SK251992A3 - Methanoanthracene derivatives, process for their preparation, intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing mentioned derivatives - Google Patents

Methanoanthracene derivatives, process for their preparation, intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing mentioned derivatives Download PDF

Info

Publication number
SK251992A3
SK251992A3 SK2519-92A SK251992A SK251992A3 SK 251992 A3 SK251992 A3 SK 251992A3 SK 251992 A SK251992 A SK 251992A SK 251992 A3 SK251992 A3 SK 251992A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
dihydro
formula
ylmethyl
alkyl
Prior art date
Application number
SK2519-92A
Other languages
English (en)
Other versions
SK280356B6 (sk
Inventor
Robert T Jacobs
Michael T Klimas
Cyrus J Ohnmacht
Marc O Terpko
Original Assignee
Zeneca Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zeneca Ltd filed Critical Zeneca Ltd
Publication of SK280356B6 publication Critical patent/SK280356B6/sk
Publication of SK251992A3 publication Critical patent/SK251992A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Metanoantracénové deriváty, spôsob ich prípravy, medziprodukty na ich prípravu a farmaceutické kompozície obsahujúce tieto deriváty
Oblasť techniky
Vynález sa týka metanoantracénových zlúčenín, ktoré sú užitočné vzhľadom na to, že sa zistilo, že tieto zlúčeniny sa vyznačujú antagonizujúcou účinnosťou voči dopamínu na úrovni receptorov D-2. Tieto zlúčeniny teda majú antidopaminergnú účinnosť a sú použiteľné na zmiernenie neuropsychiatrických porúch, akými sú psychózy, ako antipsychotiká a ako neuroleptiká. Okrem toho sa môžu zlúčeniny podľa vynálezu použiť ako D-2-antagonisty na zlepšenie aj iných porúch, pri ktorých sa uplatňuje dopaminergná účinnosť, napríklad na liečenie gastrointestinálnych porúch, zvracania a neskorej dyskinézy (porucha normálnych pohybov).
Doterajší stav techniky
Niektoré deriváty 9-aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-metanoantra-
cénov sú opísané v US 4,358,620; US 4,224,344; US 4,216,231; US 4,153, 629; DE 2,556, 143 a v Chem. Pharm. Bull. 27 (8), (1979), 18061812. Vo všeobecnosti tieto dokumenty naznačujú, že opisované 9-aminoalkylmetanoantracény vykazujú užitočnú farmakologickú aktivitu na centrálny nervový systém. Napríklad US 4,358,620 a US 4,224,344 opisujú syntézu niektorých 9-aminoalkyl-metanoantracénov z 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-metanoantracénu a uvádzajú, že 9-aminoalkyl-metanoantracény sú užitočné ako liečivá proti úzkosti, antidepresíva a trankvilizéry. US 4,216,231 a US 4,153,629 opisujú niektoré deriváty 9,10-dihydro-metanoantracén-N-oxidu, pričom je uvedené, že sú užitočné ako antidepresíva, trankvilizéry a antiepileptiká.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I (D
v ktorom
X a Y nezávisle znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu alebo alkoxylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a je zvolený z množiny zahŕňajúcej
A) alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
B) fenylovú skupinu a naftylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín môže niesť 0 až 3 substituenty, ktoré sú nezávisle zvolené z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu, kyanoskupinu, nitroskupinu, fenylovú skupinu, benzyloxyskupinu, benzoylovú skupinu, tnfluormetylovu skupinu, aminosulfonylovú skupinu všeobecného vzorca SO2NRaRd a aminokarbonylovú skupinu všeobecného vzorca CONRcRd, kde Ra, Rd,
Rc a Rd sú nezávisle zvolené z ka, 2-pyrolidinylovú skupinu atómami uhlíka alebo kde Ra a dusíka, na ktorý sú viazané, heterocyklický kruh, v ktorom množiny zahŕňajúcej atóm vodí— a alkylovú skupinu s 1 až 6 Rd a Rc a Rd spoločne s atómom tvoria päť- alebo šesťčlenný je uvedený atóm dusíka jediným heteroatómom, a
R^R^N-alkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka a Rd a Rd nezávisle znamenajú atóm vodíka a alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka,
C) fenylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka a naftylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, pričom fenylový a nafty3 lový zvyšok týchto skupín môže niesť 0 až 3 substituenty zvolené z množiny zahŕňajúcej významy substituentov fenylovej a naftylovej skupiny uvedené v bode B) ,
D) päť- a šesťčlenný heteroarylový kruh obsahujúci 1 až 3 heteroatómy zvolené z množiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry a ich benzderiváty, ktoré môžu niesť 0 až 2 substituenty zvolené z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá môže niesť trifluórmetylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, benzyloxyskupinu, atóm halogénu, alkylaminokarbonylalkylovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, aminokarbonylovú skupinu definovanú v bode B) , skupinu ReS(O)n, skupinu R^NH a skupinu R9S, kde Re a R^ sú nezávisle zvolené z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka a alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a'n znamená 0, 1 alebo 2 a R9 znamená alkylkarbonylaminofenylovú skupinu, v ktorej alkylováskupina obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka a dialkylaminoalkylovú skupinu, v ktorej každý z oboch prvých alkylových zvyškov obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka a druhý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, a
E) heteroarylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka a heteroarylovým zvyškom je päť-
alebo šesťčlenný kruh definovaný v bode D) , pričom tento heteroarylový zvyšok môže niesť 0 až 2 substituenty zvolené z množiny zahŕňajúcej významy substituentov heteroarylového kruhu uvedené v bode D) , a jej farmaceutický prijateľné soli.
Predmetom vynálezu je aj farmaceutická kompozícia, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ a farmaceutický prijateľné riedidlo alebo farmaceutický prijateľný nosič.
Vynález ďalej zahŕňa spôsob liečenia neuropsychiatrických porúch, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi (vrátane človeka), ktorý takéto liečenie potrebuje, podá účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
Výrazy alkylová skupina a alkoxylová skupina tu zahŕňajú tak priame, ako aj rozvetvené alkylové a alkoxylové skupiny, pričom je však potrebné zdôrazniť, že individuálne skupiny, akými sú napríklad propylová skupina alebo propoxylová skupina zahŕňajú iba skupiny s priamym uhlíkovým reťazcom (teda normálne” skupiny), zatiaľ čo zodpovedajúce rozvetvené varianty týchto skupín je potrebné špecificky označiť, napríklad ako izopropylová skupina alebo izopropoxylová skupina.
Výraz atóm halogénu tu zahŕňa atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, ak sa vyslovene neuvádza inak.
Je potrebné uviesť, že zlúčenina všeobecného vzorca I môže obsahovať asymetrický substituovaný atóm uhlíka a/alebo atóm síry a vzhľadom na to môže táto zlúčenina existovať a izolovať sa buď v opticky aktívnej alebo racemickej forme. Niektoré zo zlúčenín všeobecného vzorca I sa môžu vyznačovať polymorfiou. Je samozrejmé, že vynález zahŕňa ľubovoľnú racemickú, opticky aktívnu, polymorfnú alebo stereoizomérnu formu alebo ich zmes, ktorá má vlastnosti použiteľné pri liečení psychóz, pričom je veľmi dobre známy spôsob prípravy takýchto opticky aktívnych foriem (napríklad štiepením racemickej formy rekryštalizačnými technikami, syntézou z opticky aktívnych východiskových látok, chirálnou syntézou alebo chromatografickou separáciou, pričom sa použije chirálna stacionárna fáza), ako aj spôsob stanovenia účinnosti takýchto foriem pri liečení psychóz, ktorý sa uskutočňuje ďalej opísanými štandardnými testami.
Špecifické významy alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka zahŕňajú metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, sek-butylovú skupinu, terc-butylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, hexylovú skupinu a izohexylovú skupinu.
Špecifické významy alkylovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka zahŕňajú metylovú skupinu, etylovú skupinu a propylovú skupinu.
Špecifické významy alkoxylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka zahŕňajú metoxylovú skupinu, etoxylovú skupinu, propoxylovú skupinu, izopropoxylovú skupinu, butoxylovú skupinu, seJc-butoxylovú skupinu, terc-butoxylovú skupinu, pentoxylovú skupinu, izopentoxylovú skupinu, neopentoxylovú skupinu, hexoxylovú skupinu a izohexoxylovú skupinu.
Špecifické významy alkoxylovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka zahŕňajú metoxylovú skupinu, etoxylovú skupinu a propoxylovú skupinu.
Špecifickejšie významy alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka zahŕňajú významy alkylovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, vrátane metylovej skupiny, etylovej skupiny, propylovej skupiny, izopropylovej skupiny a terc-butylovej skupiny.
Špecifické významy päť- a šesťčlenného heteroarylového kruhu obsahujúceho 1 až 3 heteroatómy zvolené z množiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry zahŕňajú 2-pyridylovú skupinu, 3pyridylovú skupinu, 4-pyridylovú skupinu, 2-pyrazinylovú skupinu,
2- pyrimidinylovú skupinu, 4-pyrimidinylovú skupinu, 3-pyridazinylovú skupinu, 4-pyridazinylovú skupinu, 3-izotiazolylovú skupinu, 4-izotiazolylovú skupinu, 5-izotiazolylovú skupinu, 2-oxazolylovú skupinu, 4-oxazolyiovú skupinu, 5-oxazolylovú skupinu, 2-tiazolylovú skupinu, 4-tiazolylovú skupinu, 5-tiazolylovú skupinu, 4-oxadiazolylovú skupinu, 5-oxadiazolylovú skupinu, 2-furylovú skupinu,
3- furylovú skupinu, 2-imnidazolylovú skupinu, 4-imidazolylovú skupinu, 5-imidazolylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu a 3-tienylovú skupinu. Uvedené kruhy môžu prípadne niesť vyššie uvedené substituenty.
Špecifické významy benzderivátov päť- a šesťčlenných heteroarylových skupín zahŕňajú rôzne chinolylové, izochinolylové a benzotiazolylové skupiny, ktoré môžu byť substituované vyššie uvedeným spôsobom.
Špecifické významy hydroxyalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka zahŕňajú hydroxymetylovú skupinu, 1-hydroxyetylovú skupinu,
2- hydroxyetylovú skupinu, 1-hydroxypropylovú skupinu, 2-hydroxypropylovú skupinu, 3-hydroxypropylovú skupinu, 2-hydroxy-2-propylovú skupinu, 1-hydroxybutylovú skupinu, 2-hydroxybutylovú skupinu a
3- hydroxybutylovú skupinu.
Špecifickejšie významy všeobecných substituentov X a Y zahŕňajú atóm vodíka a atóm halogénu.
Špecifickejšie významy alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka zahŕňajú významy alkylovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, vrátane metylovej skupiny, etylovej skupiny, propylovej skupiny, izopropylovej skupiny a terc-butylovej skupiny.
Špecifickejšie významy alkoxylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka zahŕňajú významy alkoxylovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, vrátane metoxylovej skupiny, etoxylovej skupiny, propoxylovej skupiny a izopropoxylovej skupiny.
Špecifickejšie významy päť- a šesťčlenného heteroarylového kruhu obsahujúceho 1 až 3 heteroatómy zvolené z množiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry zahŕňajú 2-pyridylovú skupinu, 3-pyridylovú skupinu, 4-pyridylovú skupinu, 3-ízotiazolylovú skupinu, 4-izotiazolylovú skupinu, 5-izotiazolylovú skupinu, 2-tiazolylovú skupinu, 4-tiazolylovú skupinu, 5-tiazolylovú skupinu, 2-imidazolylovú skupinu a 4-imidazolylovú skupinu, pričom uvedené skupiny môžu byť pripadne substituované vyššie uvedeným spô sobom.
Špecifickejšie významy benzderivátov päť- a šesťčlenných heteroarylových skupín zahŕňajú 3-chinolylovú, 4-izochinolylovú skupinu, 2-metoxy-3-chinolylovú skupinu, 2-benzotiazolylovú skupinu, 6-metoxy-2-benzotiazolylovú skupinu a 2-benztienylovú skupinu.
Špecifickejšie významy hydroxyalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka zahŕňajú významy hydroxyalkylovej skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, vrátane hydroxymetylovej skupiny, 1-hydroxyetylovej skupiny, 2-hydroxyetylovej skupiny, 1-hydroxypropylovej skupiny a 3-hydroxypropylovej skupiny.
Výhodné významy všeobecných substituentov X a Y zahŕňajú atóm vodíka a atóm chlóru.
Výhodným významom všeobecného substituenta r! v prípade, že tento substituent znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, je terc-butylová skupina (ktorá sa tu uvádza aj ako 1,1-dimetyletylová skupina).
Výhodnými významami všeobecného substituenta r! v prípade, že tento substituent znamená fenylovú alebo naftylovú skupinu substituovanú 0 až 3 substituentami, sú 2-metoxyfenylová skupina, 3-metoxyfenylová skupina a fenylová skupina substituovaná v polohe 2 alebo 3 aminosulfonylovou skupinou všeobecného vzorca RaR'3NS02, kde Ra a R^ sú nezávisle zvolené z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka, metylovú skupinu a etylovú skupinu.
Výhodnými významami všeobecného substituenta R1 v prípade, že tento substituent znamená päťčlenný heteroarylový kruh substituo vaný 0 až 2 substituentami, sú furylová skupina a tienylová skupiVýhodnými významami všeobecného substituenta v prípade, že tento substituent znamená šesťčlenný heteroarylový kruh substituovaný 0 až 2 substituentami, sú 3-pyridylová skupina, ktorá je buď nesubstituovaná alebo substituovaná v polohe 2 alkyltioskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka.
Výhodná zlúčenina má všeobecný vzorec I, v ktorom
X a Y nezávisle znamenajú atóm vodíka alebo atóm chlóru, je zvolený z množiny zahŕňajúcej
i) terc-butylovú skupinu, ii) 2-metoxyfenylovú skupinu, 3-metoxyfenylovú skupinu a fenylovú skupinu substituovanú v polohe 2 alebo 3 aminosulfonylovou skupinou všeobecného vzorca RaR^NSO2, kde Ra a Rb sú nezávisle zvolené z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka, metylovú skupinu a etylovú skupinu, a iii) tienylovú skupinu, furylovú skupinu a 3-pyridylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná v polohe 2 alkoxy lovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka.
Špecificky výhodnými zlúčeninami sú zlúčeniny zvolené z množiny zahŕňajúcej
1-((9S,10S)-2-chlór-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-(1,1-dimetyletyl)piperidin-4-ol,
1-(9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-(2-etylsulfinyl-3-pyridyl)piperidin-4-ol,
1-(9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-(2-etyltio-3-pyridyl)pieridin-4-ol, a
1-(2-chlór-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-
-(2-metoxy-3-pyridyl)piperidin-4-ol.
V prípade, že X znamená atóm chlóru a Y znamená atóm vodíka, potom je všeobecne výhodná stereochémia 9S, 10S. V tomto prípade sa môže stereochémia stanoviť kopuláciou chloridu kyseliny vzorca III (G znamená atóm chlóru)
s chirálnou zlúčeninou, akou je zlúčenina všeobecného vzorca IV
(IV) pričom vzniknú dva diastereoméry. Separácia a rekryštalizácia týchto diastereoizomérov, s následným róntgenografickým stanovením štruktúry, poskytnú absolútnu stereochémiu v polohách 9 a 10.
Zlúčenina všeobecného vzorca I sa môže pripraviť postupmi, ktoré zahŕňajú postupy známe v organickej chémii na prípravu štruktúrne analogických zlúčenín. Takéto postupy prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I tvoria ďalší znak
chemické medziprodukty použité postupy sú ilustrované ďalej reakčných zložiek, skupiny uvedené významy, ak spôsob prípravy zlúčeniny všeobecnosti uskutočniť:
a) reakciou pri týchto uvedenými vo všeobecných vzorcoch sa vyslovene všeobecného vynálezu, postupoch, reakciami ktorých neuvádza vzorca I vzorca
II rovnako ako pričom tieto jednotlivých majú generické inak. Uvedený sa môže vo všeobecného
zlucenmou piperidónu
orca
R^Li (II) v aprotickom zlúčenina sa môže so zodpovedajúcou rozpúšťadle', akým vhodne pripraviť in situ reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca R^Z, v ktorom Z znamená atóm halogénu alebo v niektorých prípadoch atóm vodíka, s alkylovom teplotnom je tetrahydrofurán; lítiová alkyllítiovou zlúčeninou s 1 až 6 atómami uhlíka v zvyšku, napríklad s n-butyllitiom, zvyčajne pri teplote v rozsahu od -20 do -100° C;
b) reakciou zodpovedajúceho amidu všeobecného vzorca Ila
(Ha) s vhodným redukčným činidlom, akým je napríklad lítiumalumíniumhydrid alebo borán-dimetylsulfidový komplex;
c) reakciou aldehydu všeobecného vzorca III (G znamená atóm vodíka) (III)
so zodpovedajúcim piperidínom všeobecného vzorca IV
(IV) v prítomnosti redukčného činidla, akým je napríklad kyanoborohydrid sodný;
d) v prípade prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I, v
ktorom ľubovoľný zo substituentov X a Y znamená alkoxylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny vše obecného vzorca I, v ktorom X alebo Y znamená hydroxyskupinu, so zodpovedajúcim alkylhalogenidom s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, v prítomnosti bázy (akou je hydrid alkalického kovu); táto reakcia sa môže uskutočniť v teplotnom rozsahu od teploty 0° C do okolitej teploty a vo vhodnom rozpúšťadle, akým je tetrahydrofurán; sled reakcií na získanie hydroxyprekurzora je uvedený v príkladoch 89 až 91.
V prípade, že východiskové látky potrebné pri uvedených postupoch nie sú komerčne dostupné, môžu sa tieto východiskové látky
pripraviť postupmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej štandardné techniky organickej chémie, techniky, ktoré sú analogické s technikami syntézy známych štruktúrne podobných zlúčenín, a techniky, ktoré sú analogické s opísanými postupmi alebo s postupmi opísanými v príkladoch. Je potrebné uviesť, že zlúčeniny všeobecného vzorca R^-Z sa môžu pripraviť technikami, ktoré sú analogické s technikami opísanými Brandsmanom a kol. v Preparative Polar Organometallic Chemistry I, Springer-Verlag, l.vyd., 1987. V nasledovnom opise postupov syntézy uvedených zlúčenín a v uvedených reakčných schémach sa používajú štandardné chemické skratky, kde Et znamená etylovú skupinu t-Bu znamená terc-butylovú skupinu, Me znamená metylovú skupinu, Cbz znamená karbobenzyloxyskupinu a Ph znamená fenylovú skupinu. Symbol Z znamená halogénovú skupinu, akou je atóm chlóru v prípade Grignardových činidiel alebo alkyllítiových zlú čenín .
Všeobecným medziproduktom na prípravu zlúčenín podľa vynálezu je kyselina (G znamená hydroxylovú skupinu) alebo halogenid kyseliny (G znamená atóm halogénu, akým je atóm chlóru) všeobecného vzorca III. Tento medziprodukt sa môže pripraviť postupom ilustrovaným v nasledovnej reakčnej schéme I.
Reakčná schéma I
POCI3,
N-metylfonnanilid
CrO3/H2SO4
1) S 0C1 2/ to lué n,
2) NaN3, ace tón/H2O
---------------------*-
3) t olu én, Δ
4) NaOH , E tOH δ
NaNO2/H2O
HOAC
Štiepenie s s použitím (+)-pseudoefédrinu
Antrachinón (10) sa môže redukovať na zodpovedajúci antracén (12) použitím zinku a vodného roztoku amoniaku. Tento antracén (12) sa potom môže konvertovať na zodpovedajúci 9-aldehyd (14) použitím oxychloridu fosforečného a N-metylformanilidu. Reakcia aldehydu (14) s vinylacetátom (Diels-Alderova reakcia) poskytuje mostíkovú zlúčeninu (16), ktorá sa potom môže oxidovať oxidom chrómovým (v prítomnosti kyseliny sírovej) na zodpovedajúcu kyselinu (18). Na
kyselinu (18) sa potom môže postupne pôsobiť tionylchloridom (napríklad v toluéne), pričom vznikne zodpovedajúci chlorid 9-kyseliny, ďalej azidom sodným (napríklad v zmesi vody a acetónu), pričom vznikne zodpovedajúci 9-acylazid, ďalej zohriatím (napríklad v toluéne) s cielom uskutočniť prešmyk na zodpovedajúci izokyanát, ďalej hydroxidom alkalického kovu (v alkohole, akým je etanol) s cieľom uskutočniť štiepenie acetylovej skupiny na hydroxyskupinu a nakoniec hydrolýzou izokyanátovej skupiny na aminoskupinu, pričom vznikne 9-amín (20). Na amín (20) sa potom pôsobí dusitanom alkalického kovu (napríklad dusitanom sodným) (napríklad v kyseline octovej) s cieľom uskutočniť kontrakciu kruhu, pričom vznikne 9-aldehyd (22). Aldehyd 22 sa potom môže oxidovať oxidom chrómovým (v prítomnosti kyseliny sírovej), pričom vznikne zodpovedajúca 9-kyselina (24) zodpovedajúca kyseline všeobecného vzorca III, v ktorom G znamená hydroxylovú skupinu. Zodpovedajúci chlorid 9-kyseliny sa môže získať reakciou uvedenej 9-kyseliny (24) s tionylchloridom alebo s oxalylchloridom.
Je potrebné uviesť, že v prípade, že je žiaduce získať 2,7-dihalogénsubstituovaný metanoantracén, táto zlúčenina sa môže získať tak, ako sa ilustruje v príkladoch, z (neštiepenej) kyseliny (24), ktorá je monosubstituovaná v polohe 2 požadovaným atómom halogénu (napríklad atómom chlóru), aj keď je z nasledovnej diskusie zrejmé, že sa môže použiť opticky obohatený izomér (akým je izomér (26)) v prípade, kedy je žiaduce.pripraviť opticky obohatený dihalogénsubstituovaný produkt. Kyselina (24) sa môže podrobiť reakcii s tionylchloridom, pričom vznikne zodpovedajúci chlorid 9-kyseliny, a následne sa pôsobením nižšieho alkoholu (akým je metanol alebo etanol) získa nižší 9-alkylester. 2-Halogénester sa potom môže
r nitrovať v polohe 7 reakciou s vhodným nitračnýra .činidlom, akým je kombinácia anhydridu kyseliny trifluóroctovej a dusičnanu amónneho v inertnej plynnej (napríklad dusíkovej) atmosfére. Touto reakciou sa zvyčajne získa zmes 2-halogén-6-nitro- a 2-halogén-7-nitroizomérov, ktoré sa môžu rozdeliť konvenčnými separačnými technikami, akými sú rekryštalizácia alebo velmi rýchla chromatografia na silikagéli. 2-Halogén-7-nitroizomér sa potom môže redukovať na zodpovedajúcu 7-amino-2-halogénzlúčeninu vhodným redukčným činidlom, akým je chlorid cinatý, a takto získaný 7-amino-2-halogenid sa môže konvertovať na 2,7-dihalogénalkylester reakciou s diazotačným činidlom, akým je terc-butylnitrit a následným pôsobením halogenidu meďnatého, akým je chlorid meďnatý alebo bromid meďnatý. Tento ester sa potom môže štiepiť vhodnou bázou (akou je hydroxid alkalického kovu), pričom vznikne zodpovedajúca 2,7-dihalogénsubstituovaná kyselina.
Ďalej je potrebné uviesť, že v prípade, kedy je žiaduce pripraviť kyslíkom substituovaný metanoantracén (napríklad 2-chlór-7-metoxyderivát), táto zlúčenina sa môže pripraviť tak, ako sa ilustruje v príkladoch, z uvedeného 7-amino-2-halogénderivátu. Na amin sa pôsobí diazotačným činidlom, akým je terc-butylnitrit, a potom solou vhodnej kyseliny, akou je kyselina trifluóroctová (táto sol sa napríklad pripraví z uhličitanu draselného v kyseline trifluóroctovej použitej ako rozpúšťadlo). Získaný trifluoroacetát sa potom môže hydrolyzovať konvenčným spôsobom a alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka sa na kyslík pripoja pôsobením bázy v prítomnosti zodpovedajúceho alkylhalogenidu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku (akým je metyljodid).
Zo špecifikácie R, S v reakčnej schéme I vyplýva, že kyselina (24) je racemickou kyselinou. Rozštiepenie tejto racemickej kyseliny (24) na jej optické antipódy sa môže uskutočniť frakčnou kryštalizáciou diastereomérnych solí vytvorených pridaním chirálneho amínu, akým je (+)-pseudoefedrín, z vhodného rozpúšťadla, akým je etanol, pričom vznikne opticky obohatená kyselina (26). Reakcia opticky obohatenej kyseliny (26) s tionylchloridom poskytne zodpovedajúcim spôsobom opticky obohatený chlorid kyseliny. Takéto opticky obohatené medziprodukty sa môžu použiť pri chirálnych syntézach opticky obohatených zlúčenín podľa vynálezu.
Amin všeobecného vzorca Ila sa môže pripraviť reakciou chloridu kyseliny všeobecného vzorca III (G znamená atóm chlóru) s piperidínom všeobecného vzorca IV v prítomnosti bázy, akou je trialkylamín, napríklad trietylamín.
Piperidón všeobecného vzorca II sa môže pripraviť oxidáciou zodpovedajúceho hydroxypiperidinu, pričom sa použije príslušné oxidačné činidlo, akým je
1) oxid chrómový v prítomnosti kyseliny sírovej, pričom sa použije vhodné rozpúšťadlo, akým je acetón;
2) komplex oxidu sírového a pyridínu v prítomnosti bázy, akou je trialkylamín (napríklad trietylamín), pričom sa použije vhodné rozpúšťadlo, akým je kombinácia dichlórmetánu a dimetylsulfoxidu, alebo
3) kombinácia oxalylchloridu a dimetylsulfoxidu a následné pôsobenie bázou, akou je trialkylamín, pričom sa použije vhodné rozpúšťadlo akým je dichlórmetán.
Tento postup prípravy piperidónu všeobecného vzorca II je ilustrovaný nasledovnou reakčnou schémou II.
Reakčná schéma II
alebo SO3/pyridín alebo oxalylchlorid
Et3N CH2C12,DMSO DMSO, Et3N CH2C12
II
Hydroxypiperidín (32) sa môže pripraviť jedným z alternatívnych postupov. 9-Aldehyd (22) sa môže priamo podrobiť reakcii so
4-hydroxypiperidínom a potom sa redukovať (v prítomnosti sušiaceho činidla, akým je molekulové sito) kyanoborohydridom sodným vo vhodnom rozpúšťadle, akým je metanol, pričom vznikne hydroxypiperidín (32).
Alternatívne sa môže 9-aldehyd najskôr oxidovať a previesť na zodpovedajúci chlorid kyseliny spôsobom, aký sa už opísal, a tento chlorid sa potom podrobí reakcii so 4-hydroxypiperidínom a to buď v jeho nadbytku alebo v prítomnosti pridanej bázy, akou je trialkylamín (napríklad trietylamín), pričom vznikne zodpovedajúci amid (30) . Redukcia amidu (30) pôsobením lítiumalumíniumhydridu v dietyléteri alebo v tetrahydrofuráne potom poskytne hydroxypiperidín
(32) .
Piperidíny všeobecného vzorca IV sa môžu syntetizovať postupom ilustrovaným nasledovnou reakčnou schémou III.
Reakčná schéma III
THF n.Et2O -20° - (-70°)
1)oxalylchlorid
R1-Li n.R1-MgZ
DMSO CH2C12
2)Et3N cyklohexén
10% Pd/C EtOH
amid Ha
III
IV
4-Hydroxypiperidín (50) sa môže podrobiť reakcii s karbobenzyloxychloridom (Cbz-Cl) v prítomnosti bázy, akou je trietylamin, s cieľom ochrániť piperidínový atóm dusíka, pričom sa získa zodpovedajúci 1-(karbobenzyloxy)piperidin-4-ol (52). Oxidáciou piperidin-4-olu (52) oxalylchloridom a dimetylsulfoxidom a následným pôsobením bázy (trietylamin) v rozpúšťadle, akým je dichlórmetán, sa získa zodpovedajúci chránený 4-piperidón (54). Tento piperidón (54) sa môže podrobiť reakcii s organolítnou zlúčeninou R^Li alebo s Grignardovým činidlom R^MgZ pri teplote -20 až -70° C v rozpúšťadle, akým je tetrahydrofurán alebo dietyléter, pričom vznikne zodpovedajúci chránený hydroxypiperidín (56) . Z tohto chráneného hydroxypiperidínu (56) sa môže odstrániť ochranná skupina pôsobením katalyzátora na báze paládia na uhlí (napríklad 10 % Pd/C) a cyklohexénu v rozpúšťadle, akým je etanol, pričom vznikne požadovaný hydroxypiperidín všeobecného vzorca IV.
Je potrebné uviesť, že východiskové látky na uvedené syntetické postupy sú komerčne dostupné a/alebo sú podrobne opísané v príslušnej odbornej literatúre.
Ako príklady vhodných farmaceutický prijateľných soli sa dajú uviesť adičné soli s organickými kyselinami, vytvorené s kyseliI
I nami, ktoré tvoria fyziologicky prijateľný anión, napríklad tozylát, metánsulfonát, acetät, tartarát, citrát, sukcinát, benzoát, askorbát, α-ketoglutarát a α-glycerofosfát. Dajú sa použiť aj vhodné adičné soli s anorganickými kyselinami, napríklad sulfát, nitrát a hydrochlorid. Ti^eto farmaceutický prijateľné soli sa môžu získať veľmi dobre známymi štandardnými postupmi, napríklad reak) ciou zlúčeniny všeobecného vzorca I s vhodnou kyselinou poskytujúcou fyziologicky prijateľný anión.
V prípade, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca I používajú na liečenie psychóz, zvyčajne sa podávajú vo forme vhodnej farmaceutickej kompozície, ktorá obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I spoločne s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom, pričom táto farmaceutická) kompozícia je upravená pre zvolený typ podania. Tieto farmaceutické kompozície tvoria ďalší znak vynálezu.
Tieto farmaceutické kompozície sa môžu získať použitím konvenčných postupov, spojív a pomocných farmaceutických látok a môžu mať rôzne dávkovacie formy. Tak môžu mať napríklad formu tabliet, kapsulí, roztokov alebo suspenzií na perorálne podanie, formu čapíkov na rektálne podanie, formu sterilných roztokov alebo suspenzií na podanie intravenóznou, intravezikulárnou, subkutánnou alebo intramuskulárnou injekciou alebo infúziou, alebo formu náplastí na transdermálne podanie. Výhodným typom podania je perorálne podanie.
Podaná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca I sa bude nevyhnutne meniť podlá vžitých zásad v závislosti od spôsobu podania, závažnosti liečeného psychotického stavu a veľkosti a veku liečeného pacienta. Zvyčajne sa zlúčenina všeobecného vzorca I podáva teplokrvnému živočíchovi (akým je najmä človek) v takom množstve, aby tento živočích prijal účinnú dávku zlúčeniny všeobecného vzorca I, t. j. zvyčajne dennú dávku v rozsahu od asi 0,01 do asi 40 mg/kg telesnej hmotnosti príjemcu. Tak napríklad v prípade, kedy sa zlúčenina všeobecného vzorca I podáva intramuskulárne, podaná dávka tejto zlúčeniny sa bude pohybovať od asi 0,01 do asi 10 mg/kg telesnej hmotnosti príjemcu. Ak sa zlúčenina všeobecného vzorca I podáva perorálne, potom sa bude podávať v dávke pohybujúcej sa od asi 0,1 do asi 40 mg/kg telesnej hmotnosti príjemcu.
Je samozrejmé, že zlúčenina všeobecného vzorca I sa môže podávať súčasne s inými terapeutickými alebo profylaktickými činidlami a/alebo liečivami, ktoré sú lekársky kompatibilné so zlúčeninou všeobecného vzorca I. Vo všeobecnosti sa zlúčeniny podľa vynálezu
nevyznačujú u pokusných zvierat žiadnou známkou akútnej toxicity ani pri dávkach, ktoré predstavujú niekoľkonásobok minimálnej anti psychotickej účinnej dávky zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú antagonistami dopamínu na úrovni receptorov D-2, čo tieto zlúčeniny predurčuje na použitie vo funkcii antipsychotických liečiv. Antagonizmus typu D-2 sa môže preukázať štandardnými testami, akými sú test stanovujúci antagonizmus väzby receptor-pH]-spiperon (test A) a/alebo test stanovujúci antagonizmus apomorfinom indukovaného lezenia a apomorfínom indukovaného prerušenia plávania (test B).
Test A
Test na báze väzby na receptory použitý na meranie afinity rôznych zlúčenín k dopaminovému (DA) receptorovému subtypu D-2 opísal Saller a Salama v J. Pharmacol. Exp. Ther. 236, str. 714 (1986).
I
Pri tomto teste sa špecificky použijú potkanie striatálne membrány. Vypreparované tkanivové membrány sa jedenkrát premyjú 50 objemami príslušného Tris-HCl pufra. S cieľom uskutočniť D-2 receptorový väzbový test sa striatálne membrány suspendujú na finálnu koncentráciu 8 mg/ml v 50 mM Tris-HCl pufri s obsahom 40 nM ketanserínu (pH 7,7). Nešpecifická väzba na receptory D-2 sa meria
v prítomnosti 1,0 μΜ (+)-butaclamolu. Koncentrácia IC5Q (t. j. koncentrácia, ktorá spôsobí 50 % vytesnenie) na vytesnenie 0,5 nM [3H] -spiperonu sa stanoví použitím aspoň piatich koncentrácií každej účinnej látky, pričom každá koncentrácia je triplikovaná. 0,5 ml membránovej suspenzie sa inkubuje s testovanou zlúčeninou alebo vehikulom alebo nešpecifickou účinnou látkou, ligandom a príslušným Tris-HCl pufrom. Finálny reakčný objem sa upraví na 1 ml pre každú kyvetu a obsah kyvety sa inkubuje pri teplote 37° C počas 15 minút s cieľom uľahčiť vytvorenie väzby a nastoliť rovnovážny stav. Na oddelenie viazanej účinnej látky od účinnej látky, ktorá sa neviazala na receptory, sa použije Brandelov filtračný systém vybavený filtrami GF/B. Množstvo účinnej látky viazanej na membrány sa stanoví použitím kvapalinovej scintilačnej techniky. Hodnoty IC50 sa získajú metódou najmenších štvorcov (least squares regression of a logit-log transformation of the data). Pre zlúčeninu z príkladu 49 sa pri tomto teste stanovila hodnota IC5Q rovná 3 nM, zatiaľ čo v prípade zlúčeniny z príkladu 5 sa stanovila hodnota IC5Q rovná 12 nM.
