CZ283848B6 - Methanoantracenové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující - Google Patents

Methanoantracenové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ283848B6
CZ283848B6 CS922519A CS251992A CZ283848B6 CZ 283848 B6 CZ283848 B6 CZ 283848B6 CS 922519 A CS922519 A CS 922519A CS 251992 A CS251992 A CS 251992A CZ 283848 B6 CZ283848 B6 CZ 283848B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
dihydro
ylmethyl
piperidin
carbon atoms
Prior art date
Application number
CS922519A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Toms Jacobs
Michael Thaddeus Klimas
Cyrus John Ohnmacht
Marc Ornal Terpko
Original Assignee
Zeneca Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zeneca Limited filed Critical Zeneca Limited
Publication of CZ251992A3 publication Critical patent/CZ251992A3/cs
Publication of CZ283848B6 publication Critical patent/CZ283848B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli, které jsou použitelné při léčení neuropsychiatrických poruch, jakými jsou psychózy, farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič a způsob léčení neuropsychiatrických poruch, jehož podstata spočívá v tom, že se savci (včetně člověka), který takové léčení potřebuje, podá účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.ŕ

Description

Vynález se týká methanoantracenových sloučenin, které jsou užitečné vzhledem k tomu, že bylo zjištěno, že tyto sloučeniny vykazují antagonizující účinnost vůči dopaminu v úrovni receptorů D2. Tyto sloučeniny tedy mají antidopaminemí účinnost a jsou použitelné pro mírnění neuropsychiatrických poruch, jakými jsou psychózy, jako antipsychotika a jako neuroleptika. Kromě toho mohou být sloučeniny podle vynálezu použity jakožto Dr-antagonisté pro zlepšení i jiných poruch, při kterých se uplatňuje dopaminergní účinnost, například pro léčení gastrointestinálních poruch, zvracení a pozdní dyskineze (porucha normálních pohybů). Vynález se dále týká způsobů přípravy těchto sloučenin, meziproduktů pro jejich přípravu a farmaceutických kompozic, které obsahují uvedené methanoantracenové deriváty jako účinnou látku.
Dosavadní stav techniky
9-Aminoalkylmethanoantracenové deriváty použitelné jako antidepresiva a antihistaminová činidla jsou popsané v patentových dokumentech US 4,224,344 a DE 2,556,143. V patentovém dokumentu US 4,358,620 je popsán 9-formyl-9,10-dihydromethanoantracen, který je použitelný pro přípravu 9-aminoalkylmethanoantracenových derivátů. V patentových dokumentech US 4,153.629 a US 4,216,231 jsou popsány některé 9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-Noxidové deriváty použitelné jako antidepresiva, antileptika nebo tišící činidla.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou methanoantracenové deriváty obecného vzorce I
(D ve kterém
X a Y nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, atom halogenu nebo alkoxy-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,
- 1 CZ 283848 B6
R1 je zvolen z množiny zahrnují
A) alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,
B) fenylovou skupinu a naftylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může nést 0 až 3 substituenty, které jsou nezávisle zvoleny z množiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxy-skupinu, atom halogenu, kyano-skupinu, nitro-skupinu, fenylovou skupinu, benzyloxy-skupinu, benzoylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, aminosulfonylovou skupinu obecného vzorce SO2NRaRb a aminokarbonylovou skupinu obecného vzorce CONRcRd, kde Ra, Rb, Rc a Rd jsou nezávisle zvoleny z množiny zahrnující atom vodíku, 2-pyrrolidinylovou skupinu a alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo kde Ra a Rb a Rc a Rd společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří 5členný nebo 6-členný heterocyklický kruh, ve kterém je uvedený atom dusíku jediným heteroatomem, a
RbRN-alkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy a Rh a R1 nezávisle znamenají atom vodíku a alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,
C) fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy a naftylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, přičemž fenylový a naftylový zbytek těchto skupin může nést 0 až 3 substituenty zvolené z množiny zahrnující významy substituentů fenylové a naftylové skupiny uvedené v B),
D) pěti- a šestičlenný heteroarylový kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy zvolené z množiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry a jejich benz—deriváty, které mohou nést 0 až 2 substituenty zvolené z množiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxy-skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která může nést trifluormethylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzyloxy-skupinu, atom halogenu, alkylaminokarbonylalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, aminokarbonylovou skupinu definovanou v B), skupinu ReS(0)n, skupinu RfNH a skupinu RgS, kde Re a Rf jsou nezávisle zvoleny z množiny, zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a n znamená 0, l nebo 2 a R8 znamená alkylkarbonylaminofenylovou skupinu, ve které alkylová skupina obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy a dialkylaminoalkylovou skupinu, ve které každý z obou prvně uvedených alkylových zbytků obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy a posledně uvedený alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, a
E) heteroarylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy a heteroarylovým zbytkem je pěti- nebo šesti-členný kruh definovaný v D), přičemž tento heteroarylový zbytek může nést 0 až 2 substituenty zvolené z množiny zahrnující významy substituentů heteroarylového kruhu uvedené v D), a její farmaceuticky přijatelné soli.
Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález dále zahrnuje způsob léčení neuropsychiatrických poruch, jehož podstata spočívá v tom. že se savci (včetně člověka), který takové léčení potřebuje, podá účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Výrazy „alkylová skupina“ a „alkoxylová skupina“ zde zahrnují jak přímé, tak i rozvětvené alkylové a alkoxylové skupiny, přičemž je však třeba zdůraznit, že individuální skupiny, jakými
-2CZ 283848 B6 jsou například „propylová skupina“ nebo „propoxylová skupina“ zahrnují pouze skupiny s přímým uhlíkovým řetězcem (tedy „normální“ skupiny), zatímco odpovídají rozvětvené varianty těchto skupin je třeba specificky označit, například jako „isopropylová skupina“ nebo „isopropoxylová skupina“.
Výraz „atom halogenu“ zde zahrnuje atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu, pokud není výslovně uvedeno jinak.
Je třeba uvést, že sloučenina obecného vzorce I může obsahovat asymetricky substituovaný atom uhlíku a/nebo atom síry a vzhledem k tomu může tato sloučenina existovat a být izolována buď v opticky aktivní nebo racemické formě. Některé ze sloučenin obecného vzorce I mohou vykazovat polymorfn. Je samozřejmé, že vynález zahrnuje libovolnou racemickou, opticky aktivní, polymorfní nebo stereoisomemí formu nebo jejich směs, která má vlastnosti použitelné při léčení psychóz, přičemž je velmi dobře znám způsob přípravy takových opticky aktivních forem (například štěpením racemické formy rekrystalizačními technikami, syntézou z opticky aktivních výchozích látek, chirální syntézou nebo chromatografickou separací za použití chirální stacionární fáze), jakož i způsob stanovení účinnosti takových forem při léčení psychóz, který se provádí dále popsanými standardními testy.
Specifické významy alkylové skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atomy zahrnují methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, sek.butylovou skupinu, terč.butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu a isohexylovou skupinu.
Specifické významy alkylové skupiny zahrnující 1 až 3 uhlíkové atomy zahrnují methylovou skupinu, ethylovou skupinu a propylovou skupinu.
Specifické významy alkoxylové skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atomy zahrnují methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu, propoxylovou skupinu, isopropoxylovou skupinu, butoxylovou skupinu, sek.butoxylovou skupinu, terč.butoxylovou skupinu, pentoxylovou skupinu, isopentoxylovou skupinu, neopentoxylovou skupinu, hexoxylovou skupinu a isohexoxylovou skupinu.
Specifické významy alkoxylové skupiny obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy zahrnují methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu a propoxylovou skupinu.
Specifické významy pěti- a šestičlenného heteroarylového kruhu obsahujícího 1 až 3 heteroatomy zvolené z množiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry zahrnují 2pyridylovou skupinu, 3-pvridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, 2-pyrazinylovou skupinu.
2-pyrimidinylovou skupinu, 4-pyrimidinylovou skupinu, 3-pyridazinylovou skupinu, 4pyridazinylovou skupinu, 3-isothiazolylovou skupinu, 4-isothiazolylovou skupinu, 5-isothiazolylovou skupinu, 2-oxazolylovou skupinu, 4-oxazolylovou skupinu, 5-oxazolylovou skupinu, 2thiazolylovou skupinu, 4-thiazolylovou skupinu, 5-thiazolylovou skupinu. 4-oxadiazoIylovou skupinu, 5-oxadiazolylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 3-furylovou skupinu, 2-imidazolylovou skupinu, 4-imidazolylovou skupinu a 5-imidazolylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu a 3-thienylovou skupinu. Výše uvedené kruhy mohou případně nést výše uvedené substituenty.
Specifickými významy benz-derivátů pěti- a šestičlenných heteroarylových skupin zahrnují různé chinolinylové, isochinolylové a benzothiazolylové skupiny, které mohou být substituovány výše uvedeným způsobem.
Specifické významy hydroxyalkylové skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atomy zahrnují hydroxymethylovou skupinu, 1-hydroxyethylovou skupinu, 2-hydroxyethylovou skupinu, 1-hydroxypropylovou skupinu, 2-hydroxypropylovou skupinu, 3-hydroxypropylovou skupinu, 2 hydroxyprop-2-ylovou skupinu, 1-hydroxybutylovou skupinu, 2-hydroxybutylovou skupinu a
3-hydroxybutylovou skupinu.
Specifičtější významy obecných substituentů X a Y zahrnují atom vodíku a atom halogenu.
Specifičtější významy alky lové skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atomy zahrnují významy alkylové skupiny s 1 až 3 uhlíkovými atomy, včetně methylové skupiny, ethylové skupiny, propylové skupiny, isopropylové skupiny a terc.butylové skupiny.
Specifičtější významy alkoxylové skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atomy zahrnují významy alkoxylové skupiny s 1 až 3 uhlíkovými atomy, včetně methoxylové skupiny, ethoxylové skupiny, propoxylové skupiny a isopropoxylové skupiny.
Specifičtější významy pěti- a šestičlenného heteroarylového kruhu obsahujícího 1 až 3 heteroatomy zvolené z množiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry zahrnují 2pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, 3-isothiazolylovou skupinu, 4-isothiazolylovou skupinu, 5-isothiazolylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 4thiazolylovou skupinu, 5-thiazolylovou skupinu, 2-imidazolylovou skupinu a 4-imidazolylovou skupinu, přičemž uvedené skupiny mohou být případně substituovány výše uvedeným způsobem.
Specifičtější významy benz-derivátů pěti- a šestičlenné heteroaiylové skupiny zahrnují 3chinolylovou skupinu, 4-isochinolinylovou skupinu, 2-methoxy-3-chinolylovou skupinu, 2benzothiazolylovou skupinu, 6-methoxy-2-benzothiazolylovou skupinu a 2-benzothienylovou skupinu.
Specifičtější významy hydroxyalkylové skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atomy zahrnují hodnoty hydroxyalkylové skupiny s 1 až 3 uhlíkovými atomy, včetně hydroxymethylové skupiny, 1hydroxyethylové skupiny. 2-hydroxyethylové skupiny, 1-hydroxypropylové skupiny a 3hydroxypropylové skupiny.
Výhodné hodnoty obecných substituentů X a Y zahrnují atom vodíku a atom chloru.
Výhodným významem obecného substituentu R1 v případě, že tento substituent znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, je terc.butylová skupina (která je zde rovněž uváděna jako 1,1-dimethylethylová skupina).
Výhodnými významy obecného substituentu R1 v případě, že tento substituent znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu substituovanou 0 až 3 substituenty, jsou 2-methoxyfenylová skupina, 3-methoxyfenylová skupina a fenylová skupina substituovaná v poloze 2 nebo 3 aminosulfonylovou skupinou obecného vzorce RaRbNSO2, kde Ra a Rb jsou nezávisle zvolené z množiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a ethylovou skupinu.
Výhodnými významy obecného substituentu R1 v případě, že tento substituent znamená pětičlenný heteroarylový kruh substituovaný 0 až 2 substituenty, jsou thienylová skupina a furylová skupina.
Výhodnými významy obecného substituentu R1 v případě, že tento substituent znamená šestičlenný heteroarylový· kruh substituovaný 0 až 2 substituenty jsou 3-pyridylová skupina, která je buď nesubstituovaná nebo substituovaná v poloze 2 alkylthio-skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo alkoxylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy.
Výhodná sloučenina má obecný vzorec I, ve kterém
-4CZ 283848 B6
X a Y nezávisle znamenají atom vodíku nebo atom chloru,
R1 je zvolen z množiny zahrnující
i) terč.butylovou skupinu, ii) 2-methoxyfenylovou skupinu, 3-methoxyfenylovou skupinu a fenylovou skupinu substituovanou v poloze 2 nebo 3 aminosulfonylovou skupinou obecného vzorce RaRbNSO2, kde Ra a Rb jsou nezávisle zvoleny z množiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a ethylovou skupinu, a iii) thienylovou skupinu, furylovou skupinu a 3-pyridylovou skupinu, která je případně substituována v poloze 2 alkoxylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy.
Specificky výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny zvolené z množiny zahrnující
1-((9S, 10S)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4—(1,1-dimethylethyl)piperidin^f—ol, —(9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)—4-(2-ethylsulfinyl-3-pyridyl)piperidin-
4-ol,
1-(9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(2-ethylthio-3-pyridyl)piperidin-4-ol a l-(2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(2-methoxy-3-pyridyl)piperidin^-ol.
V případě, že X znamená atom chloru a Y znamená atom vodíku, potom je obecně výhodná stereochemie 9S.10S. V tomto případě může být stereochemie stanovena kopulací chloridu kyseliny vzorce III (G=chlor)
s chirální sloučeninou, jakou je oxazolidinon obecného vzorce IV
- 5 CZ 283848 B6 (IV)
za vzniku dvou diastereomerů. Separace a rekrystalizace těchto diastereomerů s následným rentgenografickým stanovením struktury poskytnou absolutní stereochemii v polohách 9 a 10.
Sloučenina obecného vzorce I může být připravena postupy, které zahrnují postupy známé v organické chemii pro přípravu strukturně analogických sloučenin. Takové postupy přípravy amidu obecného vzorce I tvoří další znak vynálezu, stejně jako chemické meziprodukty použité při těchto postupech, přičemž tyto postupy jsou ilustrovány dále uvedenými reakcemi jednotlivých reakčních složek, v jejich obecných vzorcích mají generické skupiny výše uvedené významy, pokud není výslovně uvedeno jinak. Uvedený způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I může být proveden obecně:
a) reakcí piperidonu obecného vzorce II
s odpovídající sloučeninou obecného vzorce R'Lí v aprotickém rozpouštědle, jakým je tetrahydrofuran; lithiová sloučenina může být vhodně připravena in šitu reakcí sloučeniny obecného vzorce R*Z, ve kterém Z znamená atom halogenu nebo v některých případech atom vodíku, s alkyllithiovou sloučeninou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylovém zbytku, například s n-butyllithiem, obvykle při teplotě v teplotním rozmezí od —20 do -100 °C;
b) reakcí odpovídajícího aminu obecného vzorce Ila
-6CZ 283848 B6
s lithiumaluminiumhydridem nebo s boran-dimethylsulfidovým komplexem;
c) reakcí aldehydu obecného vzorce III
(III) (G znamená atom vodíku) s odpovídajícím piperidinem obecného vzorce IV
(IV) v přítomnosti redukčního činidla, jakým je například kyanoborohydrid sodný,
d) v případě přípravy sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém libovolný X a Y znamená alkoxylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X nebo Y znamená hydroxy-skupinu, s odpovídajícím alkylhalogenidem s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylovém zbytku v přítomnost báze (jakou je hydrid alkalického kovu); tato reakce může být provedena v teplotním rozmezí od teploty 0 °C do okolní teploty a ve vhodném rozpouštědle, jakým je tetrahydrofuran; sled reakcí pro získání hydroxy-prekurzoru je uveden v prekurzoru 89 až 91.
V případě, že výchozí látky nezbytné pro uvedené postupy, jakými jsou výše popsané postupy, nejsou komerčně dostupné, potom mohou tyto výchozí látky připraveny postupy zvolenými z množiny zahrnující standardní techniky organické chemie, techniky, které jsou analogické s technikami syntézy známých strukturně podobných sloučenin a techniky, které jsou analogické s výše popsanými postupy nebo postupy popsanými v příkladech. Je třeba uvést, že sloučeniny obecného vzorce R'Z mohou být připraveny technikami, které jsou analogické s technikami popsanými Brandsmaem a kol. v Preparative Polar Organometallic Chemistry I, SpringerVerlag, 1. vyd., 1987. V následujícím popisu postupů syntézy uvedených sloučenin a v uvedených reakčních schématech je použito standardních chemických zkratek, kde Et znamená ethylovou skupinu, tBu znamená terc.butylovou skupinu, Me znamená methylovou skupinu. Cbz znamená karbobenzyloxy-skupinu a Ph znamená fenylovou skupinu. Symbol Z znamená halogenovou skupinu, jakou je atom chloru, v případě Grignardových činidel nebo alkyllithiových sloučenin.
Obecným meziproduktem pro přípravu sloučenin podle vynálezu je kyselina (G znamená hydroxylovou skupinu) nebo halogenid kyseliny (G znamená atom halogenu, jakým je atom chloru) obecného vzorce III. Tento meziprodukt může být připraven postupem ilustrovaným v následujícím reakčním schématu I.
-8CZ 283848 B6
Reakční schéma I
1) SOCI2, toluen
2) NaN3, aceton/ H2 O
3) toluen, Δ
4) NaOH EtOH, Δ
Štěpení za použití (+) - pseudoeíedrinu
-9CZ 283848 B6
Antrachinon (10) může být redukován na odpovídající antracen (12) za použití zinku a vodného roztoku amoniaku. Tento antracen (12) může být potom konvertován na odpovídající 9-aldehyd (14) za použití oxychloridu fosforečného a N-methyl-formanilidu. Reakce aldehydu (14) s vinylacetátem (Diels-Alderova reakce) poskytuje můstkovou sloučeninu (16), která může být 5 potom oxidována oxidem chromovým (v přítomnosti kyseliny sírové) na odpovídající kyselinu (18). Na kyselinu (18) se potom může postupně působit thionylchloridem (například v toluenu) za vzniku odpovídajícího chloridu 9-kyseliny, dále azidem sodným (například ve směsi vody a acetonu) za vzniku odpovídajícího 9-acylazidu, dále zahřátím (například v toluenu) za účelem přesmyku na odpovídající isokyanát, dále hydroxidem alkalického kovu (v alkoholu, jakým je ío ethanol) za účelem štěpení acetylové skupiny na hydroxy-skupinu a konečně hydrolýzou isokyanátové skupiny na aminovou skupinu za vzniku 9-aminu (20). Na amin (20) se potom působí dusitanem alkalického kovu (například dusitanem sodným) (například v kyselině octové) za účelem kontrakce kruhu za vzniku 9-aldehydu (22). Aldehyd (22) může být potom oxidován oxidem chromovým v přítomnosti kyseliny sírové za vzniku odpovídající 9-kyseliny (24) 15 odpovídající kyselině obecného vzorce III, ve kterém H znamená hydroxylovou skupinu.
Odpovídající chlorid 9-kyseliny může být získán reakcí uvedené 9-kyseliny (24) s thionylchloridem nebo oxalylchloridem.
Je třeba uvést, že v případě, že je žádoucí získat 2,7-dihalogen-substituovaný methanoantracen, 20 potom může být tato sloučenina získána, jak je to ilustrováno v příkladech, z (neštěpené) kyseliny (24), která je monosubstituována v poloze 2 požadovaným atomem halogenu (například atomem chloru), i když je z následující diskuze zřejmé, že může být použit opticky obohacený isomer jakým je isomer (26)) v případě, kdy je žádoucí připravit opticky obohacený dihalogensubstituovaný produkt. Kyselina (24) může být uvedena v reakci s thionylchloridem za vzniku 25 odpovídajícího chloridu 9-kyseliny, načež se působením nižšího alkoholu (jakým je methanol nebo ethanol) získá nižší 9-alkylester. 2-Halogenester může být potom nitrován v poloze 7 reakcí s vhodným nitračním činidlem, jakým je kombinace anhydridu kyseliny trifluoroctové a dusičnanu amonného, pod inertní plynnou (například dusíkovou) atmosférou. Touto reakcí se obvykle získá směs 2-halogen-6-nitro- a 2-halogen-7-nitro-isomerů. které mohou být 30 rozděleny konvenčními separačními technikami, jakými jsou rekrystalizace nebo mžiková chromatografie na silikagelu. 2-halogen-7-nitro-isomer může být potom redukován na odpovídající 7-amino-2-halogen-sloučeninu vhodným redukčním činidlem, jakým je chlorid cínatý, a takto získaný 7-amino-2-halogenid může být konvertován na 2,7-dihalogenalkylester reakcí s diazotačním činidlem, jakým je terc.butylnitrit, a následným působením halogenidu 35 mědnatého, jakým je chlorid mědnatý nebo bromid mědnatý. Tento ester může být potom štěpen vhodnou bází (jakou je hydroxid alkalického kovu) za vzniku odpovídajícího 2,7-dihalogensubstituované kyseliny.
Dále je třeba uvést, že v případě, kdy je žádoucí připravit kyslíkem substituovaný 40 methanoantracen (například 2-chlor-7-methoxy-derivát), potom může byt tato sloučenina připravena, jak je to ilustrováno v příkladech, z výše popsaného 7-amino-2-halogen-derivátu. Na amin se působí diazotačním činidlem, jakým je terc.butylnitrit, a potom solí vhodné kyseliny, jakou je kyselina trifluoroctová (tato sůl se například připraví z uhličitanu draselného v kyselině trifluoroctové použité jako rozpouštědlo). Získaný trifluoracetát může být potom hydrolyzován 45 konvenčním způsobem a alkylové skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atomy se ke kyslíku připojí působením báze v přítomnosti odpovídajícího alkylhalogenidu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylovém zbytku (jakým je methyljodid).
Ze specifikace R,S v reakčním schématu I vyplývá, že kyselina (24) je racemickou kyselinou. 50 Rozštěpení této racemické kyseliny (24) na její optické antipody může být provedeno frakční krystalizací diastereomemích solí, vytvořených přidáním chirálního aminu, jakým je (+)pseudoefedrin, z vhodného rozpouštědla, jakým je ethanol, za vzniku opticky obohacené kyseliny (26). Reakce opticky obohacené kyseliny (26) s thionylchloridem poskytne odpovídajícím způsobem opticky obohacený chlorid kyseliny. Takové opticky obohacené
- 10CZ 283848 B6 meziprodukty mohou být použity při chirálním syntézách opticky obohacených sloučenin podle vynálezu.
Amin obecného vzorce Ha může být připraven reakcí chloridu kyseliny obecného vzorce III (G 5 znamená atom chloru) s piperidinem obecného vzorce IV v přítomnosti báze, jakou je trialkylamin, například triethylamin.
Piperidon obecného vzorce II může být připraven oxidací odpovídajícího hydroxypiperidinu za použití příslušného oxidačního činidla, jakým je 1) oxid chromový v přítomnosti kyseliny sírové ío za použití vhodného rozpouštědla, jakým je aceton, 2) komplex oxidu sírového a pyridinu v přítomnosti báze, jakou je trialkylamin (například triethylamin), za použití vhodného rozpouštědla, jakým je kombinace oxalylchloridu a dimethylsulfoxidu, nebo 3) nebo kombinace oxalylchloridu a dimethylsulfoxidu, a následné působení bází, jakou je trialkylamin, za použití vhodného rozpouštědla, jakým je methylenchlorid.
Tento postup přípravy piperidonu obecného vzorce II je ilustrován následujícím reakčním schématem.
- 11 CZ 283848 B6
Reakční schéma II
32 CtCsHzSOa nebo S03/pyriďr. nebo acetcň EtjN r
Η 1 ra°
oxalyl chlorid
DnSQ.EtjN CH2C1x
II
Hydroxypiperidin (32) může být připraven jedním z alternativních postupů. 9-Aldehyd (22) může být přímo uveden v reakci se 4-hydroxypiperidinem a potom redukován (v přítomnosti 5 sušicího činidla, jakým je molekulární síto) kyanoborohydridem sodným ve vhodném rozpouštědle, jakým je methanol, za vzniku hydroxypiperidinu (32).
Alternativně může být 9-aIdehyd nejdříve oxidován a převeden na odpovídající chlorid 9kyseliny, jak to již bylo popsáno výše, a tento chlorid se potom uvede v reakci se 410 hydroxypiperidinem a to buď v jeho přebytku nebo v přítomnosti přidané báze, jakou je trialkylamin (například triethylamin) za vzniku odpovídajícího amidu (30). Redukce amidu (30) působením lithium-aluminiumhydridu v diethyletheru nebo tetrahydrofuranu potom poskytne hydroxypiperidin (32).
Piperidiny obecného vzorce IV mohou být syntetizovány postupem ilustrovaným následujícím reakčním schématem III.
- 12CZ 283848 B6
Reakční schéma III
Cbz-CI
Et3N CH2Ct2
’) oxalyl chlond
DMSO ch2c:2
2) EtjN
R^Lin. R1MqZ THF n. Et2O -20*-(-70‘)
cvkiohexen 10% Pd/C EtOH
4-Hydroxypiperidin (50) může být uveden v reakci s karbobenzyloxychloridem (Cbz-CI) v přítomnosti báze, jakou je Et3N za účelem ochrany piperidinového atomu dusíku, přičemž se získá odpovídající l-(karbobenzyloxy)piperidin-4-ol (52). Oxidací piperidin^l—olu (52) oxalylchloridem a dimethylsulfoxidem a následným působením báze (Et3N) v rozpouštědle, jakým je methylenchlorid, se získá odpovídající chráněný 4-piperidon (54). Tento piperidon (54) může být uveden v reakci s organolithnou sloučeninou R'Lí nebo Grignardovým činidlem R’MgZ při teplotě -20 až -70 °C v rozpouštědle, jakým je tetrahydrofuran nebo diethylether, za vzniku odpovídajícího chráněného hydroxypiperidinu (56). Z tohoto chráněného hydroxypiperidinu (56) může být odstraněna ochranná skupina působením katalyzátoru na bázi paladia na uhlí (například 10% Pd/C) a cyklohexenu v rozpouštědle, jakým je ethanol, za vzniku požadovaného hydroxypiperidinu obecného vzorce IV.
Je třeba uvést, že výchozí látky pro výše uvedené syntetické postupy jsou komerčně dostupné a/nebo jsou široce popsány v příslušné odborné literatuře.
Jakožto příklady vhodných farmaceuticky přijatelných solí lze uvést adiční soli s organickými kyselinami, vytvořené s kyselinami, které tvoří fyziologicky přijatelný aniont. například tosylát, methansulfonát, acetát, tatrát, citrát, sukcinát, benzoát, askorbát, alfa-ketoglutarát a alfaglycerofosfát. Lze rovněž použít vhodné adiční soli s anorganickými kyselinami, například sulfát, nitrát a hydrochlorid. Tyto farmaceuticky přijatelné soli mohou být získány velmi dobře známými standardními postupy, například reakcí sloučeniny obecného vzorce I s vhodnou kyselinou poskytující fyziologicky přijatelný aniont.
V případě, že se sloučeniny obecného vzorce l používají pro léčení psychóz, potom se obvykle podávají ve formě vhodné farmaceutické kompozice, která obsahuje sloučeninu obecného vzorce I společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem, přičemž tato farmaceutická kompozice je upravena pro zvolený typ podání. Tyto farmaceutické kompozice tvoří další znak
- 13 CZ 283848 B6 vynálezu. Tyto farmaceutické kompozice mohou být získány použitím konvenčních postupů, pojiv a pomocných farmaceutických látek a mohou mít různé dávkovači formy. Tak mohou mít například formu tablet, kapslí, roztoků nebo suspenzí pro perorální podání, formu čípků pro rektální podání, formu sterilních roztoků nebo suspenzí pro podání intravenózní, intravesikulámí, sukutánní nebo intramuskulámí injekcí nebo infuzí, nebo formu náplasti pro transdermální podání. Výhodným typem podání je perorální podání.
Podaná dávka sloučeniny obecného vzorce I se bude nezbytně měnit podle vžitých zásad v závislosti na způsobu podání, závažnosti léčeného psychotického stavu a velikosti a věku léčeného pacienta. Obvykle bude sloučenina obecného vzorce I podávána teplokrevnému živočichu (jakým je zejména člověk) v takovém množství, aby tento živočich přijal účinnou dávku sloučeniny obecného vzorce I, tzn. obvykle denní dávku v rozmezí od asi 0,01 do asi 40 mg/kg tělesné hmotnosti příjemce. Tak například v případě, kdy bude sloučenina obecného vzorce I podávána intramuskulámě, bude podána dávka této sloučeniny pohybující se od asi 0,01 do asi 10 mg/kg tělesné hmotnosti příjemce. Jestliže se sloučenina obecného vzorce I podává perorálně, potom bude podána v dávce pohybující se od asi 0,1 do asi 40 mg/kg tělesné hmotnosti příjemce.
Je samozřejmé, že sloučenina obecného vzorce I může být podávána současně sjinými terapeutickými nebo profylaktickými činidly a/nebo léčivy, které jsou lékařsky kompatibilní se sloučeninou obecného vzorce I. Obecně sloučeniny podle vynálezu nevykazují u pokusných zvířat žádnou známku akutní toxicity ani při dávkách, které představují několikanásobek minimální antipsychoticky účinné dávky sloučeniny obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou antagonisté dopaminu v úrovni receptorů D-2, což tyto sloučeniny předurčuje k použití ve funkci antipsychotických léčiv. Antagonismus typu D-2 může být prokázán standardními testy, jakými jsou test stanovující antagonismus vazby receptor-/3H/spiperon (test A) a/nebo test stanovující antagonismus apomorfinem indukovaného lezení a apomorfinem indukované přerušení plavání (test B).
Test A
Test na bázi vazby k receptorům použitý pro měření afinity různých sloučenin k dopaminovému (DA) receptorovému subtypu D-2 je popsán Saller-em a Salama-ou v J. Pharmacol. Exp. Ther. 236, str. 714, 1986.
Při tomto testu se specificky použijí krysí striatální membrány. Vypreparované tkáňové membrány se jednou promyjí 50 objemy příslušného Tris-HCl-pufru. Za účelem D-2receptorového vazebného testu se striatální membrány suspendují na finální koncentraci 8 mg/ml v 50 mM Tris-HCl-pufru s obsahem 40 nM ketanserinu (pH 7,7). Nespecifická vazba k receptorům D—2 se měří v přítomnosti 1,0 μΜ (+)-butaclamolu. Koncentrace IC50 (tj. koncentrace, která působí 50% vytěsnění) pro vytěsnění 0,5 nM / H/-spiperonu se stanoví za použití alespoň pěti koncentrací každé účinné látky, přičemž každá koncentrace je triplikována. Půl mililitru membránové suspenze se inkubuje s testovanou sloučeninou nebo vehikulem nebo nespecifickou účinnou látkou, ligandem a příslušným Tris-HCl-pufrem. Finální reakční objem se upraví na 1 ml pro každou kyvetu a obsah kyvety se inkubuje při teplotě 37 °C po dobu 15 minut za účelem usnadnění vytvoření vazby a ustavení rovnovážného stavu. K oddělení vázané účinné látky od účinné látky, která se nevázala na receptory, se použije Brandelův filtrační systém vybavený filtry GF/B. Množství účinné látky vázané k membránám se stanoví za použití kapalinové scintilační techniky. Hodnoty IC50 se získají metodou nejmenších čtverců (least squares regression of a logit-log transformation of the data). Pro sloučeninu z příkladu 49 byla při tomto testu stanovena hodnota [C50 rovná 3 nM, zatímco v případě sloučeniny z příkladu 5 byla stanovena hodnota IC5q rovná 12 nM.
