 2-, 3- és 4-piridil-, 3-, 4- és 5-izotiazolil-, 2-, 4- és 5-tiazolil- és 2- és 4-imidazolil-csoport; ezekhez a csoportokhoz adott esetben a korábbiakban meghatározott szubsztituensek kapcsolódhatnak.
Az öt- és hattagú heteroaril-csoportok benzolgyűrűvel kondenzált származékainak szűkebb kőiét képezi a 3-kinolil-, 4-izokinolinil-, 2-metoxi-3-kinolil-, 2-benzotiazolil-, 6-metoxi-2-benzoüazolil- és 2-benztienilcsoport.
A hidroxi-(l-6 szénatomos alkilj-csoportok szűkebb körét képezik a hidroxi-(l-3 szénatomos alkiljcsoportok, így a hidroxi-metil-, 1-hidroxi-etil-, 2-hidroxi-etil-, 1-hidroxi-propil-, 2-hidroxi-propil- és 3-hidroxi-propilcsoport.
X és Y előnyösen hidrogénatom vagy klóratom lehet.
R' 1-6 szénatomos alkilcsoportként előnyösen tercbutil-csoportot (más néven 1,1-dimetil-etil-csopoitot) jelenthet.
R1 adott esetben legföljebb három szubsztituenst hordozó fenil- vagy naftilcsoportként előnyösen 2vagy 3-metoxi-fenil-csoportot vagy a 2-es vagy 3-as helyzetben RaRbNSO2- általános képletű amino-szulfonil-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent - a képletben Ra és Rb egymástól függetlenül hidrogénatomot, metilcsoportot vagy etilcsoportot jelent.
R1 adott esetben legföljebb két szubsztituenst hordozó öttagú heteroaiil-csoportként előnyösen tienilvagy furil-csoportot jelent.
R1 adott esetben legföljebb két szubsztituenst hordozó hattagú heteroaril-csopoitként előnyösen a 2-es helyzetben adott esetben 1-6 szénatomos alkil-tio-, Ιό szénatomos alkil-szulfinil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 3-piridil-csoportot jelent.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselői azok a származékok, amelyekben X és Y egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy klóratomot jelent, és R1 jelentése (i) terc-butil-csoport, (ii) 2-metoxi-fenil-csoport, 3-metoxi-fenil-csoport, vagy a 2-es vagy 3-as helyzetben RaRbNSO2- általános képletű amino-szulfonil-csoporttal - a képletben Ra és Rb egymástól függetlenül hidrogénatomot, metilcsoportot vagy etilcsoportot jelent - szubsztituált fenil-csoport, vagy (iii) tienilcsoport, furilcsoport vagy a 2-es helyzetben adott esetben 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio- vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-csoporttal szubsztituált 3-piridilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői a következők:
-(/9S, 10S/-2-klór-9,10-dihidro-9,10-metano-antracen9-il-metil)-4-(l,l-dimetiI-etil)-piperidin-4-ol,
1-(9,10-dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil)-4-(2/etil-szulfinil/-3-piridil)-piperidin-4-ol,
1-(9,10-dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil)-4-(2/etil-tio/-3-piridil)-piperidin-4-ol, és 1 -(2-klór-9,10-dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil)-4-(2-inetoxi-3-piridil)-piperidin-4-ol.
Az X helyén kióratomot és Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek izomerjei közül rendszerint a 9S,10S-izomerek az előnyösebbek. Az ilyen típusú vegyületek konfigurációját úgy határozhatjuk meg, hogy a G helyén klóratomot tartalmazó (III) általános képletű savkloridokat királis vegyülettel, például (V) képletű oxazolidinon-származékkal kapcsoljuk, a két diasztereoizomert elkülönítjük egymástól, majd átkristályosítjuk, és az egyedi izomerek 9- és 10-helyzetű szénatomjainak abszolút konfigurációját röntgenvizsgálattal meghatározzuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket a rokonszerkezetű származékok előállítására alkalmas, önmagukban ismert szerves kémiai módszerekkel állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas egyes eljárásokat a következőkben ismertetjük. Amennyiben mást nem közlünk, a felsorolandó képletekben az általános szimbólumok jelentése a fenti. Ezek az eljárások és a képződött közbenső termékek is a találmány tárgyához tartoznak.
(a) A (Π) általános képletű piperidon-vegyületeket aprotikus oldószerben, így tetrahidrofuránban R’Li általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk. A lítiumvegyületeket rendszerint magában a reakcióelegyben alakítjuk ki úgy, hogy az R'Z általános képletű vegyületeket - a képletben Z halogénatomot, vagy egyes esetek3 ben hidrogénatomot jelent - (1-6 szénatomos alkil )-lítium-vegyületekkel, például n-butil-lítiummal reagáltatjuk. A reakciót rendszerint -20 °C és -100 ”C közötti hőmérsékleten végezzük.
(b) A (Ila) általános képletű amidvegyületeket megfelelő redukálószerrel, például lítium-alumínium-hidriddel vagy borán-dimetil-szulfid komplexszel reagáltatjuk.
(c) A G helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű aldehideket redukálószer, például nátrium-ciano-bórhidrid jelenlétében (IV) általános képletű piperidin-vegyületekkel reagáltatjuk.
(d) X és/vagy Y helyén 1 -6 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő, X és/vagy Y helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket bázis (például alkálifém-hidrid) jelenlétében a megfelelő 1-6 szénatomos alkil-halogenidekkel reagáltatjuk. A reakciót 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken, megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban végezhetjük. Az (I) általános képletnek megfelelő, X és/vagy Y helyén azonban hidroxilcsoportot tartalmazó kiindulási anyagok előállítását a 89-91. példában ismertetjük.
A kiindulási anyagokat - amennyiben azok kereskedelmi forgalomban nem szerezhetők be - a rokonszerkezetű vegyületek előállítására alkalmas ismert szerves kémiai módszerekkel, vagy az előzőekben ismertetettekkel analóg eljárásokkal, vagy a példákban ismertetendő módszerekkel állíthatjuk elő. Az R*Z általános képletű vegyületeket Brandsma és munkatársai: „Preparative Polar Organometallic Chemistry I.” című szakkönyvében (1. kiadás; kiadó: Springer Verlag; 1987) ismertetett eljárások bármelyikével vagy azokkal analóg módszerekkel állíthatjuk elő. A kiindulási anyagok előállításának egyes lehetséges módszereit az alábbiakban ismertetjük. A felsorolandó képletekben X, Y, R1 és Z jelentése a fenti. A következő ismertetésben a szokásos szerves kémiai rövidítéseket és betűszavakat alkalmazzuk; így az Et jelölés etilcsoportot, a THF jelölés tetrahidrofuránt, a 'Bu jelölés tercbutil-csoportot, az RT jelölés szobahőmérsékletet, a DMSO jelölés dimetil-szulfoxidot, a Me jelölés metilcsoportot, a Cbz jelölés karbo-benzil-oxi-csoportot, míg a Ph jelölés fenilcsoportot jelent.
Az (I) általános képletű vegyületek képződéséhez vezető műveletsorok közös kiindulási anyagai, illetve közbenső termékei a (III) általános képletű karbonsavak (a képletben G hidroxilcsoportot jelent), illetve a (III) általános képletű karbonsav-halogenidek (a képletben G halogénatomot, például klóratomot jelent). Ezeket a vegyületeket az I. reakcióvázlaton bemutatott eljárással állíthatjuk elő. Az I. reakcióvázlaton kisbetűkkel jelölt lépésekben felhasznált reagensek, illetve reakciókörülmények a következők:
(a) Zn, NH40H (b) POC13, N-metil-formanilid (c) vinil-acetát, 190-200 ’C, 770 Pa (d) CrO3/H2SO4 (e) (l) SOC12, toluol (2) NaN3, aceton/víz (3) toluol, melegítés (4) NaOH, etanol, melegítés (f) NaNO./H-O, ecetsav (g) CrO,/H2SO4 (h) rezolválás (-t-)-pszeudo-efedrinnel
Az (I) reakcióvázlaton bemutatott eljárás első lépésében a (10) általános képletű antrakinonokat cink és ammónia felhasználásával a megfelelő (12) általános képletű antracén-vegyületekké redukáljuk. A kapott (12) általános képletű vegyületeket foszfor-oxi-kloriddal és N-metil-formaniliddel reagáltatva (14) általános képletű 9-aldehideket állítunk elő. A (14) általános képletű vegyületekből Diels-Alder reakcióval, vinilacetát felhasználásával állítjuk elő a (16) általános képletű vegyületeket, amelyeket kénsav jelenlétében króm-trioxiddal a megfelelő (18) általános képletű karbonsavakká oxidálunk. A (18) általános képletű karbonsavakat ezután - például toluolos közegben - tionil-kloriddal reagáltatjuk, a kapott savkloridokat - például víz és aceton elegyében - nátrium-aziddal reagáltatjuk, a kapott savazidokat - például toluolos közegben - melegítve a megfelelő izocianátokká rendezzük át, végül a képződött izocianátokat - például alkoholos, így etanolos közegben - alkálifém-hidroxiddal kezeljük. Az utóbbi műveletben az acetilcsoport hidroxilcsoporttá, az izocianáto-csoport pedig aminocsoporttá alakul, és a megfelelő (20) általános képletű aminok képződnek. A (20) általános képletű aminokat ezután például ecetsavas közegben - alkálifém-nitrittel, így nátrium-nitrittel reagáltatjuk. Ekkor gyűrűszűkítési reakció megy végbe, és a megfelelő (22) általános képletű aldehidek képződnek. A (22) általános képletű aldehideket kénsav jelenlétében króm-trioxiddal a megfelelő (24) általános képletű karbonsavakká, azaz G helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületekké oxidáljuk. A megfelelő savkloridokat például úgy állíthatjuk elő, hogy a (24) általános képletű karbonsavakat tionil-kloriddal reagáltatjuk.
Megjegyezzük, hogy amennyiben 2,7-dihalogénszubsztituált metano-antracén-vegyületeket kívánunk előállítani, a példákban későbbiekben ismertetendő módon járhatunk el. Kiindulási anyagokként a 2-es helyzetben a kívánt halogénatommal (például klóratommal) monoszubsztituált (24) általános képletű (rezoválatlan) karbonsavakat, illetve - a megfelelő optikailag aktív izomerben feldúsított 2,7-dihaIogén-vegyület előállítására - (26) általános képletű (S,S-izomerben feldúsított) karbonsavakat használunk. A (24) általános képletű karbonsavakat tionil-kloriddal reagáltatjuk, majd a kapott savkloridot rövidszénláncú alkohollal (így metanollal vagy etanollal) reagáltatva a megfelelő rövidszénláncú alkil-észterré alakítjuk. Ezután a 2-es helyzetben halogénatommal szubsztituált észtert megfelelő nitráló reagenssel reagáltatva a 7-es helyzetben nitrátjuk. Nitráló reagensként például trifluor-ecetsav-anhidrid és ammónium-nitrát elegyét használhatjuk; a reakciót közömbös gáz atmoszférában (például nitrogén atmoszférában) végezhetjük. A reakció során rendszerint a megfelelő 2-halogén-6-nitro- és
2-halogén-7-nitro-izomerek elegye képződik; az egyedi izomereket ismert módszerekkel, például átkristályosítással vagy szilikagélen végzett kromatografálás4
HU 211 661 A9 sál egyszerűen elválaszthatjuk egymástól. A 2-halogén7-nitro-izomert megfelelő redukálószerrel, például ón(ll)-kloriddal reagáltatva 2-halogén-7-amino-vegyületté alakítjuk, majd ezt a vegyületet diazotálószerrel, így terc-butil-nitrittel reagáltatjuk, és ezt követően 5 réz(II)-halogeniddel, például réz(II)-kloriddal vagy réz(II)-bromiddal kezeljük. Az utóbbi lépésben képződött 2,7-dihalogén-vegyületről az észterképző csoportot például lúgos hidrolízissel hasíthatjuk le; ekkor a kívánt 2,7-dihalogén-szubsztituált karbonsavhoz ju- 10 tünk. A lúgos hidrolízishez reagensként például alkálifém-hidroxidokat használhatunk.
Amennyiben oxigéntartalmú szubsztituenst hordozó metano-antracén-vegyületeket (például 2-klór-7metoxi-származékot) kívánunk előállítani, ezeket a ve- 15 gyületeket - miként a példákban részletesebben ismertetjük - a fentiek szerint előállított 7-amino-2-halogénszármazékokból állíthatjuk elő. Az aminvegyületet diazotálószerrel, például terc-butil-nitrittel reagáltatjuk, majd egy alkalmas sav, például trifluor-ecetsav sójával 20 kezeljük (a sót például úgy képezhetjük, hogy az oldószerként felhasznált trifluor-ecetsavhoz kálium-karbonátot adunk). A kapott trifluor-acetátot ismert módon hidrolizáljuk, majd a képződött 7-hidroxi-vegyület hidroxil-csoportjára bázis jelenlétében, 1-6 szénatomos 25 alkil-halogenid (például metil-jodid) felhasználásával visszük fel a kívánt 1-6 szénatomos alkilcsoportot.
Miként az I. reakcióvázlaton feltüntetett R,S jelölés mutatja, a (24) általános képletű karbonsavat racém vegyület formájában kapjuk. A (24) általános képletű 30 karbonsav rezolválása során a racém vegyületet optikailag aktív aminnal, például (+)-pszeudo-efedrinnel reagáltatjuk, majd a kapott diasztereoizomer sópár egyedi komponenseit megfelelő oldószerből - például etanolből - végzett frakcionált kristályosítással elválasztjuk 35 egymástól. Az így elkülönített (26) általános képletű,
S,S-izomerben feldúsított karbonsavat tionil-kloriddal reagáltatva alakíthatjuk át a megfelelő izomerben feldúsított savkloriddá. Az optikailag aktív kiindulási anyagokat, illetve közbenső termékeket optikailag ak- 40 tív (I) általános képletű vegyületek szintézisében hasznosíthatjuk.
A (Ila) általános képletű amidokat úgy állíthatjuk elő, hogy a (III) általános képletű savkloridokat (a képletben G klóratomot jelent) bázis, például trialkil- 45 amin (így trietil-amin) jelenlétében (TV) általános képletű piperidin-vegyületekkel reagáltatjuk.
A (II) általános képletű piperidon-vegyületeket a II. reakcióvázlaton bemutatott szintézissel állíthatjuk elő.
AII. reakciővázlaton kisbetűkkel jelölt lépésekben fel- 50 használt reagensek, illetve reakciókörülmények a következők:
(a) (1) CrO3, aceton, H2SO4 (2) SOC12, toluol, melegítés (3) 4-hidroxi-piperidin (b) 4-hidroxi-piperidin, 3 Á pórusméretű molekulaszi- 55 ta, MeOH, NaCNBH3 (c) LiAlH4, tietil-éter (d) CrO3, H2SO4, aceton; vagy SCtypiridin, Et3N,
CH2C12, dimetil-szulfoxid; vagy oxalil-klorid, dimetil-szulfoxid, Et3N, CH2CI2 60
Először a (32) általános képletű 4-hidroxi-piperidin-vegyületeket állítjuk elő. Eljárhatunk például úgy, hogy a (22) általános képletű 9-aldehideket közvetlenül 4-hidroxi-piperidinnel reagáltatjuk, majd a kapott terméket vízelvonószer, például molekulaszita jelenlétében, megfelelő oldószerben - így metanolban - nátrium-ciano-bórhidriddel redukálj uk.
A (32) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (22) általános képletű 9-aldehideket először a korábbiakban ismertetett módon oxidáljuk, majd a megfelelő 9-savkloriddá alakítjuk, és a savkloridokat bázis, például trialkil-amin (így trietil-amin) vagy a 4-hidroxi-piperidin fölöslegének jelenlétében 4-lúdroxi-piperidinnel reagáltatjuk. Ekkor a (30) általános képletű amidokat kapjuk. A kapott amidokat dietiléterben lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk a kívánt (32) általános képletű vegyületekké. Oldószerként tetrahidrofuránt is felhasználhatunk.
A (32) általános képletű vegyületeket oxidációval alakíthatjuk át a kívánt (Π) általános képletű piperidonokká. Oxidálószerként például (1) króm-trioxidot használhatunk kénsav és megfelelő oldószer, így aceton jelenlétében; vagy (2) kén-trioxid-piridin komplexet használhatunk megfelelő bázis, így trialkil-amin (a reakcióvázlaton példaként feltüntetett esetben trietilamin) és megfelelő oldószer, például metilén-klorid és dimetil-szulfoxid elegyének jelenlétében; vagy (3) oxalil-klorid és dimetil-szulfoxid elegyét használhatjuk, majd a kapott terméket megfelelő oldószer, így metilén-klorid jelenlétében bázissal, például trialkilaminnal kezeljük.
A (IV) általános képletű piperidin-vegyületeket a III. reakciővázlaton bemutatott eljárással állíthatjuk elő. A III. reakcióvázlaton kisbetűkkel jelölt lépésekben felhasznált reagensek, illetve reakciókörülmények a következők:
(a) Karbo-benzil-oxi-klorid (Cbz-CI), Et3N, CH2C12 (b) (1) oxalil-klorid, dimetil-szulfoxid, CH2CI2 (2)
Et3N (c) R’-Li vagy R'MgZ (Z halogénatomot jelent), tetrahidrofurán vagy dietil-éter, -20 C és -70 C között (d) ciklohexén, 10%-os Pd/C katalizátor, EtOH (e) Et3N
A ΙΠ. reakcióvázlaton bemutatott szintézis első lépésében az (50) képletű 4-hidroxi-piperidint bázis, például trietil-amin jelenlétében karbo-benzil-oxi-kloriddal reagáltatjuk, és így a piperidi nocsoport nitrogénatomjára védőcsoportot viszünk fel. A kapott (52) képletű l-(karbo-benzil-oxi)-piperidin-4-olt oxalil-klorid és dimetil-szulfoxid elegyével oxidáljuk, majd a terméket oldószerben, így metilén-kloridban bázissal, így tietil aminnal kezeljük. Ekkor a megfelelően védett (54) képletű piperidon-vegyületet kapjuk. Az (54) képletű vegyületet oldószer, így tetrahidrofurán vagy dietil-éter jelenlétében, -20 °C és -70 ‘C közötti hőmérsékleten R’Li általános képletű szerves lítiumvegyülettel vagy R’MgZ általános képletű Grignard reagenssel reagáltatva alakítjuk át a megfelelő (56) általános képletű védett hidroxi-piperidin-származékká. Az (56) általános képletű vegyületről a védőcsoportot ciklohexéw tó nes kezeléssel hasítjuk le; a kezelést palládmin/csont szén katalizátor (például 10 tömeg % palládiumtartalmú katalizátor) és oldószer, például etanol jelenlétében végezzük. Ekkor a kívánt (IV) általános képletű hidroxi-piperidin-vegyületeket bázis jelenlétében (III) általános képletű karbonsav-kloridokkal reagáltatva alakíthatjuk át a (Ila) általános képletű amidokká.
Megjegyezzük, hogy a felsorolt szintézisekhez szükséges kiindulási anyagok többsége kereskedelmi forgalomban kapható vegyület, illetve előállításukat a tudományos irodalom széles körben ismerteti.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói például élettanilag alkalmazható anionokat szolgáltató szerves savakkal képezett savaddíciós sók, így tozilátok, metán-szulfonátok, acetátok, tartarátok, cifrátok, szukciátok, benzoátok, aszkorbátok, α-keto-glutatátok és α-gliceró-foszfátok lehetnek. A gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sók szervetlen savakkal képezett addiciós sók, így szulfátok, nitrátok és hidrokloridok is lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sóit ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületeket élettanilag elfogadható aniont szolgáltató savakkal reagáltatjuk.
Pszichózisok kezelésére az (I) általános képletű vegyületeket, illetve azok gyógyászatilag alkalmazható sóit rendszerint gyógyászati készítmények formájában használjuk fel, amelyek a hatóanyag mellett szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó-, és/vagy egyéb segédanyagokat tartalmaznak. Oltalmi igényünk az (I) általános képletű vegyületeket, illetve azok gyógyászatilag alkalmazható sóit tartalmazó gyógyászati készítményekre is kiterjed. Ezek a gyógyászati készítmények például orálisan adagolható tabletták, kapszulák, oldatok vagy szuszpenziók, rektálisan adagolható kúpok intravénás, intraveszikuláris, szubkután vagy intramuszkuláris injekció vagy infúzió formájában adagolható steril oldatok vagy szuszpenziók, vagy transzdermális alkalmazásra készített tapaszok lehetnek. A felsorolt készítmények közül előnyösek az orálisan adagolható győgyszerformák. A gyógyászati készítményeket ismert győgyszertechnolőgiai módszerekkel állíthatjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületek szükséges dózisa a szakember számára jól ismert tényezőktől, köztük az adagolás módjától, a pszichotikus állapot súlyosságától, valamint a beteg korától és méreteitől függően változik. Az (I) általános képletű vegyületeket melegvérűek - köztük emberek - kezelésére rendszerint körülbelül 0,01-40 mg/testtömeg kg-os napi dózisban alkalmazzuk. Intramuszkuláris adagolás esetén a szükséges napi dózis például körülbelül 0,01-10 mg/testtömeg kg, míg orális adagolás esetén a szükséges napi dózis például körülbelül 0,1-40 mg/testtömeg kg lehet.
Szakember számára nyilvánvaló, hogy az (I) általános képletű vegyületek az azokkal orvosi inkompatibilitást nem mutató más gyógyhatású és/vagy profiiaktikus hatású szerekkel együtt is adagolhatók. Laboratóriumi állatkísérletekben szerzett tapasztalataink szerint az (I) általános képletű vegyületek a minimális hatásos dózis sokszorosában beadva sem idéztek elő toxieitásra utaló tüneteket.
Miként már közöltük, az (I) általános kcpletű vegyületek antagonizálják a dopamin D-2 receptorokat, ennek megfelelően várhatóan antipszichotikus hatással rendelkeznek. A vegyületek D-2 receptor antagonista hatását a következő farmakológiai kísérletekkel vizsgáltuk:
„A ” vizsgálat:
Ebben a kísérletben a 3H-spiperon-megkötés antagonizálását vizsgáltuk. A dopamin D-2 receptor-altípushoz való kötődési affinitást Saller és Salama módszerével (J. Pharmacol. Exp. Ther., 236, 714 /1986/) mértük.
A vizsgálatokat patkányokból elkülönített corpus striatus-membránokon végeztük. A szövetmembránpreparátumokat ötvenszeres térfogatú Trisz HCl pufferoldattal egyszer átmostuk. A D-2 receptorhoz való kötődés mérésére 8 mg/ml koncentrációjú membránszuszpenziót használtunk; szuszpendáló közegként 40 nanomól ketánszerint tartalmazó 50 mmőlos Trisz HCl pufferoldatot (pH 7,7) alkalmaztunk. A D-2 receptorokhoz való nem specifikus kötődés mértékét 1,0 pmól (+)-butaklamol jelenlétében mértük. Ezután azt vizsgáltuk, hogy az adott vegyület milyen mértékben szorítja ki a 0,5 nanomól 3H-spiperont a receptor-helyekről, és a mérések alapján kiszámítottuk az egyes vegyületek IC50 értékét (a 3H-spiperon felét kiszorító hatóanyag-koncentrációt). A vizsgálatokhoz az egyes vegyületeket legalább öt különböző koncentrációban használtuk fel. 0,5 ml membránszuszpenziót Trisz HCl pufferoldat, ligandum és a vizsgálandó vegyület (vagy csak hordozóanyag vagy nemspecifikus hatóanyag) jelenlétében inkubáltuk. Az egyes kémcsövekbe töltött elegyek végső térfogata 1 ml volt. Az inkubálást 37 ’Con 15 percig végeztük annak érdekében, hogy a kötődést elősegítsük, és biztosítsuk az egyensúly beállását. Ezután CF/B szűrőkkel felszerelt Brandel szűrőberendezés segítségével elválasztottuk a szabad hatóanyagot a megkötött hatóanyagtól. A membránhoz kötött hatóanyag mennyiségét folyadékszcintillációs számlálással határoztuk meg, és a kapott adatok logit-log transzformációs görbéiből a legkisebb négyzetek módszerével végzett regressziós analízissel állapítottuk meg az ICJ0 értéket. Ebben a vizsgálatban a 49. példa szerint előállított vegyület IC50 értéke 3 nanomól, míg az 5. példa szerint előállított vegyület IC50 értéke 12 nanomól volt.
„B” vizsgálat:
Ebben a kísérletben azt vizsgáltuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek milyen mértékben antagonizálják az apomorfinnal kiváltott mászási reakciót és az apomorfinnal kiváltott úszászavart.
A vizsgálatokat körülbelül 20 g testtömegű nőstény S wiss-Webster egereken végeztük. Az egereket 24 órán át éheztettük, majd az egereknek orálisan, különböző dózisokban beadtuk a vizsgálandó vegyületeket, illetve a hordozóanyagot. Minden egyes vizsgálati csoport 20 egérből állt. 30 perc elteltével az egereknek szubkután injekció formájában 1,25 mg/kg apomorfin-hidroklori6
HU 211 661 A9 dót adtunk be, és az egereket mászóketrecekbe helyeztük. A mászóketrecek szélessége 9 cm, hosszúsága 15 cm, magassága pedig 30 cm volt. A mászóketrecek egyik falán egymástól 1 cm távolságban 27 vízszintes rudat helyezetünk el. Az apomorfin beadását követő 13 perc elteltével az egereket 1-1 percen át folyamatos megfigyelés alatt tartottuk, és feljegyeztük az egerek mellső lábai által elért legalacsonyabban lévő és legmagasabban lévő rúd sorszámát (a ketrec falán elhelyezett legalacsonyabban lévő rúd sorszáma 0, a legmagasabban lévő rúd sorszáma 27 volt). A két rúd sorszámának átlagértékét tekintettük az adott egér mászást teljesítményszámának. Közvetlenül ezután az egereket 2 percre egy körkörös úszómedencébe helyeztük, és megszámláltuk az állatok által leúszott hosszakat. Az úszómedence magassága 15 cm, átmérője pedig 28 cm volt. Az úszómedence közepébe 10,5 cm átmérőjű, 17 cm magasságú körkörös akadályt illesztettünk, és így az állatok számára 8,75 cm széles körkörös úszócsatornát alakítottunk ki. A medencét 5,5 cm magasságig töltöttük meg szobahőmérsékletű vízzel. A medence aljára és oldalfalára 180 ’-os távolságokban jeleket festettünk; egy leúszott hossznak két jel között megtett távolságot tekintettünk. Az egereket a medence tetejére helyezett tükör segítségével figyeltük meg, és minden egyes egér esetére feljegyeztük a leúszott hosszak számát. Ebben a vizsgálatban azokat a vegyületeket tekintettük hatásosnak, amelyek csökkentették az egerek mászási teljesítményszámát, és ugyanakkor növelték a leúszott hosszak számát. Ebben a vizsgálatban a 49. példa szerint előállított vegyület minimális hatásos dózisa 1,3 mg/kg, míg az 5. példa szerint előállított vegyület minimális hatásos dózisa 20 mg/kg volt.
Rendszerint azokat a vegyületeket tekintettük további vizsgálatra alkalmas hatásúaknak, amelyek IC^ értéke az „A” vizsgálatban 500 nanomől vagy annál kisebb volt, és/vagy amelyek a „B vizsgálatban 40 mg/kg-os vagy annál kisebb orális dózisban bizonyultak hatásosaknak.
A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Amennyiben a példákban mást nem közlünk, a következő műveleti körülményeket alkalmaztuk:
(i) A műveleteket szobahőmérsékleten (18-25 ’Con) végeztük.
(ii) Az oldószerek lepárlását forgó bepárló készüléken, csökkentett nyomáson (600-4000 Pa /4,530 Hgmm/), legföljebb 60 'C fürdőhőmérsékleten végeztük.
(iii) A gyorskromatografáláshoz Merck Kieselgel Art. 9385 típusú szilikagélt vagy Baker Flash szilikagélt használtunk, míg a vékonyiétegkromatografálást 0,25 mm vastagságú, Analtech GHLF Art. 21521 típusú szilikagél lemezeken (gyártja az Analtech cég, Newark, Delaware, Amerikai Egyesült Államok) végeztük.
(iv) A királis vegyületek optikai tisztaságát nagynyomású folyadékkromatográfiás (HPLC) elemzéssel vizsgáltuk; a vizsgálatokhoz 25 cm x 4,6 mm méretű Chiralcel OD oszlopot vagy 15 cm x 4,6 mm méretű Ultron Ovomucoid oszlopot (gyártja a J. T. Baker, Inc.
cég) használtunk. A reakcióelegyek és végtermékek nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálataihoz 25 cm x 4,6 mm méretű Supelcosil LC-8-DB oszlopot, 25 cm x 4,6 mm méretű Supelcosil LC-18-DB oszlopot (mindkettőt gyártja a Supelco cég, State College, Pennsylvania, Amerikai Egyesült Államok) vagy 25 cm x 4,6 mm méretű Zorbax RX oszlopot használtunk.
(v) A reakciók menetét rendszerint vékonyrétegkromatográfiás és/vagy nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzéssel követtük; a közölt reakcióidők csak tájékoztató jellegűek.
(vi) A közölt olvadáspont-értékek korrigálatlan adatok. Egyes esetekben az azonos kémiai szerkezetű, de más módon előállított és/vagy elkülönített vegyületek olvadáspontja polimorfia miatt eltérhet egymástól.
(vii) Az összes előállított végtermék vékonyrétegkromatográfiás és/vagy nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat alapján lényegében tiszta volt, és a termékek NMR spektrum-adatai és mikroelemzési adatai megfeleltek a várt szerkezeteknek.
(viii) A közölt hozam-adatok csupán tájékoztató jellegűek, és nem jelentik az elérhető maximumot.
(ix) Az NMR spektrumok esetén a kémiai eltolódásokat skálán, ppm egységekben adtuk meg.
(x) A TLC rövidítés vékonyrétegkromatografálást, a Cl rövidítés kémiai ionizációt jelent.
(xi) A közölt oldószer-arányok térfogatarányok, illetve térfogat %-ok.
1. példa
-(2-Klór-9,10-dihidro-9,10-metano-antracen-9-ilmetil-4-(3-piridil)-piperidin-4-ol előállítása 2,40 ml 2,5 mólos hexános n-butil-lítium oldat (6,0 mmól /1,5 ekvivalens/ n-butil-lítium) és 40 ml tetrahidrofurán elegyéhez -90 ’C-on, nitrogén atmoszférában 0,540 ml (5,6 mmól, 1,4 ekvivalens) frissen desztillált 3-bróm-piridint adunk. Az elegyet -75 ’C-ra hagyjuk melegedni, és 1,5 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezalatt sötétzöld oldat képződik, és finom szilárd anyag válik ki. Az elegybe 1,35 g (4,0 mmól) l-(2-klór-9,10-dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil>4-piperidinon 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. Az oldat színe jelentős mértékben világosodik, és végül mélysárga lesz. A reakcióelegyet 1 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 50 ml vízzel elbontjuk. A vizes fázist háromszor 60 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szüljük, és a szűrietet bepároljuk. Az olajos maradékot 80 ml szilikagélen végzett gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. 1,35 g (81%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér sziláid anyag formájában. Rf = 0,20 (szilikagél vékonyrétegen etil-acetáttal futtatva).
NMR spektrum adatai (DMSO-d^, 300 MHz): 8,69 (széles s, IH), 8,41 (d, J=4,5 Hz, IH), 7,83 (dt,
J=8,0 Hz, IH), 7,29 (m, 5H), 6,95 (m, 3H), 5,05 (s,
IH), 4,35 (s, IH), 3,41 (m, 2H), 3,34 (s, IH), 2,75 (m, 4H), 1,92 (m, 2H), 1,62 (m, 2H).
HU 211661 A 9
Tómegspektrum (Cl, CHJ: m/z = 417 (M+l, 100%).
419 (36%), 445 (M+29, 15%), 399 (15%).
A szabad bázist kevés metilén-kloridot tartalmazó dietil-éterben oldjuk, cs az oldathoz éteres hidrogénklorid oldatot adunk. A képződött szuszpenziót további éterrel hígítjuk, majd a kivált hidroklorid-sót kiszűrjük, éterrel mossuk, és 50 ’C-on, 13 Pa nyomáson 18 órán át szárítjuk. 225-228 ’C-on bomlás közben olvadó fehér szilárd anyagot kapunk.
Elemzés a C26H25C1N2O . 2,1 HCI . H2O képlet alapján:
számított: C: 61,04%, H: 5,73%, N: 5,48%;
talált: C: 60,91%, H: 5,64%, N: 5,29%.