Test B
Myšie samičky Swiss-Webster s telesnou hmotnosťou približne 20 g sa udržiavajú v režime pôstu počas asi 24 hodín a následne sa im perorálne podávajú rôzne dávky buď vehikula alebo testovanej účinnej látky v celom rozsahu testovaných dávok (N = 20 myší v každej skupine). Po 30 minútach sa myšiam subkutánne podá apomorfín-HCl v dávke 1,25 mg/kg telesnej hmotnosti a myši sa umiestnia do klietok so stúpajúcimi priečkami. Tieto klietky sú 9 cm široké, 15 cm dlhé a 30 cm vysoké. Na stene klietky je usporiadaných 27 horizontálnych stúpacich priečok, ktoré sú od seba vzdialené vždy 1 cm. 30 minút po subkutánnom podaní apomorfinu sa každá myš plynulé sleduje pri lezení počas 1 minúty, pričom sa zaznamenáva najvyššia a najnižšia priečka dosiahnutá prednou myšou labkou pri
opakovanom lezení hore a dole. Priemer vypočítaný z týchto dvoch hodnôt sa berie ako skóre pre túto myš (najvyššie a najnižšie skóre sú 27, resp 0). Bezprostredne po jednominútovom sledovaní lezenia myší sa každá myš umiestni do kruhovej plaveckej nádrže na 2 minúty, pričom sa počíta množstvo preplávaných úsekov. Výška nádrže je 15 cm a nádrž má priemer 28 cm. V strede nádrže je umiestnená kruhová priečka, ktorá má priemer 10,5 cm a výšku 17 cm a spoluvytvára takto kruhový plavecký kanál so šírkou 8,75 cm. Výška vodnej hladiny v nádrži je 5,5 cm a teplota vody sa udržiava na okolitej teplote. Na dno a steny nádrže sa urobia značky navzájom vzdialené o 180°. Myš pláva vždy od jednej značky k druhej a pre každú myš sa zaznamená počet preplávaných 180° plaveckých úsekov, pričom pohyb myší sa sleduje prostredníctvom stropových zrkadielok.
Účinnosť pri tomto teste sa prejavuje znížením skóre lezenia sprevádzaným zvýšením skóre plávania pre danú dávku testovanej zlúčeniny. Pri tomto teste sa pre zlúčeninu z príkladu 49 stanovila minimálna účinná dávka 1,3 mg/kg, zatiaľ čo rovnaká dávka pre zlúčeninu z príkladu 5 je 20 mg/kg.
V nasledovnej časti opisu sa vynález bližšie objasní pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnenia, ktoré však majú ilustračný charakter a ktoré nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený formuláciou patentových nárokov. V týchto príkladoch, ak sa neuvádza inak
i) reakčná operácia sa uskutočňuje pri teplote miestnosti alebo okolitej teplote, t. j. pri teplote 18 až 25° C, ii) odparovanie rozpúšťadla sa uskutočňuje vo vákuovej (600 až 4000 Pa) rotačnej odparke pri teplote kúpeľa maxi22
málne 60° C, iii) veľmi rýchla chromatografia sa uskutočňuje na silikagéli typu Kieselgel (art. 9385) komerčne dostupnom od firmy Merck alebo na silikagéli typu Flash silica gel komerčne dostupnom od firmy Baker; chromatografia na tenkej vrstve sa uskutočňuje na 0,25 mm silikagélových platniach GHLF (art. 21521) komerčne dostupných od firmy Analtech, Newark, USA, iv) vysokotlaková kvapalinová chromatografia (HPLC) uskutočňovaná s cieľom stanoviť enantiomérnu čistotu chirálnych zlúčenín sa uskutočňuje buď na stĺpci Chiralcel OD 25 cm x 4,6 mm alebo na stĺpci Ultron Ovomucoid 15 cm x 4,6 mm, ktoré sú komerčne dostupné od firmy JT Baker, Inc.; HPLC analýza väčšiny reakčných a finálnych produktov sa uskutočňuje na stĺpci Supelcosil LC-8-DB 25 cm x 4,6 mm, alebo na stĺpci Supelcosil LC-18-DB 25 cm x 4,6 mm, ktoré sú komerčne dostupné od firmy Supelco, State College, USA alebo na stĺpci Zorbax RX 25 cm x 4,6 mm,
v) priebeh reakcií sa zvyčajne sleduje chromatografiou na tenkej vrstve a/alebo vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou a reakčné časy sú uvedené iba na ilustráciu, vi) teploty topenia nie sú korigované, pričom udané teploty topenia sú teplotami topenia produktov pripravených tu opísanými postupmi; v dôsledku polymorfie sa môžu pri niektorých prípravách izolovať produkty s odlišnými teplotami topenia, vii) všetky finálne produkty sú pri stanovení čistoty chromatografiou na tenkej vrstve a/alebo vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou v podstate čisté a majú vyhovujúce nukleárne magnetickorezonančné spektrá a výsledky elementárnej mikroanalýzy, viii) výťažky sú uvedené iba na ilustráciu, a ix) znížené tlaky sú uvedené ako absolútne tlaky v Pa, zatiaľ čo ostatné tlaky sú nameranými tlakmi v baroch.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
1- (2-Chlór-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-(3-pyridyl)piperidin-4-ol
K chladenému roztoku (-90° C) n-butyllitia (2,5 M v hexáne, 2,40 ml, 6,0 mmol, 1,5 ekv.) v tetrahydrofuráne (40 ml) sa v atmosfére dusíka pridá čerstvo predestilovaný 3-brómpyridín (0,540 ml, 5,6 mmol, 1,4 ekv.). Metalohalogénová výmenná reakčná zmes sa zohreje na teplotu -75° C a pri tejto teplote sa udržiava počas 1,5 hodiny. V priebehu tohto času vznikne tmavozelený roztok s jemným partikulárnym podielom. Potom sa po kvapkách pridá roztok 1- (2-chlór-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-piperidinónu (1,35 g, 4,0 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml), v dôsledku čoho dôjde k výraznému zosvetleniu roztoku a k prechodu na tmavožlté sfarbenie. Reakčná zmes sa potom zohrieva na okolitú teplotu počas 1 hodiny a prileje sa voda (50 ml). Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (3 x 60 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujú a zahustia, čím sa získa olej . Reakčná zmes sa prečistí veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako elučné činidlo použije etylacetát (80 ml) , a zo zodpovedajúcej frakcie eluátu sa získa požadovaný produkt vo forme bielej tuhej látky.
Výťažok: 1,35 g (81 %),
chromatografia na tenkej vrstve: R = 0,20 (etylacetát), ^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (dg-DMSO, 300 MHz): 8,69 (šir. s, 1H), 8,41 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,83 (dt, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (m, 5H), 6,95 (m, 3H) , 5,05 (s, 1H) , 4,35 (s, 1H) , 3,41 (m, 2H) , 3,34 (s, 1H) , 2,75 (m, 4H) , 1,92 (m, 2H) , 1,62 (m, 2H) , hmotnostné spektrum (Cl (chemická ionizácia) CH4): m/z 417 (M + 1, 100), 419 (36), 445 (M + 29, 15), 339 (15).
Voľná báza sa rozpustí v dietyléteri obsahujúcom malé množstvo dichlórmetánu, získaný roztok sa okyslí éterovým roztokom chlorovodíka a suspenzia hydrochloridovej soli sa zriedi ďalším podielom éteru. Soľ sa odfiltruje, premyje čerstvo predestilovaným éterom a vysuší vo vákuu pri teplote 50° C a tlaku 13 Pa počas hodín, pričom sa získa požadovaný produkt vo forme bielej tuhej látky.
Teplota topenia: 225-228° C (za rozkladu), elementárna analýza:
C26H25CIN2°·2'1HC1. h2O
C (%) H (%) N (%)
vypočítané 61,04 5,73 5,48
nájdené 60,91 5, 64 5,29
Východiskový piperidinón sa pripraví nasledovným spôsobom
Stupeň a
2-Chlórantracén
Miešaná suspenzia 2-chlórantrachinónu (1260 g, 5,19 mol) v koncentrovanom hydroxide amónnom (7,5 1) a vode (2,5 1) sa zohreje na teplotu 40° C. Potom sa k suspenzii pridá v jedinej porcii zinkový prach (845 g, 12,93 mol), pričom sa farba suspenzie zmení na červenú. Získaná zmes sa potom mieša počas 45 minút pri teplote 50° C a opatrne sa k nej pridá druhá porcia zinkového prachu (845 g) . Po ukončení pridávania sa reakčná zmes zohreje počas 3 hodín na teplotu 90° C a udržiava sa pri teplote 90 až 95° C počas 2 hodín (červené sfarbenie vymizne). Pomocou chromatografie na tenkej vrstve silikagélu, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou hexánu a dichlórmetánu v objemovom pomere 3 : 1, sa potvrdila úplná konverzia antrachinónu (Rf = 0,35) na požadovaný antracén (Rf = 0,80). Reakčná zmes sa mieša cez noc, pričom vychladne na okolitú teplotu. K ochladenej reakčnej zmesi sa pridá dichlórmetán (41), získaná zmes sa mieša počas 2 hodín a prefiltruje sa cez celitové filtračné lôžko s cielom odstrániť nadbytok zinku. Filtračný koláč sa potom premyje dichlórmetánom (6 x 1 1) . Dichlórmetánová vrstva sa oddelí od vodnej vrstvy a pridá sa k nej 6N kyselina chlorovodíková (3 1) a získaná zmes sa mieša počas 2 hodín. Prvý podiel 2-chlórantracénu sa vyizoluje filtráciou a premyje vodou (4x11). Po vysušení vo vákuu sa získa svetložltý kryštalický produkt.
Dichlórmetánová časť filtrátu sa zahusti vo vákuu na 10 % pôvodného objemu. Takto sa získa ďalší podiel (158,5 g) požadovanej zlúčeniny.
Celkový výťažok: 963,1 g (87,2 %), l-H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) : 8,39 (s, 1H) ,
8,30 (s, 1H) , 7,96 (s, 4H) , 7,49 (s, 2H)', 7,36 (d, J= 8,7 Hz, 1H) .
Výťažok: 804,6 g, teplota topenia: 220-221° C.
Stupeň b
2-Chlór-9-formylantracén
K N-metylformanilidu (2,45 kg, 18,12 mol) sa pri okolitej teplote pridá počas 40 minút oxychlorid fosforečný.
Vzniknutý
Vilsmeyerov komplex sa mieša počas 2 hodín pri okolitej teplote a pridá sa k nemu 2-chlórantracén (opísaný v stupni a príkladu 1) (963 g, 4,53 mol) a o-dichlórbenzén (1,0 1). Vzniknutá svetložltá zmes sa potom postupne počas 1,5 hodiny zohreje na 90° C a pri tejto teplote začne exotermická reakcia, v dôsledku ktorej stúpne teplota reakčnej zmesi na 115° C. Vyhrievací kúpel sa v priebehu exotermickej reakcie odstaví (asi 45 minút) a zmes sa ďalej zohrieva počas 9 hodín na teplotu 90° C a potom sa reakčná zmes ochladí. Chromatografiou na tenkej vrstve silikagélu, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou etylacetátu a hexánu v obje movom pomere 1 : 4, sa zistila prítomnosť malého množstva nezreagovaného antracénu (Rf = 0,90), malého množstva 3-chlórizoméru (Rf = 0,65) a 2-chlórizoméru (Rf = 0,58) ako prevládajúcej zložky reakčnej zmesi. Ochladená reakčná zmes sa potom vyleje do zmesi ľadu a vody (27 1), pričom sa vylúči tmavohnedý dechtovitý produkt. Vodná vrstva sa od dechtovitého produktu oddelí dekantáciou a extrahuje sa dichlórmetánom (5x21). Spojené extrakty sa použijú na opätovné rozpustenie dechtovitého produktu. Dichlórmetánový roztok sa premyje 3N kyselinou chlorovodíkovou (4 x 1,5 1) a potom vodou (2 1) a vysuší sa nad síranom horečnatým. Extrakty sa prefiltrujú a potom tlakovo prefiltrujú cez stĺpec silikagélu a eluujú sa dichlórmetánom až do okamihu, kedy sa v eluáte získa celý podiel požadovanej zlúčeniny. Získaný eluát sa zahusti na rotačnej odparke, pričom sa ako zvyšok po zahustení získajú svetložlté kryštály (v o-dichlórbenzéne). Tieto kryštály sa potom vyizolujú filtráciou, premyjú dietyléterom (2 x 500 ml) a potom vákuovo vysušia, pričom sa získa požadovaný 2-chlór-9-formylantracén.
Výťažok 619,7 g (56,9 %), teplota topenia: 148-150° C,
1H -nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3): 11,35 (s, 1H) ,
9,02 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 7,98 (m, 1H), 7,90 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,42 (m, 1H).
Stupeň c
12-Acetoxy-2-chlór-9-formyl-9,10-dihydro-9,10-etanoantracén
(E a Z izoméry)
Zmes 2-chlór-9-formylantracénu (opísaného v stupni b príkladu
1) (100,0 g, 0,415 mol) a vinylacetátu (400 ml, 374 g, 4,34 mol) sa zavedie do kontajneru z nehrdzavejúcej ocele (Parr), zohrieva sa na 200° C (teplota pieskového kúpeľa) počas 24 hodín a ochladí sa. Reakčná zmes sa potom zahustí na rotačnej odparke s cieľom odpariť nadbytočný vinylacetát, pričom sa ako zvyšok získa surový produkt
vo forme svetlohnedého kryštalického produktu. Surové produkty z niekoľkých šarži, pri ktorých sa spotrebovalo 670,0 g (2,78 mol) 2-chlór-9-formylantracénu, sa spoja. Rozotrenim s dietyléterom (1,0 1) sa získa takmer biely kryštalický tuhý produkt, ktorý sa vyizoluje filtráciou, premyje dietyléterom (2 x 300 ml) a potom vákuovo vysuší, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
Výťažok: 629,0 g (69,1 %), teplota topenia: 145-153° C, ^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3): 10,58 (s) a
10,64 (s, 1H), 7,63 (m) a 7,76 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,15 - 7,36 (m, 6H) , 5,46 (m, 1H), 4,29 (s, 1H), 2,55 (m, 1H), 1,88 (s) a 1,91 (s,
1H), 1,55 (m, 1H) .
Odparením filtrátov a premývacích podielov sa získa hutný hnedý olej, ktorý sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silika27 géli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou dichlórmetánu a hexánu v objemovom pomere 1 : 1 (400 ml), čím sa získa ďalší podiel požadovanej zlúčeniny (175,5 g, 19,3 %) .
Stupeň d
Kyselina 12-acetoxy-2-chlór-9,10-dihydro-9,10-etano-9-antracénkarboxylová {E a Z izoméry)
K miešanému roztoku 12-acetoxy-2-chlór-9-formyl-9,10-dihydro-9, 10-etanoantracénu (opísanému v stupni c príkladu 1) (629, 0 g,
1,925 mol) v acetóne (8,0 1) sa pridá Jonesovo reakčné činidlo (1,50 1, približne 1,93 mol, pripravené postupom opísaným v Fieser & Fieser, zv. 1, str. 142) počas 1 hodiny pri teplote 10 až 20° C. Po ukončení pridávania Jonesovho činidla sa reakčná zmes mieša počas 4 hodín pri okolitej teplote. Pomocou chromatografie na tenkej vrstve silikagélu, pričom sa ako elučné činidlo použije dichlórmetán, sa potvrdila úplná spotreba aldehydu (Rf = 0,73). Pridá sa izopropanol (100 ml) a reakčná zmes sa mieša počas 18 hodín s cielom rozložiť nadbytok Jonesovho činidla, pričom sa získa biela suspenzia nad sivočiernym kalovým sedimentom (soli chrómu). Biely supernatant sa odtiahne a kal sa premyje acetónom (5 x 500 ml) . Acetónové premývacie podiely sa spoja so supernatantom a zahustia na rotačnej odparke na finálny objem 2 1. Zvyšok sa vyleje do zmesi ľadu a vody (10 1) a získaná zmes sa intenzívne mieša počas 5 hodín, pričom sa vylúči takmer biely tuhý produkt. Tento produkt sa vyizoluje filtráciou, premyje vodou (3x11) a potom vákuovo vysuší, pričom sa získa požadovaná karboxylová kyselina.
Výťažok: 665,3 g (kvantitatívny), teplota topenia: 270-273° C (za rozkladu), 1H -nukleárne magnetickorezonančné spektrum (dg-DMSO): 13,95 (s, 1H) , 7,79 (m) a 7,87 (s, 1H) , 7,12 - 7,45 (m, 6H) , 5,27 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,48 (s, 1H) , 2,35 (m, 1H) , 1,81 (s) a 1,84 (s, 3H), 1,38 (m, 1H) ,
IR max (KBr): 1690 cm-1, C=O, -COOH; 1740 cm-1, C=0, -COCH3.
Stupeň e
12-Acetoxy-2-chlór-9,10-dihydro-9,10-etano-9-antracen-9-ylkarbonylchlorid (E a Z izoméry)
Kyselina 12-acetoxy-2-chlór-9,10-dihydro-9,10-etano-9-antracénkarboxylová (opísaná v stupni d príkladu 1) (665,0 g, 1,94 mol) sa suspenduje v toluéne (8,0 1). Potom sa pri okolitej teplote v jedinej porcii pridá tionylchlorid (400 g, 3,36 mol) a potom ešte katalytické množstvo (2 ml) N,N-dimetylformamidu. Zmes sa potom postupne zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom (80° C) počas 1 hodiny a udržiava sa pri teplote varu pod spätným chladičom počas 8 hodín, pričom vznikne svetlojantárovo sfarbený roztok. Ochladená reakčná zmes sa potom zahustí na rotačnej odparke vo vákuu s cieiom odpariť toluén. Surový chlorid kyseliny sa vyizoluje vo forme voskovitého hnedého produktu a ako taký sa použije v nasledovnom reakčnom stupni.
Výťažok: 804 g (115 % teoretického výťažku) .
Malá vzorka tohto produktu sa vysuší vo vysokom vákuu, pričom sa získa vzorka na spektrálnu analýzu.
^Η-nukleárne magnetickore'zonančné spektrum (CDCI3) : 7,87 (m, 1H) , 7,18 - 7,40 (m, 6H), 5,57 (m, 1H), 4,29 (s, 1H) , 2,58 (m, 1H), 1,91 (s) a 1,94 (s, 3H), 1,50 (m, 1H),
IR max (film): 1750 cm-1, C=O, -COCH3; 1790 cm_l, C=O, -COC1.
Stupeň f
12-Acetoxy-2-chlór-9,10-dihydro-9,10-etanoantracen-9-ylkarbonylazid (E a Z izoméry)
Surový 12-acetoxy-2-chlór-9,10-dihydro-9,10-etano-9-antracen-9-ylkarbonylchlorid (opísaný v stupni e príkladu 1) (804 g, približne 1,94 mol) sa rozpustí v acetóne (8,0 1) a vzniknutý roztok sa ochladí v kúpeli ľad/metanol na teplotu -5° C. K tejto miešanej zmesi sa pridá vodný roztok azidu sodného (380 g, 5,84 mol v 1,0 1 vody) počas 30 minút. Získaná svetlohnedá suspenzia sa mieša počas hodín pri teplote 0° C a nechá sa zohriať na okolitú teplotu.
Zmes sa potom zahustí na rotačnej odparke vo vákuu pri teplote kúpela 15 až 20° C s cieľom odpariť acetón. Zvyšok sa rozdelí medzi vodu (5 1) a toluén (5 1), mieša sa počas 1 hodiny a prefiltruje.
Získaný dvojfázový filtrát sa rozdelí a vodná vrstva sa extrahuje toluénom (5 x 1 1) . Toluénové extrakty sa použijú na opätovné rozpustenie predtým izolovaného filtračného koláča. Spojené toluénové roztoky sa premyjú roztokom solanky (2 1) a potom sa
vysušia nad síranom horečnatým. Toluénové roztoky sa prefiltrujú a potom zahustia na polovicu pôvodného objemu na rotačnej odparke vo vákuu pri teplote kúpeľa 15 až 20° C. Týmto spôsobom sa získa toluénový roztok acylazidu (kvantitatívny výťažok), ktorý sa použije v nasledovnom reakčnom stupni. Malá vzorka tohto roztoku sa odparí vo vysokom vákuu, pričom sa ako zvyšok získa vzorka acylazidu vo forme takmer bieleho lepkavého produktu, ktorá sa použije na spektrálnu analýzu.
^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3): 7,80 (m, 1H), 7,16 - 7,33 (m, 6H), 5,39 (m, 1H), 4,27 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 2,50 (m, 1H), 1,89 (s) a 1,92 (s, 3H), 1,47 (m, 1H),
IR max (nujol): 1720 cm-l, C=O, -CON3; 1750 cm_l, C=O, -COCH3; 2160 cm-1, -N=N=N.
Stupeň g
12-Acetoxy-2-chlór-9-izokyanáto-9,10-dihydro-9,10-etanoantracén (E a Z izoméry)
Toluénový roztok surového acylazidu izolovaného v predošlom reakčnom stupni (približne 713,5 g, 1,94 mol v 6,0 1 toluénu) sa postupne počas 30 minút zohreje na teplotu 65° C. Pri tejto teplote začne rýchly vývoj dusíka sprevádzaný exotermickou reakciou, v dôsledku ktorej vystúpi teplota reakčnej zmesi na 95° C. Vyhrievací plášť sa odstaví počas trvania tejto exotermickej reakcie (30 minút) a reakčná zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 3 hodín a potom sa nechá vychladnúť. Toluén sa odparí na rotačnej odparke vo vákuu, pričom sa vyizoluje surový izokyanát vo forme hutného jantárovo sfarbeného oleja.
Výťažok: 738,5 g (112 % teoretického výťažku).
Tento produkt sa použije v nasledovnom reakčnom stupni bez ďalšieho čistenia. Vzorka uvedeného oleja sa vysuší vo vysokom vákuu, čím sa získa vzorka určená na spektrálnu analýzu.
^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3): 7,54 (m, 2H),
7,15 - 7,30 (m, 5H) , 5,03 (m, 1H) , 4,26 (t, J = 2,6 Hz, 1H) , 2,55 (m, 1H), 1,98 (s) a 2,00 (s, 3H), 1,56 (m, 1H),
IR max (film): 1750 cm-1, C=0, -COCH3; 2260 cm-1, -N=C=O.
Stupeň h
9-Amino-2-chlór-12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-etanoantracén (E a Z izoméry)
Surový izokyanát z predošlého reakčného stupňa (738,5 g, 1,94 mol) sa rozpustí v absolútnom etanole (7,0 1), pričom vznikne svetlojantárovo sfarbený roztok. K tomuto miešanému roztoku sa pridá 20 % vodný roztok hydroxidu sodného (800 g, 20,0 mol v 4,0 1 vody) a to v jedinej porcii a pri okolitej teplote. Reakčná zmes sa bezprostredne po pridaní bázy sfarbí na červenohnedo. Reakčná zmes sa potom zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom a ochladí sa. Pomocou chromatografie na tenkej vrstve silikagélu, pričom sa ako elučné činidlo použije dichlórmetán, sa potvrdila úplná spotreba.izokyanátu (Rf = 0,80). Reakčná zmes sa potom zahustí na rotačnej odparke s cieľom odpariť etanol, pričom sa získa vodná suspenzia produktu, ktorá sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 5 1) . Spojené extrakty sa premyjú vodou (2 1) a roztokom soľanky (11) a vysušia nad síranom horečnatým. Filtráciou a následným odstránením rozpúšťadla vo vákuu sa získa surový aminoalkohol vo forme lepkavého žltohnedého tuhého produktu. Rozotrením tohto produktu s dietyléterom (1,0 1) sa získa čistá zlúčenina vo forme krémovo
sfarbeného prášku.
Výťažok: 445,8 g (84,5 %), teplota topenia: 164-167° C,
1h -nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3): 7,09 - 7,43 (m,
7H) , 4,21 (t, J = 2,6 Hz, 1H) , 3,77 (m, 1H) , 2,35 (m, 1H) , 2,25 (šir. s, 3H), 1,48 (m, 1H).
Stupeň i
2-Chlór-9-formyl-9,10-dihydro-9,10-metanoantracén
9-Amino-2-chlór-12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-etanoantracén
(opísaný v stupni h príkladu 1) (445,5 g, 1,64 mol) sa rozpustí v ľadovej kyseline octovej (4,0 1) a vzniknutý roztok sa ochladí na teplotu 10° C. K reakčnej zmesi sa potom počas 1,75 hodiny pridá roztok dusitanu sodného (340,0 g, 4,93 mol) vo vode (1,4 1). Počas pridávania dusitanu sodného sa teplota reakčnej zmesi udržiava na 10° C a pri tejto teplote sa reakčná zmes udržiava ešte ďalšie 4 hodiny. Reakčná zmes sa potom mieša cez noc, pričom sa nechá zohriať na okolitú teplotu. Pomocou chromatografie na tenkej vrstve silikagélu, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou toluénu a etylacetátu v objemovom pomere 4 : 1, sa potvrdila úplná konverzia aminoalkoholu (Rf = 0,12) na 2-chlór-9-formyl-9,10-dihydro-9,10-metanoantracén (Rf = 0,80). Reakčná zmes sa potom zriedi vodou (4 1), čo má za následok vylúčenie červenohnedého dechtovitého produktu. Vodný supernatant sa od dechtovitého produktu oddelí dekantáciou, zriedi sa rovnakým objemom drveného ľadu a následne sa pH získanej zmesi nastaví pomocou tuhého hydroxidu sodného na 5 až 6. Získaná vodná zmes sa potom extrahuje etylacetátom (3 x 1,5 1). Spojené etylacetátové extrakty sa použijú na opätovné rozpustenie dechtovitého produktu a získaný roztok sa premyje soľankou (2x1 1) a vysuší nad síranom horečnatým. Filtráciou a následným odparením rozpúšťadla vo vákuu sa získa surový produkt vo forme hutného hnedého oleja. Prečistením tohto produktu stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou dichlórmetánu a hexánu v objemovom pomere 1 : 1, sa získa hutný žltý olej, ktorý počas státia vykryštalizuje.
Výťažok: 311,7 g (74,6 %).
Rozotrením tohto produktu so zmesou dietyléteru a hexánu v objemovom pomere 1 : 6 (700 ml)' sa získa prvý podiel čistej požadovanej zlúčeniny vo forme bieleho kryštalického produktu.
Výťažok: 224,1 g (53,6 %), teplota topenia: 91-92° C, 1H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3): 10,39 (s,
1H), 7,50 (d, J = 1,9 Hz), 7,39 (m, 1H) , 7,31 (m, 1H) , 7,20 (d,
J = 7,8 Hz, 1H), 7,01 (m, 3H), 4,37 (s, 1H), 2,80 (m, 2H).
Produkt získaný z prvého materského lúhu a premývacich podie32 lov sa opätovne prečistil už opísanou stĺpcovou chromatografiou, čím sa získal ďalší podiel požadovanej zlúčeniny (65,0 g, 15,5 %) .
Stupeň j
Kyselina 2-chlór-9,10-dihydro-9,10-metano-9-antracénkarboxylová
K chladenému (0° C) roztoku 2-chlór-9-formyl-9,10-dihydro-9,10-metanoantracénu (opísaného v stupni i príkladu 1) (20,0 g,
78.5 mmol) v acetóne (260 ml) sa pridá Jonesovo činidlo (24 ml, 27 g oxidu chrómového, 23 ml vody a doplnené na 100 ml roztoku činidla) v niekoľkých porciách. Toto činidlo sa pridáva až do trvalého oranžového sfarbenia roztoku. Reakčná zmes obsahujúca výrazné množstvo redukovaných solí chrómu sa zohreje na okolitú teplotu. Rozpúšťadlá sa odparia vo vákuu a nahradia sa vodou (300 ml) nasýtenou chloridom sodným. Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (3 x 300 ml). Spojené organické extrakty sa extrahujú
2.5 N hydroxidom sodným (3 x 400 ml). Zásadité vodné extrakty sa okyslia 3N kyselinou chlorovodíkovou, nasýtia chloridom sodným a extrahujú etylacetátom. Spojené organické extrakty sa vysušia nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujú a zahustia, čím sa ako zvyšok získa takmer biely produkt. Získaný produkt nevyžaduje žiadne dodatočné čistenie.
Výťažok: 26,66 g (kvantitatívny).
^-H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (dg-DMSO, 300 MHz): 13,2 (spod, pole), 7,46 (šir. s, 1H) , 7,36 (m, 3H) , 7,02 (m, 3H), 4,45 (s, 1H), 2,67 (s, 2H), hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 271 (M + 1, 100), 273 (34), 299 (M + 29, 17), 253 (33), 243 (22), 227 (20).
Stupeň k
1- (2-Chlór-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylkarbonyl)piperidin-4-01
K roztoku kyseliny 2-chlór-9,10-dihydro-9,10-metano-9-antracénkarboxylovej (opísanej v stupni j príkladu 1) (6,51 g, 24,1 mmol) v toluéne (70 ml) sa pridá tionylchlorid (2,28 ml, 31,3 mmol, 1,3 ekv.). Reakčná zmes sa potom zohrieva na teplotu
varu pod spätným chladičom, pričom sa pomocou prebublávačky s minerálnym olejom monitoruje vývoj plynu. Systém dosiahne rovnovážny stav počas 40 minút, pričom sa systém po uplynutí tohto času mierne ochladí a po častiach sa k nemu pridá 4-hydroxypiperidín (6,08 g, 60,3 mmol, 2,5 ekv.). Dôjde k výraznému uvoľňovaniu tepla a reakčná zmes stmavne. Získaná suspenzia sa potom zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 2 hodín, ochladí sa na okolitú teplotu a pri tejto teplote sa mieša počas 18 hodín. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom (200 ml) a premyje 3N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 100 ml), 2,5 N vodným roztokom hydroxidu sodného (2 x 100 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (200 ml). Organická fáza sa vysuší nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí, pričom sa ako zvyšok získa olejovitý produkt. Týmto spôsobom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme viskózneho oleja. Získaný produkt nevyžaduje žiadne ďalšie čistenie.
Výťažok: 6,95 g (82 %), ^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (dg-DMSO, 250 MHz): 7,63 (m, 1H) , 7,21 (m, 6H) , 4,41 (s, 1H) , 4,18 (m, 1H) , 3,65 (m, 2H) ,
3,25 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), hmotnostné spektrum: (Cl, CH) m/z 354 (M + 1, 100), 356 (36), 382 (M + 29, 19), 336 (27), 318 (9).
Stupeň 1
1-(2-Chlór-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)piperidin-4-ol
K ochladenej suspenzii (0° C) 1-(2-chlór-9,10-dihydro-9,10-metanoantracén-9-ylkarbonyl)piperidin-4-olu (opísaného v stupni k príkladu 1) (6,95 g, 19,6 mmol) v dietyléteri (200 ml) sa v atmosfére dusíka pridá po častiach litiumalumíniumhydrid (1,49 g, 39,2 mmol, 8 ekv.). Suspenzia sa potom mieša pri teplote 0° C počas 30 minút a nechá sa zohriať na okolitú teplotu. Po 18 hodinách pri okolitej teplote sa nadbytok činidla opatrne rozloží najskôr vodou (1,5 ml), potom 2,5N roztokom hydroxidu sodného (1,5 ml) a nakoniec ďalším množstvom vody (4,5 ml). Suspenzia sa potom intenzívne mieša až do okamihu, kedy hlinité soli nadobudnú formu granulovaného bieleho produktu. Suspenzia sa potom zriedi etylacetátom (100 ml), vysuší sa v prítomnosti malého množstva síranu horečnatého a prefiltruje. Filtračný koláč sa dôkladne premyje etylacetátom. Rozpúšťadlo sa odparí a ako zvyšok sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho tuhého produktu. Produkt nevyžaduje žiadne ďalšie čistenie.
Výťažok: 6,16 g (92 %), chromatograf ia na tenkej vrstve: Rf = 0,15 (50 % etylacetát v
^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3, 300 MHz): 7,20
(m, 4H), 6,95 (m, 3H) , 4,60 (s, 1H) , 4,24 (s, 1H), 3,70 (m, 1H) ,
3,34 (s, 2H) , 2,88 (m, 2H) , 2,58 (s, 2H) , 2,37 (m, 2H) , 1,85 (m,
2H), 1,57 (m, 2H) ,
hmotnostné spektrum: (Cl, CH) m/z 340 (M + 1, 98), 342 (33) , 322
(1090), 368 (M + 29, 22), 114 (26).
Stupeň m
1-(2-Chlór-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-piperidinón
K chladenému roztoku (-78° C) oxalylchloridu (3,06 ml,
35,1 mmol, 2 ekv.) v dichlórmetáne (100 ml) sa v atmosfére dusíka pridá čerstvo predestilovaný dimetylsulfoxid (5,00 ml, 70,2 mmol, 4 ekv.). Po 10 minútach sa pridá 1-(2-chlór-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)piperidin-4-ol (opísaný v stupni 1 príkladu 1)
(5,96 g, 17,5 mmol) vo forme roztoku v dichlórmetáne (10 ml). Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote -78° C počas 30 minút a následne sa k nej pridá trietylamín (19,6 ml, 140 mmol, 8 ekv.). Chladiaci kúpeľ sa odstaví a reakčná zmes sa počas 1,5 hodiny nechá zohriať na okolitú teplotu. Reakčná zmes sa potom vyleje do 2,5N roztoku hydroxidu sodného (100 ml) a vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 100 ml) . Spojené organické extrakty sa vysušia nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujú a zahustia, pričom sa ako zvyšok získa olejovitý produkt. Surová reakčná zmes sa potom prečistí veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou etylacetátu a hexánu obsahujúca 20 % etylacetátu, a zo zodpovedajúcej frakcie eluátu sa získa požadovaná zlúčenina.