- 14CZ 283848 B6
Test B
Myší samičky Swiss-Webster s tělesnou hmotností přibližně 20 g jsou udržovány v režimu půstu po dobu asi 24 hodin, načež se jim perorálně podávají různé dávky buď vehikula nebo testované účinné látky v celém rozmezí testovaných dávek (N = 20 myší v každé skupině). Po třiceti minutách se myším subkutánně podá apomorfin HC1 v dávce 1,25 mg/kg tělesné hmotnosti a myši se umístí do klecí se stoupacími příčkami. Tyto klece jsou 9 cm široké, 15 cm dlouhé a 30 cm vysoké. Na stěně klece je uspořádáno 27 horizontálních stoupacích příček, které jsou od sebe vzdáleny vždy 1 cm. Třicet minut po subkutánním podání apomorfmu se každá myš plynule sleduje při lezení po dobu jedné minuty, přičemž se zaznamená nejvyšší a nejnižší příčka dosažená přední myší tlapkou při opakovaném lezení nahoru a dolu. Průměr vypočítaný z těchto dvou hodnot se bere jako skóre pro tuto myš (nejvyšší a nejnižší skóre jsou 27, resp. 0). Bezprostředně po uvedeném jednominutovém sledování lezení myší se každá myš umístí do kruhového plaveckého tanku na dobu 2 minut, přičemž se počítá počet uplavaných úseků. Výška tanku je 15 cm a tank má průměr 28 cm. Ve středu tanku je umístěna kruhová příčka mající průměr 10,5 cm a výšku 17 cm, která takto spoluvytváří kruhový plavecký kanál o šířce 8,75 cm. Výška vody v tablu činí 5,5 cm a voda se udržuje na okolní teplotě. Na dno a stěny tanku se udělají značky vzájemně vzdálené o 180°. Myš plave vždy od jedné značky ke druhé a pro každou myš se zaznamená počet uplavaných 180° plaveckých úseků, přičemž pohyb myší se pozoruje prostřednictvím stropních zrcátek.
Účinnost při tomto testu se projevuje snížením skóre lezení doprovázeným zvýšením skóre plavání pro danou dávku testované sloučeniny. Při tomto testu byla pro sloučeninu z příkladu 49 stanovena minimální účinná dávka 1,3 mg/kg, zatímco stejná dávka pro sloučeninu z příkladu 5 činí 20 mg/kg.
Obecně se sloučeniny považují za účinné, jestliže mají při testu A IC50 nejvýše rovnou 500 nM a/nebo jestliže jsou při testu B účinné po perorální dávce nejvýše 40 mg/kg.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, které však mají ilustrační charakter a které nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků. V těchto příkladech, pokud není výslovně uvedeno jinak:
i) reakční operace se provádí při pokojové nebo okolní teplotě, tj. při teplotě 18 až 25 °C, ii) odpařování rozpouštědla se provádí ve vakuové (600 až 4000 Pa) rotační odparce při teplotě lázně nejvýše 60 °C, iii) mžiková chromatografie se provádí na silikagelu typu Kieselgel (art.9385) komerčně dostupném u firmy Měrek nebo na silikagelu typu Flash silica gel komerčně dostupném u firmy Baker; chromatografie na tenké vrstvě se provádí na 0,25 silikagelových plotnách GHLF (art.21521) komerčně dostupných u firmy Analtech, Newark, USA, iv) vysokotlaká kapalinová chromatografie (HPLC) prováděná za účelem stanovení enantiomemí čistoty chirálních sloučenin se provádí buď na sloupci Chiralcel OD 25 cm x 4,6 mm nebo na sloupci Ultron Ovomucoid 15 cm x 4,6 mm, které jsou komerčně dostupné u firmy JT Baker, lne.; HPLC analýza většiny reakčních a finálních produktů se provádí buď na sloupci Supelcosil LC-8-DB 25 cm x 4,4 mm, nebo na sloupci Supelcosil LC-18-DB 25 cm x 4,6 mm, které jsou komerčně dostupné u firmy Supelco. Statě College. USA nebo na sloupci Zorbax RX 25 cm x 4,6 mm,
v) obvykle je průběh reakcí sledován chromatografíí na tenké vrstvě a/nebo hysokotlakou kapalinovou chromatografíí a reakční doby jsou uvedeny pouze pro ilustraci,
- 15 CZ 283848 B6 vi) teploty tání nejsou korigované, přičemž udané teploty tání jsou teplotami tání produktů připravených zde popsanými postupy; v důsledku polymorfie mohou být při některých přípravách izolovány produkty s odlišnými teplotami tání, vii) všechny finální produkty jsou při stanovení čistoty chromatografíí na tenké vrstvě a/nebo vysokotlakou kapalinovou chromatografíí v podstatě čisté a mají uspokojivá nukleární magnetickorezonanční spektra a výsledky elementární mikroanalýzy, viii) výtěžky jsou uvedeny pouze pro ilustraci a ix) snížené tlaky jsou uvedeny jako absolutní tlaky v Pa, zatímco ostatní tlaky jsou naměřenými tlaky v barech.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 ~(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(3-pyridyl)piperidin-4-ol
K chlazenému roztoku (-90 °C) n-butyllithia (2,5 M v hexanu, 2,40 ml, 6,0 mmolů, 1,5 ekv.) v tetrahydrofuranu (40 ml) se pod atmosférou dusíku přidá čerstvě destilovaný 3-brompyridin (0,540 ml, 5,6 mmolu, 1,4 ekv.). Metalo-halogenová výměnná reakční směs se zahřeje na teplotu -75 °C a při této teplotě se udržuje po dobu 1,5 hodiny. V průběhu této doby vznikne tmavozelený roztok s jemným partikulárním podílem. Potom se po kapkách přidá roztok l-(2chlor-9,10-dihydro-9.10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4—piperidinonu (1,35 g, 4,0 mmoly) v tetrahydrofuranu (10 ml), což má za následek výrazné zesvětlení barvy roztoku a přechod do tmavožlutého zbarvení. Reakční směs se potom zahřívá na okolní teplotu po dobu jedné hodiny a přelije vodou (50 ml). Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3 x 60 ml). Sloučené organické extrakty se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k získání oleje. Reakční směs se přečistí mžikovou chromatografíí na silikagelu za použití ethylacetátu (80 ml) jako elučního činidla, přičemž se z odpovídající frakce eluátu získá požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 1,35 g (81 %), chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,20 (ethylacetát), 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(d6-DMSO, 300 MHz) 8,69 (šir. s, 1H),
8.41 (d, J=4,5Hz, 1H),
7,83 (dt, J=8,0Hz, 1H),
7,29 (m, 5H),
6,95 (m, 3H), 5,05 (s, 1H), 4,35 (s, 1H),
3.41 (m, 2H),
3,34 (s, 1H), 2,75 (m, 4H), 1,92 (m,2H), 1,62 (m, 2H), hmotové spektrum (Cl (chemická ionizace) CH»): m/z 417(M+l,100), 419(36), 445(M+29,15), 339(15).
- 16CZ 283848 B6
Volná báze se rozpustí v diethyletheru obsahujícím malé množství methylenchloridu, získaný roztok se okyselí etherovým roztokem chlorovodíku, načež se suspenze hydrochloridové soli zředí dalším podílem etheru. Sůl se odfiltruje, promyje čerstvě destilovaným etherem a vysuší za vakua při teplotě 50 °C a tlaku 13 Pa po dobu 18 hodin, přičemž se získá požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání: 225 až 228 °C (za rozkladu), elementární analýza:
C->6H?5C!N?0.2,1HC1.H->0
C(%) vypočteno 61,04 nalezeno 60,91
H(%) N(%)
5,73 5,48
5,64 5,29.
Výchozí piperidinon se připraví následujícím způsobem.
Stupeň a
2-Chlorantracen
Míchaná suspenze 2-chlorantrachinonu (1260 g, 5,19 molu) v koncentrovaném hydroxidu amonném (7,5 1) a vodě (2,5 1) se zahřeje na teplotu 40 °C. Potom se k suspenzi přidá v jediné porci zinkový prach (845 g, 12,93 molu), přičemž se barva suspenze změní do rudého tónu. Získaná směs se potom míchá po dobu 45 minut při teplotě 50 °C, načež se k ní opatrně přidá druhá porce zinkového prachu (845 g). Po ukončení tohoto přídavku se míchaná směs postupně zahřeje v průběhu 3 hodin na teplotu 90 °C, načež se na teplotě v teplotním rozmezí 90 až 95 °C udržuje po dobu 2 hodin (červené zbarvení se rozptýlí). Pomocí chromatografíe na tenké vrstvě silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a methylenchloridu v objemovém poměru 3:1 byla prokázána úplná konverze antrachinonu (Rf = 0,35) na požadovaný antracen (Rf = 0,80). reakční směs se míchá přes noc, přičemž vychladne na okolní teplotu. K ochlazené reakční směsi se přidá methylenchlorid (4 1), získaná směs se míchá po dobu 2 hodin, načež se zfiltruje přes celitový filtrační polštářek za účelem odstranění přebytku zinku. Filtrační koláč se potom promyje methylenchloridem (6 x 1 1). Methylenchloridová vrstva se oddělí od vodné vrstvy, načež se k ní přidá 6N kyselina chlorovodíková (3 1) a získaná směs se míchá po dobu dvou hodin. První podíl 2-chlorantracenu se izoluje filtrací a promyje vodou (4 x 1 1)). Po vakuovém vysušení se získá světležlutý krystalický produkt.
Výtěžek: 804,6 g, teplota tání: 220 až 221 °C.
Methylenchloridová část filtrátu se zahustí za vakua na 10 % původního objemu. Takto se získá další podíl (158,5 g) požadované sloučeniny.
Celkový výtěžek: 963,1 g (87,2 %), ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDClj) 8,39 (s,lH),
8,30 (s, 1H), 7,96 (s, 4H),
7,49 (s, 2H),
7,36 (d, J=8,7Hz, 1H).
- 17CZ 283848 B6
Stupeň b
2-Chlor-9-formylantracen
K N-methylformanilidu (2,45 kg, 18,12 molu) se při okolní teplotě přidá v průběhu 40 minut oxychlorid fosforečný. Meziproduktový Vilsmeierův komplex se míchá po dobu dvou hodin při okolní teplotě, načež se k němu přidá 2-chlorantracen (popsaný ve stupni a příkladu 1) (963 g, 4,53 molu) a o-dichlorbenzen (1,0 I). Rezultující světležlutá směs se potom postupně v průběhu
1,5 hodiny zahřeje na 90 °C a při této teplotě započne exotermní reakce, v důsledku které stoupne teplota reakční směsi na 115 °C. Vyhřívací lázeň se v průběhu exotermní reakce odstaví (asi 45 minut), načež se směs dále zahřívá po dobu 9 hodin na teplotu 90 °C a reakční směs se potom ochladí. Chromatografií na tenké vrstvě silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:4 prokázala malé množství nezreagovaného antracenu (Rf=0,90), malé množství 3-chlor-isomeru (Rf = 0,65) a 2-chlor-isomer (Rf = 0,58) jako převládající složku reakční směsi. Ochlazená reakční směs se potom nalije do směsi ledu a vody (27 1), přičemž se vyloučí tmavohnědý dehtovitý produkt. Vodná vrstva se od dehtovitého produktu oddělí dekantací a extrahuje methylenchloridem (5x2 1). Sloučené extrakty se použijí k opětnému rozpuštění dehtovitého produktu. Methylenchloridový roztok se promyje 3N kyselinou chlorovodíkovou (4x1,5 1) a potom vodou (2 1), načež se vysuší nad síranem hořečnatým. Extrakty se zfiltrují a potom tlakově přefiltrují skrze sloupec silikagelu a eluují methylenchloridem až do okamžiku, kdy byl v eluátu získán veškerý podíl požadované sloučeniny. Získaný eluát se zahustí v rotační odparce, přičemž se jako zbytek po zahuštění získají světležluté krystaly (v o-dichlorbenzenu). Tyto krystaly se potom izolují filtrací, promyjí diethyletherem (2 x 500 ml) a potom vakuově vysuší, přičemž se získá požadovaný 2-chlor-9formylantracen.
Výtěžek: 619,7 g (56,9 %). teplota tání: 148 až 150 °C), ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDClj) ll,35(s, 1H),
9,02 (d, J=0,9HZ, 1H),
8,81 (d, J=8,9Hz, 1H),
8,56 (s, 1H),
7,98 (m, 1H),
7,90 (d, J=8,9Hz, 1H),
7,66 (m, 1H),
7,53 (m, 1H),
7,42 (m, 1H).
Stupeň c
12-Acetoxy-2-chlor-9-formyl-9,10-dihydro-9,10-ethanoantracen (E a Z isomery)
Směs 2-chlor-9-formylantracenu (popsaného ve stupni b příkladu 1) (100,0 g, 0,415 molu) a vinylacetátu (400 ml, 374 g, 4,34 mol) se zavede do kontejneru z nerezavějící oceli (Parr) a zahřívá na 200 °C (teplota písečné lázně) po dobu 24 hodin, načež se ochladí. Reakční směs se potom zahustí na rotační odparce za účelem odehnání přebytečného ethylacetátu, přičemž se jako zbytek získá surový produkt ve formě světlehnědého krystalického produktu. Surové produkty z několika šarží, při kterých bylo spotřebováno 670,0 g (2,78 molu) 2-chlor-9-formylantracenu, se sloučí. Rozetřením s diethyletherem (1,0 1) se získá bělavý krystalický pevný produkt, který se izoluje filtrací, promyje diethyletherem (2 x 300 ml) a potom vakuově vysuší, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
- 18CZ 283848 B6
Výtěžek: 629,0 g (69,1 %), teplota tání: 145 až 153 °C, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDC13) 10,58 (s) a 10,64 (s, 1H),
7,63 (m) a 7,76 (d, J=l,5Hz, 1H), 7,15-7,36 (m, 6H),
5,46 (m, 1H), 4,29 (s, 1H),
2.55 (m, 1H),
1,88 (s) a 1,91 (s, 1H),
1.55 (m, 1H).
Odpařením filtrátů a promývacích podílů se získá hutný hnědý olej, který se přečistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a hexanu v objemovém poměru 1:1. Získaný pevný produkt se rekrystalizuje ze směsi diethyletheru a hexanu v objemovém poměru 1:1 (400 ml), přičemž se získá další podíl požadované sloučeniny (175,5 g, 19,3%).
Stupeň d
Kyselina 12-acetoxy-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-ethano-9-antracenkarboxylová (E a Z isomery)
K míchanému roztoku 12-acetoxy-2-chlor-9-formyl-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracenu (popsanému ve stupni c příkladu 1) (629,0 g, 1,925 molu) v acetonu (8,0 1) se přidá Jonesovo reakční činidlo (1,50 1, přibližně 1,93 molu, připravené postupem popsaným v Fieser and Fieser, sv. 1, str. 142) v průběhu 1 hodiny při teplotě 10 až 20 °C. Po ukončení přídavku Jonesova činidla se reakční směs míchá po dobu 4 hodin při okolní teplotě. Pomocí chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití methylenchloridu jako elučního činidla byla prokázána úplná spotřeba aldehydu (Rf = 0,73). Přidá se isopropanol (100 ml) a reakční směs se míchá po dobu 18 hodin za účelem rozkladu veškerého přebytku Jonesova činidla, přičemž se získá bílá suspenze nad šedočemým kalovým sedimentem (soli chrómu). Bílý supematant se odtáhne a kal se promyje acetonem (5 x 500 ml). Acetonové promývací podíly se sloučí se supematantem a zahustí na rotační odparce na finální objem 2 1. Zbytek se nalije do směsi ledu a vody (101) a získaná směs se intenzivně míchá po dobu 5 hodin, přičemž se vyloučí bělavý pevný produkt. Tento produkt se izoluje filtrací, promyje vodou (3 x 1 1) a potom vakuově vysuší, přičemž se získá požadovaná karboxylová kyselina.
Výtěžek: 665,3 g (kvantitativní), teplota tání: 270 až 273 °C (za rozkladu), ‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(d6-DMSO) 13,95 (s, 1H),
7,79 (m a 7,87 (s, 1H), 7,12-7,45 (m, 6H),
5,27 (d, J=6,4Hz, 1H), 4,48 (s, 1H),
2,35 (m, 1H), 1,81 (s) a 1,84 (s, 3H),
1,38 (m, 1H),
IR max (KBr) 1690 cm1, C=O, -COOH; 1740 cm1, C=O, -COCH3.
- 19CZ 283848 B6
Stupeň e
12-Acetoxy-2-chlor-9,1O-dihydro-9,10-ethano-9-antracen-9-yl-karbonylchlorid (E a Z isomery)
Kyselina 12-acetoxy-2-chlor-9,l O-dihydro-9,10-ethano-9-antracenkarboxylová (popsaná ve stupni d příkladu 1) (665,0 g, 1,94 molu) se suspenduje v toluenu (8,01). Potom se při okolní teplotě v jediné porci přidá thionylchlorid (400 g, 3,36 molu) a potom ještě katalytické množství (2 ml) Ν,Ν-dimethylformamidu. Směs se potom postupně zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem (80 °C) v průběhu jedné hodiny, načež se na teplotě varu pod zpětným chladičem udržuje po dobu 8 hodin za vzniku světle jantarově zbarveného roztoku. Ochlazená reakční směs se potom zahustí na rotační odparce za vakua za účelem odehnání toluenu. Surový chlorid kyseliny se izoluje ve formě voskovitého hnědého produktu a jako takový se použije v následujícím reakčním stupni.
Výtěžek: 804 g (115 % teoretického výtěžku).
Malý vzorek tohoto produktu se vysuší za vysokého vakua, přičemž se získá vzorek pro spektrální analýzu.
’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDClj) 7,87 (m,lH),
7,18-7,40 (m, 6H),
5.57 (m, 1H), 4,29 (s, 1H),
2.58 (m, 1H),
1,91 (s) a 1,94 (s, 3H),
1,50 (m,lH),
IR max (film): 1750 cm1. C=O,-COCH3; 1790 cm1, C=O, -COC1.
Stupeň f
12-Acetoxy-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-ethanoantracen-9-ylkarbonylazid (E a Z isomery)
Surový 12-acetoxy-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-ethano-9-antracen-9-ylkarbonylchlorid (popsaný ve stupni e příkladu 1) (804 g, přibližně 1,94 molu) se rozpustí v acetonu (8,01) a rezultující roztok se ochladí na lázni led/methanol na teplotu -5 °C. Ktéto míchané směsi se přidá vodný roztok azidu sodného (380 g, 5,84 molu v 1,0 litru vody) v průběhu 30 minut. Získaná světlehnědá suspenze se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 0 °C, načež se ponechá ohřát na okolní teplotu. Směs se potom zahustí v rotační odparce za vakua při teplotě lázně 15 až 20 °C za účelem odehnání acetonu. Zbytek se rozdělí mezi vodu (5 1) a toluen (5 1), míchá po dobu jedné hodiny a zfiltruje. Získaný dvoufázový filtrát se rozdělí a vodná frakce se extrahuje toluenem (5 x 1 1). Toluenové extrakty se použijí k opětovnému rozpuštěni dříve izolovaného filtračního koláče. Sloučené toluenové roztoky se promyjí roztokem solanky (2 1) a potom vysuší nad síranem hořečnatým. Toluenové roztoky se zfiltrují a potom zahustí na polovinu původního objemu v rotační odparce za vakua při teplotě lázně 15 až 20 °C. Tímto způsobem se získá toluenový roztok acylazidu (kvantitativní výtěžek), který se použije v následujícím reakčním stupni. Malý vzorek tohoto roztoku se odpaří za vysokého vakua, přičemž se jako zbytek získá vzorek acylazidu ve formě bělavého lepkavého produktu, který je určen pro spektrální analýzu.
-20CZ 283848 B6 ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDC13) 7,80 (m,lH),
7,16-7,33 (m, 6H),
5,39 (m, 1H),
4,27 (t, J=2,6Hz, 1H),
2,50 (m, IH),
1,89 (s) a 1,92 (s, 3H),
1,47 (m,lH),
IR max (nujol) 1720 cm’1, C=O, -CON3; 1750 cm’1, C=O, -COCH3; 2160 cm’1, -N=N=N.
Stupeň g
12-Acetoxy-2-chlor-9-isokyanato-9,10-dihydro-9,10-ethanoantracen (E a Z isomery)
Toluenový roztok surového acylazidu izolovaného v předcházejícím reakčním stupni (přibližně
713,5 g, 1,94 molu v 6,0 1 toluenu) se postupně v průběhu 30 minut zahřeje na teplotu 65 °C. Při této teplotě započne rychlý vývoj dusíku doprovázený exotermní reakcí, v důsledku které stoupne teplota reakční směsi na 95 °C. Vyhřívací plášť se odstaví po dobu trvání exotermní reakce (30 minut), načež se reakční směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin a potom se ponechá vychladnout. Toluen se odežene v rotační odparce za vakua, přičemž se izoluje surový isokyanát ve formě hutného jantarově zbarveného oleje.
Výtěžek: 738,5 g (112 % teoretického výtěžku).
Tento produkt se použije v následujícím reakčním stupni bez dalšího čištění. Vzorek uvedeného oleje se vysuší za vysokého vakua, čímž se získá vzorek určený pro spektrální analýzu.
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDC13) 7,54 (m, 2H),
7,15-7,30 (m, 5H),
5,03 (m, 1H),
4,26 (t, J=2,6Hz, 1H),
2.55 (m, 1H),
1,98 (s) a 2,00 (s, 3H),
1.56 (m, 1H),
IR max (film) 1750 cm ’, C=O, -COCH3; 2260 cm’1, -N=C=O.
Stupeň h
9-Amino-2-chlor-l 2-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-ethanoantracen (E a Z isomery)
Surový isokyanát z předcházejícího reakčního stupně (738,5 g, 1,94 molu) se rozpustí v absolutním ethanolu (7.01) za vzniku světle jantarově zbarveného roztoku. K. tomuto míchanému roztoku se přidá 20% vodný roztok hydroxidu sodného (800 g, 20,0 molu ve 4,0 1 vody) a to v jediné porci a při okolní teplotě. Reakční směs se bezprostředně po přidání báze zbarví červenohnědě. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se ochladí. Pomocí chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití methylenchloridu jako elučního činidla byla prokázána úplná spotřeba isokyanátu (Rf = 0,80). Reakční směs se potom zahustí v rotační odparce za účelem odehnání ethanolu, přičemž se získá vodná suspenze produktu, která se extrahuje methylenchloridem (3x5 1). Sloučené extrakty se promyjí vodou
-21 CZ 283848 B6 (2 1) a roztokem solanky (1 1), načež se vysuší nad síranem hořečnatým. Filtrací a následným odstraněním rozpouštědla za vakua se získá surový aminoalkohol ve formě lepkavého žlutohnědého pevného produktu. Rozetřením tohoto produktu s diethyletherem (1,01) se získá čistá sloučenina ve formě krémově zbarveného prášku.
Výtěžek: 445,8 g (84,5 %), teplota tání: 164 až 167 °C, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDClj) 7,09-7,43 (m, 7H),
4,21 (t, J=2,6Hz, 1H),
3,77 (m, 1H),
2,35 (m, 1H),
2,25 (šir.s, 3H),
1,48 (m, 1H).
Stupeň i
2-Chlor-9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen
9-Amino-2-chlor-12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-ethanoantracen (popsaný ve stupni h příkladu 1) (445,5 g, 1,64 molu) se rozpustí v ledové kyselině octové (4,0 1) a rezultující roztok se ochladí na teplotu 10 °C. K. reakční směsi se potom v průběhu 1,75 hodiny přidá roztok dusitanu sodného (340,0, 4.93 molu) ve vodě (1,4 1). V průběhu přídavku dusitanu sodného se teplota reakční směsi udržuje na 10 °C, načež se reakční směs udržuje na této teplotě potom ještě 4 hodiny. Reakční směs se potom míchá přes noc, přičemž se ponechá ohřát na okolní teplotu. Pomocí chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí toluenu a ethylacetátu v objemovém poměru 4:1 byla prokázána úplná konverze aminoalkoholu (Rf = 0,12) na 2-chlor-9-formyl-9,10-dihydro-9,l0-methanoantracen (Rf = 0,80). reakční směs se potom zředí vodou (4 1). což má za následek vyloučení červenohnědého dehtovitého produktu. Vodný supematant se od dehtovitého produktu oddělí dekantací, zředí stejným objeme rozdrceného ledu, načež se pH získané směsi nastaví na 5-6 pevným hydroxidem sodným. Získaná vodná směs se potom extrahuje ethylacetátem (3 x 1,5 1). Sloučené ethylacetátové extrakty se použije k opětovnému rozpuštění dehtovitého produktu a získaný roztok se promyje solankou (2x11) a vysuší nad síranem hořečnatým. Filtrací a následným odehnáním rozpouštědla za vakua se získá surový produkt ve formě hutného hnědého oleje. Přečištěním tohoto produktu sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a hexanu v objemovém poměru 1:1 se získá hutný žlutý olej, který v průběhu stání krystalizuje.
Výtěžek: 311,7 g (74,6 %).
Rozetřením tohoto produktu se směsí diethyletheru a hexanu v objemovém poměru 1:6 (700 ml) se získá první podíl čisté požadované sloučeniny ve formě bílého krystalického produktu.
Výtěžek: 224,1 g(53.6%). teplota tání: 91 až 92 °C, 1 H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDC13) 10,39 (s,lH),
7,50 (d, J=l,9Hz),
7,39 (m, 1H),
7,31 (m, 1H),
7,20 (d, J=7,8Hz, 1H),
-22CZ 283848 B6
7,01 (m, 3H),
4,37 (s, 1H),
2,80 (m, 2H),
Produkt získaný z prvního matečního louhu a promývacích podílů byl opětovně přečištěn výše popsanou sloupcovou chromatografii, přičemž byl získán další podíl požadované sloučeniny (65,0 g, 15,5%).
Stupeň j
Kyselina 2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methano-9-antracenkarboxylová
K chlazenému (0 °C) roztoku 2-chlor-9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoantracenu (popsanému ve stupni i příkladu 1) (20,0 g, 78,5 mmolu) v acetonu (260 ml) se přidá Jonesovo činidlo (24 ml, 27 g oxidu chromového, 23 ml vody a doplněno na 100 ml roztoku činidla) v několika porcích. Toto činidlo se přidává až do trvalého oranžového zbarvení roztoku. Reakční směs obsahující výrazné množství redukovaných solí chrómu se ohřeje na okolní teplotu. Rozpouštědla se odeženou za vakua a nahradí vodou (300 ml) nasycenou chloridem sodným. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3 x 300 ml). Sloučené organické extrakty se extrahují
2,5 N NaOH (3 x 400 ml). Zásadité vodné extrakty se okyselí 3N kyselinou chlorovodíkovou, nasytí chloridem sodným a extrahují ethylacetátem. Sloučené organické extrakty se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí, přičemž se jako zbytek získá bělavý produkt.
Výtěžek: 26,66 g (kvantitativní).
Získaný produkt nevyžaduje žádné dodatečné čištění.
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(d6-DMSO, 300 MHz) 13,2 (spod, pole),
7,46 (šir. s, 1H),
7,36 (m, 3H), 7,02 (m, 3H),
4,45 (s, 1H), 2,67 (s, 2H), hmotové spektrum:
(Cl, CH4) m/z 271 (M+l, 100), 273(34), 299(M+29, 17), 253(33), 243(22), 227(20).
Stupeň k l-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylkarbonyl)-piperidin-4-ol
K roztoku kyseliny 2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methano-9-antracenkarboxylové (popsané ve stupni j příkladu 1) (6,51 g, 24,1 mmolu) v toluenu (70 ml) se přidá thionylchlorid (2,28 ml, 31,3 mmolu, 1,3 ekv.). Reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, přičemž se monitoruje vývoj plynu probublávačkou s minerálním olejem. Systém dosáhne rovnovážného stavu během 40 minut, přičemž se systém po uplynutí této časové periody mírně ochladí, načež se k němu po částech přidá 4-hydroxypiperidin (6,08 g, 60,3 mmolu. 2,5 ekv.). Dojde k výraznému uvolňování tepla a reakční směs ztmavne. Získaná suspenze se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin, načež se ochladí na okolní teplotu a při této teplotě se míchá po dobu 18 hodin. Reakční směs se zředí ethylacetátem (200 ml) a promyje 3N kyselinou chlorovodíkovou (2x100 ml), 2,5N vodným roztokem hydroxidu sodného (2 x 100 ml) a nasycenou solankou (200 ml). Organická fáze se vysuší nad
-23 CZ 283848 B6 bezvodým síranem hořečnatým, zfíltruje a zahustí, přičemž se jako zbytek získá olejový produkt. Tímto způsobem se získá požadovaná sloučenina ve formě viskózního oleje. Získaný produkt nevyžaduje žádné další čištění.
Výtěžek: 6,95 g (82 %), ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(d6-DMSO, 250 MHz) 7,63 (m, 1H), 7,21 (m, 6H), 4,41 (s, 1H), 4,18(m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,38 (m, 2H),
hmotové spektrum:
(Cl, CH4) m/z 354(M+l,100), 356(36), 382(M+29,19), 336(27), 318(9).
Stupeň 1 l-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)piperidin—4-ol
K chlazené suspenzi (0 °C) l-(2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylkarbonyl)~ piperidin—l-olu (popsaného ve stupni k příkladu 1) (6,95 g, 19,6 mmolu) v diethyletheru (200 ml) se pod atmosférou dusíku přidá po částech lithiumaluminiumhydrid (1,49 g 39,2 mmolu, 8 ekv.hydridu). Suspenze se potom míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut, načež se ohřeje na okolní teplotu. Po 18 hodinách při okolní teplotě se přebytek činidla opatrně rozloží nejdříve vodou (1,5 ml), potom 2,5N roztokem hydroxidu sodného (1,5 ml) a nakonec dalším množstvím vody (4,5 ml). Suspenze se potom intenzivně míchá až do okamžiku, kdy hlinité soli získají formu granuiového bílého produktu. Suspenze se potom zředí ethylacetátem (100 ml), vysuší v přítomnosti malého množství síranu hořečnatého a zfíltruje. Filtrační koláč se důkladně promyje ethylacetátem. Rozpouštědlo se odežene a jako zbytek se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 6.16 g (92%).
Produkt nevyžaduje žádné další čištění.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,15 (50% ethylacetát v hexanu), 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, 300 MHz) 7,20 (m, 4H), 6,95 (m, 3H), 4,60 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,34 (s, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,58 (s, 2H), 2,37 (m, 2H),
-24CZ 283848 B6
1,85 (m, 2H),
1,57 (m,2H), hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 340(M+l,98), 342(33), 322(100), 368(M+29,22), 114 (26).
Stupeň m l-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethy l)-4-piperidinon
K. chlazenému roztoku (-78 °C) oxalyichloridu (3,06 ml, 35,1 mmolu, 2 ekv.) v methylenchloridu (100 ml) se pod atmosférou dusíku přidá čerstvě destilovaná dimethylsulfoxid (5,00 ml, 70,2 mmolu, 4 ekv.). Po 10 minutách se přidá l-(2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen9-ylmethyl)piperidin-4—ol (popsaný ve stupni 1 příkladu 1) (5,96 g, 17,5 mmolu) ve formě roztoku v methylenchloridu (10 ml). Reakční směs se potom míchá při teplotě -78 °C po dobu 30 minut, načež se kní přidá triethylamin (19,6 ml, 140 mmolu, 8 ekv.). Chladicí lázeň se odstaví a reakční směs se v průběhu 1,5 hodiny ponechá ohřát na okolní teplotu. Reakční směs se potom nalije do 2,5 N roztoku hydroxidu sodného (100 ml) a vodná fáze se extrahuje methylenchloridem (3 x 100 ml). Sloučené organické extrakty se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí, přičemž se jako zbytek získá olejový produkt. Surová reakční směs se potom přečistí mžikovou chromatografíí na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu obsahující 20% ethylacetátu, přičemž se zodpovídající frakce eluátu získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 5,53 g (93 %), chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,21 (20% ethylacetát v hexanu), 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCh, 250 MHz) 7,26 (m, 1H),
7,13 (m, 3H),
6,95 (m, 3H),
4,28 (s, 1H),
3,49 (s, 2H), 2,94 (t, J=6,lHz,4H), 2,62 (s, 2H),
2,43 (t, J=6,0Hz, 4H), hmotové spektrum: (Cl, CHj) m/z 338(M+l,100), 340(35), 366 (M+29,31).
Uvedený chlormethanoantracen se rozštěpí následujícím způsobem.