A kiindulási anyagként felhasznált piperidinon-vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
(a) 2-Klór-antracén előállítása:
1260 g (5,19 mól) 2-klór-antrakinon 7,5 liter tömény vizes ammónium-hidroxid oldattal és 2,5 liter vízzel készített szuszpenzióját keverés közben 40 ‘C-ra melegítjük. A szuszpenzióhoz egyszerre 845 g (12,93 mól) cinkport adunk; ekkor az elegy mélyvörösre színeződik. A reakcióelegyet 45 percig 50 'C-on keverjük, majd óvatosan újabb 845 g cinkport adunk hozzá. A cinkpor beadagolása után az elegyet lassan, keverés közben, 3 óra alatt 90 ’C-ra melegítjük, és 2 órán át 90-95 ’C-on tartjuk. Ekkor az elegy vörös színe eltűnik. Vékonyrétegkromatográfiás elemzés (adszorbens: szilikagél, futtatószer: 3:1 arányú hexán/metilénklorid elegy) szerint a kiindulási antrakinon (Rf = 0,35) teljes egészében a kívánt antracén-vegyületté (Rf = 0,80) alakult. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, miközben szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. Az elegyhez 4 liter metilén-kloridot adunk, 2 órán át keverjük, majd a cink fölöslegét celiten kiszűrjük. A szűrőlepényt hatszor 1 liter metilén-kloriddal mossuk. A metilén-kloridos fázist elválasztjuk a vizes fázistól, majd 3 liter 6 N vizes sósav-oldatot adunk hozzá, és 2 órán át keveijük. A kivált 2-klór-antracént kiszűrjük, négyszer 1 liter vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk. 804,6 g cím szerinti vegyületet kapunk 220-221 ’C-on olvadó halványsárga kristályos anyag formájában. A szűrlet metilén-kloridos fázisát csökkentett nyomáson eredeti térfogatának 10%-ára bepároljuk. Újabb 158,5 g terméket kapunk, így az összhozam 963,1 g (87,2%).
NMR spektrum adatai (CDC13): 8,39 (s, IH), 8,30 (s,
IH), 7,96 (s, 4H), 7,49 (s, 2H), 7,36 (d, J=8,7 Hz,
IH).
(b) 2-Klór-9-formil-antracén előállítása:
2,45 kg (18,12 mól) N-metil-formanilid és 2,66 kg (17,35 mól) foszfor-oxi-klorid elegyét 40 percig szobahőmérsékleten tartjuk. A képződött Vilsmeier komplexet 2 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd 963 g (4,53 mól), a fenti (a) pont szerint előállított 2-klór-antracént és 1,0 liter o,o-diklór-benzolt adunk hozzá. A kapott élénksárga elegyet lassan, 1,5 óra alatt 90 ’C-ra melegítjük. Exoterm reakció indul be, és az elegy 115 C-ra melegedik. Az exoterm reakció csillapodásáig (45 percig) a melegítő Fürdőt eltávolítjuk, majd az oldatot 9 órán át 90 ’C-on tartjuk. Ezután az elegyet lehűtjük. Vékonyrétegkromatográfiás elemzés (adszorbens: szilikagél, futtatószer: 1:4 arányú etil-acetát/hexán elegy) szerint az elegy kevés reagálatlan antracén-vegyület (Rf = 0,90) és kevés
3-klór-izomer (Rf = 0,65) mellett főkomponensként a kívánt 2-klór-izomert (Rf = 0,58) tartalmazza. A reakcióelegyet 27 liter jeges vízbe öntjük; ekkor az elegyből sötétbarna kátrányos anyag válik ki. A vizes fázist leöntjük a kátrányos anyagról, és ötször 2 liter metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos oldatokat egyesítjük, feloldjuk benne a kátrányos anyagot, a kapott oldatot négyszer
1,5 liter 3 N vizes sósavoldattal, majd vízzel mossuk, és magnézium-szulfát fölött szántjuk. A szárítószert kiszűrjük, és a szűrletet megnövelt nyomáson szilikagél ágyon bocsátjuk át. Eluálószerként metilén-kloridot használunk, és az eluálást a kívánt vegyület teljes mértékű leoldódásáig folytatjuk. Az eluátumot forgó bepárló készüléken bepároljuk. Élénksárga kristályos anyag o,o-diklór-benzolos szuszpenzióját kapjuk. A kristályos anyagot kiszűtjük, kétszer 500 ml dietil-éterrel mossuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk. 619,7 g (56,9%) 2-klór-9-formil-antracént kapunk; op.: 148-150 C.
NMR spektrum adatai (CDC13): 11,35 (s, IH), 9,02 (d,
J=0,9 Hz, IH), 8,81 (d, J=8,9 Hz, IH), 8,56 (s, IH),
7,98 (m, IH), 7,90 (d, J=8,9 Hz, IH), 7,66 (m, 1H),
7,53 (m, IH), 7,49 (m, IH).
(c) 12-Acetoxi-2-klőr-9-formil-9,10-dihidro-9,10etano-antracén (E- és Z-izomerek elegye) előállítása:
Rozsdamentes acélból készült Parr készülékbe 100,0 g (0,415 mól), a fenti (b) pont szerint előállított 2-klór-9-formil-antracént és 400 ml (374 g, 4,34 mól) vinil-acetátot mérünk be. Az elegyet 24 órán át 200 ’C hőmérsékletű homokfürdőn tartjuk, majd lehűtjük, és a vinil-acetátot forgó bepárló készüléken lepároljuk. A nyers terméket cserszínű kristályos szilárd anyag formájában kapjuk. Több reakcióból származó, összesen 670,0 g 2-klór-9-formil-antracénből előállított nyers termékfrakciót egyesítünk és 1,0 liter dietil-éterrel eldörzsöljük. A kapott törtfehér kristályos szilárd anyagot kiszűtjük, kétszer 300 ml dietil-éterrel mossuk, majd csökkentett nyomáson szárítjuk. 629,0 g (69,1%) cím szerinti vegyületet kapunk; op.: 145-153 ’C.
NMR spektrum adatai (CDC13): 10,58 (s) és 10,64 (s,
IH), 7,63 (m) és 7,76 (d, J=1,5 Hz, IH), 7,15-7,36 (m, 6H), 5,46 (m, IH), 4,29 (s, IH), 2,55 (m, IH),
1,88 (s) és 1,91 (s, IH), 1,55 (m, IH).
A szűrleteket és a mosófolyadékokat bepároljuk. A kapott sűrű, barna olajat szilikagél oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:1 arányú metilén-klorid/hexán elegyet használunk. A kapott szilárd anyagot 400 ml 1:1 arányú dietil-éter/hexán elegyből átkristályosítjuk. További 175,5 g (19,3%) cím szerinti vegyületet kapunk.
(d) 12-Acetoxi-2-klór-9,10-dihidro-9,10-etano-9-antracén-karbonsav (E- és Z-izomerek elegye) előállítása:
629,0 g (1,925 mól), a fenti (c) pont szerint előállított 12-acetoxi- 2-klór-9-formil-9,10-dihidro-9,10-etano-antracén 8,0 liter acetonnal készített oldatához keverés közben, 10-20 ’C-on, 1 óra alatt 1,50 liter Jones reagenst (körülbelül 1,93 mól oxidálószer; a Fieser and Fieser szakkönyv 1. kötetének 142. oldalán leírtak sze8
I
HU 211 661 A9 rint előállított oldat) adunk. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Vékonyrétegkromatográfíás elemzés (adszorbens: szilikagél, futtatószer: metilén-klorid) szerint az aldehid (Rf=0,73) teljes mértékben elreagált. Az elegyhez 100 ml izopropanolt adunk, és a Jones reagens esetleges fölöslegének elbontása céljából az elegyet 18 órán át keverjük. Az elegyből zöldesfekete iszap formájában krómsók válnak ki, és fölötte fehér szuszpenzió helyezkedik el. A fehér felülúszót leöntjük, és az iszapot háromszor 500 ml acetonnal mossuk. Az acetonos mosófolyadékokat egyesítjük a felülúszóval, és forgó bepárló készüléken 2 liter végtérfogatra bepároljuk. A koncentrátumot 10 liter jeges vízbe öntjük, és az elegyet 5 órán át erélyesen keverjük. Törtfehér szilárd anyag válik ki. A kivált szilárd anyagot kiszűijük, háromszor 1 liter vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk. 665,3 g (mennyiségi hozam) kívánt karbonsavat kapunk; op.: 270-273 *C (bomlás).
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 13,95 (s, IH), 7,79 (m) és 7,78 (s, IH), 7,12-7,45 (m, 6H), 5,27 (d,
J=6,4 Hz, IH), 4,48 (s, IH), 2,35 (m, IH), 1,81 (s) és 1,84 (s, 3H), 1,38 (m,lH).
Infravörös spektrum sávjai (KBr): 1690 (C=O,
-COOH), 1740 (C=O,-COCH,) cm'1.
(e) 12-Acetoxi-2-klőr-9,10-dihidro-9,10-etano-9antracen-9-il-karbonil-klorid (E- és Z-izomerek elegye) előállítása:
665,0 g (1,94 mól), a fenti (d) pont szerint előállított 12-acetoxi-2-klór-9,10-dihidro-9,10-etano-9-antracén-karbonsav 8,0 liter toluollal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten, egy részletben 400 g (3,36 mól) tionil-kloridot, majd 2 ml (katalitikus mennyiségű) Ν,Ν-dimetil-formamidot adunk. Az elegyet 1 óra alatt fokozatosan forrásig (80 ’C-ra) melegítjük, és 8 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Átlátszó, ámbraszínű oldatot kapunk. A reakcióelegyet lehűtjük, és csökkentett nyomáson, forgó bepárló készüléken bepároljuk. 804 g (115%) nyers savkloridot kapunk viaszos, barna szilárd anyag formájában. Ezt a nyers terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakcióban. A tennék kis mintáját spektnimanalízis céljára igen kis nyomáson szárítjuk.
NMR spektrum adatai (CDC13): 7,87 (m, IH), 7,187,40 (m, 6H), 5,57 (m, IH), 4,29 (s, IH), 2,58 (m,
IH), 1,91 (s) és 1,94 (s, 3H), 1,50 (m, IH). Infravörös spektrum jellemző sávjai (hígítatlan film):
1750 (C=O, -COCH,), 1790 (C=O, -COC1) cm *.
(f) 12-Acetoxi-2-klór-9,10-dihidro-9,10-etano-antracen-9-il-karbonil-azid (E- és Z-izomerek elegye) előállítása:
804 g (körülbelül 1,94 mól), a fenti (e) pont szerint előállított nyers 12-acetoxi-2-klőr-9,10-dihidro-9,10etano-9-antracen-9-il-karbonil-klorid 8,0 liter acetonnal készített oldatához jeges-metanolos hűtés közben, -5 ’C-on, keverés közben, 30 perc alatt 380 g (5,84 mól) nátrium-azid 1,0 liter vízzel készített oldatát adjuk. A kapott cserszínű szuszpenziót 3 órán át 0 ’C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyből 15-20’C-on, csökkentett nyomáson, forgó bepárló készüléken lepároljuk az acetont. A maradékot 5 liter víz és 5 liter toluol között megoszlatjuk. A kétfázisú elegyet 1 órán át keverjük, majd szűrjük, a fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist ötször 1 liter toluollal extraháljuk. A toluolos extraktumokat egyesítjük, és az oldatban feloldjuk az elkülönített szűrőlepényt. A toluolos oldatokat egyesítjük, 2 liter vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet forgó bepárlókészüléken, 15-20 ’C-on, csökkentett nyomáson térfogatának felére bepároljuk. Az így kapott toluolos savazid oldatot (a hozamot mennyiséginek tekintjük) közvetlenül felhasználjuk a következő reakcióban. Az oldat kis mintáját igen kis nyomáson bepároljuk, és a kapott törtfehér, ragacsos szilárd anyagot spektrumanalízisnek vetjük alá.
NMR spektrum adatai (CDCI3): 7,80 (m, IH), 7,167,33 (m, 6H), 5,39 (m, IH), 4,27 (t, J=2,6 Hz, IH),
2,50 (m,lH), 1,89 (s) és 1,92 (s, 3H), 1,47 (m, IH). Infravörös spektrum jellemző sávjai (nujol): 1720 (C=O, -CON3), 1750 (C=O, -COCH3), 2160 (_N=N=N) cm’1.
(g) 12-Acetoxi-2-klór-9-izocianáto-9,10-dihidro9,10-etano-antracén (E- és Z-izomerek elegye) előállítása:
Az előző műveletben kapott toluolos nyers savazidoldatot, amely körülbelül 713,5 g (1,94 mól) savazidot tartalmaz 6 liter toluolban oldva, 30 perc alatt 65 ’C-ra melegítjük. Ekkor heves nitrogénfejlődés indul meg exoterm reakció kíséretében, és az elegy 95 ‘C-ra melegedik. A melegítő fürdőt az exoterm reakció csillapodásáig (30 percig) eltávolítjuk, majd a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűlni hagyjuk, és a toluolt forgó bepárló készüléken, csökkentett nyomáson lepároljuk. Sűrű ámbraszínű olaj formájában 738,5 g (112%) nyers izocianátot kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakcióban. A tennék mintáját spektrumanalízis céljára igen kis nyomáson megszárítjuk.
NMR spektrum adatai (CDCI3): 7,54 (m, 2H), 7,157,30 (m, 5H), 5,03 (m, IH), 4,26 (t, J=2,6 Hz, IH),
2,55 (m, IH), 1,98 (s) és 2,00 (s, 3H), 1,56 (m, IH). Infravörös spektrum jellemző sávjai (hígítatlan film):
1750 (C=O, -COCH3), 2260 (-N=C=O) cm1.
(h) 9-Amino-2-klór-12-hidroxi-9,10-dihidro-9,10etano-antracén (E- és Z-izomerek elegye) előállítása:
738,5 g (1,94 mól), az előzőek szerint előállított nyers izocianátot 7,0 liter abszolút etanolban oldunk, és a kapott halvány ámbraszínű oldathoz keverés közben, szobahőmérsékleten, egy részletben 800 g (20,0 mól) nátrium-hidroxid 4,0 liter vízzel készített oldatát adjuk. A reakcióelegy a bázis beadásakor azonnal vörösesbarnára színeződik. Az elegyet 8 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük. Vékonyrétegkromatográfiás elemzés (adszorbens: szilikagél, futtatószer: metilén klorid) szerint az izocianát (Rf = 0,80) teljes mértékben átalakult. A reakcióelegyből forgó bepárló készüléken lepároljuk az etanolt, és a termék vizes szuszpenziőját 5 liter metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 2 liter vízzel
HU 211 661 A9 és 1 liter vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfál fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletből csökkentett nyomáson lepároljuk az oldószert. A nyers amino-alkoholt ragacsos, sárgásbarna szilárd anyag formájában kapjuk. Ezt az anyagot 1,0 liter dietil-éterrel eldörzsöljük. A tiszta terméket krémszínű por formájában kapjuk 84,5%-os hozammal; op.: 164-167 C. NMR spektrum adatai (CDCI3): 7,09-7,43 (m, 7H),
4,21 (t, J=2,6 Hz, IH), 3,77 (m, IH), 2,35 (m, IH),
2,25 (széles s, 3H), 1,48 (m, IH).
(i) 2-Klór-9-formil-9,10-dihidro-9,10-metano-antracén előállítása:
445,5 g (1,64 mól), a (h) pont szerint előállított 9-amino-2-klór-12-hidroxi-9,10-dihidro-9,10-etanoantracén 4,0 liter jégecettel készített oldatát 10 “C-ra hűtjük, és az oldathoz 1,75 óra alatt 340,0 g (4,93 mól) nátrium-nitrit 1,4 liter vízzel készített oldatát adjuk. A nitrit beadagolása alatt és azt követően 4 órán át a reakcióelegyet 10 ”C-on tartjuk. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, miközben szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Vékonyrétegkromatográfiás elemzés (adszorbens: szilikagél, futtatószer: 4:1 arányú toluol/etil-acetát elegy) szerint az amino-alkohol (Rf = 0,12) teljes egészében 2-klór-9-formil-9,10-dihidro9,10-metano-antracénné (Rf = 0,80) alakult. A reakcióelegyet 4 liter vízzel hígítjuk; ekkor az elegyből vörösesbarna, kátrányos anyag válik ki. A vizes felülúszót dekantáljuk, azonos térfogatú zúzott jéggel hígítjuk, majd pH-ját szilárd nátrium-hidroxiddal 5 és 6 közötti értékre állítjuk. A kapott vizes elegyet háromszor
1,5 liter etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük, az oldatban feloldjuk a kátrányos anyagot, a kapott oldatot kétszer 1 liter vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát fölött szárítjuk. A szárítószert kiszűrjük, és a szűrlétből csökkentett nyomáson lepároljuk az oldószert. A nyers terméket sűrű, barna olaj formájában kapjuk. Ezt az anyagot szilikagél oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:1 arányú metilén-klorid/hexán elegyet használunk. 311,7 g (74,6%) sűrű, sárga olajat kapunk, ami állás közben kristályosodik. Az anyagot 700 ml 1:6 arányú dietil-éter/hexán elegygyel eldörzsöljük. 224,1 g (53,6%) tiszta cím szerinti vegyületet kapunk 91-92 ’C-on olvadó törtfehér kristályos anyag formájában.
NMR spektrum adatai (CDClj): 10,39 (s, IH), 7,50 (d,
J=l,9 Hz, IH), 7,39 (m, IH), 7,31 (m, IH), 7,20 (d,
J=7,8 Hz, IH), 7,01 (m, 3H), 4,37 (s, IH), 2,80 (m,
2H).
Az anyalúgokból és a mosófolyadékokból elkülönített anyagot a fentiekben ismertetett módon oszlopkromatografálással tisztítjuk. További 65,0 g (15,5%) cím szerinti vegyületet kapunk.
(j) 2-Klór-9,10-dihidro-9,10-metano-9-antracénkarbonsav előállítása:
20,0 g (78,5 mmól), az (i) pont szerint előállított 2-klór-9-formil-9,10-dihidro-9,10-metano-antracén 260 ml acetonnal készített, 0 ’C-os oldatához részletekben 24 ml Jones reagenst (27 g króm-trioxid 23 ml vízzel készített oldata 100 ml végtérfogatra hígítva) adunk. A reagenst addig adagoljuk amíg az oldat maradandóan narancssárgára nem színeződik. A jelentős mennyiségű redukált krómsót tartalmazó reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd az oldószereket csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékhoz 300 ml telített vizes nátrium-klorid oldatot adunk. A vizes elegyet háromszor 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, és háromszor 400 ml 2,5 N vizes nátrium-hidroxid oldattal extraháljuk. A lúgos vizes extraktumokat egyesítjük, 3 N vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, nátrium-kloriddal telítjük, majd négyszer 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 26,66 g (mennyiségi hozam) cím szerinti vegyületet kapunk törtfehér szilárd anyag formájában. A termék további tisztítására nincs szükség. NMR spektrum adatai (DMSO-dé, 300 MHz): 13,2 (leszálló), 7,46 (széles s, IH), 7,36 (m, 3H), 7,02 (m,
3H), 4,45 (s, IH), 2,67 (s, 2H).
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 271 (M+1, 100%),
273 (34%), 299 (M+29, 17%), 253 (33%), 243 (22%), 227 (20%).
(k) 1 -(2-Κ10Γ-9,10-dihidro-9,10-metano-anlracen9-il-karbonil)-piperidin-4-ol előállítása:
6,51 g (24,1 mmól), a (j) pont szerint előállított 2-klór-9,10-dihidro-9,10-metano-9-antracén-karbonsav 70 ml toluollal készített oldatához 2,28 ml (31,3 mmól, 1,3 ekvivalens) tionil-kloridot adunk. A reakcióelegyet visszafolyatás közben forraljuk, és a gázfejlődést ásványolajos buborékoltató beiktatásával kísérjük figyelemmel. A reakcióelegy 40 perc alatt éri el az egyensúlyi állapotot. Ekkor az elegyet kissé lehűtjük, és részletekben 6,08 g (60,3 mmól, 2,5 ekvivalens) 4-hidroxipiperidint adunk hozzá. Jelentős hő fejlődik, és az elegy megsötétedik. A kapott szuszpenziót 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 18 órán át keverjük. A reakcióelegyet 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, és kétszer 100 ml 3 N vizes sósavoldattal, kétszer 100 ml 2,5 N vizes nátrium-hidroxid oldattal, végül 200 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 6,95 g (82%) cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olaj formájában. A termék további tisztítására nincs szükség.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6,250 MHz): 7,63 (m,
IH), 7,21 (m, 6H), 4,41 (s, IH), 4,18 (m, IH), 3,65 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 1,90 (m, 2H),
1,38 (m, 2H).
Tomegspektrum (Cl, CH4): m/z = 354 (M+1, 100%),
356 (36%), 382 (M+29, 19%), 336 (27%), 318 (9%).
(l) l-(2-Klór-9,10-dihidro-9,10-metano-antracen-9il-metil)-piperidin-4-ol előállítása:
6,95 g (19,6 mmól), a (k) pont szerint előállított 1 -(2klór-9,10-dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-kar- bonil)-piperidin-4-ol 200 ml dietil-éterrel készített, 0 ’C-os szuszpenziójához nitrogén atmoszférában, részletekben 1,49 g (39,2 mmól, 8 ekvivalens) lítium-alumínium-hid10
HU 211 661 A9 ridet adunk. A szuszpenziót 30 percig 0 ’C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. 18 óra elteltével a reagens fölöslegének elbontása céljából az elegyhez óvatosan 1,5 ml vizet, 1,5 ml 2,5 N vizes nátrium-hidroxid oldatot, majd ismét 4,5 ml vizet adunk. A kapott szuszpenziót erélyesen keverjük mindaddig, amíg az alumíniumsók szemcsés szilárd fehér anyaggá össze nem állnak. A szuszpenziót 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, kevés vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd szűrjük. A szűrőlepényt etil-acetáttal alaposan mossuk. A szűrletből lepároljuk az oldószert. 6,16 g (92%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. A tennék további tisztítására nincs szükség. Rf = 0,15 (szilikagél vékonyrétegen 1:1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel futtatva).
NMR spektrum adatai (CDC13, 300 MHz): 7,20 (m,
4H), 6,95 (m, 3H), 4,60 (s, IH), 4,24 (s, IH), 3,70 (m, IH), 3,34 (s, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,58 (s, 2H),
2,37 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,57 (m, 2H). Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 340 (M+l, 98%),
342 (33%), 322 (100%), 368 (M+29, 22%), 114 (26%).
(m) 1 -(2-Klór-9,10-dihidro-9,10-metano-antraccn9-il-metil)-4-piperidinon előállítása:
3,06 ml (35,1 mmól, 2 ekvivalens) oxalil-klorid 100 ml metilén-kloriddal készített, -78 'C-os oldatához 5,00 ml (70,2 mmól, 4 ekvivalens) desztillált dimetilszulfoxidot adunk. A reakcióelegyhez 10 perc elteltével 5,96 g (17,5 mmól), az (1) pont szerint előállított l-(2klór-9,10-dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil)-pip eridin-4-ol 10 ml metilén-kloriddal készített oldatát adjuk. Az elegyet 30 percig -78 ’C-on keverjük, majd 19,6 ml (140 mmól, 8 ekvivalens) trietil-amint adunk hozzá. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet 1,5 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. A reakcióelegyet 100 ml 2(5 N vizes nátrium-hidroxid oldatba öntjük, és a vizes fázist háromszor 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szántjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A nyers, olajos anyagot szilikagélen (400 ml) végzett gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 20% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 5,53 g (93%) cím szerinti vegyületet kapunk. Rf = 0,21 (szilikagél vékonyrétegen 20% etil-acetátot tartalmazó hexánnal futtatva).
NMR spektrum adatai (CDC13, 250 MHz): 7,26 (m,
IH), 7,13 (m, 3H), 6,95 (m, 3H), 4,28 (s, IH), 3,49 (s, 2H), 2,94 (t, J=6,l Hz, 4H), 2,62 (s, 2H), 2,43 (t,
J=6,0 Hz, 4H).
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 338 (M+l, 100%),
340 (35%), 366 (M+29,31%).
A klór-metano-antracén-karbonsavat a következőképpen rezolváljuk:
(n) Racém 2-klór-9,10-dihidro-9,10-metano-9-antracén-karbonsav rezolválása, a (9S,10S)-izomer elkülönítése:
100 g (0,37 mól), a (j) pont szerint előállított racém 2-klór-9,10-dihidro-9,10-metano-9-antracén-karbonsav
1,5 liter etil-acetát és 75 ml metanol elegyével készített oldatához 61,1 g (0,37 mól) szilárd (lS,2S)-(+)-pszeudo-efedrint adunk. Az elegyet erélyes keverés közben fonásig melegítjük, 30 percig visszafolyatás közben fonaljuk, majd lassan 25 ’C-ra hűtjük. Legalább 2 óra elteltével a szuszpenziót szűrjük, és a szilárd anyagot etil-acetáttal mossuk. 88,6 g (0,20 mól, 55%), a (9S,10S)-izomerben feldúsított sót kapunk; nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés szerint a só az egyedi diasztereoizomereket 80:20 arányban tartalmazza. A kívánt izomerben feldúsított sót 2,74 liter, 3%-os metanolos etil-acetátban szuszpendáljuk, a szuszpenziót forrásig melegítjük, és az elegyet 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. A szuszpenziót lassan 25 ”C-ra hűtjük, 2 órán át keverjük, majd a szilárd anyagot kiszűrjük és etil-acetáttal mossuk. 70 g (0,16 mól, 79%) továbbtisztított diasztereoizomer sót kapunk, ami nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés szerint az egyedi diasztereoizomereket 95:5 arányban tartalmazza. Ezt a továbbtisztított sót a fentiek szerint 5%-os metanolos etil-acetáttal újból kezeljük. 60,0 g (0,14 mól, 85%) nagymértékben tisztított diasztereoizomer sót kapunk, ami az egyedi diasztereoizomereket - nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés szerint - 99:1 arányban tartalmazza. Az így kapott 60 g (0,14 mól) sőt 1 liter vízhez adjuk, és a kapott szuszpenziót 15 ml tömény vizes sósavoldattal 2 és 3 közötti pH értékre savanyítjuk. A vizes elegyet háromszor 500 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Az olajos maradékhoz hexánt adunk, és az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. 36,0 g (0,13 mól, 98%) optikailag aktív savat kapunk fehér szilárd anyag formájában; nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés szerint a termék az egyedi enantiomereket 99:1 arányban tartalmazza. A kapott anyagot 360 ml hexán és 720 ml ciklohexán elegyéből kristályosítjuk. Fehér szilárd anyag formájában 30 g (0,11 mól, 81%) optikailag tiszta (9S,10S)-2-klór*9,10dihidro-9,10-metano-9-antracén-karbonsavat kapunk; op.: 172-173 ’C; [a]D = +101° (c = 2%, kloroformban).
Elemzés a C16HnC102 képlet alapján: számított; C: 70,99%, H:4,10%;
talált: C: 70,81%, H:4,21%.
NMR spektrum adatai: 7,48-7,62 (m, 2H), 7,27-7,35 (m, IH), 7,22 (d, J=7,8 Hz, IH), 6,90-7,10(m, 3H),
4,35 (s, IH), 2,80-2,95 <m, 2H).
Nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés: oszlop: 15 cm x 6 mm méretű Ultron Ovomucoid (ESOVM) oszlop;
eluálószer: 15% acetonitril és 85% 10 mmőlos vizes
KH2PO4 pufferoldat (1 mólos kálium-hidroxid oldattal pH 5,5-re állítva) elegye;
áramlási sebesség: 1 ml/perc;
hullámhossz: 230 nm;
retenciós idők:(+)-enantiomer: 15,4 perc, (-)-enantiomer: 19,6 perc (o) A (9S.10R)-izomer elkülönítése:
A fenti (n) pontban leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy rezolválószerként (lR,2R)-(—)pszeudo-efedrint használunk. A (9R,10R)-(-)-2-klórII
HU 211 061 A9
9,10-dihidro-9,10-metano-9-antracén-karbonsaval 169-170 C-on olvadó szilárd anyag formájában kapjuk. [a]D = 100,8 (c = 2,0%, kloroformban).
Elemzés a C]6H|,C1O2 képlet alapján: számított: C: 70,99%, H:4,10%;
talált: C: 70,75%, H:4,18%.
NMR spektrum adatai: 7,48-7,64 (m, 2H), 7,27-7,36 (m, IH), 7,23 (d, J=7,8 Hz, IH), 6,90-7,12 (m, 3H),
4,36 (s, IH), 2,80-2,95 (m, 2H).
2. példa l-(2-Klór-9,10-dihidro-9, lO-metano-anlracen-9-ilmetil-4-(6-kinolinil)-piperidin-4-ol előállítása:
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy reagensként 7-bróm-kinolint használunk. A cím szerinti vegyületet 210-215 ”C-on bomlás közben olvadó fehér szilárd anyag formájában kapjuk 63%-os hozammal.
A szabad bázis fizikai állandói:
NMR spektrum adatai (CDC13, 250 MHz): 8,87 (dd,
J=21,6 és 4,2 Hz, IH), 8,14 (d, J=7,l Hz, IH), 8,07 (d, 3=8,9 Hz, IH), 7,92 (d, J= 1,9 Hz, IH), 7,86 (dd,
J=2,0 és 8,8 Hz, IH), 7,38 (dd, J=4,2 és 8,3 Hz,
IH), 7,20 (m, 4H), 6,95 (m, 3H), 4,26 (s, IH), 3,46 (s, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,64 (d, J=l,4
Hz, 2H), 2,24 (m, 2H), 1,89 (s, IH), 1,80 (m, 2H). Tomegspektrum (Cl, CH4): m/z = 467 (M+l, 100%),
469 (38%), 495 (M+29, 19%), 449 (15%).
A terméket hidrokloridjává alakítjuk.
Elemzés a C30H27N2OC1.2 HCl. H2O képlet alapján: számított: C: 64,58%, H: 5,60%, N: 5,02%, talált: C: 64,18%, H: 5,54%, N: 4,87%.
3. példa l-(2-Klór-9, lO-dthidro-9, ÍO-metano-antracen-9-ilmetil)-4-(3-kinolinil)-piperidin-4-ol előállítása Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 3-bróm-kinolint használunk reagensként. Acím szerinti vegyületet 215-217 C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában kapjuk 50%-os hozammal. NMR spektrum adatai (CDC13, 250 MHz): 9,07 (d,
J=2,0 Hz, IH), 8,21 (d, J=l,3 Hz, IH), 8,09 (d,
J=8,4 Hz, IH), 7,80 (d, J=8,1 Hz, IH), 7,69 (dd,
J=7,5 és 7,6 Hz, IH), 7,53 (dd, J=7,6 és 6,8 Hz,
IH), 7,22 (m, 4H), 6,98 (m, 3H), 4,28 (s, IH), 3,48 (s, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,65 (s, 2H),
2,43 (m, 2H), 2,03 (s, IH), 1,84 (m, 2H). Tomegspektrum (Cl, CH4): m/z = 467 (M+l, 100%),
495 (M+29, 20%), 449 (15%), 469 (37%).
A terméket hidrokloridjává alakítjuk.
Elemzés a C30H27N2OCI. 2 HCl. H2O képlet alapján:
számított: C: 64,58%, H: 5,60%, N: 5,02%;
talált: C: 64,24%, H: 5,49%, N: 4,92%.
4. példa
I-(2-Klór-9,10-dihidro-9,i0-metano-antracen-9-ilinetil)-4-(2-tiazil)-piperidin-4-ol előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy reagensként 2-bróm-tiazolt használunk. A cím szerinti vegyületet 195-199 “C-on bomlás közben olvadó fehér szilárd anyag formájában kapjuk 78%-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CDClj, 300 MHz): 7,71 (d,
J=3,2 Hz, IH), 7,23 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 6,96 (m,
4H), 4,25 (széles s, IH), 3,43 (s, 2H), 2,89 (m, 2H),
2,76 (m, 2H), 2,60 (d, J= 1,4 Hz, 2H), 2,25 (m, 2H),
1,88 (m,2H).
Tomegspektrum (Cl, CH4): m/z = 423 (M+l, 100%),
425 (43%), 451 (M+29, 10%), 405 (17%).
A terméket hidrokloridjává alakítjuk.
Elemzés a C24H23C1N2OS.2HC1.0,5 H2O képlet alapján:
számított: C: 57,09%, H: 5,19%, N: 5,55%;
talált: C: 56,94%, H: 5,03%, N: 5,23%.
5. példa l-(9,I0-Dihidm-9,10-metano-antracen-9-il-metil)4-(3-piridil)-piperidin-4-ol előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy l-(9,10-dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil)-4-piperidinonból indulunk ki. A cím szerinti vegyületet 188-190 C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában kapjuk 66%-os hozammal.
NMR spektrum adatai (DMSO-d5, 300 MHz): 8,68 (d,
J=2,2 Hz, IH), 8,40 (dd, J=3,3 Hz, IH), 7,84 (m,
IH), 7,28 (m, 5H), 6,92 (m, 4H), 5,03 (széles s,
IH), 4,32 (széles s, IH), 3,31 (s, 2H), 2,79 (m, 2H),
2,70 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,60 (m, 2H). Tomegspektrum (Cl, CH4): m/z = 383 (M+l, 100%),
411 (M+29, 13%), 365 (17%), 304 (11%), 80 (16%).
A terméket hidrokloridjává alakítjuk.
Elemzés a C26H26N20.2HC1.0,7 H2O képlet alapján: számított: C: 66,72%, H: 6,33%, N: 5,99%;
talált: C: 66,76%, H: 6,60%, N: 5,78%.
A kiindulási anyagként felhasznált piperidinon-vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
(a) 9,10-Dihidro-9,10-metano-9-antracén-karbonsav előállítása:
Az 1. példa (j) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 9-formil-9,l0-dihidro-9,10-metano-antracénből (előállítását a Chem. Pharm. Bull. 27, 1806-1812 /1979/ közlemény és a 4 224 344 és 4 358 620 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti) indulunk ki. A cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában kapjuk 80%-os hozammal. Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 237 (M+l, 100%),
265 (M+29, 10%), 219 (22%), 209 (15%), 193 (20%).