Výťažok: 5,53 g (93 %), chromatograf ia na tenkej vrstve: Rf = 0,21 (20 % etylacetát v hexáne), ^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3, 250 MHz): 7,26 (m, 1H) , 7,13 (m, 3H) , 6,95 (m, 3H) , 4,28 (s, 1H) , 3,49 (s, 2H) ,
2,94 (t, J = 6,1 Hz, 4H), 2,62 (s, 2H) , 2,43 (t, J = 6,0 Hz, 4H) , hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 338 (M + 1, 100), 340 (35), 366 (M + 29, 31).
Uvedený chlórmetanoantracén sa rozštiepi nasledovným spôsobom.
Stupeň n
Optické štiepenie kyseliny (9S,10S)-2-chlór-9,10-dihydro-9,10-metano-9-antracénkarboxylovej
K roztoku racemickej kyseliny 2-chlór-9,10-dihydro-9,10-metano-9-antracénkarboxylovej (opísanej v stupni j príkladu 1) (100 g, 0,37 mol) v etylacetáte (1,5 1) a metanole (75 ml) sa pridá tuhý (1S,2S)-(+)-pseudoefedrín (61,1 g, 0,37 mol). Pri účinnom miešaní sa reakčná zmes zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom, pri tejto teplote sa udržiava počas 30 minút a pomaly sa ochladí na teplotu 25° C. Asi po 2 hodinách sa reakčná suspenzia prefiltruje a premyje etylacetátom, pričom sa získa obohatená diastereomérna soľ (88,6 g, 0,20 mol, 55 %, pomer diastereomérov 80 : 20 (stanovené vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou)). Táto obohatená soľ sa potom suspenduje v 3 % metanolickom etylacetáte (2,74 1), získaná suspenzia sa zohreje na teplotu varu pod spätným chladičom a pri tejto teplote sa udržiava počas 30 minút. Suspenzia sa potom pomaly ochladí na teplotu 25° C, mieša sa počas 2 hodín, prefiltruje a premyje etylacetátom, pričom sa získa ďalší podiel obohatenej soli (70 g, 0,16 mol, 79 %, pomer diastereomérov 95 : 5 (stanovené vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou)). Spracovaním obohatenej soli 5 % metanolickým etylacetátom použitím rovná kého postupu sa získa vysoko obohatená sol (60,0 g, 0,14 mol, 85 %, pomer diastereomérov 99 : 1 (stanovené vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou)). Táto soľ (60,0 g, 0,14 mol) sa pridá k vode (1 1) a získaná suspenzia sa okyslí na pH 2 až 3 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (15 ml) a potom sa extrahuje dietyléterom (3 x 500 ml) . Spojené organické extrakty sa premyjú solankou, vysušia nad bezvodým síranom horečnatým a odparia, pričom sa ako zvyšok získa olejovitý produkt. Pridá sa hexán a zmes sa zahustí vo vákuu, čím sa získa enantiomérne obohatená kyselina vo forme bielej tuhej látky.
Výťažok: 36 g (0,13 mol, 98 %, pomer enantiomérov 99 : 1 (stanovené vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou) ) .
cyklohexánu tuKryštalizáciou zo zmesi hexánu (360 ml) a (720 ml) sa získa enantiomérne čistá kyselina (9S, 10S)-2-chlórφ -9,10-dihydro-9,10-metano-9-antracénkarboxylová vo forme bielej hej látky.
Výťažok: 30 g (0,11 mol, 81 %), teplota topenia: 172-173° C, [a] D: + 101° (c = 2, CHCI3), elementárna analýza:
C16H11C1O2 vypočítané nájdené 1h -nukleárne magnetickorezonančné 7,27 - 7,35 (m, 1H) , 7,22 4,35 (s, 1H), 2,80 - 2, 95 Vysokotlaková kvapalinová (ES-OVN) 15 cm x 6 mm, vodného B^HPOzj-pufra (10 mM) nastaveného draselným, prietok: (+)-enantiomér
C (%)
70,99
70,81 spektrum:
7,8 Hz, (d, J = (m, 2H).
chromatografia:
elučné činidlo:
H (%)
4,10
4,21
7,48 - 7,62 (m,
1H), 6,90- 7,10 (m,
2H) ,
3H) , kolóna: Ultron Ovomucoid % acetonitrilu a 85 % na pH ml/min, vlnová dĺžka: 230
- 15,4 min, (-)-enantiomér - 19,6
5,5 1 M hydroxidom nm, retenčné časy: min.
Kyselina (9R, 10R) -2-chlór-9,10-dihydro-9,10-metano-9-antracénkarboxylová sa rozštiepi nasledovným spôsobom.
Použitím postupu, ktorý jé analogický s postupom opísaným v stupni n príkladu 1 s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako štiepiace činidlo použije (ÍR, 2R) -(-)-pseudoefedrín, sa získa kyselina (9J?, 10Ή) (-) -2-chlór-9,10-dihydro-9,10-metano-9-antracénkarboStupeň o xylová.
Teplota topenia: 169-170° C, [a]D: 100,8° (c = 2, CHCI3) , elementárna analýza: c16h11c102 vypočítané nájdené
1-H-nukleárne magnetickôrezonančné
7,27 - 7,36 (m, 1H) , 7,23 (d, J =
4,36 (s, 1H), 2,80 - 2,95 (m, 2H).
C (%)
70,99
70,75 spektrum: 7, 48 - 7,64 (m, 2H) ,
7,8 Hz, 1H), 6,90 - 7,12 (m, 3H),
Príklad 2
1-(2-Chlór-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl) -4-(6-chinolinyl)piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 1, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa použije 7-brómchinolín, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho tuhého produktu.
Výťažok: 63 %, teplota topenia: 210-215° C (za rozkladu), voľná báza:
LH-nuklearne magnetickorezonančné (dd, J = 1,6 a 4,2 Hz, 1H) , 8,14 8,9 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,38 (dd, J = 4,2 a 8,3 Hz, 4,26 (s, 1H), 3,46 (s, 2H), 2,87 = 1,4 Hz, 2H), 2,24 (m, 2H) , 1,89 hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/ (M + 29, 19), 449 (15), spektrum (CDCI3, 250 MHz): 8,87 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,07 (d, J =
1H) , 7,86 (dd, J = 2,0 a 8,8 Hz,
1H), 7,20 (m, 4H), 6,95 (m, 3H) , (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,64 (d, J (s, 1H), 1,80 (m, 2H), z 467 (M + 1, 100), 469 (38), 495 hydrochloridová sol: elementárna analýza: c30h27c1n2°-2hc1-h2°
C (%) H (%) N (%)
vypočítané 64,58 5, 60 5,02
nájdené 64,18 5,54 4,87
Príklad 3
1- (2-Chlór-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-(3-chinolinyl)piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 1, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa použije
3-brómchinolín, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho
tuhého produktu.
Výťažok: 50 %, teplota topenia: 215-217° C, voľná báza:
^Η-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCÍ3,
250 MHz) : 9,07
(d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 1,3 Hz, 1H) , 8 ,09 (d, J = 8,4 Hz,
1H) , 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,69 (dd, J = 7,5 a 7,6 Hz, 1H),
7,53 (dd, J = 7,6 a 6,8 Hz, 1H), 7,22 (m, 4H) , 6,98 (m, 3H), 4,28
(s, 1H) , 3,48 (s, 2H) , 2,96 (m, 2H) , 2,79 (m, 2H), 2,65 (s, 2H),
2,43 (m, 2H), 2,03 (s, 1H), 1,84 (m, 2H) ,
hmotnostné spektrum: (CI, CH4) m/z 467 (M + 11 100), 495 (M + 29,
20), 449 (15), 469 (37), hydrochloridová sol: elementárna analýza: c30h27c1n2°-2hc1-h2°
C (%) H (%) N (%)
vypočítané 64,58 5,60 5,02
nájdené 64,24 5,49 4,92
Príklad 4
1-(2-Chlór-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-(2-tiazyl)piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 1, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa použije
2-brómtiazol, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
Výťažok: 78 %,
I teplota topenia: 195-199° C (za rozkladu), voľná báza:
1H -nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3, 300 MHz): 7,71 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,19 (m, 2H) , 6,96 (m, 4H) , 4,25 (šir. s, 1H), 3,43 (s, 2H), 2,89 (m, 2H), 2,76 (m, 2H) , 2,60 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,88 (m, 2H) , hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 423 (M + 1, 100), 425 (43), 451 (M + 29, 10), 405 (17) , hydrochloridová soľ: elementárna analýza:
C24H23C1N2OS·2HC1·Or5H2O
C (%) H (%) N (%)
vypočítané 57,09 5,19 5,55
nájdené 56, 94 5,03 5,23
Príklad 5
1- (9,10-Dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-(3-pyridyl)-piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 1, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako
východisková látka použije 1-(9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9 ylmetyl)-4-piperidinón, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
Výťažok: 66 %, teplota topenia: 188-190° C (za rozkladu), voľná báza:
^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (DMSO-dg, 300 MHz): 6,92 (m, 4H), 5,03 (šir. s, 1H) , 4,32 (šir. s, 1H) , 3,31 (s, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,60 (m, 2H) , hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 383 (M + 1, 100), 411 (M + 29,
13), 365 (17), 304 (11), 80 (16), hydrochloridová sol:
elementárna analýza:
C26H26N20·2HC1·0,7H2O
C (%) H (%) N (%)
vypočítané 66,72 6,33 5, 99
nájdené 66,76 6, 60 5,87
Východiskový piperidinón sa pripraví nasledovným spôsobom.
Stupeň a
Kyselina 9,10-dihydro-9,10-metano-9-antracénkarboxylová
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 1, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako výcho-
disková látka použije 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-metanoantracén (M.
Sunagawa a kol., Chem. Pharm. Bull. 27, 1806 - 1812 (1979); patenty
US 4 224 344 a 4 358 620 (Sunagawa a kol., Sumimoto Ltd.)), sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
Výťažok: 80 %, hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 237 (M + 1, 1000), 265 (M + 29, 10) , 219 (22), 209 (15) , 193 (20) .
Stupeň b
1- (9,10-Dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylkarbonyl)piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v stupni k príkladu 1, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije kyselina 9,10-dihydro-9,10-metanoantracénkarboxylová (opísaná v príklade 5), sa získa požadovaná zlúčenina vo forme viskózneho oleja.
Výťažok: kvantitatívny, chromatografia na tenkej vrstve: Rf = 0,54 (10 % metanol v chloroforme), hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 320 (M + 1, 100), 348 (M + 29, 22), 302 (16).
Stupeň c
1-(9,10-Dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v stupni 1 príkladu 1, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 1-(9,10-dihydro-9,10-meťanoantracen-9-
-ylkarbonyl)piperidin-4-ol (opísaný v stupni b príkladu 5) , sa
získa požadovaná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
Výťažok: 88 %,
chromatografia na tenkej vrstve: Rf = 0,49 (10 % metanol v
chloroforme),
hmotnostné spektrum (Cl, CH4) m/z 306 (M .+ 1, 100), 334 (M+ 29,
14), 288 (62), 114 (8).
Stupeň d
1-(9,10-Dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl-4-piperidinón
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v stupni m príkladu 1, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 1- (9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)piperidin-4-ol (opísaný v stupni c príkladu 5) sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
Výťažok: 80 %, chromatografia na tenkej vrstve: Rf = 0,31 (2 % metanol v dichlórmetáne), hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 304 (M + 1, 100), 332 (M + 29,
21) .
Príklad 6
1-(9,10-Dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-(3-furanyl)-piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 1, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa vychádza z
1- (9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-piperidinónu (opísaný v stupni d príkladu 5) a že sa použije 3-brómfurán, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
Výťažok: 71 %, teplota topenia: 275-276° C (za rozkladu), voľná báza:
^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3, 300 MHz) : 7,36
(m, 2H) , 7,23 (dd, J = 2,5 a 5,6 Hz, 2H) , 7 <17 (dd, J = í ’,0 a 5,4
Hz, 2H) , 6, 93 (m, 4H) , 6,40 (m, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,44 (s l 2H) ,
2,80 (m, 2H) , 2,70 (dt, J = 2,8 a 11,2 Hz, 2H) , 2,60 (d, J - 1,5
Hz, 2H) , 1,99 (dt, J = 4,2 a 12,1 Hz, 2H), 1,8C 1 (m, 2H), 1, 55 (s,
1H) ,
hmôt nostné spe ktrum: (Cl, CH4) m/z 372 (M + 1, 100), 400 (M + 29,
21) , 354 (57) , 180 (16) ,
hydrochloridová soľ: elementárna analýza: C25H25NO2.HCI.O,1H2O
C (%) H (%) N (%
vypočítané 73,28 6,44 3, 42
nájdené 73,24 6,49 3,30
Príklad 7
4-(5-Bróm-2-metoxy-3-pyridyl)-1-(9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 1, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa vychádza z 1-(9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-piperidónu (opísaného v stupni d príkladu 5) a že sa použije 3,5-dibróm-2-metoxypyridín (J.
K. Daniel,
M.
T.
Barger, J. K. Dulworth, M. T.
Wilson, R. T.
(1986)), sa získa požadovaná
Sargent, zlúčenina
J.
vo
Kenny, R. Massao, J.
Med.
forme
Chem. 29, 1590 takmer bieleho
O, *6 r produktu.
Výťažok: 63 teplota topenia: 250-251° C (za rozkladu) voľná báza:
^-H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3, 300 MHz) : 8,08 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 7,61 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,21 (m, 4H), 6,90 (m, 4H), 4,26 (s, 1H) , 3,97 (s,.3H), 3,56 (s, 1H) , 3,47 (s, 2H) , 2,86 (m, 2H) , 2,77 (dt, J = 2,6), 2,60 (d, J = 1,4 Hz, 2H) , 1,96 (m, 4H), hmotnostné spektrum: (CI, CH4) m/z 491 (M + 1, 100), 483 (89), 392 (37), 494 (26), 521 (M + 29, 13), 473 (28), hydrochloridová soľ:
elementárna analýza:
^27^27®Γ^2θ2·HCI
'C (¾) H (%) N (%)
vypočítané 61,43 5,35 5, 31
nájdené 61,42 5,42 5,25
Príklad 8
4- (5-Chlór-2-metoxy-3-pyridyl)-1-(9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 1, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa vychádza z 1- (9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-piperidinónu (opísaného v stupni d príkladu 5) a že sa použije 3-bróm-5-chlór-2-metoxypyridín, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
Výťažok: 25 %, teplota topenia: 195-200° C (za rozkladu), voľná báza:
1H -nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3, 250 MHz): 7,99 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 7,20 (m, 4H) , 6,93 (m, 4H) , 4,27 (s, 1H) , 3,99 (s, 3H) , 3,58 (s, 1H) , 3,47 (s, 2H) , 2,82 (m, 4H), 2,60 (d, J = 0,8 Hz, 2H), 2,00 (m, 4H) , hmotnostné spektrum: (CI, CH4) m/z 447 (M + 1, 100), 475 (M + 29, 18), 429 (34), 449 (36), hydrochloridová soľ: elementárna analýza:
C27H27C1N2°2·HCI·6h2°
C (%) H (%) N (%
vypočítané 65, 61 5,95 5, 67
nájdené 65,48 5,76 5,58
Východiskový metoxypyridínový derivát sa pripraví nasledovným spôsobom.
Stupeň a
5-Chlór-2-metoxypyridín
K bezvodému metanolu (destilovanému v prítomnosti horčíka, 25 ml) sa v dusíkovej atmosfére pridá po častiach hydrid sodný. K získanému roztoku sa potom pridá 2,5-dichlórpyridin (10,0 g, 68 mmol). Získaný roztok1 sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 18 hodín, reakčná zmes sa ochladí a k ochladenej zmesi sa pridá nadbytok tuhého hydrogénuhličitanu draselného. Reakčná zmes sa prefiltruje a zahustí na 50 % pôvodného objemu, kedy roztok stuhne. Tuhý podiel sa premyje hexánom a spojené premývacie roztoky sa zahustia, pričom sa ako zvyšok po zahustení
získa olej. Tento olej sa prečistí destiláciou pri zníženom tlaku
(102° C, 2,4 kPa), pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme
bezfarebného oleja.
Výťažok: 6,30 g (65 %),
hmotnostné spektrum : (Cl, CH) m/z 144 (M+, 100), 146 (44) , 172
(M + 28, 19), 124 (9).
Stupeň b
3-Bróm-5-chlór-2-metoxypyridín
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 7, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková zlúčenina použije 5-chlór-2-metoxypyridín (opísaný v stupni a príkladu 8), sa získa požadovaná zlúčenina.
Výťažok: 41 %, hmotnostné spektrum: (Cl, CH) 222 (M + 1, 74), 224 (100), 226 (24), 250 (5), 252 (6), 254 (1).
Príklad 9
1- (9,10-Dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-(3-chinolinyl)piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 1, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa vychádza z 1- (9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-piperidinónu (opísaného v stupni d príkladu 5) a že sa použije 3-brómchinolín, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
Výťažok: 44 %, teplota topenia: 205-207° C, voľná báza:
1H -nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3, 300 MHz): 9,06 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 3,0 Hz, 1H) , 8,08 (d, J = 8,1 Hz,
1H) , 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,68 (dd, J = 6,0 a 5,9 Hz, 1 H) ,
7,54 (dd, J = 8,5 a 9,0 Hz, 1H) , 7,23 (m, 4H) , 6,94 (m, 4H) , 4 , 30
(s, 1H), 3,52 (s, 2H), 2,98 (m, 2H), 2, ,78 (m, 2H), 2, 64 (d , J = 1,4
Hz, 2H), 2,24 (dt, J = 3,9 a 11 , 6 Hz, 2H) , 1,99 (s, 1H) , 1,8 3 (m,
2H) ,
hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 43 3 (M + 1, 17), 415 (4) t 211
(12), 89 (100), 79 (45), 73 (13) t
hydrochloridová soľ:
elementárna analýza:
c30h28n2°-2hc1-2'5h2°
C 22 H (%) N (% )
vypočítané 65 ,45 6, 41 5, 09
nájdené 65 ,47 5, 93 4, 94
Príklad 10
4-(4-Izochinolinyl)-1-(9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 1, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa vychádza z 1- (9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-piperidinónu (opísaného v stupni d príkladu 5) a že sa použije 4-brómizochinolín, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
Výťažok: 53 %, teplota topenia: 256-259° C (za rozkladu), voľná báza:
1H -nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3, 250 MHz): 9,10 (s, 1H) , 8,82 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 8,50 (s, 1H) , 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,67 (m, 1H) , 7,58 (m, 1H), 7,26 (m, 4H) , 6,94 (m, 4H) , 4,29 (s, 1H), 3,53 (s, 2H), 2,91 (m, 4H) , 2,64 (d, J = 1,3 Hz, 2H) ,
2,28 (m, 4H), hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 433 (M + 1, 100), 461 (M + 29,
14), 415 (26), 123 (12), hydrochloridová sol: elementárna analýza: c30H28N2°-2,5HC1.H2O
C (%) H (%) N (%)
vypočítané 66, 50 6,05 5, 12
nájdené 66,37 5,89 5,03
Príklad 11
1-(9,10-Dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl) - 4-(2-metoxy-5-pyridyl)piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 1, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa vychádza z 1- (9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl) -4-piperidinónu (opísaného v stupni d príkladu 5) a že sa použije 5-bróm-2-metoxypyridín, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho tuhého produktu.
Výťažok: 81 %, teplota topenia: 218-222° C, volná báza:
1H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3, 250 MHz): 8,28
(d, J = 2,5 Hz, 1H) , 7,69 (dd, J = 2,6 a 8,7 Hz, 1H) , 7,22 (m, 4H),
6,95 (m, 4H), 6,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,28 (s, 1H) , 3,93 (s, 3H),
3,48 (s, 2H), 2,91 (m, 2H), 2, 78 (dt, J = 2, , 4 a 11,7 Hz, 2 H), 2,62
(d, J = 1,4 Hz, 2H), 2,07 (dt, J = 4,4 a 12,8 Hz, 2H) , 1,59 (s,
1H),
hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 413 (M + 1, 100) , 441 (M + 29,
12), 395 (19),
hydrochloridová sol:
elementárna analýza:
C27H28N2°2·2HC1·0/5H2O
C (%) H (% ) N (% )
vypočítané 65,59 6,32 5, 67
nájdené 65,48 6,14 5,35
Východiskový metoxypyridínový derivát sa pripraví nasledovným spôsobom.
Stupeň a
5-Bróm-2-metoxypyridín
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v stupni a príkladu 8, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 2,5-dibrómpyridín, sa získa požadovaná zlúčenina.
Výťažok: 73 %, hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 188 (M + 1, 90), 190 (100), 216 (16) , 218 (15) , 137 (27), 110 (35).
Príklad 12
1-(9,10-Dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-(5-pyrimidinyl)
-piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický š postupom opísaným v príklade 1, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa vychádza z 1-(9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-piperidinónu (opísaného v stupni d príkladu 5) a že sa použije 5-brómpyrimidín, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho tuhého produktu. Výťažok: 60%, teplota topenia: 298-300° C (za rozkladu), voľná báza:
^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3, 250 MHz): 9,12
(S, 1H) , 8,86 (s, 2H) , 7,26 (m, 2H) , 7,18 (m, 2H), 6,94 (m, 4H) ,
4,29 (s, 1H) , 3,49 (s, 2H), 2,96 (m, 2H) , 2,70 (dt, J = 2, , 5 a 12,0
Hz, 2H) , 2,61 (d, J = 1,5 Hz, 2 H) , 2,10 (dt, J = 4,6 a 13,0 Hz,
2H) , 1,89 (s, 1H) , 1,76 (m, 2H) ,
hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 384 (M + 1, 100), 412 (M + 29,
20), 366 (13), hydrochloridová soľ:
elementárna analýza:
c25h25n3O.HC1.0,4H2O
C (%)
H {%)
N (%) vypočítané
70,30
6,32
9, 84 nájdené
70,33
6,21
9, 77
Príklad 13
1-(9,10-Dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-(6-metoxy-2-pyridyl)piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 1, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa vychádza z 1-(9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-piperidónu (opísaného v stupni d príkladu 5) a že sa použije 2-bróm-6-metoxypyridín,
sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho tuhého produktu.
Výťažok: 98 %, teplota topenia: 193-195° C (za rozkladu), volná báza:
^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3, 300 MHz): 7,57
(dd, J = 7 ,6 a 7,6 Hz, 1H) , 7,23 (m, 4H) , 6,94 (m, 5H), 6, 63 (d, J
= 8,0 Hz, 1H), 4,75 (s, 1H) , 4,28 (s, 1H) , 3,95 (s, 3H) , 3,49 (s,
2H), 2,94 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,64 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 2,04 (m,
2H), 1,63 (m, 2H),
hmotnostné spektrum: (Cľ, CH4) m/z 413 (M + 1, 100), 441 (M + 29,
12), 395 (18), hydrochloridová soľ: elementárna analýza: C27H28N2°2-HC1·0* 6h2°
C (%) H (%) N (%
vypočítané 70,53 6, 62 6,09
nájdené 70,22 6, 46 6, 04
Príklad 14
1-(9,10-Dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-(2-tiazolyl)-piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 1, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa vychádza z
1-(9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-piperidinónu (opí saného v stupni d príkladu 5) a že sa použije 2-brómtiazol, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme takmer bieleho produktu.
Výťažok: 77 %, teplota topenia: 200-202° C (za rozkladu), voľná báza:
1H -nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3, 300 MHz): 7,70 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,23 (m, 5H), 6,94 (m, 4H), 4,26 (šir. s, 1H),
3,48 (s, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,75 (m, 2H) , 2,61 (d, J= 1,3 Hz, 2H),
2,23 (m, 2H), 1,85 (m, 2H) , hmotnostné spektrum:
(Cl, CH4) m/z 389 (M + 1, 100), 371 (8), hydrochloridová soľ: elementárna analýza:
C24H24N2OS.2HCI vypočítané nájdené
C (%)
62,47
62,58
H (%)
5,68
5, 87
N (%)
6,07
5,76
Príklad 15
1-(9,10-Dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-(3-tienyl)-piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 1, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa vychádza z 1-(9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-piperidinónu (opí-
saného v stupni d príkladu 5) a že sa použije 3-brómtiofén, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme takmer bieleho tuhého produktu.
Výťažok: 81 %, teplota topenia: 273-277° C (za rozkladu), voľná báza:
l-H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3, 250 MHz): 7,17 (m, 7H), 6,94 (m, 4H) , 4,26 (s, 1H) , 3,46 (s, 1H) , 2,84 (m, 2H) , 2,71 (m, 2H), 2,60 (d, J= 1,4 Hz, 2H) , 2,12 (m, 2H) , 1,83 (m, 2H) ,. hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 388 (M + 1, 100), 416 (M + 29, 29), 370 (51), 304 (10), 196 (12), hydrochloridová soľ: elementárna analýza: c25h25nos-1< 6HC1.H2O
C (%) H (%) N (%)
vypočítané 64,73 6,21 3,02
nájdené 64,72 5,86 2,93
Príklad 16
1- (9,10-Dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl) -4- (2-pyridyl) -piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 1, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa vychádza z 1- (9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl) -4-piperidinónu (opísaného v stupni d príkladu 5) a 2-brómpyridínu, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho produktu.
Výťažok: 66 %, teplota topenia: 194-196° C, voľná báza:
^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3, 250 MHz): 8,53 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,70 (ddd, J = 1,5, 7,7 a 7,7 Hz, 1H) , 7,39 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,22 (m, 5H), 6,94 (m, 4H) , 5,23 (s, 1H), 4,30 (s, 1H) , 3,52 (s, 2H), 2,99 (m, 2H) , 2,81 (dt, J = 2,0 a 12,0 Hz, 2H), 2,65 (d, J = 2,0 Hz, 2H) , 2,07 (dt, J = 5,0 a 13,0 Hz, 2H) , 1,60 (m, 2H) , hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 383 (M + 1, 100), 411 (M + 29, 20), 365 (18), 364 (17), hydrochloridová soľ: elementárna analýza: c26h26n2°-2hc1-°/1h2°
C (%) H (%) N (%)
vypočítané 68,30 6,22 6,13
nájdené 68,17 6,21 6, 09
Príklad 17
1- (9,10-Dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl) -4-(3-metoxyfenyl)51
-piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 1, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa vychádza z 1-(9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-piperidinónu (opísaného v stupni d príkladu 5) a že sa použije 3-brómanizol, sa získa hydrochloridová soľ požadovanej zlúčeniny vo forme bieleho tuhého produktu.
Výťažok: 59 %, teplota topenia: 260-261° C, elementárna analýza:
C28H29NO2.HC1.0,4H2O
C (%) H (%) N (%)
vypočítané 73,88 6,82 3,08
nájdené 73,87 6,70 3,14
^H-nukleárne magnetickôrezonančné spek t rum (dg-DMSO, d-TFA): 7,39
(m, 5H) , 7,03 (m, 6H) , 6,66 (m, 1 H) , 4,50 (s, 3H), 3,77 (s, 3H),
3,64 (m, 4H) , 2,76 (s, 2H) , 2,39 (m, 2H) , 1,81 (d, J = 13,9 Hz,
2H) ,
hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 413 (31) , 412 (M + 1, 100), 411
(11), 394 (26).
Príklad 18
1- (9,10-Dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl) -4- (4-metoxyfenyl) -piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v ') príklade 1, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa vychádza z 1-(9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-piperidónu (opísaného v stupni d príkladu 5) a že sa použije 4-brómanizol, sa získa hydrochloridová sol požadovanej zlúčeniny vo forme bieleho tuhého produktu.
Výťažok: 72 %, teplota topenia: 228-231° C, elementárna analýza:
C28H29NO2.HC1
C (%) H (%) N (%)
vypočítané 75,07 6,75 3,13
nájdené 74,93 6,74 3,14
^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (dg-DMSO, d-TFA)
7,39 (m, 6H) , 7,02 (m, 4H) , 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 4,48 (s, 3H) , 3,74 (s, 3H), 3, 68 - 3,52 (m, 4H) , 2,76 (s, 2H), 2,35 (m, 2H), 1,81 (d, J = 13,9 Hz, 2H) , hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 413 (33), 412 (M + 1, 100), 411 (15), 394 (51).
Príklad 19
1-(9,10-Dihydro-9,lO-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-(2-metoxyfenyl)-piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 1, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa vychádza z 1-(9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-piperidinónu (opísaného v stupni d príkladu 5) a že sa použije 2-brómanizol, sa získa hydrochloridová soľ požadovanej zlúčeniny vo forme bieleho tuhého produktu.
Výťažok: 43 %, teplota topenia: 290-293° C, elementárna analýza:
C28H29NO2.HCI.0,3H2O
C (%) H (%) N (%)
vypočítané 74,17 6, 80 3,08
nájdené 74,01 6, 83 3,04
^-H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (dg-DMSO, d-TFA): 7,56
(d, J = 6,5 Hz, 1H) , 7,43 - 7,24 (m, 5H) , 7,02 (m, 6H) , 4,48 (s,
3H), 3,82 (s , 3H) , 3,65 (m, 2H) , 3,46 (m, 2H), 2,72 (s, 2H), 1,73
(d, J = 13,6 Hz, 2H).
Príklad 20
1-(9,10-Dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-(2-dimetylaminometylfenyl)piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 1, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa vychádza z
1- (9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-piperidinónu (opísaného v stupni d príkladu 5) a že sa použije 2-bróm-N,N-dimetylbenzylamín, sa získa hydrochloridová soľ požadovanej forme bieleho tuhého produktu.
Výťažok: 36 %, teplota topenia: 230-235° C, elementárna analýza:
C30H34N2O.2,0HC1.1,1H2O zlúčeniny vo vypočítané nájdené ^H-nukleárne (m, 8H) , 7,02 (m, 4
3,73 (m, 2H) , 3,58
2H), 2,12 (d, J = 14 hmotnostné spektrum: (15) .
c (%) H (% ) N (%)
67,81 7,25 5,27
67,83 7,85 5,04
•ezonančné spektrum (dg-DMSO , d-TFA): 7,41
4,61 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,50 (s, 1H) ,
2H), 2,82 (s, 6H) , 2,76 (s, 2H), 2,52 (m,
z, 2H),
, CH4) m/z 440 (36) , , 439 (M + 1, 100), 438
Príklad 21
1-(9,10-Dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-fenylpiperidín
K metanolovému roztoku (80 ml) 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-me-
tanoantracénu (opísaného v stupni a príkladu 5) (5,00 g, 22,7 mmol) sa v dusíkovej atmosfére pridá veľký nadbytok čerstvo aktivovaného molekulového sita 3A (približne 10 g). Potom sa pridá 4-fenylpiperidín (4,57 g, 28 mmol, 1,25 ekv.) a potom v štyroch porciách počas 1,3 hodiny kyanoborohydrid sodný (1,43 g, 22,7 mmol). Získaná suspenzia molekulového sita a reakčných zložiek sa mieša počas troch dní pri okolitej teplote. K reakčnej zmesi sa potom pridá 2,5N hydroxid sodný (100 ml) a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (1 x 400 ml). Organická fáza sa premyje vodou (3 x 100 ml), vysuší nad bezvodým síranom sodným, prefiltruje a zahustí, čím sa získa olej. Získaný reakčný produkt sa prečistí velmi rýchlou chromatografiou na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou dichlórmetánu a hexánu obsahujúca 50 % dichlórmetánu, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
Výťažok: 1,20 g (15 %), chromatografia na tenkej vrstve: Rf - 0,19 (50 % dichlórmetán v hexáne), l-H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3, 300 MHz): 7,22 (m, 9H), 6,93 (m, 4H) , 4,27 (s, 1H) , 3,43. (s, 2H) , 3,13 (m, 2H) ,
2,62 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 2,51 (m, 1H), 2,34 (m, 2H), 1,76 (m, 4H), hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 366 (M + 1, 100), 394 (M + 29,
16) .
Voľná báza sa rozpustí v minimálnom množstve metanolu a chloroformu, získaný roztok sa okysli éterovým roztokom chlorovodíka a získaná hydrochloridová soľ sa vyzráža zriedením éterom. Tuhý podiel sa odfiltruje, premyje éterom a vysuší vo vákuu pri teplote 50° C a tlaku 10 Pa počas 18 hodín.
Teplota topenia: vyššia než 300° C, elementárna analýza:
C27H27N.HCI.0,5H2O
vypočítané nájdené C (%) 78,91 78,91 H (%) 7,11 6, 92 N (%) 3,41 3,38
Príklad 22
1-(9,10-Dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)- 4-(4-chlórfenyl)-
-piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v
príklade 21, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa použije
4-(4-chlórfenyl)-4-hydroxypiperidín, sa získa hydrochloridová soľ
požadovanej zlúčeniny vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 1,20 g (15 %),
teplota topenia: 281-285 0 c,
elementárna analýza:
C27H26CINO.HCI.0,25H2O
c (%) H (%) N (%)
vypočítané 70, 97 6,06 3,06
nájdené 71,28 6,03 3,02
^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (dg-DMSO, d-TFA):
7,51 - 7,35 (m, 8H) , 7,01 (m, 4H), 4,50 (s, 3H) , 3, 72 - 3,59 (m,
4H), 2,76 (s, 2H), 2,38 (m, 2H), 1,83 (d, J = 14,4 Hz, 2H), hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 418 (37), 417 (35), 416 (M + 1,
100), 400 (16), 399 (13), 398 (42).
Príklad 23
1- (9,10-Dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-fenylpiperidin-4-01
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 21, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa použije 4-hydroxy-4-fenylpiperidín, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 18 %, teplota topenia: 273-275° C, elementárna analýza:
C27H27NO.HCI
C (%) H (%) N (%)
vypočítané 77,58 6,75 3,35
nájdené 77,51 6,79 3,32
'•H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (dg-DMSO, d-TFA):
7,72 - 7,23 (m, 9H), 7,01 (m, 4H) , 4,49 (s, 3H), 3,64 (m, 4H) , 2,76
(s, 2H), 2,50 (m, 2H), 1,82 (d, J= 13,9 Hz, 2H),
hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 383 (30), 382 (M + 1, 100), 381
(14) , 380 (14) , 364 (25) . .