Stupeň n
Optické štěpení kyseliny (9S,10S)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methano-9-antracenkarboxylové
K roztoku racemické kyseliny 2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methano-9-antracenkarboxylové (popsané ve stupni j příkladu 1) (100 g, 0,37 molu) v ethylacetátu (1,5 1) a methanolu 75 ml) se přidá pevný (lS,2S)-(+)-pseudoefedrin (61,1 g, 0,37 molu). Za účinného míchání se reakční směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a při této teplotě se udržuje po dobu 30 minut, načež se pozvolna ochladí na teplotu 25 °C. Po alespoň dvou hodinách se reakční suspenze zfiltruje a promyje ethylacetátem, přičemž se získá obohacená diastereomemí sůl (88,6 g, 0,20 molu, 55 %, diastereomemí poměr 80:20 (stanoveno vysokotlakou kapalinovou chromatografíí)). Tato obohacená sůl se potom suspenduje ve 3% methanolickém ethylacetátu
-25CZ 283848 B6 (2,74 1), získaná suspenze se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem a na této teplotě se potom udržuje po dobu 30 minut. Suspenze se potom pomalu ochladí na teplotu 25 °C, míchá po dobu dvou hodin, zfiltruje a promyje ethylacetátem, přičemž se získá další podíl obohacené soli (70 g, 0,16 molu. 79%, diastereomemí poměr 95:5 (stanoveno vysokotlakou kapalinovou chromatografíí)). Zpracováním obohacené soli 5% methanolickým ethylacetátem za použití stejného postupu se získá vysoce obohacená sůl (60,0 g, 0,14 molu, 85 %, diastereomemí poměr 99:1 (stanoveno vysokotlakou kapalinovou chromatografíí)). Tato sůl (60 g, 0,14 molu) se přidá kvodě (1 1) a získaná suspenze se okyselí na hodnotu pH 2 až 3 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (15 ml) a potom extrahuje diethyletherem (3 x 500 ml). Sloučené organické extrakty se promyjí solankou, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a odpaří, přičemž se jako zbytek získá olejový produkt. Přidá se hexan a směs se vakuově zahustí, přičemž se získá enantiomemě obohacená kyselina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 36 g (0,13 molu, 98 %, enantiomemí poměr 99:1 (stanoveno vysokotlakou kapalinovou chromatografíí)).
Krystalizaci ze směsi hexanu (360 ml) a cyklohexanu (720 ml) se získá enantiomemě čistá kyselina (9S,10S)-2-chIor-9,I0-dihydro-9,I0-methano-9-antracenkarboxylová ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 30 g (0.11 molu, 81 %), teplota tání: 172 až 173 °C, stáčivost alfa (sodík D): +101 stupňů (c=2, CHC13), elementární analýza:
C16H11CIO2
C(%) H(%) vypočteno 70,99 4,10 nalezeno 70,81 4,21, ‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
7,48-7,62 (m, 2H),
7,27-7,35 (m, 1H),
7,22 (d, J=7,8Hz, 1H), 6,90-7,10 (m,3H), 4,35 (s, 1H), 2,80-2,95 (m, 2H).
Vysokotlaká kapalinová chromatografie: sloupec: Ultron Ovomucoid (ES-OVN) 15 cm x 6 mm, eluční činidlo: 15 % acetonitrilu a 85 % vodného KfLPCý-pufru (10 mM) nastaveného na pH
5,5 1M hydroxidem draselným průtok: 1 ml/min, vlnová délka: 230 nm, retenční doby: (+)enantiomer- 15.4 min, (-)-enantiomer - 19,6 min.
Kyselina (9R,10R)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanol-9-antracenkarboxylová se rozštěpí následujícím způsobem.
Stupeň o
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným ve stupni n příkladu 1 s výjimkou spočívající v tom. že se jako štěpící činidlo použije (lR,2R)-(-)pseudoefedrin, se získá kyselina (9R, 10R)-(-)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methano-9-antracenkarboxylová.
Teplota tání: 169 až 170 °C, stáčivost alfa (sodík D): 100,8 stupně (c = 2,0, CHC13),
-26CZ 283848 B6
elementární analýza:
C|6Hi iC1O2 C(%) H(%)
vypočteno 70,99 4,10
nalezeno 70,75 4,18,
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
7,48-7,64 (m, 2H),
7,27-7,36 (m, 1H),
7,23 (d, J=7,8Hz, 1H), 6,90-7,12 (m, 3 H),
4,36 (s, 1H), 2,80-2,95 (m, 2H).
Příklad 2 l-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(6—chinolinyl)piperidin—4-ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 1 s výjimkou spočívající v tom, že se použije 7-bromchinolin, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 63 %, teplota tání: 210 až 215 °C (za rozkladu), volná báze:
’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDClj, 250 MHz) 8,87 (dd, >1,6, 4,2Hz, 1H), 8,14 (d, >7,1 Hz, 1H), 8,07 (d, J=8,9Hz, 1H), 7,92 (d, >l,9Hz, 1H), 7.86 (dd, >2,0,8,8Hz, 1H), 7,38 (dd, >4,2,8,3Hz, 1H), 7,20 (m, 4H), 6,95 (m, 3H), 4,26 (s, 1H), 3,46 (s, 2H), 2.87 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,64 (d, >l,4Hz, 2H), 2,24 (m, 2H), 1,89 (s, 1H), 1,80 (m, 2H),
hmotové spektrum: (Cl, hydrochloridová sůl: CH4) m/z 467(M+1.100), 469(38), 495(M+29,19), 449(15)
elementární analýza:
C3oH27N2OC1.2HCl.H20 C(%) H(%) N(%)
vypočteno nalezeno 64,58 5,60 5,02 64,18 5,54 4,87.
-27CZ 283848 B6
Příklad 3
-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(3-chinolinyl)piperidin-4-ol
Za použití postupu, který je obdobný s postupem popsaným v příkladu 1 s výjimkou spočívající v tom, že se použije 3-bromchinolin, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 50 %, teplota tání: 215 až 217 °C, volná báze:
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (CDCI3, 250 MHz)
9,07 (d, J=2,0Hz, 1H) 8,21 (d, J= 1,3Hz, 1H), 8,09 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,80 (d, J=8,lHz, 1H), 7,69 (dd, J=7,5, 7,6Hz, 1H)
7,53 (dd, J=7,6, 6,8Hz, 1H), 7,22 (m, 4H),
6,98 (m, 3H)
3,48 (s, 2H),
2,79 (m, 2H)
2,43 (m, 2H)
1,84 (m, 2H),
4,28 (s, 1H),
2,96 (m, 2H),
2,65 (s, 2H),
2,03 (s, 1H), hmotové spektrum: (CI, CH») m/z 467(M+l,100), 495(M+29,20), 449(15), 469(37), hydrochloridová sůl:
elementární analýza:
C30H27N2OCl.2HCl.H2O vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
64,58 5,60 5,02
64,24 5,49 4,92.
Příklad 4
-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(2-thiazyl)piperidin—4—ol
Za použití postupu, který· je analogický s postupem popsaným v příkladu 1, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se použije 2-bromthiazol, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 78 %, teplota tání: 195 až 199 °C (za rozkladu);
volná báze:
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, 300 MHz) 7,71 (d, J=3,2Hz, 1H),
7,23 (m, 2H),
7,19 (m, 2H),
6,96 (m, 4H),
4,25 (šir.s, 1H),
3,43 (s, 2H),
-28CZ 283848 B6
2,89 (m, 2H),
2,76 (m, 2H),
2,60 (d, J=l,4Hz,2H),
2,25 (m, 2H),
1,88 (m,2H), hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 423(M+1,100), 425(43), 451(M+29,10), 405(17);
hydrochloridová sůl:
elementární analýza:
C,4H33ClN2OS.2HC1.0,5H2O
C(%) H(%) N(%) vypočteno 57,09 5,19 5,55 nalezeno 56,94 5,03 5,23.
Příklad 5 l-(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(3-pyridyl)-piperidin-4-ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 1, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije l-(9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9ylmethyl)—4-piperidinon, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 66 %, teplota tání 188 až 190 °C (za rozkladu), volná báze:
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(d6-DMSO, 300 MHz) 6,92 (m, 4H),
5,03 (šir.s, 1H),
4,32 (šir.s, 1H),
3,31 (s, 2H),
2,79 (m, 2H),
2,70 (m, 2H),
1,91 (m, 2H),
1,60 (m, 2H), hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 383(M+1,100), 411(M+29,13), 365(17), 304(11), 80(16), hydrochloridová sůl: elementární analýza:
C26H26N2O.2HC1.0,7H2O
C(%) H(%) N(%) vypočteno 66,72 6,33 5,99 nalezeno 66,76 6,60 5,87.
Výchozí piperidinon se připraví následujícím způsobem.
Stupeň a
Kyselina 9,10-dihydro-9,10-methano-9-antracenkarboxylová
-29CZ 283848 B6
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 1, avšak s výjimkou, že se jako výchozí látka použije 9-formyi-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen (M. Sunagaka a kol., Chem. Pharm. Bull. sv. 27 (1979), str. 1806-1812; patenty US 4224344 a 4358620 (Sunagawa a kol., Sumitomo Ltd)), se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 80 %, hmotové spektrum: (Cl, CEL.) m/z 237(M+l,100), 265(M+29,10), 219(22), 209(15), 193(20).
Stupeň b l-(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylkarbonyl)piperidin—4-ol.
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným ve stupni k příkladu 1, avšak svýjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije kyselina 9,10-dihydro-9,10methano-9-antracenkarboxylová (popsaná v příkladu 5a), se získá požadovaná sloučenina ve formě viskózního oleje.
Výtěžek: kvantitativní, chromatografie na tenké vrstvě: Rf - 0,54 (10% methanol v chloroformu), hmotové spektrum: (Cl, CHJ m/z 320(M+l,100), 348(M+29,22), 302(16).
Stupeň c l-(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)piperidin-4-ol
Za použití postupu, který· je analogický s postupem popsaným ve stupni 1 příkladu 1, avšak svýjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije l-(9,10-dihydro-9,10methanoantracen-9-ylkarbonyl)piperidin—4-ol (popsaný ve stupni b příkladu 5), se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 88 %, chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,49 (10% methanol v chloroformu), hmotové spektrum: (Cl, CHJ m/z 306(M+l,100), 334(M+29,14), 288(62), 114(8).
Stupeň d —(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-piperidinon
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným ve stupni m příkladu 1, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije l-(9,10-dihydro-9,10methanoantracen-9-ylmethyl)piperidin^l-ol (popsaný ve stupni c příkladu 1. se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 80 %, chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,31 (2% methanol v methylenchloridu), hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 304(M+l,100), 332(M+29,21).
Příklad 6 l-(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(3—furanyl)piperidin-4-ol
-30CZ 283848 B6
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 1, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije l-(9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9ylmethylý-4-piperidinon (popsaný ve stupni d příkladu 5) při použití 3-bromfuranu, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 71 %, teplota tání: 275 až 276 °C (za rozkladu), volná báze:
H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCh, 300 MHz): 7,36 (m, 2H), 7,23 (dd, J=2,5, 5,6Hz, 2H), 7,17 (dd, J=2,0, 5,4Hz, 2H), 6,93 (m, 4H), 6,40 (m,lH), 4,27 (s,lH), 3,44 (s, 2H) 2,80 (m, 2H), 2,70 (dt, J=2,8, 11,2Hz, 2H), 2,60 (d, J=l,5Hz, 2H), 1,99 (dt, J=4,2, 12,1Hz, 2H), 1,80 (m,2H), 1,55 (s,lH),
Hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 372(M+l,100), 400(M+29,21), 354(57), 180(16), hydrochloridová sůl:
elementární analýza:
C25H25NO2.HC1.0,lH2O
C(%) H(%) N(%) vypočteno 73,28 6,44 3,42 nalezeno 73,24 6,49 3,30.
Příklad 7
4-(5-Brom-2-methoxy-3-pyridyl)-l-(9,10)-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)piperidin—4-ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 1, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se vychází z l-(9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4piperidonu (popsaného ve stupni d příkladu 5) a že se použije 3,5-dibrom-2-methoxypyridin (J. M. Barger, J. K. Dulworth, Μ. T. Kenny, R. Massao, J. K. Daniel, T. Wilson, R. T. Sargent, J. Med. Chem. 1986, 29 1590), se získá požadovaná sloučenina ve formě bělavého produktu.
Výtěžek: 63 %, teplota tání: 250 až 251 °C (za rozkladu), volná báze:
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDClj, 300 MHz) 8,08 (d, J=2,3Hz, 1H),
7,61 (d, J=2,3Hz, 1H),
7,21 (m, 4H),
6,90 (m, 4H),
4,26 (s, 1H),
3,97 (s, 3H),
3,56 (s, 1H),
3,47 (s, 2H),
2,86 (m, 2H),
2,77 (dt, J=2,6),
-31 CZ 283848 B6
2,60 (d, J=l,4Hz, 2H),
1,96 (m, 4H),
Hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 491 (M+l,100), 483(89), 392(37), 494(26), 521(M+29,13), 473(28), hydrochloridová sůl: elementární analýza:
C27H27BrN2O2.HCl vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
61,43 5,35 5,31
61,42 5,42 5,25.
Příklad 8
4-( 5-C h lor-2-methoxy-3—pyridy 1)-1-(9,10-d ihydro-9,10-methanoantracen-9-y lmethy 1)piperidin-4-ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 1, avšak s výjimkou, spočívající vtom, že se vychází z 1-(9,10-dihydro-0,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4piperidinonu (popsaného ve stupni d příkladu 5) a že se použije 3-brom-5-chlor-2methoxypyridin, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 25 %, teplota tání: 199 až 200 °C (za rozkladu), volná báze:
’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCh, 250 MHz)
7.99 (d, J=2,4Hz, IH),
7,50 (d, J=2,5Hz, IH),
7,20 (m, 4H),
6,93 (m, 4H),
4,27 (s, IH),
3.99 (s, 3H),
3,58 (s, IH),
3,47 (s, 2H),
2,82 (m, 4H),
2,60 (d, J=0,8Hz, 2H),
2,00 (m, 4H), hmotové spektrum: (Cl, CHq) m/z 447(M+l,100), 475(M+29,18), 429(34), 449(36), hydrochloridová sůl:
elementární analýza:
C27H27C1N202.HC1.0,6H20 vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
65,61
65,48
5,95
5,76
5,67
5,58.
Výchozí methoxypyridinový derivát se připraví následujícím způsobem.
-32CZ 283848 B6
Stupeň a
5-C h lor-2-methoxypyr idin
K bezvodému methanolu (destilovaného v přítomnosti hořčíku, 25 ml) se pod atmosférou dusíku přidá po částech hydrid sodný. K získanému roztoku se potom přidá 2,5-dichlorpyridin (10,0 g, 68 mmolů). Získaný roztok se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin, načež se reakční směs ochladí a k ochlazené směsi se přidá přebytek pevného hydrogenuhličitanu draselného. Reakční směs se zfiltruje a zahustí na 50 % původního objemu, kdy roztok ztuhne. Pevný podíl se promyje hexanem a sloučené promývací roztoky se zahustí, přičemž se jako zbytek po zahuštění získá olej. Tento olej se přečistí destilací za sníženého tlaku (102 °C, 2,4 kPa), přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek: 6,30 g (65 %), hmotové spektrum: (Cl, CH») m/z 144(M+,100), 146(44), 172(M+28,19), 124(9).
Stupeň b
3-B rom-5-ch lor-2-methoxypyr id in
Za použiti postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 7, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí sloučenina použije 5-chlor-2-methoxypyridin (popsaný ve stupni a příkladu 8), se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 41 %, hmotové spektrum: (Cl, CH») 222(M+1,74), 224(100), 226(24), 250(5), 252(6), 254(1).
Příklad 9 l-(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(3-chinolinyl)piperidin-4-ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 1, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se vychází z 1-(9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4piperidinonu (popsaného ve stupni d příkladu 5) a že se použije 3-bromchinolin. se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 44 %, teplota tání: 205 až 207 °C, volná báze:
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDClj, 300 MHz) 9,06 (d, J=3,6Hz, IH),
8,20 (d, J=3,0Hz, IH),
8,08 (d, J=8,lHz, IH),
7,80 (d, J=8,lHz, IH),
7,68 (dd, J=6,0, 5,9Hz, IH),
7,54 (dd, J=8,5, 9,0Hz, IH),
7.23 (m, 4H), 6,94 (Μ, 4H),
4,30 (s, IH), 3,52 (s, 2H),
2.98 (m, 2H), 2,78 (m, 2H),
2,64 (d, J=l,4Hz, 2H),
2.24 (dt, J=3,9, 11,6Hz, 2H),
1.99 (s, IH), 1,83 (m, 2H),
-33 CZ 283848 B6 hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 433(M+1,17), 415(4), 211(12), 89(100), 79(45), 73(13), hydrochloridová sůl:
elementární analýza:
C3oH28N20.2HCÍ.2,5H20 vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
65,45 6,41 5,09
65,47 5,93 4,94.
Příklad 10
4-(4-Isochinolinyl)-l-(9,10-dihydro-9,10-methanoantracen—9-ylmethyl)piperidin-4-ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 1, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se vychází z l-(9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4piperidinonu (popsaného ve stupni d příkladu 5) a že se použije 4-bromisochinolin, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 53 %, teplota tání: 256 až 259 °C (za rozkladu), volná báze:
’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (CDClj, 250 MHz) 9,10 (s, 1H),
8,82 (D,j=7,5Hz, 1H),
8,50 (s, 1H),
7,95 (d, J=8,0Hz, 1H),
7,67 (m, 1H),
7,58 (m, 1H),
7,26 (m, 4H),
6,94 (m, 4H),
4.29 (s, 1H),
3,53 (s, 2H),
2,91 (m, 4H),
2,64 (d, J=l,3Hz, 2H),
2,28 (m, 4H), hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 433(M+l,100), 461(M+29,14), 415(26), 123(12), hydrochloridová sůl:
elementární analýza:
C3oH28N2P.2,5HČ1.H20
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 66,50 6,05 5.12
nalezeno 66,37 5,89 5.03.
CZ 283848 B6
Příklad 11
1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(2-methoxy-5-pyridyl)piperidin-4-ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 1, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se vychází z 1-(9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4piperidinonu (popsaného ve stupni d příkladu 5) a že se použije 5-brom-2-methoxypyridin, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 81 %, teplota tání: 218 až 222 °C, volná báze:
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, 250 MHz) 8.28 (d, J=2,5Hz, 1H), 7,69 (dd, J=2,6, 8,7Hz, 1H), 7,22 (m, 4H), 6,95 (m, 4H), 6,71 (d, J=8,7Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,78 (dt, J=2,4, 11,7Hz, 2H), 2,62 (d, J=l,4Hz, 2H), 2,07 (dt, J=4,4, 12,8Hz, 2H), 1,59 (s, 1H),
hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 413(M+l,100), 441(M+29,12), 395(19), hydrochloridová sůl:
elementární analýza:
C27H28N2O2.2HC1.0,5H2O
C(%) H(%) N(%) vypočteno 65,59 6,32 5,67 nalezeno 65,48 6,14 5,35.
Výchozí methoxypyridinový derivát se připraví následujícím způsobem.
Stupeň a
5-Brom-2-methoxypyridin
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným ve stupni a příkladu 8, avšak s výjimkou, že se jako výchozí látka použije 2,5-dibrompyridin, se získá požadovaná sloučenina. Výtěžek: 73 %, hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 188(M+l,90), 190(100),216(16),218(15), 137(27), 110(35).
Přiklad 12
1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(5-pyrimidinyl)piperidin-4-cl
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 1, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se vychází z 1-(9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4piperidinonu (popsaného ve stupni d příkladu 5) a že se použije 5-brompyrimidin, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 60 %, teplota tání: 298 až 300 °C (za rozkladu), volná báze:
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, 250 MHz) 9,12 (s, 1H), 8,86 (s, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 6,94 (m, 4H), 4,29 (s, 1H), 3,49 (s, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,70 (dt, J=2,5, 12,0Hz, 2H), 2,61 (d, J=l,5Hz,2H), 2,10 (dt, J=4,6, 13,0Hz,2H),
hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 384(M+l,100), 412(M+29,20), 366(13), hydrochloridová sůl:
elementární analýza:
C25H25N3O.HC1.0,4H2O C(%) H(%) N(%)
vypočteno nalezeno 70,30 6,32 9,84 70,33 6,21 9,77.
Příklad 13 l-(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(6-methoxy-2-pyridyl)piperidin-4-ol Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 1, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se vychází z 1-(9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4piperidonu (popsaného ve stupni d příkladu 5) a že se použije 2-brom-6-methoxypyridin, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 98 %, teplota tání: 193 až 195 °C (za rozkladu), volná báze:
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDClj, 300 MHz) 7,57 (dd, J=7,6, 7,6Hz, 1H), 7,23 (m, 4H), 6,94 (m, 5H), -36-
6.63 (d, J=8,0Hz, 1H),
4,75 (s, 1H),
4,28 (s, 1H),
3,95 (s, 3H),
3,49 (s, 2H),
2,94 (m, 2H),
2,77 (m, 2H),
2.64 (d, J=l,2Hz,2H), 2,04 (m, 2H),
1,63 (m, 2H), hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 413(M+l,100), 441(M+29,12), 395(18), hydrochloridová sůl:
elementární analýza:
C27H28N2O2.HC1.0,6H2O
C(%) H(%) N(%) vypočteno 70,53 6,62 6,09 nalezeno 70,22 6,46 6,04.
Příklad 14 l-(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(2-thiazyl)-piperidin-4-ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 1, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se vychází z 1-(9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4piperidinonu (popsaného ve stupni d příkladu 5) a že se použije 2-bromthiazol, se získá požadovaná sloučenina ve formě bělavého produktu.
Výtěžek: 77 %, teplota tání: 200 až 202 °C (za rozkladu), volná báze:
’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCfi, 300 MHz) 7,70 (d, J=3,2Hz, 1H),
7.23 (m, 5H),
6,94 (m, 4H),
4,26(šir.s, 1H),
3,48 (s, 2H),
2,92 (m, 2H),
2,75 (m, 2H),
2,61 (d, J=l,3Hz, 2H),
2.23 (m, 2H),
1,85 (m, 2H), hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 389(M+l,100), 371(8), hydrochloridová sůl:
-37 CZ 283848 B6
elementární analýza:
C24H24N2OS.2HC1 C(%) H(%) N(%)
vypočteno 62,47 5,68 6,07
nalezeno 62,58 5,87 5,76.
Příklad 15
1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(3-thienyl)-piperidin-4-ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 1, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se vychází z l-(9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4piperidinonu (popsaného ve stupni d příkladu 5) a že se použije 3-bromthiofen, se získá požadovaná sloučenina ve formě bělavého pevného produktu.
Výtěžek: 81 %, teplota tání: 273 až 277 °C (za rozkladu), volná báze:
’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDC13, 250 MHz) 7,17 (m, 7H),
6,94 (m, 4H),
4,26 (s, 1H)
3,46 (s, 1H),
2,84 (m, 2H),
2,71 (m, 2H),
2,60 (d, J=l,4Hz, 2H),
2,12 (m, 2H),
1,83 (m, 2H), hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 388(M+l,100), 416(M+29,20), 370(51), 304(10), 196(12), hydrochloridová sůl:
elementární analýza:
C25H25NOS.1,6HC1.H2O
C(%) H(%) N(%) vypočteno 64,73 6,21 3,02 nalezeno 64,72 5,86 2,93.
Příklad 16 —(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(2-pyridyl)-piperidin-4-ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 1, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se vychází l-(9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4piperidinonu (popsaného ve stupni d příkladu 5) a 2-brompyridinu, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého produktu.
Výtěžek: 66 %, teplota tání: 194 až 196 °C, volná báze:
-38 CZ 283848 B6 1 H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (CDCh, 250 MHz)
8,53 (d, J=5,0Hz, 1H),
7,70 (ddd, J=l,5, 7,7, 7,7Hz, 1H),
7,39 (d, J=7,8 Hz, 1H),
7.22 (m, 5H),
6,94 (m, 4H),
5.23 (s, 1H),
4,30 (s, 1H),
3,52 (s, 2H),
2,99 (m, 2H),
2,81 (dt, J=2,0, 12,0Hz, 2H),
2,65 (d, J=2,0Hz, 2H),
2,07 (dt, J=5,0, 13,0Hz,2H),
1,60 (m, 2H), hmotové spektrum: (Cl, CH,) m/z 383(M+l,100), 41 l(M+29,20), 365(18), 364(17), hydrochloridová sůl:
elementární analýza:
C26H26N2O.2HC1.0,lH2O
C(%) H(%) N(%) vypočteno 68,30 6,22 6,13 nalezeno 68,17 6,21 6,09.
Příklad 17 l-(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(3-methoxyfenyl)piperidin—4-ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 1, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se vychází z 1-(9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4piperidinonu (popsaného ve stupni d příkladu 5) a že se použije 3-bromanisol, se získá hydrochloridová sůl požadované sloučeniny ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 59 %, teplota tání: 260 až 261 °C, elementární analýza:
C28H29NO2.HC1.0,4H2O
C(%) H(%) N(%) vypočteno 73,88 6,82 (3,08 nalezeno 73,87 6,70 3,14.
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(d6-DMSO, d-TFA) 7,39 (m, 5H),
7,03 (m, 6H),
6,66 (Μ, 1H),
4,50 (s. 3H),
3,77 (s, 3H),
2,76 (s, 2H),
2,39 (m, 2H),
1,81 (d, J=13,9Hz, 2H).
-39CZ 283848 B6 hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 413(31), 412(M+l,100), 411(11), 394(26).
Příklad 18 l-(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4—(4-methoxyfenyl)piperidin-4-ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 1, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se vychází z 1-(9,10-<iihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4— piperidonu (popsaného ve stupni d příkladu 5) a že se použije 4-bromanisol, se získá hydrochloridová sůl požadované sloučeniny ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 72 %, teplota tání: 228 až 231 °C, elementární analýza:
C28H29NO2.HC1 vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
75,07 6,75
74,93 6,74
Ή-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (d6-DMSO, d-TFA)
7,39 (m, 6H),
7,02 (m, 4H),
6,94 (d, J=8,8Hz, 2H),
4,48 (s, 3H),
3,74 (s, 3H),
3,68-3,52 (m, 4H),
2,76 (s, 2H),
1,81 (d, J=13,9Hz, 2H), hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 413(33), 412(M+l,100), 411(15), 394(51).
Příklad 19 —(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(2-methoxyfenyl)piperidin-4-ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 1, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se vychází z 1-(9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4piperidinonu (popsaného ve stupni d příkladu 5) a že se použije 2-bromanisol, se získá hydrochloridová sůl požadované sloučeniny ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 43 %, teplota tání: 290 až 293 °C, elementární analýza:
C28H29NO2.HCI.0,3H2O vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
74,17 6,80
74,01 6,83
H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
-40CZ 283848 B6
7,56 (d, J=6,5Hz, 1H),
7,43-7,24 (m, 5H),
7,02 (m, 6H),
4,48 (s, 3H),
3,82 (s, 3H),
3,65 (m, 2H),
3,46 (m, 2H),
2.72 (s, 2H),
1.73 (d, J=13,6Hz, 2H).
(d6-DMSO, d-TFA)
Příklad 20
1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracenu-9-ylmethyl)-4-(2-dimethylaminomethylfenyl)15 piperidin-4-ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 1, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se vychází z 1-(9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4piperidinonu (popsaného ve stupni d příkladu 5) a že se použije 2-brom-N,N-dimethylbenzyl20 amin, se získá hydrochloridová sůl požadované sloučeniny ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 36 %, teplota tání: 230 až 235 °C,
25 elementární analýza:
C30H34N2O,2,0HCl. 1,1H2O C(%) H(%) N(%)
vypočteno 67.81 7,25 5,27
nalezeno 67,83 7,85 5,04,
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (dů-DMSO, d-TFA)
7,41 (m, 8H),
7,02 (m, 4H),
4,61 (s, 2H),
4.52 (s, 2H),
4,50 (s, 1H),
3,73 (m, 2H),
3,58 (m, 2H),
2,82 (s, 6H),
2,76 (s, 2H),
2.52 (m, 2H),
2,12 (d, J= 14,1 Hz, 2H), hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 440(36), 439(M+l,100), 438(15).
Příklad 21 l-(9,l0-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-fenylpiperidin
K methanolovému roztoku (80 ml) 9-formyl-9,10—dihydro—9,10-methanoantracenu (popsaného ve stupni a příkladu 5) (5,00 g, 22,7 mmolu) se pod atmosférou dusíku přidá velký přebytek čerstvě aktivovaného molekulárního síta 3A (přibližně 10 g). Potom se přidá 4-fenylpiperidin (4,57 g, 28 mmolů, 1,25 ekv.) a potom ještě ve čtyřech porcích v průběhu 1,3 hodiny kyanoboro-41 CZ 283848 B6 hydrid sodný (1,43 g, 22,7 mmolu). Získaná suspenze molekulárního síta a reakčních složek se míchá po dobu tri dnů při okolní teplotě. K reakční směsi se potom přidá 2,5N hydroxid sodný (100 ml) a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (1 x 400 ml). Organická fáze se promyje vodou (3 x 100 ml), vysuší nad bezvodým síranem sodným, zfiltruje a zahustí k získání oleje. Získaný reakční produkt se přečistí mžikovou chromatografíí na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a hexanu obsahující 50 % methylenchloridu, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 1,20 g (15 %), chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,19 (50% methylenchlorid v hexanu, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCb, 300 MHz) 7,22 (m, 9H),
6,93 (m, 4H),
4,27 (s, 1H),
3,43 (s, 2H),
3,13 (m, 2H),
2,62 (d, J=l,4Hz, 2H),
2,51 (m, 1H),
2,34 (m, 2H),
1,76 (m, 4H), hmotové spektrum: (Cl, CH») m/z 366(M+l,100), 394(M+29,16).
Volná báze se rozpustí v minimálním množství methanolu a chloroformu, získaný roztok se okyselí etherovým roztokem chlorovodíku, načež se získaná hydrochloridová sůl vysráží zředěním etherem. Pevný podíl se odfiltruje, promyje etherem a vysuší za vakua při teplotě 50 °C a tlaku 10 Pa po dobu 18 hodin.
Teplota tání: vyšší než 300 °C, elementární analýza:
C27H27N.HC1.0,5H2O vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
78,91 7,11 3,41
78,91 6,92 3,38.
Příklad 22 l-(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)—4-(4—chlorfenyl)piperidin^l—ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 21, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se použije 4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxypiperidin, se získá hydrochloridová sůl požadované sloučeniny ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 19%, teplota tání: 281 až 285 °C, elementární analýza:
C27H26ClNO.HC1.0,25H2O vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
70,97 6,06 3,06
71,28 6,03 3,02,
-42CZ 283848 B6 ‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(d6-DMSO, d-TFA) 7,51-7,35 (m, 8H),
7,01 (m, 4H), 4,50 (s, 3H), 3,72-3,59 (m, 4H),
2,76 (s, 2H), 2,38 (m, 2H).
1,83 (d, J=14,4Hz,2H), hmotové spektrum: (Cl, CH») m/z 418(37), 417(35), 416(M+l,100), 400(16), 399(13), 398(42).
Příklad 23
-(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-y Imethy l)-4—feny lpiperidin^l—ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 21, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se použije 4-hydroxy-4-fenylpiperidin, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 18 %, teplota tání: 273 až 275 °C, elementární analýza:
C27H27NO.HC1
C(%) H(%) N(%) vypočteno 77,58 6,75 3,35 nalezeno 77,51 6,79 3,32, 1 H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(d6-DMSO, d-TFA) 7,72-7,23 (m, 9H),
7,01 (m, 4H),
4.49 (s, 3H),
3,64 (m, 4H),
2,76 (s, 2H),
2.50 (m, 2H),
1,82 (d, J=13,9Hz,2H), hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 383(30), 382(M+l,100), 381(14), 380(14), 364(25).
Příklad 24 l-(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)piperidin-4-ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 21, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se použije 4-hydroxy-4-(3-trifluormethylfenyl)piperidin, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 44 %, teplota tání: 268 až 270 °C, elementární analýza:
-43 CZ 283848 B6
C28H26F3NO.HC1.0,25H2O vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
68,56 5,65 2,86
68,74 5,63 2,81, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (dý-DMSO, d-TFA)
7,80 (m, 2H),
7,63 (m, 2H),
7,40 (m, 4H),
7,01 (m, 4H),
4,53 (s, 2H),
4,50 (s, 1H),
3,70-3,61 (m, 4H),
2,78 (s, 2H),
2,47 (m, 2H),
1,85 (d, J=13,7Hz, 2H), hmotové spektrum: (Cl, CHj) m/z 451(31), 450(M+l,100), 449(17), 448(16), 433(19), 432(66), 431(25), 430(78).