(b) 1-(9,10-Dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-karboniI)-piperidin-4-ol előállítása:
Az 1. példa (k) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a fentiek szerint előállított
9,10-dihidro-9,10-metano-9-antracén-karbonsavból indulunk ki. A cím szerinti vegyületet mennyiségi hozammal kapjuk, viszkózus olaj formájában. Rf = 0,54 (szilikagél vékonyrétegen 10% metanolt tartalmazó kloroformmal futtatva).
Tomegspektrum (Cl, CH4): m/z = 320 (M+l, 100%),
348 (M+29, 22%), 302 (16%).
HU 211 661 A9 (c) 1 -(9,10-Dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil)-piperidin-4-ol-előállítása:
Az 1. példa (1) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a fentiek szerint előállított l-(9,10-dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-karbonil)piperidin-4-olból indulunk ki. Acím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában kapjuk 88%-os hozammal. Rj = 0,59 (szilikagél vékonyrétegen 10% metanolt tartalmazó kloroformmal futtatva).
Tómegspektrum (Cl, CHJ: m/z = 306 (M+l, 100%),
334 (M+29, 14%), 288 (62%), 114 (8%).
(d) 1-(9,10-Dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil)-4-piperidinon előállítása:
Az 1. példa (m) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a fentiek szerint előállított 1-(9,10-dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil)-piperidin-4-olból indulunk ki. A cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában kapjuk 80%-os hozammal. Rf = 0,31 (szilikagél vékonyrétegen 2% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal futtatva).
Tómegspektrum (Cl, CH4): m/z = 304 (M+l, 100%),
332 (M+29, 21%).
6. példa l-(9,10-Dihidm-9,10-metano-antracen-9-il-metil)4-(3-furanil)-piperidin-4-ol előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az 5. példa (d) pontjában ismertetett 1-(9,10-di hidro-9,10-metano-antracen-9-i 1-metil)4-piperidonból indulunk ki, és reagensként 3-bróm-furánt használunk. Acím szerinti vegyületet 275-276 ’Con bomlás közben olvadó fehér szilárd anyag formájában kapjuk 71 %-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CDC13, 300 MHz): 7,36 (m,
2H), 7,23 (dd, J=2,5 és 5,6 Hz, 2H), 7,17 (dd, J=2,0 és 5,4 Hz, 2H), 6,93 (m, 4H), 6,40 (m, IH), 4,27 (s, IH), 3,44 (s, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,70 (dt, J=2,8 és 11,2 Hz, 2H), 2,60 (d, J=l,5 Hz, 2H), 1,99 (dt, J=4,2és 12,1 Hz, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,55 (s, IH).
Tómegspektrum (Cl, CHJ: m/z = 372 (M+l, 100%),
400 (M+29, 21%), 354 (57%), 180 (16%);
A terméket hidrokloridjává alakítjuk.
Elemzés aC25H25NO2.HCl. 0,1 H2O képlet alapján: számított: C: 73,28%, H. 6,44%, N: 3,42%;
talált: C: 73,24%, H: 6,49%, N: 3,30%.
7. példa
4-(5-Bróm-2-metoxi-3 -piridi 1)-1-(9,10-dihidro-9,10metano-antracen-9-il-metil)-piperidin-4-ol előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az 5. példa (d) pontjában ismertetett l-(9,10-di hidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil)-4-piperidinonból indulunk ki, és reagensként 3,5-dibrőm-2-metoxi-piridint (előállítását a J. Med. Chem. K29D, 1590 /1986/ közlemény ismerteti) használunk. A cím szerinti vegyületet 250-251 'C-on bomlás közben olvadó törtfehér szilárd anyag formájában kapjuk 63%-os hozammal. NMR spektrum adatai (CDClj, 300 MHz): 8,08 (d,
J=2,3 Hz, IH), 7,61 (d, J=2,3 Hz, IH), 7,21 (m,
4H), 6,90 (m, 4H), 4,26 (s, IH). 3,97 (s, 3H), 3,56 (s. IH), 3,47 (s, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,77 (dt, J=2,6 és
11,4 Hz, 2H), 2,60 (d, J= 1,4 Hz, 2H), 1,96 (m, 4H). Tómegspektrum (Cl, CHJ: m/z = 491 (M+l, 100%),
483 (89%), 492 (37%), 494 (26%), 421 (M+29,
13%), 473 (28%).
A terméket hidrokloridjává alakítjuk.
Elemzés a C27H27BrN2O2.HCl képlet alapján: számított C: 61,43%, H: 5,35%, N: 5,31%;
talált: C: 61,42%, H: 5,42%, N: 5,25%.
8. példa
4-(5-Klár-2-metoxi-3-piridil)-1-(9,10-dihidm-9,10-metano-antraeen-9-il-metil)-piperidin-4-ol előállítása Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az 5. példa (d) pontjában ismertetett 1-(9,10-dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil)4- piperidinonból indulunk ki, és reagensként 3-bróm5- klór-2-metoxi-piridint használunk. A cím szerinti vegyületet 195-200 ’C-on bomlás közben olvadó fehér szilárd anyag formájában kapjuk 25%-os hozammal. NMR spektrum adatai (CDClj, 250 MHz): 7,99 (d,
J=2,4 Hz, IH), 7,50 (d, J=2,4 Hz, IH), 7,20 (m,
4H), 6,93 (m, 4H), 4,27 (s, IH), 3,99 (s, 3H), 3,58 (s, IH), 3,47 (s, 2H), 2,82 (m, 4H), 2,60 (d,
J=0,8 Hz, 2H), 2,00 (m, 4H).
Tómegspektrum (Cl, CHJ: m/z = 447 (M+l, 100%),
475 (M+29, 18%), 429 (34%), 449 (36%).
A terméket hidrokloridjává alakítjuk.
Elemzés a C27H27CIN2O2.HCI. 0,6 H2O képlet alapján:
számított: C: 65,61%, H: 5,95%, N: 5,67%;
talált: C: 65,48%, H: 5,76%, N: 5,58%.
A reagensként felhasznált metoxi-piridin-vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
(a) 5-Klór-2-metoxi-piridin előállítása:
ml vízmentes, magnéziumról desztillált metanolhoz nitrogén atmoszférában, részletekben 5,50 g nátrium-hidridet 60 tömeg%-os ásványolajos diszperzió, 115 mmól, 2 ekvivalens) adunk. A kapott oldathoz 10,0 g (68 mmól) 2,5-diklór-piridint adunk. A kapott oldatot 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és fölöslegben vett szilárd kálium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet eredeti térfogatának felére bepároljuk. Szilárd anyag válik ki. A szilárd anyagot kiszűrjük, hexánnal mossuk, és az egyesített szűrletet és mosófolyadékot bepároljuk. Az olajos anyagot csökkentett nyomáson végzett desztillációval (102 ’C, 2400 Pa) tisztítjuk. 6,30 g (65%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.
Tömegspektrum (Cl, CHJ: m/z= 144 (M+l, 100%),
146 (44%), 172 (M+28, 19%), 129 (9%).
(b) 3-Bróm-5-klór-2-metoxi-piridin előállítása:
A 7. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a fentiek szerint előállított 5-klór2-metoxi-piridinből indulunk ki. Acím szerinti vegyületet 41%-os hozammal kapjuk.
Tömegspektrum (Cl, CHJ: 222 (M+l, 74%), 224 (100%), 226 (24%), 250 (5%), 252 (6%), 254 (1%).
HU 21 1 661 A9
9. példa !-(9,IO-Dihidm-9JO-metano-aniracen-9-il-metil)4-(3-kinolinil)-piperidin-4-ol előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az 5. példa (d) pontjában ismertetett 1-(9,10-dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil)4-piperidinonból indulunk ki. és reagensként 3-brómkinolint használunk. A cím szerinti vegyületet 205207 C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában kapjuk 44%-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CDC13, 300 MHz): 9,06 (d, J=3,6 Hz, IH), 8,20 (d, J=3,0 Hz, IH), 8,08 (d, J=8,l Hz, IH), 7,80 (d, J=8,l Hz, IH), 7,68 (dd, .1=6,0 és 5,9 Hz, IH), 7,54 (dd, J=8,5 és 9,0 Hz, IH), 7,23 (m, 4H), 6,94 (m, 4H), 4,30 (s, IH), 3,52 (s, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,64 (d, J= 1,4 Hz, 2H), 2,24 (dt, J=3,9 és 11,6 Hz, 2H), 1,99 (s, IH), 1,83 (m,2H).
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 433 (M+l, 17%), 415 (4%), 211 (12%), 89 (100%), 79 (45%), 73 (13%).
A terméket hidrokloridjává alakítjuk.
Elemzés a CvjHjgNjO^HCl. 2,5 H2O képlet alapján:
számított: C: 65,45%, H: 6,41%, N: 5,09%;
talált: C: 65,47%, H: 5,93%, N: 4,94%.
10. példa
4-( 4-lzokinolinil)-l -(9,10-dihidro-9, J 0-metanoantracen-9-il-metil)-piperidÍn-4-ol előállítása Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az 5. példa (d) pontjában ismertetett 1 -(9,10-dihidro-9,1O-metano-antracen-9-il-metil)4-piperidinonból indulunk ki, és reagensként 4-brómizokinolint használunk. A cím szerinti vegyületet 256259 C-on bomlás közben olvadó fehér szilárd anyag formájában kapjuk 53%-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CDC13, 250 MHz): 9,10 (s, IH), 8,82 (d, J=7,5 Hz, IH), 8,50 (s, IH), 7,95 (d, J=8,0 Hz, IH), 7,67 (m, IH), 7,58 (m, IH), 7,26 (m, 4H), 6,94 (m, 4H), 4,29 (s, IH), 3,53 (s, 2H), 2,91 (m, 4H), 2,64 (d, J= 1,3 Hz, 2H), 2,28 (m, 4H).
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 433 (M+l, 100%), 461 (M+29, 14%), 415 (26%), 123 (12%).
A terméket hidrokloridjává alakítjuk.
Elemzés a C30H2gN2O.2,5 HCl. H2O képlet alapján:
számított: C: 66,50%, H: 6,05%, N: 5,12%;
talált: C: 66,37%, H: 5,89%, N: 5,03%.
11. példa ]J9,J0-Dihidro-9,I0-metano-antracen-9-il-metil)4-(2-metoxi-5-piridil)-piperidin-4-ol előállítása Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az 5. példa (d) pontjában ismertetett l-(9,10-dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil)4-piperidinonból indulunk ki, és reagensként 5-bróm2-metoxi-piridint használunk. A cím szerinti vegyületet 218-222 °C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában kapjuk 81 %-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CDCI3, 250 MHz): 8,28 (d, J=2,5 Hz, IH), 7,69 (dd, J=2,6 és 8,7 Hz, IH), 7,22 (ni, 4H), 6,95 (m. 4H), 6,71 (d. J=8,7 Hz, IH), 4,28 (s, IH), 3,93 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 2,91 (m, 2H),
2,78 (dl, J=2,4 és 11,7 Hz, 2H), 2,62 (d, J= 1,4 Hz,
2H), 2,07 (dt, J=4,4 és 12,8 Hz, 2H), 1,75 (m, 2H),
1,59 (s, IH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 413 (M+l, 100%),
441 (M+29, 12%), 395 (19%).
A terméket hidrokloridjává alakítjuk.
Elemzés aC27H2SN2O2.2HCI. 0,5 H2O képlet alapján: számított: C: 65,59%, H: 6,32%, N: 5,67%;
talált: C: 65,48%, H: 6,14%, N: 5,35%.
A reagensként felhasznált 2-metoxi-5-bróm-piridint a 8. példa (a) pontjában leírtak szerint állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy 2,5-dibróm-piridinből indulunk ki. A kívánt terméket 73%-os hozammal kapjuk. Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z =188 (M+l, 90%),
190 (100%), 216 (16%), 218 (15%), 132 (27%),
110(35%).
72. példa
I-(9,10-Dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil)4-(5-pÍrimidinil)-piperidin-4-ol előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az 5. példa (d) pontjában ismertetett l-(9,10-dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil)4-piperidinonból indulunk ki, és reagensként 4-brómpirimidint használunk. A cím szerinti vegyületet 298300 C-on bomlás közben olvadó fehér szilárd anyag formájában kapjuk 60%-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CDC13, 250 MHz): 9,12 (s,
IH), 8,86 (s, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 6,94 (m, 4H), 4,29 (s, IH), 3,49 (s, 2H), 2,96 (m, 2H),
2,70 (dt, J=2,5 és 12,0 Hz, 2H), 2,61 (d, J= 1,5 Hz,
2H), 2,10 (dt, J=4,6 és 13,0 Hz, 2H), 1,89 (s, IH),
1,76 (m,2H).
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 384 (M+l, 100%),
412 (M+29, 20%), 366 (13%).
A terméket hidrokloridjává alakítjuk.
Elemzés a CyH^N^.HCl. 0,4 H2O képlet alapján: számított: C: 70,30%, H: 6,32%, N: 9,84%;
talált: C: 70,33%, H; 6,21%, N: 9,77%.
13. példa
I-(9,10-Dihidm-9,10-metano-antracen-9-il-metil)4-(6-metoxi-2-pirídil)-piperidin-4-ol előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az 5. példa (d) pontjában ismertetett l-(9,10-dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil)4-piperidinonból indulunk ki, és reagensként 2-bróm6-metoxi-piridint használunk, A cím szerinti vegyületet 193-195 *C-on bomlás közben olvadó fehér szilárd anyag formájában kapjuk 98%-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CDC13, 300 MHz): 7,57 (dd,
J=7,6 és 7,6 Hz, IH), 7,23 (m, 4H), 6,94 (m, 5H),
6,63 (d, J=8,0 Hz, IH), 4,75 (s, IH), 4,28 (s, IH),
3,95 (s, 3H), 3,49 (s, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,77 (m,
2H), 2,64 (d, J=l,2 Hz, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,63 (m,
2H).
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 413 (M+l, 100%),
441 (M+29, 12%), 395(18%).
HU 211 661 A9
A terméket hidrokloridjává alakítjuk.
Elemzés a C27H28N2O2.HC1.0,6 H2O képlet alapján:
számított: ‘ C: 70,53%, H: 6,62%, N: 6,09%;
talált: C: 70,22%, H: 6,46%, N: 6,04%.
14. példa
-(9,10-Dihidm-9, IO-metano-antracen-9-il-metiI)4-(2-tiazil)-piperidin-4-ol előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az 5. példa (d) pontjában ismertetett l-(9,10-dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil)4-piperidinonból indulunk ki, és reagensként 2-brómtiazolt használunk. A cím szerinti vegyületet 200202 ’C-on bomlás közben olvadó törtfehér szilárd anyag formájában kapjuk 77%-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CDC13, 300 MHz): 7,70 (d,
J=3,2 Hz, IH), 7,23 (m, 5H), 6,94 (m, 4H), 4,26 (széles s, IH), 3,48 (s, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,61 (d, J=1,3 Hz, 2H), 2,23 (m, 2H), 1,85 (m, 2H).
Tómegspektrum (Cl, CH4): m/z = 389 (M+l, 100%), 371 (8%).
A terméket hidrokloridjává alakítjuk.
Elemzés a C24H24N2OS.2HC1 képlet alapján:
számított: C: 62,47%, H: 5,68%, N: 6,07%;
talált: C: 62,58%, H: 5,87%, N: 5,76%.
15. példa
I-(9,10-Dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil)4-( 3-tienil)-piperidin-4-ol előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az 5. példa (d) pontjában leírt 1(9,10-dihidro-9,10-metano-antracen-9-iI-metil)-4-piperidinonból indulunk ki, és reagensként 3-bróm-tiofént használunk. A cím szerinti vegyületet 273-277 ’C-on bomlás közben olvadó törtfehér szilárd anyag formájában kapjuk 81 %-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CDC13, 250 MHz): 7,17 (m, 7H), 6,94 (m, 4H), 4,26 (s, IH), 3,46 (s, IH), 2,84 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,60 (d, J=l,4 Hz, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,83 (m, 2H).
Tómegspektrum (Cl, CH4): m/z = 388 (M+l, 100%), 416 (M+29, 20%), 370 (51%), 304 (10%), 196 (12%).
A terméket hidrokloridjává alakítjuk.
Elemzés a C25H25NOS.1,6 HCI, H2O képlet alapján:
számított: C: 64,73%, H: 6,21%, N: 3,02%;
talált: C: 64,72%, H: 5,86%, N: 2,93%.
16. példa
-(9,10-Dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil )4-( 2-piridil)-piperidin-4-ol előállítása
Az l. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az 5. példa (d) pontjában ismertetett l-(9,10-dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil)4-piperidinonból indulunk ki, és reagensként 2-brómpiridint használunk. A cím szerinti vegyületet 194— 196 ’C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában kapjuk 66%-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CDC13, 250 MHz): 8,53 (d,
J=5,0 Hz, IH), 7,70 (ddd, J= 1,5, 7,7 és 7,7 Hz, IH),
7,39 (d, J=7,8 Hz, IH), 7,22 (m, 5H), 6,94 (m, 4H),
5,23 (s, IH), 4,30 (s, IH), 3,52 (s, 2H), 2,99 (m,
2H). 2,81 (dt, J=2,0 és 12,0 Hz, 2H), 2,65 (d,
J=2,0 Hz, 2H), 2,07 (dt, J=5,0 és 13,0 Hz, 2H), 1,60 (m, 2H).
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 383 (M+l, 100%),
411 (M+29,20%), 365 (18%), 364 (17%).
A terméket hidrokloridjává alakítjuk.
Elemzés a C^H^N^^HCl. 0,1 H2O képlet alapján: számított: C: 68,30%, H: 6,22%, N:6,13%;
talált: C: 68,17%, H: 6,21%, N: 6,09%.
17. példa l-(9,10-Dihidn>-9,I0-metano-antracen-9-il-metil)4-(3-metoxi-fenil)-piperidin-4-ol előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az 5. példa (d) pontjában ismertetett 1-(9,10-dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil)4-piperidinonból indulunk ki, reagensként 3-bróm-anizolt használunk, és a terméket hidrokloridjává alakítjuk. A cím szerinti vegyület hidrokloridját 260-261 ’Con olvadó fehér szilárd anyag formájában kapjuk 59%os hozammal.
Elemzés a C28H29NO2.HCI. 0,4 H2O képlet alapján: számított: C: 73,88%, H: 6,82%, N: 3,08%;
talált: C: 73,87%, H: 6,70%, N: 3,14%.
NMR spektrum adatai (DMSO-d^ + CF3COOD): 7,39 (m, 5H), 7,03 (m, 6H), 6,66 (m, IH), 4,50 (s, 3H),
3,77 (s, 3H), 3,64 (m, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,39 (m,
2H), 1,81 (d, J=13,9 Hz, 2H).
Tómegspektrum (Cl, CH4): m/z = 413 (31%), 412 (M+l, 100%),411 (11%), 394(26%).
18. példa l-(9,10-Dihidm-9,10-metano-antracen-9-il-metil)4-(4-metoxi-fenil)-piperidin-4-ol előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az 5. példa (d) pontjában ismertetett 1-(9,10-dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-meti 1)4-piperidonból indulunk ki, és reagensként 4-brómanizolt használunk. A terméket hidrokloridjává alakítjuk. A cím szerinti vegyület hidrokloridját 228-231 ’Con olvadó fehér szilárd anyag formájában kapjuk 72%os hozammal.
Elemzés a C28H29NO2.HC1 képlet alapján: számított: C: 75,07%, H: 6,75%, N: 3,13%;
talált: C: 74,93%, H: 6,74%, N: 3,14%.
NMR spektrum adatai (DMSO-d^ + CF3COOD): 7,39 (m, 6H), 7,02 (m, 4H), 6,94 (d, J=8,8 Hz, 2H), 4,48 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,68-3,52 (m, 4H), 2,76 (s,
2H), 2,35 (m, 2H), 1,81 (d, J=13,9 Hz, 2H). Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 413 (33%), 412 (M+l, 100%), 411 (15%), 394 (51%).
19. példa
1-(9,10-Dihidm-9,10-metano-antracen-9-it-metil)4-(2-metoxi-fenil)-piperidin-4-ol előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az 5. példa (d) pontjában ismerteI5
HL 211 66 i A9 tett 1 -(9,10-dihidro-9. ]()-nictano-antracen-9-il-metil)4-piperidonból indulunk ki. és reagensként 2-brómanizolt használunk. A terméket hidrokloridjává alakítjuk. A cím szerinti vegyület hidrokloridját 290-293 ’Con olvadó fehér szilárd anyag formájában kapjuk 43%os hozammal.
Elemzés a C28H29NO2.HC1, 0,3 H2O képlet alapján: számított: C: 74,17%, H: 6,80%, N: 3,08%:
talált: C: 74,01%, H: 6,83%, N: 3,04%.
NMR spektrum adatai (DMSO-d^ + CFjCOOD): 7,56 (d, J=6,5 Hz, IH), 7,43-7,24 (m. 5H), 7,02 (m, 6H),
4,48 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,65 (m, 2H), 3,46 (m,
2H), 2,72 (s, 2H), 2,72 (m,2H), 1,73 (d, J=13,6Hz,
2H).
20. példa l-(9,10-Dihidro-9,10-nietano-antracen-9-il-metil)4-(2-/dimetil-amino-melil/-fenil)-piperidin-4-ol előállítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az 5. példa (d) pontjában ismertetett 1 -(9,10-dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil)4-piperidinonból indulunk ki, és reagensként 2-brómΝ,Ν-dimetil-benzil-amint használunk. A terméket hidrokloridjává alakítjuk. A cím szerinti vegyület hidrokloridját 230-235 C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában kapjuk 36%-os hozammal.
Elemzés a C30H34N2O. 2,0 HCI. 1,1 H2O képlet alapján:
számított: C: 67,81%, H: 7,25%, N: 5,27%;
talált: C: 67,83%, H: 7,85%, N: 5,04%.
NMR spektrum adatai (DMSO-dg, CF3COOD): 7,41 (m, 8H), 7,02 (m, 4H), 4,61 (s, 2H), 4,52 (s, 2H),
4,50 (s, IH), 3,73 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 2,82 (s,
6H), 2,76 (s. 2H), 2,52 (m, 2H), 2,12 (d, J=14,1 Hz,
2H).
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 440 (36%), 439 (M+I, 100%), 438(15%).
21. példa
I-(9,]0-Dihidro-9,J0-metano-antracen-9-il-metil)4-fenil-piperidin előállítása
5,00 g (22,7 mmól), az 5, példa (a) pontjában ismertetett 9-formil-9,10-dihidro-9,10-metano-antracén 80 ml metanollal készített oldatához nitrogén atmoszférában nagy fölöslegben vett (körülbelül 10 g), frissen aktivált, 3 Á pórusméretű molekulaszitát adunk. Az elegyhez 4,57 g (28 mmól, 1,25 ekvivalens) 4-fenil-piperidint adunk, majd az elegybe 1,3 óra alatt, négy részletben 1,43 g (22,7 mmól) nátrium-ciano-bór-hidridet adagolunk, A kapott szuszpenziót 3 napig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 100 ml 2,5 N vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk, a vizes fázist elválasztjuk, és 400 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist háromszor 100 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A kapott olajos terméket 300 ml szilikagélen végzett gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:1 arányú metilén-klorid/hexán elegyet használunk. 1,20 g (15%) cím szerinti vegyületet kapunk. Rf = 0.19 (szilikagél vékonyrétegen 1:1 arányú mctilénklorid/hexán eleggyel futtatva).
NMR spetkrum adatai (CDCI3, 300 MHz): 7,22 (m,
9H), 6,93 (m, 4H), 4,27 (s, IH), 3,43 (s, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,62 (d, J= 1,4 Hz, 2H), 2,51 (m, IH), 2,34 (m, 2H), 1,76 (m, 4H).
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 366 (M+1, 100%),
394 (M+29, 16%).
A szabad bázist minimális mennyiségű metanol/kloroform elegyben oldjuk, az oldatot éteres hidrogén-klorid oldattal megsavanyítjuk, és a képződött hidroklorid-sót éteres hígítással kicsapjuk. A szilárd anyagot kiszűrjük, friss éterrel mossuk, és 18 órán át 50 ’C-on, 10 Pa nyomáson szántjuk. A hidrokloridot 300 ’C fölötti hőmérsékleten olvadó szilárt anyag formájában kapjuk.
Elemzés a C27H27N.HC1. 0,5 H2O képlet alapján; számított: C: 78,91%, H: 7,11%, N: 3,41%;
talált: C: 78,91%, H: 6,92%, N: 3,38%.
22. példa
1-(9,l0-Dihidm-9,I0-metano-antracen-9-il-metil)4-( 4-klór-feniI)-piperidin-4-ol előállítása
A 21. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy reagensként 4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-piperidint használunk. A cím szerinti vegyület hidrokloridját 281-285 C-on olvadó fehér por formájában kapjuk 19%-os hozammal.
Elemzés a C27H26C1NO.HC1. 0,25 H2O képlet alapján:
számított: C: 70,97%, H; 6,06%, N: 3,06%;
talált: C: 71,28%, H: 6,03%, N: 3,02%.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6 + CF3COOD): 7,517,35 (m, 8H), 7,01 (m, 4H), 4,50 (s, 3H), 3,72-3,59 (m, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,38 (m, 2H), 1,83 (d,
J=14,3 Hz, 2H).
Tómegspektrum (Cl, CH4): m/z = 418 (37%), 417 (35%), 416 (M+1, 100%), 400 (16%), 399 (13%),
398 (42%).
23. példa l-(9,10-DihidtO-9,10-metano-antracen-9-il-metil)4-fenil-piperidin-4-ol előállítása
A 21. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy reagensként 4-hidroxi-4-fenil-piperidint használunk. A cím szerinti vegyület hidrokloridját 273-275 ’C-on olvadó fehér por formájában kapjuk 18%-os hozammal.
Elemzés a C27H27NO.HC1 képlet alapján: számított: C: 77,58%, H: 6,75%, N: 3,35%;
talált: C: 77,51%, H; 6,79%, N; 3,32%.
NMR spektrum adatai (DMSO-d^, CF3COOD): 7,72-7,23 (m, 9H), 7,01 (m, 4H), 4,49 (s, 3H), 3,64 (m, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,50 (m, 2H), 1,82 (d, J= 13,9 Hz, 2H). Tómegspektrum (Cl, CH4): m/z = 383 (30%), 382 (M+1, 100%), 381 (14%), 380 (14%), 364 (25%).
24. példa
-(9,10-Dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-melil)4-(3-/trifluor-metil/-fenil)-piperidin-4-ol előállítása
A 21. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy reagensként 4-hidroxi-4-(3-/trifluor-metil/-fenil)-piperídint használunk. A cím szerinti vegyület hidrokloridját 268-270 °C-on olvadó fehér por formájában kapjuk 44%-os hozammal.
Elemzés a C28H2óF3NO.HC1. 0,25 H2O képlet alapján: számított: C: 68,56%, H: 5,65%, N: 2,86%;
talált: C: 68,74%, H: 5,63%, N: 2,81%.
NMR spektrum adatai (DMSO-dó + CF3COOD): 7,80 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,40 (m, 4H), 7,01 (m, 4H),
4,53 (s, 2H), 4,50 (s, 1H), 3,70-3,61 (m, 4H), 2,78 (s, 2H), 2,47 (m, 2H), 1,85 (d, J=13,7 Hz, 2H). Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 451 (31%), 450 (M+l, 100%), 449 (17%), 448 (16%), 433 (19%),
432 (66%), 431 (25%), 430 (78%).
25. példa l-(9,10-Dihidm-9,10-metano-antracen-9-il-metil)4-(4-fluor-fenil)-piperidin-4-ol előállítása
A 21. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy reagensként 4-(4-f!uor-feniI)-4hidroxi-piperidint használunk. A cím szerinti vegyület hidrokloridját 262-266 *C-on olvadó fehér por formájában kapjuk 26%-os hozammal.
Elemzés aC27H26FNO.HC1 képlet alapján: számított: C: 74,38%, H: 6,24%, N: 3,21%;
talált: C: 74,41%, H; 6,24%, N: 3,17%.
NMR spektrum adatai (DMSO-dó + CFjCOOD): 7,51 (m, 2H), 7,37 (m, 4H), 7,21 (m, 2H), 7,02 (m, 4H),
4,49 (s, 3H), 3,62 (m, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,41 (m,
2H), l,82(d, J=14,2Hz, 2H).
Tómegspektrum (Cl, CH4): m/z = 401 (26%), 400 (M+l, 100%), 398 (15%), 382 (33%), 380 (17%).
26. példa / -(2-Klár-9, ]0-dihidm-9,10-metano-antracen-9-ilmetil)-4-(4-klór-fenU)-piperidin-4-ol előállítása A 21. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az 1. példa (i) pontjában ismertetett 2-klór-9-formil-9,10-dihidro-9,10-metano-antracénből indulunk ki, és reagensként 4-(4-klór-fenil)-4hidroxi-piperidint használunk. A cím szerinti vegyület hidrokloridját 261-263 C-on olvadó fehér por formájában kapjuk 29%-os hozammal.
Elemzés a C27H25C12NO.HC1 képlet alapján: számított: C: 66,61%, H: 5,38%, N: 2,87%;
talált: C: 66,41%, H: 5,44%, N: 2,80%.
NMR spektrum adatai (DMSO-dó, CF3COOD): 7,58 (d, J=l,8 Hz), 7,54-7,34 (m, 7H), 7,02 (m, 3H),
4,52 (s, IH), 4,50 (AB-q, JAB=13,7 Hz, 2H), 3,703,51 (m, 4H), 2,78 (AB-q, JAB=9,0 Hz, 2H), 2,39 (m, 2H), 1,83 (d, .1=14,3 Hz, 2H).
Tómegspektrum (Cl, CH4): m/z =454 (10%), 453 (16%), 452 (54%), 451 (30%), 450 (M+l, 100%),
435 (13%), 434 (47%), 433 (24%), 432 (86%), 289 (24%), 97 (46%), 79 (99%).
27. példa l-(2-Któr-9,IO-dihidro-9,IO-metano-antracen-9-ilmetil)-4-(4-fluor-fenil)-piperidin-4-ol előállítása A 21. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az 1. példa (i) pontjában ismertetett 2-klór-9-formil-9,10-dihidro-9,10-metano-antracénből indulunk ki, és reagensként 4-(4-fluor-fenil)-4hidroxi-piperidint használunk. A cím szerinti vegyület hidrokloridját 280-281 °C-on olvadó fehér por formájában kapjuk 27%-os hozammal.
Elemzés aC27H23ClFNO.HC1.0,5 H2O képlet alapján: számított: C; 67,64%, H: 5,68%, N: 2,92%;
talált: C: 67,70%, H: 5,40%, N: 2,84%.
NMR spektrum adatai (DMSO-dó, CF3COOD): 7,57 (d, J=l,8 Hz, IH), 7,54-7,35 (τη, 5H), 7,19 (t,
J=8,9 Hz, 2H), 7,03 (m, 3H), 4,52 (s, IH), 4,52 (AB-q, JAB=14,1 Hz, 2H), 3,70-3,53 (m, 4H), 2,77 (AB-q, JAB=6,8 Hz, 2H), 2,34 (m, 2H), 1,84 (d,
J=14,0 Hz, 2H).
Tomegspektrum (Cl, CHJ: m/z = 437 (10%), 436 (37%), 435 (33%), 434 (M+l, 100%), 418 (18%),
417 (15%), 416 (50%).
28. példa
-(2-Klór-9,10-dihidro-9,10-metano-antracen-9-ilmetil)~4-fenil-piperidin-4-ol előállítása A 21. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az 1. példa (i) pontjában ismertetett 2-klór-9-formil-9,10-dihidro-9,10-metano-antracénből indulunk ki, és reagensként 4-hidroxi-4~fenilpiperidint használunk. A cím szerinti vegyület hidrokloridját 260-262 C-on olvadó fehér por formájában kapjuk 32%-os hozammal.
Elemzés a C^H^CINO.HCI.O,! H2O képlet alapján: számított: C: 71,40%, H: 6,04%, N: 3,09%;
talált: C: 71,20%, H: 6,02%, N: 3,00%.
NMR spektrum adatai (DMSO-dó, CF3COOD): 7,58 (s, IH), 7,52-7,25 (m, 6H), 7,05 (m, 3H), 4,53 (AB-q, JAB=14,2 Hz, 2H), 4,52 (s, IH), 3,75-3,56 (m, 4H), 2,77 (m, 2H), 2,39 (m, 2H), 1,86 (d,
J=14,4 Hz, 2H).
Tömegspektrum (Cl, CHJ: m/z = 419 (10%), 418 (38%), 417 (34%), 416 (M+l, 100%), 400 (12%),
398 (33%).
29. példa
4-( 2-Bifertil)-J ( 9J0-dihidro-9,10-metano-antracen~9-il-metil)-piperidin-4-ol előállítása
3,00 ml 1,7 mólos pentános terc-butil-lítium oldat (5,12 mmól terc-butil-lítium) és 4,0 ml tetrahidrofurán -72 C-os elegyébe 0,49 g (2,12 mmól, 1,6 ekvivalens) 2-brőm-bifenil 2 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. A kapott oldatot 2 órán át nitrogén atmoszférában keverjük. Ezután a lítium-bifenilt tartalmazó oldatba 0,40 g (1,3 mmól), az 5. példa (d) pontjában ismertetett l-(9,10-dihidro-9,10-metano-antracen9-il-metil)-4-piperidinon 4 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük, majd az elegyet 45 perc alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyet szobahőmérsékleten még 3 órán át keverjük, majd az elegyhez a reagens fölöslegének elbontására 10 ml vizet adunk. A vizes fázist kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, kétszer 100 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött
HU 211661 Α9 szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A kapott szilárd nyers terméket 65 ml szilikagélen végzett gyorskroniatografálással tisztítjuk, eluálószerként 20% dietil-étert tartalmazó hexánt használunk. 0,43 g (72%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. Rf=0,23 (szilikagél vékonyrétegen 20% dietil-étert tartalmazó hexánnal futtatva).