φ Príklad 24
1-(9,10-Dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-(3-trifluórmetylfenyl)piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 21, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa použije 4-hydroxy-4-(3-trifluórmetylfenyl)piperidín, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 44 %, teplota topenia: 268-270° C, elementárna analýza:
C28H26F3NO·HCI·O,25H2O
C (%) H (%) N (%)
vypočítané 68,56 5,65 2,86
nájdené 68,74 5,63 2,81
^H-nukleárne magnetickôrezonančné spektrum (dg-DMSO, d-TFA): 7,80
(m, 2H) , 7,63 (m, 2H) , 7,40 (m, 4H) , 7,01 (m, 4H) , 4,53 (s, 2H) ,
4,50 (s, 1H), 3,70 - 3,61 (m, 4H), 2,78 (s, 2H) , 2,47 (m, 2H), 1,85 (d, J = 13,7 Hz, 2H), hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 451 (31), 450 (M + 1, 100), 449 (17), 448 (16), 433 (19), 432 (66), 431 (25), 430 (78).
Príklad 25
1- (9,10-Dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl) -4-(4-fluórfenyl)-
-piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 21, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa použije 4-(4-fluórfenyl)-4-hydroxypiperidín, sa získa hydrochloridová sol požadovanej zlúčeniny vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 26 %, teplota topenia: 262-266° C, elementárna analýza:
C27H26FNO.HC1
C (%) H (% ) N (%)
vypočítané 74,38 6,24 3,21
nájdené 74,41 6,24 3,21
^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (dg-DMSO, d-TFA): 7,51
(m, 2H) , 7,37 (m, 4H) , 7,21 (m, 2H), 7,02 (m, 4H), 4,49 (s, 3H) ,
3,62 (m, 4H), 2,76 (s, 2H) , 2,41 (m, 2H), 1,82 (d, J = 14,2 Hz,
2H) , hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 401 (26), 400 (M + 1, 100), 398 (15), 382 (33), 380 (17).
Príklad 26
1- (2-Chlór-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl) -4- (4-chlór57 fenyl)piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 21, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východiskové látky použijú 2-chlór-9-formyl-9,10-dihydro-9,10-metanoantracén (opísaný v stupni i príkladu 1) a 4-(4-chlórfenyl)-4-
-hydroxypiperidín, sa získa hydrochloridová soľ požadovanej
zlúčeniny vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 29 %,
teplota topenia: 261-263 0 c,
elementárna analýza:
c27h25c12no-hc1
C (%) H (%) N (%)
vypočítané 66,61 5,38 2,87
nájdené 66,41 5,44 2,80
l-H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (dg- DMSO, d-TFA): 7,58
(d, J = 1,8 Hz), 7,54 - 7,34 (m, 7H), 7,02 (m, 3H), 4,52 (s, 1H),
4,50 (qAB, JAB = 13,7 Hz, 2H), 3,70 - 3,51 {. m, 4H) , 2,78 (qAB,
J = 9,0 Hz, 2H), 2,39 (m , 2H), 1,83 (d, J = 14,3 Hz, 2H),
hmotnostné spektrum: (CI, CH4) m/z 454 (10), 453 (16), 452 (54), 451 (30), 450 (M + 1, 100), 435 (13), 434 (47), 433 (24), 432 (86), 289 (24) , 97 (46), 79 (99) .
Príklad 27
1- (2-Chlór-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4- (4-fluórfenyl)piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 21, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východiskové látky použijú 2-chlór-9-formyl-9,10-dihydro-9,10-metanoantracén (opísaný v stupni i príkladu 1) a 4-(4-fluórfenyl)-4-hydroxypiperidin, sa získa hydrochloridová soľ požadovanej zlúčeniny vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 27 %, teplota topenia: 280-281° C, elementárna analýza:
C27H25CIFNO.HC1.0,5H2O
C (%) H (%) N (%)
vypočítané 67,64 5,68 2, 92
nájdené 67,70 5,40 2,84
^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (dg-DMSO, d-TFA): 7,57
(d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,54 - 7,35
7,03 (m, 3H), 4,52 (s, 1H) , 4
3,70 - • 3,53 (m, 4H) , 2,77 (qAB, J
(d, J = 14,0 Hz, 2H) ,
(m, 5H) , 7,19 (t, J = 8,9 Hz, 2H) , ,52 (qAB, JAB = 14,1 Hz, 2H) , = 6,8 Hz, 2H), 2,34 (m, 2H), 1,84 hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 437 (10), 436 (37), 435 (33),
434 (M + 1, 100), 418 (18), 417 (15), 416 (50).
Príklad 28
1-(2-Chlór-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-fenyl-piperidin-4-ol
1) a 4-hydroxy-4-fenylpožadovanej zlúčeniny vo
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 21, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východiskové látky použijú 2-chlór-9-formyl-9,10-dihydro-9,10-metanoantracén (opísaný v stupni i. príkladu piperidín, sa získa hydrochloridová sol forme bieleho prášku.
Výťažok: 32 %, teplota topenia: 260-261° C, elementárna analýza: C27H26C1NO.HC1.0,lH2O
C (%)
71,40
71,20 vypočítané nájdené ^H-nukleárňe magnetickorezonančné (s, 1H) , 7,52 - 7,25 (m, 6H) , 7, (
Hz,
2H) (%)
6,04
6, 02 spektrum 1 (m, 3H), (m, 4H),
N (%)
3,09
3,00 (dg-DMSO, d-TFA): 7,58
4,53 (qAB, JAB =14,2
2,77 (m, 2H), 2,39 (m, t iz uu \ kí f w — .L “ hmotnostné spektrum:
Príklad 29
4-(2-Bifenyl)-1-(9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-piperidin-4-ol
K chladenému roztoku (-72° C) terc-butyllitia (1,7M v pentáne, 3,00 ml, 5,12 mmol) v tetrahydrofuráne (4,0 ml) sa po kvapkách pridá 2-brómbifenyl (0,49 g, 2,12 mmol, 1,6 ekv.) v tetrahydrofuráne (2 ml). Získaný roztok sa mieša v atmosfére dusíka počas 2 hodín. K lítiobifenylu sa potom po kvapkách pridá roztok 1-(9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-piperidónu (opísaného v stupni d príkladu 5) (0,40 g, 1,3 mmol) v tetrahydrofuráne (4 ml) a reakčná zmes sa nechá počas 45 minút zohriať na okolitú teplotu. V miešaní reakčnej zmesi pri okolitej teplote sa pokračuje ešte počas 3 hodín. Nadbytok reakčného činidla sa rozloží vodou (10 ml) a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (2 x 100 ml) . Spojené organické extrakty sa premyjú vodou (2 x 100 ml) , vysušia nad bezvodým síranom sodným, prefiltrujú a zahustia, čím sa ako zvyšok získa tuhý produkt. Tento reakčný produkt sa prečistí velmi rýchlou chromatografiou na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou dietyléteru a hexánu obsahujúca 20 % dietyléteru a zo zodpovedajúcej frakcie eluátu sa takto získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho tuhého produktu.
Výťažok: 0,43 g (72 %), chromatografia na tenkej vrstve: hexáne),
1-H-nukleárne magnetickorezonančné
Rf = 0,23 (20 % dietyléter v spektrum (CDCI3,
250 MHz):
(m, 1H) , 7,32 (m, 6H), 7,25 (m, 3H) , 7,14 (m, 2H), 7 ,06 (dd,
J = 1,1 a 7,5 Hz, 1H), 6,91 (m, 4H) , 4,24 (s, 1H), 3,56 (s, 2H),
2,75 (m, 2H) , 2,55 (d, J = 1 ,4 Hz) , 2,56 (m, 2H), 2,13 (dt, J =
4,5, 13,2 a 12,3 Hz , 2H), 1,72 (m, 2H), 1,52 (s, 1H),
hmoti nostné spektrum : (Cl, CH4) m/z 458 (M + 1, 100), 486 (M + 29,
35), 440 (14), 304 (6) .
pripraví reakciou sa éterového roztoku
Hydrochloridová soľ s nadbytkom éterového roztoku chlorovodíka. Vzniknutý sa prefiltruje, premyje čerstvo predestilovaným éterom vákuu pri teplote 50° C a tlaku 10 Pa počas 18 hodín, voľnej bázy tuhý podiel a vysuší vo pričom sa získa požadovaný produkt vo forme bielej tuhej látky.
Teplota topenia: 269-270° C, elementárna analýza:
C33H31NO.HC1.0,75H2O
C (%) H (%) N (%)
vypočítané 78,09 6, 65 2,76
nájdené 77,98 6,49 2,70
Príklad 30
4-(4-Bifenyl)-1-(9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 29, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa použije 4-brómbifenyl, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho tuhé
ho produktu.
Výťažok: 70 %, teplota topenia: 262-263° C (za rozkladu), voľná báza:
^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3, 250 MHz) :
7,60 (m, 1H) , 7,57 (s, 5H) , 7,42 (m, 2H) , 7,34 (m, 1H) , 7,23 (m, 4H) ,
6,94 (m, 4H) , 4,28 (s, 1H) , 3,49 (s, 2H) , 3,00 (m, 2H) , 2,74(m,
2H), 2,64 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,63(s,
1H) , hmotnostné spektrum: (CI, CH4) m/z 458 (M + 1, 100), 486 (M +29,
18), 440 (39), 441 (14),
304 (13), hydrochloridová sol:
elementárna analýza:
C33H31NO-HC1·0,1H2° vypočítané nájdené
C (%)
H (%)
79,43
79, 42
6,71
6,63
N(%)
2,89
2,79
Príklad 31
4-(3-Bifenyl)-1-(9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 29, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa použije
3-brómbifenyl, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho tuhého produktu.
Výťažok: 64 %, teplota topenia: 259-260° C, voľná báza:
^•H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3, 250 MHz) : 7,72
(m, 1H), 7,58 (m, 2H) , 7,43 (m, 5H) , 7,22 ! (m, 5H) , 6, 94 (m, 4H) ,
4,27 (s, 1H), 3,49 (s, 2H), 2,93 (m, 2H) , 2,74 (dt, J = 2, , 4 a 11, 9
Hz, 2H), 2,63 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 2,18 (dt, J = 4,8 a 12,3 Hz,
2H) , 1,76 (m, 2H) , 1,64 (s, 1H),
hmôt nostné spektrum: (C T, CH4) m/z 4 58 (M + 1, 100) , 486 (M + 29,
15), 440 (19), hydrochloridová soľ: elementárna analýza:
C33H31NO.HCI.0,25H2O
C (%) H (%) N (%)
vypočítané 79,50 6, 57 2,81
nájdené 79,35 6,45 2,77
Príklad 32
1- (9,10-Dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-(2-metoxy-3-pyridyl)piperidin-4-ol
K chladenému roztoku (-72° C) terc-butyllítia (1,7M v pentáne, 5,38 ml, 9,15 mmol, 2,8 ekv.) v tetrahydrofuráne (24 ml) sa v atmosfére dusíka po kvapkách pridá brómmezitylén (0,64 ml, 4,18 mmol, 1,3 ekv.). Metalohalogénová výmenná reakčná zmes sa potom mieša ešte počas 1 hodiny, pričom sa vylúči biela zrazenina. K tejto suspenzii sa pridá 2-metoxypyridín (0,50 g, 4,38 mmol, 1,4 ekv.) a vzniknutá reakčná zmes sa zohreje na okolitú teplotu a pri tejto teplote sa mieša počas 4 hodín. Roztok metalovaného pyridínu sa opätovne ochladí na teplotu -72° C a pridá sa k nemu roztok 1-(9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-piperidinónu (opísaného v stupni d príkladu 5) (1,00 g, 3,3 mmol) v tetrahydrofuráne ' (3 ml). Reakčná zmes sa potom zohreje na okolitú teplotu počas 1,5 hodiny. Po 18 hodinovom miešaní pri uvedenej teplote sa reakcia ukonči pridaním vody (10 ml) . Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (200 ml). Organický extrakt sa premyje vodou (2 x 100 ml), vysuší nad bezvodým síranom sodným, prefiltruje a zahustí, čím sa získa olejovitý zvyšok. Tento produkt sa potom prečistí velmi rýchlou chromatografiou na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou etylacetátu a hexánu obsahujúca 30 % etylacetátu (100 ml) a zo zodpovedajúcej frakcie eluátu sa takto získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho tuhého produktu.
Výťažok: 0,99 g (73 %) ,
chromatograf ia na tenkej vrstve: Rf = 0,23 (30 % etylacetát v hexáne), lH-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3, 300 MHz): 8,05 (dd, J = 4,9 a 1,7 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 7,5 a 5,7 Hz, 1H) , 7,22 (m, 4H), 6,92 (m, 5H) , 4,27 (s, 1H) , 4,02 (s, 3H) , 3,78 (s, 1H) , 3,48 (s, 2H), 2,83 (m, 4H), 2,61 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 2,00 (m, 4H), hmotnostne spektrum: (Cl, CH4) m/z 413 (M + 1, 100), 441 (M + 29, 13), 395 (24),
Voľná báza sa rozpustí v dichlórmetáne, získaný roztok sa zriedi éterom a potom okyslí éterovým roztokom chlorovodíka. Vzniknutá hydrochloridová soľ sa odfiltruje, prepláchne čerstvo predestilovaným éterom a vysuší vo vákuu pri teplote 50° C a tlaku 10 Pa počas 18 hodín, pričom sa získa požadovaná hydrochloridová soľ vo forme bieleho tuhého produktu.
Teplota topenia: 225-228° C (za rozkladu), elementárna analýza:
c27H28N2°2-HC1-°/2H20
C (%) H (%) N(%)
vypočítané 71, 65 6,55 6,19
nájdené 71,43 6,46 5,84
Príklad 33
1-(9,10-Dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl) -4-(4-metoxy-3-pyridyl)piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 32, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 4-metoxypyridín, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho tuhého produktu.
Výťažok: 72 %, teplota topenia: 207-210 C (za ro voľná báza:
lH-nukleárne magnetickorezonančné (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,1 Hz, 1H), (d, , J = 5,7 Hz, 1H), 4,27 (s, 1H) , (s, 1H) , 2,84 (m, 4H), 2,62 (d, J a 12,4 Hz, 2H), 1,98 (m, 2H), hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/ 12), 395 (14), hydrochloridová soľ: elementárna analýza:
£27^28^2^2-2HC1.1,5H2O
C (%) kladu),
vypočítané 63,88
nájdené 62, 92
Príklad 34
spekt rum (CDCI3, 3C 10 MHz) : 8,43
7,23 (m, 4H) , 6,93 (m, 4H), 6,82
3, 92 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 3,43
= 1,4 Hz, 2H), 2,13 (dt, J = 4, 9
413 (M + 1, 100), 441 (M + 29,
H (% ) N(%)
6,49 5,47
6,20 5, 43
1-(2-Chlór-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4- (2-metoxy-3-pyridyl)piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 32, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 1-(2-chlór-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-piperidinón (opísaný v stupni m príkladu 1), sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho tuhého produktu. Výťažok: 85 %, teplota topenia: 195-200° C, voľná báza: lH-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3, 250 MHz): 8,05 (dd, J = 1,6 a 4,9 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 7,4 a 1,7 Hz, 1H), 7,20 (m, 4H) , 6,96 (m, 2H) , 6,88 (m, 2H) , 4,25 (s, 1H) , 4,03 (s, 3H) ,
3,77 (s, 1H), 3,43 (s, 2H), 2,82 (m, 4H) , 2,61 (d, J = 1,1 Hz, 2H) ,
1,99 (m, 4H), hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 447 (M + 1, 100), 475 (M + 29,
15), 429 (27), 449 (37), hydrochloridová sol:
elementárna analýza:
C27H27CIN2O2
C (%) H (%) N(%)
vypočítané 64,64 5,73 5,58
nájdené 64,66 5, 66 5,34
Príklad 35
1- (2,7-Dichlór-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl) -4- (2-metoxy-3-pyridyl)piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 32, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 1-(2,7-dichlór-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-piperidinón, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho tuhého produktu.
Výťažok: 36 %, teplota topenia: 187-189° C (za rozkladu), chromatografia na tenkej vrstve s cieľom stanoviť voľnú bázu:
Rf = 0,31 (40 % etylacetát v hexáne) voľná báza:
l-H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3, 300 MHz): 8,06 (dd, J = 1,8 a 4,9 Hz), 7,52 (dd, J = 1,8 a 7,4 Hz, 1H) , 7,18(m,
4H) , 6,90 (m, 3H) , 4,23 (s, 1H) , 4,03 (s, 3H) , 3,77 (s, 1H) , 3,39 (s, 2H), 2,82 (m, 4H), 2,61 (d, J = 1,4 Hz, 2H) , 2,01 (m,4H), hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 481 (M + 1, 100), 483 (63),485 (12), 509 (M + 29, 9), 463 (26) , hydrochloridová soľ: elementárna analýza: C27H26C12N2O2-2HC1 vypočítané náj dené c (%)
58,50
58,24
H (%)
5,09
4,94
N(%)
5,05
4,89
Východiskový piperidinón sa pripraví nasledovným spôsobom.
Stupeň a
Metyl-2-chlór-9,10-dihydro-9,10-metano-9-antracénkarboxylát
K roztoku kyseliny 2-chlór-9,10-dihydro-9,10-metano-9-an tracénkarboxylovej (opísanej v stupni j príkladu 1) (10,03 g, 37,1 mmol) v toluéne (100 ml) sa pridá tionylchlorid (4,05 ml, 55,7 mmol, 1,5 ekv.). Reakčná zmes sa potom zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom, pričom sa pomocou prebublávačky s
minerálnym olejom monitoruje vývoj plynu. Vývoj plynu skončí po minútach a reakčná zmes sa mierne ochladí v atmosfére dusíka a k zmesi sa pridá značný nadbytok metanolu (10 ml). Roztok sa potom opätovne zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 1 hodiny a v atmosfére dusíka sa ochladí na okolitú teplotu a pri tejto teplote sa potom mieša počas 18 hodín. Potom sa pridá vodný roztok hydroxidu sodného (2,5N, 60 ml) a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (2 x 70 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujú a zahustia, pričom sa ako zvyšok získa tuhý produkt. Tento reakčný produkt sa prečistí veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou etylacetátu a hexánu obsahujúca 15 % etylacetátu (250 ml) a zo zodpovedajúcej frakcie eluátu sa takto získa požadovaná zlúčenina vo forme kryštalického bieleho produktu. Výťažok: 10,2 g (97 %), chromatografia na tenkej vrstve: Rf = 0,45 (10 % etylacetát v hexáne), hmotnostné spektrum (Cl, CH4) m/z 285 (M + 1, 100), 287 (31), 313 (M + 29, 11), 253 (14), 225 (14), 205 (8).
Stupeň b
Metyl-2-chlór-7-nitro-9,10-dihydro-9,10-metano-9-antracénkarboxylát a metyl-2-chlór-6-nitro-9,10-dihydro-9,10-metano-9-antracénkarboxylát
K metyl-2-chlór-9,10-dihydro-9,10-metanoantracén-9-karboxylátu (opísanému v stupni a príkladu 35) (20, 33 g, 71,4 mmol) sa v atmosfére dusíka pridá tuhý dusičnan amónny (6,09 g, 67,8 mmol, 0,95 ekv.) a anhydrid kyseliny trifluóroctovej (35,3 ml, 250 mmol, 3,5 ekv.). Potom sa pridá ochladený acetonitril (0° C, 300 ml) a suspenzia nadobudne počas 5 minút homogénny charakter. Aj keď sa reakčná zmes chladí v ľadovom kúpeli, exotermická reakcia ju zohreje na okolitú-teplotu. Keď reakčná teplota začne znovu klesať, ľadový kúpeľ sa odstráni a reakčná zmes sa mieša ešte ďalších 30 minút. Reakcia sa potom ukončí opatrným pridaním vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) . Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (3 x 200 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujú a zahustia, čím sa získa čiastočne kryštalický olej. Časť tejto 7-nitrozlúčeniny (6,86 g) sa z reakčnej zmesi vyizoluje v čistom stave kryštalizáciou zo zmesi hexánu a etylacetátu (dve rekryštalizácie, 200 ml hexánu a 50 ml etylacetátu). Zvyšok produktu vrátane materského lúhu z kryštalizácie sa prečistí veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou etylacetátu a hexánu s postupne narastajúcim obsahom etylacetátu od 10 do 12 % (500 ml) .
Týmito dvoma čistiacimi operáciami sa získa 10,83 g (46 %) požadovanej 7-nitrozlúčeniny a 6,59 g (28 %) 6-nitroizoméru.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rf = 0,26 (2,7) a 0,22 (2,6) (10 % etylacetát v hexáne), hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z
2,7: 330 (M + 1), 332 (36), 358 (M + 29, 11);
2,6: 330 (M + 1, 100), 332 (38), 358 (M + 29, 12).
Stupeň c
Metyl-2-amino-7-chlór-9,10-dihydro-9,10-metano-9-antracénkarboxylát
K suspenzii metyl-2-chlór-7-nitro-9,10-dihydro-9,10-metano-9-antracénkarboxylátu (opísaného v stupni b príkladu 35) (7,36 g,
22,32 mmol) v etanole (150 ml) sa pridá dihydrát chloridu cínatého (25,2 g, 112 mmol, 5 ekv.). Reakčná zmes sa potom zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom, pričom nadobudne homogénny charakter. Po 2,5 hodinovom zohrievaní pri tejto teplote sa roztok ochladí na teplotu 0° C a pridá sa k nemu ľad a potom ešte 10 % roztok hydroxidu sodného (200 ml) . Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (3 x 150 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujú a odparia, pričom sa ako zvyšok získa tuhý produkt. Tento reakčný produkt sa prečistí velmi rýchlou chromatografiou na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou etylacetátu a hexánu obsahujúca 25 % etylacetátu (400 ml) a zo zodpovedajúcej frakcie eluátu sa takto získa požadovaná zlúčenina.
Výťažok: 76 %,
chromatografia na tenkej vrstve: Rf = 0,16 (30 % etylacetát v hexáne), hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 300 (M + 1, 100), 302 (33), 328 (M + 29, 9), 264 (12), 182 (11), 121 (11), 89 (44).
Stupeň d
Metyl-2,7-dichlór-9,10-dihydro-9,10-metano-9-antracénkarboxylát
K intenzívne miešanému roztoku chloridu meďnatého (161 mg,
1,2 mmol, 1,1 ekv.) v bezvodom acetonitrile (5 ml) sa v atmosfére dusíka pridá terc-butylnitrit (90 %, 0,178 ml, 1,50 mmol,
1,5 ekv.). Potom sa po častiach pridá metyl-2-amino-7-chlór-9,10-
-dihydro-9,10-metano-9-antracénkarboxylát (opísaný v stupni c príkladu 35) (300 mg, 1,0 mmol). Dochádza k uvoľňovaniu plynu a farba reakčnej zmesi, ktorá bola pôvodne žltozelená, prejde na tmavožlto zelený odtieň. Po pridaní uvedených reakčných zložiek sa v miešaní reakčnej zmesi pokračuje ešte počas 1,5 hodiny. Reakcia sa ukončí pridaním 3N kyseliny chlorovodíkovej (10 ml) . Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (3 x 10 ml) . Spojené organické extrakty sa vysušia nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujú a zahustia, čím sa získa olej. Tento reakčný produkt sa prečistí veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou dichlórmetánu a hexánu obsahujúca 40 % dichlórmetánu (400 ml) a zo zodpovedajúcej frakcie eluátu sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho tuhého produktu.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rf = 0,28 (40 % dichlórmetán v hexáne), hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 319 (M + 1, 35), 321 (24), 323 (3), 285 (20) , 84 (100) .
Stupeň e
Kyselina 2,7-dichlór-9,10-dihydro-9,10-metano-9-antracénkarboxylová
K roztoku metyl-2,7-dichlór-9,10-dihydro-9,10-metano-9-antracénkarboxylátu (opísaného v stupni d príkladu 35) (3,25 g, 10,2 mmol) v zmesi tetrahydrofuránu a metanolu v objemovom pomere 1 : 1 (70 ml) sa pridá vodný roztok (35 ml) monohydrátu hydroxidu lítneho (4,28 g, 102 mmol, 10 ekv.). Po tomto prídavku dochádza k
mierne exotermickej reakcii. Reakčná zmes sa potom intenzívne mieša počas 18 hodín pri okolitej teplote, pričom sa postupne zakalí.
Rozpúšťadlá sa odparia a nahradia sa 3N kyselinou chlorovodíkovou (50 ml) nasýtenou chloridom sodným. Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (3 x 50 ml) . Spojené organické extrakty sa vysušia nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujú a zahustia, čím sa získa olej. Týmto spôsobom sa získa požadovaná zlúčenina, ktorá nevyža duje žiadne ďalšie čistenie.
Výťažok: 3,11 g (kvantitatívny).
Stupeň f
1- (2,7-Dichlór-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylkarbonyl) -piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v stupni k príkladu 1, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije kyselina 2,7-dichlór-9,10-dihydro-9,10-metano-9-antracénkarboxylová (opísaná v stupni e príkladu 35), sa získa požadovaná zlúčenina vo forme viskózneho oleja.
Výťažok: kvantitatívny.
Vzhľadom na uspokojivé výsledky nukleárnej magnetickorezonančnej spektroskopickej analýzy tohto surového produktu sa tento produkt ďalej nečistil ani sa bližšie nešpecifikoval ďalšími fyzikálnymi parametrami.
Stupeň g
1- (2,7-Dichlór-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl) -piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v stupni 1 príkladu 1, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 1-(2,7-dichlór-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylkarbonyl)piperidin-4-ol· (opísaný v stupni f príkladu 35) , sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho tuhého produktu.
Výťažok: 86 %, chromatografia na tenkej vrstve: Rf = 0,15 (50 % etylacetát v hexáne), hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 373 (M + 1, 100), 375 (62), 377 (9) , 401 (M + 29, 10), 355 (18).
Stupeň h
1- (2,7-Dichlór-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl) -4-piperidinón
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v stupni m príkladu 1, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 1-(2,7-dichlór-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)piperidin-4-ol (opísaný v stupni g príkladu 35), sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho tuhého produktu. Výťažok: 39 %, chromatografia na tenkej vrstve: Rf = 0,18 (20 % etylacetát v hexáne),
Ih -nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3, 250 MHz): 7,17 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 1,8 Hz, 2H) , 6,93 (dd, J = 7,8 a
1,8 Hz, 2H) , 4,29 (s, 1H) , 3,46 (s, 2H) , 2,96 (t, J = 6,1 Hz, 4H) ,
2,63 (d, J = 1,3 Hz, 2H) , 2,45 (d, J = 6,1 Hz, 4H) , hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 372 (M + 1, 100), 374 (64), 376 (12), 400 (M + 29, 9), 338 (31), 289 (7)
ΊΟ (60 %
Príklad 36
4- (2-Hydroxy-3-pyridyl) -1- (9,10-dihydro-9,10-metanoantrcen-9-ylmetyl)piperidin-4-ol sa v ekv. )
K dimetylformamidovému roztoku (3,5 ml) hydridu sodného disperzia v minerálnom oleji, 58 mg, 1,46 mmol, 2,5 ekv.) dusíkovej atmosfére pridá etántiol (0,108 ml, 1,46 mmol, 2,5 tesnou injekčnou striekačkou. Po ukončení vývoja plynu sa v jedinej porcii pridá roztok 1-(9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)4-(2-metoxy-3-pyridyl) piperidin-4-olu (opísaného v príklade 32) (240 mg, 0,58 mmol) v dimetylformamide (2,0 ml). Reakčná zmes potom zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom a ochladí na okolitú sa sa teplotu a zriedi a prečistí velmi použije elučná sa sa vodou (25 ml). Vylúčená zrazenina rýchlou chromatografiou na silikagéli, sústava tvorená zmesou metanolu a % metanolu (140 ml) a zo zodpovedajúcej odfiltruje pričom sa dichlórmetánu obsahujúca 15 frakcie eluátu sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
Výťažok: 190 mg (83 %),
chromatografia na tenkej vrstve: Rf = 0,10 (15 % metanol v
dichlórmetáne),
^H-nukleárne magnetickorezonančné spekt rum (CDCI3, 300 MHz) : 7, 36
(dd, J = 2,0 a 7,2 Hz, 1H) , 7,23 (m, 5H) , 6,94 (m, 4H) , 6,31 (dd, J
= 6,7 a 6,8 Hz, 1H) , 5,82 (s, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,48 (s, 2H), 2, 84
(m, 2H) , 2,61 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,89 (m, 2H),
hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 399 (M + 1, 100) , 427 (M + 2 9,
7), 381 (18) .
metanolu a dichlórmetánu,
Voľná báza sa rozpustí v zmesi okyslí sa éterovým roztokom chlorovodíka a hydrochloridová sol sa vyzráža zriedením éterom. Získaná hydrochloridová soľ sa odfiltruje, premyje čerstvo predestilovaným éterom a vysuší pri teplote 50° C a tlaku 75 Pa počas 18 hodín, pričom sa získa biely tuhý produkt.
Teplota topenia: 195-199° C, elementárna analýza:
C26H26N2O2.1,9HC1
C (%) H (%) N (%)
vypočítané 66,76 6,01 5, 99
nájdené 66, 98 5,90 5, 93
Príklad 37
4- (4-Hydroxy-3-pyridýl)-1-(9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 36, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 1-(9,lO-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-(4-metoxy-3-pyridyl) piperidin-4-ol (opísaný v príklade 33), sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho tuhého produktu.
Výťažok: 94 %,
teplota topenia: 233-235° C, voľná báza:
l-H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (dg-DMSO, 250 MHz) : 7,64 (s, 1H), 7,62 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 2,1 a 6,2 Hz, 2H), 7,20 (dd, J = 1,7 a 7,7 Hz, 2H) , 6,91 (m, 4H), 6,55 (s, 1H) , 6,12 (d, J = 6,9 Hz, 1H) , 4,31 (s, 1H), 3,38 (s, 2H) , 2,69 (m, 4H), 2,48 (s, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,59 (m, 2H) , hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 399 (M + 1, 100), 427 (M + 29, 15), 381 (88), hydrochloridová soľ: elementárna analýza:
C26H26N2O2-2HC1.1,1H2O
C (%) H (%) N(%)
vypočítané 63,57 6,21 5,70
nájdené 63, 61 6,10 5, 60
Príklad 38
4-(6-Hydroxy-2-pyridyl)-1-(9,10-dihydro-9, 10-metanoantracen-9-ylmetyl)piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 36, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 1-(9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-(672
-metoxy-2-pyridyl)piperidin-4-ol (opísaný v príklade 13), sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho tuhého produktu.
Výťažok: 65 %, teplota topenia: 218-222° C (za rozkladu), voľná báza:
^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDC13, 250 MHz): 7,39
(dd, J = 7,1 a 7,7 Hz, 1H) , 7,7 (1H), 7,20 (m, 4H), 6,94 (m, 4H),
6, 42 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 6,15 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,50 (šir. s,
1H) , 4,27 (s, 1H) , 3,47 (s, 2H) , 2,94 (m, 2H) , 2,73 (m, 2H), 2,59
(d, J = 1,0 Hz, 2H) , 1,98 (dt, J = 4,5 a 12,7 Hz, 2H), 1,79 (m,
2H) ,
hmotnostné spektrum: (CI, CH4) m/z 399 (M + 11 3), 427 (M + 29,
0,3), 443 (41), 381 (0,4), 19 (100), hydrochloridová sol:
elementárna analýza:
C26H26N2O2-2HC1.0,75H2O
C (%) H (%) N(%)
vypočítané 64,40 6,13 5,78
nájdené 64,40 6,28 5,72
Príklad 39
1-(9,10-Dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl) -4-[2-(N-metylamino)-3-pyridyl]piperidin-4-ol
K tetrahydrofuránu (25 ml) predchladenému na teplotu -72° C sa v atmosfére dusíka pridá roztok n-butyllítia (2,0M v hexáne,
7,0 ml, 14 mmol, 6,3 ekv.). V oddelovacom lieviku obloženom suchým ľadom sa skondenzuje veľký nadbytok metylamínu, ktorý sa potom po kvapkách pridá k roztoku n-butyllítia. Po 15 minútovom miešaní sa v jedinej porcii pridá 1-(9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-(2-metoxy-3-pyridyl)piperidin-4-ol hydrochlorid (opísaný v príklade 32 (1, 00 g, 2,22 mmol). Reakčná zmes sa potom nechá zohriať na okolitú teplotu a následne sa odvetrá nadbytok metylamínu. Po 18 hodinovom zohrievaní reakčnej zmesi na teplotu varu pod spätným chladičom sa obsah banky ochladí na okolitú teplotu a k reakčnej zmesi sa pridá voda (25 ml) . Vodná fáza sa potom extrahuje etylacetátom (3 x 25 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia nad bezvodým síranom sodným, prefiltrujú a zahustia, čím sa získa olejovitá reakčná zmes. Táto reakčná zmes sa prečistí velmi rýchlou chromatografiou na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou etylacetátu a hexánu obsahujúca 40 % etylacetátu (60 ml) a zo zodpovedajúcej frakcie eluátu sa získa požadovaný produkt vo forme bielej tuhej látky.
(57 %), na tenkej vrstve:
Rf
0,16 (30 % etylacetát v
8,05
300 MHz):
spektrum (CDC13,
(dd, J = 1,4 a 4,9 Hz, i 1H), 7, 22 (m, 5H), 6 ,93 (m, 4H), 6,47 (dd,
J = 5,0 a 7,3 Hz, 1H), 6,42 (i m, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,47 (s, 2H),
2,97 (d, J = 4,2 Hz, 3H) , 2,90 (m, 2H), 2,73 (ddd, J = 3, 3, 11,1 a
11,1 Hz, 2H), 2,60 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 2,03 (m, 2H) , 1,65 (m, 2H),
hmôt; nostné spektrum: (Cl , CH4) m/z 412 (M + 1, 100), 440 (M + 29,
15) , 394 (25) .
Volná báza sa rozpustí v dichlórmetáne, k získanému roztoku sa pridá nadbytok éterového roztoku chlorovodíka a hydrochloridová sol sa vyzráža zriedením éterom. Hydrochloridová sol sa odfiltruje, premyje čerstvo predestilovaným éterom a vysuší pri teplote 50° C a tlaku 10 Pa počas 18 hodín, pričom sa získa požadovaný produkt vo forme takmer bielej tuhej látky.
Teplota topenia: 220-221° C (za rozkladu), elementárna analýza:
C27H29N3O.2HCl.H20
C (%) H (%) N (%)
vypočítané 64,54 6, 62 8,36
nájdené 64,62 6, 64 8,12
Príklad 40
1- (9,10-Dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-[2-(N-propylamino)-3-pyridyl]piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 39, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa použije propylamín, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho tuhého produktu.