Příklad 25
-(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-y lmethy 1)—4-(4-fluorfeny l)piperidin-4-ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 21, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se použije 4-(4-fluorfenyl)—4-hydroxypiperidin, se získá hydrochloridová sůl požadované sloučeniny ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 26 %, teplota tání: 262 až 266 °C, elementární analýza:
C27H26FNO.HC1 vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
74,38 6,24 3,21
74,41 6,24 3,17, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (d6-DMSO, d-TFA)
7,51 (m,2H),
7,37 (m,4H),
7,21 (m, 2H),
7,02 (m, 4H),
4,49 (s, 3H),
3,62 (m, 4H),
2,76 (s, 2H),
2,41 (m, 2H),
1,82 (d, J=14,2Hz, 2H), hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 401(26), 400(M+l,100), 398(15), 382(33), 380(17).
-44CZ 283848 B6
Příklad 26 l-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(4-chlorfenyl)piperidin-4-ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 21, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látky použijí 2-chlor-9-formy 1-9,10-dihydro-9,10methanoantracen (popsaný ve stupni i příkladu 1) a 4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxypiperidin, se získá hydrochloridová sůl požadované sloučeniny ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 29 %, teplota tání: 261 až 263 °C, elementární analýza:
C27H25CI2NO.HCI vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
66,61 5,38 2,87
66,41 5,44 2,80,
2,87
2,80,
Ή-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (d6-DMSO, d-TFA)
7,58 (d, J=l,8Hz),
7,54-7,34 (m, 7H),
7,02 (m, 3H),
4,52 (s, 1H),
4,50 (qAB, Jab = 13,7Hz, 2H).
3,70-3,51 (m,4H),
2,78 (qAB, Jab = 9,0Hz, 2H),
2,39 (m, 2H),
1,83 (d, J=14.3Hz, 2H), hmotové spektrum: (Cl, CH») m/z 454(10), 453(16), 452(54), 451(30). 450(M+l,100), 435(13), 434(47), 433(24). 432(86). 289(24), 97(46), 79(99).
Příklad 27 l-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)piperidin-4-ol
Za použití postupu, který'je analogický s postupem popsaným v příkladu 21, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látky použijí 2-chlor-9-formyl-9,10-dihydro-9,10methanoantracen (popsaný ve stupni i příkladu 1) a 4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidin, se získá hydrochloridová sůl požadované sloučeniny ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 27 %, teplota tání: 280 až 281 °C, elementární analýza:
C27H25ClFNO.HČ1.0,5H2O vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
67,64 5,68
67,70 5,40
H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(dĎ-DMSO, d-TFA) 7,57 (d, J=l,8Hz, 1H),
7,54-7,35 (m, 5H),
-45 CZ 283848 B6
7,19 (t, J=8,9Hz, 2H),
7,03 (m, 3H),
4,52 (s, 1H),
4,52 (qAB, Jab = 14,1 Hz, 2H),
3,70-3,53 (m, 4H),
2,77 (qAB, Jab = 6,8Hz, 2H),
2,34 (m, 2H),
1,84 (d, J=14,0Hz, 2H), hmotové spektrum: (Cl, CH,) m/z 437(10), 436(37), 435(33), 434(M+l,100), 418(18), 417(15), 416(50).
Příklad 28 l-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-fenylpiperidin-4-ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 21, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látky použijí 2-chlor-9-formyl-9,10-dihydro-9,10methanoantracen (popsaný ve stupni i příkladu 1) a 4-hydroxy-4-fenylpiperidin, se získá hydrochloridová sůl požadované sloučeniny ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 32 %, teplota tání: 260 až 261 °C, elementární analýza:
C27H26C1NO.HCLO,1H20 vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
71,40 6,04 3,09
71,20 6,02 3,00, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (d6-DMSO, d-TFA)
7,58 (s, 1H),
7,52-7,25 (m, 6H),
7,05 (m, 3H),
4,53 (qAB, Jab = 14,2Hz, 2H),
4,52 (s, 1H),
3,75-3,56 (m, 4H),
2,77 (m, 2H),
2,39 (m, 2H),
1,86 (d, J=14,4Hz,2H), hmotové spektrum: (Cl, CH) m/z 419(10), 418(38), 417(34), 416(M+1,100), 400(12), 398(33).
Příklad 29
4-(2-Bifenyl)-l-(9,10-dihydro-methanoantracen-9-ylmethyl)-piperidin-4-ol
K. chlazenému roztoku (-72 °C) terč.butyllithia (1,7M v pentanu, 3,00 ml, 5,12mmolu) v tetrahydrofuranu (4,0 ml) se po kapkách přidá 2-brombifenyl (0,49 g, 2,12 mmolů, 1,6 ekv.) v tetrahydrofuranu (2 ml). Získaný roztok se míchá pod atmosférou dusíku po dobu dvou hodin. K. lithiobifenylu se potom po kapkách přidá roztok 1-(9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9ylmethyl}-4-piperidonu (popsaného ve stupni d příkladu 5) (0,40 g, 1,3 mmolů) vtetrahydro-46CZ 283848 B6 furanu (4 ml) a reakční směs se ponechá v průběhu 45 minut ohřát na okolní teplotu. V míchání reakční směsi při okolní teplotě se pokračuje ještě po dobu 3 hodin. Přebytek reakčního činidla se rozloží vodou (10 ml) a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (2x100 ml). Sloučené organické extrakty se promyjí vodou (2x100 ml), vysuší nad bezvodým síranem sodným, zfiltrují a zahustí, přičemž se jako zbytek získá pevný produkt. Tento reakční produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí diethyletheru a hexanu obsahující 20 % diethyletheru, přičemž se z odpovídající frakce eluátu získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 0,43 g (72 %), chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,23 (20% diethylether v hexanu), 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDC13, 250 MHz)
7,50 (m, 1H),
7,32 (m, 6H),
7,25 (m, 3H),
7,14 (m,2H),
7,06 (dd, J=l,l, 7,5Hz, 1H),
6,91 (m, 4H),
4,24 (s, 1H),
3,56 (s, 2H),
2,75 (m, 2H),
2.55 (d, J=l,4Hz),
2.56 (m, 2H),
2,13 (dt, J=4,5, 13,2, 12,3Hz, 2H),
1,72 (m, 2H),
1,52 (s, 1H), hmotové spektrum: (CI, CH,) m/z 458(M+l,100), 486(M+29,35), 440(14), 304(6).
Hydrochloridová sůl se připraví uvedením do styku etherového roztoku volné báze s přebytkem etherového roztoku chlorovodíku. Rezultující pevný podíl se zfiltruje, promyje čerstvě destilovaným etherem a vysuší za vakua při teplotě 50 °C a tlaku 10 Pa po dobu 18 hodin, přičemž se získá požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání: 269 až 270 °C.
elementární analýza:
C33H31NO.HC1.0,75H2O vypočteno nalezeno
2,76
2,70.
C(%) H(%) N(%)
78,09 6,65
77,98 6,49
Příklad 30
4-(4-Bifenyl)-l-(9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)piperidin-4-ol
Za použití postupu, který’je analogický s postupem popsaným v příkladu 29, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se použije 4-brombifenyl, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 70 %, teplota tání: 262 až 263 °C (za rozkladu),
-47CZ 283848 B6 volná báze:
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, 250 MHz)
7,60 (m, 1H),
7,57 (s, 5H),
7,42 (m, 2H),
7,34 (m, 1H),
7,23 (m, 4H),
6,94 (m, 4H),
4,28 (s,lH),
3,49 (s, 2H),
3,00 (m, 2H),
2.74 (m, 2H),
2,64 (d, J=l,3Hz,2H),
2,16 (m, 2H),
1.75 (m, 2H),
1,63 (s, 1H), hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 458(M+l,100), 486(M+29,18), 440(39), 441(14), 304(13), hydrochloridová sůl: elementární analýza:
C33H3iNO.HC1.0,1H2O vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
79,43 6,71 2,89
79,42 6,63 2,79.
Příklad 31
4-(3-Bifenyl)-l-(9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-y lmethy l)piperidin^l—ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 29, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se použije 3-brombifenyl, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 64 %, teplota táni: 259 až 260 °C, volná báze:
’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDC13, 250 MHz)
7,72 (m, 1H),
7,58 (m, 2H),
7,43 (m, 5H),
7,22 (m, 5H),
6,94 (m, 4H).
4,27 (s, 1H),
3,49 (s, 2H),
2,93 (m, 2H).
2,74 (dt, J=2,4, 11,9Hz, 2H),
2,63 (d, J=l,4Hz, 2H),
2,18 (dt, J=4,8, 12,3Hz, 2H),
-48CZ 283848 B6
1,76 (m,2H),
1,64 (s, 1H), hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 458(M+l,100), 486(M+29,15), 440(19), hydrochloridová sůl:
elementární analýza:
C33H3iNO.HC1.0,25H2O vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
79,50 6,57 2,81
79,35 6,45 2,77.
Příklad 32
1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethy 1)-4-( 2-methoxy-3-pyridyl)piperidin-4-ol
K chlazenému roztoku (-72 °C) terc.butyllithia (1,7M v pentanu, 5,38 ml, 9,15 mmolu, 2,8 ekv.) v tetrahydrofuranu (24 ml) se pod atmosférou dusíku po kapkách přidá brommesitylen (0,64 ml, 4,18 mmolu, 1,3 ekv.). Metalo-halogenová výměnná reakční směs se potom míchá ještě po dobu jedné hodiny, při kteréžto časové periodě se vyloučí bílá sraženina. K této suspenzi se přidá 2methoxypyridin (0,50 g, 4,38 mmolu, 1,4 ekv.) a rezultující reakční směs se zahřeje na okolní teplotu, načež se při této teplotě míchá po dobu 4 hodin. Roztok metalovaného pyridinu se opětovně ochladí na teplotu -72 °C, načež se kněmu přidá roztok l-(9,10-dihydro-9,10methanoantracen-9-ylmethyl)-4—piperidinonu (popsaného ve stupni d příkladu 5) (1,00 g, 3,3 mmolu) v tetrahydrofuranu (3 ml). Reakční směs se potom zahřívá na okolní teplotu po dobu
1,5 hodiny. Po 18 hodinovém míchání při uvedené teplotě se reakce ukončí přidáním vody (10 ml). Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (200 ml). Organický extrakt se promyje vodou (2 x 100 ml), vysuší nad bezvodým síranem sodným, zfíltruje a zahustí k získání olejovitého zbytku. Tento produkt se potom přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu obsahující 30% ethylacetátu (100 ml), načež se z odpovídající frakce eluátu získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 0,99 g (73 %), chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,23 (30% ethylacetát v hexanu), 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDC13, 300 MHz) 8,05 (dd, J=4,9, 1,7 Hz, 1H),
7,49 (dd, J=7,5, 5,7Hz, 1H),
7,22 (m, 4H),
6,92 (m, 5H),
4,27 (s, 1H), 4.02 (s, 3H),
3,78 (s, 1H), 3,48 (s, 2H), 2,83 (m, 4H), 2,61 (d, J=l,4Hz, 2H), 2,00 (m, 4H), hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 413(M+l,100), 441(M+29,13), 395(24).
Volná báze se rozpustí v methylenchloridu, získaný roztok se zředí etherem a potom okyselí etherovým roztokem chlorovodíku. Rezultující hydrochloridová sůl se zfíltruje, propláchne
-49CZ 283848 B6 čerstvě destilovaným etherem a vysuší za vakua při teplotě 50 °C a tlaku 10 Pa po dobu 18 hodin, přičemž se získá požadovaná hydrochloridová sůl ve formě bílého pevného produktu.
Teplota tání: 225 až 228 °C (za rozkladu), elementární analýza:
C27H2gN2O2.HC1.0,2H2O vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
71,65 6,55 6,19
71,43 6,46 5,84.
Příklad 33 l-(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(4-methoxy-3-pyridyl)piperidin-4-ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 32, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije 4-methoxypyridin, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 72 %, teplota tání: 207 až 210 °C (za rozkladu), volná báze:
1 H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (CDC13, 300 MHz)
8,43 (s, 1H),
8.42 (d, J=5,lHz, 1H),
7,23 (m, 4H),
6,93 (m, 4H),
6,82 (d, J=5,7Hz, 1H),
4,27 (s, 1H),
3,92 (s, 3H),
3,48 (s, 2H),
3.43 (s, 2H),
2,84 (m, 4H),
2,62 (d, J=l,4Hz,2H),
2,13 (dt, J=4,9, 12,4Hz, 2H),
1,98 (m, 2H), hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 413(M+l,100), 441 (M+29,12), 395(14), hydrochloridová sůl:
elementární analýza:
C27H2gN2O2.2HCl.l,5H2O
C(%) H(%) N(%) vypočteno 63,88 6,49 5,47 nalezeno 62,92 6,20 5,43.
Příklad 34 l-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(2-methoxy-3-pyridyl)piperidin-4-ol
-50CZ 283848 B6
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 32, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije l-(2-chlor-9,10-dihyro-9,10methanoantracen-9-ylmethyl)-4-piperidinon (popsaný ve stupni m příkladu 1), se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 85 %, teplota tání: 195 až 200 °C, volná báze:
‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDC13, 250 MHz)
8,05 (dd, J=l,6, 4,9Hz, IH),
7,51 (dd, J=7,4, 1,7Hz, IH),
7,20 (m, 4H),
6,96 (m, 2H),
6,88 (m, 2H),
4,25 (s, IH),
4,03 (s, 3H),
3,77 (s, IH),
3,43 (s, 2H),
2,82 (m, 4H),
2,61 (d, J=l,lHz, 2H),
1,99 (m, 4H), hmotové spektrum: (Cl, CH,) m/z 447(M+1,100), 475(M+29,15), 429(27), 449(37), hydrochloridová sůl:
elementární analýza:
C27H27N2O2CI vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
64,64 5,73 5,58
64,66 5,66 5,34.
Příklad 35
1-(2,7-Dichlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethy l)-4—(2-methoxy-3-pyridyl)piperidin—4-ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 32, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se použije jako výchozí látka l-(2,7-dichlor-9,10-dihydro-9,10methanoantracen-9-ylmethyl)-4-piperidinon, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 36 %, teplota tání: 187 až 189 °C (za rozkladu), chromatografie na tenké vrstvě za účelem stanovení volné báze:
Rf = 0,31 (40% ethylacetát v hexanu), volná báze:
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, 300 MHz) 8,06 (dd, J=1,8, 4,9Hz),
7,52 (dd, J= 1,8, 7,4Hz, IH),
-51 CZ 283848 B6
2,61 (d, J=l,4Hz, 2H),
2,01 (m, 4H),
7,18 (m, 4H),
6,90 (m, 3H),
4,23 (s, 1H),
4,03 (s, 3H),
3,77 (s, 1H),
3,39 (s, 2H),
2,82 (m, 4H), hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 481(M+l,100), 483(63), 485(12), 509(M+29,9), 463(26), hydrochloridová sůl:
elementární analýza:
C27H26CI2N2O2.2HCI vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
58,50 5,09 5,05
58,24 4,49 4,89.
Výchozí piperidinon se připraví následujícím způsobem.
Stupeň a
Methyl-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methano-9-antracenkarboxylát
K roztoku kyseliny 2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methano-9-antracenkarboxylové (popsané ve stupni j příkladu 1) (10,03 g, 37,1 mmolu) v toluenu (100 ml) se přidá thionylchlorid (4,05 ml, 55,7 mmolu, 1,5 ekv.). Reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu po zpětným chladičem, přičemž se monitoruje vývoj plynu probublávačkou s minerálním olejem. Vývoj plynu ustane po 30 minutách, načež se reakční směs mírně chladí pod atmosférou dusíku a ke směsi se přidá značný přebytek methanolu (10 ml). Roztok se potom opětovně zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny, načež se pod atmosférou dusíku ochladí na okolní teplotu a při této teplotě se potom míchá 18 hodin. Potom se přidá vodný roztok hydroxidu sodného (2,5N, 60 ml) a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (2 x 70 ml). Sloučené organické extrakty se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí, přičemž se jako zbytek získá pevný produkt. Tento reakční produkt se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu obsahující 15% ethylacetátu (250 ml), načež se zodpovídající frakce eluátu získá požadovaná sloučenina ve formě vysoce krystalického bílého produktu.
Výtěžek: 10,2 g (97 %), chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,45 (10% ethylacetát v hexanu), hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 285(M+1,100). 287(31), 313(M+29,11), 153(14), 225(14). 205(8).
Stupeň b
Methyl-2-chlor-7-nitro-9,10-dihydro-9,10-methano-9-antracenkarboxylát a methyl-2-chlor-
6-nitro—9,10-dihydro-9,10-methano-9-antracenkarboxylát
K methyl-2-chlor-9,10-dihydro-9,10—methano-9—antracenkarboxylátu (popsanému ve stupni a příkladu 35) (20,33 g, 71,4 mmolu) se pod atmosférou dusíku přidá pevný dusičnan amonný
-52CZ 283848 B6 (6,09 g, 67,8 mmolů, 0,95 ekv.) a anhydrid kyseliny trifluoroctové (35,3 ml, 250 mmolů,
3,5 ekv.). Potom se přidá ochlazený acetonitril (0 °C, 300 ml) a suspenze získá v průběhu 5 minut homogenní charakter. I když se reakční směs nachází na lední lázni, exotermní reakci jí zahřeje na okolní teplotu. Když reakční teplota začne zase klesat, lední lázeň se odstaví a reakční směs se potom míchá ještě dalších 30 minut. Reakce se potom ukončí opatrným přidáním vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (200 ml). Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3 x200 ml). Sloučené organické extrakty se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k získání částečně krystalického oleje. Část této 7-nitro-sloučeniny (6,86 g) se z reakční směsi izoluje v čistém stavu krystalizaci ze směsi hexanu a ethylacetátu (2 rekrystalizace, 200 ml hexanu a 50 ml ethylacetátu). Zbytek produktu včetně matečného louhu z krystalizace se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu s postupně vzrůstajícím obsahem ethylacetátu od 10 do 12 % (500 ml). Těmito dvěma čisticími postupy se získá 10,83 g (46 %) požadované 7-nitrosloučeniny a 6,95 g (28 %) 6-nitro-isomeru. Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,26 (2,7), 0,22 (2,6) 10% ethylacetát v hexanu), hmotové spektrum: (Cl, CH») m/z 2,7: 330(M+l), 332(36), 358(M+29,11); 2,6:
330(M+l,100), 332(38), 358(M+29,12).
Stupeň c
Methy l-2-amino-7-chlor-9,10-dihydro-9,10-methano-9-antracenkarboxylát
K suspenzi methyl-2-chlor-7-nitro-9,10-dihydro-9,10-methano-9-antracenkarboxylátu (popsaného v příkladu 35b) (7,36 g, 22,32 mmolů) v ethanolu (150 ml) se přidá dihydrát chloridu cínatého (25,2 g, 112 mmolů, 5 ekv.). Reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, přičemž získá homogenní charakter. Po 2,5 hodinovém zahřívání na této teplotě se roztok ochladí na teplotu 0 °C, načež se k němu přidá led a potom ještě 10% vodný roztok hydroxidu sodného (200 ml). Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3x150 ml). Sloučené organické extrakty se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří, přičemž se jako zbytek získá pevný produkt. Tento reakční produkt se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu obsahující 25% ethylacetátu (400 ml), načež se zodpovídající frakce eluátu potom získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 76 %, chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,16 (30% ethylacetát v hexanu), hmotové spektrum: (Cl. CH,) m/z 300(M+l,100), 302(33), 328(M+29,9), 264(12), 182(11). 121(11). 89(44).
Stupeň d
Methy 1-2,7-dichlor-9,10-dihydro-9,10-methano-9-antracenkarboxylát
K intenzivně míchanému roztoku chloridu mědnatého (161 mg, 1,2 mmolů, 1,1 ekv.) v bezvodém acetonitrilu (5 ml) se pod atmosférou dusíku přidá terc.butylnitrit (90%, 0,178 ml, 1.50 mmolů.
1,5 ekv.). Potom se po částech přidá methyl-2-amino-7-chlor-9,10-dihydro-9,10-methano-9antracenkarboxylát (popsaný ve stupni c příkladu 35) (300 mg, 1,0 mmol). Dochází k uvolňováni plynu a barva reakční směsi, která byla původně žlutozelená, přejde do tmavožlutě-zeleného tónu. V míchání reakční směsi se pokračuje ještě 1,5 hodiny potom, co byly přidány uvedené reakční složky. Reakce se ukončí přidáním 3 N kyseliny chlorovodíkové (10 ml). Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3x10 ml). Sloučené organické extrakty se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k získání oleje. Tento reakční produkt se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylen
-53CZ 283848 B6 chloridu a hexanu obsahující 40 % prvně uvedené složky, načež se zodpovídající frakce eluátu získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,28 (40% methylenchlorid v hexanu), hmotové spektrum: (Cl, CH,) m/z 319(M+1,35), 321(24), 323(3), 285(20), 84(100).
Stupeň e
Kyselina 2,7-dichlor-9,10-dihydro-9,10-methano-9-antracenkarboxylová
K roztoku methyl-2,7-dichlor-9,10-dihydro-9,10-methano-9-antracenkarboxylátu (popsaného ve stupni d příkladu 35) (3,25 g, 10,2 mmolu) ve směsi tetrahydrofuranu a methanolu v objemovém poměru 1:1 (70 ml) se přidá vodný roztok (35 ml) monohydrátu hydroxidu lithného (4,28 g, 102 mmolu, 10 ekv.). Po tomto přídavku dochází k mírně exotermní reakci. Reakční směs se potom intenzivně míchá po dobu 18 hodin při okolní teplotě a v průběhu této doby se zakalí. Rozpouštědla se odeženou a nahradí 3N kyselinou chlorovodíkovou (50 ml) nasycenou chloridem sodným. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Sloučené organické extrakty se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k získání oleje. Tímto způsobem se získá požadovaná sloučenina, která nevyžaduje žádné další čištění.
Výtěžek: 3,11 (kvantitativní).
Stupeň f l-(2,7-Dichlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylkarbonyl)-piperidin—1—ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným ve stupni k příkladu 1, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije kyselina 2,7-dichlor-9,10dihydro-9,10-9,10-methano-9-antracenkarboxylová (popsaná ve stupni e příkladu 35), se získá požadovaná sloučenina ve formě viskózního oleje.
Výtěžek: kvantitativní.
Vzhledem k uspokojivým výsledkům nukleární magnetickorezonanční spektroskopické analýzy tohoto surového produktu nebyl tento produkt dále čištěn ani specifikován dalšími fyzikálními parametry.
Stupeň f l-(2,7-Dichlor-9.10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylkarbonyl)-piperidin-4-ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným ve stupni k příkladu 1, avšak svýjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije kyselina 2,7-dichlor-9,10dihydro-9,10-methano-9-antracenkarboxylová (popsaná ve stupni e příkladu 35), se získá požadovaná sloučenina ve formě viskózního oleje.
Výtěžek: kvantitativní.
Vzhledem k uspokoji\ým výsledkům nukleární magnetickorezonanční spektroskopické analýzy tohoto surového produktu nebyl tento produkt dále čištěn ani specifikován dalšími fyzikálními parametry.
Stupeň g
-54CZ 283848 B6
1-(2,7-Dichlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)piperidin-4-ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným ve stupni 1 příkladu 1, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije l-(2,7-dichlor-9,10-dihydro-
9.10- methanoantracen-9-ylkarbonyl)piperidin-4-ol (popsaný ve stupni f příkladu 35), se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 86 %, chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,15 (50% ethylacetát v hexanu), hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 373(M+l,100), 375(62), 377(9), 401(M+29,10), 355(18).
Stupeň h l-(2,7-Dichlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-piperidinon
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným ve stupni m příkladu 1, avšak svýjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije l-(2,7-dichlor-9,10-dihydro-
9.10- methanoantracen-9-ylmethyl)piperidin-4-ol (popsaný ve stupni g příkladu 35), se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 39 %, chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,18 (20% ethylacetát v hexanu), 1 H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDC13, 250 MHz) 7,17 (d, J=7,7Hz, 2H),
7,13 (d, J=l,8Hz,2H),
6,93 (dd, J=7,8, l,8Hz,2H),
4,29 (s, 1H),
3,46 (s, 2H),
2,96 (t, J=6,lHz, 4H),
2,63 (d, J=l,3Hz, 2H),
2,45 (d, J=6,lHz, 4H), hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 372(M+l,100), 374(64), 376(12), 400(M+29,9). 338(31), 289(7).
Příklad 36
4-(2-Hydroxy-3-pyridyl)-l-(9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)piperidin-4-ol
K dimethylformamidovému roztoku (3,5 ml) hydridu sodného (60% v minerálním oleji, 58 mg, l,46mmolu, 2,5 ekv.) se pod dusíkovou atmosférou přidá ethanthiol (0,108 ml, 1.46mmolu,
2,5 ekv.) těsnou injekční stříkačkou. Po ukončení vývoje plynu se v jediné porci přidá roztok 1(9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(2-methoxy-3-pyridyl)piperidin-4-olu (popsaného v příkladu 32) (240 mg, 0,58 mmolu) v dimethylformamidu (2,0 ml). Reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se ochladí na okolní teplotu a zředí vodou (25 ml). Vyloučená sraženina se odfiltruje a přečistí mžikovou chromatografíí na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu a methylenchloridu obsahující 15% prvně uvedené složky (140 ml), načež se zodpovídající frakce eluátu získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky.
-55CZ 283848 B6
Výtěžek: 190 mg (83 %), chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,10 (15% methanol v methylenchloridu), 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDC13, 300 MHz)
7,36 (dd, J=2,0, 7,2Hz, 1H),
7,23 (m, 5H),
6,94 (m, 4H),
6,31 (dd, J=6,7, 6,8Hz, 1H),
5,82 (s, 1H),
4,27 (s, 1H),
3,48 (s, 2H),
2,84 (m, 2H),
2,61 (d,d= 1,4Hz, 1H),
2,00 (m, 2H),
1,89 (m, 2H), hmotové spektrum: (Cl, CH») m/z 399(M+l,100), 427(M+29,7), 381(18).
Volná báze se rozpustí ve směsi methanolu a methylenchloridu, okyselí etherovým roztokem chlorovodíku a hydrochloridová sůl se vysráží zředěním etherem. Získaná hydrochloridová sůl se odfiltruje, promyje čerstvě destilovaným diethyletherem a vysuší za teploty 50 °C a tlaku 75 Pa po dobu 18 hodin, přičemž se získá bílý pevný produkt.
Teplota tání: 195 až 199 °C, elementární analýza:
vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
66,76 6,01 5,99
66,98 5,90 5,93.
Příklad 37
4-(4-Hydroxy-3-pyridyl)-l-(9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)piperidin-4-ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 36, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije 1-(9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9ylmethyl)-4-(4-methoxy-3-pyridyl)piperidin-4-ol (popsaný v příkladu 33), se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 94 %, teplota tání: 233 až 235 °C, volná báze:
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(d6-DMSO, 250 MHz) 7,64 (s, 1H),
7,62 (d, J=7,lHz, 1H),
7,26 (dd, J=2,l,6,2Hz,2H),
7,20 (dd, J=l,7, 7,7Hz,2H),
6,91 (m, 4H),
6,55 (s, 1H),
6,12 (d, J=6,9Hz, 1H),
4,31 (s,lH),
-56CZ 283848 B6
3,38 (s, 2H),
2,69 (m, 4H),
2,48 (s, 2H),
1,96 (m, 2H),
1,59 (m, 2H), hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 399(M+l,100), 427(M+29,15), 381(88), hydrochloridová sůl:
elementární analýza:
C26H26N2O2.2HC1.1,1H2O vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
63,57 6,21 5,70
63,61 6,10 5,60.
Příklad 38
4-(6-Hydroxy-2-pyridyl)-l-(9,l0-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)piperidin-4-ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 36, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije l-(9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9ylmethyl)-4-(6-methoxy-2-pyridyl)piperidin-4-ol (popsaný v příkladu 13), se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 65 %, teplota tání: 218 až 222 °C (za rozkladu), volná báze:
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, 250 MHz) hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 399(M+1,3), 427(M+29,0,3), 443(41), 381(0,4), 19(100), hydrochloridová sůl:
- 57 CZ 283848 B6
elementární analýza:
C26H26N2O2.2HC1.0,75H2O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 64,40 6,13 5,78
nalezeno 64,40 6,28 5,72.
Příklad 39
1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)—4-(2-N-methylami-no-3-pyridyl)piperidin-4-ol
K. tetrahydrofuranu (25 ml) předchlazenému na teplotu -72 °C se pod atmosférou dusíku přidá roztok n-butyllithia (2,0M v hexanu, 7,0 ml, 14mmolů, 6,3 ekv.). V dělicí nálevce obložené suchým ledem se zkondenzuje velký přebytek methylaminu, který se potom po kapkách přidá k roztoku butyllithia. Po 15 minutovém míchání se v jediné porci přidá l-(9,10-dihydro-9,10methanoantracen—9-ylmethyl)-4—(2-methoxy-3-pyridyl)piperidin-4-olhydrochlorid (popsaný v příkladu 32) (1,00 g, 2,22 mmolu). Reakční směs se potom ponechá ohřát na okolní teplotu, načež se odvětrá přebytek methylaminu. Po 18 hodinovém zahřívání reakční směsi na teplotu varu pod zpětným chladičem se obsah baňky ochladí na okolní teplotu a k reakční směsi se přidá voda (25 ml). Vodná fáze se potom extrahuje ethylacetátem (3 x 25 ml). Sloučené organické extrakty se vysuší nad bezvodým síranem sodným, zfiltrují a zahustí k získání olejovité reakční směsi. Tato reakční směs se přečistí mžikovou chromatografíí na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu obsahující 40 % prvně uvedené složky (60 ml), načež se z odpovídající frakce eluátu získá požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 520 mg (57 %), chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,16 (30% ethylacetát v hexanu), ‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDClj, 300 MHz) 8,05 (dd, J=l,4, 4,9Hz, 1H),
7,22 (m, 5H),
6,93 (m, 4H),
6.47 (dd, J=5,0, 7,3Hz, 1H),
6.42 (m, 1H),
4.27 (s, 1H),
3.47 (s, 2H),
2,97 (d, J=4,2,3H),
2,90 (m, 2H),
2,73 (ddd, J=3,3, 11,1, 11,1Hz. 2H),
2,60 (d, J= 1,0Hz, 2H),
2,03 (m, 2H),
1,65 (m, 2H), hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 412(M+1,100), 440(M+29,15), 394(25).
Volná báze se rozpustí v methylenchloridu a k získanému roztoku se přidá přebytek etherového roztoku chlorovodíku, načež se hydrochloridová sůl vysráží zředěním diethyletherem. Hydrochloridová sůl se odfiltruje, promyje čerstvě destilovaným etherem a vysuší při teplotě 50 °C a tlaku 10 Pa po dobu 18 hodin, přičemž se získá požadovaný produkt ve formě bělavé pevné látky.
Teplota tání: 220 až 221 °C (za rozkladu),
-58CZ 283848 B6
elementární analýza:
C37H29N3O.2HCl.H2O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 64,54 6,62 8,36
nalezeno 64,62 6,64 8,12.
Příklad 40
-(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethy l)-4-(2-N-propyl-amino-3-pyridyl)piperidin—4-ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným, v příkladu 39, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se použije propylamin, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 79 %, teplota tání: 215 až 220 °C (za rozkladu), volná báze:
’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCh, 300 MHz) hmotové spektrum: (Cl, CHj) m/z 440(M+l,100), 468(M+29,15), 422(11), hydrochloridová sůl:
elementární analýza:
C29H33N3O.2HC1.0,6H2O vypočteno nalezeno
8,03
7,66.
C(%) H(%) N(%)
66,56 6,97
66,39 6,96
Příklad 41 —(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(2-N-propyl-amino-5-pyridyl)piperidin-4-ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 39, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se vychází z 1-(9,1 O-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethy 1)-4-(2
-59CZ 283848 B6 methoxy-5-pyridyl)piperidin-4-olu (popsaného v příkladu 11) a že se použije propylamin, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé krystalické látky.