NMR spektrum adatai (CDClj, 250 MHz)·. 7,50 (m,
1H), 7,32 (m, 6H), 7,25 (m, 3H), 7,14 (m, 2H), 7,06 (dd, J=l,l és 7,5 Hz, 1H), 6,91 (m, 4H), 4,24 (s,
1H), 3,56 (s, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,55 (d, J=1,4 Hz,
2H), 2,56 (m, 2H), 2,13 (dt, J=4,5, 13,2 és 12,3 Hz,
2H), 1,72 (m, 2H), 1,52 (s, 1H).
Tómegspektrum (Cl, CH4): m/z = 458 (M+1, 100%),
486 (M+29, 35%), 440 (14%), 304 (6%).
A szabad bázis éteres oldatához fölöslegben vett éteres hidrogén-klorid oldatot adunk. A kivált szilárd hidroklorid-sót kiszűrjük, friss éterrel mossuk, és 18 órán át 50 ”C-on, 10 Pa nyomáson szárítjuk. 269270 ’C-on olvadó fehér szilárd anyagot kapunk.
Elemzés a C33H31NO.HCI. 0,75 H2O képlet alapján: számított: C: 78,09%, H: 6,65%, N: 2,76%;
talált: C: 77,98%, H: 6,49%, N: 2,70%.
30. példa
4-(4-Bifenil)-J-(9,10-dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil)-piperidin-4-ol előállítása A 29. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy reagensként 4-bróm-bifenilt használunk. A cím szerinti vegyületet 262-263 ’C-on bomlás közben olvadó fehér szilárd anyag formájában kapjuk 70%-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CDC13, 250 MHz): 7,60 (m,
1H), 7,57 (s, 5H), 7,42 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,23 (m, 4H), 6,94 (m, 4H), 4,28 (s, 1H), 3,49 (s, 2H),
3,00 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,64 (d, J= 1,3 Hz, 2H),
2,16 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,63 (s, 1H). Tömegspektrum (Cl, CH4); m/z = 458 (M+1, 100%),
486 (M+29, .18%), 440 (39%), 441 (14%), 304 (13%).
A terméket hidrokloridjává alakítjuk.
Elemzés a C33H31NO.HC1.0,1 H2O képlet.alapján: számított: C: 79,43%, H; 6,71%, N: 2,89%;
talált: C: 79,42%, H: 6,63%, N; 2,79%.
31. példa
4-( 3-Bifenil)-1-(9,10-dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil)-piperidin-4-ol előállítása A 29. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy reagensként 3-bróm-bifenilt használunk. A cím szerinti vegyületet 259-260 ’C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában kapjuk 64%-os hozammal. NMR spektrum adatai (CDCI,, 250 MHz): 7,72 (m,
1H), 7,58 (m, 2H), 7,43 (m, 5H), 7,22 (m, 5H), 6,94 (m, 4H), 4,27 (s, 1H), 3,49 (s, 2H), 2,93 (m, 2H),
2,74 (dt, J=2,4 és 11,9 Hz, 2H), 2,63 (d, J= 1,4 Hz,
2H), 2,18 (dt, J=4,8 és 12,3 Hz, 2H), 1,76 (m, 2H),
1,64 (s, 1H).
Tómegspektrum (Cl, CH4): m/z = 458 (M+1, 100%),
486 (M+29, 15%), 440 (19%).
A terméket hidrokloridjává alakítjuk.
Elemzés a C33H31NO.HCI 0,25 H2O képlet alapján: számított: C: 79,50%, H: 6,57%, N: 2,81%;
talált: C: 79,35%, H: 6,45%, N: 2,77%.
32. példa l-(9,I0-Dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil)4-(2-metoxi-3-piridil)-piperidin-4-ol előállítása
5,38 ml 1,7 mólos pentános terc-butil-lítium oldat (9,15 mmól /2,8 ekvivalens/ terc-butil-lítium) és 24 ml tetrahidrofurán elegyébe nitrogén atmoszférában, -72 ’C-on 0,64 ml (4,18 mmól, 1,3 ekvivalens) brómmezitilént csepegtetünk. A reakcióelegyet további 1 órán át keverjük; eközben az elegyből fehér csapadék válik ki. A kapott szuszpenzióhoz 0,50 g (4,38 mmól, 1,4 ekvivalens) 2-metoxi-piridint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott elegyet -72 ’C-ra hűtjük, és 1,00 g (3,3 mmól), az 5. példa (d) pontjában ismertetett l-(9,10-dihidro-9,10-metano-antracen-9-iI-metil)-4-piperidinon 3 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet másfél óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyet 18 órán át keverjük, majd a reagens fölöslegét 10 ml vízzel elbontjuk. A vizes fázist 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldatot kétszer 100 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A kapott olajos terméket 100 ml szilikagélen végzett gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 30% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 0,99 g (73%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. Rf = 0,23 (szilikagél vékonyrétegen 30% etil-acetátot tartalmazó hexánnal futtatva).
NMR spektrum adatai (CDCI3, 300 MHz); 8,05 (dd,
J=4,9 és 1,7 Hz, 1H), 4,79 (dd, J=7,5 és 5,7 Hz,
1H), 7,22 (m, 4H), 6,92 (m, 5H), 4,27 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,78 (s, 1H), 3,48 (s, 2H), 2,83 (m, 4H),
2,61 (d, J=l ,4 Hz, 2H), 2,00 (m, 4H). Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 413 (M+1, 100%),
441 (M+29, 13%), 395 (24%).
A szabad bázist metilén-kloridban oldjuk, az oldatot éterrel hígítjuk, majd éteres hidrogén-klorid oldattal megsavanyítjuk. A kivált hidroklorid sót kiszűrjük, friss éterrel mossuk, és 18 órán át 50 C-on, 10 Pa nyomáson szárítjuk. 225-228 ’C-on bomlás közben olvadó fehér szilárd anyagot kapunk.
Elemzés a C27H2gN2O2.HCI.0,2 H2O képlet alapján: számított: C: 71,65%, H: 6,55%, N: 6,19%;
talált: C: 71,43%, H: 6,46%, N: 5,84%.
33. példa
I-(9,10-Dihidm-9,]0-metano-anti'acen-9-il-metil)4-(4-metoxi-3-piridil)-piperidin-4-ol előállítása
A 32. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy reagensként 4-metoxi-piridint használunk. A cím szerinti vegyületet 207-210 ’C-on bomlás közben olvadó fehér szilárd anyag formájában kapjuk 72%-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CDCI,. 300 MHz): 8,43 (s,
IH), 8,42 (d, J=5,1 Hz, IH), 7,23 (m, 4H), 6,93 (m,
4H), 6,82 (d, J=5,7 Hz, IH), 4,27 (s, IH), 3,92 (s,
3H), 3,48 (s, 2H), 3,43 (s, IH), 2,84 (m, 4H), 2,62 (d, J=1,4 Hz, 2H), 2,13 (dt, J=24,9 és 12,4 Hz, 2H),
1,98 (m, 2H).
Tómegspektrum (Cl, CH4): m/z = 413 (M+l, 100%),
441 (M+29, 12%), 395 (14%).
A terméket hidrokloridjává alakítjuk.
Elemzés a C17Hj8N2O2.2HCl. 1,5 H2O képlet alapján: számított: C: 63,88%, H: 5,49%, N: 5,47%;
talált: C: 62,92%, H: 6,20%, N: 5,43%.
34. példa l-(2-Klór-9,J0-dihidro-9,/0-metano-antracen-9-ilmetil)-4-(2-metoxi-3-piridil)-piperidin-4-ol előállítása
A 32. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az 1. példa (m) pontjában ismertetett 1 -(2-klőr-9,10-dihidro-9,10-metano-antracen-9-ilmetil)-4-piperidinonból indulunk ki. A cím szerinti vegyületet 195-200 'C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában kapjuk 85%-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CDC13, 250 MHz): 8,05 (dd,
J=l,6 és 4,9 Hz, IH), 7,51 (dd, J=7,4 és 1,7 Hz,
IH), 7,20 (m, 4H), 6,96 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 4,25 (s, IH), 4,03 (s, 3H), 3,77 (s, IH), 3,43 (s, 2H), 2,82 (m, 4H), 2,61 (d, J=1,1 Hz, 2H), 1,99 (m, 4H). Tómegspektrum (Cl, CH,): m/z = 447 (M+l, 100%),
475 (M+29, 15%), 429 (27%), 449 (37%).
A terméket hidrokloridjává alakítjuk.
Elemzés a C27H27N2O2C1 képlet alapján: számított: C: 64,64%, H: 5,73%, N: 5,58%;
talált: C: 64,66%, H: 5,66%, N: 5,34%.
35. példa l-(2,7-Diklór-9,10-dihidro-9,10-metano-antracen9-il-metil)-4-(2-metoxi-3-piridil)-piperidin-4-ol előállítása
A 32. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy l-(2,7-diklór-9,10-dihidro-9,10metano-antracen-9-il-metil)-4-piperidinonból indulunk ki. A cím szerinti vegyületet 187-189 *C-on bomlás közben olvadó fehér szilárd anyag formájában kapjuk 36%-os hozammal. Rf = 0,31 (szilikagél vékonyrétegen 40% etil-acetátot tartalmazó hexánnal futtatva).
NMR spektrum adatai (CDClj, 300 MHz): 8,06 (dd,
J=l,8 és 4,9 Hz, IH), 7,52 (dd, J=l,8 és 7,4 Hz,
IH), 7,18 (m, 4H), 6,90 (m, 3H), 4,23 (s, IH), 4,03 (s, 3H), 3,77 (s, IH), 3,39 (s, 2H), 2,82 (m, 4H),
2,61 (d, J= 1,4 Hz, 2H), 2,01 (m, 4H). Tómegspektrum (Cl, CH4): m/z = 481 (M+l, 100%),
483 (63%), 485 (12%), 509 (M+29, 9%), 463 (26%).
A terméket hidrokloridjává alakítjuk.
Elemzés a C27H26C12N2O2. 2HC1 képlet alapján: számított: C: 58,50%, H: 5,09%, N: 5,05%;
talált: C. 58,24%, H: 4,94%, N: 4,89%.
A kiindulási anyagként felhasznált piperidinon-vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
(a) 2-Klór-9,10-dihidro-9,10-metano-antracén-9karbonsav-metil-észter előállítása:
10,03 g (37,1 mmól), az 1. példa (j) pontjában ismertetett 2-kIór-9,10-dihidro-9,10-metano-antracén-9karbonsav 100 ml toluollal készített oldatához 4,05 ml (55,7 mmól, 1,5 ekvivalens) tionil-kloridot adunk. A reakcióelegyet visszafolyatás közben forraljuk, miközben a gázfejlődést ásványolajon való átbuborékoltatással kísérjük figyelemmel. A gázfejlődés 30 perc elteltével megszűnik. Ekkor az elegyet nitrogén atmoszférában kissé lehűtjük, és 10 ml (nagy fölöslegben vett) metanolt adunk hozzá. Az elegyet újabb 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd nitrogén atmoszférában szobahőmérsékletre hűtjük, és 18 órán át keverjük. Az elegyhez 60 ml 2,5 N vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk. A vizes fázist elválasztjuk, és kétszer 70 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A szilárd nyers terméket 250 ml szilikagélen végzett gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 15% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 10,2 g (97%) cím szerinti vegyületet kapunk nagymértékben kristályos fehér szilárd anyag formájában. Rf = 0,45 (szilikagél vékonyrétegen 10% etil-acetátot tartalmazó hexánnal futtatva).
Tómegspektrum (Cl, CH4): m/z = 285 (M+l, 100%),
287 (31%), 313 (M+29, 11%), 253 (14%), 225 (14%), 205(8%).
(b) 2-Klór-7-nitro-9,10-dihidro-9,10-metano-antracén-9-karbonsav-metil-észter és 2-klőr-6-nitro-9,10-dihidro-9,10-metano-antracén-9-karbonsav-metil-észter előállítása:
20,33 g (71,4 mmól), a fentiek szerint előállított 2-klór-9,10-dihidro-9,10-metano-antracén-9-karbonsav-metil-észterhez nitrogén atmoszférában 6,09 g (67,8 mmól, 0,95 ekvivalens) szilárd ammónium-nitrátot és 35,3 ml (250 mmól, 3,5 ekvivalens) trifluorecetsav-anhidridet adunk. Az elegyhez 300 ml 0 ’Cos acetonitrilt adunk. A szuszpenzió 5 perc alatt homogénné válik, és - noha az elegyet jégfürdőn hűtjük - az exoterm reakció hatására az elegy szobahőmérsékletre melegedik. Amikor az elegy hőmérséklete csökkenni kezd, a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet még 30 percig keverjük. Ezután az elegyhez óvatosan 200 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk. A vizes fázist háromszor 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A kapott részben kristályos, olajos anyagot 200 ml hexán és 50 ml etil-acetát elegyéből kétszer kristályosítjuk. 6,86 g cím szerinti 7-nitro-vegyületet kapunk. A maradékot - ami a kristályosítási anyalúgokból elkülönített terméket is tartalmazza - 500 ml szilikagélen végzett gyorskromatografálással tisztítjuk; eluálószerként 10% és 12% között növekvő mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. A két tisztított anyagfrakciót egyesítjük. Összesen 10,83 g (46%) 7-nitro-izomert és 6,59 g (28%) 6-nitro-izo19
HU 211 661 A9 τ
mert kapunk. Rf = 0,26 (2,7), 0,22 (2,6) (szilikagél vékonyrétegen 10% etil-acetátot tartalmazó hexánnal futtatva).
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 33O (M+l, 100%),
332 (36%), 358 (M+29, 11%), (2,7-izomer); 330 (M+l, 100%), 332 (38%), 358 (M+29, 12%), (2,6izomer).
(c) 2-Amino-7-klór-9, IO-dihidro-9,10-metano-antracén-9-karbonsav-metil-észter előállítása:
7,36 g (22,32 mmól), a fentiek szerint előállított 2-klór-7-nitro-9,10-dihidro-9,10-metano-antracén-9karbonsav-metil-észter 150 ml etanollal készített szuszpenziójához 25,2 g (112 mmól, 5 ekvivalens) ón(II)-klorid-dihidrátot adunk. A reakcióelegyet forrásig melegítjük; ekkor homogén oldat képződik. Az elegyet 2,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd 0 °C-ra hűtjük, és jeget, majd 200 ml 10 tömeg%os vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá. A vizes fázist háromszor 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A kapott szilárd nyers terméket 400 ml szilikagélen végzett gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 25% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 5,06 g (76%) cím szerinti vegyületet kapunk. Rf = 0,16 (szilikagél vékonyrétegen 30% etil-acetátot tartalmazó hexánnal futtatva).
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 300 (M+l, 100%),
302 (33%), 328 (M+29, 9%), 264 (12%), 182 (11%), 121 (11%), 89 (44%).
(d) 2,7-Diklőr-9,10-dihidro-9,10-metano-antracén9-karbonsav-metil-észter előállítása:
161 mg (1,2 mmól, 1,2 ekvivalens) réz(II)-klorid 5 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatához nitrogén atmoszférában, erélyes keverés közben 0,178 ml (1,50 mmól, 1,5 ekvivalens) 90%-os terc-butil-nitritet adunk. Ezután az elegybe részletekben 300 mg (1,0 mmól), a fentiek szerint előállított 2-amino-7-klőr9, IO-dihidro-9,10-metano-anlracén-9-karbonsav-metiIésztert adagolunk. Gázfejlődés indul meg, és az elegy zöldessárgáról sötét sárgásbarnára színeződik. Az elegyet a kiindulási anyag beadagolása után még 1,5 órán át keveijük, majd az elegyet 10 ml 3 N vizes sősavoldat beadagolásával elbontjuk. A vizes fázist háromszor 10 ml etil-acetáttal exlraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A kapott olajos terméket 30 ml szilikagélen végzett gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 40% metilénkloridot tartalmazó hexánt használunk. 230 mg (72%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. Rf = 0,28 (szilikagél vékonyrétegen 40% metilén-kloridot tartalmazó hexánnal futtatva). Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 319 (M+l, 35%),
321 (24%), 323 (3%), 285 (20%), 84 (100%).
(e) 2,7-Diklór-9,10-dihidro-9,10-metano-antracén9-karbonsav előállítása:
3,25 g (10,2 mmól), a fentiek szerint előállított 2,7diklór-9, IO-dihidro-9,10-metano-antracén-9-karbonsavmetil-észter 70 ml 1:1 arányú tetrahidrofurán/metanol eleggyel készített oldatához 4,28 g (102 mmól, 10 ekvivalens) lítium-hidroxid-monohidrát 35 ml vízzel készített oldatát adjuk. Enyhén exoterm reakció indul be. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten erélyesen keverjük; ezalatt az elegy megzavarosodik. Az oldószert lepároljuk, és a maradékhoz 50 ml, nátriumkloriddal telített 3 N vizes sósavoldatot adunk. A vizes fázist háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Olajos anyag formájában 3,11 g (mennyiségi hozam) cím szerinti vegyületet kapunk, amit nem szükséges tovább tisztítani.
(f) l-(2,7-Diklór-9,10-dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-karbonil)-piperidin-4-ol előállítása:
Az 1. példa (k) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a fentiek szerint előállított 2,7-diklór-9,10-dihidro-9,10-metano-antracén-9-karbon savból indulunk ki. A cím szerinti vegyületet viszkózus olaj formájában kapjuk mennyiségi hozammal. A nyers termék NMR spektrumát Figyelembe véve ezt az anyagot nem szükséges tovább tisztítani.
(g) 1 -(2,7-Diklór-9, IO-dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil)-piperidin-4-ol előállítása:
Az 1. példa (1) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a fentiek szerint előállított 1 -(2,7-diklór-9, IO-dihidro-9,10-metano-antracen-9-ilkarbonil)-piperidin-4-olból indulunk ki. A cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában kapjuk 86%-os hozammal. Rf = 0,15 (szilikagél vékonyrétegen 1:1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel futtatva). Tömegspektrum (Cl, CH,): m/z = 373 (M+l, 100%), 375 (62%), 377 (9%), 401 (M+29,10%), 355 (18%).
(h) l-(2,7-Diklór-9,10-dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil)-4-piperidinon előállítása:
Az 1. példa (m) pontjában leírtak szerint előállított l-(2,7-diklór-9,10-dihidro-9,10-metano-antracen-9-ilmetil)-piperidin-4-olból indulunk ki. A cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában kapjuk 39%-os hozammal. Rf=0,18 (szilikagél vékonyrétegen 20% etil-acetátot tartalmazó hexánnal futtatva).
NMR spektrum adatai (CDCI3, 250 MHz): 7,17 (d,
J=7,7 Hz, 2H), 7,13 (d, J=l,8 Hz, 2H), 6,93 (dd,
J=7,8 és 1,8 Hz, 2H), 4,29 (s, IH), 3,46 (s, 2H),
2,96 (t, J=6,1 Hz, 4H), 2,63 (d, J= 1,3 Hz, 2H), 2,45 (d, J=6,l Hz, 4H).
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 372 (M+l, 100%),
374 (64%), 376 (12%), 400 (M+29, 9%), 338 (31%), 289 (7%).
36. példa
4-(2-Hidroxi-3-piridil)-l-(9,I0-dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil)-piperidin-4-ol előállítása 58 mg nátrium-hidrid (1,46 mmól, 2,5 ekvivalens; 60 tömeg%-os ásványolajos diszperzió) 3,5 ml dimetil-formamiddal készített oldatához nitrogén atmoszférában gázzáró fecskendő segítségével 0,108 ml (1,46 mmól, 2,5 ekvivalens) etán-tiolt adunk. A gázfejlődés megszűnése után az elegyhez egy részletben 240 mg (0,58 mmól), a 32. példában leírtak szerint előállított 120
HU 211 661 A9 (9,10-dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil )-4-(2-metoxi-3-piridil)-pipendin-4-ol 2,0 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűljük, és 25 ml vízzel hígítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, és 140 ml szilikagélen végzett gyorskromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 15% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használunk. 190 mg (83%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. Rf = 0,10 (szilikagél vékonyrétegen 15% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal futtatva).
NMR spektrum adatai (CDC13, 300 MHz): 7,36 (dd,
J=2,0 és 7,2 Hz, IH), 7,23 (m, 5H), 6,94 (m, 4H),
6,31 (dd, J=6,7 és 6,8 Hz, IH), 5,82 (s, IH), 4,27 (s,
IH), 3,48 (s, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,61 (d, J=1,4 Hz,
IH), 2,00 (m, 2H), 1,89 (m, 2H).
Tomegspektrum (Cl, CH4): m/z = 399 (M+l, 100%),
427 (M+29, 7%), 381 (18%),
A szabad bázist metanol és metilén-klorid elegyében oldjuk, és az oldatot éteres hidrogén-klorid oldattal megsavanyítjuk. A hidroklorid-sót éterrel kicsapjuk. A sót'kiszűrjük, friss dietil-éterrel mossuk, és 18 órán át 50 C-on, 75 Pa nyomáson szárítjuk. 195-199 C-on olvadó fehér szilárd anyagot kapunk.
Elemzés a C26H26N2O2. 1,9 HCl képlet alapján: számított: C: 66,76%, H: 6,01%, N: 5,99%;
talált: C: 66,98%, H: 5,90%, N: 5,93%.
37. példa
4-( 4-Hidmxi-3-piridil)-l-( 9,10-dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil)-piperidin-4-ol előállítása A 36. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 33. példa szerint előállított 1 -(9,10-dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil)-4-(4-metoxi-3piridil)-piperidin-4-olból indulunk ki. A cím szerinti vegyületet 233-235 *C-on olvadó fehér sziláid anyag formájában kapjuk 94%-os hozammal.
NMR spektrum adatai (DMSO-d^, 250 MHz): 7,64 (s,
IH), 7,62 (d, J=7,l Hz, IH), 7,26 (dd, J=2,l és
6,2 Hz, 2H), 7,20 (dd, J=l,7 és 7,7 Hz, 2H), 6,91 (m, 4H), 6,55 (s, IH), 6,12 (d, J=6,9 Hz, IH), 4,31 (s, IH), 3,38 (s, 2H), 2,69 (m, 4H), 2,48 (s, 2H),
1,96 (m, 2H), 1,59 (m,2H).
Tomegspektrum (Cl. CH4): m/z = 399 (M+l, 100%),
427 (M+29, 15%), 381 (88%).
A terméket hidrókloridjává alakítjuk.
Elemzés a C^H^NjO^ÍHCL 1,1 H2O képlet alapján; számított: C: 63,57%, H: 6,21%, N: 5,70%;
talált: C: 63,61%, H: 6,10%, N: 5,60%.
38. példa
4-(6-Hidroxi-2-piridil)-l-(9,I0-dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil )-piperidin-4-ol előállítása A 36. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 13. példában leírtak szerint előállított 1 -(9,10-dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil)-4-(6-metoxi-2-piridil)-piperidin-4-olból indulunk ki. A cím szerinti vegyületet 218-222 °C-on bomlás közben olvadó fehér szilárd anyag formájában kapjuk 65%-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CDC13, 250 MHz): 7.39 (dd.
J=7,1 és 7,7 Hz, IH), 7,20 (m, 4H), 6,94 (m, 4H),
6.42 (d, J=8,9 Hz. IH), 6,15 (d, J=6,4 Hz, IH), 4,50 (széles s, IH), 4,27 (s, IH), 3,47 (s, 2H), 2,94 (m,
2H), 2,73 (m, 2H), 2,59 (d, J=l,0 Hz, 2H), 1,98 (dt,
J=4,5, és 12,7 Hz, 2H), 1,79 (m, 2H). Tömegspektrum (Cl, CH4); m/z = 399 (M+l, 3), 427 (M+29, 0,3), 443 (41 ),381 (0,4), 19(100).
A terméket hidrokloridjává alakítjuk.
Elemzés a C26H26N2O2.2HC1. 0,75 H2O képlet alapján számított: C: 64,40%, H: 6,13%, N: 5,78%;
talált: C: 64,40%, H: 6,28%, N: 5,72%
39. példa l-(9,l0-Dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil)4-(2-/N-metil-amino/-3-piridil)-piperidin-4-ol előállítása ml tetrahidrofuránhoz nitrogén atmoszférában, -72 ‘C-on 7,0 ml 2,0 mólos hexános n-butil-lítium oldatot (14 mmól /6,3 ekvivalens/ n-butil-lítium) adunk. Szárazjeges köpennyel körülvett adagoló tölcsérben 40 ml (nagy fölöslegben vett) metil-amint kondenzáltatunk, és a kondenzátumot az oldatba csepegtetjük. Az elegyet 15 percig kevetjük, majd 1,00 g (2,22 mmól), a 32. példában leírtak szerint előállított l-(9,10-dihidro9,10-metano-antracen-9-il-metil)-4-(2-metoxi-3-piridil)-piperidin-4-ol-hidrokloridot adunk hozzá egy részletben. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és a metil-amin fölöslegét elpárologtatjuk. Az oldatot 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és 25 ml vizet adunk hozzá. A vizes fázist háromszor 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot 60 ml szilikagélen végzett gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 40% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 520 mg (57%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. Rf = 0,16 (szilikagél vékonyrétegen 30% etil-acetátot tartalmazó hexánnal futtatva).
NMR spektrum adatai (CDC13, 300 MHz): 8,05 (dd,
J=1,4 és 4,9 Hz, IH), 7,22 (m, 5H), 6,93 (m, 4H),
6,47 (dd, J=5,0 és 7,3 Hz, IH), 6,42 (m, IH), 4,27 (s, IH), 3,47 (s, 2H), 2,97 (d, J=4,2 Hz, 3H), 2,90 (m, 2H), 2,73 (ddd, J=3,3, 11,1 és 11,1 Hz, 2H),
2,60 (d, J=l,0 Hz, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,65 (m,
2H).
Tomegspektrum (Cl, CH4): m/z = 412 (M+l, 100%),
440 (M+29, 15%), 394 (25%);
A szabad bázist metilén-kloridban oldjuk, az oldathoz fölöslegben vett éteres hidrogén-klorid oldatot adunk, majd a hidroklorid sót dietil-éterrel kicsapjuk. A sót kiszűrjük, friss éterrel mossuk, és 18 órán át 50 ’Con, 10 Pa nyomáson szárítjuk. 220-221 ’C-on bomlás közben olvadó törtfehér szilárd anyagot kapunk.
Elemzés a C27H29N3O.2HCI. H2O képlet alapján: számított: C: 64,54%, H: 6,62%, N: 8,36%;
talált: C: 64,62%, H: 6,64%, N: 8,12%.
40. példa
1-(9. IO-Dihidro-9,IO-tnetano-antracen-9-il-meül)4-(2-/N-propit-amino/-3-piridil)-piperidin-4-ol előállítása
A 39. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy reagensként propil-amint használunk. A cím szerinti vegyületet 215-220 °C-on bomlás közben olvadó fehér szilárd anyag formájában kapjuk 79%-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CDCl,, 300 MHz): 8,01 (dd,
J=l,7 és 4,9 Hz, IH), 7,21 (m, 5H), 6,93 (m, 4H),
6,45 (dd, J=4,9 és 4,9 Hz, IH), 4,27 (s, IH), 3,47 (s,
2H), 3,39 (dt, J=7,I és 5,2 Hz, 2H), 2,90 (m, 2H),
2,73 (dt, J=2,9 és 11,0 és 11,2 Hz, 2H), 2,60 (d,
J=l,4 Hz, 2H), 2,02 (m, 4H), 1,65 (m, 2H), 0,99 (t,
J=7,4 Hz, 3H).
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 440 (M+l, 100%),
468 (M+29, 15%), 422 (11%).
A terméket hidrokloridjává alakítjuk.
Elemzés a C29H33N3O.2HCI. 0,6 H2O képlet alapján: számított: C: 66,56%, H: 6,97%, N: 8,03%;
talált: C: 66,39%, H: 6,96%, Ν: 7,66%.
41. példa
1-(9,1O-Dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil )4-(2-/N-propil-amino/-5-piridil)-piperidin-4-ol előállítása
A 39. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy all. példában ismertetett l-(9,10-dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil)-4-(2-metoxi- 5piridil)-piperidin-4-olból indulunk ki, és reagensként propil-amint használunk. A cím szerinti vegyületet 235237 C-on bomlás közben olvadó fehér kristályos szilárd anyag formájában kapjuk 88%-os hozammal. R, = 0,25 (szilikagél vékonyrétegen etil-acetáttal futtatva),
NMR spektrum adatai (CDC13, 250 MHz): 8,18 (d,
J=2,5 Hz, IH), 7,54 (dd, J=2,5 és 8,7 Hz, IH), 7,21 (m, 4H), 6,93 (m, 4H), 6,35 (d, J=8,7 Hz, IH), 4,50 (széles t, J=5,6 Hz, IH), 4,27 (s, IH), 3,46 (s, 2H),
3,20 (dt, J=7,0 és 5,9 Hz, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,71 (dt, J=11,7, 2,4 és 11,7 Hz, 2H), 6,61 (d, J=l,3 Hz,
2H), 2,05 (dt, J=4,4, 13,2 és 12,1 Hz, 2H), 1,72 (m,
2H), 1,62 (m, 2H), 0,99 (t, J=7,3 Hz, 3H). Tómegspektrum (Cl, CH4): m/z = 440 (M+l, 100%),
468 (M+29, 18%), 422 (56%).
A terméket hidrokloridjává alakítjuk.
Elemzés a C29H33N3O.2HC1. 0,25 H2O képlet alapján:
számított: C: 67,37% H: 6,92%, N: 8,13%;
talált: C: 67,35%, H: 6,93%, N: 8,12%.
42. példa
-(9,1 O-Dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil)4-(2-metoxi-3-kinolinil)-piperidin-4-ol előállítása
1,90 ml 1,7 mólos pentános terc-butil-lítium (3,19 mmól terc-butil-lítium) 24 ml tetrahidrofuránnal készített, -72 ”C-os elegyéhez nitrogén atmoszférában néhány csepp (katalitikus mennyiségű) di-izopropilamint adunk. Az elegyhez ezután 0,69 ml (4,39 ml,
1,38 ekvivalens) 2-metoxi-kinolint adunk. A reakcióelegyet 1 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Az elegyet újra -72 °C-ra hűljük, és az elegybe 1,00 g (3.30 mmól, 1,03 ekvivalens), az 5. példa (d) pontjában ismertetett l-(9.10-dihidro-9,10-metano-antracen-9-ilinetil)-4-piperidinon 3,0 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 ml vízzel elbontjuk. A vizes fázist 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot kétszer 200 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott olajos anyagot 100 ml szilikagélen végzett gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 25% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 1,00 g (66%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. Rf = 0,19 (25% etil-acetátot tartalmazó hexánnal futattva).
NMR spektrum adatai (CDC13, 250 MHz): 7,89 (s,
IH), 7,81 (d, J=8,4 Hz, IH), 7,88 (d, J=7,7 Hz, IH),
7,59 (dd, J=6,8 és 7,3 Hz, IH), 7,38 (dd, J=7,4Hz,
IH), 7,23 (m, 4H), 6,93 (m, 4H), 4,27 (s, IH), 4,16 (s, 3H), 3,80 (s, IH), 3,49 (s, 2H), 2,87 (m, 4H),
2,63 (s, 2H), 2,09 (m, 4H).
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 463 (M+l, 100%),
491 (M+29, 19%), 445 (23%).
A szabad bázist metilén-kloridban oldjuk, az oldathoz éteres hidrogén-klorid oldatot adunk, és a hidroklorid-sót az elegy éteres hígításával kicsapjuk. A sziláid anyagot kiszűrjük, friss dietil-éterrel mossuk, és 18 órán át 50 ’Con, 10 Pa nyomáson szántjuk. 213-217 °C-on bomlás közben olvadó fehér szilárd anyagot kapunk.
Elemzés a C3|H30N2O2. 1,5 HCI képlet alapján: számított: ' C: 71,98%, H: 6,14%, N: 5,42%;
talált: C: 71,78%, H: 6,07%, N: 5,40%.
43. példa
4-( 2-Benzotiazil)-1-(9,10-dihidm-9,10-metano-antracen-9-il-metil)-piperidin-4-ol előállítása A 42. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy reagensként benzotiazolt használunk. A cím szerinti vegyületet 307-310 C-on bomlás közben olvadó fehér szilárd anyag formájában kapjuk 65%-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CDC13, 300 MHz): 7,97 (d,
J=8,0 Hz, IH), 7,87 (d, J=8,0 HZ, IH), 7,47 (dd,
J=8,0 és 8,0 Hz, IH), 7,37 (dd, J=8,0és 8,0 Hz IH),
7,23 (m, 4H), 6,94 (m, 4H), 4,30 (s, IH), 3,50 (s,
2H). 3,10 (s, IH), 2,97 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,63 (s, 2H), 2,32 (m, 2H), 1,89 (m, 2H),
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 439 (M+l, 100%),
467 (M+29, 18%), 421 (15%), 89 (50%).
A termékei hidrokloridjává alakítjuk.
Elemzés a C2gH26N2OS.2HCI.H2O képlet alapján: számított: C: 63,51%, H: 5,71%, N: 5,29%;
talált: C: 63,26%, H: 5,38%, N: 4,76%.
44. példa
-(9. IO-Dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil)4-(2-piridil-metil)-piperidin-4-ol előállítása
A 42. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy reagensként 2-pikolint használunk.