Výťažok: 79 %, teplota topenia: 215-220° C (za rozkladu), volná báza:
^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3, 300 MHz): 8,01
(dd, J = 1,7 a 4,9 Hz, 1H) , 7, 21 (m, 5 H), 6, 93 (m, 4H), 6,45 (dd,
J = 4,9 a 4,9 Hz, 1H), 4,27 (s, 1H) , 3,4 7 (s, 2H) , 3,39 (dt,
J = 7,1 a 5,2 Hz, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,73 (dt, J = 2,9, 11,0 a
11,2 Hz, 2H) , 2,60 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 2,02 (m, 4H) , 1,65 (m, 2H),
0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H),
hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 440 (M + 1, 100) , 468 (M + 29,
15) , 422 (11) ,
hydrochloridová sol: elementárna analýza: C29H33N3O.2HCI.O,6H2O
C (%) H (%) N(%)
vypočítané 66,56 6, 97 8,03
nájdené 66,39 6, 96 7,66
Príklad 41
1-(9,10-Dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-[2-(N-propylamino)-5-pyridyl]piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 39, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa vychádza z
1-(9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-(2-metoxy-5-pyridyl)piperidin-4-olu (opísaného v príklade 11) a že sa použije propylamín, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bielej kryštalickej látky.
Výťažok: 88 %, teplota topenia: 235-237° C (za rozkladu), volná báza:
chromatografia na tenkej vrstve: Rf = 0,25 (etylacetát),
1H -nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3, 250 MHz): 8,18 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 2,5 a 8,7 Hz, 1H) , 7,21 (m, 4H),
6, 93 (m, 4H), 6,35 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,50 (šir. t, J = 5,6 Hz,
1H) , 4,27 (s, 1H) , 3,46 (s, 2H) , 3,20 (dt, J = 7,0 a 5,9 Hz, 2H),
2,88 (m, 2H) , 2,71 (dt, J = 11,7, 2,4 a 11,7 Hz, 2H), 2,61 (d,
J = 1,3 Hz, 2H), 2,05 (dt, J = 4,4, 13,2 a 12,1 Hz, 2H), 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3H), hmotriostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 440 (M + 1, 100), 468 (M + 29, 18), 422 (56), hydrochloridová sol: elementárna analýza: C29H33N3O.2HC1.0,25H2O
C (%) H (%) N(%)
vypočítané 67,37 6,92 8,13
nájdené 67,35 6, 93 8,12
Príklad 42
1- (9,10-Dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-(2-metoxy-3-chinolinyl)piperidin-4-ol
K chladenému roztoku (-72° ne, limitačné činidlo, 1,90 ml, ml) sa v atmosfére dusíka pridá (katalytické množstvo) . Potom sa ml, -72
C) terc-butyllitia (1,7M v pentá3,19 mmol) v tetrahydrofuráne (24 niekoľko kvapiek diizopropylaminu ešte pridá 2-metoxychinolin (0,69
4,39 mmol, 1,38 ekv.). Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote C počas 1 hodiny, zohreje sa na teplotu 0° C a pri tejto teplote sa mieša počas 3 hodín. Po opätovnom ochladení na teplotu 72° C sa k lítiochinolínovému roztoku po kvapkách pridá roztok ΙΟ, 10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-piperidinónu (opísaného v stupni d príkladu 5) (1,00 g, tetrahydrofuráne (3,0 ml). Reakčná zmes teplote počas 18 hodín a prileje sa voda extrahuje etylacetátom (200 ml). Organický (2 x 200 ml) , vysuší nad bezvodým síranom získa olej. Reakčná zmes sa potom prečistí veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená
3,30 mmol, 1,03 ekv.) v sa mieša pri okolitej (10 ml) . Vodná fáza sa extrakt sa premyje vodou sodným a zahusti, čim sa zmesou etylacetátu a hexánu obsahujúca 25 % etylacetátu (100 ml) a z príslušnej frakcie eluátu sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho tuhého produktu.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rf = 0,19 (25 % etylacetát v hexáne),
1H -nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDC13, 300 MHz) : 7,89 , (s, 1H) , 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,59 (dd, J = 6,8 a 7,3 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 7,4 a 7,5 Hz, 1H), 7,23 (m, 4H), 6,93 (m, 4H) , 4,27 (s, 1H), 4,16 (s, 3H) , 3,80 (s, 1H) ,
3,49 (s, 2H), 2,87 (m, 4H), 2,63 (s, 2H), 2,09 (m, 4H), hmotnostné spektrum: (CI, CH4) m/z 463 (M + 1, 100), 491 (M + 29, 19), 445 (23).
Voľná báza sa rozpustí v dichlórmetáne, k získanému roztoku sa pridá éterový roztok chlorovodíka a hydrochloridová sol sa vyzráža zriedením éterom. Tuhý podiel sa odfiltruje, premyje čerstvo predestilovaným éterom a vysuší pri teplote 50° C a tlaku 10 Pa počas 18 hodín, pričom sa získa požadovaná hydrochloridová soľ vo forme bieleho tuhého produktu.
Teplota topenia: 213-217° C (za rozkladu), elementárna analýza:
C3iH3oN202.1,5HCl
C (%) H (%) N(%)
vypočítané 71,98 6,14 5,42
nájdené 71,78 6, 07 5,40
Príklad 43
4-(2-Benzotiazyl)-1-(9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)—
piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 42, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa použije benzotiazol, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho tuhého produktu.
Výťažok: 65 %, teplota topenia: 307-310° C (za rozkladu), voľná báza:
1H -nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3, 300 MHz): 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,0 a
8,0 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,0 a 8,0 Hz, 1H) , 7,23 (m, 4H) , 6,94 (m, 4H), 4,30 (s, 1H) , 3,50 (s, 2H) , 3,10 (s, 1H) , 2,97 (m, 2H) ,
2,76 (m, 2H), 2,63 (s, 2H), 2,32 (m, 2H) , 1,89 (m, 2H), hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 439 (M + 1, 100), 467 (M + 29,
18), 421 (15), 89 (50), hydrochloridová soľ:
elementárna analýza:
C28H26N2OS-2HC1-H2°
C (%) H (%) N(%)
vypočítané 63,51 5,71 5,29
nájdené 63,26 5,38 4,76
Príklad 44
1- (9,10-Dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl) -4- (2-pyridylmetyl) -
-piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 42, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa použije 2-pikolín, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
Výťažok: kvantitatívny, teplota topenia: 205-207° C (za rozkladu), voľná báza:
^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3, 300 MHz): 8,40 (s, 1H), 7,53 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,17 (m, 6H) , 6,91 (m, 4H) , 4,25 (s, 1H), 3,42 (s, 2H), 2,78 (m, 2H) , 2,71 (s, 2H) , 2,58 (s, 2H) , 2,54 (m, 2H) , 1,68 (m, 2H) , 1,46 (m, 2H) , hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 397 (M + 1, 100), 425 (M + 29, 19), 379 (17), hydrochloridová soľ: elementárna analýza:
C27H28N2°·2hc1·5H2O vypočítané nájdené
C (%)
65,32
65,34
H (%)
6, 69
6,46
N(%)
5, 64
5, 50
Príklad 45
1- (2-Chlór-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl) -4- (2-metoxy-3-chinolinyl)piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 42, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako
východisková látka použije 1-(2-chlór-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-piperidinón (opísaný v stupni m príkladu 1), sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho tuhého produktu.
Výťažok: 46 %, teplota topenia: 225-230° C (za rozkladu), voľná báza:
1-H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3, 250 MHz): 7,90 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,69 (dd, J = 1,1 a 8,1 Hz, 1H), 7,60 (ddd, J = 1,5, 7,1 a 8,2 Hz, 1H) , 7,38 (m, 1H), 7,20 (m, 4H) ,
6,94 (m, 4H), 4,25 (s, 1H) , 4,17 (s, 3H) , 3,79 (s, 1H), 3,46(s,
2H), 2,85 (m, 4H), 2,62 (d, J = 0,9 Hz, 2H) , 2,08 (m,4H), hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 497 (M + 1, 100), 499 (39),525 (M + 29, 20), 479 (29), hydrochloridová soľ: elementárna analýza: c31h29c1n2°2·HC1·h2°
C (%) H (%) N(%)
vypočítané 67,51 5,84 5,08
nájdené 67,63 5,51 5,02
Príklad 46
1- (9,10-Dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl) -4- (4-metoxybenzyl) -piperidin-4-ol
Horčíkové stružliny (0,32 g, 1,32 mmol, 1,3 ekv.) sa miešajú v atmosfére dusíka v neprítomnosti rozpúšťadla. Potom sa k týmto horčíkovým stružlinám pridá dietyléter (20 ml) a katalytické množstvo jodidu litneho a získaná suspenzia sa potom intenzívne mieša počas ďalších 15 minút. Následne sa pomocou injekčnej striekačky pridá 4-metoxybenzylchlorid (1,08 ml, 7,0 mmol, 8 ekv.). Takto získaná reakčná zmes sa potom zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 3 hodín s cieľom vytvoriť Grignardovu zlúčeninu a reakčná zmes sa opätovne ochladí na okolitú teplotu.
Potom sa po kvapkách pridá tetrahydrofuránový roztok (25 ml)
1-(9,lO-dihydro-9,10-metanoantracen-9-yl)-4-piperidinónu (opísaného v stupni d príkladu 5) (0,30 g, 1,00 mmol). Po 18 hodinovom miešaní sa reakcia ukončí pridaním vody (10 ml). Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (200 ml). Organický extrakt sa premyje vodou (2 x 100 ml), vysuší nad bezvodým síranom sodným, prefiltruje a zahustí, čím sa získa olej. Tento reakčný produkt sa potom prečistí velmi rýchlou chromatografiou na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou etylacetátu a hexánu obsahujúca 20 % etylacetátu (25 ml) a zo zodpovedajúcej frakcie eluátu sa získa požadovaná zlúčenina vo forme tuhého bieleho produktu.
Výťažok: 0,29 g (69 %), ^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3, 300 MHz): 7,23 (m, 2H), 7,13 (m, 4H) , 6,88 (m, 6H) , 4,25 (s, 1H) , 3,78 (s, 3H) ,
3,41 (s, 2H), 2,76 (m, 2H) , 2,66 (s, 2H) , 2,57 (d, J= 1,2 Hz, 2H),
2,52 (m, 2H), 1,47 (m, 2H), 1,57 (s, 1H), hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 426 (M + 1, 100), 454 (M + 29,
13), 408 (20).
Voľná báza sa rozpustí v zmesi metanolu a dichlórmetánu, získaný roztok sa okyslí éterovým roztokom chlorovodíka a požadovaná soľ sa vyzráža zriedením éterom. Hydrochloridová soľ sa potom
odfiltruje, premyje čerstvo predestilovaným éterom a vysuší vo vákuu pri teplote 50° C a tlaku 10 Pa počas 18 hodín, pričom sa získa biely tuhý produkt.
Teplota topenia: 267-268° C (za rozkladu), elementárna analýza:
C29H3iNO2.HCI.0,7H2O
C (%) H (%) N(%)
vypočítané 73,39 7,09 2,95
nájdené 73,48 6, 85 2,85
Príklad 47
4-(4-Chlórbenzyl)-1-(9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 46, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa použije
4-chlórbenzylchlorid, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho tuhého produktu.
Výťažok: 86 %, teplota topenia: 264-265° C,, voľná báza:
l-H-nukleárne magnetickorezonančné spek t rum (CDC 13, 250 MH z) : 7,22
(m, 8H) , 6,93 (m, 4H) , 4,66 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,40 (s, 2H) ,
2,77 (m, 2H), 2,69 (s, 2H), 2,56 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 2,49 (m, 2H) ,
1,66 (m, 2H), 1,45 (m, 2H) ,
hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 430 (M + 1, 100), 458 (M + 29,
25), 412 (39), 431 (35) , 432 (36), 125 (30) , 113 (22) ,
hydrochloridová soľ:
elementárna analýza:
c28h28c1no-hc1-°,1h2°
C (%) H (% ) N(%)
vypočítané 71, 82 6,29 2,99
nájdené 71, 66 6, 31 2,94
Príklad 48
4-Benzyl-l-(9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)piperidin-4-01
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 46, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa použije
benzylchlorid, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho tuhého produktu.
Výťažok: 54 %, teplota topenia: 193-195° C (za rozkladu), voľná báza:
^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3, 250 MHz): 7,21 (m, 9H), 6,93 (m, 4H) , 4,25 (s, 1H) , 3,41 (s, 2H) , 2,78 (m, 2H) , 2,73 (s, 2H), 2,57 (s, 2H), 1,69 (dt, J = 4,4 a 13,4 Hz, 2H), 1,56 (s, 1H), 1,47 (m, 2H), hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 396 (M + 1, 100), 424 (M + 29,
17), 378 (10), hydrochloridová sol: elementárna analýza: C28H29NO.HCI.0,3H2O
C (%) H (%) N(%)
vypočítané 76,89 7,05 3,20
náj dené 76,68 7,12 3,21
Príklad 49
1-(-2-Chlór-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl) -4-(1,1-dimetyletyl)piperidin-4-ol
K chladenému roztoku (-78° C) bromidu litneho (770 mg,
8,87 mmol, 1,5 ekv.) v tetrahydrofuráne (60 ml) sa v atmosfére dusíka pridá čerstvo stitrované terc-butyllitium (1,7M v pentáne, 4,20 ml, 7,10 mmol, 1,2 ekv.). Vzniknuté sýtožlté sfarbenie sa vytratí po pridaní 1-(2-chlór-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-piperidinónu (opísaného v stupni m príkladu 1) (2,00 g,
5,92 mmol) vo forme roztoku v tetrahydrofuráne (15 ml). Reakčná
zmes sa potom počas 10 minút zohreje na okolitú teplotu a prileje sa voda (50 ml). Vodná fáza sa potom extrahuje etylacetátom (3 x 60 ml). Spojené organické fázy sa potom vysušia nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujú a zahustia, čim sa získa olej. Reakčná zmes sa potom prečisti velmi rýchlou chromatografiou na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou etylacetátu a hexánu obsahujúca 15 % etylacetátu a zo zodpovedajúcej frakcie eluátu sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho tuhého produktu.
Výťažok: 1,22 g (52 %), chromatograf ia na tenkej vrstve: Rf = 0,23 (20 % etylacetát v hexáne), ^-H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3, 300 MHz): 7,24 (m, 1H) , 7,14 (m, 2H) , 6,95 (m, 3H) , 6,87 (m, 1H) , 4,24 (šir. s,
1H), 3,56 (s, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,59 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 2,50 (m,
2H), 1,74 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,91 (šir. s, 9H), hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 396 (M + 1, 100), 398 (35), 424 (Μ + 29, 17), 378 (45), 360 (6).
Voľná báza sa rozpusti v dietyléteri obsahujúcom malé množstvo dichlórmetánu a získaný roztok sa okysli éterovým roztokom chlorovodíka. Hydrochloridová soľ sa odfiltruje, premyje čerstvo predestilovaným éterom a vysuší vo vákuu pri teplote 60° C a tlaku
Pa počas 18 hodín/ pričom sa získa biely tuhý produkt.
Teplota topenia: 294-296° C, elementárna analýza:
C25H30CINO.HCI.0,5H2O
C (%) H (%) N (%)
vypočítané 68,02 7,31 3,17
nájdené 67,96 6,98 3,03
Príklad 50
1- (2,7-Dichlór-9,10-dihydro-9, lO-metanoantracen-9-ylmetyl) -4- (1,1-dimetyletyl)piperidin-4-ol príkladu 35) , produktu.
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 49, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 1-(2,7-dichlór-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-piperidinón (opísaný v stupni h sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho tuhého Výťažok: 51 %, teplota topenia: 194-196° C, volná báza:
Rf = 0,27 (20 % etylacetát v chromatografia na tenkej vrstve: hexáne), ^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3, 300 MHz): 7,15
(d, J = 1, 8 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 6, 90 (dd, J = 1,8,
7,7 Hz, 2H ), 4,22 (s, 1H), 3,33 i (s, 2H), 2,80 (šir. d l, J = = 10,8 Hz,
2H) , 2,59 (s, 2H), 2,52 (šir. t, J = 11,2 Hz, 2H) , 1,74 (šir. dt,
2H), 1,50 (šir. dd, 2H), 0,92 (s, 9H) MS (Cl, CH4) m/z 430 (M+l,
100) , 432 (60), 434 (11), 458 (M+29,14), 412 (61), 414 (44), 394
(11) , 170 (11) hydrochloridová soľ:
elementárna analýza: C25H29CI2NO.HCI
C (%)
64,32 vypočítané
H (%)
6,48
N(%)
3,00 nájdené
64,03
6,33
2,89
Príklad 51
4-Butyl-l- (9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-yl) piperidin-4-ol
Použitím podobného postupu ako je opísaný v príklade 49, s tou výnimkou, že sa vychádza z 1-(9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-piperidónu (opísaného v príklade 5d) a použitím n-butyllítia, sa pripraví zlúženina uvedená v názve ako pevná biela látka, 1.1. 194-196°C. TLC analýza voľnej bázy (Rf 0,22, 30% etylacetát v hexáne). Voľná báza: 1H NMR (CDCL3, 250 MHz) 7,20 (m,4H), 6,94 (m, 4H), 4,26 (s,lH), 3,41 (s,2H), 2,73 (m, 2H), 2,60 (d, J=2.0 Hz, 2H), 1,53 (m, 10H), 0,9 (t, 3H) MS (CI, CH4) m/z 362
(M+l,100), 390 (M+29,13), 344 (47) , 304 (44) hydrochloridová soľ:
Analýza pre C25H3iNO.HC1.O, 6H2O
C (%) (H%) (N%)
Vypočítané: 73, 45; 8,18; 3,43
Nájdené: 73, 09; 7,80; 4,09
Príklad 52
1- (9,10-Dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-(6-metoxy-2-benzotiazyl)piperidin-4-ol
K chladenému roztoku (-72° C) n-butyllítia (2,5M v hexáne,
0,84 ml, 2,1 mmol, 1,05 ekv.) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa v atmosfére dusíka pridá 6-metoxybenzotiazol (jeho prípravu opisujú M. D. Freidman, P. L. Stotter a K. Folkers v J. Med. Chem. 16, 1314 (1973)) (0,36 g, 2,2 mmol, 1,1 ekv.) vo forme roztoku v tetrahydrofuráne (2 ml) . Po 40 minútach sa po kvapkách pridá tetrahydrofuránový roztok (3 ml) 1-(9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl-4-piperidinónu (opísaného v stupni d príkladu 5) a zmes sa nechá počas 30 minút zohriať na okolitú teplotu. Reakčná zmes sa potom mieša počas 3 hodín a prileje sa voda (20 ml). Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (200 ml). Získaná organická fáza sa premyje vodou (2 x 200 ml) , vysuší nad bezvodým síranom sodným, prefiltruje a zahustí, čím sa získa olej. Táto reakčná zmes sa prečistí veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou etylacetátu a hexánu obsahujúca 30 % etylacetátu a zo zodpovedajúcej frakcie sa získa požadovaná zlúčenina vo forme takmer bieleho tuhého produktu.
Výťažok: 0,74 g (72 %), chromatograf ia na tenkej vrstve: Rf = 0,21 (30 % etylacetát v hexáne), ^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3, 250 MHz): 7,82 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 7,25 (dd, J = 3,1 a
5,8 Hz, 2H), 7,17 (dd, J = 2,2 a 5,2 Hz, 2H) , 7,04 (dd, J = 2,5 a
9,0 Hz, 1H) , 6,93 (m, 4H) , 4,27 (s, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 3,48 (s,
2H) , 3,10 (šir. s, 1H), 2,95 (m, 2H) , 2,74 (dt, J = 2,2 a 11,6 Hz,
2H) , 2,61 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 2,28 (dt, J = 4,5 a 12,5 Hz, 2H) ,
1,87 (m, 2H),
hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 469 (M + 1, 100), 497 (M + 29,
19), 451 (17) .
Voľná báza sa rozpustí v dietyléteri obsahujúcom malé množ-
stvo dichlórmetánu, získaný roztok sa okyslí éterovým roztokom chlorovodíka a hydrochloridová sol vo forme suspenzie sa zriedi ďalším podielom éteru. Táto sol sa odfiltruje, premyje čerstvo predestilovaným éterom a vysuší vo vákuu pri teplote 50° C a tlaku 10 Pa počas 18 hodín, pričom sa získa takmer biely tuhý produkt.
Teplota topenia: 249-251° C, elementárna analýza:
C29H28N2O2S.2HC1.0, 25H2O
C (%) H (%) N(%)
vypočítané 63,79 5, 63 5,13
nájdené 63,71 5,49 5,06
Príklad 53
4- (2-Benzotienyl) -1- (9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl) -piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 52, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa použije benzotiofén, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho tuhého produktu.
Výťažok: 90 %, teplota topenia: 278-285° C, voľná báza:
^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (dg-DMSO, 300 MHz): 7,87
(d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 6,0 Hz, 1H) , 7,26 (m, 7H), 6, 92
(m, 4H), 4,32 (s, 1H), 3,41 (s, 2H), 2,79 (m, 2H) , 2,69 ‘(m, 2H) ,
2,50 (s, 2H) , 1,97 (m, 2H) , 1,82 (m, 2H),’ hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 438 (M + 1, 100), 466 (M + 29,
20), 420 (35), hydrochloridová soľ: elementárna analýza: C29H27NOS.HC1.0,25H2O
C (%) H (%) N (%)
vypočítané 72,97 5, 99 2,93
nájdené 72,72 5,80 2,87
Príklad 54
1-(9,10-Dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-(2-furanyl)-piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 52, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa použije furán, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme takmer bieleho tuhého produktu.
Výťažok: 33 %, teplota topenia: 265-272° C (za rozkladu), voľná báza:
1H -nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3, 300 MHz): 7,24
(m, 5H) , 6 ,93 (m, 4H) , 6,30 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 4,26 (šir. s,
1H) , 3,43 (s, 2H), 2, 70 (m, 4H), 2,59 (d, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,92
(m, 2H) ,
hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 372 (M + 1, 100) , 400 (M + 29,
17), 354 (60), 332 (22), hydrochloridová sol: elementárna analýza: c25H25^O2.1,3HC1.0, 2H2O
86
C (%) H (%) N(%)
vypočítané 71,07 6,37 3,12
nájdené 70, 94 6,13 3,17
Príklad 55
1-(9,10-Dihydro-9, 10-metanoantracen-9-ylmetyl) -4-(2-tienyl)-
-piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v
príklade 52, avša k s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa použije
tiofén, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho tuhého
produktu.
Výťažok: 72 %, teplota topenia: 134-138° C, voľná báza:
^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (m, 7H) , 6,94 (m, 7H) , 4,27 (šir. s, 1H) ,
2H), 2,73 (m, 2H), 2,61 (s, 2H), hmotnostné spektrum:
24), 370 (76), 304 (19), hydrochloridová soľ: elementárna analýza:
C25H25NOS.1,4HC1.0,1H2O
300 MHz): 7,20 (CDCI3,
3,48 (s, 2H), 2,86 (m,
2,13 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), (Cl, CH4) m/z 388 (M + 1, 100), 416 (M + 29,
196 (12), 91 (17),
C (%) H (%) N (%)
vypočítané 68,18 6, 09 3,18
nájdené 67,78 5,72 3,14
φ Príklad 56
1-(9,10-Dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-(5-tiazyl)-piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický príklade 52, avšak s výnimkou spočívajúcou tiazol, sa získa požadovaná zlúčenina vo produktu.
Výťažok: 28 %, teplota topenia: 196-198° C (za rozkladu), s postupom opísaným v v tom, že sa použije forme bieleho tuhého voľná báza:
1H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3, 300 MHz): 8,71 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,24 (m, 2H) , 7,16 (m, 2H) , 6,95 (m, 4H) ,
4,27 (šir. s, 1H), 3,46 (s, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,74 (m, 2H) , 2,60 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 2,14 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z .389 (M + 1, 100), 417 (M + 29,
23), 371 (23), hydrochloridová soľ:
elementárna analýza:
C24H25N2OS-2HC1·!, 1H2O
C (%) H (%) N(%)
vypočítané 59, 90 5, 90 5,82
nájdené 59,52 5, 64 5,64
Príklad 57
1-(2-Chlór-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-(5-tiazyl)piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 52, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa použije
2-(trimetylsilyl)tiazol a 1- (2-chlór-9,10-dihydro-9,10-metanoantra- cen-9-ylmetyl)-4-piperidinón (opísaný v stupni m príkladu 1), sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho tuhého produktu.
Výťažok: 40 %, teplota topenia: 206-210° C (za rozkladu), voľná báza:
1H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3, 300 MHz): 8,71 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,20 (m, 1H) , 6,97 (m, 2H) , 6,89 (dd, J = 1,8 a 7,7 Hz, 1H) , 4,26 (šir. s, 1H) , 3,42 (šir. s, 2H), 2,84 (m, 2H) , 2,73 (m, 2H), 2,61 (šir. s, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 423 (M + 1, 100), 425 (40), 451 (M + 29, 19), 405 (24), hydrochloridová soľ:
elementárna analýza:
C24H23C1N2OS.2HC1.0,5H2O
C (%) H (%) N(%)
vypočítané 57,09 5,19 5,55
nájdené 56,80 5,12 5,37
Východiskový 2-(trimetylsilyl)tiazol sa pripraví nasledovným spôsobom.
Stupeň a
2-(Trimetylsilyl)tiazol
K chladenému roztoku (-98° C) n-butyllítia (2,5M
5,39 ml, 13,4 mmol, 1,1 ekv.) v tetrahydrofuráne (100 dusíkovej atmosfére pridá roztok 2-brómtiazolu (2,00 g, v tetrahydrofuráne (30 ml) . Pridá sa suspenzia vytvorená ako substrát. Po 30 minútovom miešaní pri teplote -90° C sa pridá čerstvo 12,2 mmol, 1,0 ekv.) .
zohreje na teplotu -30° C vodný roztok fáza v hexáne, ml) sa v
12,2 mmol) predestilovaný trimetylsilylchlorid (1,55 ml, 1 hodiny nasýtený Vodná
Reakčná zmes sa potom a k reakčnej zmesi uhličitanu sodného v priebehu sa pridá (50 ml).
ml) . Spojené hydrogenuhličitanu 40 ml) odparia náplňou x 40 sa potom extrakty x 40 ml), organické sodného (2 nad dietyléterom (2 vodným roztokom solankou (1 x Rozpúšťadlá sa i s guľôčkovou Nukleárnou magnetickorezonančnou spektroskopiou produkt je znečistený malým množstvo východiskovej látky, rozhodlo, ani presný výťažok.
Hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 158 (M + 1, 100), 186 (M + 29, 17) .
hydrogenextrahuj e sa premyjú nasýtenou bezvodým síranom sodným, a produkt sa prečistí destiláciou na kolóne pri zníženom tlaku (2400 Pa, 110° C) . sa zistilo, pričom že tento produkt sa už nebude ďalej čistiť. Nestanovil a vysušia že sa sa
Príklad 58
1- (9,10-Dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-(2-fluór-3-pyridyl)piperidin-4-ol
K chladenému roztoku (-72° C) predestilovaného diizopropylamínu (7,86 ml, 56,1 mmol, 1,3 ekv.) v zmesi 57 ml tetrahydrofuránu a 37 ml hexánu sa v atmosfére dusíka pridá n-butyllítium (2,5M v hexáne, 23,8 ml, 59,4 mmol, 1,4 ekv.). Vzniknutý roztok sa zohreje na teplotu -20° C a potom opätovne ochladí na teplotu -72° C. Potom sa po kvapkách pridá 2-fluórpyridín (4,50 ml, 53,5 mmol, 1,25 ekv.), čo má za následok vylúčenie žltej zrazeniny. Reakčná zmes sa počas 45 minút zohreje na -50° C a potom sa reakčná teplota nechá na krátky čas vystúpiť na -30° C a reakčná zmes sa znovu ochladí na teplotu -72° C. K získanému roztoku sa pridá zmes 1- (9, 10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-piperidinónu (opísaného v stupni d príkladu 5) (13,0 g, 42,9 mmol) a bromidu lítneho (7,45 g, 85,8 mmol, 2 ekv.) v tetrahydrofuráne (48 ml), pričom pridávanie tejto zmesi sa uskutočňuje po kvapkách. Počas tohto pridávania sa žltá zrazenina rozpustí. Reakčná zmes sa potom počas 1,5 hodiny zohreje na -20° C a pridá sa k nej kyselina octová
(10 ml). Vzniknutý roztok sa zriedi vodou zalkalizuje sa
2,5N hydroxidom sodným a extrahuje sa etylacetátom (3 x 300 ml).
Spojené organické extrakty sa vysušia nad bezvodým síranom sodným, prefiltrujú a zahustia, čím sa získa tuhý produkt. Tento produkt sa prečistí rekryštalizáciou z etylacetátu (3 podiely), pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho tuhého produktu. Výťažok: 13,3 g (77 %), chromatograf ia na tenkej vrstve: Rf = 0,22 (30 % etylacetát v hexáne),
Ifi-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3, 300 MHz): 8,09 (d, J = 8)2 Hz, 1H) , 7,91 (dd, J = 8,2 a 9,4 Hz, 1H) , 7,21 (m, 5H) ,' 6,94 (m, 4H) , 4,27 (s, 1H) , 3,48 (s, 2H) , 2,91 (m, 2H) , 2,74 (m, φ 2H), 2,62 (s, 2H), 2,26 (m, 2H), 1,78 (m, 2H) , hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 401 (M + 1, 100), 429 (M + 29, 15), 383 (21).
Volná báza sa rozpustí v éteri a okyslí sa éterovým roztokom chlorovodíka. Vylúčená hydrochloridová sol sa odfiltruje, premyje éterom a vysuší vo vákuu pri okolitej teplote a tlaku 10 Pa počas 18 hodín, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho tuhého produktu.
Teplota topenia: 188-191° C (za rozkladu), elementárna analýza:
C26H25FN2°-HC1-°'4H2°
C (%) H (%) N(%)
vypočítané 70,31 6,08 6, 31
nájdené 70, 65 6,12 5,83
Príklad 59
1- (9,10-Dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-(3-pyridylmetyl)-piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 58, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa použije
3-pikolín, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho produktu.
Výťažok: 46 %, teplota topenia: 140-142° C (za rozkladu), volná báza:
l-H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3, 300 MHz): 8,48 (d, J = 3,0 Hz, 1H) , 7,61 (ddd, J = 1,8, 7,7 a 7,7 Hz, 1H) , 7,20 (m, 6H), 6,92. (m, 4H) , 4,24 (s, 1H) , 3,42 (s, 2H) , 2,88 (s, 2H) , 2,70 (m, 4H), 2,57 (s, 2H), 1,54 (m, 4H), hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 397 (M + 1, 100) , 425 (M + 29,
14), 379 (16), 304 (16), 89 (32), hydrochloridová soľ:
elementárna analýza:
C27H28N20·2HC1·L5h2°
C (%) H (%) N(%)
vypočítané 65,32 6,70 5, 64
nájdené 65,31 6,59 5,31
Príklad 60
1-(9,10-Dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-(2-etyltio-3-pyridyl)piperidin-4-ol
K roztoku 1-(9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-(2-fluór-3-pyridyl)piperidin-4-olu (opísaného v príklade 58) (2,00 g, 5,00 mmol, 1 ekv.) v tetrahydrofuráne (50 ml) sa v atmosfére dusíka pridá sodná soľ etántiolu (0,90 g,
10,7 mmol,
2,2 ekv.). Uvedená soľ sa pripraví z etántiolu a hydridu sodného použitím štandardných podmienok. Reakčná zmes sa potom zohrieva na teplotu varu pod ukončí vyliatím (2 x dietyléterom spätným chladičom počas 18 do vody (100 ml). Vodná
100 ml) . Spojené organické hodín a fáza sa extrakty reakcia sa extrahuj e sa premyjú vodou (2 x 100 ml), vysušia nad bezvodým síranom sodným, prefiltrujú a zahustia, čím sa získa olej. Získaný reakčný produkt sa potom prečistí veľmi rýchlou pričom sa použije elučná sústava obsahujúca 50 % éteru (200 ml) a získa požadovaná zlúčenina.
chromatografiou na silikagéli, tvorená zmesou éteru a hexánu z príslušnej frakcie eluátu sa
Výťažok: 2,00 g (90 %) , chromatografia na tenkej vrstve: Rf = 0,29 (50 % éter v hexáne), ^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3, 250 MHz): 8,35
(dd, J = 1, 6 a 4,7 Hz, 1H) , 7,58 (dd, J = 1,7 a 7,7 Hz, 1H) , 7,22
(m, 4H), 6,95 (m, 5H), 4,27 (s, 1H), 3,58 (s, 1H), 3,48 (s, 2H) ,
3,28 (q, J = 7,3 Hz, 2H) , 2, 89 (m, 2H) , 2, 80 (ddd, J = 9, 3, 14 ,9 a
10,7 Hz, 2H) , 2, 62 (d, J = 1,5 Hz, 2H) , 2,12 (m, 4H) , 1,35 (t,
J = 7,2 Hz, 3H), hmotnostné spektrum: (CI, CH4) m/z 443 (M + 1, 100), 471 (M + 29, 16) , 425 (25) .
Voľná báza sa rozpustí v éteri a okyslí sa éterovým roztokom chlorovodíka. Hydrochloridová soľ sa odfiltruje, premyje čerstvo predestilovaným éterom a vysuší vo vákuu pri okolitej teplote a tlaku 10 Pa počas 18 hodín, pričom sa získa požadovaná soľ vo forme
bieleho tuhého produktu.
Teplota topenia: 176-179° C (za rozkladu), elementárna analýza:
C28H30N2OS.2HC1.0,5H2O
C (%) H (%) N (%)
vypočítané 64,11 6,34 5,34
nájdené 64,05 6,32 5,26
Príklad 61
1-(9,10-Dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-(2-propyloxy-392
-pyridyl)piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 60, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa použije n-propanol, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho tuhého produktu.