Výtěžek: 88 %, teplota tání: 235 až 237 °C (za rozkladu), chromatografie na tenké vrstvě volné báze: Rf = 0,25 (ethylacetát), volná báze:
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (CDC13, 250 MHz) hmotové spektrum: (Cl, CH,) m/z 440(M+l,100), 468(M+29,18), 422(56), hydrochloridová sůl:
elementární analýza:
C29H33N3O.2HC1.0,25H2O
8,13
8,12.
vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
67,37 6,92
67,35 6,93
Příklad 42
1—(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(2-methoxy-3-chinolinyl)piperidin4-o I
K. chlazenému roztoku (-72 °C) terc.butyllithia (1,7M v pentanu, limitační činidlo, 1,90 ml, 3,19mmolu) v tetrahydrofuranu (24 ml) se pod atmosférou dusíku přidá několik kapek diisopropylaminu (katalytické množství). Potom se přidá ještě 2-methoxychinolin (0,69 ml,
4,39 mmolu, 1,38 ekv.). Reakční směs se potom míchá při teplotě -72 °C po dobu jedné hodiny, načež se ohřeje na teplotu 0 °C a při této teplotě se míchá po dobu 3 hodin. Po opětovném ochlazení na teplotu -72 °C se k lithiochinolinovému roztoku po kapkách přidá roztok 1-(9,10dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-piperidinonu (popsaného ve stupni d příkladu 5) (l,00g, 3,30 mmolu, 1,03 ekv.) v tetrahydrofuranu (3,0 ml). Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 18 hodin, načež se přelije vodou (10 ml). Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (200 ml). Organický extrakt se promyje vodou (2 x 200 ml), vysuší nad bezvodým síranem sodným a zahustí k získání oleje. Reakční směs se potom přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu obsahující 25 % prvně uvedené složky (100 ml), načež se z příslušné frakce eluátu získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
-60CZ 283848 B6
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,19 (25% ethylacetát v hexanu), 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDC13, 250 MHz) hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 463(M+l,100), 491 (M+29,19), 445(23).
Volná báze se rozpustí v methylenchloridu a k získanému roztoku se přidá etherový roztok chlorovodíku, načež se hydrochloridová sůl vysráží zředěním etherem. Pevný podíl se odfiltruje, promyje čerstvě destilovaným diethyletherem a vysuší při teplotě 50 °C a tlaku 10 Pa po dobu 18 hodin, přičemž se získá požadovaná hydrochloridová sůl ve formě bílého pevného produktu.
Teplota tání: 213 až 217 °C (za rozkladu), elementární analýza:
C3IH30N2O2.l,5HCl vypočteno nalezeno
C(%) H(%)
71,98 6,14
71,78 6.07
N(%)
5,42
5,40.
Příklad 43
4-(2-Benzothiazyl)-l-(9.10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)piperidin-4—ol
Za použití postupu, který· je analogický s postupem popsaným v příkladu 42, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se použije benzothiazol, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 65 %, teplota tání: 307 až 310 °C (za rozkladu), volná báze:
1 H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDC13, 300 MHz) 7,97 (d, J=8,0Hz, 1H),
7,87 (d, J=8,0Hz, 1H),
7,47 (dd, J=8,0, 8,0Hz, 1H),
7,37 (dd, J=8,0, 8,0Hz, 1H),
7,23 (m, 4H),
6,94 (m, 4H),
-61 CZ 283848 B6
4,30 (s, 1H),
3,50 (s, 2H),
3,10 (s,lH),
2,97 (m, 2H),
2,76 (m, 2H),
2,63 (s, 2H),
2,32 (m, 2H),
1,89 (m,2H), io hmotové spektrum: (Cl, CH») m/z 439(M+l,100), 467(M+29,18), 421(15), 89(50), hydrochloridová sůl:
elementární analýza:
C28H26N2OS.2HC1.H2O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 63,51 5,71 5,29
nalezeno 63,26 5,38 4,76.
Příklad 44
l-(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(2-pyridylmethyl)piperidin-4-ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 42, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se použije 2-pikolin, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: kvantitativní, teplota tání: 205 až 207 °C (za rozkladu), volná báze:
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDClj, 300 MHz)
8,40 (s, 1H),
7.53 (d, J=7,7Hz, 1H),
7,17 (m, 6H),
6,91 (m, 4H),
4,25 (s, 1H),
3,42 (s, 2H),
2,78 (m, 2H),
2,71 (s, 2H),
2,58 (s, 2H),
2.54 (m, 2H),
1,68 (m,2H),
1,46 (m, 2H), hmotové spektrum: (Cl, CH») m/z 397(M+l,100), 425(M+29,19), 379(17), hydrochloridová sůl.
-62CZ 283848 B6
elementární analýza:
C27H28N2O.2HC1.1,5H2O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 65,32 6,69 5,64
nalezeno 65,34 6,46 5,50.
Příklad 45
-(2-Ch lor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethy l)-4-(2-methoxy-3-chinoliny 1)piperidin-4-ol
Za použití postupu, který· je analogický s postupem popsaným v příkladu 42, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije l-(2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-piperidinon (popsaný ve stupni m příkladu 1), se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 46 %, teplota tání: 225 až 230 °C (za rozkladu), volná báze:
‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCh, 250 MHz)
7,90 (s, 1H),
7,82 (d, J=8,2Hz, 1H),
7,69 (dd, J=l, 1,8,1 Hz, 1H),
7,60 (ddd, J=1,5, 7,1, 8,2Hz, 1H),
7,38 (m, 1H),
7,20 (m, 4H),
6,94 (m, 4H),
4,25 (s, 1H),
4,17 (s,3H),
3,79 (s, 1H),
3,46 (s, 2H),
2,85 (m, 4H),
2,62 (d, J=0,9Hz, 2H),
2,08 (m, 4H), hmotové spektrum: (CI, CH0 m/z498(M+l,100), 499(39), 525(M+29,20), 479(29), hydrochloridová sůl:
elementární analýza:
C31H29N2O2Cl.HCl.H2O
C(%) H(%) N(%) vypočteno 67,51 5,84 5,08 nalezeno 67,63 5,51 5,02.
Příklad 46
1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-y lmethyl)—4-(4—methoxybenzyl)piperidin-4-ol
-63 CZ 283848 B6
Hořčíkové třísky (0,32 g, l,32mmolu, 1,3 ekv.) se míchají pod atmosférou dusíku v nepřítomnosti rozpouštědla. Potom se k těmto hořčíkovým třískám přidá diethylether (20 ml) a katalytické množství jodidu lithného a získaná suspenze se potom intenzivně míchá po dobu dalších 15 minut, načež se do reakční baňky po částech přidá 4-methoxybenzylchlorid (1,08 ml, 7,0 mmolu, 8 ekv.) pomocí injekční stříkačky. Takto získaná reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin za účelem tvorby Grignardovy sloučeniny, načež se reakční směs opětovně ochladí na okolní teplotu. Potom se po kapkách přidá tetrahydrofuranový roztok (25 ml) 1-(9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4piperidino (popsaného ve stupni d příkladu 5) (0,30 g, 1,00 mmol). Po 18 hodinovém míchání se reakce ukončí přidáním vody (10 ml). Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (200 ml). Organický extrakt se promyje vodou (2x100 ml), vysuší nad bezvodým síranem sodným, zfiltruje a zahustí k získání oleje. Tento reakční produkt se potom přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu obsahující 20% prvně uvedené složky (25 ml), načež se zodpovídající frakce eluátu získá požadovaná sloučenina ve formě pevného bílého produktu.
Výtěžek: 0,29 g (69 %), ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDClj, 300 MHz) 7,23 (m, 2H),
7,13 (m, 4H),
6,88 (m, 6H),
4,25 (s, IH), 3,78 (s, 3H),
3,41 (s, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,66 (s, 2H),
2.57 (d, J=l,2Hz, 2H),
2,52 (m, 2H),
1,47 (m, 2H),
1.57 (s, IH), hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 426(M+l,100), 454(M+29,13), 408(20)).
Volná báze se rozpustí v methanolu a methylenchloridu, získaný roztok se okyselí etherovým roztokem chlorovodíku a požadovaná sůl se vysráží zředěním etherem. Hydrochloridová sůl se potom odfiltruje, promyje čerstvým etherem a vysuší za vakua při teplotě 50 °C a tlaku 10 Pa po dobu 18 hodin, přičemž se získá bílý pevný produkt.
Teplota tání: 267 až 268 °C (za rozkladu), elementární analýza:
C29H3iNO2.HC1.0,7H2O vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
73,39 7,09 2,95
73,48 6,85 2,85.
Příklad 47
4-(4-Chlorbenzyl)-l-(9,10-dihydro-9,l0-methanoantracen-9-ylmethyl)piperidin-4-ol
-64CZ 283848 B6
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 46, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se použije 4-chlorbenzylchlorid, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 86 %, teplota tání: 264 až 265 °C, volná báze:
‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (CDC13, 250 MHz)
7,22 (m, 8H),
6,93 (m, 4H),
4.66 (s, 1H),
4,25 (s, 1H),
3,40 (s,2H),
2,77 (m, 2H),
2,69 (s, 2H),
2,56 (d, J=l,5Hz,2H),
2,49 (m, 2H),
1.66 (m, 2H),
1,45 (m, 2H), hmotové spektrum: (Cl, CH») m/z 430(M+l,100), 458(M+29,25), 412(39), 431(35), 432(36),
125(30), 113(22), hydrochloridová sůl:
elementární analýza:
C28H28NOCl.HC1.0,lH2O vypočteno nalezeno
Příklad 48
C(%) H(%) N(%)
71,82 6,29 2,99
71,66 6,31 2,94.
4-Benzyl-l-(9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-y lmethyl)piperidin-4-ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 46, avšak s výjimkou, že se použije benzylchlorid, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 54 %, teplota tání: 193 až 195 °C (za rozkladu), volná báze:
1 H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (CDClj, 250 MHz)
7,21 (m, 9H),
6,93 (m, 4H),
4,25 (s, 1H),
3,41 (s, 2H),
2,78 (m, 2H),
2,73 (s, 2H),
2,57 (s, 2H),
1,69 (dt, J=4,4,13,4Hz, 2H),
1,56 (s, 1H),
-65 CZ 283848 B6
1,47 (m, 2H), hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 396(M+l,100), 424(M+29,17), 378(10), hydrochloridová sůl:
elementární analýza:
C28H29NO.HC1.0.3H2O vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
76,89 7,05 3,20
76,68 7,12 3,21.
Příklad 49 l-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4—(1, l-dimethylethyl)piperidin4-ol
K chlazenému roztoku (-78 °C) bromidu lithného (770 mg, 8,87 mmolu, 1,5 ekv.) v tetrahydrofuranu (60 ml) se pod atmosférou dusíku přidá čerstvě titrované terc.butyllithium (1,7M v pentanu, 4,20 ml, 7.10 mmolu, 1,2 ekv.). Rezultující sytě žluté zbarvení se vytratí po přidání 1(2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)—4-piperidinonu (popsaného ve stupni m příkladu 1) (2,00 g, 5,92 mmolu) ve formě roztoku v tetrahydrofuranu (15 ml). Reakční směs se potom zahřeje na okolní teplotu v průběhu 10 minut, načež se přelije vodou (50 ml). Vodná fáze se potom extrahuje ethylacetátem (3 x 60 ml). Sloučené organické extrakty se potom vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, zfíltrují a zahustí k získání oleje. Reakční směs se potom přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu obsahující 15 % prvně uvedené složky, načež se zodpovídající frakce eluátu získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 1,22 g (52 %), chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,23 (20% ethylacetát v hexanu), 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCh, 300 MHz) 7,24 (m, 1H),
7,14 (m, 2H),
6,95 (m, 3H),
6,87 (m, 1H),
4,24 (šir.s, 1H),
3,56 (s, 2H),
2,82 (m, 2H),
2,59 (d, J=l,4, 2H),
2.50 (m, 2H),
1,74 (m, 2H),
1.50 (m, 2H), 0,91 (šir.s, 9H), hmotové spektrum: (Cl, CHJ m/z 396(M+l,100), 398(35), 424(M+29,17), 378(45), 360(6).
Volná báze se rozpustí v diethyletheru obsahujícím malé množství methylenchloridu a získaný roztok se okyselí etherovým roztokem chlorovodíku. Hydrochloridová sůl se odfiltruje, promyje čerstvě destilovaným etherem a vysuší za vakua při teplotě 60 °C, tlaku 13 Pa po dobu 18 hodin, přičemž se získá bílý pevný produkt.
-66CZ 283848 B6
C(%) H(%) N(%)
68,02 7,31 3,17
67,96 6,98 3,03.
Teplota tání: 294 až 296 °C, elementární analýza:
C25H30ClNO.HC1.0,5H2O vypočteno nalezeno
Příklad 50 l-(2,7-Dichlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(l, 1-dimethylethyl)piperidin-4-ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 49, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije l-(2,7-dichlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-piperidinon (popsaný v příkladu 35, stupni h), se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 51 %, teplota tání: 194 až 196 °C, chromatografie na tenké vrstvě volné báze: Rf = 0,27 (20% ethylacetát v hexanu), volná báze:
’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDC13, 300 MHz)
7,15 (d, J=l,8Hz, 2H),
7,15 (d, >l,8Hz, 2H),
7,13 (d, J=7,8Hz, 2H),
6,90 (dd, >1,8, 7,7Hz,2H),
4,22 (s, 1H),
3,33 (s, 2H),
2,80 (šir.d, >10,8Hz, 2H),
2,52 (šir.t, >11,2Hz, 2H),
1,74 (šir. dt, 2H),
1,50 (šir. dd, 2H),
0.92 (s, 9H), hmotové spektrum: (Cl, CH») m/z 430(M+1,100), 432(60), 434(11), 458(M+29,14), 412(61), 414(44), 394(11). 170(11), hydrochloridová sůl:
elementární analýza:
C25H29C12NO.HČ1
C(%) H(%) N(%) vypočteno 64,32 6,48 3.00 nalezeno 64,03 6,33 2,89.
Příklad 51
4-Buty 1-1-(9,10—dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethy l)p i per id i n^4—o 1
-67CZ 283848 B6
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 49, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se vychází z l-(9,10-dihydro-9,10—methanoantracen—9-ylmethyl)—4— piperidinonu (popsaného ve stupni d příkladu 5) a že se použije n-butyllithiem, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
Teplota tání: 194 až 196 °C, chromatografie na tenké vrstvě volné báze: Rf = 0,22 (30% ethylacetát v hexanu), volná báze:
’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCfi, 250 MHz) 7,20 (m, 4H),
6,94 (m, 4H),
4,26 (s, 1H),
3,41 (s, 2H),
2,73 (m, 2H),
2,60 (d, J=2,0Hz, 2H),
1,53 (m, 10H),
0,9(t,3H), hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 362(M+l,100), 390(M+29,13), 344(47), 304(44) hydrochloridová sůl:
elementární analýza:
C25H3iNO.HC1.0,6H2O
C(%) H(%) N(%) vypočteno 73,45 8,18 3,43 nalezeno 73,09 7,10 4,09.
Příklad 52 —(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(6-methoxy-2-benzothiazyl)piperidin-4-ol
K. chlazenému roztoku (-72 °C) n-butyllithia (2,5M v hexanu, 0,84 ml, 2,1 mmolu. 1,05 ekv.) v tetrahydrofuranu (20 ml) se pod atmosférou dusíku přidá 6-methoxybenzthiazol (jeho příprava je popsána M. D. Friedmen-em, P. L. Stotter-em, K. Folkers-em vJ. Med. Chem. 1973, 16, 1314) (0,36 g, 2,2 mmolu, 1,1 ekv.) ve formě roztoku v tetrahydrofuranu (2 ml). Po 40 minutách se po kapkách přidá tetrahydrofuranový roztok (3 ml) l-(9,10-dihydro-9,10-methanoantracen9-ylmethyl)-4-piperidinonu (popsaného ve stupni d příkladu 5) a směs se ponechá ohřát na okolní teplotu v průběhu 30 minut. Reakční směs se potom míchá po dobu 3 hodin, načež se přelije vodou (20 ml). Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (200 ml). Získaná organická fáze se promyje vodou (2 x 200 ml), vysuší nad bezvodým síranem sodným, zfíltruje a zahustí k získání oleje. Tato reakční část se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu obsahující 30% prvně uvedené složky, načež se zodpovídající frakce eluátu získá požadovaná sloučenina ve formě bělavého pevného produktu.
Výtěžek: 0,74 g (72 %), chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,21 (30% ethylacetát v hexanu),
-68CZ 283848 B6 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCh, 250 MHz) hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 469(M+l,100), 497(M+29,19), 451(17).
Volná báze se rozpustí v diethyletheru obsahujícím malé množství methylenchloridu, získaný roztok se okyselí etherovým roztokem chlorovodíku a hydrochloridová sůl ve formě suspenze se zředí dalším podílem etheru. Tato sůl se odfiltruje, promyje čerstvě destilovaným etherem a vysuší za vakua při teplotě 50 °C a tlaku 10 Pa po dobu 18 hodin, přičemž se získá bělavý pevný produkt.
Teplota tání: 249 až 251 °C (za rozkladu), elementární analýza:
C29H28N2O2S.2HC1.0,25H2O vypočteno nalezeno
C(%)
63,79
63.71
H(%)
5,63
5,49
N(%)
5,13 5,06.
Příklad 53
4—(2-Benzthienyl)-l-(9,10-dihydro-9,10—methanoantracen—9-ylmethyl)piperidin—4—ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 52. avšak s výjimkou spočívající vtom, že se použije benzthiofen, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 90 %, teplota tání: 278 až 285 °C, volná báze:
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(d6-DMSO, 300 MHz) 7,87 (d, J=7,5Hz, 1H),
7,72 (d, J=6,0Hz, 1H),
7,26 (m, 7H),
6,92 (m, 4H),
4,32 (s, 1H),
3,41 (s, 2H),
2,79 (m, 2H),
-69CZ 283848 B6
2,69 (m, 2H),
2,50 (s, 2H),
1,97 (m, 2H),
1,82 (m, 2H), hmotové spektrum: (Cl, CH») m/z 438(M+l,100), 466(M+29,20), 420(35), hydrochloridová sůl:
elementární analýza:
C29H27NOS.HC1.0,2H2O vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
72,92 5,99 2,93
72,72 5,80 2,87.
Příklad 54
-(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(2-furanyl)piperidin^4-ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 52, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se použije furan, se získá požadovaná sloučenina ve formě bělavého pevného produktu.
Výtěžek: 33 %, teplota tání: 265 až 272 °C (za rozkladu), volná báze:
‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDClj 300 MHz)
7,24 (m, 5H),
6,93 (m, 4H),
6,30 (m, 1H),
6,20 (m, 1H),
4,26 (šir.s, 1H),
3,43 (s, 2H),
2,70 (m, 4H),
2,59 (d, 2H),
2,05 (m, 2H),
1,92 (m,2H), hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 372(M+l,100), 400(M+29,17), 354(60), 332(22), hydrochloridová sůl:
elementární analýza:
C25H25NO2.1,3HC1.0,2H2O vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
71,07 6,37 3,12
70,94 6,13 3,17.
Příklad 55 l-(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-y lmethy 1)—4-(2-thienyl)piperidin^l-ol
-70CZ 283848 B6
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 52, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se použije thiofen, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 72 %, teplota tání: 134 až 138 °C, volná báze:
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, 300 MHz) 7,20 (m, 4H),
6,94 (m, 7H),
4,27 (šir.s, 1H),
3,48 (s, 2H),
2,86 (m, 2H),
2,73 (m, 2H),
2,61 (s, 2H),
2,13 (m, 2H),
1,93 (m, 2H), hmotové spektrum: (Cl, CH,) m/z 388(M+l,100), 416(M+29,24), 370(76), 304(19). 196(12), 91(17), hydrochloridová sůl:
elementární analýza:
C25H25NOS.l,4HC1.0,lH2O vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
68,18 6,09 3,18
67,78 5,72 3,14.
Příklad 56 l-(9,10-Dihydro-9,I0-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(5-thiazyl)piperidin-4-ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 52, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se použije thiazol, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého produktu.
Výtěžek: 28 %, teplota tání: 196 až 198 °C (za rozkladu), chromatografie na tenké vrstvě volné báze: Rf = 0,14 (ethylacetát), volná báze:
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, 300 MHz) 8,71 (s, 1H),
7,76 (s, 1H),
7,24 (m, 2H),
7,16 (m,2H),
6,95 (m, 4H),
4,27 (šir.s, 1H),
3,46 (s, 2H),
2,87 (m, 2H),
-71 CZ 283848 B6
2,74 (m, 2H),
2,60 (d, J=l,4Hz, 1H),
2,14 (m, 2H),
1,93 (m, 2H), hmotové spektrum: (Cl, CH,) m/z 389(M+l,100), 417(M+29,23), 371(23), hydrochloridová sůl:
elementární analýza:
C24H25N2OS.2HC1.1,1H2O vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
59,90 5,90 5,82
59,52 5,64 5,64.
Příklad 57 l-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(5-thiazyl)piperidin-4-ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 52, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se použije 2-(trimethylsilyl)thiazol a 2-(2-chlor-9,10-dihydro-9,10methanoantracen-9-ylmethyl)-4-piperidinon (popsaný v příkladu 1 ve stupni m), se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 40 %, teplota tání: 206 až 210 °C (za rozkladu), volná báze:
’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDC13, 300 MHz)
8,71 (s, 1H),
7,76 (s, 1H),
7,20 (m, 1H),
6.97 (m, 2H),
6,89 (dd, J=l,8, 7,7Hz, 1H),
4,26(šir.s, 1H),
3,42 (šir. s, 2H),
2,84 (m, 2H),
2,73 (m, 2H),
2,61 (šir. s, 2H),
2,13 (m, 2H),
1.98 (m, 2H), hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 423(M+l,100), 425(40), 451(M+29,10), 405(24), hydrochloridová sůl:
elementární analýza:
C24H23CIN2OS.2HC1.0,5H2O vypočteno nalezeno
Výchozí 2-(trimethylsilyl)thiazol se připraví následujícím způsobem.
C(%) H(%) N(%)
57,09 5,19 5,55
56,80 5,12 5,37.
-72CZ 283848 B6
Stupeň a
2-trimethylsilyl)thiazol
K. chlazenému roztoku (-98 °C) n-butyllithia (2,5M v hexanu, 5,39 ml, 13,4 mmolu, 1,1 ekv.) v tetrahydrofuranu (100 ml) se pod dusíkovou atmosférou přidá roztok 2-bromthiazolu (2,00 g, 12,2 mmolu) v tetrahydrofuranu (30 ml). Přidá se suspenze vytvořená jako substrát. Po 30 minutovém míchání při teplotě -90 °C se přidá čerstvě destilovaný trimethylsilylchlorid (1,55 ml, 12,2 mmolu, 1,0 ekv.). Reakční směs se potom zahřeje v průběhu jedné hodiny na teplotu -30 °C, načež se k reakční směsi přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Vodná fáze se potom extrahuje diethyletherem (2 x 40 ml). Sloučené organické extrakty se promyjí vodným roztokem hydrogenuhličitanu (2x40 ml), nasycenou solankou (1 x40ml) a vysuší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědla se odeženou a produkt se přečistí destilací v koloně s náplní kuliček za sníženého tlaku (2400 Pa, 110°C). Nukleární magnetickorezonanční spektroskopií bylo zjištěno, že produkt je znečištěn malým množstvím výchozí látky, přičemž bylo rozhodnuto, že tento produkt již nebude dále čištěn. Rovněž nebyl stanoven přesný výtěžek.
Hmotové spektrum: (Cl, CH») m/z 158(M+l,100), 186(M+29,17).
Příklad 58
1—(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(2-fluor-3-pyridyl)piperidin-4-ol
K chlazenému roztoku (-72 °C) destilovaného diisopropylaminu (7,86 ml, 56,1 mmolu, 1,3 ekv.) ve směsi 57 ml tetrahydrofuranu a 37 ml hexanu) se pod atmosférou dusíku přidá n-butyllithium (2,5M v hexanu, 23,8 ml, 59,4 mmolu, 1,4 ekv.). Rezultující roztok se zahřeje na teplotu -20 °C a potom opětovně ochladí na teplotu -72 °C. Potom se po kapkách přidá 2-fluorpyridin (4,50 ml, 53,5 mmolu, 1,25 ekv.), což má za následek vyloučení žluté sraženiny. Reakční směs se potom zahřeje na -50 °C po dobu 45 minut, načež se reakční teplota nechá na krátkou dobu vystoupit na -30 °C a reakční směs se potom znovu ochladí na teplotu -72 °C. K. získanému roztoku se přidá směs 1-(9,10-dihydro-9.10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-piperidinonu (popsaného ve stupni d příkladu 5) (13.0 g, 42.9 mmolu) a lithiumbromidu (7,45 g, 85,8 mmolu, 2 ekv.) v tetrahydrofuranu (48 ml), přičemž přídavek této směsi se děje po kapkách. V průběhu tohoto přídavku se žlutá sraženina rozpustí. Reakční směs se potom ohřeje na -20 °C v průběhu 1.5 hodiny, načež se k ní přidá kyselina octová (10 ml). Rezultující roztok se zředí vodou (400 ml), zalkalizuje 2,5N hydroxidem sodným a extrahuje ethylacetátem (3 x 300 ml). Sloučeninové organické extrakty se vysuší nad bezvodým síranem sodným, zfiltrují a zahustí k získání pevného produktu. Tento produkt se přečistí rekrystalizací z ethylacetátu (3 podíly), přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 13,3 g (77 %), chromatografíe na tenké vrstvě: Rf = 0,22 (30% ethylacetát v hexanu), 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, 300 MHz) 8,09 (d, J=8,2Hz, 1H),
7.91 (dd, J=8,2, 9,4Hz, 1H),
7,21 (m, 5H),
6,94 (m, 4H),
4,27 (s, 1H),
3,48 (s, 2H),
2.91 (m, 2H),
-73 CZ 283848 B6
2,74 (m, 2H),
2,62 (s, 2H),
2,26 (m, 2H),
1,78 (m, 2H), hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 401(M+l,100), 429(M+29,15), 383(21).
Volná báze se rozpustí v etheru a okyselí etherovým roztokem chlorovodíku. Vyloučená hydrochloridová sůl se odfiltruje, promyje etherem a vysuší za vakua při okolní teplotě a tlaku 10 Pa, po dobu 18 hodin, přičemž se požadovaná sloučenina získá ve formě bílého pevného produktu.
Teplota tání: 188 až 191 °C (za rozkladu), elementární analýza:
C26H25FN2O.HC1.0,4H2O vypočteno nalezeno
Příklad 59
C(%) H(%) N(%)
70,31 6,08 6,31
70,65 6,12 5,83.
-(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(3-pyridy lmethyl)piperidin^l-ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 58, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se použije 3—pikolin, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého produktu.
Výtěžek: 46 %, teplota tání: 140 až 142 °C (za rozkladu), volná báze:
’Η-nukfeámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCh, 300 MHz)
8,48 (d, J=3,0Hz, 1H),
7,61 (ddd, J=l,8, 7,7, 7,7Hz. 1H),
7,20 (m, 6H),
6,92 (m, 4H),
4,24 (s, 2H),
3,42 (s, 2H),
2,88 (s, 2H),
2,70 (m, 4H),
2,57 (s, 2H),
1,54 (m, 4H), hmotové spektrum: (Cl, CH») m/z 397(M+l,100), 425(M+29,14), 379(16), 304(16), 89(32), hydrochloridová sůl:
elementární analýza:
C27H28N2O.2HCÍ.1,5H2O vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
65,32 6,70 5,64
65,31 6,59 5,31.
-74CZ 283848 B6
Příklad 60
1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyi)-4-(2-ethylthio-3-pyridyl)piperidin—4-ol
K. roztoku 1 -(9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyI)-4-(2-fluor-3-pyridyl)piperidin-4-olu (popsaného v příkladu 58 (2,00 g, 5,00 mmolů, 1 ekv.) v tetrahydrofuranu (50 ml) se pod atmosférou dusíku přidá sodná sůl ethanthiolu (0,90 g, 10,7 mmolů, 2,2 ekv.). Uvedená thiolátová sůl se připraví z ethanthiolu a hydridu sodného za standardních podmínek. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin, načež se reakce ukončí nalitím do vody (100 ml). Vodná fáze se extrahuje diethyletherem (2 x 100 ml). Sloučené organické extrakty se promyjí vodou (2x100 ml), vysuší nad bezvodým síranem sodným, zfiltrují a zahustí k získání oleje. Získaný reakční produkt se potom přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí etheru a hexanu obsahující 50 % prvně uvedené složky (200 ml), načež se z příslušné reakce eluátu získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 2,00 g (90 %), chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,29 (50% ether v hexanu), 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDC13, 250 ml) hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 443(M+l,100), 471(M+29,16), 425(25).
Volná báze se rozpustí v etheru a okyselí etherovým roztokem chlorovodíku. Hydrochloridová sůl se odfiltruje, promyje čerstvě destilovaným etherem a vysuší za vakua při okolní teplotě a tlaku 10 Pa po dobu 18 hodin, přičemž se požadovaná sůl získá ve formě bílého pevného produktu.
Teplota tání: 176 až 179 °C (za rozkladu), elementární analýza:
C28H30N2OS.2HC1.0,5H2O vypočteno nalezeno
C(%) H(%)
64,11 6,34
64,05 6,32
N(%)
5,34
5,26.
Příklad 61 l-(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(2-propyloxy-3-pyridyl)piperidin-4ol
-75 CZ 283848 B6
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 60, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se použije n-propanol, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého produktu pevné konsistence.
Výtěžek: 86 %, teplota varu: 172 až 175 °C, volná báze:
*H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDC13, 250 MHz)
8,03 (dd, >1,7, 5,0Hz, IH),
7,53 (dd, >1,8, 7,5Hz, IH),
7,22 (m, 4H),
6,92 (m, 5H),
4,37 (t, >6,5Hz, 2H),
4,29 (s, IH),
3,88 (s, IH),
3,48 (s, 2H),
2,80 (m, 4H),
2,62 (s, 2H),
2,02 (m, 4H),
1,83 (m, >6,7, 7,3Hz, 2H),
1,04 (t, >7,4Hz, 3H), hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 441(M+l,100), 469(M+29,14), 423(31), 206(4), 138(8), hydrochloridová sůl:
elementární analýza:
C29H32N2O2.2HC1.0,5H2O vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
66,66 6,75 5,36
67,76 6,59 5.16.
Příklad 62
1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)-3-pyridyl)piperidin-4-ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 60, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se použije 2,2,2-trifluorethanol, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 94 %, teplota tání: 165 až 170 °C (za rozkladu), volná báze:
’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDClj, 300 MHz) 8,03 (dd, >1,2, 4,9Hz, IH),
7,65 (dd, >1,8, 7,5Hz, IH),
7,23 (m, 4H),
6,95 (m, 5H),
4,84 (q,J(H,F)=8,5Hz, 2H),
-76CZ 283848 B6
4,27 (s, 1H),
3,48 (s, 2H),
2,88 (m, 2H),
2,80 (ddd, J=2,3, 11,6, 11,7Hz, 2H),
2,61 (d, J=l,4Hz, 2H),
2,12 (ddd, J=4,5, 12,0,11,9 Hz, 2H),
1,92 (m, 2H).
hmotové spektrum: (Cl, CH») m/z 481(M+l,100), 509(M+29,l), 463(27), hydrochloridová sůl:
elementární analýza:
C2gH27N2O2F3.l,5HCl
C(%) H(%) N(%) vypočteno 62,84 5,37 5,23 nalezeno 62,98 5,40 5,20.
Příklad 63
4-(2-Benzyloxy-3-pyridyl)-l-(9,1 O-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)piperidin-4ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 60, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se použije benzylalkohol, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 94 %, teplota tání: 170 až 180 °C, volná báze:
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDClj, 300 MHz)
8,07 (dd, J=l,8, 5,0Hz, 1H),
7,57 (dd, J=l,8, 7,5Hz, 1H),
7,42 (m, 2H),
7,34 (m, 3H),
7.25 (m, 2H),
7,18 (m,2H),
6,93 (m, 6H),
5,48 (s, 2H),
4.26 (s, IH),
3,72 (s, 1H),
3,45 (s, 2H),
2,86 (m, 2H),
2,75 (ddd, J=2,5, 11,6, 11,4Hz, 2H),
2,60 (d, J=l,4Hz, 2H),
2,09 (m, 2H),
1,96 (m, 2H), hmotové spektrum: (Cl, CH») m/z 489(M+l,100), 517(M+29,13), 471(27), hydrochloridová sůl:
-77CZ 283848 B6
elementární analýza:
C33H32N2O3.2HCl.H2O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 68,39 6,26 4,83
nalezeno 68,30 6,00 4,97.