HU 21 1 661 A9 ?
A cím szennti vegyületet 205-207 °C-on bomlás közben olvadó fehér szilárd anyag formájában kapjuk mennyiségi hozammal.
NMR spektrum adatai (CDClj, 300 MHz): 8,40 (s,
IH), 7,53 (d, J=7,7 Hz, IH), 7,17 (m, 6H), 6,91 (m,
4H), 4,25 (s, IH), 3,42 (s, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,71 (s, 2H), 2,58 (s, 2H), 2,54 (m, 2H), 1,68 (m, 2H),
1,46 (m,2H).
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z =397 (M+l, 100%),
425 (M+29, 19%), 379 (17%).
A terméket hidrokloridjává alakítjuk.
Elemzés a C27H28N2O.2HCI. 1,5 H2O képlet alapján: számított: C: 65,32%, H: 6,69%, N: 5,64%;
talált: C: 65,34%, H: 6,46%, N: 5,50%.
45. példa l-(2-KIór-9,10-dihidro-9,10-metano-antracen-9-ilmetil)-4-(2-metoxi-3-kinolinil)-piperidin-4-ol előállítása
A 42. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az 1. példa (m) pontjában ismertetett 1 -(2-klór-9,10-dihidro-9,10-metano-antracen-9-ilmetil)-4-piperidinonból indulunk ki. A cím szerinti vegyületet 225-230 ’C-on bomlás közben olvadó fehér szilárd anyag formájában kapjuk 46%-os hozammal. NMR spektrum adatai (CDClj, 250 MHz): 7,90 (s,
IH), 7,82 (d, J=8,2 Hz, IH), 7,69 (dd, J=1,1 és 8,1
Hz, IH), 7,60 (ddd, J=1,5, 7,1 és 8,2 Hz, IH), 7,38 (m, IH), 7,20 (m, 4H), 6,94 (m, 4H), 4,25 (s, IH),
4,17 (s, 3H), 3,79 (s, IH), 3,46 (s, 2H), 2,85 (m,
4H), 2,62 (d, J=0,9 Hz, 2H), 2,08 (m, 4H). Tömegspektrum (Cl, CH4); m/z = 497 (M+l, 100%),
499 (39%), 525 (M+29, 20%), 479 (29%).
A terméket hidrokloridjává alakítjuk.
Elemzés a CjiHjjNjOjCI.HCl.HjO képlet alapján: számított: C: 67,51%, H: 5,84%, N: 5,08%;
talált: C: 67,63%, H: 5,51%, N: 5,02%.
46. példa
1-(9,10-Dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil)4-( 4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ol előállítása
0,32 g (1,32 mmól, 1,3 ekvivalens) magnéziumforgácsot oldószer távollétében 15 percig nitrogén atmoszférában keverünk. A magnéziumforgácshoz 20 ml dietil-étert és katalitikus mennyiségű lítium-jodidot adunk, és a szuszpenziót 15 percig erélyesen keverjük. Ezután az elegyhez részletekben, fecskendő segítségével 1,08 ml (7,0 mmól, 8 ekvivalens) 4-metoxi-benzil-kloridot adagolunk. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd a Grignard reagenst tartalmazó oldatot szobahőmérsékletre hűtjük. Az elegy be 0,30 g (1,00 mmól), az 5. példa (d) pontjában ismertetett l-(9,10-dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil)-4-piperidinon 25 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 18 órán át keverjük, majd 10 ml vízzel elbontjuk. A vizes fázist 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot kétszer 100 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot 25 ml szilikagélen végzett gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 20% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 0,29 g (69%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
NMR spektrum adatai (CDClj, 300 MHz): 7,23 (m,
2H), 7,13 (m, 4H), 6,88 (rm 6H), 4,25 (s, IH), 3,78 (s, 3H), 3,41 (s, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,66 (s, 2H),
2,57 (d, J=l,2 Hz, 2H), 2,52 (m, 2H), 1,67 (m, 2H),
1,47 (m, 2H), 1,57 (s, IH).
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 426 (M+l, 100%),
454 (M+29, 13%), 408 (20%).
A szabad bázist metanol és metilén-klorid elegyében oldjuk, az elegyet éteres hidrogén-klorid oldattal megsavanyítjuk, majd a sót éter hozzáadásával kicsapjuk. A kivált hidroklorid-sót kiszűrjük, friss étenrel mossuk, és 18 órán át 50 ’C-on, 10 Pa nyomáson szántjuk. 267-268 ’Con bomlás közben olvadó fehér szilárd anyagot kapunk.
Elemzés a C29HJ1NO2.HCI. 0,7 H2O képlet alapján: számított: C: 73,39%, H: 7,09%, N: 2,95%;
talált: C: 73,48%, H: 6,85%, N: 2,85%.
47. példa
4-(4-Klór-benzit)-1-(9,10-dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil)-piperidin-4-ol előállítása A 46. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy reagensként 4-klór-benzil-kloridot használunk. A cím szerinti vegyületet 264—265 ’C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában kapjuk 86%-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CDClj, 250 MHz): 7,22 (m,
8H), 6,93 (m, 4H), 4,66 (s,‘ IH), 4,25 (s, IH), 3,40 (s, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,69 (s, 2H), 2,56 (d, J=l,5
Hz, 2H), 2,49 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,45 (m, 2H). Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 430 (M+l, 100%),
458 (M+29, 25%), 412 (39%), 431 (35%), 432 (36%), 125 (30%), 113 (22%).
A terméket hidrokloridjává alakítjuk.
Elemzés a CjgHjgNOCl.HCl.O,1 H2O képlet alapján: számított: C: 71,82%, H: 6,29%, N: 2,99%;
talált: C: 71,66%, H: 6,31%, N: 2,94%.
48. példa
4-Benzil-1-(9,10-dihidro-9,l 0-tnetano-antracen-9il-metil)-piperidin-4-ol előállítása A 46. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy reagensként benzil-kloridot használunk. A cím szerinti vegyületet 193-195 ‘C-on bomlás közben olvadó fehér szilárd anyag formájában kapjuk 54%-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CDClj, 250 MHz): 7,21 (m, 9H), 6,93 (m, 4H), 4,25 (s,' IH), 3,41 (s, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,73 (s, 2H), 2,57 (s, 2H), 1,69 (dt, J=4,4 és 13,4 Hz, 2H), 1,56 (s, IH), 1,47 (m, 2H).
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 396 (M+l, 100%), 424 (M+29, 17%), 378 (10%).
A terméket hidrokloridjává alakítjuk.
Elemzés a CjsHjqNO.HCI. 0,3 H2O képlet alapján:
számított: C: 76,89%, H: 7,05%, N: 3,20%;
talált: C: 76,68%, H: 7,12%, N: 3,21%.
HU 211 661 A9
49. példa
-(2-Klór-9, IO-dihidro-9,10-metano-antracen-9-ilmetil-4-( 1,1-dimetil-etil)-piperidin-4-ol előállítása 770 mg (8,87 mmól, 1,5 ekvivalens) lítium-bromid ml tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogén atmoszférában, -78 °C-on 4,20 ml (7,10 mmól, 1,2 ekvivalens) 1,7 mólos, pentános terc-butil-lítium oldatot (frissen titrált oldat) adunk. Az elegy élénksárgára színeződik. Az elegyhez 2,00 g (5,92 mmól), az 1. példa (m) pontjában ismertetett l-(2-klór-9,10-dihidro-9,10metano-antracen-9-il-metil)-4-piperidinon 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. Az elegy élénksárga színe eltűnik. A reakcióelegyet 10 perc alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 50 ml vizet adunk hozzá. A vizes fázist háromszor 60 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot 150 ml szilikagélen végzett gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 15% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 1,22 g (52%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. Rf = 0,23 (szilikagél vékonyrétegen 20% etil-acetátot tartalmazó hexánnal futtatva).
NMR spektrum adatai (CDClj, 300 MHz): 7,24 (m,
IH), 7,14 (m, 2H), 6,95 (m, 3H), 6,87 (m, IH), 4,24 (széles s, IH), 3,56 (s, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,59 (d,
J=l,4 Hz, 2H), 2,50 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,50 (m,
2H), 0,91 (széles s, 9H).
Tómegspektrum (Cl, CH4): m/z = 396 (M+1, 100%),
398 (35%), 424 (M+29, 17%), 378 (45%), 360 (6%).
A szabad bázist kevés metilén-kloridot tartalmazó dietil-éterben oldjuk, és az oldatot éteres hidrogén-klorid oldattal megsavanyítjuk. A kivált hidroklorid-sót kiszűrjük, friss éterrel mossuk, és 18 órán át 60 C-on, 13 Pa nyomáson szárítjuk. 294-296 C-on olvadó fehér szilárd anyagot kapunk.
Elemzés a CyHjoCINO.HCl. 0,5 H2O képlet alapján: számított: C: 68,02%, H: 7,31%, N: 3,17%;
talált: C: 67,96%, H: 6,98%, N: 3,03%.
50. példa
-(2,7-Diklór-9,10-dihidro-9,I0-metano-antracen9-il-metil)-4-( l,l-dimetil-etil)-piperidin-4-ol előállítása
A 49. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 35. példa (h) pontjában ismertetett l-(2,7-diklór-9,10-dihidro-9,10-metano-antracen9-il-metil)-4-piperidinonból indulunk ki. A cím szerinti vegyületet 194-196 ’C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában kapjuk 51%-os hozammal. Rf = 0,27 (szilikagél vékonyrétegen 20% etil-acetátot tartalmazó hexánnal futtatva).
NMR spektrum adatai (CDClj, 300 MHz): 7,15 (d,
J=1,8 Hz, 2H), 7,13 (d, J=7,8 Hz, 2H), 6,90 (dd,
J=l,8 és 7,7 Hz, 2H), 4,22 (s, IH), 3,33 (s, 2H),
2,80 (széles d, J=10,8 Hz, 2H), 2,59 (s, 2H), 2,52 (széles t, J= 11,2 Hz, 2H), 1,74 (széles dt, 2H), 1,50 (széles dd, 2H), 0,92 (s, 9H).
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 430 (M+1, 100%). 432 (60%), 434 (11%), 458 (M+29, 14%). 412 (61%), 414 (44%), 394(11%), 170(11%).
A terméket hidrokloridjává alakítjuk.
Elemzés a ChHjqCHNO.HCI képlet alapján:
számított: ’C: 64,32%, Η: 6,48%, N: 3,00%;
talált: C: 64,03%, H: 6,33%, N: 2,89%.
51. példa
4-Butil-1 -(9,10-dihidro-9,10-metano-antraceii-9-dmetd)-piperidin-4-ol előállítása A 49. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az 5. példa (d) pontjában ismertetett 1-(9,10-dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil)4-piperidinonból indulunk ki, és reagensként n-butil-lítiumot használunk. A cím szerinti vegyületet 194196 ’C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában kapjuk. R, = 0,22 (szilikagél vékonyrétegen 30% etil-acetátot tartalmazó hexánnal futtatva).
NMR spektrum adatai (CDC13, 250 MHz),: 7,20 (m,-4H), 6,94 (m, 4H), 4,26 (s, IH), 3,41 (s, 2H), 2,73 (m, 2H),
2,60 (d, J=2,0 Hz, 2H), 1,53 (m, 10H),0,9(t, 3H).
Tómegspektrum (Cl, CH4): m/z = 362 (M+1, 100%), 390 (M+29, 13%), 344 (47%), 304 (44%).
A terméket hidrokloridjává alakítjuk.
Elemzés a C25H3|NO.HC1. 0,6 H2O képlet alapján:
számított: C: 73,45%, H: 8,18%, N: 3,43%;
talált; C: 73,09%, H: 7,80%, N: 4,09%.
52. példa
I-( 9,10-Dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil)-4(6-metoxi-2-benzotiazil)-piperidin-4-ol előállítása 0,48 ml 2,5 mólos hexános n-butil-lítium oldat (2,1 mmól /1,05 ekvivalens/ n-butil-lítium) és 20 ml tetrahidrofurán elegyéhez -72 ’C-on, nitrogén atmoszférában 0,36 g (2,2 mmól, 1,1 ekvivalens) 6-metoxi-benztiazol (előállítását a J. Med. Chem. 16, 1314 /1973/ közlemény ismerteti) 2 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. Ezután az elegybe az 5. példa (d) pontjában ismertetett 1-(9,10-dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil)4-piperidinon 3 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük (a 6-metoxi-benztiazol és az antracén vegyület beadagolása között 40 perces szünetet tartunk), majd a reakcióelegyet 30 perc alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük, ezután 20 ml vizet adunk hozzá. A vizes fázist 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist kétszer 100 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot 100 ml szilikagélen végzett gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 30% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 0,74 g (72%) cím szerinti vegyületet kapunk törtfehér szilárd anyag formájában. Rf = 0,21 (szilikagél vékonyrétegen 30% etil-acetátot tartalmazó hexánnal futtatva).
NMR spektrum adatai (CDClj, 250 MHz): 7,82 (d,
J=8,9 Hz, IH), 7,30 (d, J=2,5 Hz, IH), 7,25 (dd,
J=3,l és 5,8 Hz, 2H), 7,17 (dd, J=2,2 és 5,2 Hz,
2H), 7,04 (dd, J=2,5 és 9,0 Hz, IH), 6,93 (m, 4H),
4,27 (s, IH), 3,85 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 3,10 (széles
HU 211 661 A9 s, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,74 (dt, J=2,2 és 11,6 Hz, 2H) 2,61 (d, J=l,2 Hz, 2H), 2,28 (dt, J=4,5 és 12,5 Hz, 2H), 1,87 (m, 2H).
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 469 (M+l, 100%), 497 (M+29, 19%), 451 (17%).
A szabad bázist kevés metilén-kloridot tartalmazó dietil-éterben oldjuk, az oldatot éteres hidrogén-klorid oldatttal megsavanyítjuk, és a hidroklorid-sót tartalmazó szuszpenziót további éterrel hígítjuk. A sót kiszűrjük, friss éterrel mossuk, és 18 órán át 50 *C-on, 10 Pa nyomáson szárítjuk. 249-251 C-on bomlás közben olvadó törtfehér szilárd anyagot kapunk.
Elemzés a Cj^NjOjS^HCI. 0,25 H2O képlet alapján:
számított: C: 63,79%, H: 5,63%, N; 5,13%;
talált; C: 63,71%, H: 5,49%, N: 5,06%.
53. példa
4-( 2-Benztienil)-!-(9,l0-dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil)-piperidin-4-ol előállítása Az 52. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy reagensként benztiofént használunk. A cím szerinti vegyületet 278-285 ’C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában kapjuk 90%-os hozammal.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6, 300 MHz): 7,87 (d,
J=7,5 Hz, IH), 7,72 (d, J=6,0 Hz, IH), 7,26 (m, 7H), 6,92 (m, 4H), 4,32 (s, IH), 3,41 (s, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,50 (s, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,81 (m, 2H).
Tomegspektrum (Cl, CH4): m/z = 438 (M+l, 100%), 466 (M+29, 20%), 420 (35%).
A terméket hidrokloridjává alakítjuk.
Elemzés a C^H^NOS-HCl. 0,2 H2O képlet alapján:
számított: C: 72,92%, H: 5,99%, N: 2,93%;
talált: C: 72,72%, H: 5,80%, N: 2,87%.
54. példa ]-(9,l0-Dihidft>-9,]0-metano-antracen-9-il-metil)4-(2-Juranil)-piperidin-4-ol előállítása
Az 52. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy reagensként furánt használunk. A cím szerinti vegyületet 265-272 ’C-on bomlás közben olvadó törtfehér szilárd anyag formájában kapjuk 33%os hozammal.
NMR spektrum adatai (CDCI3, 300 MHz): 7,24 (m, 5H), 6,93 (m, 4H), 6,30 (m, IH), 6,20 (m, IH), 4,26 (széles s, IH), 3,43 (s, 2H), 2,70 (m, 4H), 2,59 (d, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,92 (m, 2H).
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 372 (M+l, 100%), 400 (M+29, 17%), 354 (60%), 332 (20%).
A terméket hidrokloridjává alakítjuk.
Elemzés a C25H2SNO2. 1,3 HCI . 0,2 H2O képlet alapján:
számított: C: 71,07%, H: 6,37%, N: 3,12%;
talált: C: 70,94%, H: 6,13%, N: 3,17%.
55. példa
I -(9,10-Dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil )4-( 2-tienil )-piperidin-4-ol előállítása
Ai 52. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy reagensként tiofént használunk. A cím szerinti vegyületet 134-138 'C-on bomlás közben olvadó fehér szilárd anyag formájában kapjuk 72%-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CDC13, 300 MHz): 7,20 (m, 4H), 6,94 (m, 7H), 4,27 (széles s, IH), 3,48 (s, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,61 (s, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,93 (m,2H).
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 388 (m+1, 100%),
416 (m+29, 24%), 370 (76%), 304 (19%), 196 (12%), 91 (17%).
A terméket hidrokloridjává alakítjuk.
Elemzés a CyHjjNOS. 1,4 HCI. 0,1 H2O képlet alapján:
számított; C: 68,18%, H: 6,09%, N: 3,18%;
talált: C: 67,78%, H: 5,72%, N: 3,14%.
56. példa l-(9,10-Dihidro-9,l0-metano-antracen-9-il-metil)4-(5-tiaz.il)-piperidin-4-ol előállítása
Ai 52. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy reagensként tiazolt használunk. A cím szerinti vegyületet 196-198 ’C-on bomlás közben olvadó fehér szilárd anyag formájában kapjuk 28%-os hozammal. Rf = 0,14 (szilikagél vékonyrétegen etilacetáttal futtatva).
NMR spektrum adatai (CDC13, 300 MHz): 8,71 (s, IH), 7,76 (s, IH), 7,24 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,95 (m, 4H), 4,27 (széles s, IH), 3,46 (s, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,60 (d, J= 1,4 Hz, IH), 2,14 (m, 2H), 1,93 (m,2H).
Tömegspektrum (Cl, CH4); m/z = 389 (M+l, 100%),
417 (M+29, 23%), 371 (23%).
A terméket hidrokloridjává alakítjuk.
Elemzés a C24H25N2OS. 2HC1. 1,1 H2O képlet alapján;
számított: C: 59,90%, H: 5,90%, N: 5,82%;
talált: C: 59,52%, H: 5,64%, N: 5,64%.
57. példa l-(2-Klór-9,I0-dihidro-9,I0-metano-antracen-9-ilmetil)-4-(5-tiazil)-piperidin-4-ol előállítása Az 52. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2-(trimetil-szilil)-tiazolból és az 1. példa (m) pontjában ismertetett l-(2-klór-9,10-dihidro9,10-metano-antracen-9-il-metil)-4-piperidinonból indulunk ki. A cím szerinti vegyületet 206-210 ’C-on bomlás közben olvadó fehér szilárd anyag formájában kapjuk 40%-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CDC13, 300 MHz): 8,71 (s, IH), 7,76 (s, IH), 7,20 (m, IH), 7,14 (m, 2H), 6,97 (m, 2H), 6,89 (dd, J=l,8 és 7,7 Hz, IH), 4,26 (széles s, IH), 3,42 (széles s, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,61 (széles s, 2H), 2,13 (m, 2H),
1,98 (m, 2H).
Tomegspektrum (Cl, CH4): m/z = 423 (M+l, 100%), 425 (40%), 451 (M+29, 19%), 405 (24%).
A terméket hidrokloridjává alakítjuk.
Elemzés a C24H23C1N2OS.2HCI. 0,5 H2O képlet alapján:
HU 211 661 Λ9 számított: C: 57,09%, H: 5,19%, N: 5,55%;
talált: C: 56,80%, H: 5,12%, N: 5,37%.
A reagensként felhasznált 2-(trimelil-szilil)-tiazolt a következeképpen állítjuk elő:
5,39 ml 2,5 mólos hexános n-butil-lítium oldat (13,4 mmól /1,1 ekvivalens/ n-butil-lítium) és 100 ml tetrahidrofurán -98 °C-os elegyéhez nitrogén atmoszférában 2,00 g (12,2 mmól) 2-bróm-tiazol 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. Szuszpenzió képződik. Az elegyet 30 percig -90 C-on keverjük, majd 1,55 ml (12,2 mmól, 1,0 ekvivalens) frissen desztillált trimetil-szilil-kloridot adunk hozzá. Az elegyet 1 óra alatt -30 C-ra hagyjuk melegedni, és 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-kloridot adunk hozzá. A vizes fázist kétszer 40 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, kétszer 40 ml vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékot 110 C-on, 2400 Pa nyomáson, golyós csővel ellátott készülékben desztilláljuk. Az NMR spektrum alapján a kapott termék szennyezésként kevés kiindulási anyagot tartalmaz, továbbfelhasználásához azonban nincs tisztításra szükség. Tomegspektrum (Cl, CH4): m/z= 158 (M+l, 100%),
186 (M+29, 17%).
58. példa l-( 9,10-Dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil )4-(2-fluor-3-piridil)-piperidin-4-ol-előállítása
7,86 ml (56,1 mmól, 1,3 ekvivalens) desztillált diizopropil-amin, 57 ml tetrahidrofurán és 37 ml hexán -72 C-os elegyéhez nitrogén atmoszférában 23,8 ml 2,5 mólos hexános n-butil-lítium oldatot (59,4 mmól /1,4 ekvivalens/ n-butil-lítium) adunk. A kapott oldatot a deprotonálódás biztosítására -20 C-ra hagyjuk melegedni, majd újra -72 ’C-ra hűtjük. Az oldatba 4,50 ml (53,5 mmól, 1,25 ekvivalens) 2-fluor-piridin 13 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. Sárga csapadék válik ki. A reakcióelegyet 45 percig -50 ’Con tartjuk, majd rövid időre -30 C-ra hagyjuk melegedni, ezután -72 C-ra hűtjük. Az oldathoz 13,0 g (42,9 mmól), az 5. példa (d) pontjában ismertetett 1(9,10-dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil)-4-piperidinon és 7,45 g (85,8 mmól) lftium-bromid 48 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. A reagens beadagolása alatt a sárga csapadék feloldódik. A reakcióelegyet másfél óra alatt -20 ’C-ra hagyjuk melegedni, majd 10 ml ecetsavat adunk hozzá. Az oldatot 400 ml vízzel hígítjuk, 2,5 N vizes nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk, és háromszor 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A kapott szilárd anyagot etil-acetátból végzett háromszori átkristályosítással tisztítjuk. 13,3 g (77%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. Rf - 0,22 (szilikagél vékonyrétegen 30% etil-acetátot tartalmazó hexánnal futtatva). NMR spektrum adatai (CDCI3, 300 MHz): 8,09 (d,
J=8,2 Hz, IH), 7,91 (dd, J=8,2 és 9,4 Hz, IH), 7,21 (m, 5H), 6,94 (m, 4H), 4,27 (s, IH), 3,48 (s, 2H),
2,91 (m, 2H), 2,74 (m, 2H). 2,62 (s, 2H), 2,26 (m,
2H), 1,78 (m, 2H).
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 401 M+l, 100%),
429 (M+29. 15%), 383 (21%).
A szabad bázist éterben oldjuk, és az oldatot éteres Ilid rogén-klorid oldattal megsavanyítjuk. A kivált hidroklondsót kiszűrjük, friss éterrel mossuk, és 18 órán át szobahőmérsékleten, 10 Pa nyomáson szárítjuk. 188-191 C-on bomlás közben olvadó fehér szilárd anyagot kapunk.
Elemzés a CjöHjjFNjO.HCI. 0,4 H2O képlet alapján: számított: C: 70,31%, H: 6,08%, N: 6,31%;
talált: C: 70,65%, H: 6,12%, N: 5,83%.
59. példa
-(9, JO-Dihidm-9,10-metano-antracen-9-il-metil)4-(3-piridil-metil)-piperidin-4-ol előállítása
Az 58. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy reagensként 3-pikolint használunk. A cím szerinti vegyületet 140-142 C-on bomlás közben olvadó fehér szilárd anyag formájában kapjuk 46%-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CDCI3,300 MHz): 8,48 (d, J=3,0
Hz, IH), 7,61 (ddd, J=l,8,7,7és 7,7 Hz, lH),7,20(m,
6H), 6,92 (m, 4H), 4,24 (s, IH), 3,42 (s, 2H), 2,88 (s,
2H), 2,70 (m, 4H), 2,57 (s, 2H), 1,54 (m, 4H). Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 397 (M+l, 100%),
425 (M+29, 14%), 379 (16%), 304 (16%), 89 (32%),
A terméket hidrokloridjává alakítjuk.
Elemzés a C27H2gN2O.2HCl. 1,5 H2O képlet alapján: számított: C: 65,32%, H: 6,70%, N: 5,64%;
talált: C: 65,31%, H: 6,59%, N: 5,31%.
60. példa l-(9,10-Dihidm-9,10-metano-antracen-9-ii-metil)4-(2-/etil-tio/-3-piridil)-piperidin-4-ol előállítása
2,00 g (5,00 mmól, 1 ekvivalens), az 58. példában ismertetett 1-(9,10-dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil)-4-(2-fluor-3-piridil)-piperidin-4-ol 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogén atmoszférában 0,90 g (10,7 mmól, 2,2 ekvivalens) etán-tiol-nátriumsót adunk. Ezt a sőt etán-tiolból és nátrium-hidridből állítjuk elő ismert körülmények között. A reakcióelegyet 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd 100 ml vízbe öntjük. A vizes fázist kétszer 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, kétszer 100 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A kapott olajos terméket 200 ml szilikagélen végzett gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:1 arányú éter/hexán elegyet használunk. 2,00 g (90%) cím szerinti vegyületet kapunk. R, = 0,29 (szilikagél vékonyrétegen 1:1 arányú éter/hexán eleggyel futtatva).
NMR spektrum adatai (CDCl,, 250 MHz): 8,35 (dd,
J=l,6 és 4,7 Hz, IH), 7,58 (dd, J=l,7 és 7,7 Hz,
IH). 7,22 (m, 4H), 6,95 (m, 5H), 4,27 (s, IH), 3,58 (s, IH), 3.48 (s, 2H), 3,28 (q, J=7,3 Hz, 2H), 2,89 (m, 2H), 2,80 (ddd, J=9,3, 14,9 és 10,7 Hz, 2H),
2,62 (d, J=! ,5 Hz, 2H), 2,12 (m, 4H), 1,35 (t, J=7,2
Hz, 3H).
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 443 (M+l, 100%),
471 (M+29, 16%). 425 (25%).
A szabad bázist éterben oldjuk, és az oldatot éteres hidrogén-klorid oldattal megsavanyítjuk. A hidrokloridsót kiszűrjük, friss éterrel mossuk, és 18 órán át szobahőmérsékleten, 10 Pa nyomáson szárítjuk. 176-179 °C-on bomlás közben olvadó fehér szilárd anyagot kapunk.
Elemzés aC28H20N2OS.2HCl. 0,5 H2O képlet alapján: számított; C: 64,11%, H: 6,34%, N: 5,34%;
talált: C: 64,05%, H: 6,32%, N: 5,26%.
61. példa
1-(9,10-Dihidm-9,10-metano-antracen-9- il-metil)4-(2-propoxi-3-piridil)-piperidin-4-ol előállítása
A 60. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy reagensként n-propanolt használunk. A cím szerinti vegyületet 172-175 “C-on bomlás közben olvadó fehér szilárd anyag formájában kapjuk 86%-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CDC13, 250 MHz): 8,03 (dd,
J=l,7 és 5,0 Hz, IH), 7,53 (dd, J=l,8 és 7,5 Hz,
IH), 7,22 (m, 4H), 6,92 (tn, 5H), 4,37 (t, J=6,5 Hz,
2H), 4,29 (s, IH), 3,88 (s, IH), 3,48 (s, 2H), 2,80 (m, 4H), 2,62 (s, 2H), 2,02 (m, 4H), 1,83 (m, J=6,7 és 7,3 Hz, 2H), 1,04 (t, J=7,4 Hz, 3H).
Tomegspektrum (Cl, CH4): m/z = 441 (M+l, 100%),
469 (M+29, 14%), 423 (31%), 206 (4%), 138 (8%).
A terméket hidrokloridjává alakítjuk.
Elemzés a C29H32N2O2.2HC1.0,5 H2O képlet alapján: számított: C: 66,66%, H: 6,75%, N: 5,36%;
talált: C: 67,76%, H: 6,59%, N: 5,16%.
62. példa
1-(9,10-Dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil)4-(2-/2,2,2-trifluor-etoxi/-3-piridil)-piperidin-4-ol előállítása
A 60. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy reagensként 2,2,2-trifluor-etanolt használunk. A cím szerinti vegyületet 165-170 ’C-on bomlás közben olvadó fehér szilárd anyag formájában kapjuk 94%-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CDC13, 300 MHz): 8,03 (dd,
J=l,2 és 4,9 Hz, IH), 7,65 (dd, J=l,8 és 7,5 Hz,
IH), 7,23 (m, 4H), 6,95 (m, 5H), 4,48 (q, JHF=8,5
Hz, 2H), 4,27 (s, IH), 3,48 (s, 2H), 2,88 (ni, 2H),
2,80 (ddd, J=2,3, 11,6 és 11,7 Hz, 2H), 2,61 (d,
J=l,4 Hz, 2H), 2,12 (ddd, J=4,5, 12,0 és 11,9 Hz,
2H), 1,92 (m,2H).
Tomegspektrum (Cl, CH4): m/z = 481 (M+l, 100%),
509 (M+29, 1%), 463 (27%).
A terméket hidrokloridjává alakítjuk.
Elemzés a C28H27N2O2F3.1,5 HCl képlet alapján: számított: C: 62,84%, H: 5,37%, N: 5,23%;
talált: C: 62,98%, H: 5,40%, N: 5,20%.
63. példa
4-(2-/Benzil-oxi/-3-piridil)-l-(9,10-dihidm-9,l0-metano-antracen-9-il-metil)-piperidin-4-ol előállítása A 60. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy reagensként benzil-alkoholt használunk. Acím szerinti vegyületet 170-180 ’C-on bomlás közben olvadó fehér szilárd anyag formájában kapjuk 94%-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CDC13, 300 MHz): 8,07 (dd.
J=l,8 és 5,0 Hz, IH), 7,57 (dd, J=l,8 és 7,5 Hz,
IH), 7,42 (m, 2H), 7,34 (m, 3H), 7,25 (m, 2H), 7,18 (tn, 2H), 6,93 (m, 6H), 5,48 (s, 2H), 4,26 (s, IH),
3,72 (s, IH), 3,45 (s, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,75 (ddd,
J=2,5, 11,6 és 11,4 Hz, 2H), 2,60 (d, J= 1,4 Hz, 2H),
2,09 (m, 2H), 1,96 (m, 2H).
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 489 (M+l, 100%),
517 (M+29, 13%), 471 (27%).
A terméket hidrokloridjává alakítjuk.
Elemzés a C33H32N2O2.2HC1. H2O képlet alapján: számított: C: 68,39%, H: 6,26%, N: 4,83%;
talált: C: 68,30%, H: 6,00%, N: 4,97%.
64. példa l-(9,I0-Dihidro-9, lO-metano-antracen-9-il-metil)4-(2-metoxi-3-piridil)-piperidin-4-ol előállítása
A 60. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy reagensként metanolt használunk. A cím szerinti vegyületet 225-228 ’C-on bomlás közben olvadó fehér szilárd anyag formájában kapjuk 94%-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CDC13, 300 MHz): 8,05 (dd,
J=4,9 és 1,7 Hz, IH), 7,49 (dd, J=7,5 és 5,7 Hz,
IH), 7,22 (m, 4H), 6,92 (m, 5H), 4,27 (s, IH), 4,02 (s, 3H), 3,78 (s, IH), 3,48 (s, 2H), 2,83 (m, 4H),
2,61 (d, J=1,4 Hz, 2H), 2,00 (m, 4H). Tomegspektrum (Cl, CH4): m/z = 413 (M+l, 100%),
441 (M+29, 13%), 395 (24%).
A terméket hidrokloridjává alakítjuk.
Elemzés a C^H^^O^HCl. 0,2 H2O képlet alapján: számított: C; 71,65%, H; 6,55%, N; 6,19%;
talált: C: 71,43%, H: 6,46%, N: 5,84%.
65. példa l-(9,10-Dihidro-9,l0-metano-antracen-9-il-metil)4-(2-/1 -metil-etoxi/-3-piridil)-piperidin-4-ol előállítása
A 60. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy reagensként 2-propanolt használunk. A cím szerinti vegyületet 156-160 'C-on bomlás közben olvadó fehér szilárd anyag formájában kapjuk mennyiségi hozammal.
NMR spektrum adatai (CDC13, 300 MHz): 8,02 (dd,
J=l,8 és 5,0 Hz, IH), 7,48 (dd, J=l,8 és 7,5 Hz,
IH), 7,22 (m, 4H), 6,84 (dd, J=4,9 és 7,5 Hz, IH),
5,48 (m, IH), 4,27 (széles s, IH), 4,09 (széles s,
IH), 2,82 (m, 4H), 2,61 (d, J=l,4 Hz, 2H), 1,99 (m,
4H), 1,39 (d, J=6,2 Hz, 6H).
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 441 (M+l, 100%),
469 (M+29, 8%), 423 (27%), 399 (22%), 304 (2%),
249 (9%), 235 (5%), 192 (9%), 164 (69%).
A terméket hidrokloridjává alakítjuk.
Elemzés a C29H32N2O2.2,3 HC1.H2O képlet alapján:
számított: C: 64,20%, H: 6,74%, N: 5,16%;
talált: C: 64,55%, H: 6,27%, N: 4,71%.