Výťažok: 86 %, teplota topenia: 172-175° C, volná báza:
^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3, 250 MHz):8,03 (dd, J = 1,7 a 5,0 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 1,8 a 7,5 Hz, 1H),7,22 (m, 4H), 6,92 (m, 5H), 4,37 (t, J = 6,5 Hz, 2H) , 4,29 (s, 1H) ,3,88 (s, 1H) , 3,48 (s, 2H) , 2,80 (m, 4H) , 2,62 (s, 2H) , 2,02 (m,4H) ,
1,83 (dd, J = 6,7 a 7,3 Hz, 2H), 1,04 (t, J = 7,4 Hz, 3H) , hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 441 (M + 1, 100), 469 (M + 29, φ 14), 423 (31), 206 (4), 138 (8), hydrochloridová sol:
elementárna analýza:
C29H32N2O2 ..2HC1.0,5H2O
C (%) H (%) N (%)
vypočítané 66, 66 6, 75 5,36
nájdené 67,76 6,59 5,16
Príklad 62
1- (9,10-Dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-[2-(2,2,2-trifluóretoxy)-3-pyridyl]piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 60, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa použije
2,2,2-trifluóretanol, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho tuhého produktu.
Výťažok: 94 %, teplota topenia: 165-170° C (za rozkladu), volná báza:
^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3, 300 MHz): 8,03 (dd, J = 1,2 a 4,9 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 1,8 a 7,5 Hz, 1H), 7,23 (m, 4H), 6,95 (m, 5H) , 4,84 (q, JHF = 8,5 Hz, 2H) , 4,27 (s, 1H) ,
3,48 (s, 2H), 2,88 (m, 2H) , 2,80
2H), 1,92 (m, 2H), hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z
D, 463 (27), (ddd, J = 4,5, 12,0 a 11,9 Hz, hydrochloridová soľ: elementárna analýza: C28H27F3N2°2·2HC1·0,5H2O
C (%) H (%) N (%)
vypočítané 62,84 5,37 5,23
nájdené 62,98 5,40 5,20
Príklad 63
4- (2-Benzyloxy-3-pyridyl)-1-(9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s avšak s výnimkou spočívajúcou v sa získa požadovaná zlúčenina v príklade 60, benzylalkohol, tuhého produktu.
Výťažok: 94 %, teplota topenia: 170-180° C, voľná báza:
^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (dd, J
1,8 a 5,0 Hz,
7,57 (dd,
5,48 (s,
2,75
7,34 (m, 3H),
2H), 4,26 (s,
7,25
7,18
3,72 (s,
1H) , postupom opísaným tom, že sa použije vo forme, bieleho (CDC13, 3000 MHz):
1,8 a 7,5
8,07
Hz,
1H) ,
7,42
6, 93 (m,
2,86 (m, (ddd, J = 2,5, 11,6 a 11,4 Hz, 2H) , 2,60 (d, J = 1,4
Hz,
2H) , hmotnostné spektrum:
13), 471 (27),
2,09
489 (M + 1, 100) , 517 (M +
29, hydrochloridová soľ: elementárna analýza: c33h32n2°2·2HC1·h2°
C (%) H (%) N (%)
vypočítané 68,39 6,26 4,83
nájdené 68,30 6, 00 4,97
Príklad 64
1-(9,10-Dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-(2-metoxy-3-pyridyl)piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 60, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa použije metanol, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho tuhého produktu.
Výťažok: 94 %, teplota topenia: 225-228° C, voľná báza:
^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3, 300 MHz): 8,05
(dd, J = 4,9 a 1,7 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 7,5 a 5,7 Hz, 1H), 7,22
(m, 4H) , 6, 92 (m, 5H), 4,27 (s, 1H) , 4,02 (s, 3H), 3,78 (S, 1H),
3,48 (s, 2H), 2,83 (m, 4H), 2,61 (d, J = 1,4 Hz, 2H) , 2,00 (m, 4H),
hmôt nostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 413 (M + 1, 100) , 441 (M + 29,
13) , 395 (24) ,
hydrochloridová soľ: elementárna analýza: C27H28N2°2·HC1·0/2H2O
C (%) H (%) N (%)
vypočítané 71,65 6, 55 6,19
nájdené 71,43 6,46 5,84
Príklad 65
1- (9,10-Dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-[2-(1-metyletoxy)-3-pyridyl]piperidin-4-ol
Použitím postupu,' ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 60, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa použije
2- propanol, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho tuhého produktu.
Výťažok: kvantitatívny, teplota topenia: 156-160° C (za rozkladu), voľná báza:
^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3, 300 MHz): 8,02 (dd, J = 1,8 a 5,0 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 1,8 a 7,5 Hz, 1H), 7,22
(m, 4H) , 6,95 (m, 4H) , 6,84 (dd, J = 4,9 a 7,5 Hz, 1H), 5,48 (m,
1H), 4,27 (šir. s, 1H) , 4,09 (šir. s, 1H), 2, 82 (m, 4H) , 2,61 (d , J
=1,4 Hz, 2H), 1,99 (m, 4H), 1,39 (d, J = 6,2 Hz, , 6H),
hmotnostné spektrum: (C I, CH4) m/: z 441 (M + 1, 100), 469 (M + 29,
8), 423 (27), 399 (22) , 304 (2), 249 (9) l , 235 (5) , 192 (9), 154
(69) ,
hydrochloridová sol:
elementárna analýza:
c29h32n2°2-2, 3HC1.H2O
c (%) H (%) N (%)
vypočítané 64,20 6, 74 5,16
nájdené 64,55 6, 27 4,71
Príklad 66
1-(9,10-Dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl) - 4-[2-(N-pyrolidinyl)-3-pyridyl]piperidin-4-ol
K chladenému roztoku (0° C) pyrolidinu (0,417 ml, 5,00 mmol, 5 ekv.) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa v atmosfére dusíka pridá n-butyllítium (2,5M v hexáne, 1,92 ml, 4,80 mmol, 4,8 ekv.). Potom
sa pridá 1- (9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl) -4- (2-fluór-3-pyridyl)piperidin-4-ol (opísaný v príklade 58) (0,400 g,
1,00 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml). Chladiaci kúpeľ sa potom odstaví a roztok sa nechá počas 1,5 hodiny zohriať na okolitú teplotu. Po 18 hodinovom miešaní nedochádza k žiadnej reakcii. S cieľom iniciovať a urýchliť požadovanú reakciu sa pridá 18-crown-6 (0,528 g, 2,00 mmol, 2 ekv.). K reakčnej zmesi sa potom pridá voda (30 ml) a získaná zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 20 ml) . Spojené organické extrakty sa potom vysušia nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujú a zahustia, čím sa získa olej. Reakčný produkt sa prečistí veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou etylacetátu a hexánu obsahujúca 50 % etylacetátu (35 ml) a zo zodpovedajúcej frakcie eluátu sa získa požadovaná zlúčenina.
Výťažok: 0,450 g (kvantitatívny), chromatografia na tenkej vrstve: Rf = 0,23 (50 % etylacetát v hexáne),
^-H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3, 300 MHz): 8,35
(dd, J = 1,7 a 4,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 1,8 a 7, 9 Hz, 1H), 7,22
(m, 4H), 7,12 (dd, J = 7,9 a 4,6 Hz, 1H), 6, 93 (m, 4H), 4,27 (šir.
s, 1H) , 3,48 (s, 2H), 3,21 (m, 4H), 2,85 (m, 2H) , 2,76 (m, 2H),
2,63 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 2,01 (m, 6H), 1,70 (m, 2H), hmotnostné spektrum: (CI, CH4) m/z 452 (M + 1, 100), 480 (M + 29, 12), 434 (16).
Voľná báza sa rozpusti v éteri a okysli sa éterovým roztokom chlorovodíka. Hydrochloridová sol sa odfiltruje, premyje čerstvo predestilovaným éterom a vysuší vo vákuu pri teplote 60° C a tlaku 16 Pa počas 18 hodín, pričom sa získa požadovaná hydrochloridová sol vo forme bieleho tuhého produktu.
Teplota topenia: 249-253° C, elementárna analýza:
C30H33N3O.2HCl.H2O
C (%) H (%) N (%
vypočítané 66, 60 6,86 7,77
nájdené 66,78 6,66 7,64
Príklad 67
1- (9,10-Dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-(2- (N-metylety 1amino)-3-pyridyl]piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 66, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa použije N-metyletylamín, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho tuhého produktu.
Výťažok: 59 %, teplota topenia: 179-182° C (za rozkladu), voľná báza:
^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3, 250 MHz): 8,36 (dd, J = 1,8 a 4,6 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 1,7 a 7,9 Hz, 1H) , 7,23 (m, 4H), 7,13 (dd, J = 5,1 a 8,5 Hz, 1H) , 6,93 (m, 4H) , 4,27 (s, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,05 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 2,80 (m, 4H), 2,68 (s, 3H), 2,63 (d, J = 1,3 Hz, 2H) , 2,03 (ddd, J = 4,8, 11,9 a 12,0 Hz,
2Η), 1,70 (m, 2H), 1,58 (šir. s, 1H), 1,07 (t, J = 7,3 Hz, 3H), hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 440 (M + 1, 100), 468 (M + 29,
15), 422 (21), 420 (13), 248 (8), 137 (9), hydrochloridová soľ:
elementárna analýza:
C29H33N3O.ľ,5HC1.0, 5H2O
C (%) H (%) N (%)
vypočítané 64,53 6,82 7,78
nájdené 64,71 6, 95 7,44
Príklad 68
1- (9,10-Dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl) -4 - [2 - (N-metylamino) -3-pyridyl]piperidin-4-ol
66, sa
o. 0 t postupu, ktorý je analogický avšak s výnimkou spočívajúcou získa požadovaná zlúčenina vo s postupom opísaným v tom, forme že sa použije bieleho tuhého
Použitím v príklade metylamín, produktu.
Výťažok: 89 teplota topenia: 220-221° C (za rozkladu), voľná báza:
-'H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (dd, (CDCI3,
6,93 (m,
8,05 (dd,
J = 1,4 a 4,9 Hz, 1H), 7,22 (m, 5H),
J = 5,0 a 7,3 Hz, 1H) , 6,42 (m, 1H) , 4,27 (s, 1H), 3,47 (s, 2H),
2,97 (d, J = 4,2 Hz, 3H), 2,90 (m, 2H) , 2,73 (ddd, J = 3, 3, 11,1 a
11,1 Hz, 2H), 2,60 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,65 (m, 2H),
hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 412 (M + 1, 100), 440 (M + 29,
15), 394 (25), hydrochloridová soľ: elementárna analýza: C27H29N3O.2HCl.H2O
C (%) H (%) N (%
vypočítané 64,54 6, 62 8,36
nájdené 64,62 6, 64 8,12
1-(2-Chlór-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl) -4-[5-(hydroxymetyl)-3-pyridyl]piperidin-4-ol
Príklad 69
Tetrahydrofuránový roztok (15 ml) 4-5-(terc-butyldimetylsilyl)oxymetyl-3-pyridyl-l-(2-chlór-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)piperidin-4-olu (1,70 g, 3,04 mmol) sa v atmosfére dusíka, ochladí na teplotu 0° C a k tomuto roztoku sa pridá tetrabutylamónium fluorid (l,0N v tetrahydrofuráne, 3,20 ml, 3,20 mmol, 1,05 ekv.). Reakčná zmes sa zohreje na okolitú teplotu a mieša sa pri tejto teplote počas 3 hodín. Pridá sa voda (15 ml) a vzniknutá vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (3 x 15 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia nad bezvodým síranom sodným, prefiltrujú a zahustia, čím sa získa olej, ktorý je požadovaným produktom.
Výťažok: 1,20 g (89 %), chromatografia na tenkej vrstve: Rf = 0,11 (5 % metanol v dietyléteri); tento produkt sa ďalej nečistil.
1H -nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3, 250 MHz): 8,62 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H), 7,84 (s, 1H) , 7,21 (m, 4H) , 6,94 (m, 3H) ,
4,69 (s, 2H) , 4,27 (s, 1H) , 3,44 (s, 2H) , 2,90 (m, 2H) , 2,74(m,
2H), 2,62 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 2,11 (m, 2H) , 1,76 (m,2H), hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 447 (M + 1, 100), 449 (32),475 (M + 29, 19), 429 (71), 431 (25).
Voľná báza sa rozpustí v éteri a získaný roztok sa okyslí éterovým roztokom chlorovodíka. Hydrochloridová soľ sa odfiltruje, premyje čerstvo predestilovaným éterom a vysuší vo vákuu pri okolitej teplote a tlaku 10 Pa počas 18 hodín, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho tuhého produktu.
Teplota topenia: 235-240° C (za rozkladu), elementárna analýza:
C27H27CIN2O2.2HC1.0,7H2O
C (%) H (%) N (%)
vypočítané 60,55 6,23 5,23
nájdené 60,26 5,71 5,13
Východiskový silyléter sa pripraví nasledovným spôsobom.
Stupeň a
3-Bróm-5-(hydroxymetyl)pyridín
K toluénovej suspenzii (100 ml) kyseliny 5-brómnikotínovej (15,00 g, 74,3 mmol) sa pridá tionylchlorid (6,00 ml, 81 mmol, 1,1 ekv.). Suspenzia sa potom zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom, pričom sa pomocou prebublávačky s minerálnym olejom monitoruje vývoj plynu. Po 60 minútach sa systém zhomogenizuje a dosiahne sa v ňom rovnovážny stav, pokiaľ ide o vývoj plynu. Reakčná zmes sa potom ochladí na okolitú teplotu. Nadbytok tionylchloridu a rozpúšťadlo sa odparia vo vákuu, pričom sa získa
tuhá hydrochloridová soľ chloridu kyseliny. V inej banke sa k absolútnemu etanolu (200 ml) ochladenému na teplotu -10° C pridá v atmosfére dusíka borohydrid sodný (9,10 g, 241 mmol, 13 ekv.). Počas 20 minút sa po častiach pridá chlorid kyseliny, pričom sa reakčná teplota udržiava vždy pod 0° C. Po ukončení pridávania sa reakčná zmes zohreje na okolitú teplotu a potom sa mieša počas hodiny. Pridá sa voda a vodná fáza sa extrahuje dietyléterom (2 x 200 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú vodou (100 ml), vysušia nad bezvodým uhličitanom draselným a prefiltrujú. Po pridaní éterového roztoku chlorovodíka sa produkt vyzráža vo forme hydrochloridovej soli. Získaný tuhý podiel sa vysuší vo vákuu pri okolitej teplote a tlaku 16 Pa počas 7 hodín. Nebolo potrebné žiadne ďalšie čistenie tohto produktu.
Výťažok: 10,04 g (60 %) , hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 188 (M + 1, 100), 190 (99), 216 φ (M + 29, 8), 218 (8), 170 (25), 172 (24).
Stupeň b
3-Bróm-5-(terc-butyldimetylsilyl)oxymetylpyridín
K dichlórmetánovému roztoku (20 ml) 3-bróm-5-(hydroxymetyl)-pyridín hydrochloridu (opísaného v stupni a príkladu 69) (1,00 g,
4,48 mmol) sa v atmosfére dusíka pridá trietylamín (2,50 ml, 17,9 mmol, 4 ekv.) a terc-butyldimetylsilylchlorid (0,75 g, 5,0 mmol, 1,1 ekv.). Vzniknutý roztok sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 18 hodín, potom sa ochladí na okolitú
100 teplotu a zriedi sa dietyléterom (200 ml) . Organická fáza sa premyje 2,5N hydroxidom sodným (1 x 100 ml), vodou (3 x 100 ml) a nasýtenou solankou (1 x 100 ml) . Éterový roztok sa vysuší nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí, čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bezfarebného oleja. Produkt nevyžadoval žiadne ďalšie čistenie
Výťažok: 1,10 g (81 %), chromatografia na tenkej vrstve: Rf = 0,19 (etylacetát) hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 302 (M + 1, 100), 304 (96), 330 (M + 29, 4), 332 (4).
Stupeň c
4-[5-(terc-Butyldimetylsilyl)oxymetyl-3-pyridyl]-1-(2-chlór-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 1, avšak za predpokladu, že sa použijú 3-bróm-5-(terc-butyldimetylsilyl)oxymetylpyridin (opísaný v stupni b príkladu 69) a 1-(2-chlór-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-piperídinón (opísaný v stupni m príkladu 1), sa získa požadovaná zlúčenina vo forme oleja.
Výťažok: 51 %, chromatografia na tenkej vrstve: Rf = 0,20 (25 % etylacetát v hexáne), hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 561 (M + 1, 100), 563 (40), 589 (M + 29, 20) , 545 (26) , 429 (26) .
Príklad 70
1- (9,10-Dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-[5-(hydroxymetyl)-3-pyridyl]piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 69, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 4-[5-(terc-butyldimetylsilyl)oxymetyl-3-pyridyl]-1-(9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)piperidin-4-ol, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho tuhého produktu.
101
Výťažok: 85 %, teplota topenia: 210-215° C, ^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3, 250 MHz): 8,65 voľná báza:
(d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 1,4 Hz, 1H) , 7,84 (dd, J = 2,5 a
1,3 Hz, 1H) ,, 7,22 (m, 4H) , 6,93 (m; 4H) , 4,89 (šír. t, 1H), 4,63
(d, J = 2,8, 2H), 4,46 (šír. s, 1H) , 4, 29 (s, 1H), 3,49 (s, 2H),
2,87 (m, 4H), 2,63 (s, 2H), 2,06 (m, 2H) , 1,73 (m, 2H),
hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 413 (M + 1, 100), 441 (M + 29,
17), 395 (61), hydrochloridová sol: elementárna analýza: ^•27^28^2^2 · 2HCI .0,9. H2O
C (%) H (%) N (%)
vypočítané 64,64 6,39 5,58
nájdené 64,50 6,34 5,48
Východiskový silyléter sa pripraví nasledovným spôsobom.
Stupeň a
4-[5-(terc-Butyldimetylsilyl)oxymetyl-3-pyridyl]-1-(9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 1, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa vychádza z
1-(9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-piperidónu (opísa-
ného v stupni d príkladu 5) a že sa použije 3-bróm-5-(terc-butyldimetylsilyl)oxymetylpyridín (opísaný v stupni b príkladu 69), sa získa požadovaná zlúčenina vo forme oleja.
Výťažok: 62 %, chromatografia na tenkej vrstve: Rf = 0,25 (30 % etylacetát v hexáne), hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 527 (M + 1, 100), 555 (M + 29,
14), 509 (20), 395 (20).
Príklad 71
1-(9,10-Dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-[2-(hydroxymetyl)102
-5-tiazyl]piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 69, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 4-[2-(terc-butyldimetylsilyl)oxymetyl-5-tiazyl] -1- (9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl) piperidin-4-ol, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho tuhého produktu.
Výťažok: 48 %, teplota topenia: 145-150° C, voľná báza:
chromatografia na tenkej vrstve: Rf = 0,18 (etylacetát),
^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3, 300 MHz): 7,56
(s, 1H), 7,25 > (m, 2H) , 7,16 (m, 2H), 6, 94 (m, 4H) , 4,89 (s, 2H) ,
4,28 (šír. s, 1H) , 3,46 (s, 2H), 2,85 (m, 2H) , 2,73 (m, 2H) , 2,11
(m, 2H) , 1,93 (m, 2H),
hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 419 (M + 1, 100) , 447 (M + 29,
16), 401 (42), 304 (50), hydrochloridová soľ: elementárna analýza: c25h26n2°2s-c6h8°7
C (%) H (%) N (%)
vypočítané 60, 97 5, 61 4,59
nájdené 60,86 5,80 4,35
Východiskový silyléter sa pripraví nasledovným spôsobom.
Stupeň a
2-Formy1tiazol
K chladenému roztoku (-95° C) terc-butyllítia (1,7M v pentáne, 17,9 ml, 30,5 mmol, 2,0 ekv.) v tetrahydrofuráne (150 ml) sa v dusíkovej atmosfére pridá 2-brómtiazol (2,50 g, 15,3 mmol). Vzniknutá suspenzia sa potom mieša pri teplote nižšej než -80° C počas 45 minút. Roztok lítiovaného tiazolu sa potom zavedie rúrkou do roztoku dimetylformamidu (1,42 ml) v tetrahydrofuráne (100 ml) pri teplote -90° C. Reakčná zmes sa potom nechá počas 2 hodín zohriať na okolitú teplotu a k reakčnej zmesi sa pridá voda
103 (100 ml) . Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (3 x 75 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujú a zahustia, čím sa získa požadovaný produkt vo forme surového oleja.
Výťažok: 87 %, chromatograf ia na tenkej vrstve: Rf = 0,50 (40 % etylacetát v hexáne).
Získaná zlúčenina sa ďalej bližšie nešpecifikovala a použila sa na redukciu borohydridom sodným vo forme surového produktu.
Stupeň b
2-(Hydroxymetyl)tiazol
K ochladenému roztoku 2-formyltiazolu (opísaného v stupni a príkladu 71) (1,50 g, 13,27 mmol) v metanole (25 ml) sa v atmosfére dusíka pridá borohydrid sodný (0,300 g, 7,94 mmol). Po ukončení pridávania sa reakčná zmes zohreje počas 1 hodiny na okolitú teplotu a pri tejto teplote sa mieša počas 3 hodín. Nadbytok reakčného činidla sa rozloží acetónom (10 ml) a zmes sa potom mieša počas 18 hodín. Reakčná zmes sa okyslí 3N kyselinou chlorovodíkovou (25 ml), ochladí sa na teplotu 0° C a opätovne sa zalkalizuje 2,5N hydroxidom sodným (40 ml). Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (3 x 25 ml) . Spojené organické extrakty sa vysušia nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujú a zahustia, pričom sa požadovaný produkt získa vo forme relatívne čistého oleja. Ďalšie čistenie získaného produktu nebolo potrebné.
Výťažok: 62 %, chromatograf ia na tenkej vrstve: Rf = 0,15 (40 % etylacetát v hexáne), hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 116 (M + 1, 82), 144 (M + 29, 17), 98 (100).
Stupeň c
2- (terc-Butyldimetylsilyl)oxymetyltiazol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v stupni b príkladu 69, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa
104 ako východisková látka použije 2-(hydroxymetyl)tiazol (opísaný v stupni b príkladu 71), sa získa požadovaná zlúčenina.
Výťažok: 92 %, chromatografia na tenkej vrstve: Rf = 0,21 (10 % éter v hexáne), hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 230 (M + 1, 26), 258 (M + 29, 11) , 214 (24), 172 (100) .
Stupeň d
4-[2-(terc-Butyldimetylsilyl)oxymetyl-5-tiazyl]-1-(9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 1, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa vychádza z 1-(9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-piperidinónu (opísaného v stupni d príkladu 5) a že sa použije 2-(terc-butyldimetylsilyl)oxymetyltiazol (opísaný v stupni c príkladu 71), sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého oleja.
Výťažok: 58 %, chromatografia na tenkej vrstve: Rf = 0,19 (25 % etylacetát v hexáne), hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 533 (M + 1, 100), 561 (M + 29, 16), 515 (21), 475 (12).
Príklad 72
1-(9,10-Dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-[5-(N-metylkarbamoylmetyl)-3-pyridyl]piperidin-4-ol
K roztoku l-(9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-[5-(hydroxymetyl)-3-pyridyl]piperidin-4-olu (opísaného v príklade
70) (0,50 g, 1,12 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) sa pridá metylizokyanát (0,070 ml, 1,18 mmol, 1,05 ekv.) a N-metylpiperidín (0,10 ml, 0,82 mmol, 0,75 ekv.). Vzniknutý roztok sa potom zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 9 hodín, ochladí sa na okolitú teplotu a zriedi sa etylacetátom (100 ml) . Organická fáza sa premyje vodou (2 x 100 ml), vysuší sa nad bezvodým síranom sodným, prefiltruje a zahustí. Reakčný produkt sa prečistí veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli, pričom sa použije zmes
105
etylacetátu a hexánu obsahujúca 75 % etylacetátu (60 ml) a zo
zodpovedajúcej frakcie eluátu sa získa požadovaná zlúčenina vo
forme bieleho tuhého produktu.
Výťažok: 0,380 g (67 %),
chromatografia na tenkej vrstve: Rf = 0,22 (75 % etylacetát v
hexáne).
^-Η-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3, 250 MHz) :
8,70
(d, J = 2,1 Hz, 1H) , 8,49 (s, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 7,20 (m, 4H) , 6, 95
(m, 3H) , 5,12 (s, 2H), 4,73 (šir. m, 1H) , 4,2 7 (s, 1H) , 3,44 (s,
2H), 2,90 (m, 2H) , 2,81 (d, J = 4,8 Hz, 3H) , - 2, 73 (m, 2H) , 2,62 (s,
2H), 2,10 (m, 2H) , 1,77 (m, 2H),
hmotnostné spektrum: (Cl, CH4 ) m/z 504 (M + 1, 100) , 506 (38) , 532
(M + 29, 11), 486 (25), 447 (45), 429 (32).
Voľná báza sa rozpusti v éteri obsahujúcom dichlórmetán a
okysli sa éterovým roztokom chlorovodíka. Hydrochloridová sol sa vyzráža zriedením éterom, odfiltruje a vysuší vo vákuu pri okolitej teplote a tlaku 10 Pa počas 18 hodín, pričom sa získa požadovaný produkt vo forme bieleho tuhého produktu.
Teplota topenia: 200-204° C (za rozkladu), elementárna analýza:
C29H30CIN3.2HCI.H2O vypočítané nájdené
C (%) H (%) N (%)
58,54 5,76 7,06
58,56 ' 5,67 7,10
Príklad 73
1-(9,10-Dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-[5-(1-hydroxyetyl)-3-pyridyl]piperidin-4-ol
Suspenzia 1-(9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-(5-formyl-3-pyridyl)piperidin-4-olu (0,35 g, 0,852 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa v dusíkovej atmosfére ochladí na teplotu 0° C. K suspenzii sa potom po kvapkách pridáva metyllitium (l,0M v dietyléteri, 1,72 ml, 2 ekv.), pričom dochádza k postupnému rozpúšťaniu tuhého podielu suspenzie. Vzniknutý roztok má zlatohnedú farbu. Reakčná zmes sa potom zohreje na teplotu 10° C a pri tejto
106 teplote sa mieša počas 2,5 hodiny. Potom sa k reakčnej zmesi pridá ml).
síranom
extrahuje etylacetátom (3 x bezvodým získa olej chromatografiou na tvorená zmesou sa vysušia nad zahustia, čím sa veľmi rýchlou sústava prečistí použije elučná obsahujúca eluátu sa %
získa
Tento metanolu požadovaná (30 ml) a zlúčenina zo vo voda (25 ml) a vodná fáza sa Spojené organické extrakty horečnatým, prefiltrujú sa a reakčný produkt sa silikagéli, pričom sa metanolu a dietyléteru zodpovedajúcej frakcie forme bieleho tuhého produktu. Výťažok: 0,280 g (77 %), chromatografia na tenkej vrstve: dietyléteri), ^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3,
Rf
0,17 (10
O. O metanol
MHz): 8,65
300
(d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 2,1
1H) , 7,24 (m, 2H), 7,18 (m, 2H) , 6,95 (m, 4H), 4,95 (q, J = 6,5
1H) , 4,28 (šir. s, 1H), 3,49 (šir. s, 2H) , 2,94 (m, . 2H), 2,74
2H) , 2,63 (šir. s, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,59 (m, 3H),
Hz,
Hz, (M + hmotnostné spektrum:
17), 409 (62), 235 (CI, CH4) m/z (11), 221 (22), (28) .
29, sa rozpustí v a získaný roztok sa okyslí chlorovodíka. Hydrochloridová soľ sa vyzráža
Voľná báza dichlórmetáne množstvo metanolu obsahujúcom malé éterovým roztokom zriedením éterom,
odfiltruje, premyje čerstvo predestilovaným éterom a vysuší vo vákuu pri teplote 60° C a tlaku 10 Pa počas 18 hodín, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho tuhého produktu. Teplota topenia: 177-183° C.
Výsledky elementárnej analýzy pre dihydrochlorid neboli v súlade s vypočítanými hodnotami. ^Η-nukleárne magnetickorezonančné spektrum a hmotnostné spektrum uvedenej soli však boli v dokonalej zhode s navrhnutou štruktúrou.
Východiskový pyridínaldehydový derivát sa pripraví nasledovným spôsobom.
Stupeň a
1-(9,10-Dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-(5-formyl-3-pyri
107 dyl)piperidin-4-ol
K ochladenému roztoku (-78° C) oxalylchloridu (0,597 ml, 6,84 mmol, 2 ekv.) v dichlórmetáne (15 ml) sa v dusíkovej atmosfére pridá čerstvo predestilovaný dimetylsulfoxid (0,971 ml, 13,68 mmol, 4 ekv.). Po 10 minútach sa pridá 1-(9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-[5-(hydroxymetyl)-3-pyridyl]piperidin-4-ol (opísaný v príklade 70) (1,41 g, 3,42 mmol) vo forme roztoku v dimetylsulfoxide (15 ml) . Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote -78° C počas 1 hodiny a pridá sa k nej trietylamín (3,81 ml, 27,4 mmol, 8 ekv.). Chladiaci kúpeľ sa odstaví a reakčná zmes sa počas 2 hodín nechá zohriať na okolitú teplotu. S cieľom ukončiť reakciu sa pridá voda (35 ml) a reakčný produkt sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 20 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujú a zahustia, čím sa ako zvyšok po zahustení získa biely tuhý produkt. Tento reakčný produkt sa prečistí veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou hexánu a etylacetátu obsahujúca 10 % hexánu, pričom obsah tejto zložky v elučnej sústave postupne klesá a nakoniec sa eluuje iba čistým etylacetátom (65 ml) . Potom sa zo zodpovedajúcej frakcie získa požadovaná zlúčenina.
Výťažok: 1,04 g (74 %), chromatograf ia na tenkej vrstve: Rf = 0,25 (10 % hexán v etylacetáte), hmotnostné spektrum: (CI, CH4) m/z 411 (M + 1, 100), 439 (M + 29, 14), 393 (18), 260 (7), 219 (10), 206 (25), 169 (12).
Príklad 74
1- (9,10-Dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-[5-(metoxykarbonyl)-3-pyridyl]piperidin-4-ol
K heterogénnemu roztoku 1-(9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4- [5- (4-metyl-2,6,7-trioxabicyklo[2.2.2]-1-oktyl)-3pyridyl]piperidin-4-olu (0,970 g, 1,90 mmol) v metanole (5 ml) sa v atmosfére dusíka pridá kyselina sírová (0,21 ml, 2 ekv.). Po pridaní kyseliny sa suspendovaný tuhý podiel rozpustí. Reakčná zmes
108 sa potom mieša počas 24 hodín a následne sa zalkalizuje 2,5N hydroxidom sodným (25 ml) . Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (3 x 20 ml) . Spojené organické extrakty sa vysušia nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujú a zahustia, čím sa získa olej . Tento reakčný produkt sa prečistí veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli, pričom sa použije zmes hexánu a etylacetátu obsahujúca 20 % hexánu a z príslušnej frakcie eluátu sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho tuhého produktu.
Výťažok: 0,560 g (67 %), chromatografia na tenkej vrstve; Rf = 0,21 (20 % hexán v etylacetáte), l-H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3, 300 MHz): 9,10 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,93 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 8,38 (t, J = 2,1 Hz,
1H) , 7,27 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 6,95 (m, 4H), 4,29 (šir. s, 1H),
3, 95 (s, 3H), 3,49 (s, 2H), 2,95 (m, 2H) , 2,73 (m, 2H) , 2,63 (s,
2H) , 2,15 (m, 2H), 1,76 (m, 2H),
hmotnostné spektrum: (Cl CH4) m/ z 441 (M + 1, 100), 469 (M + 29,
15) , 423 (11), 145 (9), 103 (11), 85 (20) .
Voľná báza sa rozpustí v éteri obsahujúcom dichlórmetán a okyslí sa éterovým roztokom chlorovodíka. Hydrochloridová soľ sa vyzráža zriedením éterom, odfiltruje, premyje čerstvo predestilovaným éterom a vysuší vo vákuu pri teplote 60° C a tlaku 10 Pa počas 18 hodín, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho tuhého produktu.
Teplota topenia: 243-247° C (za rozkladu), elementárna analýza:
C28H28N2O3.2HCl.H2O
C (%) H (%) N (%
vypočítané 63,28 6,07 5,27
nájdené 63,24 5, 90 5,03
Východiskový ortoester sa pripraví nasledovným spôsobom.
Stupeň a
3-Metyl-3-oxetánmetyl-5-brómnikotinát
K toluénovej suspenzii (50 ml) kyseliny 5-brómnikotínovej
109 (5,02 g, 24,9 mmol) sa pridá tionylchlorid (2,0 ml, 27,4 mmol, 1,1 ekv.). Suspenzia sa potom zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom, pričom sa pomocou prebublávačky s minerálnym olejom monitoruje vývoj plynu. Po 45 minútach sa systém zhomogenizuje, pričom sa dosiahne rovnovážny stav, pokiaľ ide o vývoj plynu. Reakčná zmes sa potom ochladí na okolitú teplotu. Nadbytok tionylchloridu a rozpúšťadlo sa odparia vo vákuu a nahradia sa dichlórmetánom (50 ml). Pridá sa oxetánmetanol (2,73 ml, 27,4 mmol,
1,1 ekv.) a potom ešte trietylamin (8,70 ml, 62,3 mmol, 2,5 ekv.). Počas miešania reakčnej zmesi pri okolitej teplote v atmosfére dusíka sa vylúči značné množstvo zrazeniny. Po 24 hodinách sa nadbytok reakčného činidla rozloží vodou (40 ml) a vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 50 ml) . Spojené organické extrakty sa vysušia nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujú a zahustia, čim sa získa olej. Reakčný produkt sa potom prečistí veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou etylacetátu a hexánu obsahujúca 20 % etylacetátu (250 ml) a z príslušnej frakcie eluátu sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho vysokokryštalického produktu.
Výťažok: 5,10 g (72 %), chromatografia na tenkej vrstve: Rf = 0,15 (20 % etylacetát v hexáne), hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 286 (M + 1, 100), 288 (99), 314 (M + 29, 15), 316 (15).
Stupeň b
3-Bróm-5-(4-metyl-2,6,7-trioxabicyklo[2.2.2]oktyl)pyridín
Dichlórmetánový roztok (30 ml) 3-metyl-3-oxetánmetyl-5-brómnikotinátu (opísaného v stupni a príkladu 74) (2,50 g, 8,73 mmol) sa ochladí na teplotu 0° C v dusíkovej atmosfére. Potom sa pridá eterát fluoridu boritého (1,34 ml, 10,9 mmol, 1,25 ekv.) a vzniknutý roztok sa mieša pri teplote 0° C počas 25 hodín. K reakčnej zmesi sa potom pridá nadbytok trietylamínu a následne sa zriedi éterom, čo má za následok vyzrážanie amínových solí. Roztok sa potom prefiltruje cez silikagél (20 g) , ktorý sa predtým
110 spracoval 1 % trietylamínom v éteri, s cieľom odstrániť hlavný podiel nečistôt. Získaný reakčný produkt sa potom prečistí veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou etylacetátu a hexánu obsahujúca 15 % etylacetátu (150 ml) a zo zodpovedajúcej frakcie eluátu sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bezfarebného oleja.