Příklad 64
1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(2-methoxy-3-pyridyl)piperidin-4-ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 60, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se použije methanol, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 94 %, teplota tání: 225 až 228 °C (za rozkladu), volná báze:
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDC13, 300 MHz)
8,05 (dd, J=4,9, 1,7Hz, 1H),
7,49 (dd, J=7,5, 5,7Hz, 1H),
7,22 (m, 4H),
6,92 (m, 5H),
4,27 (s,lH),
4,02 (s, 3H),
3,78 (s, 1H),
3,48 (s, 2H),
2,83 (m, 4H),
2,61 (d,J=l,4, 2H),
2,00 (m, 4H), hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 413(M+l,100), 441(M+29,13), 395(24), hydrochloridová sůl:
elementární analýza:
C27H28N2O2.HC1O,2H2O vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
71,65 6,55 6,19
71.43 6,46 5,84.
Příklad 65
-(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(2-( l-methyl-ethoxy)-3-pyridyl)piperidin-4-ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 60, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se použije 2-propanol, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: kvantitativní, teplota tání: 156 až 160 °C (za rozkladu),
-78CZ 283848 B6 volná báze:
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDC13, 300 MHz)
8,02 (dd, J=l,8, 5,0Hz, 1H),
7.48 (dd, J=l,8, 7,5Hz, 1H),
7,22 (m, 4H),
6,95 (m, 4H),
6,84 (dd, J=4,9, 7,5Hz, 1H),
5.48 (m, 1H),
4,27 (šiř. s, 1H),
4,09 (šir. s, 1H),
2,82 (m, 4H),
2,61 (d, J=l,4Hz, 2H),
1.99 (m, 4H),
1,39 (d, J=6,2Hz, 6H), hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 441 (M+1,100), 469(M+29,8), 423(27), 399(22), 304(2), 249(9), 235(5), 192(9), 154(69), hydrochloridová sůl:
elementární analýza:
C29H32N2O2.2,3HC1.H2O vypočteno nalezeno
C(%)
64,20
64,55
H(%) N(%)
6,74
6,27
5,16
4.71.
Příklad 66 l-(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(2-(N-pynO-lidinyl)-3-pyridyl)piperidin-4-ol
K. chlazenému roztoku (0 °C) pyrrolidinu (0,417 ml, 5,00 mmolů, 5 ekv.) v tetrahydrofuranu (10 ml) se pod atmosférou dusíku přidá n-buty (lithium (2,5M v hexanu, 1,92 ml, 4,80 mmolu, 4,8 ekv.). Potom se přidá 1-(9,10-dihydro-,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(2-fluor-3pyridyl)piperidin-4-ol (popsaný v příkladu 58) (0,400 g, 1,00 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml). Chladicí lázeň se potom odstaví a roztok se ponechá v průběhu 1,5 hodiny ohřát na okolní teplotu. Po 18 hodinovém míchání nedochází k žádné reakci. Za účelem iniciace a urychlení požadované reakce se přidá 18-crown-6 (0,528 g, 2,00 mmolu, 2,0 ekv.). K reakční směsi se potom přidá voda (30 ml) a získaná směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 20 ml). Sloučené organické extrakty se potom vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k získání oleje. Reakční produkt se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu obsahující 50 % prvně uvedené složky (35 ml), načež se z odpovídající frakce eluátu získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 0,450 g (kvantitativní), chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,23 (50% ethylacetát v hexanu), 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDC13, 300 MHz) 8,35 (dd, J=1,7. 4.6Hz, 1H),
7,63 (dd, J=l,8. 7.9Hz, 1H),
7,22 (m, 4H),
7,12 (dd, J=7,9. 4,6Hz, 1H),
-79CZ 283848 B6
6,93 (m, 4H),
4,27 (šir. s, 1H),
3,48 (s, 2H),
3,21 (m, 4H),
2,85 (m, 2H),
2,76 (m, 2H),
2,63 (d, J=l,3Hz, 2H),
2,01 (m, 6H),
1,70 (m, 2H), hmotové spektrum: (Cl, CH,) m/z 452(M+l,100), 480(M+29,12), 434(16).
Volná báze se rozpustí v etheru a okyselí etherovým roztokem chlorovodíku. Hydrochloridová sůl se odfiltruje, promyje čerstvě destilovaným etherem a vysuší za vakua při teplotě 60 °C a tlaku 16 Pa po dobu 18 hodin, přičemž se požadovaná hydrochloridová sůl získá ve formě bílého pevného produktu.
Teplota tání: 249 až 253 °C, elementární analýza:
C30H33N3O.2HCl.H2O vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
66,60 6,86 7,77
66,78 6,66 7,64.
Příklad 67
-(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(2-(N-methyl-ethylamino)-3pyridyl)piperidin-4-ol
Za použití postupu, který' je analogický s postupem popsaným v příkladu 66, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se použije N-methylethylamin, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 59 %, teplota tání: 179 až 182 °C (za rozkladu), volná báze:
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCh, 250 MHz)
8,36 (dd, J=l,8, 4,6Hz, 1H),
7.67 (dd, J=l,7, 7,9Hz, 1H),
7,23 (m, 4H),
7,13(dd,J=5,l,8,5Hz, 1H),
6,93 (m, 4H),
4,27 (s, 1H),
3,48 (s, 2H),
3,05 (q, J=7,1 Hz, 2H),
2,80 (m, 4H),
2,80 (m, 4H),
2.68 (s, 3H),
2,63 (d, J=l,3Hz,2H),
2,03 (ddd, J=4,8, 11,9, 12,0Hz, 2H),
1,70 (m, 2H)
-80CZ 283848 B6
1,58 (šir. s, 1H),
1,07 (t, J=7,3Hz,3H), hmotové spektrum: (Cl, CHJ m/z 440(M+l,100), 468(M+29,15), 422(21), 420(13), 248(8), 137(9), hydrochloridová sůl:
elementární analýza:
C29H33N3O.l,5HC1.0,5H2O vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
64,53 6,82 7,78
64,71 6,95 7,44.
Příklad 68 l-(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(2-(N-methyl-amino)-3-pyridyl)piperidin—4-ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 66, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se použije methylamin, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 89 %, teplota tání: 220 až 221 °C (za rozkladu), volná báze:
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDClj, 300 MHz)
8.05 (dd, J=l,4, 4,9Hz, 1H),
7,22 (m, 5H),
6.93 (m, 4H),
6.47 (dd, J=5,0, 7,3Hz, 1H),
6.42 (m, 1H),
4.27 (s, 1H),
3.47 (s, 2H),
2.97 (d, J=4,2Hz, 3H),
2.90 (m, 2H),
2.73 (ddd, J=3,3, 11,1, 11,1Hz, 2H),
2,60 (d, J= 1,0Hz, 2H),
2.03 (m, 2H),
1.65 (m, 2H), hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 412(M+l,100), 440(M+29,15), 394(25), hydrochloridová sůl: elementární analýza:
C27H29N3O.2HC1.H2O vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
64,54 6,62 8,36
64,62 6,64 8,12.
-81 CZ 283848 B6
Příklad 69 l-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(5-(hydroxymethyl)-3pyridyl)piperidin—4-ol
Tetrahydrofuranový roztok (15 ml) 4-(5-( terč.butyldimethylsilyl)oxymethyl-3-pyridyl)-l-(2chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)piperidin—4-olu (1,70 g, 3,04 mmolu) se ochladí na teplotu 0 °C pod atmosférou dusíku, načež se k tomuto roztoku přidá tetrabutylamoniumfluorid (l,0N v tetrahydrofuranu, 3,20 ml, 3,20 mmolu, 1,05 ekv.). Reakční směs se ohřeje na okolní teplotu a míchá při této teplotě po dobu 3 hodin. Přidá se voda (15 ml) a rezultující vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3x15 ml). Sloučené organické extrakty se vysuší nad bezvodým síranem sodným, zfíltrují a zahustí k získání oleje, který je požadovaným produktem.
Výtěžek: 1,20 g (89%), chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,11 (5% methanol v diethyletheru); tento produkt nebyl dále čištěn.
’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDClj, 250 MHz) 8,62 (s, IH),
8,42 (s, IH),
7,84 (s, IH),
7,21 (m, 4H),
6,94 (m, 3H),
4,69 (s, 2H),
4,27 (s, IH),
3,44 (s, 2H),
2,90 (m, 2H),
2,74 (m, 2H),
2,62 (d, J=l,3Hz,2H),
2,11 (m, 2H),
1,76 (m, 2H), hmotové spektrum: (Cl, CHJ m/z 447(M+l,100), 449(32), 475(M+29,19), 429(71), 431(25).
Volná báze se rozpustí v etheru a získaný roztok se okyselí etherovým roztokem chlorovodíku. Hydrochloridová sůl se odfiltruje, promyje čerstvě destilovaným etherem a vysuší za vakua při okolní teplotě a tlaku 10 Pa po dobu 18 hodin, přičemž se požadovaná sloučenina získá ve formě bílého pevného produktu.
Teplota tání: 235 až 240 °C (za rozkladu), elementární analýza:
C27H27N2O2C1.2HC1.0,7H2O
C(%) H(%) N(%) vypočteno 60,55 6,23 5,23 nalezeno 60,26 5,71 5,13.
Výchozí silylether se připraví následujícím způsobem.
Stupeň a
3-Brom-5-(hydroxymethyl)pyridin
-82CZ 283848 B6
K. toluenové suspenzi (100 ml) kyseliny 5-bromnikotinové (15,00 g, 74,3 mmolu) se přidá thionylchlorid (6,00 ml, 81 mmolu, 1,1 ekv.). Suspenze se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, přičemž se monitoruje vývoj plynu za použití probublávačky s minerálním olejem. Po 60 minutách se systém stane homogenním a je v něm dosaženo rovnovážného stavu, pokud se jedná o vývoj plynu. Reakční směs se potom ochladí na okolní teplotu. Přebytek thionylchloridu a rozpouštědlo se odeženou za vakua, přičemž se získá pevná hydrochloridová sůl chloridu kyseliny. V jiné baňce se k absolutnímu ethanolu (200 ml) ochlazenému na teplotu -10 °C přidá pod atmosférou dusíku borohydrid sodný (9,10 g, 241 mmolu, 13 ekv.). Přidá se chlorid kyseliny po částech a v průběhu 20 minut, přičemž se reakční teplota vždy udržuje pod 0 °C. Po ukončení tohoto přídavku se reakční směs ohřeje na okolní teplotu a potom míchá po dobu jedné hodiny. Přidá se voda a vodná fáze se extrahuje diethyletherem (2 x 200 ml). Sloučené organické extrakty se promyjí vodou (100 ml), vysuší nad bezvodým uhličitanem draselným a zfiltrují. Po přidání etherového roztoku chlorovodíku se produkt vysráží ve formě hydrochloridové soli. Získaný pevný podíl se vysuší za vakua při okolní teplotě a tlaku 16 Pa po dobu 7 hodin. Nebylo zapotřebí žádné další čištění tohoto produktu.
Výtěžek: 10,04 g (60 %), hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 188(M+1,100), 190(99), 216(M+29,8), 218(8), 170(25), 172(24).
Stupeň b
3- Brom-5-(terc.butyldimethylsilyl)oxymethylpyridin
K methylenchloridovému roztoku (20 ml) 3-brom-5-(hydroxymethyl)pyridinhydrochloridu (popsaného ve stupni a příkladu 69) (1,00 g, 4,48 mmolu) se pod atmosférou dusíku přidá triethylamin (2,50 ml, 17,9 mmolu, 4 ekv.) a terc.butyldimethylsilylchlorid (0,75 g, 5,0 mmolů, 1,1 ekv.). Rezultující roztok se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin, načež se ochladí na okolní teplotu a zředí diethyletherem 200 ml). Organická fáze se promyje 2,5N hydroxidem sodným (1x100 ml), vodou (3x100 ml) a nasycenou solankou (1 x 100 ml). Etherový roztok se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k získání požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek: 1,10 g (81 %).
Produkt nevyžadoval žádné další čištění.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,19 (ethylacetát), hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 302(M+l,100), 304(96), 330(M+29,4), 332(4).
Stupeň c
4- (5-( terč. Butyldimethylsilyl)oxymethyl-3-pyridyl)-l-(2-chlor-9,10-9,10-dihydro-9,10methanoantracen-9-ylmethyl)piperidin—4—ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 1, avšak za předpokladu, že se použijí 3-brom-5-(terc.butyldimethylsilyl)oxymethylpyridin (popsaný ve stupni b příkladu 69) a l-(2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-piperidinon (popsaný ve stupni m příkladu 1), se získá požadovaná sloučenina ve formě oleje.
Výtěžek: 51 %, chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,20 (25% ethylacetát v hexanu), hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 561 (M+l, 100), 563(40), 589(M+29,20), 545(26), 429(26).
-83 CZ 283848 B6
Příklad 70
1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(5-(hydroxy-methyl)-3-pyridyl)piperidin^4-ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 69, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije 4-(5-(terc.butyldimethylsilyl)oxymethyl-3— pyridyl)-l-(9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)piperidin^4-ol, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 85 %, teplota tání: 210 až 215 °C, volná báze:
‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDClj, 250 MHz)
8,65 (d, J=2,0Hz, 1H),
8,42 (d, J=l,4Hz, 1H),
7,84 (dd, J=2,5, 1,3Hz, 1H),
7,22 (m, 4H),
6,93 (m, 4H),
4,89 (šir. t, 1H),
4.63 (d, J=2,8, 2H),
4,46 (šir. s, 1H),
4,29 (s, 1H),
3,49 (s, 2H),
2,87 (m, 4H),
2.63 (s, 2H),
2,06 (m, 2H),
1,73 (m, 2H), hmotové spektrum: (Cl, CH») m/z 413(M+l,100), 441(M+29,17), 395(61), hydrochloridová sůl:
elementární analýza:
C27H28N2O2.2HC1.0,0H2O vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
64,64 6,39 5,58
64,50 6,34 5,48.
Výchozí silylether se připraví následujícím způsobem.
Stupeň a
4-(5-terc.Butyldimethylsilyl)oxymethyl-3-pyridyl)-l-(9,10-di-hydro-9,10-methanoantracen9-ylmethyl)piperidin-4-ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 1, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se vychází z 1-(9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)—lpiperidonu (popsaného ve stupni d příkladu 5) a že se použije 3-brom-5-(terc.butyldimethylsilyl)oxymethylpyridin (popsaný ve stupni b příkladu 69), se získá požadovaná sloučenina ve formě oleje.
-84CZ 283848 B6
Výtěžek: 62 %, chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,25 (30% ethylacetát v hexanu), hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 527(M+l,100), 555(M+29,14), 509(20), 395(20).
Příklad 71
-(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-y Imethy l)-4-(2-hydroxy-methy l)-5-thiazyl)piperidin—4-ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 69, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije l-(9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9ylmethyl)-4-(5-(5-(2-terc.butyldimethylsilyloxymethyl)thiazyl))piperidin-4-ol, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 48 %, teplota tání: 145 až 150 °C, chromatografie na tenké vrstvě volné báze: Rf = 0,18 (ethylacetát), volná báze:
‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCh, 300 MHz) 7,56 (s, 1H),
7,25 (m, 2H),
7,16 (m, 2H),
6,94 (m, 4H),
4,89 (s, 2H),
4,28 (šir. s, 1H),
3,46 (s, 2H),
2,85 (m, 2H),
2,73 (m, 2H),
2,11 (m, 2H),
1,93 (m, 2H), hmotové spektrum: (Cl, CHJ m/z 419(M+l,100), 447(M+29,16), 401(42), 304(50), hydrochloridová sůl:
C25H26N2O2S.C6H8O7
C(%) H(%) N(%) vypočteno 60,97 5,61 4,59 nalezeno 60,86 5,80 4,35.
Výchozí silylether se připraví následujícím způsobem.
Stupeň a
2-Formylthiazol
K chlazenému roztoku (-95 °C) terc.butyllithia (1,7M v pentanu, 17,9 ml, 30,5 mmolu, 2,0 ekv.) v tetrahydrofuranu (150 ml) se pod dusíkovou atmosférou přidá 2-bromthiazol (2,50 g, 15,3 mmolu). Rezultujicí suspenze se potom míchá při teplotě nižší než -80 °C po dobu 45 minut. Roztok lithiovaného thiazolu se potom zavede trubičkou do roztoku dimethylformamidu (1,42 ml) v tetrahydrofuranu (100 ml) při teplotě -90 °C. Reakční směs se potom nechá ohřát na okolní teplotu v průběhu dvou hodin, načež se k reakční směsi přidá voda (100 ml). Vodná fáze
-85 CZ 283848 B6 se extrahuje ethylacetátem (3 x 75 ml). Sloučené organické extrakty se vysuší na bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustím přičemž se získá požadovaný produkt ve formě surového oleje.
Výtěžek: 87 %, chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,50 (40% ethylacetát v hexanu; získaný produkt nebyl dále jakkoliv specifikován a získaná surová sloučenina se použije pro redukci borohydridem sodným.
Stupeň b
2-(Hydroxymethyl)thiazol
K ochlazenému roztoku (0 °C) 2-formylthiazolu (popsaného ve stupni a příkladu 71) (1,50 g,
13,27 mmolu) v methanolu (25 ml) se pod atmosférou dusíku přidá borohydrid sodný (0,300 g,
7,94 mmolu). Po ukončení tohoto přídavku se reakční směs ohřeje v průběhu jedné hodiny na okolní teplotu, načež se při okolní teplotě míchá po dobu 3 hodin. Přebytek reakčního činidla se potom rozloží acetonem (10 ml) a směs se potom míchá po dobu 18 hodin. Reakční směs se okyselí 3N kyselinou chlorovodíkovou (25 ml), ochladí na teplotu 0 °C a opětovně zalkalizuje 2,5N hydroxidem sodným (40 ml). Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3 x 25 ml). Sloučené organické extrakty se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí, přičemž se požadovaný produkt získá ve formě relativně čistého oleje.
Výtěžek: 62 %, chromatografie na tenké vrstvě: Rt- =0,15 (40% ethylacetát v hexanu). Nebylo zapotřebí žádné další čištění získaného produktu.
Hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 116(M+1,82), 144(M+29,17), 98(100).
Stupeň c
2-(terc.Butyldimethylsilyl)oxymethylthiazol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným ve stupni b příkladu 69, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije 2-(hydroxymethyl)thiazol (popsaný ve stupni b příkladu 71), se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 92 %, chromatografie na tenké vrstvě: Rt-= 0,21 (10% ether v hexanu), hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 230(M+l,26), 258(M+29,11), 214(24), 172(100).
Stupeň d
4—(2-(terc.Butyldimethylsilyl)oxymethyl-5-thiazyl)-l-(9,10-di-hydro-9,10-methanoantracen9-ylmethyl)piperidin-4-ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 1, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se vychází z 1-(9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4piperidinonu (popsaného ve stupni d příkladu 5) a že se použije 2-(terc.butyldimethylsilyl)oxymethylthiazol (popsaný ve stupni c příkladu 71), se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje.
Výtěžek: 58 %, chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,19 (25% ethylacetát v hexanu), hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 533(M+l,100), 561(M+29,16), 515(21), 475(12).
-86CZ 283848 B6
Příklad 72
-(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-y lmethyl)-4-(5-N-methyl-karbamoylmethyl-3pyridyl)piperidin-4-ol
K roztoku 1 -(9,1O-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4—(5-(hydroxymethyl)-3pyridyl)piperidin-4-olu (popsaného v příkladu 70) (0,50 g, 1,12 mmolu) v methylenchloridu (5 ml) se přidá methylisokyanát (0,070 ml, 1,18 mmolu, 1,05 ekv.) a N-methylpiperidin (0,10 ml, 0,82 mmolu, 0,75 mmolu). Rezultující roztok se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 9 hodin, načež se ochladí na okolní teplotu a zředí ethylacetátem (100 ml). Organická fáze se promyje vodou (2 x 100 ml), vysuší nad bezvodým síranem sodným, zfiltrují a zahustí. Reakční produkt se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu obsahující 75 % prvně uvedené složky (60 ml), načež se z odpovídající frakce eluátu získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 0,380 g (67 %), chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,22 (75% ethylacetát v hexanu), ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDC13, 250 MHz)
8,70 (d, J=2,lHz, 1H),
8,49 (s, 1H),
7.80 (s, 1H),
7,2 (m, 4H),
6,95 (m, 3H),
5,12 (s, 2H),
4.73 (šir. m, 1H),
4,27 (s, 1H),
3,44 (s, 2H),
2,90 (m, 2H),
2.81 (d, J=4,8Hz,3H),
2.73 (m, 2H),
2,62 (s, 2H),
2,10 (m, 2H),
1,77 (m, 2H), hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 504(M+l,100), 506(38), 532(M+29,11), 486(25), 447(45), 429(32).
Volná báze se rozpustí v etheru obsahujícím methylenchlorid a okyselí etherovým roztokem chlorovodíku. Hydrochloridová sůl se vysráží zředěním etherem, zfíltruje a vysuší za vakua při teplotě okolí a tlaku 10 Pa po dobu 18 hodin, přičemž se požadovaný produkt získá ve formě bílého pevného produktu.
Teplota tání: 200 až 204 °C (za rozkladu),
elementární analýza:
C29H30CIN3.2HCI.H2O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 58,54 5,76 7,06
nalezeno 58,56 5,67 7,10.
-87CZ 283848 B6
Příklad 73
1-(9,10-Dihydro-9,l 0-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-( 5-(l-hydroxy-ethyl)-3-pyridyl)piperidin—4-ol
Suspenze l-(9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(5-formyl-3-pyridyl)piperidin-4-olu (0,350 g, 0,852 mmolu) v tetrahydrofuranu (20 ml) se pod dusíkovou atmosférou ochladí na teplotu 0 °C. K suspenzi se potom po kapkách přidává methyllithium (l,0M v diethyletheru, 1,72 ml, 2 ekv.), přičemž dochází k potupnému rozpouštění pevného podílu suspenze. Rezultující roztok má zlatohnědou barvu. Reakční směs se potom ohřeje na teplotu 10 °C a míchá při této teplotě po dobu 2,5 hodiny. Po ukončení tohoto časového úseku se k reakční směsi přidá voda (25 ml) a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3 x 20 ml). Sloučené organické extrakty se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k získání oleje. Tento reakční produkt byl přečištěn mžikovou chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu a diethyletheru obsahující 10 % prvně uvedené složky (30 ml), načež se z odpovídající frakce eluátu získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 0,280 g (77 %), chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,17 (10% methanol v diethyletheru), 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDClj, 300 MHz) 8,65 (d, J=2,2Hz, 1H),
8.48 (d, J=2,0Hz, 1H),
7,83 (t, J=2,lHz, 1H),
7,24 (m, 2H),
7,18 (m, 2H),
6.95 (m, 4H),
4.95 (q, J=6,5Hz, 1H),
4,28 (šir. s, 1H),
3.49 (šir. s, 2H),
2,94 (m, 2H),
2,74 (m, 2H),
2.63 (šiř. s, 2H),
2,13 (m, 2H), 1,59 (m, 3H), hmotové spektrum: (CI, CHj) m/z 427(M+l,100), 455(M+29,17), 409(62), 235(11), 221(22), 206(17), 169(28).
Volná báze se rozpustí v methylenchloridu obsahujícím malé množství methanolu a získaný roztok se okyselí etherovým roztokem chlorovodíku. Hydrochloridová sůl se vysráží zředěním etherem, zfiltruje, promyje čerstvě destilovaným etherem a vysuší za vakua při teplotě 60 °C a tlaku 10 Pa po dobu 18 hodin, přičemž se požadovaná sloučenina získá ve formě bílého pevného produktu.
Teplota tání: 177 až 183 °C.
Výsledky elementární analýzy pro dihydrochlorid nebyly v souladu s vypočítanými hodnotami. 'H-nukleámí magnetickorezonanční a hmotové spektrum uvedené soli bylo v naprosté shodě s navrženou strukturou.
Výchozí pyridinaldehydový derivát se připraví následujícím způsobem.
-88CZ 283848 B6
Stupeň a
-(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(5-formyl-3-pyridy l)p i perid in—4—ol K. ochlazenému roztoku (-78 °C) oxalylchloridu (0,597 ml, 6,84 mmolu, 2 ekv.) v methylenchloridu (15 ml) se pod dusíkovou atmosférou přidá čerstvě destilovaný dimethylsulfoxid (0,971 ml, 13,68 mmolu, 4 ekv.). Po 10 minutách se přidá l-(9,10-dihydro9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(5-hydroxymethyl)-3-pyridyl)piperidin-4-ol (popsaný v příkladu 70) (1,41 g, 3,42 mmolu) ve formě roztoku v dimethylsulfoxidu (15 ml). Reakční směs se potom míchá při teplotě -78 °C po dobu jedné hodiny, načež se kní přidá triethylamin (3,81 ml, 27,4 mmolu, 8 ekv.). Chladicí lázeň se potom odstaví a reakční směs se ponechá ohřát v průběhu dvou hodin na okolní teplotu. Za účelem ukončení reakce se přidá voda (35 ml) a reakční produkt se extrahuje methylenchloridem (3 x 20 ml). Sloučené organické extrakty se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí, přičemž se jako zbytek po tomto zahuštění získá bílý pevný produkt. Tento reakční produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu obsahující 10 % prvně uvedené složky, přičemž obsah této složky v eluční soustavě postupně klesá a nakonec se eluuje pouze čistým ethylacetátem (65 ml). Potom se zodpovídající frakce eluátu získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 1,04 g (74 %), chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,25 (10% hexan v ethylacetátu), hmotové spektrum: (Cl, CH,) m/z 41 l(M+l,100), 439(M+29,14), 393(18), 260(7), 219(10). 206(25), 169(12).
Příklad 74
1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(5-(methoxy-karbonyl)-3-pyridyl)piperidin-4-ol
K. heterogennímu roztoku l-(9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(5-(4— methyl-2,6.7-trioxabicyklo/2.2.2/okt-l-yl)-3-pyridyl)piperidin—4-olu (0,970 g, 1,90 mmolu) v methanolu (5 ml) se pod atmosférou dusíku přidá kyselina sírová (0,21 ml, 2 ekv.). Po přidání kyseliny se suspendovaný pevný podíl rozpustí. Reakční směs se potom míchá po dobu 24 hodin, načež se zalkalizuje 2,5N hydroxidem sodným (25 ml). Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3 x 20 ml). Sloučené organické extrakty se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k získání oleje. Tento reakční produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu obsahující 20 % prvně uvedené složky, načež se z příslušné frakce eluátu získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 0,560 g (67 %), chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,21 (20% hexan v ethylacetátu), 1 H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCh, 300 MHz) 9,10 (d, J=l,8Hz, 1H),
8,93 (d, J=2,3Hz, 1H),
8,38 (t, J=2,lHz, 1H),
7,27 (m, 2H),
7,18 (m, 2H),
6.95 (m, 4H),
4,29 (šir. s, 1H),
3.95 (s, 3H),
-89CZ 283848 B6
3,49 (s, 2H),
2,95 (m, 2H),
2,73 (m, 2H),
2,63 (s, 2H),
2,15 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 441(M+l,100), 469(M+29,15), 423(11), 145(9), 103(11), 85(20).
Volná báze se rozpustí v etheru obsahujícím methylenchlorid a okyselí etherovým roztokem chlorovodíku. Hydrochloridová sůl se vysráží zředěním etherem, načež se odfiltruje, promyje čerstvě destilovaným etherem a vysuší za vakua při teplotě 60 °C a tlaku 10 Pa po dobu 18 hodin, přičemž se požadovaná sloučenina získá ve formě bílého pevného produktu.
Teplota tání: 243 až 247 °C (za rozkladu), elementární analýza:
C28H28N2O3.2HCl.H2O
C(%) H(%) N(%) vypočteno 63,28 6,07 5,27 nalezeno 63.24 5,90 5,03.
Výchozí orthoester se připraví následujícím způsobem.
Stupeň a
3-Methyl-3-oxetanmethyl-5-bromnikotinát
K. toluenové suspenzi (50 ml) kyseliny 5-bromnikotinové (5,02 g, 24,9 mmolů) se přidá thionylchlorid (2,0 ml, 27.4 mmolů, 1,1 ekv.). Suspenze se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, přičemž se monitoruje vývoj plynu za použití probublávačky s minerálním olejem. Po 45 minutách se systém stane homogenním a dosáhne se rovnovážného stavu, pokud jde o vývoj plynu. Reakční směs se potom ochladí na okolní teplotu. Přebytek thionylchloridu a rozpouštědlo se odeženou za vakua a nahradí methylenchloridem (50 ml). Přidá se oxetanmethanol (2,73 ml, 27,4 mmolů, 1,1 ekv.) a potom ještě triethylamin (8.70 ml, 62,3 mmolů, 2,5 ekv.). V průběhu míchání reakční směsi při okolní teplotě pod atmosférou dusíku se vyloučí výrazné množství sraženiny. Po 24 hodinách se přebytek reakčního činidla rozloží vodou (40 ml) a vodná fáze se extrahuje methylenchloridem (2 x 50 ml). Sloučené organické extrakty se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k získání oleje. Reakční produkt se potom přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu obsahující 20% prvně uvedené složky (250 ml), načež se z příslušné frakce eluátu získá požadovaná sloučenina ve formě vysoce krystalického bílého produktu.
Výtěžek: 5,10 g (72 %), chromatografie na tenké vrstvě: Rf= 0,15 (20% ethylacetát v hexanu), hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 286(M+l,100), 288(99), 314(M+29,15), 316(15).
Stupeň b
3-Brom-5-(4-methyl-2,6.7-trioxabicyklo/2.2.2/oktyl)pyridin
Methylenchloridový roztok (30 ml) 3-methyl—3-oxetanmethyl-5-bromnikotinátu (popsaného ve stupni a příkladu 74) (2,50 g, 8,73 mmolů) se ochladí na teplotu 0 °C pod dusíkovou atmosférou.
-90CZ 283848 B6
Potom se přidá etherát fluoridu boritého (1,34 ml, 10,9 mmolu, 1,25 ekv.) a rezultující roztok se míchá při teplotě 0 °C po dobu 25 hodin. K. reakční směsi se potom přidá přebytek triethylaminu, načež se zředí diethyletherem, což má za následek vysrážení aminových solí. Roztok se potom zfiltruje přes silikagel (20 g), který byl předběžně zpracován 1% triethylaminem v etheru, za účelem odstranění hlavního podílu nečistot. Získaný reakční produkt se potom přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu obsahující 15% prvně uvedené složky (150 ml), načež se zodpovídající frakce eluátu získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek: 2,02 g (81 %), chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,29 (20% ethylacetát v hexanu obsahující 1 % triethylaminu), hmotové spektrum: (Cl, CH») m/z 286(M+l,100), 288(99), 222(19), 314(M+29,19), 316(19).
Stupeň c l-(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(5-(4-methyl-2,6,7-trioxabicyklo/2.2.2/-1-okty l)-3-pyridyl)piperidin-4-ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 1, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se vychází z l-(9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4piperidinonu (popsaného ve stupni d příkladu 5) a že se použije 3-brom—5-(4—methyl-2,6,7trioxabicyklo/2.2.2/oktyl)pyridin (popsaný ve stupni b příkladu 74), se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 75 %, chromatografie na tenké vrstvě: Rf - 0,25 (20% hexan v ethylacetátu), hmotové spektrum: (Cl, CH») m/z 511 (M+l, 100), 539(M+29,16), 493(16).