HU 211661 Λ9
66. példa l-(9,IO-Dihidm-9,10-metano-aiitracen-9-il-nietil)4-(2-/N-pirmlidinil/-3-piridil)-piperidin-4-ol előállítása
0,417 ml (5,00 mmól, 5 ekvivalens) pirrolidin 10 ml tetrahidrofuránnal készített, 0 ’C-os oldatához nitrogén atmoszférában 1,92 ml 2,5 mólos hexános n-butil-lítium oldatot (4,80 mmól /4,8 ekvivalens/ n-butil-lítium), majd 0,400 g (1,00 mmól), az 58. példában ismertetett 1 -(9,10dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil)-4-(2-fluor-3piridil)-piperidin-4-ol 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az oldatot 1,5 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyet 18 órán át keverjük. Minthogy eddig reakció nem megy végbe, az elegyhez a reakció gyorsítása céljából 0,528 g (2,00 mmól, 2,0 ekvivalens) 18-korona-6-ot adunk, és az elegyet 5 órán át 60 ’C-on tartjuk. A reakcióelegyhez 30 ml vizet adunk, és háromszor 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az olajos terméket 35 ml szilikagélen végzett gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:1 arányú etil-acetát/hexán elegyet használunk. 0,450 g (mennyiségi hozam) cím szerinti vegyületet kapunk. Rf = 0,23 (szilikagél vékonyrétegen 1:1 arányú etilacetát/hexán eleggyel futtatva).
NMR spektrum adatai (CDClj, 300 MHz): 8,35 (dd,
J=l,7 és 4,6 Hz, IH), 7,63 (dd, J=l,8 és 7,9 Hz,
IH), 7,22 (m, 4H), 7,12 (dd, J=7,9 és 4,6 Hz, IH),
6,93 (m, 4H), 4,27 (széles s, IH), 3,48 (s, 2H), 3,21 (m, 4H), 2,85 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,63 (d, J=1,3
Hz, 2H), 2,01 (m, 6H), 1,70 (m, 2H). Tomegspektrum (Cl, CH4): m/z = 452 (M+1, 100%),
480 (M+29, 12%), 434 (16%).
A szabad bázist éterben oldjuk, és az oldatot éteres hidrogén-klorid oldattal megsavanyítjuk. A kivált hidroklorid-sót kiszűrjük, friss éterrel mossuk, és 18 órán át 60 ’C-on, 16 Pa nyomáson szárítjuk. 249-253 ’C-on olvadó fehér szilárd anyagot kapunk.
Elemzés a C30H33N3O.2HCl. H2O képlet alapján: számított: C: 66,60%, H: 6,86%, N: 7,77%;
talált: C: 66,78%, H: 6,66%, N: 7,64%.
67. példa
I -(9,10-Dihidro-9,10-metano-antracen-9- il-metil )4-(2-/N-metil-etil-amino/-3-piridil)-piperidin-4-ol előállítása
A 66. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy reagensként N-metil-elil-amint használunk. A cím szerinti vegyületet 179-182 ’C-on bomlás közben olvadó fehér szilárd anyag formájában kapjuk 59%-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CDC13, 250 MHz): 8,37 (dd,
J=l,8 Hz, 4,6 Hz, IH) 7,67 (dd, J=l,7 és 7,9 Hz,
IH), 7,23 (m, 4H), 7,13 (dd, J=5,1 és 8,5 Hz, IH),
6,93 (m, 4H), 4,27 (s, IH), 3,48 (s, 2H), 3,05 (q,
J=7,1 Hz, 2H), 2,80 (m, 4H), 2,68 (s, 3H), 2,63 (d,
J=1.3 Hz, 2H), 2,03 (ddd, J=4,8, 11,9 és 12,0 Hz,
2H), 1,70 (m, 2H), 1,58 (széles s, IH), 1,07 (t,
J=7,3 Hz, 3H).
Tőmegspektrum (Cl, CH4): m/z = 440 (M+1, 100%),
468 (M+29, 15%), 422 (21%). 420 (13%), 248 (8%), 137 (9%).
A terméket hidrokloridjává alakítjuk.
Elemzés a C29H33N3O.2,5 HCl. 0,5 H2O képlet alapján:
számított: C: 64,53%, H: 6,82%, N: 7,78%;
talált: C: 64,71%, H: 6,95%, N: 7,44%.
68. példa l-(9,10-Dihidm-9,10-metano-antracen-9-il-metil)4-(2-/N-metil-aminű/-3-piridil)-piperidin-4-el előállítása
A 66. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy reagensként metil-amint használunk. A cím szerinti vegyületet 220-221 ’C-on bomlás közben olvadó fehér szilárd anyag formájában kapjuk 89%-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CDC13, 300 MHz): 8,05 (dd,
J=1,4 és 4,9 Hz, IH), 7,22 (m, 5H), 6,93 (m, 4H),
6,47 (dd, J=5,0 és 7,3 Hz, IH), 6,42 (m, IH), 4,27 (s, IH), 3,47 (s, 2H), 2,97 (d, J=4,2 Hz, 3H), 2,90 (m, 2H), 2,73 (ddd, J=3,3, 11,1 és 11,1 Hz, 2H),
2,60 (d, J= 1,0 Hz, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,65 (m, 2H). Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 412 (M+1, 100%),
440 (M+29, 15%), 394 (25%).
A terméket hidrokloridjává alakítjuk.
Elemzés a C27H29N3O.2HC1. H2O képlet alapján: számított: C: 64,54%, H: 6,62%, N: 8,36%;
talált: C: 64,62%, H: 6,64%, N: 8,12%.
69. példa
-(2-Klór-9,10-dihidm-9,10-metano-antracen-9-ilmetil)-4-(5-/hidmxi-metil/-3-piridil)-piperidin-4-ol előállítása
1,70 g (3,04 mmól) 4-(5-/terc-butil-dimetil-szilil/oxi-metil-3-piridil)-1 -(2-klór-9,10-dihidro-9,10-metanoantracen-9-il-metil)-piperidin-4-ol 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 ’C-on, nitrogén atmoszférában 3,20 ml 1,0 N tetrahidrofurános tetra-butil-ammónium-fluorid oldatot (3,20 mmól /1,05 ekvivalens/ fluorid) adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 3 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 15 ml vizet adunk, és a vizes fázist háromszor 15 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 1,20 g (89%) cím szerinti vegyületet kapunk olajos anyag formájában. Rf = 0,ll (szilikagél vékonyrétegen 5% metanolt tartalmazó dietil-éterrel futtatva). A termék további tisztítására nincs szükség.
NMR spektrum adatai (CDC13, 250 MHz): 8,62 (s,
IH), 8,42 (s, IH), 7,84 (s, IH), 7,21 (m, 4H), 6,94 (m, 3H), 4,69 (s, 2H), 4,27 (s, IH), 3,44 (s, 2H),
2,90 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,62 (d, J= 1,3 Hz, 2H),
2,11 (m, 2H), 1,76 (m, 2H).
Tomegspektrum (Cl, CH4): m/z = 447 (M+1, 100%),
449 (32%), 475 (M+29, 19%), 429 (71%), 431 (25%).
A szabad bázist éterben oldjuk, és az oldatot éteres
HU 211 661 A9 hidrogén-klorid oldattal megsavanyítjuk. A kivált hidroklorid-sót kiszűrjük, friss éterrel mossuk, és 18 órán át szobahőmérsékleten, 10 Pa nyomáson szárítjuk. 235-240 °C-on bomlás közben olvadó fehér szilárd anyagot kapunk.
Elemzés a C27H27N2O2C1.2HC1. 0,7 H2O képlet alapján:
számított: C: 60,55%, H: 6,23%, N: 5,23%;
talált: C: 60,26%, H: 5,71%, N: 5,13%.
A kiindulási anyagként felhasznált szilil-étert a következőképpen állítjuk elő:
(a) 3-Bróm-5-(hidroxi-metil)-piridin előállítása:
15,00 g (74,3 mmől) 5-bróm-nikotinsav 100 ml toluollal készített szuszpenziójához 6,00 ml (81,7 mmól, 1,1 ekvivalens) tionil-kloridot adunk. A szuszpenziót visszafolyatás közben forraljuk, miközben a gázfejlődést ásványolajos buborékoltató beiktatásával kísérjük figyelemmel. 60 perc elteltével az elegy homogénné válik, és a gázfejlődés szempontjából állandó állapotot ér el. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük. A tionil-klorid fölöslegét és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Szilárd maradékként a savklorid hidroklorid-sőját kapjuk.
Egy külön lombikban 200 ml abszolút etanolhoz 9,10 g (241 mmől) nátrium-bórhidridet adunk, és az elegyet nitrogén atmoszférában -10 *C-ra hűtjük. A savkloridot részletekben, 20 perc alatt hozzáadjuk az elegyhez, ügyelve arra, hogy a reakcióelegy hőmérséklete mindig 0 °C alatt maradjon. A savklorid beadagolása után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 1 órán át keverjük. Az elegyhez 200 ml vizet adunk, és a vizes fázist kétszer 200 ml dietil-éterrel exlraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, 100 ml vízzel mossuk, vízmentes kálium-karbonát fölött szárítjuk, majd szűrjük. A szűrlethez éteres hidrogén-klorid oldatot adunk. A kivált csapadékot - ami a cím szerinti vegyület hidrokloridsója - 7 órán át szobahőmérsékleten, 16 Pa nyomáson szárítjuk. 10,04 g (60%) cím szerinti vegyületet kapunk hidrokloridja formájában. Az anyag további tisztítására nincs szükség.
Tomegspektrum (Cl, CH4): m/z=188 (M+l, 100%),
190 (99%), 216 (M+29, 8%), 218 (8%), 170 (25%),
172 (24%).
(b) 3-Bróm-5-(/terc-butil-dimetil-szilil/-oxi-metil)piridin előállítása:
1,00 g (4,48 mmól), a fentiek szerint előállított 3bróm-5-(hidroxi-metil)-piridin-hidroklorid 20 ml metilén-kloriddal készített oldatához nitrogén atmoszférában 2,50 ml (17,9 mmól, 4 ekvivalens) trietil-amint és 0,75 g (5,0 mmól, 1,1 ekvivalens) terc-butil-dimetil-szilil-kloridot adunk. A kapott oldatot 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 200 ml dietil-éterrel hígítjuk. A szerves fázist 100 ml 2,5 N vizes nátrium-hidroxid oldattal, háromszor 100 ml vízzel, végül 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. Az éteres oldatot vízmentes magnézium-szulfát fölött szántjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 1,10 g (81%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. A terméket nem szükséges tovább tisztítani. Rf = 0,19 (szilikagél vékonyrétegen etil-acetáttal futtatva).
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 302 (M+l, 100%),
304 (96%), 330 (M+29,4%), 332 (4%).
(c) 4-(5-(/terc-ButiI-dimetil-szilil/-oxi-metil)-3-piridil)-1 -(2-klór-9,10-dihidro-9,10-metano-antracen-9il-metil)-piperidin-4-ol előállítása:
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a fentiek szerint előállított 3-brőm-5(/terc-butil-dimetil-szilil/-oxi-metil)-piridinből és az 1. példa (m) pontjában ismertetett l-(2-klór-9,10-dihidro9,10-metano-antracen-9-il-metil)-4-piperidinonból indulunk ki. A cím szerinti vegyületet olaj formájában kapjuk 51 %-os hozammal. Rf = 0,20 (szilikagél vékonyrétegen 25% etil-acetátot tartalmazó hexánnal futtatva). Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 561 (M+l, 100%),
563 (40%), 589 (M+29, 20%), 545 (26%), 429 (26%).
70. példa l-(9, lO-Dihidro-9,10-metano-antraceti-9-il-metil)4-(5-/hidroxi-metil/-3-piridil)-piperidin-4-ol előállítása
A 69. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 4-(5-(/terc-butil-dimetil-szilil/-oximetil)-3-piridil)-l-(9,10-dihidro-9,10-metano-antracen9-il-metil)-piperidin-4-olból indulunk ki. Acím szerinti vegyületet 210-215 'C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában kapjuk 85%-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CDC13, 250 MHz): 8,65 (d,
J=2,0 Hz, IH), 8,42 (d, J=l,4 Hz, IH), 7,84 (dd,
J=2,5 és 1,3 Hz, IH), 7,22 (m, 4H), 6,93 (m, 4H),
4,89 (széles t, IH), 4,63 (d, J=2,8 Hz, 2H), 4,46 (széles s, IH), 4,29 (s, IH), 3,49 (s, 2H), 2,87 (m,
4H), 2,63 (s, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,73 (m, 2H). Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 413 (M+l, 100%),
441 (M+29, 17%), 395(61%).
A terméket hidrokloridjává alakítjuk.
Elemzés a C27H2gN2O2.2HC1.0,9 H2O képlet alapján: számított: C: 64,64%, H: 6,39%, N: 5,58%;
talált: C: 64,50%, H: 6,34%, N; 5,48%.
A kiindulási anyagként felhasznált 4-(5-(/terc-butildimetil-szilil/-oxi-metil)-3-piridil)-l-(9,10-dihidro-9,10metano-antracen-9-il-metil)-piperidin-4-olt a következőképpen állítjuk elő:
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az 5. példa (d) pontjában ismertetett 1 (9,10-dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil)-4-piperidinonból és a 69. példa (b) pontjában ismertetett 3-bróm5-(/terc-butil-dimetil-szilil/-oxi-metil)-piridinből indulunk ki. A kívánt terméket olaj formájában kapjuk 62%os hozammal. Rf = 0,25 (szilikagél vékonyrétegen 30% etil-acetátot tartalmazó hexánnal futtatva). Tomegspektrum (Cl, CH4): m/z = 527 (M+l, 100%),
555 (M+29, 14%), 509 (20%), 395 (20%).
71. példa
I-(9,IO-dihidro-9, ÍO-metano-antracen-9-il-metil)4-(2-/hidroxi-metil/-5-tiazil)-piperidin-4-oí előállítása
A 69. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy l-(9,10-dihidro-9,I0-metano-ant29
HU 2116(,1 A9 racen-9-il-metil)-4-(5-2-/terc-butil-dimetil-szilil-oximetil/-tiazil)-piperidin-4-olból indulunk ki. A cím szerinti vegyületet 145-150 °C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában kapjuk 48%-os hozammal. R( = 0,18 (szilikagél vékonyrétegen etil-acetáttal futtatva).
NMR spektrum adatai (CDC13, 300 MHz): 7,56 (s,
IH), 7,25 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,94 (m, 4H), 4,89 (s, 2H), 4,28 (széles s, IH), 3,46 (s, 2H), 2,85 (m,
2H), 2,73 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,93 (m, 2H). Tomegspektrum (Cl, CH4): m/z = 419 (M+1, 100%),
447 (M+29, 16%), 401 (42%), 304 (50%).
Elemzés a C2sH26N2O2S.C6H8O7 képlet alapján: számított: C: 60,97%, H: 5,61%, N: 4,59%;
talált: C: 60,86%, H: 5,80%, N: 4,35%.
A kiindulási anyagként felhasznált szilil-étert a következőképpen állítjuk elő:
(a) 2-Formil-tiazol előállítása:
17,9 ml 1,7 mólos pentános terc-butil-lítium oldat (30,5 mmól /2 ekvivalens/ terc-butil-lítium) és 150 ml tetrahidrofurán elegyéhez -95 C-on, nitrogén atmoszférában 2,50 g (15,3 mmól) 2-bróm-tiazolt adunk. A kapott szuszpenziót 45 percig -80 “C-nál alacsonyabb hőmérsékleten keverjük. Ezután a lítium-tiazol-vegyületet tartalmazó oldatot kanülön keresztül 1,42 ml dimetil-formajnid és 100 ml tetrahidrofurán -90 C-os elegyéhez adjuk. A reakcióelegyet 2 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 100 ml vízzel elbontjuk. A vizes fázist háromszor 75 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Nyers olajos anyagot kapunk 87%-os hozammal. Rf = 0,50 (szilikagél vékonyrétegen 40% etil-acetátot tartalmazó hexánnal futtatva). Ezt a nyers vegyületet közvetlenül felhasználjuk a következő műveletben.
(b) 2-(Hidroxi-metil)-tiazol előállítása:
1,50 g (13,27 mmól), a fentiek szerint előállított 2-formil-tiazol 25 ml metanollal készített oldatához 0 ’C-on, nitrogén atmoszférában 0,300 g (7,94 mmól) nátrium-bórhidridet adunk. A redukálószer beadagolása után az elegyet 1 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reagens fölöslegét 10 ml acetonnal elbontjuk, és az elegyet 10 órán át keverjük. A reakcióelegyet 25 ml 3 N vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, 0 ’C-ra hűtjük, és 40 ml 2,5 N vizes nátrium-hidroxid oldattal újra meglúgosítjuk. A vizes fázist háromszor 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Viszonylag tiszta olajos terméket kapunk 62%-os hozammal. Rf = 0,15 (szilikagél vékonyrétegen 40% etil-acetátot tartalmazó hexánnal futtatva). A terméket nem szükséges tovább tisztítani. Tómegspektrum (Cl, CH4): m/z=116 (M+1, 82%),
144 (M+29, 17%), 98(100%).
(c) 2-(terc-Butil-dimetil-szilil)-oxi-metil-tiazol előállítása:
A 69. példa (b) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a fentiek szerint előállított 2-(hidroxi-metil)-tiazolból indulunk ki. A cím szerinti vegyületet 92%-os hozammal kapjuk. R, = 0,21 (szilikagél vékonyrétegen 10% étert tartalmazó hexánnal futtatva).
Tomegspektrum (Cl, CH4): m/z=230 (M+1, 26%),
258 (M+29. 11%), 214 (24%), 172(100%).
(d) 4-(2-(/terc-Butil-dimetil-szilil/-oxi-metil)-5-tiazil)-1 -(9,10-dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil)piperidin-4-ol előállítása:
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 5. példa (d) pontjában ismertetett 1(9,l0-dihidro-9.10-metano-antracen-9-il-metil)-4-piperidinonból és a 71. példa (c) pontjában ismertetett 2-(tercbutil-dimetil-szilil)-oxi-metil-tiazolból indulunk ki. A cím szerinti vegyületet sárga olaj formájában kapjuk 58%-os hozammal. Rf = 0,19 (25% etil-acetátot tartalmazó hexánnal szilikagél vékonyrétegen futtatva). Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 533 (M+1, 100%),
561 (M+29, 16%), 515 (21%), 475 (12%).
72. példa
I-(9,l0-Dikidro-9,!0-metano-antracen-9-il-metil)4-(5-/N-metil-karbomoil-metil/-3-piridil)-piperidin-4-ol előállítása
0,50 g (1,12 mmól), a 70. példa szerint előállított 1-(9,10-dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil)-4-(5/hidroxi-metil/-3-piridil)-piperidin-4-ol 5 ml metilénkloriddal készített oldatához 0,070 ml (1,18 mmól, 1,05 ekvivalens) metil-izocianátot és 0,10 ml (0,82 mmól, 0,75 ekvivalens) N-metil-piperidint adunk. A kapott oldatot 9 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 100 ml etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist kétszer 100 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A terméket 60 ml szilikagélen végzett gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 75% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 0,380 g (67%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. Rf=0,22 (szilikagél vékonyrétegen 75% etil-acetátot tartalmazó hexánnal futtatva).
NMR spektrum adatai (CDC13, 250 MHz): 8,70 (d,
J=2,l Hz, IH), 8,49 (s, IH), 7,80 (s, IH), 7,20 (m,
4H), 6,95 (m, 3H), 5,12 (s, 2H), 4,73 (széles m,
IH), 4,27 (s, IH), 3,44 (s, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,81 (d, J=4,8 Hz, 3H), 2,73 (m, 2H), 2,69 (s, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,77 (m,2H).
Tomegspektrum (Cl, CH4): m/z = 504 (M+1, 100%),
506 (38%), 532 (M+29, 11%), 486 (25%), 429 (32%).
A szabad bázist metilén-kloridot tartalmazó éterben oldjuk, és az oldatot éteres hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk. A kivált hidroklorid-sót éterrel teljesen leválasztjuk, kiszűrjük, és szobahőmérsékleten, 10 Pa nyomáson 18 órán át szántjuk. 200-204 ’C-on bomlás közben olvadó fehér szilárd anyagot kapunk.
Elemzés a C29H30ClN3O3.2HCl.H2O képlet alapján:
számított: C: 58,54%, H: 5,76%, N: 7,06%;
talált: C: 58,56%, H: 5,67%, N: 7,10%.
I
HU 211 661 A9
73. példa
I-(9,I0-dihidm-9,I0-metano-antracen-9-il-metil)-4(5-/]-hidmxi-etil/-3-piridil)-piperidin-4-ol előállítása
0,350 g (0,852 mmól) l-(9,10-dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil)-4-(5-formil-3-piridil)-piperidin4-ol 20 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziőjába 0 °C-on, nitrogén atmoszférában 1,72 ml 1,0 mólos dietil-éteres metil-lítium oldatot (2 ekvivalens metil-lítium) csepegtetünk. A reagens beadagolásának hatására a szilárd anyag feloldódik, és az oldat aranybamára színeződik. A reakcióelegyet 10 °C-ra hagyjuk melegedni, és 2,5 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez 25 ml vizet adunk, és a vizes fázist háromszor 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot 30 ml szilikagélen végzett gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 10% metanolt tartalmazó dietil-étert használunk. 0,280 g (77%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. Rf = 0,17 (szilikagél vékonyrétegen 10% metanolt tartalmazó dietil-éterrel futtatva).
NMR spektrum adatai (CDC13, 300 MHz): 8,65 (d,
J=2,2 Hz, IH), 8,48 (d, J=2,0 Hz, IH), 7,83 (t,
J=2,l Hz, IH), 7,24 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 6,95 (m,
4H), 4,95 (q, J=6,5 Hz, IH), 4,28 (széles s, IH),
3,49 (széles s, 2H), 6,95 (m, 4H), 2,94 (m, 2H),
2,74 (m, 2H), 2,63 széles s, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,59 (m, 3H).
Tómegspektrum (Cl, CHJ: m/z = 427 (M+l, 100%),
455 (M+29, 17%), 409 (62%), 235 (11%), 221 (22%), 206 (17%), 169 (28%).
A szabad bázist kevés metanolt tartalmazó metilénkloridban oldjuk, és az oldatot éteres hidrogén-klorid oldattal megsavanyítjuk. A hidroklorid-sót éterrel kicsapjuk, kiszűrjük, friss éterrel mossuk, és 18 órán át 60 ’C-on, 10 Pa nyomáson szárítjuk. 177-183 ’C-on olvadó fehér szilárd anyagot kapunk. A dihidrokloridsó képlete alapján végzett elemi analízis nem egyezett meg a várt értékkel, ugyanakkor azonban a só NMR spektrumának és tömegspektrumának adatai teljes mértékben megfeleltek a várt szerkezetnek.
Akiindulási anyagként felhasznált l-(9,10-dihidro9,10-metano-antracen-9-il-metil)-4-(5-fonnil-3-piridil)piperidin-4-olt a következőképpen állítjuk elő:
0,597 ml (6,84 mmól, 2 ekvivalens) oxalil-klorid 15 ml metilén-kloriddal készített, -78 C-os oldatához nitrogén atmoszférában 0,971 ml (13,68 mmól, 4 ekvivalens) frissen desztillált dimetil-szulfoxidot adunk. 10 perc elteltével az oldathoz 1,41 g (3,42 mmól), a 70. példában ismertetett l-(9,10-dihidror9,10-metano-antracen-9-il-metil)-4-(5-(hidroxi-metil)-3-piridil)-piperidin-4-οΙ 15 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át -78 ’C-on keverjük, majd 3,81 ml (27,4 mmól, 8 ekvivalens) trietil-amint adunk hozzá. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet 2 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyhez 35 ml vizet adunk, és a terméket háromszor 20 ml metilén-kloriddal kivonjuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A kapott fehér szilárd anyagot 65 ml szilikagélen végzett gyorskromatografálással tisztítjuk; eluálószerként kezdetben 10% hexánt tartalmazó etil-acetátot használunk, majd a hexántartalmat csökkentjük, és az eluálást tiszta etil-acetáttal fejezzük be. 1,04 g (74%) cím szerinti vegyületet kapunk. Rf = 0,25 (szilikagél vékonyrétegen 10% hexánt tartalmazó etil-acetáttal futtatva). Tómegspektrum (Cl, CHJ: m/z = 411 (M+l, 100%),
439 (M+29, 14%), 393 (18%), 260 (7%), 219 (10%), 206 (25%), 169 (12%).
74. példa
-(9,10-Dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil)4-(5-/metoxi-karbonil/-3-piridil)-piperidin-4-ol előállítása
0,970 g (1,90 mmól) l-(9,10-dihidro-9,10-metanoantracen-9-il-metil)-4-(5-/4-metil-2,6,7-trioxa-biciklo[2,2,2)okt-l-il/-3-piridil)-piperidin-4-ol 5 ml metanollal készített heterogén oldatához nitrogén atmoszférában 0,21 ml (2 ekvivalens) kénsavat adunk. A sav hozzáadásakor a szilárd anyag feloldódik. A reakcióelegyet 24 órán át keverjük, majd 25 ml 2,5 N vizes nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk. A vizes fázist háromszor 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szántjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot 65 ml szilikagélen végzett gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 20% hexánt tartalmazó etil-acetátot használunk. 0,560 g (67%) cfm szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. Rf = 0,21 (szilikagél vékonyrétegen 20% hexánt tartalmazó etil-acetáttal futtatva).
NMR spektrum adatai (CDC13> 300 MHz): 9,10 (d,
J=l,8 Hz, IH), 8,93 (d, J=2,3 Hz, IH), 8,38 (t,
J=2,1 Hz, IH), Ί.ΤΙ (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 6,95 (m,
4H), 4,29 (széles s, IH), 3,95 (s, 3H), 3,49 (s, 2H),
2,95 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,63 (s, 2H), 2,15 (m,
2H), 1,76 (m,2H).
Tömegspektrum (Cl, CHJ: m/z = 441 (M+l, 100%),
469 (M+29, 15%), 423 (11%), 145 (9%), 103 (11%), 85 (20%).
A szabad bázist metilén-kloridot tartalmazó éterben oldjuk, és az oldatot éteres hidrogén-klorid oldattal megsavanyítjuk. A hidroklorid-sót éterrel kicsapjuk, szűrjük, friss éterrel mossuk, és 18 órán át 60 ’C-on, 10 Pa nyomáson szárítjuk. 243-247 ’C-on bomlás közben olvadó fehér szilárd anyagot kapunk.
Elemzés a C^Hjs^Oi^HCI.HjO képlet alapján: számított: C: 63,28%, Η: 6,07%, N: 5,27%;
talált: C: 63,24%, H: 5,90%, N: 5,03%.
A kiindulási anyagként felhasznált ortoésztert a következőképpen állítjuk elő:
(a) 3-Metil-3-(oxetán-metil)-5-bróm-nikotinát előállítása:
5,02 g (24,9 mmól) 5-bróm-nikotinsav 50 ml toluollal készített szuszpenziójához 2,0 ml (27,4 mmól, 1,1 ekvivalens) tionil-kloridot adunk. A szuszpenziót visszafolyatás közben forraljuk, és a gázfejlődést ásványolajos buborekoltató beiktatásával kísérjük figyelemmel. 45 perc elteltével a reakcióelegy homogénné válik, és a
HU 211 661 A9 gázfejlődés szempontjából állandó állapotot ér el. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük. A tionil-klorid fölöslegét és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és 50 ml metilén-kloriddal helyettesítjük. Az oxetánhoz 2,73 ml (27,4 mmól, 1,1 ekvivalens) metanolt, majd 8,70 ml (62,3 mmól, 2,5 ekvivalens) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet nitrogén atmoszférában szobahőmérsékleten keverjük. Jelentős mennyiségű csapadék válik ki. 24 óra elteltével a reagens fölöslegét 40 ml vízzel elbontjuk, és a vizes fázist kétszer 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot 250 ml szilikagélen végzett gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 20% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 5,10 g (72%) cím szerinti vegyületet kapunk nagymértékben kristályos fehér szilárd anyag formájában. Rf = 0,15 (szilikagél vékonyrétegen 20% etil-acetátot tartalmazó hexánnal futtatva).
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 286 (M+1, 100%),
288 (99%), 314 (M+29, 15%), 316 (15%).
(b) 3-Bróm-5-(4-metil-2,6,7-trioxa-biciklo[2,2,2]oktil)-piridin előállítása:
2,50 g (8,73 mmól), a fentiek szerint előállított 3-metil-3-(oxetán-metil)-5-bróm-nikotinát 30 ml metilén-kloriddal készített oldatához 0 “C-on, nitrogén atmoszférában
1,34 ml (10,9 mmól, 1,25 ekvivalens) bór-trifluorid-éterátot adunk, és a kapott oldatot 25 órán át 0 “C-on kevetjük. A reakcióelegyet fölöslegben vett trietil-aminnal elbontjuk, és az aminsók leválasztása céljából dietil-éterrel hígítjuk. Az elegyet 1% trietil-amint tartalmazó éterrel előkezelt 20 g szilikagélen átszűrjük az alapszennyezések eltávolítása céljából. A terméket 150 ml szilikagélen végzett gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 15% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 2,02 g (81%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. Rf = 0,29 (20% etil-acetátot és 1% trietil-amint tartalmazó hexánnal szilikagél vékonyrétegen futtatva). Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 286 (M+1, 100%),
288 (99%), 222 (19), 314 (M+29,19%), 316 (19%).
(c) 1-(9,10-Dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil)-4-(5-/4-metil-2,6,7-trioxa-biciklo[2,2,2]-l-oktil/-3piridil)-piperidin-4-ol előállítása:
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az 5. példa (d) pontjában ismertetett 1-(9,10-dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-meti 1)4-piperidinonból indulunk ki, és reagensként a fentiek szerint előállított 3-bróm-5-(4-metil-2,6,7-trioxa-biciklo[2,2,2]oktil)-piridint használunk. A cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában kapjuk 75%-os hozammal. Rf = 0,25 (szilikagél vékonyrétegen 20% hexánt tartalmazó etil-acetáttal futtatva). Tómegspektrum (Cl, CH4): m/z = 511 (M+1, 100%),
539 (M+29, 16%), 493 (16%).
75. példa l-(9,10-Dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil)4-(5-/N-pmpil-karboxamido/-3-piridil)-piperidin4-ol előállítása
0,560 g (1,27 mmól), a 74. példában ismertetett I(9.10-dihidro-9,10-meiano-antracen-9-il-metil )-4-(5/metoxi-karbonil/-3-piridil)-piperidin-4-ol 5 ml propilaminnal készített oldatát 68 órán át nitrogén atmoszférában visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott olajos nyers terméket 35 ml szilikagélen végzett gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. 0,450 g (76%) cím szerinti vegyületet kapunk. Rf = 0,19 (szilikagél vékonyrétegen etil-acetáttal futtatva).
NMR spektrum adatai (CDClj, 250 MHz): 8,84 (d,
J=2,2 Hz, 1H), 8,81 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,26 (m,
2H), 7,19 (m, 2H), 6,94 (m, 4H), 4,29 (széles s,
1H), 3,49 (s, 2H), 3,42 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,62 (d, J=l,4 Hz, 2H), 2,14 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 0,99 (t, J=7,5 Hz, 3H). Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 468 (M+1, 100%),
496 (M+29, 16%), 450 (14%).
A szabad bázist metanolban oldjuk, az oldatot éteres hidrogén-klorid oldattal megsavanyftjuk, és az elegyből éterrel kicsapjuk a hidroklorid-sót. A sót szűrjük, friss éténél mossuk, és 18 órán át 60 ‘C-on, 10 Pa nyomáson szárítjuk. 205-208 “C-on olvadó fehér szilárd anyagot kapunk.
Elemzés a CjoH33Nj02.2HC1. 0,4 H2O képlet alapján: számított: C: 65,79%, H: 6,59%, N: 7,67%;
talált: C: 65,70%, H: 6,64%, N: 7,47%.
76. példa ]-(9,10-Dihidm-9J0-metano-antracen-9-il-metil)4-(2-/N,N-d’metil-szulfamoil/-fenil)-piperidin-4-ol előállítása
1,21 ml 2,29 mólos hexános n-butil-lítium oldat (2,77 mmól n-butil-lítium) és 10 ml tetrahidrofurán elegyéhez -30 “C-on 510 mg (2,77 mmól) N,N-dimetil-benzolszulfonamid 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. Az elegyet 0 “C-ra melegítjük, 20 percig kevetjük, majd újra -30 'C-ra hűtjük, és 700 mg (2,31 mmól), az 5. példa (d) pontjában ismertetett 1(9,10-dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil)-4-piperidinon 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, 0,5 órán át keverjük, majd 25 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid oldatba öntjük. Az elegyet háromszor 50 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumokat 50 ml vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, egyesítjük, vízmentes kálium-karbonát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A kapott 1,3 g ámbraszínű, habszerű anyagot gyorskromatografálással tisztítjuk; eluálószerként 6:1 és 3:1 között grádiens-szerűen változó arányú hexán/aceton elegyeket használunk. A kapott 502 mg fehér port dietil-éterben oldjuk, és az oldathoz éteres hidrogén-klorid oldatot adunk. 486 mg (0,92 mmól, 40%) fehér port kapunk, ami a cím szerinti vegyület hidrokloridja; op.: 220-223 ’C.
Elemzés a C29H32N2O3S.HC1. 0,25 H2O képlet alapján:
számított: C: 65,77%, H: 6,38%, N: 5,29%;
talált: C: 65,92%, H: 6,35%, N: 5,12%.