Výťažok: 2,02 g (81 %), chromatograf ia na tenkej vrstve: Rf = 0, 29 (20 % etylacetát v hexáne obsahujúci 1 % trietylamínu), hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 286 (M + 1, 100), 288 (99), 222 (19), 314 (M + 29, 19), 316 (19).
Stupeň c
1-(9,10-Díhydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl) -4-[5-(4-metyl-2, 6, 7-trioxabicyklo[2.2.2]-l-oktyl)-3-pyridyl]piperidín-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 1, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa vychádza z 1-(9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-piperidinónu (opísaného v stupni d príkladu 5) a že sa použije 3-bróm-5-(4-metyl-2,6,7-trioxabicyklo[2.2.2]oktyl)pyridín (opísaný v stupni b príkladu 74), sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho tuhého produktu.
Výťažok: 75 %, chromatografia na tenkej vrstve: Rf = 0,25 (20 % hexán v etylacetáte),
hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 511 (M + 1, 100), 539 (M + 29,
16), 493 (16).
Príklad 75
1-(9,10-Dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-[5-(N-propylkarboxamido)-3-pyridyl]piperidin-4-ol
Roztok 1- (9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl) -4- [5- (metoxykarbonyl)-3-pyridyl]piperidin-4-olu (opísaného v príklade 74) (0, 560 g, 1,27 mmol) v propylamíne (5 ml) sa zohrieva v atmosfére dusíka na teplotu varu pod spätným chladičom počas
111 hodín. Rozpúšťadlo sa potom odparí vo vákuu, pričom sa ako zvyšok získa olej. Tento surový reakčný produkt sa prečistí velmi rýchlou chromatografiou na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená etylacetátom (35 ml) a zo zodpovedajúcej frakcie eluátu sa získa požadovaná zlúčenina.
Výťažok: 0,450 g (76 %), chromatografia na tenkej vrstve: Rf = 0,19 (etylacetát), ^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3, 250 MHz): 8,84
(d, J = 2,2 Hz, 1H) , 8, 81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,26 (m, 2H) , 7,19
(m, 2H) , 6,94 (m, 4H) , 4,29 (šir. s, 1H), 3,49 (s, 2H) , 3,42 (m,
2H), 2,95 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 2, 62 (d, J = 1,4 Hz, 2H) , 2, 14 (m,
2H), 1,75 (m, 2H) , 1,64 (m, 2H), 0, 99 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ,
hmotnostné spektrum: (C I, CH4) m/z 468 (M + 1, 100), 496 (M + 29,
16), 450 (14).
Volná báza sa rozpusti v metanole a získaný roztok sa okyslí éterovým roztokom chlorovodíka a zriedi éterom, čo má za následok vylúčenie soli.
Hydrochloridová soľ sa odfiltruje, premyje čerstvo predestilovaným éterom a vysuší vo vákuu pri teplote 60.°
C a tlaku
Pa počas 18 hodín, pričom sa získa požadovaná sol vo forme bieleho tuhého produktu.
Teplota topenia: 205-208° C, elementárna analýza:
C30H33N3O2.2HC1.0,4H2O
vypočítané nájdené
C (%)
65,79
65,70
H (%) N (%)
6,59 7,67
6,64 7,47
Príklad 76
1- (9,10-Dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl) - 4- [2- (N, N-dimetylsulfamoyl)fenyl]piperidin-4-ol
Roztok n-butyllítia (1,21 ml 2,29M roztoku v hexánoch, 2,77 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa ochladí na teplotu -30° C a pridá sa k nemu roztok N, N-dimetylbenzénsulf ónamidu (510 mg, 2,77 mmol) v tetrahydrofuráne (5 ml). Získaná zmes sa zohreje na teplotu 0° C a pri tejto teplote sa mieša počas 20 minút. Potom sa
112 opätovne ochladí na teplotu -30° C a pridá sa k nej roztok 1-(9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-piperidinónu (opísaného v stupni d príkladu 5) (70.0 mg, 2,31 mmol)· v tetrahydrofuráne (5 ml). Zmes sa potom zohreje na okolitú teplotu a pri tejto teplote sa mieša počas 0,5 hodiny. Potom sa vyleje do IN vodného roztoku hydroxidu sodného (25 ml) a získaná zmes sa extrahuje chloroformom (3 x 50 ml) . Spojené organické extrakty sa premyjú soľankou (50 ml), vysušia nad bezvodým uhličitanom draselným, prefiltrujú a odparia, pričom sa ako zvyšok získa jantárovo sfarbená pena (1,3 g) . Po prečistení tohto produktu veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou hexánu
a acetónu v objemovom pomere meniacom sa od 6 : 1 do 3 : 1, sa získa biely tuhý produkt (502 mg) . Tento produkt sa rozpustí v dietyléteri a k získanému roztoku sa pridá éterový roztok chlorovodíka, pričom sa získa hydrochloridová soľ vo forme bieleho prášku.
Výťažok; 486 mg (0,92 mmol, 40 %), teplota topenia: 220-223° C, elementárna analýza:
C29H32N2°3S·HCI·0,25H2O
C (%) H (%) N (%)
vypočítané 65,77 6,38 5,29
nájdené 65, 95 6,35 5,12
^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (dg-DMSO, d-TFA):
7,70 - 7,35 (m, 8H), 7,03 (m, 4H), 4, 49 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 3,57
(m, 2H), 2,96 (s, 6H), 2,76 (s, 2H), 2,46 (m, 2H) , 2,32 (m, 2H), hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 490 (36), 489 (M + 1, 100), 471 (11) ·
Príklad 77
1-(9,10-Dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-[2-(N-metylsulfamoyl)fenyl]piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 76, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa pri riadenej lítiačnej reakcii použije N-metylbenzénsulfónamid, sa
113 získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 42 %, teplota topenia: 179-182° C, elementárna analýza: c28H30N2°3s
C (%) H (%) N (%)
vypočítané 70,86 6,37 5, 90
nájdené 60,73 6,42 5, 89
^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (dg-DMSO): 7,98 (d, J =
6, 9 Hz, 1H) , 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,55 (t, J = 7,2 Hz, 1H) ,
7,43 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,26 (m, 4H), 6,89 (m, 5H), 5,44 (s, 1H) ,
4,31 (s, 1H) , 3,42 (s, 2H), 2,78 (m, 4H) , 2,50 (s, 3H) , 2,45 (s,
2H), 2,02 (šir. s, 4H) , hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 476 (31), 475 (M + 1, 100) , 457 (18) .
Príklad 78
1-(9,10-Dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-[2-(N,N-dimetylsulfamoyl)-5-metoxyfenyl]piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 76, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa pri riadenej lítiačnej reakcii použije N,N-dimetyl-4-metoxybenzénsulfónamid, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku. Výťažok: 26 %, teplota topenia: 101-103° C, elementárna analýza:
c30H34N2°4s C (%) H (%) N (%
vypočítané 69,47 6, 61 5, 40
nájdené 69,25 6,48 5, 30
^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (dg-DMSO):
7,69 (d,
J = 8,9 Hz, 1H) , 7,23 (m, 5H) , 6,91 (m, 5H), 5,05 (s, 1H), 4,31 (s,
1H), 3,83 (s, 3H), 3,41 (s, 2H), 2,79 (s, 6H) , 2,72 (m, 4H) , 2,49 (s, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,90 (d, J = 12,4 Hz, 2H), hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 520 (34), 519 (M + 1, 100), 518
114 (15), 501 (11).
Príklad 79
1-(9,10-Dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-[2-(N-metylsulfamoyl)-5-metoxyfenyl]piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 76, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa pri riadenej lítiačnej reakcii použije N-metyl-4-metoxybenzénsulfónamid, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku. Výťažok: 23 %, teplota topenia: 209-211° C, elementárna analýza:
c29h32n2°4s
• c (%) vypočítané 69,02 H (%) 6,39 N (%) 5,55
nájdené 69,08 6,43 5, 46
l-H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (dg-DMSO): 7,93 (d,
J = 8, 9 Hz, 1H), 7,26 (m, 4H), 7, 05 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,90 (m,
6H), 5,44 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,41 (s, 2H), 2,72
(m, 4H), 2,50 (s, 2H), 2,41 (d, J =4,5 Hz, 3H), 2,03 (m, 4H),
hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 506 (35), 505 (M + 1, 100).
Príklad 80
1-(9,10-Dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-[2-(N-propyl-
sulfamoyl)-5-metoxyfenyl]piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 76, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa pri riadenej lítiačnej reakcii použije N-propyl-4-metoxybenzénsulfónamid, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 34 %, teplota topenia: 169-170° C, elementárna analýza:
c31h36n2°4s
115
C (%) H (%) N (%)
vypočítané 69, 90 6,81 5,26
nájdené 69,79 6,92 5,29
^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (dg-DMSO): 7,
J = 8,8 Hz, 1H), 7,28 (m, 4H), 7,05 (m, 1H) , 6,98 (m, 4H), 5,51 (s, 1H), 4,32 (s, 1H), 3,82 (s, 3H) , 3,42 (s, 2H) , 2,68 (m, 6H) , 2,51 (s, 2H), 2,03 (m, 4H), 1,41 (m, 2H) , 0,82 (t, J = 7,4 Hz, 3H), hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 506 (35), 505 (M + 1, 100),
Príklad 81
1-(9,10-Dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-[2-(N-propylsulfamoyl)fenyl]piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v
príklade riadenej
76, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa pri lítiačnej reakcii použije N-propylbenzénsulfónamid, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 54 %, teplota topenia: 131-133° C, elementárna analýza:
c30H34N2°3s
C (%)
H (%)
N (%) vypočítané
71,04
6,85
5,52 nájdené
71,03
6, 82
5,69 ^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (dg-DMSO): 8,01 (m, 1H),
7,63 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,54 (t, J = 6,5 Hz, 1H) , 7,42 (t, φ J = 7,1 Hz, 1H), 7,26 (m, 4H), 6,92 (m, 4H) , 4,31 (s, 1H), 3,41 (s, . 2H) , 3,31 (m, 2H) , 2,73 (m, 6H) , 2,03 (šir. s, 4H) , 1,41 (m, 2H) ,
0,81 (t, J = 7,3 Hz, 3H), hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 504 (35), 503 (M + 1, 100).
Príklad 82
1- (9,10-Dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl) -4-[2-(pyrolidinylsulfamoyl)fenyl]piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 7 6, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa pri
116 riadenej litiačnej reakcii použije pyrolidinylbenzénsulfónamid, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 15 %, teplota topenia: 203-204° C, elementárna analýza:
c31h34n2°3 C (%) H (%) N (%)
vypočítané 72,34 6, 66 5,44
nájdené 72,22 6,72 5,41
1-H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (dg-DMSO) : 7,76 (m, 2H) ,
7,56 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,45 (t , J = 7,6 Hz, 1H) , 7,23 (m, 4H) ,
6,92 (m, 4H), , 5,01 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 3,40 (s, 2H), 3,30 (m,
4H), 2,73 (m, 4H) , 2,49 (s, 2H) , 2 ,09 (m, 2H), 1, 88 (m, 6H) ,
(Cl, CH4) m/z 516 (33), 515 (M + 1, 100).
hmotnostné spektrum:
Príklad 83
1-(9,10-Dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl) -4-[2-(N-etylsulfamoyl)fenyl]piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 76, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa pri riadenej litiačnej reakcii použije N-etylbenzénsulfónamid, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 52 %, teplota topenia: 184-185° C, elementárna analýza:
C29H32N2O3S·0,2H2O
C (%) H (%) N (%)
vypočítané 71,28 6, 60 5, 73
nájdené 70, 90 6, 66 5, 79
1-H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (dg-DMSO): 9,02 (d,
J = 7,9 Hz, 1H) , 7,64 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,55 (t, 3 = 7,2 Hz,
1H), 7,44 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,26 (m, 4H), 7,08 (m, 1H) , 6,93 (m,
4H), 5,50 (s, 1H), 4,32 (s, 1H), 3,42 (s, 2H), 2,82 (m, 6H) , 2,51
(s, 2H), 2,04 (s, 4H), 1,02 (t, J = 7,0 Hz, 3H),
hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 490 (31), 489 (M + 1, 100) , 471
117 (11) ·
Príklad 84
1- (2-Chlór-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl) -4- [2- (Nmetylsulfamoyl)-5-metoxyfenyl]piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 7 6, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa pri riadenej lítiačnej reakcii použije N-metyl-4-metoxybenzénsulfónamid, a že sa vychádza z 1- (2-chlór-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl) -4-piperidónu (opísaný v stupni m príkladu 1), sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 29 %, teplota topenia: 179-182° C, elementárna analýza:
• C29H31C1N2O4S C (%) H (%) N (%)
vypočítané 64,61 5,79 5, 19
nájdené 64,30 5,90 5,18
^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (dg- DMSO) : 7,94 (d,
J = 8,8 Hz, 1H), 7,26 (m, 4H) , 7,05 (s, 1H), 6,97 (m, 4H), 6,81 (q.
J = 5,2 Hz, 1H), 5,45 (s, 1H), 4,30 (s, 1H) , 3,82 (s, 3H), 3,41 (s,
2H), 2,78 (m , 4H), 2,50 (s, 2H), 2, 42 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 2,04 (S,
4H) , hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 542 (13), 541 (43), 540 (38),
539 (M + 1, 100).
Príklad 85
1- (2-Chlór-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl) - 4-[2-(N,N-dimetylsulfamoyl) -5-metoxyfenyl]piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 7 6, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa pri riadenej lítiačnej reakcii použije N, N-dimetyl-4-metoxybenzénsulfónamid, a že sa vychádza z 1-(2-chlór-9,10-metanoantracen-9ylmetyl)-4-piperidónu (opísaný v stupni m príkladu 1), sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
118
Výťažok: 27 %, teplota topenia: 190-191° C, elementárna analýza:
c30H33clN2°4s
C (%) H (%) N (%)
vypočítané 65,15 6,01 5,06
nájdené 64,86 5, 98 4,80
^Η-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (dg-DMSO) : 7,69 (d,
J = 8,9 Hz, 1H), 7,23 (m, 5H), 6,97 (m, 4H), 5,05 (s, 1H), 4,34 s,
1H), 3,82 (s, 3H), 3,39 (šir. s, 2H), 2,79 (šir. m, 10H), 2,50 (s,
2H), 2,13 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), hmotnostné spektrum: (CI, CH4) m/z 556 (10), 555 (34), 554 (31),
553 (M + 1, 100), 535 (13).
Príklad 86
1-((9S, 10S)-2-Chlór-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-[2-(N-metylsulfamoyl)-5-metoxyfenyl]piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 7 6, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa pri riadenej lítiačnej reakcii použije N-metyl-4-metoxybenzénsulfónamid, a že sa vychádza z 1-((9S,10S)-2-chlór-9,10-metanoantracen-9ylmetyl)-4-piperidónu, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho prášku.
Výťažok: 44 %, teplota topenia: 140-142° C, elementárna analýza:
C29H31C1N2°4S C (%) H (%) N (%)
vypočítané 64,18 5, 83 5,16
nájdené 64,14 5, 94 4,19
^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (dg-DMSO): 7,94 (d,
J = 8,8 Hz, 1H), 7,25 (m, 4H), 7,05 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,98 (m,
4H), 6,80 (q, J = 5,1 Hz, 1H), 5,43 (s, 1H), 4,34 (s, 1H), 3,81 (s,
3H), 3,40 (s, 2H), 2,78 (m, 4H), 2,50 (s, 2H) , 2,42 (d, J = 5,2 Hz,
3H), 2,04 (s, 4H) ,
119 hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 542 (14), 541 (38), 540 (26),
539 (M + 1, 100).
Príklad 87
1-(2,7-Dichlór-9,lO-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-(3pyridyl)piperidin-4-ol
K tetrahydrofuránovému roztoku (10 ml) 1-(2,7-dichlór-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylkarbonyl)-4-(3-pyridyl)piperidin-4-olu (280 mg, 0,602 mmol) sa v atmosfére dusíka pridá eterát fluoridu boritého (0,306 ml, 2,41 mmol, 4 ekv.) a borán-dimetylsulfidový komplex (10M, 0,250 ml, 4 ekv.). Reakčná zmes sa potom zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 24 hodín. Po uplynutí tohto času sa pridá roztok metanolu a 3N kyseliny chlorovodíkovej (25 ml, v objemovom pomere 1 : 1) a v zohrievaní na teplotu varu pod spätným chladičom sa pokračuje ešte počas ďalších 20 minút. Reakčná zmes sa potom ochladí na okolitú teplotu a zalkalizuje sa 2,5N hydroxidom sodným (20 ml). Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (3 x 20 ml) . Spojené organické extrakty sa vysušia nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujú a zahustia, čím.sa získa olej. Tento reakčný produkt sa prečistí velmi rýchlou chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako elučné činidlo použije etylacetát (30 ml), a zo zodpovedajúcej frakcie eluátu sa získa požadovaný produkt vo forme bielej peny.
Výťažok: 190 mg (70 %), chromatografia na tenkej vrstve: Rf = 0,19 (etylacetát), 1H -nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3, 300 MHz): 8,76
(d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 1,5 a 4,7 Hz, 1H), 7,80 (dt, J =
2,0 a 8,0 Hz, 1H) , 7,27 (m, 1H), 7,16 (m, 4H) , 6, 92 (dd, J = 1 , 8 a
7,8 Hz, 2H), 4,25 (šir. s, 1H), 3,42 (šir. s, 2H) , 2, 90 (m, 2H) ,
2,76 (m, 2H), 2,63 (šir. s, 2H), 2,13 ( >, 2H), 1,80 (m, 2H),
hmotnostné spektrum : (Cl , CH4) m/z 451 (M + 1, 100), 453 (60) , 479
(M + 29, 16), 481 (11), 433 (17), 435 (11).
Volná báza sa rozpustí v zmesi metanolu a dichlórmetánu, získaný roztok sa okyslí éterovým roztokom chlorovodíka a hydrochloridová sol sa vyzráža zriedením éterom. Táto soľ sa potom
120 odfiltruje, premyje čerstvo predestilovaným éterom a vysuší vo vákuu pri teplote 60° C a tlaku 10 Pa počas 18 hodín, pričom sa získa požadovaná hydrochloridová sol vo forme bieleho tuhého produktu.
Teplota topenia: 252-254° C (za rozkladu), elementárna analýza: 1
C26H25C12N2O.2,1HC1.2H2O
C (%) H (%) N (%)
vypočítané 55, 37 5,38 4,97
nájdené 55,26 4,96 4,70
Východiskový amid sa pripraví nasledovným spôsobom.
Stupeň a
1-(2,7-Dichlór-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylkarbonyl)-4- (3-pyridyl)piperidin-4-ol
K toluénovému roztoku (10 ml) kyseliny 2,7-dichlór-9,10-dihydro-9,10-metano-9-antracénkarboxylovej (opísanej v stupni e príkladu 35) (0,363 g, 119 mmol) sa pridá tionylchlorid (0,087 ml,
1,2 mmol, 1 ekv.). Reakčná zmes sa potom zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom, pričom sa pomocou prebublávačky s minerálnym olejom monitoruje vývoj plynu. Toluén sa potom odparí, nahradí sa čerstvým toluénom a roztok sa odparí dosucha. Tento postup sa zopakuje dvakrát. Zvyšok po odparení sa rozpustí v tetrahydrofuráne (10 ml). K získanému roztoku sa pridá trietylamín (0,17 ml,
1,2 mmol, 1 ekv.) a 4-hydroxy-4-(3-pyridyl)piperidín (0,212 g,
1,2 mmol, 1 ekv.). Tetrahydrofuránový roztok sa potom zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 18 hodín, ochladí na okolitú teplotu a vyleje do etylacetátu (200 ml). Organická fáza sa premyje nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (100 ml), vysuší nad bezvodým síranom sodným, prefiltruje a zahustí, čím sa získa olej. Tento reakčný produkt sa prečistí velmi rýchlou chromatografiou na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou metanolu a dichlórmetánu obsahujúca spočiatku 10 % metanolu a neskôr obsah metanolu v elučnej sústave stúpa až na 20 % (50 ml) . Zo zodpovedajúcej frakcie eluátu sa potom získa požadovaný produkt
121 vo forme bieleho tuhého produktu.
Výťažok: 0,29 g (52 %), chromatografia na tenkej vrstve: Rf = 0,23 (10 % metanol v dietyléteri), hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 465 (M + 1, 100), 447 (16), 97 (28), 79 (64).
Východiskový pyridylpiperidin sa pripraví nasledovným spôsobom.
Stupeň b l-Karbobenzyloxypiperidin-4-ol
Roztok 4-hydroxypiperidinu (25,0 g, 0,247 mol) v dichlórmetáne (2000 ml) sa v atmosfére dusíka ochladí a za miešania
mechanickým miešadlom ochladí na teplotu 0° C. Pridá sa trietylamín (86,1 ml, 0,618 mol, 2,5 ekv.) a potom ešte benzylchloroformiát (35,3 ml, 0,247 mol, 1,0 ekv.). Reakčná zmes sa zohreje počas hodiny na okolitú teplotu a pri tejto teplote sa udržiava počas hodín. Počas tejto operácie sa vylúči značné množstvo amín hydrochloridu.
Organická fáza sa premyje 3N kyselinou chlorovodíkovou (3 x 250 ml), vysušia nad bezvodým síranom sodným a prefiltruje.
Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme oleja. Pred Swernovou oxidáciou nie je potrebné žiadne ďalšie čistenie tohto produktu.
Výťažok: 47,0 g (81 %), chromatograf ia na tenkej vrstve: Rf = 0,17 (50 % etylacetát v hexáne), hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 236 (M + 1, 42), 218 (4), 192 (10), 181 (9), 174 (15), 91 (100).
Stupeň c l-Karbobenzyloxy-4-piperidinón
K chladenému roztoku (-78° C) oxalylchloridu (čerstvo predestilovaný, 18,2 ml, 0,21 mol, 1,5 ekv.) v dichlórmetáne (1400 ml) sa v atmosfére dusíka pridá čerstvo predestilovaný dimetylsulfoxid (29,6 ml, 0,42 mol, 3,0 ekv.). Roztok sa potom mieša počas 10 minút
122 a pridá sa k nemu dichlórmetánový roztok (150 ml) 1-karbobenzyloxypiperidin-4-olu (opísaného v stupni b príkladu 87) (32,76 g,
0,139 mol). Roztok sa potom udržiava na teplote -78° C počas 30 minút. K roztoku sa potom pridá trietylamín (116 ml, 0,83 mol, 6,0 ekv.) a reakčná zmes sa nechá počas 1,5 hodiny zohriať na okolitú teplotu. Potom sa k reakčnej zmesi prileje pri okolitej teplote 3N kyselina chlorovodíková (400 ml) . Potom sa organická fáza premyje 3N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 400 ml), 2,5N hydroxidom sodným (2 x 400 ml) a nasýtenou soľankou (400 ml) . Dichlórmetánová fáza sa vysuší nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje cez 100 g silikagélu a zahustí, pričom sa ako zvyšok získa požadovaná zlúčenina vo forme oleja. Tento produkt nevyžaduje žiadne ďalšie čistenie.
Výťažok: 23,8 g (73 %), ^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3, 300 MHz): 7,34 (m, 5H), 5,18 (s, 2H), 3,80 (t, J = 6,2 Hz, 4H) , 2,46 (šir. t, 4H) , hmotnostné spektrum: (CI, CH4) m/z 234 (M + 1, 39), 262 (M + 29, 10), 91 (100).
Stupeň d l-Karbobenzyloxy-4-(3-pyridyl)piperidin-4-ol
K chladenému roztoku (-78° C) n-butyllítia (2,0M v hexáne,
12,9 ml, 28,3 mmol, 1,2 ekv.) v tetrahydrofuráne (200 ml) sa v
atmosfére dusíka pridá 3-brómpyridín (2,27 ml, 23,6 mmol, 1,1 ekv.). Po pridaní uvedeného pyridínu získa roztok tmavozelené sfarbenie. Získaná reakčná zmes sa potom mieša pri uvedenej teplote počas 1 hodiny a pridá sa k nej l-karbobenzyloxy-4-piperidón (opísaný v stupni c príkladu 87 (5,00 g, 21,4 mmol) vo forme tetrahydrofuránového roztoku (20 ml) . Chladiaci kúpel sa potom odstaví a reakčná zmes sa zohreje na okolitú teplotu a pri tejto teplote sa mieša počas 18 hodín. Reakcia sa potom ukonči prídavkom vody (125 ml) a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (3 x 75 ml) . Spojené organické extrakty sa vysušia nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujú a zahustia, pričom sa ako zvyšok získa olej. Tento reakčný produkt sa potom prečistí veľmi rýchlou
123 chromatografiou na silikageli, pričom sa ako elučné činidlo použije etylacetát (300 ml) a zo zodpovedajúcej frakcie eluátu sa získa požadovaná zlúčenina vo forme oleja.
Výťažok: 5,00 g (75 %), chromatografia na tenkej vrstve: Rf = 0,10 (etylacetát), hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 313 (M -t- 1, 100), 341 (M + 29,
15), 295 (15).
Stupeň e
4-(3-Pyridyl)piperidin-4-ol
K roztoku l-karbobenzyloxy-4-(3-pyridyl)piperidin-4-olu (opísaného v stupni d príkladu 87) (3,17 g, 10,2 mmol) v etanole (100 ml) sa pridá 10 % paládium na uhlí (2,0 g). Potom sa ešte
pridá veľký nadbytok cyklohexénu (50 ml) . Reakčná zmes sa potom zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom a v atmosfére dusíka počas 2 hodín. Vzniknutá suspenzia sa ochladí, prefiltruje sa s cieľom oddeliť katalyzátor a oddelený katalyzátor sa premyje čerstvým etanolom. Filtrát sa zahustí vo vákuu, pričom sa získa požadovaný produkt vo forme takmer bielej látky. Tento produkt nevyžaduje žiadne ďalšie čistenie.
Výťažok: 1,70 g (94 %), ^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (dg-DMSO, 300 MHz): 8,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 1,5 a 4,6 Hz, 1H) , 7,83 (ddd, J = 1,9, 2,1 a 4,0 Hz, 1H) , 7,35 (dd, J = 4,8 a 8,0 Hz, 1H) , 2,97 (ddd, J = 2,3 a 12,2 Hz, 2H) , 2,78 (m, 2H) , 1,86 (ddd, J = 4,5 a 12,9 Hz, 2H) , 1,56 (m, 2H) , 1,50 (m, 1H) , hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 179 (M + 1, 100), 207 (M + 29,
16), 161 (39).
Príklady 88, 90 a 91 ilustrujú špecifickú reakčnú sekvenciu na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom významy zodpovedajúce X a Y sú atóm halogénu a hydroxyskupina, pričom táto zlúčenina je prekurzorom na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré sú 2-halogén-7-alkoxyderivátmi.
Príklad 88
124
1- (2-chlór-7-nitro-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl) -4-(3-pyridyl)piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 87, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 1-(2-chlór-7-nitro-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylkarbonyl)-4-(3-pyridyl)piperidin-4-ol, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho tuhého produktu.
Výťažok: 84 %, teplota topenia: 207-210° C (za rozkladu), voľná báza:
1H -nukleárne magnetickorezonančné spektrum (dg-DMSO, 300 MHz) : 8,68 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 8,03 (d, J = 1,7 Hz,
1H), 7,92 (dd, J = 2,0 a 8,0 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 1, 6 a 3,8 Hz,
1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,35 (m, 3H) , 7,02 (dd, J = 1,7 a
7,8 Hz, 1H), 5,07 (šir. s, 1H), 4,56 (sir. s, 1H), 3,51 (d, J = 3,6
Hz, 2H), 2,80 (m, 4H) , 2,64 (šir. s, 2H) , 1,93 (m, 2H) , 1,61 (m,
2H) , hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 462 (M + 1, 100), 464 (38), 490 (M + 29, 24), 444 (14), 432 (13), hydrochloridová soľ:
elementárna analýza:
C26H24C1N3°3-2HC1-O< 5H2°
C (%) H (%) N (%)
vypočítané 57,42 5, 00 7,72
nájdené 57,71 5,70 6, 50
Východiskový amid sa pripraví nasledovným spôsobom.
Stupeň a
Kyselina 2-chlór-7-nitro-9,10-dihydro-9,10-metano-9-antracénkarboxylová
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v stupni e príkladu 35, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako v východisková látka použije metyl-2-chlór-7-nitro-9,10dihydro-9,10-metano-9-antracénkarboxylát (opísaný v stupni b príkladu 35), sa získa požadovaná zlúčenina v kvantitatívnom
125 výťažku. Produkt určený na kopulačnú reakciu nevyžaduje žiadne ďalšie čistenie.
Stupeň b
1- (2-Chlór-7-nitro-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylkarbonyl) -4-(3-pyridyl)piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v stupni a príkladu 87, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije kyselina 2-chlór-7-nitro-9,10-dihydro-9,10-metano-9-antracénkarboxylová (opísaná v stupni a príkladu
89), sa získa požadovaná zlúčenina vo forme takmer bieleho penového produktu.
Výťažok: 59 %,
chromatografia na tenkej vrstve: Rf = 0,20 (etylacetát), hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 476 (M + 1, 100), 478 (33),
504 (M + 29, 21), 446 (25), 458 (30).
Príklad 89
1- (2-Amino-7-chlór-9,10-dihydro-9, 10-metanoantracen-9-ylmetyl) -4“(3-pyridyl)piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 87, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 1-(2-amino-7-chlór-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylkarbonyl)-4-(3-pyridyl)piperidin-4-ol, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme takmer bieleho tuhého produktu.
φ Výťažok: 88 %, teplota topenia: 275-278° C (za rozkladu), volná báza:
^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3, 300 MHz): 8,76 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 1,6 a 4,8 Hz, 1H) , 7,80 (dt, J = 1,9 a 8,1 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,00 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 1,8 a 7,7 Hz, 1H) , 6,60 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 6,24 (dd, J = 2,0 a 7,6 Hz, 1H), 4,16 (šir. s, 1H), 3,38 (šir. s, 2H) , 2,90 (m, 2H) , 2,70 (m, 2H) , 2,56 (m, 2H) , 2,10 (m, 2H) , 1,76 (m, 2H),
126 hmotnostné spektrum: (CI, CH4) m/z 432 (M + 1, 53), 434 (21), 460 (M + 29, 1), 414 (7), 97 (31), 79 (100), hydrochloridová sol:
elementárna analýza:
c26h26c1n30·3HC1·5h2°
C (%) H (%) N (%)
vypočítané 56,74 5,49 7,63
nájdené 57,02 5, 95 7,10
Východiskový amid sa pripraví nasledovným spôsobom.
Stupeň a
Kyselina 2-amino-7-chlór-9,10-dihydro-9,10-metano-9-antracénkarboxylová
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v stupni e príkladu 35, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije metyl-2-amino-7-chlór-9,10-dihydro-9,10-metano-9-antracénkarboxylát (opísaný v stupni c príkladu 35), sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho produktu.
Výťažok: 51 %, chromatografia na tenkej vrstve: Rf = 0,23 (20 % etylacetát v hexáne), hmotnostné spektrum: (CI, CH4) m/z 300 (M + 1, 100), 302 (37), 328 (M + 29, 17), 264 (36), 227 (91), 201 (55).
Príklad 90
1- (2-Chlór-7-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4“ (3-pyridyl)piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 87, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 1-(2-chlór-7-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylkarbonyl)-4-(3-pyridyl)piperidin-4-ol, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho produktu.
Výťažok: 55 %, teplota topenia: 224-228° C (za rozkladu), volná báza:
127 l-H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (dg-DMSO, 300 MHz): 9,15
(s, 1H) , 8,69 (šir. s, 1H), 8,41 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,83 (d,
J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 4,6 a 7,9 Hz, 1H), 7,25 (m, 2H) ,
7,02 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,94 (dd, J = 1,6 a 7, 6 Hz, 1H), 6,70 (d,
J = 1,8 Hz, 1H) , 6,27 (dd, J = 1,8 a 7,7 Hz, 1H), 5,05 (šir • s,
1H) , 4,2 2 (šir. s, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,59 (m, 1H), 2,48 (m, 3H) ,
1,92 (m, 2H), 1,61 (m, 2H),
hmôt’ nostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 433 (M + 1, 100), 435 (36) , 461
(M + 29, 22), 415 (16),
s vypočítanými hydrochloridová soľ:
výsledky analýzy.pre dihydrochlorid nie sú v súlade hodnotami.
^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum a hmotnostné spektrum však dokonale potvrdzujú štruktúru soli.
Východiskový amid sa pripraví nasledovným spôsobom.
Stupeň a
Metyl-2-chlór-7-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-metano-9-antracénkarboxylát
K eterátu fluoridu boritého (0,413 ml, 3,36 mmol, 1,5 ekv.) ochladenému na teplotu -15° C sa v atmosfére dusíka pridá roztok metyl-2-amino-7-chlór-9,10-dihydro-9,10-metano-9-antracénkarboxylátu (opísaného v stupni c príkladu 35) v dichlórmetáne (5 ml). Potom sa pridá terc-butylnitrit (0,320 ml, následok vylúčenie modrozelenú. Po 10 zohreje na teplotu Diazóniová
1,2 ekv.), čo má za roztoku na tmavoC sa reakčná zmes ďalších 20 minút.
dietyléterom, pričom sa získa 650 mg sa potom pridá k roztoku uhličitanu v kyseline trifluóroctovej (5 ml) pri
2,69 mmol, zrazeniny a zmenu farby minútach pri teplote -15° 0° C a mieša sa počas soľ sa vylúči zriedením pentánom (100 ml) . Zrazenina sa odfiltruje a premyje studeným surovej soli. Diazóniová soľ draselného (155 mg, 0,5 ekv.) teplote 0° C. Reakčná zmes sa potom zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 20 hodín, pričom po uplynutí tohto času je alkalický β-naftolový test na diazóniovú soľ negatívny. S cieľom ukončiť reakciu sa pridá voda 5 ml) a kyselina trifluóroctová sa
128 odparí vo vákuu. Surová reakčná zmes sa zriedi 3N kyselinou chlorovodíkovou (30 ml) a zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 25 ml) . Spojené organické extrakty sa vysušia nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujú a zahustia, pričom sa ako zvyšok získa olej. Tento reakčný produkt sa potom prečistí velmi rýchlou chromatografiou na silikagéli, pričom sa použije zmes etylacetátu a hexánu obsahujúca 10 % etylacetátu (35 ml), a zo zodpovedajúcej frakcie eluátu sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho produktu.