Příklad 75 l-(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(5-(N-propyl-karboxamido)-3pyridyl)piperidin-4-ol
Roztok 1 -(9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4—(5-(methoxykarbonyl)—3-pyridyl)piperidin-4-olu (popsaného v příkladu 74) (0,560 g, 1,27 mmolu) v propylaminu (5 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku po dobu 68 hodin. Rozpouštědlo se potom odežene za vakua, přičemž se jako zbytek získá olej. Tento surový reakční produkt se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití elučního činidla tvořeného ethylacetátem (35 ml), načež se zodpovídající frakce eluátu získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 0,450 g (76 %), chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,19 (ethylacetát), ‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDC13, 250 MHz) 8,84 (d, J=2,2Hz, 1H),
8,81 (d, J=2,0Hz, 1H),
7,26 (m, 2H),
7,19 (m, 2H),
6,94 (m, 4H),
4,29 (šir. s, 1H),
3,49 (s, 2H),
-91 CZ 283848 B6
3,42 (m, 2H),
2,95 (m, 2H),
2,72 (m, 2H),
2,62 (d, J=l,4Hz, 2H),
2,14 (m, 2H),
1,75 (m,2H),
1,64 (m,2H),
0,99 (t, J=7,5Hz, 3H), hmotové spektrum: (Cl, CH,) m/z 468(M+l,l00), 496(M+29,16), 450(14).
Volná báze se rozpustí v methanolu a získaný roztok se okyselí etherovým roztokem chlorovodíku a zředí etherem, což má za následek vyloučení soli. Hydrochloridová sůl se odfiltruje, promyje čerstvým etherem a vysuší za vakua při teplotě 60 °C a tlaku 10 Pa po dobu 18 hodin, přičemž se požadovaná sůl získá ve formě bílého pevného produktu.
Teplota tání: 205 až 208 °C, elementární analýza:
C3oH33N302.2HC1.0,4H20
C(%) H(%) N(%) vypočteno 65,79 6,59 7,67 nalezeno 65,70 6,64 7,47.
Příklad 76 l-(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(2-N,N-dimethylsulfamoylfenyl)piperidin-4-ol
Roztok n—butyllithia (1,21 ml, 2,29M roztoku v hexanech, 2,77 mmolů) v tetrahydrofuranu (10 ml) se ochladí na teplotu -30 °C, načež se k němu přidá roztok N,N-dimethylbenzensulfonamidu (510 mg, 2,77 mmolů) v tetrahydrofuranu (5 ml). Získaná směs se zahřeje na teplotu 0 °C a při této teplotě se míchá po dobu 20 minut, načež se ochladí na teplotu -30 °C a potom se k ní přidá roztok 1-(9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-piperidinonu (popsaného ve stupni d příkladu 5) (700 mg, 2,31 mmolů) v tetrahydrofuranu (5 ml). Směs se potom ohřeje na okolní teplotu a při této teplotě se míchá po dobu 0,5 hodiny, načež se nalije do IN vodného roztoku hydroxidu sodného (25 ml). Získaná směs se extrahuje chloroformem (3 x 50 ml). Organické extrakty se promyjí solankou (50 ml), sloučí, vysuší nad bezvodým uhličitanem draselným, zfiltrují a odpaří, přičemž se jako zbytek získá jantarově zbarvená pěna (1,3 g). Po přečištění tohoto produktu mžikovou chromatografii za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a acetonu v objemovém poměru měnícím se od 6:1 do 3:1 se získá bílý pevný produkt (502 mg). Tento produkt se rozpustí v diethyletheru a k získanému roztoku se potom přidá etherový roztok chlorovodíku, přičemž se získá hydrochloridová sůl ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 486 mg (0,92 mmolů, 40 %), teplota tání: 220 až 223 °C.
elementární analýza:
C29H32N2O3S.HC1.0,25H2O
C(%) H(%) N(%) vypočteno 65,77 6,38 5,29 nalezeno 65,95 6,35 5,12,
-92CZ 283848 B6
H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(d6-DMSO, d-TFA) 7,70-7,35 (m, 8H), 7,03 (m, 4H), 4,49 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 2,96 (s, 6H), 2.76 (s, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,32 (m, 2H),
hmotové spektrum: (Cl, CH,) m/z 490(36), 489(M+l,100), 471(11).
Příklad 77
-(9,1O-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-y lmethyl)-4-(2-N-methyl-sulfamoy lfeny 1)piperidin-4-ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 76, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se při řízené lithiační reakci použije N-methylbenzensulfonamid, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 42 %, teplota tání: 179 až 182 °C, elementární analýza:
c2Sh30n2o3s C(%) H(%) N(%)
vypočteno nalezeno 70,86 6,37 5,90 60,73 6,42 5,89,
H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(d6-DMSO) 7,98 (d, J=6,9Hz, 1H), 7,65 (d, J=8,3Hz, 1H), 7,55 (t, J=7,2Hz, 1H), 7.43 (t, J=7,2Hz, 1H), 7,26 (m, 4H), 6,89 (m, 5H), 5.44 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 3,42 (s, 2H), 2,78 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 2.45 (s, 2H), 2,02 (šir. s, 4H),
hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 476(31), 475(M+l,100), 457(18).
Příklad 78
-(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl}-4-(2-N,N-dimethy lsulfamoyl-5methoxyfenyl)piperidin—4-ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 76, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se při řízené lithiační reakci použije N,N-dimethyl-4—methoxybenzen, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 26 %,
teplota tání: 101 až 103 °C,
elementární analýza: C(%) H(%) N(%)
vypočteno 69,42 6,61 5,40
nalezeno 69,25 6,48 5,30,
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(dé-DMSO) 7,69 (d, J=8,9Hz, 1H), 7,23 (m, 5H), 6,91 (m, 5H), 5,05 (s, 1H), 4,31 (s,lH), 3,83 (s, 3H), 3,41 (s, 2H), 2,79 (s, 6H), 2,72 (m, 4H), 2,49 (s, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,90 (d, J=12,4Hz, 2H),
hmotové spektrum: (Cl, CH») m/z 520(34), 519(M+l,100), 518(15), 501(11).
Příklad 79 —(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(2-N-methyl-sulfamoyl-5-methoxyfenyl)piperidin-4-ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 76, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se při řízené lithiační reakci použije N-methyl-4-methoxybenzensulfonamid, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 23 %, teplota tání: 209 až 211 °C, elementární analýza:
C29H32N2O4S
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 69,02 6.39 5,55
nalezeno 69,08 6.43 5,46,
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(d6-DMSO) 7,93 (d, J=8,9Hz, 1H),
7,26 (m, 4H),
7,05 (d, J=2,0Hz, 1H),
6,90 (m, 6H),
5,44 (s, 1H),
CZ 283848 B6 4,31 (s, 1H), 3,81 (s,3H), 3.41 (s, 2H), 2,72 (m, 4H), 2,50 (s, 2H), 2.41 (d, J=4,5Hz,3H), 2,03 (m,4H),
hmotové spektrum: (IC, CH4) m/z 506(35), 505(M+l,100).
Příklad 80
-(9,1O-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethy l)-4—(2-N-propy l-sulfamoyl-5-methoxyfenyl)piperidin-4-ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 76, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se při řízené lithiační reakci použije N-propyl—4-methoxybenzensulfonamid, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 34 %, teplota tání: 169 až 170 °C, elementární analýza:
C31H36N2O4S C(%) H(%) N(%)
vypočteno nalezeno 69,90 6,81 5.26 69,79 6,92 5,29,
H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(d6-DMSO) 7.96 (d, J=8,8Hz, 1H), 7.28 (m, 4H), 7.05 (m, 1H), 6.98 (m, 4H), 5.51 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 2.68 (m, 6H), 2.51 (s, 2H), 2,03 (m, 4H), 1,41 (m,2H), 0.82 (t, J=7,4Hz, 3H),
hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 506(35), 505(M+l,100).
Příklad 81 l-(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(2-N-propyl-sulfamoylfenyl)piperidin—4-ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 76, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se při řízené lithiační reakci použije N—propylbenzensulfonamid, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 54 %, teplota tání: 131 až 133 °C, elementární analýza:
C3oH34N203S.O,25H20 C(%) H(%) N(%)
vypočteno nalezeno 71,04 6,85 5,52 71,03 6,82 5,69,
H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(d6-DMSO) 8,01 (m, 1H), 7,63 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,54 (t, J=6,5Hz, 1H), 7,42 (t, J=7,lHz, 1H), 7,26 (m, 4H), 6,92 (m, 4H), 4.31 (s,lH), 3.41 (s, 2H), 3.31 (m, 2H), 2,73 (m, 6H), 2,03 (šir. s, 4H), 1.41 (m, 2H), 0,81 (t, J=7,3Hz),
hmotové spektrum: (Cl, CHJ m/z 504(35), 503(M+l,100).
Příklad 82 l-(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(2-pyrrolidinylsulfamoylfenyl)piperidin^l-ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 76, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se při řízené lithiační reakci použije pyrrolidinylbenzensulfonamid, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 15 %, teplota tání: 203 až 204 °C, elementární analýza:
C31H34N2O3 C(%) H(%) N(%)
vypočteno nalezeno 72,34 6,66 5,44 72,22 6,72 5,41,
H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(dé-DMSO) 7,76 (m, 2H), 7,56 (t, J=7,7Hz, 1H), 7,45 (t, J=7,6Hz, 1H), 7,23 (m, 4H),
-96CZ 283848 B6
6,92 (m, 4H), 5,01 (s, 1H),
4,31 (s,lH),
3,40 (s, 2H),
3,30 (m, 4H),
2,73 (m, 4H),
2,49 (s, 2H),
2,09 (m, 2H),
1,88 (m, 6H), hmotové spektrum: (Cl, CHJ m/z 516(33), 515(M+l,100).
Příklad 83
-(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(2-N-ethyl-sulfamoylfenyl)piperidin4-o 1
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 76, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se při řízené lithiační reakci použije N-ethylbenzensulfonamid, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 52 %, teplota tání: 184 až 185 °C, elementární analýza:
C29H32N2O3S.0,2H2O
C(%) H(%) N(%) vypočteno 71,28 6,60 5,73 nalezeno 70,90 6,66 5,79, 1 H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (d6-DMSO)
9,02 (d, J=7,9Hz, 1H), 7,64 (d, J=7,9Hz, 1H), 7,55 (t, J=7,2Hz),
7.44 (t, J=7,2Hz),
7,26 (m, 4H), 7,08 (m, 1H),
6,93 (m, 4H),
5.50 (s, 1H),
4,32 (s, 1H),
3,42 (s, 2H),
2,82 (m, 6H),
2.51 (s, 2H), 2,04 (s, 4H),
1,02 (t, J=7,0Hz, 3H), hmotové spektrum: (Cl, CHJ m/z 490(31), 489(M+l,100), 471(11).
Příklad 84
-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(2-N-methylsulfamoyl)-5methoxyfenyl)piperidin^-ol
-97CZ 283848 B6
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 76, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se při řízené lithiační reakci použije N-methyl-4-methoxybenzensulfonamid a že se použije l-(2-chlor-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-piperidon (popsaný ve stupni m příkladu 1), se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 29 %, teplota tání: 179 až 182 °C, elementární analýza:
vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
64,61 5,79 5,19
64,30 5,90 5,18, 1 H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (d6-DMSO)
7,94 (d, J=8,8Hz, 1H),
7,26 (m, 4H),
7,05 (s, 1H),
6,97 (m, 4H),
6.81 (q, J=5,2Hz, 1H),
5,45 (s, 1H),
4,30 (s, 1H),
3.82 (s, 3H),
3.41 (s, 2H),
2,78 (m, 4H),
2,50 (s, 2H),
2.42 (d, J=5,2Hz, 3H),
2,04 (s, 4H), hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 542(13), 541(43), 540(38), 539(M+l,100).
Příklad 85 l-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(2-N,N-dimethylsulfamoyl5-methoxyfenyl)piperidin-4-ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 76, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se při řízené lithiační reakci použije N,N-dimethyl-4-methoxybenzensulfonamid a že se použije l-(2-chlor-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-piperidon (popsaný ve stupni m příkladu 1), se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 27 %, teplota tání: 190 až 191 °C, elementární analýza:
C3oH33C1N204S
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 65,15 6,01 5,06
nalezeno 64,86 5,98 4,80,
’Η-nukleámí magneti ckorezonanční spektrum:
(d6-DMSO) 7,69 (d, J=8,9Hz, 1H),
7,23 (m, 5H),
-98CZ 283848 B6
6,97 (η, 4H),
5,05 (s, 1H),
4,34 (s, 1H),
3,82 (s, 3H),
3,39 (šir. s, 2H),
2,79 (šir. m, 10H),
2,50 (s, 2H),
2,13 (m, 2H),
1,88 (m, 2H), hmotové spektrum: (Cl, CH») m/z 556(10), 555(34), 554(31), 553(M+1,1OO), 535(13).
Příklad 86
1((9S, 10S)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4—(2-N-methylsulfamoyl-5-methoxyfenyl)piperidin-4-ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 76, avšak výjimkou spočívající vtom, že se při řízené lithiační reakci použije N-methyl-4—methoxybenzensulfonamid a že se použije l-((9S,10S)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)4-piperidon, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 44 %, teplota tání: 140 až 142 °C, elementární analýza:
C29HjiC1N2O4S
C(%) H(%) N(%) vypočteno 64,18 5,83 5,16 nalezeno 64,14 5,94 4,19, ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (d6-DMSO)
7,94 (d, J=8,8Hz, 1H),
7.25 (m, 4H),
7,05 (d, J=2,5Hz, 1H),
6,98 (m, 4H),
6.80 (q, J=5,lHz, 1H),
5,43 (s, 1H),
4,34 (s, 1H),
3.81 (s,3H),
3,40 (s, 2H),
2,78 (m, 4H),
2,50 (s, 2H),
2,42 (d, J=5,2Hz, 3H),
2,04 (s, 4H), hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 542(14), 541(38). 540(26), 539(M+l,100).
Příklad 87 l-(2,7-Dichlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(3-pyridyl)piperidin—l-ol
-99CZ 283848 B6
K tetrahydrofuranovému roztoku (10 ml) l-(2,7-dichlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen9-ylkarbonyl)-4-(3-pyridyl)piperidin^l—olu (280 mg, 0,602 mmolu) se pod atmosférou dusíku přidá etherát fluoridu boritého (0,306 ml, 2,41 mmolu, 4 ekv.) a boran-di-methylsulfidový komplex (10M, 0,250 ml, 4 ekv.). Reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Po uplynutí této doby se přidá roztok methanolu a 3N kyseliny chlorovodíkové (25 ml, v objemovém poměru 1:1) a v zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem se pokračuje ještě po dalších 20 minut. Reakční směs se potom ochladí na okolní teplotu a zalkalizuje 2,5N hydroxidem sodným (20 ml). Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3 x 20 ml). Sloučené organické extrakty se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, zfíltrují a zahustí k získání oleje. Tento reakční produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla (30 ml), načež se z odpovídající frakce eluátu získá požadovaný produkt ve formě bílé pěny.
Výtěžek: 190 mg (70 %), chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,19 (ethylacetát), 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDClj, 300 MHz) 8,76 (d, J=2,lHz, 1H),
8,50 (dd, J=l,5, 4,7Hz, 1H),
7.80 (dt, J=2,0, 8,0Hz, 1H),
7,27 (m, 1H),
7,16 (m, 4H),
6,92 (dd, J=l,8, 7,8Hz, 2H),
4,25 (šir. s, 1H),
3,42 (šir. s, 2H),
2,90 (m, 2H),
2,76 (m, 2H),
2,63 (šir. s, 2H),
2,13 (m, 2H),
1.80 (m, 2H), hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 451(M+l,100), 453(60), 479(M+29,16), 481(11), 433(17). 435(11).
Volná báze se rozpustí ve směsi methanolu a methylenchloridu, získaný roztok se okyselí etherovým roztokem chlorovodíku a hydrochloridová sůl se vysráží zředěním etherem. Tato sůl se potom odfiltruje, promyje čerstvě destilovaným etherem a vysuší za vakua při teplotě 60 °C a tlaku 10 Pa po dobu 18 hodin, přičemž se požadovaná hydrochloridová sůl získá ve formě bílého pevného produktu.
Teplota tání: 252 až 254 °C (za rozkladu), elementární analýza:
C26H25C12N2O.2,1 HCI.2H2O vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
55.37 5,38 4.97
55.26 4,96 4.70.
Výchozí amid se připraví následujícím způsobem.
Stupeň a l-(2,7-Dichlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylkarbonyl)-4-(3-pyridyl)piperidinol
- 100CZ 283848 B6
K. toluenovému roztoku (10 ml) kyseliny 2,7-dichlor-9,10-dihydro-9,10-methano-9-antracenkarboxylové (popsané ve stupni e příkladu 35) (0,363 g, l,19mmolu) se přidá thionylchlorid (0,087 ml, 1,2 mmolů, 1 ekv.). Reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, přičemž se monitoruje vývoj plynu pomocí probublávačky s minerálním olejem. Toluen se potom odežene a nahradí čerstvým toluenem, načež se roztok odpaří k suchu. Tento postup se opakuje dvakrát. Zbytek po odpaření se rozpustí v tetrahydrofuranu (10 ml). K. získanému roztoku se přidá triethylamin (0,17 ml, l,2mmolu, 1 ekv.) a 4-hydroxy-4-(3pyridyl)piperidin (0,212 g, 1,2 mmolů, 1 ekv.). Tetrahydrofuranový roztok se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin, načež se ochladí na okolní teplotu a nalije do ethylacetátu (200 ml). Organická fáze se promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (100 ml), vysuší nad bezvodým síranem sodným, zfiltruje a zahustí k získání oleje. Tento reakční produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu a methylenchloridu obsahující na počátku 10% methanolu, přičemž obsah methanolu v eluční směsi postupně stoupá až na 20 %, (50 ml). Z odpovídající frakce eluátu se potom získá požadovaný produkt ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 0,29 (52 %), chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,23 (10% methanol v diethyletheru), hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 465(M+l,100), 447(16), 97(28), 79(64). Výchozí pyridylpiperidin se připraví následujícím způsobem.
Stupeň b l-(Karbobenzyloxy)piperidin-4—ol
Roztok 4-hydroxypiperidinu (25,0 g, 0,247 molu) v methylenchloridu (2000 ml) se ochladí na teplotu 0 °C pod atmosférou dusíku a za míchání mechanickým míchadlem. Přidá se triethylamin (86,1 ml, 0,618 molu, 2,5 ekv.) a potom ještě benzylchlorformiát (35,3 ml, 0,247 molu, 1,0 ekv.). Reakční směs se ohřeje na okolní teplotu v průběhu jedné hodiny, načež se na této teplotě udržuje po dobu pěti hodin. V průběhu této operace se vyloučí výrazné množství aminhydrochloridu. Organická fáze se promyje 3N kyselinou chlorovodíkovou (3 x 250 ml), vysuší nad bezvodým síranem sodným a zfiltruje. Rozpouštědlo se odežene za vakua, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě oleje.
Výtěžek: 47,0 g (81 %).
Před Swemovou oxidací není zapotřebí tento produkt jakkoliv dále čistit. Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,17 (50% ethylacetát v hexanu), hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 236(M+1,42), 218(4), 192(10), 181(9), 174(15), 91(100).
Stupeň c l-Karbobenzyloxy-4-piperidinon
K chlazenému roztoku (-78 °C) oxalylchloridu (čerstvě destilovaný, 18,2 ml, 0,21 molu, 1,5 ekv.) v methylenchloridu (1400 ml) se pod atmosférou dusíku přidá čerstvě destilovaný dimethylsulfoxid (29,6 ml, 0,42 molu, 3,0 ekv.). Roztok se potom míchá po dobu 10 minut, načež se k němu přidá methylenchloridový roztok (150 ml) l-karboxybenzyloxypiperidin-4-olu (popsaného ve stupni b příkladu 87) (32,76 g, 0,139 mmolů). Roztok se potom udržuje na teplotě -78 °C po dobu 30 minut. K roztoku se potom přidá triethylamin (116 ml, 0,83 molu, 6,0 ekv.) a reakční směs se zahřívá na okolní teplotu po dobu 1,5 hodiny. Potom se reakční směs přelije při teplotě okolí 3N kyselinou chlorovodíkovou (400 ml). Organická fáze se potom promyje 3N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 400 ml), 2,5N hydroxidem sodným (2 x 400 ml) a nasycenou solankou (1 x 400 ml). Methylenchloridová fáze se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým,
- 101 CZ 283848 B6 zfíltruje přes 100 g silikagelu a zahustí, přičemž se jako zbytek získá požadovaná sloučenina ve formě oleje. Tento produkt nevyžaduje žádné další čištění.
Výtěžek: 23,8 g (73 %), 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, 300 MHz) 7,34 (m, 5H),
5,18 (s, 2H),
3,80 (t, J=6,2Hz, 4H),
2,46 (šir. t, 4H), hmotové spektrum: (Cl, CH») m/z 234(M+1,39), 262(M+29,10), 91(100).
Stupeň d l-Karbobenzyloxy-4-(3-pyridyl)piperidin-4-ol
K chlazenému roztoku (-78 °C) n-butyllithia (2,0M v hexanu, 12,9 ml, 28,3 mmolu, 1,2 ekv.) v tetrahydrofuranu (200 ml) se pod atmosférou dusíku přidá 3-brompyridin (2,27 ml, 23,6 mmolu, 1,1 ekv.). Při přidání uvedeného pyridinu získá roztok tmavozelené zbarvení. Získaná reakční směs se potom míchá při uvedené teplotě po dobu jedné hodiny, načež se k ní přidá l-karbobenzyl-oxy-4-piperidon (popsaný ve stupni c příkladu 87) (5,00 g, 21,4 mmolu) ve formě tetrahydrofuranového roztoku (20 ml). Chladicí lázeň se potom odstaví a reakční směs se ohřeje na okolní teplotu, načež se při této teplotě míchá po dobu 18 hodin. Reakce se potom ukončí přídavkem vody (125 ml) a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3 x 75 ml). Sloučené organické extrakty se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí, přičemž se jako zbytek získá oleje. Tento reakční produkt se potom přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu (300 ml) jako elučního činidla, načež se zodpovídající frakce eluátu získá požadovaná sloučenina ve formě oleje.
Výtěžek: 5,00 g (75 %), chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,10 (ethylacetát), hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 313(M+1,100), 341(M+29,15), 295(15).
Stupeň e
4-(3-Pyridyl)piperidin-4-ol
K roztoku l-karbobenzyloxy-4-(3-pyridyl)piperidin-4-ol (popsaného ve stupni d příkladu 87) (3,17 g, 10,2 mmolu) v ethanolu (100 ml) se přidá 10% paladium na uhlí (2,0 g). Potom se ještě přidá velký přebytek cyklohexanu (50 ml). Reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a pod atmosférou dusíku po dobu 2 hodin. Rezultující suspenze se ochladí, zfíltruje za účelem oddělení katalyzátoru a oddělený katalyzátor se promyje čerstvým ethanolem. Filtrát se zahustí za vakua, přičemž se získá požadovaný produkt ve formě bělavé látky. Tento produkt nevyžaduje žádné další čištění.
Výtěžek: 1,70 g (94 %), 'N-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(d6-DMSO, 300 MHz) 8,68 (d, J=2,0Hz, 1H),
8,42 (dd, J=l,5,4,6Hz, 1H),
7,83 (ddd, J=l,9, 2,1, 4,0Hz. 1H),
7,35 (dd, J=4,8, 8,0Hz, 1H).
2,97 (ddd, J=2,3m 12,2Hz, 2H),
- 102CZ 283848 B6
2,78 (m, 2H),
1,86 (ddd, J=4,5, 12,9Hz, 2H),
1,56 (m, 2H),
2,50 (m, IH), hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 179(M+l,100), 207(M+29,16), 161(39).
Příklad 88, 90 a 91 ilustrují specifickou reakční sekvenci pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém významy odpovídající X a Y jsou atom halogenu a hydroxy-skupina, přičemž tato sloučenina je prekurzorem pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, které jsou 2halogen-7-alkoxy-deriváty.
Příklad 88 l-(2-Chlor-7-nitro-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(3-pyridyl)piperidin4-ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 87, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí sloučenina použije l-(2-chlor-7-nitro-9,10-dihydro-
9,10-methanoantracen-9-ylkarbonyl)-4-(3-pyridyl)piperidin—4-ol, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 84 %, teplota tání: 207 až 210 °C (za rozkladu), volná báze:
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(d6-DMSO, 300 MHz) 8.68 (d, J=2,1 Hz, 1H),
8.41 (d, J=3,5Hz, IH), 8,03 (d, J=l,7Hz, IH),
7.92 (dd, J=2,0, 8,0Hz, IH),
7.84 (dd, J=l,6,3,8Hz, IH),
7.56 (d, J=8,0Hz, IH),
7.35 (m, 3H),
7.02 (dd, J=l,7, 7,8Hz, IH), 5.07 (šir. s, IH),
4.56 (šir. s, IH),
3.51 (d, J=3,6Hz, 2H),
2.80 (m, 4H), 2.64 (šir. s, 2H),
1.93 (m, 2H),
1,61 (m, 2H), hmotové spektrum: (Cl, CH,) m/z 462(M+l,100). 464(38), 490(M+29,24), 444(14), 432(13), hydrochloridová sůl:
elementární analýza:
C26H24ClN3O3.2HC1.0,5H2O vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
57,42 5,00 7,72
57,71 5,70 6.50.
- 103 CZ 283848 B6
Výchozí amid se připraví následujícím způsobem.
Stupeň a
Kyselina 2-chlor-7-nitro-9,1 O-dihydro-9,10-methano-9-antracenkarboxylová
Za použití postupu, který' je analogický s postupem popsaným ve stupni e příkladu 35, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije methyl-2-chlor-7-nitro-9,10methano-9-antracenkarboxylát (popsaný ve stupni b příkladu 35, se získá požadovaná sloučenina v kvantitativním výtěžku. Produkt určený pro kopulační reakci nevyžaduje žádné další čištění.
Stupeň b l-(2-Chlor-7-nitro-9,1 O-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylkarbonyl-l )-4-(3-pyridyl)piperidin-4-ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným ve stupni a příkladu 87, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije kyselina 2-chlor-7-nitro-9,10dihydro-9,10-methano-9-antracenkarboxylová (popsaná ve stupni a příkladu 89), se získá požadovaná sloučenina ve formě bělavého pěnového produktu.
Výtěžek: 59 %, chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,20 (ethylacetát), hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 476(M+l,100), 478(33), 504(M+29,21), 446(25), 458(30).
Příklad 89 l-(2-Amino-7-chlor-9,1 O-dihydro-9,10-methanoantracen-9-y lmethyl)-4—(3-pyridyl)piperidin—4-ol
Za použití postupu, který' je analogický s postupem v příkladu 87, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije l-(2-amino-7-chlor-9,lO-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylkarbonyl)—4-(3-pyridyl)piperidin-A—ol, se získá požadovaná sloučenina ve formě bělavého pevného produktu.
Výtěžek: 88%, teplota tání: 275 až 278 °C (za rozkladu), volná báze:
’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDC13, 300MHz) 8,76 (d, >2,1 Hz, 1H),
8,50 (dd, >1,6,4,8Hz, 1H),
7,80 (dt, >1,9, 8,1 Hz, 1H),
7,27 (m, 1H),
7,11 (m, 2H),
7,00 (d, >7,7Hz, 1H),
6,88 (dd, >1,8, 7,7Hz, 1H),
6,60 (d, >2,1 Hz, 1H),
6,24 (dd, >2,0, 7,6Hz, 1H),
4,16 (šir. s, 1H),
3,38 (šir. s, 2H),
2,90 (m, 2H),
- 104CZ 283848 B6
2,70 (m, 2H),
2,56 (m, 2H),
2,10 (m, 2H),
1,76 (m, 2H), hmotové spektrum: (Cl, CHj) m/z 432(M+1,53), 434(21), 460(M+29,l), 414(7), 97(31), 79(100), hydrochloridová sůl:
elementární analýza:
C25H26C1N30.3HC1.0,5H20 vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
56,74 5,49 7,63
57,02 5,95 7,10.
Výchozí amid se připraví následujícím způsobem.
Stupeň a
Kyselina 2-amino-7-chlor-9,10-dihydro-9,10-methano-9-antracenkarboxylová
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným ve stupni e příkladu 35, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije methyl-2-amino-7-chlor-9,10dihydro-9,10-methano-9-antracenkarboxylát (popsaný ve stupni c příkladu 35). se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého produktu.
Výtěžek: 51 %, chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,23 (20% ethylacetát v hexanu), hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 300(M+l,100), 302(37), 328(M+29,17), 264(36). 227(91), 201(55).
Příklad 90 l-(2-Chlor-7-hydroxy-9.10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(3-pyridyl)piperidin-4-ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 87, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije l-(2-chlor-7-hydroxy-9,10-dihydro-9,10methanoantracen-9-ylkarbonyl)-4-(3-pyridyl)piperidin-4-ol, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého produktu.
Výtěžek: 55 %, teplota tání: 224 až 228 °C (za rozkladu), volná báze:
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(d6-DMSO, 300 MHz) 9,15 (s, 1H),
8,69 (šir. s, 1H),
8,41 (d, J=4,4Hz, 1H),
7,83 (d, J=8,0Hz, 1H),
7,31 (dd, J=4,6, 7,9Hz, 1H),
7,25 (m, 2H),
7,02 (d, J=7,8Hz, 1H),
- 105 CZ 283848 B6
6,94 (dd, >1,6, 7,6Hz, 1H),
6,70 (d, >l,8Hz, 1H),
6,27 (dd, >1,8, 7,7Hz, 1H), 5,05 (šir. s, 1H), 4,22 (šir. s, 1H),
2,75 (m, 2H), 2,59 (m, 1H),
2,48 (m, 3H), 1,92 (m, 2H),
1,61 (m, 2H), hmotové spektrum: (Cl, CH) m/z 433(M+l,100), 435(36), 461(M+29,22), 415(16), hydrochlorid: výsledky analýzy pro dihydrochlorid nejsou v souladu s vypočítanými hodnotami.
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum a hmotové spektrum zcela potvrzují strukturu soli. Výchozí amid se připraví následujícím způsobem.
Stupeň a
Methyl-2-chlor-7-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-methano-9-antracenkarboxylát
K etherátu fluoridu boritého (0,413 ml, 3,36 mmolů, 1,5 ekv.) ochlazenému na teplotu -15 °C se pod atmosférou dusíku přidá roztok methyl-2-amino-7-chlor-9,10-dihydro-9,10-methano-9— antracenkarboxylátu (popsaného ve stupni c příkladu 35) v methylenchloridu (5 ml). Potom se přidá terc.butylnitrit (0,320 ml, 2,69 mmolů, 1,2 ekv.), což má za následek vyloučení sraženiny a tmavomodrozelené zbarvení roztoku. Po 10 minutách při teplotě -15 °C se reakční směs zahřeje na teplotu 0 °C a míchá po dobu dalších 20 minut. Diazoniová sůl se vyloučí zředěním pentanem (100 ml). Sraženina se odfiltruje a promyje chladným diethyletherem, přičemž se získá 650 mg surové soli. Diazoniová sůl se potom přidá k roztoku uhličitanu draselného (155 mg, 0,5 ekv.) v kyselině trifluoroctové (5 ml) při teplotě 0 °C. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin, přičemž po uplynutí této doby je alkalický betanaftolový test na diazoniovou sůl negativní. Za účelem ukončení reakce se přidá voda (5 ml) a kyselina trifluoroctová se odežene za vakua. Surová reakční směs se zředí 3N kyselinou chlorovodíkovou (30 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 25 ml). Sloučené organické extrakty se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí, přičemž se jako zbytek získá olej. Tento reakční produkt se potom přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu obsahující 10% prvně uvedené složky (35 ml), načež se z odpovídající frakce filtrátu získá požadovaná sloučenina ve formě bílého produktu.
Výtěžek: 540 mg (80 %), chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,21 (10% ethylacetát v hexanu), hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 301(M+l,100), 301(M+l,100), 303(42), 329(M+29,10), 269(31), 241(56).
Stupeň b
Kyselina 2-chlor-7-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-methano-9-antracenkarboxylová
Za použití postupu, který’ je analogický s postupem popsaným ve stupni e příkladu 35, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije methyl-2-chlor-7-hydroxy-9,10dihydro-9,10-methano-9-antracenkarboxylát (popsaný ve stupni a příkladu 90), se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
- 106CZ 283848 B6
Výtěžek: 87 %, chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,15 (20% ethylacetát v hexanu). Před kopulační reakcí nebylo zapotřebí provést žádnou další specifikaci produktu.
Stupeň c l-(2-Chlor-7-hydroxy-9,1 O-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylkarbonyI)-4-(3-pyridyl)piperidin-4~ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným ve stupni a příkladu 87, avšak svýjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije kyselina 2-chlor-7-hydroxy—
9,10-methano-9-antracenkarboxylová (popsaná ve stupni b příkladu 90), se získá požadovaná sloučenina ve formě bělavé pěny.