NMR spektrum adatai (DMS0-d6, CFjCOOD): 7,707,35 (m, 8H), 7,03 (m, 4H), 4,49 (s, 3H), 3,75 (m,
HU 211661 Λ9
2H), 3,57 (m, 2H), 2,96 (s, 6H), 2,76 (s, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,32 (m, 2H).
Tómegspektrum (Cl, CH4): m/z = 490 (36%), 489 (M+l, 100%), 471 (11%).
77. példa
-(9,10-DihidK>-9, I0-metano-antracen-9-il-metil)4-(2-/N-metil-szulfamoil/-fenil)-piperidin-4-ol előállítása
A 76. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy reagensként N-metil-benzolszulfonamidot használunk. A cím szerinti vegyületet 179182 “C-on olvadó fehér por formájában kapjuk 42%-os hozammal.
Elemzés a C28H3()N2O3S képlet alapján: számított: C: 70,86%, Η: 6,37%, N: 5,90%;
talált: C: 60,73%, Η: 6,42%, N: 5,89%.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 7,98 (d, J=6,9 Hz,
IH), 7,65 (d, J=8,3 Hz, IH), 7,55 (t, J=7,2 Hz, IH),
7.43 (t, J=7,2 Hz, IH), 7,26 (m, 4H), 6,89 (m, 5H),
5.44 (s, IH), 4,31 (s, IH), 3,42 (s, 2H), 2,78 (m,
4H), 2,50 (s, 3H), 2,45 (s, 2H), 2,02 (széles s, 4H).
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 476 (31%), 475 (M+l, 100%), 457 (18%).
78. példa
1-(9,10-Dihidm-9,10-metano-antracen-9-il-metil )4-( 2-/N,N-dimetil-szulfamoil/-5-metoxi-fenil)-piperidin-4-ol előállítása
A 76. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy reagensként N,N-dimetil-4-metoxi-benzol-szulfonamidot használunk. A cím szerinti vegyületet 101-103 ’C-on olvadó fehér por formájában kapjuk 26%-os hozammal.
Elemzés a képlet alapján:
számított: C: 69,42%, H: 6,61%, N: 5,40%;
talált: C: 69,25%, H: 6,48%, N: 5,30%.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 7,69 (d, J=8,9 Hz,
IH), 7,23 (m, 5H), 6,91 (m, 5H), 5,05 (s, IH), 4,31 (s, IH), 3,83 (s, 3H), 3,41 (s, 2H), 2,79 (s, 6H), 2,72 (m, 4H), 2,49 (s, 2H), 2,12 (m, 2H), 190 (d,
J=12,4 Hz, 2H).
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 520 (34%), 519 (M+l, 100%), 518 (15%), 501 (11%).
79. példa
-(9,10-Dihidro-9,10-metano-antracen-9-U-metil)4-(2-/N-metit-szulfamoil/-5-metoxi-fenil)-piperidin4-ol előállítása
A 76. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy reagensként N-metil-4-metoxibenzolszulfonamidot használunk. A cím szerinti vegyületet 209-211 C-on olvadó fehér por formájában kapjuk 23%-os hozammal.
Elemzés a C29H32N2O4S képlet alapján: számított: C: 69,02%, H: 6,39%, N: 5,55%;
talált: C: 69,08%, H: 6,43%, N: 5,46%.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 7,93 (d, J=8,9 Hz,
IH), 7,26 (m, 4H), 7,05 (d, J=2,0 Hz, IH), 6,90 (m,
6H), 5,44 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,41 (s,
2H), 2,72 (m, 4H), 2,50 (s, 2H), 2,41 (d, J=4,5 Hz,
3H), 2,03 (m,4H).
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 506 (35%), 505 (M+l, 100%).
80. példa l-(9,10-Dihidro-9,10-metano-antracen-9-it-metil)4-(2-/N-propil-szulfamoil/-5-metoxi-fenil)-piperidin-4-ol előállítása
A 76. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy reagensként N-propil-4-metoxibcnzolszulfonamidot használunk. A cím szerinti vegyületet 169-170 ‘C-on olvadó fehér por formájában kapjuk 34%-os hozammal.
Elemzés a C3IH36N2O4S képlet alapján: számított: C: 69,90%, H: 6,81%, N: 5,26%;
talált: C: 69,79%, H: 6,92%, N: 5,29%.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 7,96 (d, J=8,8 Hz,
IH), 7,28 (m, 4H), 7,05 (m, IH), 6,98 (m, 4H), 5,51 (s, IH), 4,32 (s, IH), 3,82 (m, 3H), 3,42 (s, 2H),
2,68 (m, 6H), 2,51 (s, 2H), 2,03 (m, 4H), 1,41 (m,
2H), 0,28 (t, J=7,4 Hz, 3H).
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 506 (35%), 505 (M+l, 100%).
81. példa l-(9,10-DÍhidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil)4-(2-/N-propil-szulfamoil/-fenil)-piperidin-4-ol előállítása
A 76. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy reagensként N-propil-benzolszulfonamidot használunk. A cím szerinti vegyületet 131133 ’C-on olvadó fehér por formájában kapjuk 54%-os hozammal.
Elemzés a C30H34N2O3S. 0,25 H2O képlet alapján: számított: C: 71,04%, H: 6,85%, N: 5,52%;
talált: C: 71,03%, H: 6,82%, N: 5,69%.
NMR spektrum adatai (DMSO-dj: 8,01 (m, IH), 7,63 (d, J=7,8 Hz, IH), 7,54 (t, J=6,5 Hz, IH), 7,42 (t,
J=7,l Hz, IH), 7,26 (m, 4H), 6,92 (m, 4H), 4,31 (s,
IH), 3,41 (s, 2H), 3,31 (m, 2H), 2,73 (m, 6H), 2,03 (széles s, 4H), 1,41 (m, 2H), 0,81 (t, J=7,3 Hz). Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 504 (35%), 503 (M+l, 100%).
82. példa
1-Í9,10-Dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil)4-(2-/pirrolidinil-szulfamoil/-fenil)-piperidin-4-ol előállítása
A 76. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy reagensként pirrolidinil-benzolszulfonamidot használunk. A cím szerinti vegyületet 203-204 ’C-on olvadó fehér por formájában kapjuk 15%-os hozammal.
Elemzés a C3IH34N2O3 képlet alapján számított: ' C: 72,34%, H: 6,66%, N: 5,44%;
talált: C: 72,22%, H: 6,72%, N: 5,41%.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 7,76 (m, 2H), 7,56 (t. J=7,7 Hz, 1H), 7,45 (t, J=7,6 Hz, IH), 7,23 (m,
4H), 6,92 (m, 4H), 5,01 (s, IH), 4,31 (s, IH), 3,40
I
HU 211661 Λ9 (s, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,73 (m. 4H). 2.49 (s, 2H).
2,09 (m,2H), 1,88 (m,6H).
Tömcgspeklrum (Cl, CH4): m/z = 516 (33%), 515 (M+l, 100%).
83. példa l-(9,10-Dihidm-9,10-metano-antracen-9-il-metil)4-(2-/N-etil-szulfamoil/-fenilfpiperidin-4-ol előállítása
A 76. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy reagensként N-etil-benzolszulfonamidot használunk. A cím szerinti vegyületet 184185 ”C-on olvadó fehér por formájában kapjuk 52%-os hozammal.
Elemzés a C29H32N2O3S. 0,2 H2O képlet alapján: számított: C: 71,28%, H: 6,60%, N: 5,73%;
talált: C: 70,90%, H: 6,66%, N: 5,79%.
NMR spektrum adatai (DMSO-dé): 9,02 (d, J=7,9 Hz,
IH), 7,64 (d, J=7,9 Hz, IH), 7,55 (t, J=7,2 Hz), 7,44 (t, J=7,2 Hz), 7,26 (m, 4H), 7,08 (m, IH), 6,93 (m,
4H), 5,50 (s, IH), 4,32 (s, IH), 3,42 (s, 2H), 2,82 (m, 6H), 2,51 (s, 2H), 2,04 (s, 4H), 1,02 (t,
J=7,0 Hz, 3H).
Tómegspektrum (Cl, CH4): m/z = 490 (31%), 489 (M+l, 100%),471 (11%).
84. példa
-(2-Klór-9,10-dihidro-9,10-metano-antracen-9-ilmetil)-4-(2-/N-metil-szulfamoil/-5-metoxi-fenil)-piperidin-4-ol előállítása
A 76. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy reagensként N-metil-4-metoxibenzolszulfonamidot használunk, és az 1. példa (m) pontjában ismertetett l-(2-klór-9,10-metano-antracen9-il-metil)-4-piperidonból indulunk ki. A cím szerinti vegyületet 179-182 'C-on olvadó fehér por formájában kapjuk 29%-os hozammal.
Elemzés a C29H31C1N2O4S képlet alapján: számított: C: 64,61%, H: 5,79%, N: 5,19%;
talált: C: 64,30%, H: 5,90%, N: 5,18%.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 7,94 (d, J=8,8 Hz,
IH), 7,26 (m, 4H), 7,05 (s, IH), 6,97 (m, 4H), 6,81 (q, J=5,2 Hz, IH), 5,45 (s, IH), 4,30 (s, IH), 3,82 (s, 3H), 3,41 (s, 2H), 2,78 (m, 4H), 2,50 (s, 2H),
2,42 (d, J=5,2 Hz, 3H), 2,04 (s, 4H). Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 542 (13%), 541 (43%), 540 (38%), 539 (M+l, 100%).
85. példa
-(2-Klór-9,I0-dihidro-9,I0-metano-antracen-9-ilmetil)-4-(2-/N,N-dimetil-szulfamoil/-5-metoxi-fenil)-piperidin-4-ol előállítása
A 76. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy reagensként N,N-dimetil-4-metoxi-benzolszulfonamidot használunk, és az 1. példa (m) pontjában ismertetett l-(2-klór-9,10-metano-antracen9-il-metil)-4-piperidonből indulunk ki. A cím szerinti vegyületet 190-191 'C-on olvadó fehér por formájában kapjuk 27%-os hozammal.
Elemzés a Cj0H33CIN2O4S képlet alapján:
számított: C: 65,15%. H: 6,01%. N: 5,06%;
talált: C: 64,86%, H: 5,98%;, N: 4,80%.
NMR spektrum adatai (DMS0-d6): 7,69 (d, J=8,9 Hz,
IH), 7,23 (ni, 5H), 6,97 (m, 4H), 5,05 (s, IH), 4,34 (s, IH), 3,82 (s, 3H), 3.39 (széles s, 2H), 2,79 (széles m. 10H), 2.50 (s, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,88 (m, 2H).
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 556 (10%), 555 (34%), 554 (31 %), 553 (M+l, 100%,), 535 (13%).
86. példa l-(/9S, I0S/-2-Klór-9,I0-dihidm-9,!0-metano-antracen-9-il-metÍl)-4-(2-/N-metil-szulfanwil/-5-metoxi-fenil)-piperidin-4-ol előállítása
A 76. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy N-metil-4-metoxi-benzolszulfonamidot használunk reagensként, és l-(/9S,10S/-2-klór9.10- dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil)-4-piperidonból indulunk ki. A cím szerinti vegyületet 140142 ’C-on olvadó fehér por formájában kapjuk 44%-os hozammal.
Elemzés a C29H3,C1N2O4S képlet alapján: számított: C: 64,18%, H: 5,83%, N: 5,16%;
talált: C: 64,14%, H: 5,94%, N: 4,19%.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 7,94 (d, J=8,8 Hz,
IH), 7,25 (m, 4H), 7,05 (d, J=2,5 Hz, IH), 6,98 (m,
4H), 6,80 (q, J=5,1 Hz, IH), 5,43 (s, IH), 4,34 (s,
IH), 3,81 (s, 3H), 3,40 (s, 2H), 2,78 (m, 4H), 2,50 (s, 2H), 2,42 (d, J=5,2 Hz, 3H), 2,04 (s, 4H). Tómegspektrum (Cl, CH4): m/z = 542 (14%), 541 (38%), 540 (26%), 539 (M+l, 100%).
87. példa
-(2,7-Diklór- 9,10-dihidro-9,10-metano-antracen9-il-metil)-4-(3-piridil)-piperidin-4-ol előállítása
280 mg (0,602 mmól (1-(2,7-diklór-9,10-dihidro9.10- metano-antracen-9-il-karbonil)-4-(3-piridil)-piperidin-4-ol 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogén atmoszférában 0,306 ml (2,41 mmól, 4 ekvivalens) bór-trifluorid-éterátot és 0,250 ml (4 ekvivalens) borán -dimetil-szulfid komplexet adunk. A reakcióelegyet 24 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az elegyhez 25 ml 1:1 arányú metanol/3 N vizes sósavoldat elegyet adunk, és az elegyet még 20 percig visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és 20 ml 2,5 N vizes nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk. A vizes fázist háromszor 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A kapott olajos terméket 30 ml szilikagélen végzett gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként etilacetátot használunk. 190 mg (70%) törtfehér habot kapunk. Rf = 0,19 (szilikagél vékonyrétegen etil-acetáttal futtatva).
NMR spektrum adatai (CDClj, 300 MHz): 8,76 (d,
J=2,1 Hz, 1H), 8,50 (dd, J=Í,5 és 4,7 Hz, IH), 7,80 (dt, J=2,0 és 8,0 Hz, IH), 7,27 (m, IH), 7,16 (m,
4H), 6,92 (dd, J= 1,8 és 7,8 Hz, 2H), 4,25 (széles s,
IH), 3,42 (széles s, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,76 (m.
I
HU 211 661 A9
2H), 2,64 (széles s, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,80 (m,
2H).
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 451 (M+l, 100%),
453 (60%), 479 (M+29, 16%), 481 (11%), 433 (17%), 435 (11%).
A szabad bázist metanol és metilén-klorid elegyében oldjuk, az oldatot éteres hidrogén-klorid oldattal megsavanyítjuk, és a hidroklorid-sót éterrel kicsapjuk. A sót kiszűrjük, friss éterrel mossuk, és 18 órán át 60 C-on, 10 Pa nyomáson szárítjuk. 252-254 *C-on bomlás közben olvadó fehér szilárd anyagot kapunk.
Elemzés a C26H25C12N2O. 2,1 HCl. 2 H2O képlet alapján:
számított: C: 55,37%, H: 5,38%, N: 4,97%;
talált: C: 55,26%, H: 4,96%, N: 4,70%.
A kiindulási anyagként felhasznált amidot a kővetkezőképpen állítjuk elő:
(a) l-(2,7-Diklór-9, IO-dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-karbonil)-4-(3-piridil)-piperidin-4-ol előállítása:
0,363 g (1,19 mmól), a 35. példa (e) pontjában ismertetett 2,7-diklór-9,10-dihidro-9,10-metano-antracen-9-karbonsav 10 ml toluollal készített oldatához 0,087 ml (1,2 mmól, 1 ekvivalens) tionil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, miközben a gázfejlődést ásványolajjal töltött buborékoltató beiktatásával kísérjük figyelemmel. A toluolt eltávolítjuk, friss toluollal helyettesítjük, majd az elegyet szárazra pároljuk. Ezt a műveletet még kétszer megismételjük. A maradékot 10 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és a tetrahidrofurános oldathoz 0,17 ml (1,2 mmól, 1 ekvivalens) trietil-amint és 0,212 g (1,2 mmól, 1 ekvivalens) 4-hidroxi-4-(3-piridil)-piperidint adunk. Az oldatot 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 200 ml etil-acetátba öntjük. A szerves fázist 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A kapott olajos terméket 50 ml szilikagélen végzett gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 10%-ról 20%>-ra növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó metanol/metilén-klorid elegyeket használunk. 0,29 g (52%) fehér szilárd anyagot kapunk. Rf = 0,23 (szilikagél vékonyrétegen 10% metanolt tartalmazó dietil-éterrel futtatva).
Tómegspektrum (Cl, CH4): m/z = 465 (M+l, 100%),
447 (16%), 97 (28%), 79 (64%).
A kiindulási anyagként felhasznált piridil-piperidin-vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
(b) l-(Karbobenziloxi)-piperidin-4-ol előállítása:
25,0 g (0,247 mól) 4-hidroxi-piperidin 2000 ml metilén-kloriddal készített oldatát nitrogén atmoszférában felső keverés közben 0 'C-ra hűtjük. Az oldathoz 86,1 ml (0,618 mól, 2,5 ekvivalens) trietil-amint, majd 35,3 ml (0,247 mól, 1,0 ekvivalens) klórhangyasavbenzil-észtert adunk. A reakcióelegyet 1 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 5 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az elegyből jelentős mennyiségű amin-hidroklorid válik ki. A szerves fázist háromszor 250 ml 3 N vizes sósavoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd szűrjük. A szűrletből csökkentett nyomáson lepároljuk az oldószert. A cím szerinti vegyületet olajos anyag formájában kapjuk. A terméket a Swern oxidáció előtt nem szükséges tisztítani. Rf = 0,17 (szilikagél vékonyrétegen 1:1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel futtatva).
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 236 (M+l, 42%),
218 (4%), 192 (10%), 181 (9%), 174 (15%), 91 (100%).
(c) l-Karbobenziloxi-4-piperidon előállítása:
18,2 ml (0,21 mól, 1,5 ekvivalens) frissen desztillált oxalil-klorid 1400 ml metilén-kloriddal készített oldatához -78 ‘C-on, nitrogén atmoszférában 29,6 ml (0,42 mól, 3,0 ekvivalens) frissen desztillált dimetilszulfoxidot adunk. Az oldatot 10 percig keverjük, majd az oldathoz kanükön keresztül 32,76 g (0,139 mmól), a fentiek szerint előállított l-(karbobenziloxi)-piperidin4-ol 150 ml metilén-kloriddal készített oldatát adjuk. Az oldatot 30 percig -78 C-on tartjuk. Az oldathoz 116 ml (0,83 mól, 6,0 ekvivalens) trietil-amint adunk, és a reakcióelegyet 1,5 órán át szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. A szobahőmérsékletű reakcióelegyet 400 ml 3 N vizes sósavoldat hozzáadásával elbontjuk. A szerves fázist kétszer 400 ml 3 N vizes sósavoldattal, kétszer 400 ml 2,5 N vizes nátrium-hidroxid oldattal, majd 400 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, 100 g szilikagélen átszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Olajos anyag formájában 23,8 g (73%) cím szerinti vegyületet kapunk, amit nem szükséges tovább tisztítani.
NMR spektrum adatai (CDClj, 300 MHz): 7,34 (m,
5H), 5,18 (s, 2H), 3,80 (t, J=6,2 Hz, 4H), 2,46 (széles t, 4H).
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 234 (M+l, 39%),
262 (M+29, 10%), 91 (100%).
(d) l-(Karbobenziloxi)-4-(3-piridil)-piperidin-4-ol előállítása:
12,9 ml 2,0 mólos hexános n-butil-lítium oldat (28,3 mmól /1,2 ekvivalens/ n-butil-lítium) és 200 ml tetrahidrofurán elegyéhez -78 *C-on, nitrogén atmoszférában 2,27 ml (23,6 mmól, 1,1 ekvivalens) 3-brőm-piridint adunk. A piridin-vegyület beadagolásakor az oldat sötétzöldre színeződik. A reakcióelegyet 1 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 5,00 g, a 87. példa (d) pontjában ismertetett l-(karbobenziloxi)-4-piperidinon 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 125 ml víz beadagolásával elbontjuk. A vizes fázist háromszor 75 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szüljük, és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot 300 ml szilikagélen végzett gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. 5,00 g (75%) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában. Rf = 0,10 (szilikagél vékonyrétegen etil-acetáttal futtatva).
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 313 (M+l, 100%),
341 (M+29, 15%), 295 (15%).
(e) 4-(3-Piridil)-piperidin-4-ol előállítása:
3,17 g (10,2 mmól), a fentiek szerint előállított 1(karbobenziloxi)-4-(3-piridil)-piperidin-4-ol 100 ml etanollal készített oldatához 2,0 g 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátort, majd 50 ml (nagy fölöslegben vett) ciklohexánt adunk. A reakcióelegyet nitrogén atmoszférában 2 órán ál visszafolyatás közben forraljuk. A szuszpenziót lehűtjük, szűrjük, és a katalizátort friss etanollal öblítjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. 1,70 g (94%) törtfehér szilárd anyagot kapunk, amit nem szükséges tovább tisztítani.
NMR spektrum adatai (DMS0-dé, 300 MHz): 8,68 (d,
J=2,0 Hz, IH), 8,42 (dd, J=l,5 és 4,6 Hz, IH), 7,83 (ddd, J=l,9, 2,1 és 4,0 Hz, IH), 7,35 (dd, J=4,8 és
8,0 Hz, IH), 2,96 (ddd, J=2,3, 12,2 Hz, 2H), 2,78 (m, 2H), 1,86 (ddd, J=4,5 és 12,9 Hz, 2H), 1,56 (m,
2H), 2,50 (m, IH).
Tomegspektrum (Cl, CH4): m/z= 179 (M+l, 100%),
207 (M+29, 16%), 161 (39%).
A 88., 90. és 91. példában az (I) általános képletnek megfelelő olyan vegyületek előállítását ismertetjük, amelyekben X és Y halogénatomot és hidroxilcsoportot jelent. Ezekből a vegyületekből állíthatjuk elő az (I) általános képletű 2-halogén-7-alkoxi-vegyületeket.
88. példa ! -(2-Klór-7-nitro-9,10-dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil)-4-(3-piridil)-piperidin-4-ol előállítása
A 87. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy l-(2-klór-7-nitro-9,10-dihidro9,10-metano-antracen-9-il-karbonil)-4-(3-piridil)-piperidin-4-olból indulunk ki. A cím szerinti vegyületet 207-210 'C-on bomlás közben olvadó fehér szilárd anyag formájában kapjuk 84%-os hozammal.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6, 300 MHz): 8,68 (d,
J=2,l Hz, IH), 8,41 (d, J=3,5 Hz, IH), 8,03 (d,
J=1,7 Hz, IH), 7,92 (dd, J=2,0 és 8,0 Hz, IH), 7,84 (dd, J=l,6 és 3,8 Hz, IH), 7,56 (d, J=8,0 Hz, IH),
7,35 (m, 3H), 7,02 (dd, J=l,7 és 7,8 Hz, IH), 5,07 (széles s, IH), 4,56 (széles s, IH), 3,51 (d,
J=3,6 Hz, 2H), 2,80 (m, 4H), 2,64 (széles s, 2H),
1,93 (m, 2H), 1,61 (m, 2H).
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 462 (M+l, 100%),
464 (38%), 490 (M+29, 24%), 444 (14%), 432 (13%).
A terméket hidrokloridjává alakítjuk.
Elemzés a C,6H24CIN3O3.2HCI. 0,5 H2O képlet alapján:
számított: C: 57,42%, H: 5,00%, N: 7,72%;
talált: C: 57,71%, H: 5,70%, N: 6,50%.
A kiindulási anyagként felhasznált amidvegyületet a következőképpen állítjuk elő:
(a) 2-Klór-7-nitro-9,10-dihidro-9,10-metano-9-antracén-karbonsav előállítása:
A 35. példa (e) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 35. példa (b) pontjában ismertetett 2-klór-7-nitro-9,10-dihidro-9,10-metano-9antracén-karbonsav-metil-észterből indulunk ki. A cím szerinti vegyiiletel mennyiségi hozammal kapjuk. A terméket a kapcsolási reakció előtt nem szükséges tovább tisztítani.
(b) I (2- Klór-7-nitro-9,10-dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-karbonil)-4-(3-piridil)-piperidin-4-ol előállítása:
A 87. példa (a) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a fentiek szerint előállított 2-klór-7-nitro-9,10-dihidro-9,10-metano-9-antracénkarbonsavból indulunk ki. A cím szerinti vegyületet törtfehér hab formájában kapjuk 59%-os hozammal. Rf = 0,20 (szilikagél vékonyrétegen etil-acetáttal futtatva). Tomegspektrum (Cl, CH4): m/z = 476 (M+l, 100%),
478 (33%), 504 (M+29, 21%), 446 (25%), 458 (30%).
89. példa l-(2-Amino-7-klór-9,10-dihidro-9,J0-metano-antracen-9-il-tnetil)-4-(3-piridil)-piperidin-4-ol előállítása
A 87. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy l-(2-amino-7-klór-9,10-dihidro9,10-metano-antracen-9-il-karbonil)-4-(3-piridil)-piperidin-4-olból indulunk ki. A cím szerinti vegyületet 275-278 ’C-on bomlás közben olvadó törtfehér szilárd anyag formájában kapjuk 88%-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CDCI3, 300 MHz): 8,76 (d,
J=2,1 Hz, IH), 8,50 (dd, J=l,6 és 4,8 Hz, IH), 7,80 (dt, J=l,9 és 8,1 Hz, IH), 7,27 (m, IH), 7,11 (m,
2H), 7,00 (d, J=7,7 Hz, IH), 6,60(d, J=2,l Hz, IH),
6,24 (dd, J=2,0 és 7,6 Hz, IH), 4,16 (széles s, IH),
3,38 (széles s, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,70 (m, 2H),
2,56 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,76 (m, 2H). Tomegspektrum (Cl, CH4): m/z = 432 (M+l, 53%),
434 (21%), 460 (M+29, 1%), 414 (7%), 97 (31%), (100%).
A terméket hidrokloridjává alakítjuk.
Elemzés a C^H^ClNjO. 3HC1. 0,5 H2O képlet alapján:
számított: C: 56,74%, H: 5,49%, N: 7,63%;
talált: C: 57,02%, H: 5,95%, N: 7,10%.
A kiindulási anyagként felhasznált amidot a következőképpen állítjuk elő:
(a) 2-Amino-7-klór-9,10-dihidro-9,10-metano-9antracén-karbonsav előállítása:
A 35. példa (e) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 35. példa (c) pontjában ismertetett 2-amino-7-klór-9,10-dihidro-9,10-metano-9-antracén-karbonsav-metil-észterből indulunk ki. Acím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában kapjuk 51 %os hozammal. Rf = 0,23 (szilikagél vékonyrétegen 20% etil-acetátot tartalmazó hexánnal futtatva). Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 300 (M+l, 100%),
302 (37%), 328 (M+29, 17%), 264 (36%), 227 (91%), 201 (55%).
90. példa / -(2-Klór-7-hidroxi-9, lO-dihidm-9,10-metano-antracen-9-il-metiI)-4-(3-piridil)-piperidin-4-ol előállítása A 87. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy l-(2-klór-7-hidroxi-9,10-dihidro36
HU 211 661 A9
9,10-metano-antracen-9-il-karbonil)-4-(3-piridil)-piperidin-4-olból indulunk ki. A cím szerinti vegyületet 224-228 ’C-on bomlás közben olvadó fehér szilárd anyag formájában kapjuk 55%-os hozammal.
NMR spektrum adatai (DMSO-d^, 300 MHz): 9,15 (s,
IH), 8,69 (széles s, IH), 8,41 (d, J=4,4 Hz, IH),
7,83 (d, J=8,0 Hz, IH), 7,31 (dd, J=4,6 és 7,9 Hz,
IH), 7,25 (m, 2H), 7,02 (d, J=7,8 Hz, IH), 6,94 (dd,
J=l,6 és 7,6 Hz, IH), 6,70 (d, J=1,8 Hz, IH), 6,27 (dd, J=1,8 és 7,7 Hz, IH), 5,05 (széles s, IH), 4,22 (széles s, IH), 2,75 (m, 2H), 2,59 (m, IH), 2,48 (m,
3H), 1,92 (m, 2H), 1,61 (m, 2H).
Tómegspektrum (Cl, CH4): m/z = 433 (M+1, 100%),
435 (36%), 461 (M+29,22%), 415 (16%).
A terméket hidrokloridjává alakítjuk. A dihidroklorid-só képlete alapján végzett elemzés adatai nem egyeznek meg a számított értékekkel, ugyanakkor azonban a só NMR spektrumának és tömegspektrumának adatai teljesen összhangban vannak a várt szerkezettel.
A kiindulási anyagként felhasznált amidvegyületet a következőképpen állítjuk elő:
(a) 2-Klór-7-hidroxi-9,10-dihidro-9,10-metano-9antracén-karbonsav-metil-észter előállítása:
0,413 ml (3,36 mmól, 1,5 ekvivalens) bór-trifluorid-éteráthoz -15 ’C-on, nitrogén atmoszférában 670 mg (2,24 mmól), a 35. példa (c) pontjában ismertetett 2-amino-7-klór-9,10-dihidro-9,10-metano-9-antracén-karbonsav-metil-észter 5 ml metilén-kloriddal készített oldatát adjuk. Ezután az elegyhez 0,320 ml (2,69 mmól, 1,2 ekvivalens) terc-butil-nitritet adunk. A reakcióelegyből csapadék válik ki, és az oldat sötét kékeszöldre színeződik. Az elegyet 10 percig -15 ’Con tartjuk, majd 0 ’C-ra melegítjük, és további 20 percig keverjük. A diazóniumsót 100 ml pentán beadagolásával kicsapjuk. A csapadékot szűrjük és hideg dietiléterrel mossuk. 650 mg nyers sőt kapunk. A diazóniumsót 155 mg (0,5 ekvivalens) kálium-karbonát 5 ml trifluor-ecetsavval készített 0 ’C-os oldatához adjuk, és a kapott elegyet 20 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ekkor a diazóniumsó kimutatására alkalmazott lúgos β-naftol-próba negatív eredményt ad. A reakcióelegyet 5 ml vízzel elbontjuk, és a trifluor-ecetsavat csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 30 ml 3 N vizes sósavoldattal hígítjuk, és háromszor 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot 35 ml szilikagélen végzett gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 10% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. Fehér szilárd anyag formájában 540 mg (80%) cím szerinti vegyületet kapunk. Rf = 0,21 (szilikagél vékonyrétegen 10% etil-acetátot tartalmazó hexánnal futtatva).
Tómegspektrum (Cl, CH4): m/z = 301 (M+1, 100%),
303 (42%), 329 (M+29, 10%), 269 (31%), 241 (56%).
(b) 2-Klór-7-hidroxi-9,10-dihidro-9,10-metano-9antracén-karbonsav előállítása:
A 35. példa (e) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a fentiek szerint előállított
2-klór-7-hidroxi-9,10-dihidro-9,10-metano-9-antracénkarbonsav-metil-észterből indulunk ki. A cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában kapjuk 87%-os hozammal. Rf = 0,15 (szilikagél vékonyrétegen 20% etil-acetátot tartalmazó hexánnal futtatva).
(c) 1 -(2- Klór-7-hidroxi-9,10-dihidro-9,10-metanoantracén-9-il-karbonil)-4-(3-piridil)-piperidin-4-ol előállítása:
A 87. példa (a) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a fentiek szerint előállított 2-klór-7-hidroxi-9,10-dihidro-9,10-metano-9-antracénkarbonsavból indulunk ki. A cím szerinti vegyületet törtfehér hab formájában kapjuk 37%-os hozammal. Rf = 0,18 (szilikagél vékonyrétegen 5% metanolt tartalmazó éterrel futtatva).
Tómegspektrum (Cl, CH4): m/z = 447 (M+1, 100%),
449 (38%), 475 (M+29, 25%), 429 (35%).
91. példa l-(2-Klór-7-inetoxi-9,10-dMdro-9,IO-metano-antracen-9-il-metil)-4-(3-piridil)-piperidin-4-ol előállítása
A 87. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy l-(2-klór-7-metoxi-9,10-dihidro9,10-metano-antracen-9-il-karbonil)-4-(3-piridil)-piperidin-4-olból indulunk ki. A cím szerinti vegyületet 249-253 ’C-on bomlás közben olvadó fehér szilárd anyag formájában kapjuk 68%-os hozammal. Rf = 0,18 (szilikagél vékonyrétegen etil-acetáttal futtatva).
NMR spektrum adatai (CDC13, 300 MHz): 8,75 (széles s, IH), 8,48 (d, J=2,4 Hz, IH), 7,81 (d, J=8,1 Hz,
IH), 7,27 (m, IH), 7,14 (m, 3H), 6,89 (dd, J= 1,8 és
7,8 Hz, IH), 6,81 (d, J=2,3 Hz, IH), 6,43 (dd, J=2,3 és 7,9 Hz, IH), 4,21 (széles s, IH), 3,74 (s, 3H), 3,41 (s, 2H), 2,89 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,60 (széles s, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,75 (m, 2H).
Tómegspektrum (Cl, CH4): m/z = 447 (M+1, 100%),
475 (M+29, 22%), 429 (23%), 191 (9%).
A terméket hidrokloridjává alakítjuk.
Elemzés a C27H27CIN2O2.2HCI. 0,5 H2O képlet alapján:
számított: C: 61,31%, H: 5,72%, N: 5,29%;
talált: C: 60,91%, H: 5,90%, N: 4,92%.
A kiindulási anyagként felhasznált amidvegyületet a következőképpen állítjuk elő:
(a) 2-Klór-7-metoxi-9,10-dihidro-9,10-metano-9antracén-karbonsav-metil-észter előállítása:
A 90. példa (a) pontjában ismertetett 2-klór-7-hidroxi-9,10-dihidro-9,10-metano-9-antracén-karbons av- metil-észter etanolos oldatához kálium-karbonátot és metil-jodidot adunk. A szuszpenziót visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és dietil-éterrel hígítjuk. A sókat kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A cím szerinti vegyületet szilárd anyag formájában kapjuk 90%-os hozammal. Rf = 0,40 (szilikagél vékonyrétegen 20% etil-acetátot tartalmazó hexánnal futtatva).