Výťažok: 540 mg (80 %), chromatograf ia na tenkej vrstve: Rf = 0,21 (10 % etylacetát v hexáne), hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 301 (M + 1, 100), 303 (42), 329 (M + 29, 10), 269 (31), 241 (56).
Stupeň b
Kyselina 2-chlór-7-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-metano-9-antracénkarboxylová
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v stupni e príkladu 35, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije metyl-2-chlór-7-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-metano-9-antracénkarboxylát (opísaný v stupni a príkladu 90) , sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho tuhého produktu.
Výťažok: 87 %, chromatograf ia na tenkej vrstve: Rf = 0,15 (20 % etylacetát v hexáne).
Pred kopulačnou reakciou nebolo potrebné uskutočniť žiadnu ďalšiu špecifikáciu produktu.
Stupeň c
1-(2-Chlór-7-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylkarbonyl)-4-(3-pyridyl)piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v stupni a príkladu 87, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa
129 ako východisková látka použije kyselina 2-chlór-7-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-metano-9-antracénkarboxylová (opísaná v stupni b príkladu 90), sa získa požadovaná zlúčenina vo forme takmer bielej peny. Výťažok: 37 %, chromatografia na tenkej vrstve: Rf = 0,18 (5 % metanol v éteri), hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 447 (M + 1, 100), 449 (38), 475 (M + 29, 25), 429 (35).
Príklad 91
1- (2-Chlór-7-metoxy-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl) -4-(3-pyridyl)piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 87, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako
východisková látka použije 1- (2-chlór-7-metoxy-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylkarbonyl) -4- (3-pyridyl)piperidin-4-ol, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho tuhého produktu.
Výťažok: 68 %, teplota topenia: 249-253° C (za rozkladu), volná báza:
chromatografia na tenkej vrstve: Rf = 0,18 (etylacetát), ^-H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3, 300 MHz): 8,75 (šir. s, 1H) , 8,48 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,27 (m, 1H), 7,14 (m, 3H) , 6,89 (dd, J = 1,8 a 7,8 Hz, 1H) , 6,81 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 2,3 a 7,9 Hz, 1H) , 4,21 (šir. s, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,41 (s, 2H) , 2,89 (m, 2H) , 2,74 (m, 2H) , 2,60 (šir. m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,75 (m, 2H) , hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 447 (M + 1, 100), 475 (M + 29, 22), 429 (23), 191 (9), hydrochloridová sol: elementárna analýza:
C27H27CIN2O2.2HCI.O, 5H2O
C (%) H (%) N (%)
vypočítané 61,31 5,72 5,29
nájdené 60, 91 5,90 4,92
Východiskový amid sa pripraví nasledovným spôsobom.
130
Stupeň a
Metyl-2-chlór-7-metoxy-9,10-dihydro-9,10-metano-9-antracénkarboxylát
K etanolovému roztoku metyl-2-chlór-7-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-metano-9-antracénkarboxylátu (opísaného v stupni a príkladu
90) sa pridá uhličitan draselný a metyljodid. Získaná suspenzia sa potom zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom, ochladí sa a zriedi dietyléterom a potom sa prefiltruje s cielom odstrániť soli a zahustí sa, pričom sa ako zvyšok získa tuhý produkt tvoriaci požadovanú zlúčeninu
Výťažok: 90 %, chromatografia na tenkej vrstve: Rf = 0,40 (20 % etylacetát v hexáne), hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 315 (M + 1, 100), 343 (M + 29,
13), 301 (38), 287 (9), 279 (14), 265 (6), 255 (42).
Stupeň b
Kyselina 2-chlór-7-metoxy-9,10-dihydro-9,10-metano-9-antracénkarboxylová
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v stupni e príkladu 35, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije metyl-2-chlór-7-metoxy-9,10-dihydro-9,10-metano-9-antracénkarboxylát (opísaný v stupni a príkladu 91), sa získa požadovaná zlúčenina v kvantitatívnom výťažku. Pred kopulačnou reakciou nie je potrebné uskutočniť akúkoľvek ďalšiu špecifikáciu produktu.
Stupeň c
1-(2-Chlór-7-metoxy-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylkarbonyl)-4-(3-pyridyl)piperidin-4-ol a
1-(2,6-dichlór-7-metoxy-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylkarbonyl)-4-(3-pyridyl)piperidin-4-ol
K toluénovému roztoku (10 ml) kyseliny 2-chlór-7-metoxy-9,10-dihydro-9,10-metano-9-antracénkarboxylovej (opísanej v stupni b príkladu 91) (1,15 g, 3,82 mmol) sa pridá tionylchlorid (0,56 ml,
131
7,6 mmol, 2 ekv.). Reakčná zmes sa potom zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 1 hodiny, pričom sa pomocou prebublávačky s minerálnym olejom monitoruje vývoj plynu. Toluén sa odparí, nahradí sa čerstvým toluénom a zmes sa odparí dosucha. Tento postup sa zopakuje dvakrát. Zvyšok sa rozpustí v tetrahydrofuráne (10 ml). K získanému roztoku sa potom pridá trietylamín (0,53 ml, 3,8 mmol, 1 ekv.) a 4-hydroxy-4-(3-pyridyl)piperidín (opísaný v stupni e príkladu 87) (0,75 g, 4,2 mmol, 1,1 ekv.). Tetrahydrofuránový roztok sa potom zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 18 hodín, potom sa ochladí na okolitú teplotu a vyleje do dietyléteru (100 ml). Organická fáza sa premyje 2,5N hydroxidom sodným (3 x 25 ml) a nasýtenou solankou (25 ml), vysuší sa nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí, čím sa získa olej. Tento reakčný produkt sa prečistí veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako elučné činidlo použije etylacetát (60 ml), a zo zodpovedajúcej frakcie eluátu sa získa biely tuhý produkt.
Výťažok: 1,00 g, chromatografia na tenkej vrstve: Rf = 0,20 (etylacetát).
Tuhý produkt je tvorený nerozdeliteľnou zmesou požadovaného amidu (celkovo 26 %) a 2,6-dichlór-7-metoxymetanoantracénamidu (celkovo 36 %) . Neuskutočnila sa žiadna ďalšia špecifikácia uvedenej zmesi, aj keď redukované produkty sú oddeliteľné veľmi rýchlou chromatografiou.
Príklad 92
1- (9,10-Dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl) -4- (2-etylsulfinyl-3
-pyridyl)piperidin-4-ol
K chladenému roztoku (0° C) 1-(9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4- (2-etyltio-3-pyridyl)piperidin-4-olu (opísaného v príklade 60) (0,500 g, 1,13 mmol) v zmesi kyseliny octovej a vody (22 ml kyseliny octovej a 5 ml vody) sa po kvapkách pridá roztok manganistanu draselného (0,179 g (1,13 mmol, 1,0 ekv.) vo vode (8 ml) . Priebeh reakcie sa monitoruje chromatografiou na tenkej vrstve alebo vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou (reverzná
132 fáza metanol/voda, Cgg-kolóna) s cieľom zistiť oxidáciu substrátu na sulfón. Sulfón sa začne tvoriť potom, ako sa pridalo 6 ml oxidačného roztoku. Oxidácia je úplná takmer okamžite. K reakčnej zmesi sa potom prileje nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a zalkalizuje sa vodným roztokom hydroxidu sodného. Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia nad bezvodým síranom sodným, prefiltrujú a zahustia. Produkt získaný ako zvyšok po zahustení sa prečistí velmi rýchlou chromatografiou na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou metanolu a etylacetátu obsahujúca 15 % metanolu (60 ml), a zo zodpovedajúcej frakcie eluátu sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho tuhého produktu.
Výťažok: 260 mg (50 %).
Nepoláme zložky z uvedenej chromatografie sa opätovne chromatografujú na čerstvom silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou dietyléteru a hexánu obsahujúca 80 % dietyléteru (60 ml) , pričom sa vyizoluje 170 mg (37 %) zodpovedajúceho sulfónu (príklad 98).
Chromatografia na tenkej vrstve: sulfoxid - Rf = 0,24, sulfón - Rf = 0,73 (15 % metanol v etylacetáte).
Obe voľné bázy sa rozpustia v dichlórmetáne, získaný roztok sa okyslí éterovým roztokom chlorovodíka a zriedi éterom. Vzniknuté hydrochloridové soli sa odfiltrujú, premyjú čerstvým éterom a vysušia vo vákuu pri teplote 55° C a tlaku 10 Pa počas 18 hodín, pričom sa získajú požadované produkty vo forme bielych tuhých látok.
Teplota topenia: sulfoxid - 214-216° C (za rozkladu) sulfón - 225-228° C (za rozkladu), hydrochloridová soľ:
^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (dg-DMSO, 300 MHz) : 10,19 (šir. s, 1H), 8,69 (d, J = 4,4 Hz, 1H) , 7,63 (šir. d, J = 7,9
Hz, 1H) , 7,57 (m, 1H) , 7,37 (m, 5H), 7,00 (m, 4H) , 4,44 (m, 3H) ,
3,58 (m, 4H), 3,11 (m, 1H), 2,76 (šir. s, 2H) , 2,30 (šir. m, 2H) ,
1, 97 (šir . m, 2H) , 1, 18 (t, J = 7,5 Hz, 3H) f
hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 459 (M + 1, 100), 487 (M + 29,
133
16), 441 (21), 413 (12), elementárna analýza: ^28^30^2^2^-2HCI.0,75Η2Ο
C (%) H (%) N (%
vypočítané 61,70 6,19 5,14
nájdené 61,48 6, 07 5,07
Príklad 93
1-(9,10-Dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-(2-etylsulfonyl-3-pyridyl)piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 97, sa požadovaná zlúčenina vyizoluje vo forme hydrochloridovej soli.
Teplota topenia: 225-228° C (za rozkladu), ^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (dg-DMSO, 250 MHz): 8,62 (šir. d,
J = 4,5
J = 3,5 Hz, 1H), 8,04 (šir. d, a 8,1 Hz, 1H), 7,35 (m, 4H) , i 2H) , 3,45- 2,90
J = 7,2 Hz,
3,61 (q, (m, 2H), hmotnostné spektrum: 3), 79 (83), elementárna analýza:
C28H30N2O3S.l,75HCl
1,21 (t, J
7,3 Hz, 3H), (Cl, CH4) m/z
475 . J = 7,2
6, 99 (m, (m, 6H), (M + 1,
Hz,
4H) ,
2,74
100) ,
7,72 (dd,
4,43 (m,
503 (m,
2H) ,
3H) ,
2,26 (M + 29,
C (%) H (%) N (%
vypočítané 62,46 5, 94 5,20
nájdené 62,30 5,75 5,02
Príklad 94
1-(2-Chlór-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-(2-fluór-3-pyridyl)piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 58, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 1-(2-chlór-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetryl)piperidinón (opísaný v stupni m príkladu 1), sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho tuhého produktu.
134
Výťažok: 64 %, teplota topenia: 199-203° C (za rozkladu), hydrochlorid:
^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (m, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,15 - 7,30 (m, 5H), 1H) , 4,16 (šir. s, 2H) , 3,50 - 3,70 (šir.
3H), 2,17 (šir. m, 2H) , hmotnostné spektrum: (Cl 25), 417 (22), 354 (10), elementárna analýza: c26h24c1fn20·!,5HC1 (CDCI3, 300 MHz): 8,12
6,96 (m, 4H),
4,36 (s, m,
4H), 3,04 (šir.
s,
435 (M + 1, 100) , 463 (M +
29,
C (%) H (%) N (%
vypočítané 63,78 5,25 5,72
nájdené 63,79 5,38 5, 58
Príklad 95
1-(2-Chlór-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-(2-etyltio-3-pyridyl)piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 60, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 1-(2-chlór-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-(2-fluór-3-pyridyl)piperidin-4-ol (opísaný v príklade 99), sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho produktu.
Výťažok: 93 %, teplota topenia: 205-209° C (za rozkladu), hydrochlorid:
lH-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3, 300 MHz): 8,40
(šir. s, 1H), 8,02 (šir. s, 1H), 6, 90 - 7,35 (m, 8H), 4,38 (s, 1H),
4,14 (šir. s, 2H) , 3,45 - 3,70 (m, 4H), 3, 35 (šir. s, 2H) , 3,05
(šir. s, 4H), 2,56 (m, 2H), 1,32 (šir . t, 3H) f
hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 477 (M + 1, 100), 479 (40), 505 (M + 29, 20), 459 (17) , elementárna analýza:
C28H29CIN2OS.2,5HC1.2H2O
135
C (%) H (%) N (%)
vypočítané 55, 66 5, 92 4,64
nájdené 55,58 5,30 4,60
Príklad 96
1-(9,10-Dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-[2-(1,1-dimetyletyltio)-3-pyridýl]piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 60, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije terc-butyltiol, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme citrátovej soli.
Výťažok: 70 %, teplota topenia: 135-140° C (za rozkladu), citrát:
^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (dg-DMSO, 300 MHz): 8,41
(dd, J = 1,6 a 4,7 Hz, 1H) , 7,68. (dd, J — 1,6 a 8,0 Hz, 1H) , 7,37
(m, 4H) , 7,14 (dd, J = 4,7 a 7,9 Hz, 1H), 7,05 (m, 4H) f 4,65 (s,
1H),4,48 (s, 4H), 3,60 (m, 5H), 2,74 (m, 6H), 2,34 (m, 4H) , 1,56
(s, 9H),
hmotnostné spektrum: (CI, CH4) m/z 471 (M + 1, 62), 415 (8), 193
(24), 175 (38), 147 (43) , 113 (100),
elementárna analýza:
C30H34N2OS-C6H8°7-h2°
C (%) H (%) N (%)
vypočítané 63, 50 6,51 4, 11
• nájdené 63,24 6, 44 3, 86
Príklad 97
1-(9,10-Dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-(2-metyltio-3pyridyl)piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 60, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije metyltiol, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bielej hydrochloridovej soli.
Výťažok: 63 %,
136 teplota topenia: 320-324° C (za rozkladu), hydrochlorid:
^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3, 300 MHz): 8,40 (šir. s, 1H), 7,92 (šir. s, 1H), 7,10 - 7,40 (m, 5H) , 6,98 (m, 4H), 4,39 (s, 1H) , 4,17 (šir. s, 2H) , 3,50 - 3,75 (m, 4H) , 2,90 - 3,10 (m, 4H), 2,70 (s, 3H), 2,48 (m, 2H) , hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 429 (M + 1, 100), 457 (M + 29, 29), 411 (48), elementárna analýza:
C27H28N2OS.2HC1.0,2H2O
C (%) H (%) N (%
vypočítané 64,20 6, 06 5,54
nájdené 64,20 6,04 5,40
Príklad 98
1-(9,10-Dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)—4 — {2—[2-(N,N-dimetylamino)etyltio]-3-pyridyl}piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 60, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 2-(dimetylamino)etántiol, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bielej hydrochloridovej soli.
Výťažok: 58 %, teplota topenia: 215-220° C (za rozkladu), hydrochlorid:
^Η-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (dg-DMSO, 300 MHz): 8,43 (dd, J = 1,4 a 4,8 Hz, 1H), 7,65 (šir. d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,38 (m,
4H) , 7,21 (dd, J = 4,7 a 7.,8 Hz, 1H), 7,02 (m, 4H) , 4,50 (m, 2H) ,
3, 30 - 3,74 (m, 9H), 2,88 (s, 4H), 2,76 (s, 1H), 2,31 (m, 2H), hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 486 (M + 1, 100), 514 (M + 29,
11), 468 (10), 413 (7), elementárna analýza:
C30H35N3OS·3HC1·1/25H2O
C (%) H (%) N (%
vypočítané 58,34 6, 61 6,80
nájdené 58,19 6,30 6,54
137
Príklad 99
4-[2-(4-Acetamidofenyltio)-3-pyridyl]-1-(9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 60, avšak s výnimkou· spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 4-acetamidotiofenol, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bielej hydrochloridovej soli.
Výťažok: 26 %, teplota topenia: 190-195° C (za rozkladu), hydrochlorid:
lH-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (dg-DMSO, 300 MHz): 8,25 (dd, J = 1,4 a 3,6 Hz, 1H), 7,81 (šir. d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,35 - 7,50 (m, 6H) , 7,26 (dd, J = 4,9 a 7,9 Hz, 1H) , 7,02 (m, 4H), 4,51 (m, 3H) , 3,69 (m, 5H) , 2,77 (šir. s, 2H) , 2,35 - 2, 60 (m, 4H) , 2,09 (s, 3H) , hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 548 (M + 1, 100), 576 (M + 29,
13), 530 (13), 239 (6), elementárna analýza:
C34H33N3O2S.2HC1.1, 5H2O
C (%) H (%) N (%) Z
vypočítané 63,05 5, 91 6,49
nájdené 63,10 5,59 6, 37
Príklad 100
1- ( (9S, 10S) -2-Chlór-9, lO-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl) -4-(1,1-dimetyletyl)piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 49, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 1-((9S, 10S)-2-chlór-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-piperidinón (opísaný v stupni m príkladu 1; príprava opticky aktívnej kyseliny sa opisuje v stupni n príkladu 1), sa získa biela hydrochloridová sol.
Výťažok: 29 %, teplota topenia: 291-293° C, hydrochlorid:
138 ^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3, 300 MHz) :
6, 90 - 7,30 (m, 7H) , 4,35 (s, 1H), 4,05 (šir. s, 2H), 3,39 (m, 4H) ,
3,07 (šir. s, 2H), 2,71 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,42 (s, 1H) , 0, 98
(s, 9H),
hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 396 (M + 1, 100) , 398 (43) , 424
(M + 29, 24), 380 (26), 378 (54), 360 (10), 170 (11) ,
elementárna analýza:
C25H30C1NO·HC1 3h2°
C (%) H (%) N (%)
vypočítané 68,58 7,27 3,20
nájdené 68,52 7,02 3,14
Príklad 101
1-(2-Metoxy-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4“(3-pyridyl)piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 87, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije 1-(2-metoxy-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylkarbonyl)-4-(3-pyridyl)piperidin-4-ol (opísaný v stupni b príkladu 101) , sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bielej hydrochloridovej soli.
Výťažok: 66 %, teplota topenia: 243-246° C (za rozkladu), hydrochlorid:
^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3, (m, 1H), 8,95 (m, 1H),
8,60 (m, 1H),
6H), 6,45 (d,
7,6
3,58 (m, 2H),
3,33 zvyšné rezonančné identifikovateľné,
300 MHz) : 9,37
6, 85 - 7,30 (m,
7,97 (m, 1H), (s, 1H), 3,90
2H) ,
Hz, 1H), 4,34
2H), 3,01 (m, signály sú maskované pozadím a sú ťažko
4,30 (m, 4H), (m, hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 413 (M + 1, 100), 441 (M + 29,
16), 395 (28), elementárna analýza:
C27H28N2°2·2,4HC1.1,8H2O
C (%)
H (%)
N (%)
139 vypočítané nájdené
60,90
60,84
6,43
5, 95
5,26
5,15
Východiskový amid sa pripraví nasledovným spôsobom.
Stupeň a
Kyselina 2-metoxy-9,10-dihydro-9,10-metano-9-antracénkarboxylová
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 108, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije kyselina 2-chlór-7-metoxy-9,10-dihydro-9,10-metano-9-antracénkarboxylová (opísaná v stupni b príkladu
91), sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho tuhého produktu. Tento produkt sa špecifikuje iba hmotnostnou spektroskopiou.
Hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 267 (M + 1, 100) , 284 (M + 29, 50), 249 (9), 221 (11) .
Stupeň b
1-(2-Metoxy-9,10-Dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylkarbonyl) -4-(3-pyridyl)piperidin-4-ol
Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v stupni a príkladu 87, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa ako východisková látka použije kyselina 2-metoxy-9,10-dihydro-9,10
-metanoantracénkarboxylová (opísaná v stupni a príkladu 101), sa získa požadovaná zlúčenina vo forme oleja.
Výťažok: 23 %, chromatografia na tenkej vrstve: Rf = 0,17 (etylacetát), 1-H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum 8,77 (šir. s, 1H) , 8,55 (d, J = 4,3 Hz, 1H) , 7,81 (m, 1H) , 6, 95 - 7,40 (m, 7H) , 6,46 (m, 1H), 4,87 (m, 1H) , 4,25 (s, 1H) , 3,90 (m, 1H) , 3,37 (m, 2H) , 2,87 (m, 2H), zvyšné rezonančné signály sú maskované pozadím a tieto signály sú ťažko identifikovateľné, hmotnostné spektrum: (Cl, CH4) m/z 427 (M + 1, 100), 455 (M + 29,
22), 409 (17).
140
Príklad 102
V tomto príklade sú ilustrované reprezentatívne farmaceutické dávkové formy obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca I, napríklad zlúčeninu pripravenú podľa niektorého z predošlých príkladov (takáto zlúčenina sa bude ďalej uvádzať ako zlúčenina X, a použiteľné na humánne terapeutické alebo profylaktické účely.
a) Tableta
Zložka mg/tableta
Zlúčenina X 50,0
Manit 223,75
Nátriumkroskarmelóza 6, 0
Kukuričný škrob 15,0
Hydroxypropylmetylcelulóza 2,25
Stearát horečnatý 3,0
b) Kapsula Λ
Zložka mg/kapsula
Zlúčenina X 10,0
Manit 488,5
Nátriumkroskarmelóza 15,0
Stearát horečnatý 1,5
Uvedené formulácie sa dajú získať konvenčnými postupmi, ktoré sú veľmi dobre známe vo farmaceutickom priemysle. Tablety môžu byť opatrené konvenčným enterickým povlakom, napríklad povlakom z acetátftalátu celulózy.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY ?ι/ 'λζ''/0! - 7 Λ.
    Metanoantracénové deriváty všeobecného vzorca I (I) v ktorom
    X a Y nezávisle znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu alebo alkoxylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a
    R1 je zvolený z množiny zahŕňajúcej
    A) alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
    B) fenylovú skupinu a naftylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín je prípadne substituovaná až 3 substituentami, ktoré sú nezávisle zvolené z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu, kyanoskupinu, nitroskupinu, fenylovú skupinu, benzyloxyskupinu, benzoylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, aminosulfonylovú skupinu všeobecného vzorca SO2NRaRd a aminokarbonylovú skupinu všeobecného vzorca CONRcRd, kde Ra, Rd, Rc a Rd sú nezávisle zvolené z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka, 2-pyrolidinylovú skupinu a alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo kde Ra a Rd a Rc a Rd spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, tvoria päť- alebo šesťčlenný heterocyklický kruh, v ktorom je uvedený atóm dusíka jediným heteroatómom, a
    R^R1N-alkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka a R^ a Rd nezávisle znamenajú atóm vodíka a alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka,
    142
    C) fenylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka a naftylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, pričom fenylový a naftylový zvyšok týchto skupín môže byť prípadne substituovaný až 3 substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej významy substituentov fenylovej a naftylovej skupiny uvedené v bode B) ,
    D) päť- a šesťčlenný heteroarylový kruh obsahujúci 1 až 3 heteroatómy zvolené z množiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry a ich benzoderiváty, ktoré môžu byť substituované až 2 substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná trifluórmetylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, benzyloxyskupinou, atómom halogénu, alkylaminokarbonylalkýlovou skupinou, ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, aminokarbonylovou skupinou definovanou ReS(O)n, skupinou R^NH a skupinou v bode B) , skupinou R9S, kde Re a Rf sú nezávisle zvolené z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka a alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a n znamená 0, 1 alebo 2 a R9 znamená alkylkarbonylaminofenylovú skupinu, v ktorej alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka a dialkylaminoalkylovú skupinu, v ktorej každý z oboch prvých alkylových zvyškov obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka a druhý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, a
    E) heteroarylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka a heteroarylovým zvyškom je päťalebo šesťčlenný kruh definovaný v bode D), pričom tento heteroarylový zvyšok môže byť substituovaný až 2 substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej významy substituena jej farmaceutický prijateľné soli.
    tov heteroarylového kruhu uvedené v bode D) ,
    143
  2. 2. Metanoantracénové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku
    1, v ktorom
    X a Y nezávisle znamenajú atóm vodíka alebo atóm halogénu.
  3. 3. Metanoantracénové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku
    2, v ktorom
    X a Y nezávisle znamenajú atóm vodíka alebo atóm chlóru,
    R1 je zvolený z množiny zahŕňajúcej
    i) terc-butylovú skupinu, ii) 2-metoxyfenylovú skupinu, 3-metoxyfenylovú skupinu a fenylovú skupinu substituovanú v polohe 2 alebo 3 aminosulfonylovou skupinou všeobecného vzorca RaRbNSC>2, kde Ra a Rb sú nezávisle zvolené z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka, metylovú skupinu a etylovú skupinu, a iii) tienylovú skupinu, furylovú skupinu a 3-pyridylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná v polohe 2 alkoxylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka.
  4. 4. Metanoantracénové deriváty podľa nároku 3 zvolené z množiny zahŕňajúcej
    1-((9S,10S)-2-chlór-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-(1,1-dimetyletyl)piperidin-4-ol,
    1-(9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl) -4--(2-etylsulfinyl-3-pyridyl)piperidin-4-ol,
    1-(9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-(2-etyltio-3-pyridyl)pieridin-4-ol, a
    1-(2-chlór-9,10-dihydro-9,10-metanoantracen-9-ylmetyl)-4-(2-metoxy-3-pyridyl)piperidin-4-ol.
  5. 5. Medziprodukt všeobecného vzorca II na prípravu metanoantracénových derivátov všeobecného vzorca I podľa nároku 1
    144 (II) v ktorom X a Y majú významy definované v nároku 1.
  6. 6. Medziprodukt všeobecného vzorca Ha na prípravu metanoantra- cénových derivátov všeobecného vzorca I podlá nároku 1 (Ha) v ktorom X,
    Y a majú významy definované v nároku 1. t
    Medziprodukt cénových derivátov všeobecného vzorca III na prípravu vzorca I podlá nároku všeobecného metanoantra(III) v ktorom X a Y majú významy definované v nároku 1 a G znamená atóm chlóru, hydroxyskupinu alebo atóm vodíka, s výhradou spočívajúcou v tom, že ak G znamená atóm vodíka alebo hydroxyskupinu, potom X a Y neznamenajú oba atóm vodíka.
  7. 8. Spôsob prípravy metanoantracénového derivátu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli podľa nároku 1, vyznačujúci
    145 sa t ý m, že zahŕňa
    a) reakciu piperidónu všeobecného vzorca II so zodpovedajúcou zlúčeninou všeobecného vzorca R^Li v aprotickom rozpúšťadle, pričom má význam definovaný v nároku 1,
    b) reakciu zodpovedajúceho amidu všeobecného vzorca Ha s vhodným redukčným činidlom,
    c) reakciu aldehydu všeobecného vzorca III, v ktorom G znamená atóm vodíka, so zodpovedajúcim piperidínom všeobecného vzorca IV (IV)
    d) v prítomnosti redukčného činidla, pričom má význam definovaný v nároku 1, a v prípade prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom ľubovoľný z X a Y znamená alkoxylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, reakciu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom X alebo Y znamená hydroxyskupinu, so zodpovedajúcim alkylhalogenidom s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku v prítomnosti bázy, a prípadnú reakciu uvedenej zlúčeniny s vhodnou kyselinou uskutočnenou konvenčným spôsobom v prípade, že je žiaduce pripraviť farmaceutický prijateľnú soľ metanoantracénového derivátu všeobecného vzorca I podľa nároku 1.
  8. 9. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje metanoantracénový derivát všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 4 a farmaceutický prijateľné riedidlo alebo farmaceutický prijateľný nosič.
SK2519-92A 1991-08-15 1992-08-14 Methanoanthracene derivatives, process for their preparation, intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing mentioned derivatives SK251992A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919117639A GB9117639D0 (en) 1991-08-15 1991-08-15 Therapeutic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK280356B6 SK280356B6 (sk) 1999-12-10
SK251992A3 true SK251992A3 (en) 1999-12-10

Family

ID=10700033

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK2519-92A SK251992A3 (en) 1991-08-15 1992-08-14 Methanoanthracene derivatives, process for their preparation, intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing mentioned derivatives

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0533344B1 (sk)
JP (1) JP2889056B2 (sk)
KR (1) KR100245955B1 (sk)
AT (1) ATE144253T1 (sk)
AU (1) AU658905B2 (sk)
BG (1) BG61893B2 (sk)
CA (1) CA2076191A1 (sk)
CZ (1) CZ283848B6 (sk)
DE (1) DE69214588T2 (sk)
DK (1) DK0533344T3 (sk)
ES (1) ES2092646T3 (sk)
FI (1) FI102964B1 (sk)
GB (2) GB9117639D0 (sk)
GR (1) GR3021398T3 (sk)
HK (1) HK83697A (sk)
HU (2) HUT66625A (sk)
IE (1) IE922588A1 (sk)
IL (1) IL102807A (sk)
NO (1) NO301008B1 (sk)
NZ (1) NZ243955A (sk)
RU (1) RU2099328C1 (sk)
SG (1) SG48140A1 (sk)
SK (1) SK251992A3 (sk)
TW (1) TW221808B (sk)
ZA (1) ZA926148B (sk)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9216297D0 (en) * 1991-08-15 1992-09-16 Ici Plc Therapeutic agents
GB9216298D0 (en) * 1991-08-15 1992-09-16 Ici Plc Piperidine derivatives
GB9314250D0 (en) * 1993-07-09 1993-08-18 Zeneca Ltd Piperidinyl compounds
CA2181759A1 (en) * 1995-07-26 1997-01-27 Mira A. Kanzelberger (thiophen-2-yl)-piperidin or tetrahydropyridin azabicyclocarboxamides
US6211199B1 (en) 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5998439A (en) * 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
TW200626154A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
US7777036B2 (en) 2004-09-20 2010-08-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
AR051202A1 (es) 2004-09-20 2006-12-27 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
EP2316458A1 (en) 2004-09-20 2011-05-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
BRPI0515478A (pt) 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos e seu uso como mediadores de estearoil-coa-desaturase
AU2005329423A1 (en) 2004-09-20 2006-09-28 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
MX2007003318A (es) 2004-09-20 2007-05-18 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como agentes terapeuticos.
CN101208089A (zh) 2005-06-03 2008-06-25 泽农医药公司 氨基噻唑衍生物作为人硬酯酰-CoA去饱和酶抑制剂

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5911576B2 (ja) * 1975-07-07 1984-03-16 住友化学工業株式会社 新規なメタノ−アントラセン誘導体の製造法
US4358620A (en) * 1974-12-13 1982-11-09 Sumitomo Chemical Company, Limited 9-Formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracene
GB1508669A (en) * 1974-12-13 1978-04-26 Sumitomo Chemical Co Methanoanthracene derivative and a process for the preparation thereof
GB1531278A (en) * 1975-12-15 1978-11-08 Shionogi & Co 9,10-dihydro-9,10-methanoanthracene n-oxide derivatives and the production thereof
JPS5910654B2 (ja) * 1976-04-07 1984-03-10 住友化学工業株式会社 新規なメタノ−アントラセン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
CZ283848B6 (cs) 1998-06-17
SK280356B6 (sk) 1999-12-10
EP0533344A1 (en) 1993-03-24
HK83697A (en) 1997-06-27
FI923663A0 (fi) 1992-08-14
CA2076191A1 (en) 1993-02-16
EP0533344B1 (en) 1996-10-16
NO923199D0 (no) 1992-08-14
DE69214588T2 (de) 1997-05-28
RU2099328C1 (ru) 1997-12-20
KR930004262A (ko) 1993-03-22
ATE144253T1 (de) 1996-11-15
KR100245955B1 (ko) 2000-04-01
TW221808B (sk) 1994-03-21
HU9202643D0 (en) 1992-10-28
HUT66625A (en) 1994-12-28
IL102807A0 (en) 1993-01-31
FI102964B (fi) 1999-03-31
FI102964B1 (fi) 1999-03-31
BG61893B2 (bg) 1998-08-31
NZ243955A (en) 1995-10-26
FI923663A (fi) 1993-02-16
IE922588A1 (en) 1993-02-24
NO301008B1 (no) 1997-09-01
GB9216296D0 (en) 1992-09-16
NO923199L (no) 1993-02-16
ZA926148B (en) 1993-04-28
HU211661A9 (en) 1995-12-28
GB9117639D0 (en) 1991-10-02
JPH05213872A (ja) 1993-08-24
AU2101492A (en) 1993-02-18
GR3021398T3 (en) 1997-01-31
DE69214588D1 (de) 1996-11-21
AU658905B2 (en) 1995-05-04
SG48140A1 (en) 1998-04-17
DK0533344T3 (sk) 1997-03-03
JP2889056B2 (ja) 1999-05-10
CZ251992A3 (en) 1993-02-17
ES2092646T3 (es) 1996-12-01
IL102807A (en) 1998-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK251992A3 (en) Methanoanthracene derivatives, process for their preparation, intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing mentioned derivatives
RU2411237C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИН-2-КАРБОКСАМИДА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ mGluR5
KR100360633B1 (ko) Ｎｏｓ 억제제로서 유용한 6-페닐피리딜-2-아민 유도체
DE60112791T2 (de) Piperidin mch antagonisten und ihre verwendung in der behandlung von obesität
US5512575A (en) Methanoanthraceneyl methyl piperidinyl compounds
JP3281047B2 (ja) メタノアントラセン化合物、該化合物を含有する神経精神障害治療用薬剤組成物、該化合物の製造方法及び該化合物を製造するための中間体
JP3031634B2 (ja) Ｄ１アンタゴニスト／ｄ２アンタゴニスト及び５ｈｔ２−セロトニンアンタゴニストとしてのピペリジニル置換メタノアントラセン