Výtěžek: 37 %, chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,18 (5% methanol v etheru), hmotové spektrum: (Cl, CH») m/z 447(M+l,100), 449(38), 475(M+29,25), 429(35).
Příklad 91 l-(2-Chlor-7-methoxy-9,1 O-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(3-pyridyl)piperidin—4-ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 87, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije l-(2-chlor-7-methoxy-9,l O-dihydro-9,10methanoantracen-9-ylkarbonyl)-4-(3-pyridyl)piperidin-4-ol, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 68 %, teplota tání: 249 až 253 °C (za rozkladu), chromatografie na tenké vrstvě volné báze: Rf = 0.18 (ethylacetát), volná báze:
!H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDC13, 300 MHz) 8.75 (šiř. s, 1H),
8,48 (d, J=2,4Hz, H),
7.81 (d, J=8,lHz, 1H),
7,27 (m, 1H),
7,14 (m,3H),
6.89 (dd, J=l,8, 7,8Hz, 1H),
6.81 (d, J=2,3Hz, 1H),
6,43 (dd, J=2,3, 7,9Hz, 1H),
4,21 (šir. s, 1H),
3.74 (s, 3H),
3,41 (s,2H),
3.89 (m, 2H),
2.74 (m, 2H),
2.60 (šir., 2H),
2,12 (m, 2H),
1.75 (m, 2H), hmotové spektrum: (Cl, CH») m/z 447(M+l,100), 475(M+29,22), 429(23), 191(9),
- 107 CZ 283848 B6
C(%) H(%) N(%)
61,31 5,72 5,29
60,91 5,90 4,92.
hydrochloridová sůl:
elementární analýza:
C27H27ClN2O2.2HC1.0,5H2O vypočteno nalezeno
Výchozí amid se připraví následujícím způsobem.
Stupeň a
Methyl-2-chlor-7-methoxy-9,10-dihydro-9,10-methano-9-antracenkarboxylát
K ethanolovému roztoku methyl-2-chlor-7-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-methano-9-antracenkarboxylátu (popsaného ve stupni a příkladu 90) se přidá uhličitan draselný a methyljodid. Získaná suspenze se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, ochladí a zředí diethyletherem, načež se zfiltruje za účelem odstranění solí a zahustí, přičemž se jako zbytek získá pevný produkt tvořící požadovanou sloučeninu.
Výtěžek: 90 %, chromatografíe na tenké vrstvě: Rf = 0,40 (20% ethylacetát v hexanu), hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 315(M+1,100), 343(M+29,13), 301(38), 287(9). 279(14), 265(6), 255(42).
Stupeň b
Kyselina 2-chlor-7-methoxy-9,10-dihydro-9,10-methano-9-antracenkarboxylová
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným ve stupni e příkladu 35, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije methyl-2-chlor-7-methoxy-
9,10-dihydro-9,10-methano-9-antracenkarboxylát (popsaný ve stupni a příkladu 91), se získá požadovaná sloučenina v kvantitativním výtěžku. Před kopulační reakcí není zapotřebí provádět jakoukoliv další specifikaci produktu.
Stupeň c
-(2-Chlor-7-methoxy-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylkarbony 1)—4—(3—pyr idv 1 )piperidin—4-ol a l-(2,6-dichlor-7-methoxy-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-yl-karbonyl)-4—(3pyridyl)piperidin-4-ol
K toluenovému roztoku (10 ml) kyseliny 2-chlor-7-methoxy-9,10-dihydro-9,10-methano-9antracenkarboxylové (popsané ve stupni b příkladu 91) (1,15 g, 3,82 mmolu) se přidá 45 thionylchlorid (0,56 ml, 7,6 mmolu, 2 ekv.). Reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny, přičemž se monitoruje vývoj plynu za použití probublávačky s minerálním olejem. Toluen se odežene a nahradí čerstvým toluenem a směs se odpaří k suchu. Tento postup se opakuje dvakrát. Zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (10 ml).
K získanému roztoku se potom přidá triethylamin (0,53 ml, 3,8 mmolu, 1 ekv.) a 4-hydroxy-450 (3-pyridyl)piperidin (popsaný ve stupni e příkladu 87) (0,75 g, 4,2 mmolu. 1,1 ekv.).
Tetrahydrofuranový roztok se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin, načež se ochladí na okolní teplotu a nalije do diethyletheru (100 ml). Organická fáze se promyje 2,5N hydroxidem sodným (3 x 25 ml) a nasycenou solankou (25 ml), vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí z získání oleje. Tento reakční produkt se
- 108CZ 283848 B6 přečistí mžikovou chromatografíí na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla (60 ml), načež se z odpovídající frakce eluátu získá bílý pevný produkt.
Výtěžek: 1,00 g, chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,20 (ethylacetát).
Pevný produkt je tvořen nerozdělitelnou směsí požadovaného amidu (celkem 23 %) a 2,6dichlor-7-methoxymethanoantracenamidu (celkem 36 %). Nebyla provedena žádná další specifikace uvedené směsi, i když redukované produkty jsou oddělitelné mžikovou ío chromatografíí.
Příklad 92 l-(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(2-ethylsulfinyl-3-pyridyl)piperidin4-ol
K. chlazenému roztoku (0 °C) 1-(9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(2ethylthio-3-pyridyl)piperidin—4-olu (popsanému v příkladu 60) (0,500 g, 1,13 mmolu) ve směsi 20 kyseliny octové a vody (22 ml kyseliny octové a 5 ml vody) se po kapkách přidá roztok manganistanu draselného (0,179 g, 1,13 mmolu, 1,0 ekv.) ve vodě (8 ml). Průběh reakce se monitoruje chromatografíí na tenké vrstvě nebo vysokotlakou kapalinovou chromatografíí. Reverzní fáze methanol/voda, C18-sloupec) za účelem zjištění oxidace substrátu na sulfon. Sulfon se začne tvořit potom, co bylo přidáno 6 ml oxidačního roztoku. Oxidace je úplná téměř 25 okamžitě. Reakční směs se potom přelije nasyceným vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného (50 ml) a zalkalizuje vodným roztokem hydroxidu sodného. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3x100 ml). Sloučené organické extrakty se vysuší nad bezvodým síranem sodným, zfiltrují a zahustí. Produkt získaný po zahuštění jako zbytek se přečistí mžikovou chromatografíí na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu a ethylacetátu 30 obsahující 15% prvně uvedené složky (60 ml), načež se zodpovídající frakce eluátu získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 260 mg (50 %).
Nepolární složky z uvedené chromatografie se opětovně chromatografují na čerstvém silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí diethyletheru a hexanu obsahující 80 % prvně uvedené složky (60 ml), přičemž se izoluje 170 mg (37 %) odpovídajícího sulfonu (příklad 98).
Chromatografie na tenké vrstvě: sulfoxid - Rf = 0,24, sulfon - Rf = 0,73 (15% methanol 40 v ethylacetátu).
Obě volné báze se rozpustí v methylenchloridu, získaný roztok se okyselí etherovým roztokem chlorovodíku a zředí etherem. Rezultující hydrochloridové soli se odfiltrují, promyjí čerstvým etherem a vysuší za vakua při teplotě 55 °C a tlaku 10 Pa po dobu 18 hodin), přičemž se získají 45 požadované produkty ve formě bílých pevných produktů.
Teplota tání: sulfoxid - 214 až 216 °C (za rozkladu), sulfon - 225 až 228 °C (za rozkladu), hydrochloridová sůl:
lH-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(d6-DMSO, 300 MHz) 10,19 (šir. s, 1H),
8,69 (d, J=4,4Hz, 1H),
- 109CZ 283848 B6
7,63 (šir. d, J=7,9Hz, 1H),
7.57 (m, 1H),
7,37 (m, 5H),
7,00 (m, 4H),
4,44 (m, 3H),
3.58 (m, 4H),
3,11 (m, 1H),
2,76 (šir. s, 2H),
2,30 (šir. m, 2H),
1,97 (šir. m, 2H),
1,18 (t, J=7,5Hz,3H), hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 459(M+l,100), 487(M+29,16), 441(21), 413(12), elementární analýza:
C28H3oN202S.2HCI.O,75H20
C(%) H(%) N(%) vypočteno 61,70 6,19 5,14 nalezeno 61,48 6,07 5,07.
Příklad 93 —(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(2-ethylsulfonyl-3-pyridyl)piperidin4-ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 97, se požadovaná sloučenina izoluje ve formě hydrochloridové soli.
Teplota tání: 225 až 228 °C (za rozkladu), ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(d6-DMSO, 250 MHz) 8,62 (šir. d, J=3,5Hz, 1H),
8,04 (šir. d, J=7,2Hz, 1H),
7,72 (dd, J=4,5, 8,1 Hz, 1H),
7,35 (m, 4H),
6,99 (m, 4H),
4,43 (m, 3H),
3,61 (q, J=7,2Hz,2H),
3,45-3,90 (m, 6H),
2,74 (m, 2H),
2,26 (m, 2H),
1,21 (t, J=7,3Hz, 3H), hmotové spektrum: (Cl, CH») m/z 475(M+l,100), 503(M+29,3), 79(83), elementární analýza:
C28H3oN203S.l,75HCl
C(%) H(%) N(%) vypočteno 62,46 5,94 5,20 nalezeno 62,30 5,75 5,02.
-110CZ 283848 B6
Příklad 94
-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(2-fluor-3-pyridyl)piperidin-4-ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 58, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije l-(2-chlor-9,10-dihydro-methanoantracen9-ylmethyl)-4~piperidinon (popsaný v příkladu 1, ve stupni m), se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 64 %, teplota tání: 199 až 203 °C (za rozkladu), hydrochlorid:
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDClj, 300 MHz) 8,12 (m, 1H),
7,89 (m, 1H),
7,15-7,30 (m, 5H),
6,96 (m, 4H),
4,36 (s, 1H),
4.16 (šir. s, 2H),
3,50-3,70 (šir. m, 4H),
3,04 (šir. s, 3H),
2.17 (šir. m, 2H), hmotové spektrum: (CI, CH4) m/z 435(M+l,100), 463(M+29,25), 417(22), 354(10), elementární analýza:
C26H24C1FN2O.1,5HC1
C(%) H(%) N(%) vypočteno 63,78 5,25 5,72 nalezeno 63,79 5,38 5,58.
Příklad 95 l-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(2-ethylthio-3-pyridyl)piperidin-4-ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 60, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije l-(2-chlor-9,10-dihydro-9,10methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(2-fluor-3-pyridyl)piperidin-4-ol (popsaný v příkladu 99), se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého produktu.
Výtěžek: 93 %, teplota tání: 205 až 209 °C (za rozkladu), hydrochlorid:
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, 300 MHz) 8,40 (šir. s, i H),
8,02 (šir. s, 1H),
6,9-7,35 (m, 8H),
4,38 (s, 1H),
4,14 (šir. s, 2H),
3,45-3,7 (m, 4H),
- 111 CZ 283848 B6
3,35 (šiř. s, 2H),
3,05 (šir. s, 4H),
2,56 (m, 2H),
1,32 (šir. t, 3H), hmotové spektrum: (Cl, CHJ m/z 477(M+l,100), 479(40), 505(M+29,20), 459(17), elementární analýza:
C78H29C 1N2OS.2,5 HC 1.2H2O
C(%) H(%) N(%) vypočteno 55,66 5,92 4,64 nalezeno 55,58 5,30 4,60.
Příklad 96 —(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(2-( 1, l-di-methylethylthio)-3pyridyl)piperidin-4-ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 60, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije terc.butylthiol, se získá požadovaná sloučenina ve formě citrátové soli.
Výtěžek: 70 %, teplota tání: 135 až 140 °C (za rozkladu), citrát:
‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(dé-DMSO, 300 MHz) 8,41 (dd, J=1,6, 4,7Hz, 1H),
7,68 (dd, J=l,6, 8,0Hz, 1H),
7,37 (m, 4H),
7,14 (dd, J=4,7, 7,9Hz, 1H),
7,05 (m, 4H),
4,65 (s, 1H),
4,48 (s, 4H),
3,60 (m, 5H),
2,74 (m, 6H),
2,34 (m, 4H),
1,56 (s, 9H), hmotové spektrum: (Cl, CHJ 471(M+1,62), 415(8), 193(24), 175(38), 147(43), 113(100), elementární analýza:
C30H34N2OS.C6H8O7.H2O
C(%) H(%) N(%) vypočteno 63,50 6,51 4,11 nalezeno 63,24 6,44 3,86.
Příklad 97
-(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-y lmethyl)-4-(2-methylthio-3-pyridy l)piperidin—4— ol
-112CZ 283848 B6
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 60, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije methylthiol, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé hydrochloridové soli.
Výtěžek: 63 %, teplota tání: 320 až 324 °C (za rozkladu), hydrochlorid:
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDClj, 300 MHz)
8,40 (šir. s, 1H),
7,92 (šir. s, 1H),
7,1-7,4 (m,5H),
6,98 (m, 4H),
4,39 (s,lH),
4,17 (šir. s, 2H), 3,5-3,75 (m, 4H), 2,9-3,1 (m, 4H),
2,70 (s, 3H),
2,48 (m, 2H), hmotové spektrum: (Cl, CH») m/z 429(M+l,100), 457(M+29,29), 411(48), elementární analýza:
C27H28N2OS.2HC1.0,2H2O
C(%) H(%) N(%) vypočteno 64,20 6,06 5,54.
Příklad 98 l-(9,1 O-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(2-(2-N,N-di-methylaminoethylthio)—3—pyridyl)piperidin—4—ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 60, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije 2-dimethylaminoethanthiol, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé hydrochloridové soli.
Výtěžek: 58 %, teplota tání: 215 až 220 °C (za rozkladu), hydrochlorid:
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(d6-DMSO, 300 MHz) 8,43 (dd, J=1,4,48Hz, 1H),
7,65 (šir. d, J=6,5Hz, 1H),
7,38 (m, 4H),
7,21 (dd, J=4,7, 7,8Hz, 1H),
7,02 (m, 4H),
4,50 (m, 2H),
3,30-3,74 (m, 9H),
2,88 (s, 4H),
2,76 (s, 1H),
2,31 (m,2H),
- 113 CZ 283848 B6 hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 486(M+l,100), 514(M+29,11), 468(10), 413(7), elementární analýza:
C30H35N3OS.3HCl.l,25H2O vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
58,34 6,61 6,80
58,19 6,30 6,54.
Příklad 99
4-(2-(4-Acetamidofeny Ithio)—3—pyridyl)—1 -(9,10-dihydro-9,1O-methanoantracen-9-y 1methyl)piperidin-4-ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 60, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije 4—acetamidothiofenol, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé hydrochloridové soli.
Výtěžek: 26 %, teplota tání: 190 až 195 °C (za rozkladu), hydrochlorid:
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(d6-DMSO, 300 MHz) 8,25 (dd, J=l,4, 3,6Hz, 1H),
7,81 (šir. d, J=6,8Hz, 1H),
7.68 (d, J=8,6Hz, 2H),
7.35- 7,5 (m, 6H),
7,26 (dd, J=4,9, 7,9Hz, 1H), 7,02 (m, 4H),
4,51 (m,3H),
3.69 (m, 5H),
2,77 (šir. s, 2H),
2.35- 2,6 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), hmotové spektrum: (Cl, CH») m/z 548(M+l,100), 576(M+29,13), 530(13), 239(6), elementární analýza:
C34H33N302S.2HCl.l,5H2O
C(%) H(%) N(%) vypočteno 63,05 5,91 6,49 nalezeno 63,10 5,59 6,37.
Příklad 100
1-((9S, 10S)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)—4-( 1,1-dimethylethyl)piperidin-4-ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 49, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije l-((9S,10S)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10methanoantracen-9-ylmethyl)-4-piperidinon (popsaný ve stupni m příkladu 1; příprava opticky aktivní kyseliny je popsána ve stupni n příkladu 1), se získá bílá hydrochloridová sůl.
-114CZ 283848 B6
Výtěžek: 29 %, teplota tání: 291 až 293 °C, hydrochlorid:
’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDC13, 300 MHz)
6,9-7,3 (m, 7H),
4,35 (s, IH),
4,05 (šir. s, 2H),
3,39 (m,4H),
3,07 (šir. s, 2H),
2.71 (m, 2H),
1.71 (m, 2H),
1,42 (s, IH),
0,98 (s, 9H), hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 396(M+l,100), 398(43), 424(M+29,24), 380(26), 378(54), 360(10), 170(11), elementární analýza:
C25H3oC1NO.HC1.0,3H20 vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
68,58 7,27 3,20
68,52 7,02 3,14.
Příklad 101
-(9,10-Dihydro-9,10-methano-2-methoxyantracen-9-ylmethyl)-4-(3-pyridyl)piperidin-4-ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 87, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije l-(9,10-dihydro-9,10-methano-2-methoxyantracen-9-ylkarbonyl)-4-(3-pyridyl)piperidin-4—ol (popsaný níže), se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé hydrochloridové soli.
Výtěžek: 66 %, teplota tání: 243 až 246 °C (za rozkladu), hydrochlorid:
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, 300 MHz)
9,37 (m,lH),
8,95 (m, IH),
8,60 (m, IH),
7,97 (m, IH),
6,85-7,3 (m, 6H),
6.45 (d, J=7,6Hz, IH),
4,34 (s, IH),
3.9-4,3 (m, 4H),
3.58 (m, 2H),
3.33 (m, 2H),
3,01 (m, 2H), zbývající rezonanční signály jsou maskovány pozadím a jsou nesnadno identifikovatelné, hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 413(M+l,100), 441(M+29,16), 395(28),
- 115 CZ 283848 B6 elementární analýza:
C77H28N,O2.2,4H20.1,8H2O
C(%) H(%) N(%) vypočteno 60,90 6,43 5,26 nalezeno 60,84 5,95 5,15.
Výchozí amid se připraví následujícím způsobem.
Stupeň a
Kyselina 9,10-dihydro-9,10-methano-2-methoxyantracenkarboxylová
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 108, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije kyselina 2-chlor-9,10-dihydro-9,10methano-7-methoxyantracenkarboxylová (popsaná ve stupni b příkladu 91), se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu. Tento produkt se specifikuje pouze hmotovou spektroskopií.
Hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 267(M+1,100), 284(M+29,50), 249(9), 221(11).
Stupeň b l-(9,10-Dihydro-9,10-methano-2-methoxyantracen-9-ylkarbonyl)-4-(3-pyridyl)piperidin-4ol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným ve stupni a příkladu 87, avšak svýjimkou spočívající vtom, že se jako výchozí látka použije kyselina 9,10-dihydro-9,10methano-2-methoxyantracenkarboxylová (popsaná ve stupni a příkladu 101), se získá požadovaná sloučenina ve formě oleje.
Výtěžek: 23 %, chromatografie na tenké vrstvě: Rt = 0,17 (ethylacetát), 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
8,77 (šir. s, 1H),
8,55 (d, J=4,3Hz, 1H),
7,81 (m, 1H),
6,95-7,4 (m, 7H),
6,46 (m, 1H),
4.87 (m, 1H),
4,25 (s, 1H),
3,90 (m, 1H),
3,37 (m, 2H),
2.87 (m, 2H), zbytek rezonančních signálů je maskován pozadím a tyto signály jsou nesnadno identifikovatelné, hmotové spektrum: (Cl, CH4) m/z 427(M+l,100), 455(M+29,22), 409(17).
Příklad 102
-116CZ 283848 B6
V tomto příkladu jsou ilustrovány reprezentativní farmaceutické dávkové formy obsahující sloučeninu obecného vzorce I, například sloučeninu připravenou podle některého z předcházejících příkladů (taková sloučenina bude dále uváděna jako „sloučenina X“), a použitelné pro humánní terapeutické nebo profylaktické účely.
a) Tableta
Složka_____________________________________________mg/tableta
Sloučenina X 50,0
Manit 223,75
Natriumkroskarmelóza 6,0
kukuřičný škrob 15,0
Hydroxypropylmethylcelulóza 2,25
Stearát hořečnatý 3,0
b) Kapsle
Složka mg/kaosle
Sloučenina X 10,0
Manit 488,5
Natríumcroskarmelóza 15,0
Stearát hořečnatý 1,5
Výše uvedené formulace mohou být získány konvenčními postupy, které jsou velmi dobře známé ve farmaceutickém průmyslu. Tablety mohou být opatřeny konvenčním enterickým povlakem, například povlakem z acetátftalátu celulózy.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Methanoantracenové deriváty obecného vzorce I ve kterém
    -117CZ 283848 B6
    X a Y nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, atom halogenu nebo alkoxy-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,
    R1 je zvolen z množiny zahrnující
    A) alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,
    B) fenylovou a naftylovou skupinu, z nichž každá je případně substituována až 3 substituenty nezávisle zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, hydroxyskupinu, atomy halogenů, kyano-skupinu, nitro-skupinu, fenylovou skupinu, benzyloxyskupinu, benzoylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu, aminosulfonylovou skupinu vzorce SO2NRaRb a aminokarbonylovou skupinu vzorce CONRcRd, kde Ra, Rb, Rc a Rd jsou nezávisle zvoleny z množiny zahrnující atom vodíku, 2-pyrrolidinylovou skupinu a alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo Ra a Rb, jakož i Rc a Rd tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, 5nebo 6-členný heterocyklický kruh, ve kterém je uvedený atom dusíku jediným heteroatomem, a RhR*N-alkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy a Rh a R' nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy,
    C) fenylalkylovou skupinu a naftylalkylovou skupinu, ve kterých alkylové zbytky obsahují po 1 až 3 uhlíkových atomech a fenylový a naftylový zbytek může být případně substituován až 3 substituenty zvolenými z množiny zahrnující významy substituentů fenylové a naftylové skupiny uvedené v B),
    D) 5- nebo 6-členný heteroarylový kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy zvolené z množiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, a jejich benz-deriváty, které mohou být případně substituovány až 2 substituenty zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, která může případně nést trifluormethylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, benzyloxy-skupinu, atomy halogenů, alkylaminokarbonylalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, aminokarbonylovou skupinu definovanou v B). skupinu ReS(O)n , skupinu RfNH a skupinu RgS, kde Re a Rf nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, n znamená 0, 1 nebo 2 a R8 znamená alkylkarbonylaminofenylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, nebo dialkylaminoalkylovou skupinu, ve které každý z obou prvně uvedených alkylových zbytků obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy a posledně uvedený alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, a
    E) heteroary laiky lovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy a heteroarylový m zbytkem je 5- nebo 6-členný kruh definovaný v D), přičemž tento heteroarylový zbytek může být případně substituován až 2 substituenty zvolenými z množiny zahrnující významy substituentů heteroarylového kruhu uvedené v D), a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2. Methanoantracenové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém X a Y znamenají nezávisle jeden na druhém atom vodíku nebo atom halogenu.
  3. 3. Methanoantracenové deriváty podle nároku 2 obecného vzorce I,
    -118CZ 283848 B6 ve kterém
    X a Y nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo atom chloru,
    R1 je zvolen z množiny zahrnující
    i) terc.butylovou skupinu, ii) 2-methoxyfenylovou skupinu, 3-methoxyfenylovou skupinu a fenylovou skupinu substituovanou v poloze 2 nebo 3 aminosulfonylovou skupinou obecného vzorce RaRbNSO2, kde Ra a Rb jsou nezávisle zvoleny z množiny zahrnující atom vodíku, methylovou skupinu a ethylovou skupinu, a iii) thienylovou skupinu, furylovou skupinu a 3-pyridylovou skupinu, která je případně substituována v poloze 2 alkoxylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy.
  4. 4. Methanoantracenové deriváty podle nároku 3 obecného vzorce I zvolené z množiny zahrnující
    1 —((9 S, 10S)-2-chlor-9,10-dihydro-9,l 0-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-( 1,1-dimethylethyl)piperidin—4-ol,
    1-(9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(2-ethylsulfinyl-3-pyridy l)piperidin4-ol,
    1 -(9,10-dihydro-9,10- methanoantracen-9-ylmethyl)—4—(2-ethylthio-3-pyridyl)piperidin-4-ol a l-(2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(2-methoxy-3-pyridyl)piperidin—4-ol.
  5. 5. Methanoantracenové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kterými jsou 1-(9,10dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(2-ethylsulfinyl-3-pyridyl)piperidin-4-ol a jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  6. 6. Farmaceutická kompozice santidopaminergní účinností, vyznačená tím, že obsahuje methanoantracenový derivát podle některého z nároků 1 až 4 a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo farmaceuticky přijatelný nosič.
  7. 7. Meziprodukt pro přípravu methanoantracenových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1 mající obecný vzorec II
    -119CZ 283848 B6 (II) ve kterém X a Y mají významy definované v nároku 1.
  8. 8. Meziprodukt pro přípravu methanoantracenových derivátů obecného vzorce I podle nároku
    1 mající obecný vzorec Ha ve kterém X, Y a R1 mají významy uvedené v nároku 1.
  9. 9. Způsob přípravy methanoantracenových derivátů obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí podle nároku 1, vyznačený tím, že se
    a) uvede v reakci v aprotickém rozpouštědle piperidon obecného vzorce II, ve kterém X a Y mají významy uvedené v nároku 1, s odpovídající sloučeninou vzorce R'Lí, ve kterém R1 má význam uvedený v nároku 1, nebo se
    b) odpovídající amid obecného vzorce Ha, ve kterém R1, X a Y mají významy uvedené v nároku 1, uvede v reakci s lithiumaluminiumhydridem nebo boran-dimethylsulfídovým komplexem, nebo se
    c) uvede v reakci aldehyd obecného vzorce III
    - 120CZ 283848 B6 .(III) ve kterém G znamená atom vodíku a X a Y mají významy uvedené v nároku 1, s odpovídajícím piperidinem obecného vzorce IV (IV) ve kterém R1 má význam uvedený v nároku 1, v přítomnosti redukčního činidla, nebo se
    d) v případě přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém libovolný z X a Y znamená alkoxy-skupinu obsahující I až 6 uhlíkových atomů, uvede v reakci odpovídající sloučenina obecného vzorce I, ve kterém X nebo Y znamená hydroxy-skupinu, s odpovídajícím alkylhalogenidem, ve kterém alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, v přítomnosti báze, načež se v případě, že má být připravena farmaceuticky přijatelná sůl methanoantracenového derivátu obecného vzorce I, uvede v reakci methanoantracenový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 s odpovídající kyselinou.
CS922519A 1991-08-15 1992-08-14 Methanoantracenové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující CZ283848B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919117639A GB9117639D0 (en) 1991-08-15 1991-08-15 Therapeutic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ251992A3 CZ251992A3 (en) 1993-02-17
CZ283848B6 true CZ283848B6 (cs) 1998-06-17

Family

ID=10700033

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS922519A CZ283848B6 (cs) 1991-08-15 1992-08-14 Methanoantracenové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0533344B1 (cs)
JP (1) JP2889056B2 (cs)
KR (1) KR100245955B1 (cs)
AT (1) ATE144253T1 (cs)
AU (1) AU658905B2 (cs)
BG (1) BG61893B2 (cs)
CA (1) CA2076191A1 (cs)
CZ (1) CZ283848B6 (cs)
DE (1) DE69214588T2 (cs)
DK (1) DK0533344T3 (cs)
ES (1) ES2092646T3 (cs)
FI (1) FI102964B1 (cs)
GB (2) GB9117639D0 (cs)
GR (1) GR3021398T3 (cs)
HK (1) HK83697A (cs)
HU (2) HUT66625A (cs)
IE (1) IE922588A1 (cs)
IL (1) IL102807A (cs)
NO (1) NO301008B1 (cs)
NZ (1) NZ243955A (cs)
RU (1) RU2099328C1 (cs)
SG (1) SG48140A1 (cs)
SK (1) SK280356B6 (cs)
TW (1) TW221808B (cs)
ZA (1) ZA926148B (cs)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9216297D0 (en) * 1991-08-15 1992-09-16 Ici Plc Therapeutic agents
GB9314250D0 (en) * 1993-07-09 1993-08-18 Zeneca Ltd Piperidinyl compounds
GB9216298D0 (en) 1991-08-15 1992-09-16 Ici Plc Piperidine derivatives
CA2181759A1 (en) * 1995-07-26 1997-01-27 Mira A. Kanzelberger (thiophen-2-yl)-piperidin or tetrahydropyridin azabicyclocarboxamides
US6211199B1 (en) 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5998439A (en) 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
BRPI0515483A (pt) 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos para o tratamento de doenças mediadas por enzimas estearoil-coa desaturase
BRPI0515505A (pt) 2004-09-20 2008-07-29 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos e sua utilização como inibidores da estearoil-coa desaturase
WO2006101521A2 (en) 2004-09-20 2006-09-28 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
BRPI0515488A (pt) 2004-09-20 2008-07-29 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados de heterocìclicos e seu uso como agentes terapêuticos
CA2580845A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
CA2580844A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-coa desaturase
JP2008513515A (ja) 2004-09-20 2008-05-01 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用
AU2006343359A1 (en) 2005-06-03 2007-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5911576B2 (ja) * 1975-07-07 1984-03-16 住友化学工業株式会社 新規なメタノ−アントラセン誘導体の製造法
US4224344A (en) * 1974-12-13 1980-09-23 Sumitomo Chemical Company, Limited Organic tricyclic compounds
US4358620A (en) * 1974-12-13 1982-11-09 Sumitomo Chemical Company, Limited 9-Formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracene
GB1531278A (en) * 1975-12-15 1978-11-08 Shionogi & Co 9,10-dihydro-9,10-methanoanthracene n-oxide derivatives and the production thereof
JPS5910654B2 (ja) * 1976-04-07 1984-03-10 住友化学工業株式会社 新規なメタノ−アントラセン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
KR930004262A (ko) 1993-03-22
HU211661A9 (en) 1995-12-28
SK251992A3 (en) 1999-12-10
CZ251992A3 (en) 1993-02-17
TW221808B (cs) 1994-03-21
IL102807A0 (en) 1993-01-31
CA2076191A1 (en) 1993-02-16
ATE144253T1 (de) 1996-11-15
GB9216296D0 (en) 1992-09-16
KR100245955B1 (ko) 2000-04-01
AU658905B2 (en) 1995-05-04
FI923663A7 (fi) 1993-02-16
SG48140A1 (en) 1998-04-17
HK83697A (en) 1997-06-27
NO923199L (no) 1993-02-16
IE922588A1 (en) 1993-02-24
JPH05213872A (ja) 1993-08-24
EP0533344B1 (en) 1996-10-16
FI102964B (fi) 1999-03-31
JP2889056B2 (ja) 1999-05-10
NO923199D0 (no) 1992-08-14
DK0533344T3 (cs) 1997-03-03
ZA926148B (en) 1993-04-28
HUT66625A (en) 1994-12-28
IL102807A (en) 1998-08-16
RU2099328C1 (ru) 1997-12-20
AU2101492A (en) 1993-02-18
NZ243955A (en) 1995-10-26
FI923663A0 (fi) 1992-08-14
SK280356B6 (sk) 1999-12-10
GR3021398T3 (en) 1997-01-31
BG61893B2 (bg) 1998-08-31
GB9117639D0 (en) 1991-10-02
EP0533344A1 (en) 1993-03-24
HU9202643D0 (en) 1992-10-28
FI102964B1 (fi) 1999-03-31
DE69214588T2 (de) 1997-05-28
ES2092646T3 (es) 1996-12-01
DE69214588D1 (de) 1996-11-21
NO301008B1 (no) 1997-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ283848B6 (cs) Methanoantracenové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující
DE60112791T2 (de) Piperidin mch antagonisten und ihre verwendung in der behandlung von obesität
CZ201799A3 (cs) 6-Fenylpyridin-2-ylaminové deriváty, farmaceutické kompozice na jejich bázi a způsoby léčení
US5512575A (en) Methanoanthraceneyl methyl piperidinyl compounds
US5849765A (en) Tetrahydropyridine derivatives as dopamine receptor subtype ligands
US5550136A (en) Methanoanthrancenyl piperidyl antipsychotics
JP2006508110A (ja) 新規な２，３−ジヒドロ−４（１ｈ）−ピリジノン誘導体、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物
AP521A (en) Piperidinyl compounds
NO173062B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzo(5,6)cykloheptapyridiner

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20010814