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 315 (M+1, 100%),
343 (M+29, 13%), 301 (38%), 287 (9%), 279 (14%). 265 (6%), 255 (42%).
HU 21 1661 A9 (b) 2-Klór-7-nietoxí-9,10-dihidro-9.10-metano-9anlracén-karbonsav előállítása:
A 35. példa (e) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a fentiek szerint előállított 2-klór-7-metoxi-9,10-dihidro-9,10-metano-9-antracénkarbonsav-metil-észterből indulunk ki. A cím szerinti vegyületet mennyiségi hozammal kapjuk. A kapcsolási reakció előtt ezt a vegyületet nem azonosítjuk.
(c) 1 -(2-Klór-7-metoxi-9,10-dihidro-9,10-metanoantracen-9-il-karbonil)-4-(3-piridil)-piperidin-4-ol és 1(2,6-diklór-7-metoxi-9,10-dihidro-9,1O-metano-antracen9-il-karbonil)-4-(3-piridil)-piperidin-4-ol előállítása:
1,15 g (3,82 mmól), a fentiek szerint előállított 2klór-7-metoxi-9,10-dihidro-9,10-metano-9-antracénkarbonsav 10 ml toluollal készített oldatához 0,56 ml (7,6 mmól, 2 ekvivalens) tionil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, miközben a gázfejlődést ásványolajos buborékoltató közbeiktatásával kísérjük figyelemmel. A toluolt lepároljuk, a maradékhoz friss toluolt adunk, és az elegyet szárazra pároljuk. Ezt a műveletet még kétszer megismételjük. A maradékot 10 ml tetrahidrofuránban oldjuk. Az oldathoz 0,53 ml (3,8 mmól 1 ekvivalens) trietil-amint és 0,75 g (4,2 mmól, 1,1 ekvivalens) 4-hidroxi-4-(3-piridil)-piperidint (a 87. példa lel pontjában ismertetett vegyület) adunk. Az oldatot 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 100 ml dietil-éterbe öntjük. A szerves fázist háromszor 25 ml 2,5 N vizes nátrium-hidroxid oldattal és 25 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot 60 ml szilikagélen végzett gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. 1,00 g fehér szilárd anyagot kapunk; Rf = 0,20 (szilikagél vékonyrétegen etil-acetáttal futtatva). A szilárd anyag a kívánt amid (23%) és a 2,6-diklór-7-metoximetano-antracén-amid (36%) szétválaszthatatlan keveréke. Minthogy a redukált termékek gyorskromatografálással elválaszthatók egymástól, ezt a keveréket nem elemeztük tovább.
92. példa
1-(9,10-Dihidro-9,l0-metano-antraeen-9-il-tnetil)-4(2-/etil-szulfinil/-3-piridil)-piperidin-4-ol előállítása
0,500 g (1,13 mmól), a 60. példában ismertetett 1 -(9,10-dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil)-4 -(2- /etil-tio/-3-piridil)-piperidin-4-ol 22 ml ecetsav és 5 ml víz elegyével készített oldatához 0 ’C-on 0,179 g (1,13 mmól, a mangántartalom alapján 1,0 ekvivalens) kálium-permanganát 8 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. A reakció menetét vékonyrétegkromatografálással vagy nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzéssel (reverz fázis, metanol/víz elegy, C18 oszlop) követjük a szubsztrátum szulfonná való túloxidálódásának megakadályozása céljából. A szulfonképződés 6 ml oxidáló oldat beadagolása után már megkezdődik. Az oxidáció csaknem azonnal végetér. A reakcióelegyet 50 ml telített vizes nátriumbiszulfit oldattal elbontjuk, és vizes nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk. A vizes fázist háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrlelet bepároljuk. A terméket 60 ml szilikagélen végzett gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 15% metanolt tartalmazó etil-acetátot használunk. Fehér szilárd anyag formájában 260 mg (50%) cím szerinti vegyületet kapunk. A kromatografáláskor kapott nempoláris komponenseket 60 ml friss szilikagélen újra kromatografáljuk, eluálószerként 80% dietil-étert tartalmazó hexánt használunk. 170 mg (37%) megfelelő szulfon-vegyületet kapunk. Rf = 0,74 (kívánt termék), 0,73 (szulfon) (szilikagél vékonyrétegen 15% metanolt tartalmazó etil-acetáttal futtatva). Mindkét terméket metilén-kloridban oldjuk, az oldatokat éteres hidrogénklorid oldattal megsavanyítjuk, majd éterrel hígítjuk. A kivált hidroklorid-sókat kiszűrjük, friss éterrel mossuk, és 18 órán át 55 ’C-on, 10 Pa nyomáson szárítjuk. A hidroklorid-sókat fehér szilárd anyagokként kapjuk; a szulfoxid-vegyület sója 214-216 ’Con olvad bomlás közben, a szulfon-vegyület sója 225-228 ’C-on olvad bomlás közben.
NMR spektrum adatai (a cím szerinti vegyület hidrokloridja; DMSO-d6, 300 MHz): 10,19 (széles s, IH), 8,69 (d, J=4,4 Hz, IH), 7,63 (széles d, J=7,9 Hz, IH), 7,57 (m, IH), 7,37 (m, 4H), 7,00 (m, 4H), 4,44 (m, 3H), 3,58 (m, 4H), 3,11 (m, 1H), 2,86 (m, IH), 2,76 (széles s, 2H), 2,30 (széles m, 2H), 1,97 (széles m, 2H), 1,18 (t, J=7,5 Hz, 3H).
Tomegspektrum (Cl, CH4): m/z = 459 (M+l, 100%), 487 (M+29, 16%), 441 (21%), 413 (12%).
Elemzés a C^HaoNjOjS^HCl. 0,75 H2O képlet alapján:
számított: C: 61,70%, H: 6,19%, N: 5,14%;
talált: C: 61,48%, H: 6,07%, N: 5,07%.
93. példa l-(9,IO-Dihidm-9,10-metano-antracen-9-il-metil)-4(2-/etil-szulfonÍl/-3-piridil)-piperidin-4-ol előállítása Ezt a vegyületet a 92. példában ismertetett eljárás során különítjük el. A cím szerinti vegyület hidrokloridja 225-228 ’C-on olvad bomlás közben.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6, 250 MHz): 8,62 (széles d, J=3,5 Hz, IH), 8,04 (széles d, J=7,2 Hz, IH), 7,72 (dd, J=4,5 és 8,1 Hz, IH), 7,35 (m, 4H),
6,99 (m, 4H), 4,43 (m, 3H), 3,61 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,45-3,90 (m, 6H), 2,74 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 1,21 (t, J=7,3 Hz, 3H).
Tomegspektrum (Cl, CH4): m/z = 475 (M+l, 100%), 503 (M+29, 3%), 79 (83%).
Elemzés a C28H30N2O3S.l,75 HCI képlet alapján:
számított: C: 62,46%, H: 5,94%, N: 5,20%;
talált: C: 62,30%, H: 5,75%, N: 5,02%.
94. példa
I-(2-Klőr-9,10-dihidro-9,IO-metano-antracen-9-ilmetil)-4-(2-fluor-3-piridil)-piperidin-4-ol előállítása Az 58. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az 1. példa (m) pontjában ismerte38
HU 211661 Λ 9 tett l-(2-klór-9,10-dihidro-9,10-metano-antracen-9-il metil)-4-piperidinonból indulunk ki. A cím szerinti vegyületet 199-203 C-on bomlás közben olvadó fehér szilárd anyag formájában kapjuk 64%-os hozammal.
A terméket hidrokloridjává alakítjuk.
NMR spektrum adatai (CDClj, 300 MHz): 8,12 (m,
IH), 7,89 (m, IH), 7,15-7,30 (m, 5H), 6,96 (m,
4H), 4,36 (s, IH), 4,16 (széles s, 2H), 3,50-3,70 (széles m, 4H), 3,04 (széles s, 3H), 2,17 (széles m,
2H).
Tömegspektrum (Cl, CH,): m/z = 435 (M+l, 100%),
463 (M+29, 25%), 417 (22%), 354 (10%).
Elemzés aC26H24ClFN2O.1,5 HC1 képlet alapján: számított: C: 63,78%, H: 5,25%, N: 5,72%;
talált: C: 63,79%, H: 5,38%, N: 5,58%.
95. példa l-(2-Klór-9,10-dihidro-9,10-metano-antracen-9-ilmetil)-4-(2-/etil-tio/-3-pirídil)-piperidin-4-ol előállítása
A 60. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 94. példában ismertetett l-(2-klőr9,10-dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil)-4-(2-fluo r-3-piridil)-piperidin-4-olból indulunk ki. A cím szerinti vegyületet 205-209 ’C-on bomlás közben olvadó fehér szilárd anyag formájában kapjuk 93%-os hozammal.
A terméket hidrokloridjává alakítjuk.
NMR spektrum adatai (CDC13, 300 MHz): 8,40 (széles s, IH), 8,02 (széles s, IH), 6,9-7,35 (m, 8H), 4,38 (s, IH), 4,14 (széles s, 2H), 3,45-3,7 (m, 4H), 3,35 (széles s, 2H), 3,05 (széles s, 4H), 2,56 (m, 2H),
1,32 (széles t, 3H).
Tomegspektrum (Cl, CH4): m/z = 477 (M+l, 100%),
479 (40%), 505 (M+29,20%), 459 (17%).
Elemzés a C28H29C1N2OS. 2,5 HC1. 2 H2O képlet alapján:
számított: C: 55,66%, H: 5,92%, N: 4,64%;
talált: C: 55,58%, H: 5,30%, N: 4,60%.
96. példa ]-(9,10-Dihidm-9,10-metano-antracen-9-il-metil)4-(2-/1,1 -dimetil-etil-tio/-3-piridil)-piperidin-4-ol előállítása
A 60. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy reagensként terc-butil-tiolt használunk. A terméket citrátjává alakítjuk. A cím szerinti vegyület citrátját 135-140 ’C-on bomlás közben olvadó szilárd anyag formájában kapjuk 70%-os hozammal.
NMR spektrum adatai (DMSO-de, 300 MHz): 8,41 (dd, J= 1,6 és 4,7 Hz, IH), 7,68 (dd, J= 1,6 és 8,0 Hz,
IH), 7,37 (m, 4H), 7,14 (dd, J=4,7 és 7,9 Hz, IH),
7,05 (m, 4H), 4,65 (s, IH), 4,48 (s, 4H), 3,60 (m,
5H), 2,74 (m, 6H), 2,34 (m, 4H), 1,56 (s, 9H). Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 471 (M+l, 62%),
415 (8%), 193 (24%), 175 (38%), 147 (43%), 113 (100%).
Elemzés a CjoH34N2OS. C6H8O7.H2O képlet alapján: számított: C: 63,50%, H: 6,51%, N: 4,11%;
talált: C: 63,24%, H: 6,44%, N: 3,86%.
97. példa /-(9,10-Dihidro-9,10-metaiio-antraceii-9-iÍ-inetit)4-(2-/metil-tio/-3-piridil)-piperidin-4-ol előállítása
A 60. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy reagensként metil-tiolt használunk. A terméket hidrokloridjává alakítjuk. A cím szerinti vegyület hidrokloridját 320-324 ’C-on bomlás közben olvadó fehér szilárd anyag formájában kapjuk 63%-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CDC13, 300 MHz): 8,40 (széles s,
IH), 7,92 (széles s, IH), 7,1-7,4 (m, 5H), 6,98 (m,
4H), 4,39 (s, IH), 4,17 (széles s, 2H), 3,5-3,75 (m,
4H), 2,9-3,1 (m, 4H), 2,70 (s, 3H), 2,48 (m, 2H). Tomegspektrum (Cl, CH4): m/z = 429 (M+l, 100%),
457 (M+29, 29%), 411 (48%).
Elemzés a C27H28N2OS.2HC1.0,2 H2O képlet alapján: számított: C: 64,20%, H: 6,06%, N: 5,54%;
talált: C: 64,20%, H: 6,04%, N: 5,40%.
98. példa l-(9,I0-Dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil)4-(2-/2-(N,N-dimetil-amino)-etil-tio/-3-piridil)-piperídin-4-ol előállítása
A 60. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy reagensként 2-(dimetil-amin)-etántiolt használunk. A terméket hidrokloridjává alakítjuk. A cím szerinti vegyület hidrokloridját 215-220 'C-on bomlás közben olvadó fehér szilárd anyag formájában kapjuk 58%-os hozammal.
NMR spektrum adatai (DMSO-de, 300 MHz): 8,43 (dd, J=1,4 és 4,8 Hz, IH), 7,65 (széles d, J=6,5 Hz,
IH), 7,38 (m, 4H), 7,21 (dd, J=4,7 és 7,8 Hz, IH),
7,02 (m, 4H), 4,50 (m, 2H), 3,30-3,74 (m, 9H),
2,88 (s, 4H), 2,76 (s, IH), 2,31 (m, 2H). Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 486 (M+l, 100%),
514 (M+29, 11%), 468 (10%), 413 (7%).
Elemzés a C30H35N3OS.3HCI. 1,25 H2O képlet alapján:
számított: C: 58,34%, H: 6,61%, N: 6,80%;
talált: C: 58,19%, H: 6,30%, N: 6,54%.
99. példa
4-( 2-/4-Acetamido-fenil-tio/-3-piridil)-l -(9,10-dihidm-9,10-metano-antracen-9-U-metil)-piperidin4-ol előállítása
A 60. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy reagensként 4-acetamido-tiofenoIt használunk. A terméket hidrokloridjává alakítjuk. A cím szerinti vegyület hidrokloridját 190-195 ’C-on bomlás közben olvadó fehér szilárd anyag formájában kapjuk 26%-os hozammal.
NMR spektrum adatai (DMSO-d^, 300 MHz): 8,25 (dd, J=1,4 és 3,6 Hz, IH), 7,81 (széles d, J=6,8 Hz,
IH), 7,68 (d, J=8,6 Hz, IH), 7,35-7,5 (m, 6H), 7,26 (dd, J=4,9 és 7,9 Hz, IH), 7,02 (m, 4H), 4,51 (m,
3H), 3,69 (m, 5H), 2,77 (széles s, 2H), 2,35-2,6 (m,
4H), 2,09 (s, 3H).
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 548 (M+l, 100%),
576 (M+29, 13%), 530 (13%), 239 (6%).
Elemzés a C34H33N3S.2HCI. 1,5 H2O képlet alapján:
számított: C: 63.05%, H: 5.91%. N: 6,49%;
talált: C: 63.10%, H: 5.59%, N: 6,37%.
700. példa l-(/9S,10S/-2-Klór-9,I0-dihidm-9,10-metano-anl- 5 racen-9-il-metil )-4-( 1,1 -dimetiTetil)-piperidin-4-ol előállítása
A 49. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az 1. példa (n) pontjában ismertetett l-(/9S,10S/-2-klór-9,10-dihidro-9,10-metano-ant- 10 racen-9-il-metil)-4-piperidinonból indulunk ki. A terméket hidrokloridjává alakítjuk. A cím szerinti vegyület hidrokloridját 291-293 C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában kapjuk 29%-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CDClj, 300 MHz): 6,9-7,3 (m, 15
7H), 4,35 (s, IH), 4,05 (széles s, 2H), 3,39 (m, 4H),
3,07 (széles s, 2H), 2,71 (m, 2H), 1,71 (m, 2H),
1,42 (s, IH), 0,98 (s, 9H).
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 396 (M+l, 100%),
398 (43%), 424 (M+29, 24%), 380 (26%), 378 20 (54%), 360(10%), 170(11%).
Elemzés a CjjHjqCINO.HCI. 0,3 H2O képlet alapján: számított: C: 68,58%, H: 7,27%, N: 3,20%;
talált: C: 68,52%, H: 7,02%, N: 3,14%.
707. példa
-(9,10-Dihidro-9,10-metano-2-meloxi-antracen-9il-metil)-4-(3-piridil)-piperidin-4-ol előállítása A 87. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy l-(9,10-dihidro-9,10-metano-2- 30 metoxi-antracen-9-il-karbonil)-4-(3-piridiI)-piperidin4-olból indulunk ki. A terméket hidrokloridjává alakítjuk. A cím szerinti vegyület hidrokloridját 243-246 Con bomlás közben olvadó fehér szilárd anyag formájában kapjuk 66%-os hozammal. 35
NMR spektrum adatai (CDClj, 300 MHz): 9,37 (m,
IH), 8,95 (m, IH), 8,60 (m, IH), 7,97 (m, IH),
6,85-7,3 (m, 6H), 6,45 (d, J=7,6 Hz, IH), 4,34 (s,
IH), 3,9-4,3 (m, 4H), 3,58 (m, 2H), 3,33 (m, 2H),
3,01 (m, 2H); a további vonalak beolvadnak a bá- 40 zisvonalba, és nehezen azonosíthatók.
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 413 (M+l, 100%),
441 (M+29, 16%), 395 (28%).
Elemzés a C27H28N2O2.2,4H2O. 1,8 H2O képlet alapján: 45 számított: C: 60,90%, H: 6,43%, N: 5,26%;
talált: C: 60,84%, H: 5,95%, N: 5,15%.
A kiindulási anyagként felhasznált amidvegyületet a következőképpen állítjuk elő:
(a) 9,10-Dihidro-9,10-metano-2-metoxi-antracén- 50 9-karbonsav előállítása:
A 108. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 91. példa (b) pontjában ismerteteti 2klór-9,10-dihidro-9,10-metano-7-metoxi-antracén-9-karbonsavból indulunk ki. A cím szerinti vegyületet fehér 55 szilárd anyag formájában kapjuk 65%-os hozammal. Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 267 (M+l, 100%),
284 (M+29, 50%), 249 (9%), 221 (11%).
(b) 1 -(9,10-Dihidro-9,10-metano-2-metoxi-antracen9-íl-karbonil)-4-(3-piridil)-piperidin-4-ol előállítása: 6θ
A 87. példa (a) pontjában leírtak szerini járunk el, azzal a különbséggel, hogy a fentiek szerint előállított
9,10-dihidro-9,10- metano-2-metoxi-antracén-9-karbonsavból indulunk ki. A cím szerinti vegyületet olaj formájában kapjuk 23%-os hozammal. Rf = 0,17 (szilikagél vékonyrétegen etil-acetáttal futtatva).
NMR spektrum adatai: 8,77 (széles s, IH), 8,55 (d, )=4,3 Hz, IH). 7,81 (m, IH), 6,95-7,4 (m, 7H), 6,46 (m, IH), 4,87 (m, IH), 4,25 (s, IH), 3,90 (m, IH),
3,37 (m, 2H), 2,87 (m, 2H); a további vonalak beolvadnak a bázis vonalba, és nehezen azonosíthatók.
Tömegspektrum (Cl, CH4): m/z = 427 (M+l, 100%),
455 (M+29, 22%), 409 (17%).
102. példa
Gyógyászati készítmények előállítása
Ismert gyógyszertechnológiai módszerekkel állítjuk elő a következő összetételű, hatóanyagokként (I) általános képletű vegyületeket (például az előző példákban felsorolt anyagokat) tartalmazó, a humán gyógyászatban terápiás vagy profilaktikus célokra felhasználható gyógyászati készítményeket:
(a) Tabletták:
Hatóanyag 50,0 mg/tabletta
Mannit (USP minőségű) 223,75 mg/tabletta
Kroszkarmellóz-nátrium 6,0 mg/tabletta
Kukoricakeményítő 15,0 mg/tabletta
Hidroxi-propil-metil-cellulóz 2,25 mg/tabletta
Magnézium-sztearát 3,0 mg/tabletta
A tablettákra kívánt esetben bélben oldódó bevonatot, például cellulóz-acetát-ftalát bevonatot vihetünk fel.
(b) Kapszulák:
Hatóanyag
Mannit (USP minőségű) Kroszkarmellóz-nátrium Magnézium-sztearát
10,0 mg/kapszula 488,5 mg/kapszula
15,0 mg/kapszula 1,5 mg/kapszula
Claims (12)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik - a képletben X és Y egymástól függetlenül hidrogénatomot, halogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoportot jelent, ésR1 jelentése (A) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (B) fenil- vagy naftilcsoport, amelyhez adott esetben legföljebb három azonos vagy eltérő, az alábbiakban felsorolt szusztituens kapcsolódhat, (i) 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, halogén-, ciano-, nitro-, fend-, benzil-oxi-, benzoil- és trifluor-metilcsoport, (ii) -SO2NRaRb általános képletű amino-szulfonil-csoport és -CONRcRd általános képletű amino-karbonil-csoport, amelyekben Ra, Rb, Rc és Rd egymástól függetlenül hidrogénatomot, 2-pirrolidinil-csoportot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy Ra és Rb,HU 211 661 A9 illetve Re és Rd a közbezárt nitrogénatommal együtt öt- vagy hattagú, egyetlen heteroatomként a közbezárt nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt alkot, és (iii) RhR'N-(l-3 szénatomos alkil)-csoport, amelyben Rh és R1 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, (C) fenil-(l-3 szénatomos alkil)- vagy naftil-(l-3 szénatomos alkil)-csoport, amelyekben a fenilvagy naftilgyűrűhöz adott esetben legföljebb három azonos vagy eltérő, a fenti (B) pontban felsorolt szubsztituens kapcsolódhat, (D) 1-3 nitrogén-, oxigén- és/vagy kén-heteroatomot tartalmazó öt- vagy hattagú heteroaril-csoportok és azok benzolgyűrűvel kondenzált származékai, amelyekhez adott esetben legföljebb két, az alábbiakban felsorolt, azonos vagy eltérő szubsztituens kapcsolódhat: 1-6 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, adott esetben trifluor-metil-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (1-6 szénatomos alkoxi)karbonil-csoport, hidroxi-(l-6 szénatomos alkilj-csoport, benzil-oxi-csoport, halogénatom, (1-3 szénatomos alkil)-amino-karbonil-(l-3 szénatomos alkil)-csoport, a (B) pontban meghatározott amino-karbonil-csoport, vagy ReS(O)„, RfNH vagy R8S általános képletű csoport, amelyekben Re és Rf egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, n értéke 0, 1 vagy 2, és Rg (1-3 szénatomos alkilj-karbonil-amino-fenil- vagy di-( 1—3 szénatomos alkil)-amino-(l-6 szénatomos alkil)-csoportot jelent, vagy (E) heteroaril-(l-3 szénatomos alkilj-csoport, ahol a heteroaril-csoport a fenti (D) pont szerinti meghatározásnak megfelelő öt- vagy hattagú gyűrű, és a heteroaril-csoporthoz adott esetben legföljebb két, a fenti (D) pontban meghatározott, azonos vagy eltérő szubsztituens kapcsolódhat.
- 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben X és Y egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy halogénatomot jelent.
- 3. A 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekbenX és Y egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy klóratomot jelent, ésR1 jelentése (i) terc-butil-csoport, (ii) 2- vagy 3-metoxi-fenil-csoport, vagy a 2-es vagy 3-as helyzetben RaRbNSO2- általános képletű amino-szulfonil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, ahol Ra és Rb egymástól függetlenül hidrogénatomot, metilcsoportot vagy etilcsoportot jelent, vagy (iii) a 2-es helyzetben adott esetben 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-csoporttal szubsztiluált tienil-, furil- vagy 3-piridiI-csoport.
- 4. A 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek következő képviselői:1 -(/9S, 10S/-2-klór-9,10-dihidro-9,10-metano-antracen9-il-metil )-4-(1 ,l-dimetil-etil)-piperidin-4-ol, l-(9,IO-dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil)-4-(2/etil-szulfinil/-3-piridil)-piperidin-4-ol, l-(9,10-dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil)-4-(2/etil-tio/-3-piridil)-piperidin-4-ol, és l-(2-klór-9,10-dihidro-9,10-metano-antracen-9-il-metil)-4-(2-metoxi-3-piridil)-piperidin-4-ol.
- 5. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazza hatóanyagként, szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyaggal együtt.
- 6. (II) általános képletű vegyületek - a képletben X és Y jelentése az I. igénypontban megadott.
- 7. (Ila) általános képletű vegyületek - a képletben X, Y és R1 jelentése az 1. igénypontban megadott.
- 8. (III) általános képletű vegyületek - a képletben X és Y jelentése az 1. igénypontban megadott, és G klóratomot, hidroxilcsoportot vagy hidrogénatomot jelent, azzal a feltétellel, hogy ha G hidrogénatomot vagy hidroxilcsoport jelent, X és Y legalább egyike hidrogénatomtól eltérő.
- 9. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására - a képletben X, Y és R1 jelentése az 1. igénypontban megadott -, azzal jellemezve, hogy (a) a (Π) általános képletű vegyületeket - a képletben X és Y jelentése az 1. igénypontban megadott aprotikus oldószerben R‘Li általános képletű vegyületekkel - a képletben R1 jelentése az 1. igénypontban megadott - reagáltatjuk; vagy (b) a (Ila) általános képletű amidokat - a képletben X, Y és R1 jelentése az 1. igénypontban megadott redukálószerrel reagáltatjuk; vagy (c) a (III) általános képletű aldehideket - a képletben X és Y jelentése az 1. igénypontban megadott és G hidrogénatomot jelent - redukálószer jelenlétében (IV) általános képletű piperidin-vegyületekkel reagáltatjuk - a képletben R1 jelentése az 1. igénypontban megadott -; vagy (d) X és/vagy Y helyén 1-6 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására az (I) általános képletnek egyébként megfelelő, X és/vagy Y helyén azonban hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületeket bázis jelenlétében 1-6 szénatomos alkil-halogenidekkel reagáltatjuk;és kívánt esetben, gyógyászatilag alkalmazható só előállítására az (I) általános képletű vegyületeket szokásos módon megfelelő savakkal reagáltatjuk.
- 10. Új (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag alkalmazható sója, azzal jellemezve, hogy lényegében az itt leírtaknak felel meg.
- 11. Új gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy lényegében az itt leírtaknak felel meg.
- 12. Új eljárás vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy lényegében az itt leírtaknak felel meg.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB919117639A GB9117639D0 (en) | 1991-08-15 | 1991-08-15 | Therapeutic compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU211661A9 true HU211661A9 (en) | 1995-12-28 |
Family
ID=10700033
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9202643A HUT66625A (en) | 1991-08-15 | 1992-08-14 | Process for preparing methanoanthracene compounds and pharmaceutical compositions contg. them as active ingredients |
HU95P/P00415P HU211661A9 (en) | 1991-08-15 | 1995-06-23 | Therapeutic compounds |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9202643A HUT66625A (en) | 1991-08-15 | 1992-08-14 | Process for preparing methanoanthracene compounds and pharmaceutical compositions contg. them as active ingredients |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0533344B1 (hu) |
JP (1) | JP2889056B2 (hu) |
KR (1) | KR100245955B1 (hu) |
AT (1) | ATE144253T1 (hu) |
AU (1) | AU658905B2 (hu) |
BG (1) | BG61893B2 (hu) |
CA (1) | CA2076191A1 (hu) |
CZ (1) | CZ283848B6 (hu) |
DE (1) | DE69214588T2 (hu) |
DK (1) | DK0533344T3 (hu) |
ES (1) | ES2092646T3 (hu) |
FI (1) | FI102964B (hu) |
GB (2) | GB9117639D0 (hu) |
GR (1) | GR3021398T3 (hu) |
HK (1) | HK83697A (hu) |
HU (2) | HUT66625A (hu) |
IE (1) | IE922588A1 (hu) |
IL (1) | IL102807A (hu) |
NO (1) | NO301008B1 (hu) |
NZ (1) | NZ243955A (hu) |
RU (1) | RU2099328C1 (hu) |
SG (1) | SG48140A1 (hu) |
SK (1) | SK280356B6 (hu) |
TW (1) | TW221808B (hu) |
ZA (1) | ZA926148B (hu) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9314250D0 (en) * | 1993-07-09 | 1993-08-18 | Zeneca Ltd | Piperidinyl compounds |
GB9216298D0 (en) * | 1991-08-15 | 1992-09-16 | Ici Plc | Piperidine derivatives |
GB9216297D0 (en) * | 1991-08-15 | 1992-09-16 | Ici Plc | Therapeutic agents |
CA2181759A1 (en) * | 1995-07-26 | 1997-01-27 | Mira A. Kanzelberger | (thiophen-2-yl)-piperidin or tetrahydropyridin azabicyclocarboxamides |
US6211199B1 (en) | 1995-11-17 | 2001-04-03 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases |
US6423704B2 (en) | 1995-12-20 | 2002-07-23 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases |
US6194406B1 (en) | 1995-12-20 | 2001-02-27 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease |
US5922737A (en) * | 1996-02-21 | 1999-07-13 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases |
US5932571A (en) * | 1996-02-21 | 1999-08-03 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases |
US5998439A (en) * | 1996-02-21 | 1999-12-07 | Hoescht Marion Roussel, Inc. | Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases |
CN101084207A (zh) | 2004-09-20 | 2007-12-05 | 泽农医药公司 | 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途 |
AR051092A1 (es) | 2004-09-20 | 2006-12-20 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa |
CN101083993A (zh) | 2004-09-20 | 2007-12-05 | 泽农医药公司 | 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途 |
US7829712B2 (en) | 2004-09-20 | 2010-11-09 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-CoA-desaturase |
BRPI0515483A (pt) | 2004-09-20 | 2008-07-22 | Xenon Pharmaceuticals Inc | derivados heterocìclicos para o tratamento de doenças mediadas por enzimas estearoil-coa desaturase |
CN101084212A (zh) | 2004-09-20 | 2007-12-05 | 泽农医药公司 | 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶介导剂的用途 |
AR051090A1 (es) | 2004-09-20 | 2006-12-20 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa |
US8541457B2 (en) | 2005-06-03 | 2013-09-24 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Aminothiazole derivatives as human stearoyl-CoA desaturase inhibitors |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5911576B2 (ja) * | 1975-07-07 | 1984-03-16 | 住友化学工業株式会社 | 新規なメタノ−アントラセン誘導体の製造法 |
GB1508669A (en) * | 1974-12-13 | 1978-04-26 | Sumitomo Chemical Co | Methanoanthracene derivative and a process for the preparation thereof |
US4358620A (en) * | 1974-12-13 | 1982-11-09 | Sumitomo Chemical Company, Limited | 9-Formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracene |
GB1531278A (en) * | 1975-12-15 | 1978-11-08 | Shionogi & Co | 9,10-dihydro-9,10-methanoanthracene n-oxide derivatives and the production thereof |
JPS5910654B2 (ja) * | 1976-04-07 | 1984-03-10 | 住友化学工業株式会社 | 新規なメタノ−アントラセン誘導体 |
-
1991
- 1991-08-15 GB GB919117639A patent/GB9117639D0/en active Pending
-
1992
- 1992-07-31 GB GB929216296A patent/GB9216296D0/en active Pending
- 1992-08-11 DE DE69214588T patent/DE69214588T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-11 ES ES92307356T patent/ES2092646T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-11 AT AT92307356T patent/ATE144253T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-08-11 SG SG1996007285A patent/SG48140A1/en unknown
- 1992-08-11 DK DK92307356.3T patent/DK0533344T3/da active
- 1992-08-11 EP EP92307356A patent/EP0533344B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-14 KR KR1019920014726A patent/KR100245955B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-08-14 RU SU925052467A patent/RU2099328C1/ru active
- 1992-08-14 IL IL10280792A patent/IL102807A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-08-14 IE IE258892A patent/IE922588A1/en unknown
- 1992-08-14 FI FI923663A patent/FI102964B/fi active
- 1992-08-14 NZ NZ243955A patent/NZ243955A/en unknown
- 1992-08-14 HU HU9202643A patent/HUT66625A/hu unknown
- 1992-08-14 JP JP4216998A patent/JP2889056B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-14 CA CA002076191A patent/CA2076191A1/en not_active Abandoned
- 1992-08-14 NO NO923199A patent/NO301008B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-08-14 AU AU21014/92A patent/AU658905B2/en not_active Ceased
- 1992-08-14 ZA ZA926148A patent/ZA926148B/xx unknown
- 1992-08-14 SK SK2519-92A patent/SK280356B6/sk unknown
- 1992-08-14 CZ CS922519A patent/CZ283848B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-08-19 TW TW081106555A patent/TW221808B/zh active
-
1993
- 1993-12-02 BG BG98271A patent/BG61893B2/bg unknown
-
1995
- 1995-06-23 HU HU95P/P00415P patent/HU211661A9/hu unknown
-
1996
- 1996-10-17 GR GR960402629T patent/GR3021398T3/el unknown
-
1997
- 1997-06-19 HK HK83697A patent/HK83697A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU211661A9 (en) | Therapeutic compounds | |
US5681840A (en) | Tricyclic antipsychotic compounds | |
WO2004017968A1 (de) | Substituierte isoxazolderivate und ihre verwendung in der pharmazie | |
KR100248643B1 (ko) | 아릴 및 헤테로아릴 알콕시나프탈렌 유도체 | |
JP3281047B2 (ja) | メタノアントラセン化合物、該化合物を含有する神経精神障害治療用薬剤組成物、該化合物の製造方法及び該化合物を製造するための中間体 | |
WO1998039300A1 (fr) | DERIVES DE CYCLOALCA[b]PYRIDINE-3-CARBONYLGUANIDINE, LEUR PROCEDE DE PRODUCTION ET MEDICAMENTS LES CONTENANT | |
JP2006508110A (ja) | 新規な2,3−ジヒドロ−4(1h)−ピリジノン誘導体、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物 | |
AP521A (en) | Piperidinyl compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: ASTRAZENECA AB, SE |