JP3281047B2 - メタノアントラセン化合物、該化合物を含有する神経精神障害治療用薬剤組成物、該化合物の製造方法及び該化合物を製造するための中間体 - Google Patents

メタノアントラセン化合物、該化合物を含有する神経精神障害治療用薬剤組成物、該化合物の製造方法及び該化合物を製造するための中間体

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はメタノアントラセン化合
物に関する。これらの化合物はＤ2レセプターにおける
ドーパミンのアンタゴニストであると決定されているた
めに有用である。該化合物は、抗ドーパミン作動性を示
し、精神病のような神経精神障害を軽減する上で抗精神
病薬及び神経弛緩剤として有用である。また本発明によ
る化合物は、ドーパミン作動性が関与している他の障
害、例えば胃腸障害、嘔吐及び晩発生運動障害の回復上
でもＤ2アンタゴニストとして有用でありうる。
【０００２】
【発明の構成】本発明によれば、式Ｉ：
【０００３】
【化１５】
【０００４】［式中、Ｘ及びＹは水素及びハロゲン原子
から独立的に選択されており；Ｒ2は次式Ｉａ，Ｉｂ及
びＩｃ：
【０００５】
【化１６】
【０００６】によって示される構造から選択されてお
り、前記式中
【０００７】
【外３】
【０００８】窒素、酸素及び硫黄から選択されたヘテロ
原子１〜３個を含有する５員及び６員のヘテロアリール
環、及びヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６
Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）ヒドロキシアルキル、フ
ェニル、クロロ及びフルオロから選択された置換基０〜
２個を有していてもよい前記ヘテロアリール環のベンズ
誘導基から選択されており；Ｒ４は水素および（１−６
Ｃ）アルキルから選択されている］ で示される化合物又は該化合物の薬剤学的認容性塩が提
供される。
【０００９】さらに本発明は、式Ｉの化合物又はその薬
剤学的認容性塩及び薬剤学的認容性希釈剤又はキャリヤ
ーから成る、神経障害の治療に適する薬剤学的組成物も
提供する。
【００１０】また、本発明は、前記定義の式Ｉの化合物
又はその薬剤学的認容性塩の有効量を、治療の要求され
ている動物に投与することから成る、神経精神障害の治
療法も提供する。
【００１１】本明細書中では、“アルキル”及び“アル
コキシ”という用語は直鎖基及び枝分れ鎖基を包含する
が、“プロピル”又は“プロポキシ”のような個々の基
は直鎖（“ノルマル”）基のみを示し、“イソプロピ
ル”又は“イソプロポキシ”のような枝分れ鎖異性体基
は特に指示されることは明らかである。
【００１２】“ハロ”という用語は、他に指摘がなけれ
ばフルオロ、クロロ、ブロモ及びイオドを包含してい
る。
【００１３】式Ｉの化合物が不斉的に置換された炭素及
び／又は硫黄原子を有していてもよく、従って同化合物
が光学活性形及びラセミ形で存在していてもよくかつこ
のような形で単離されてもよいことは、等業者にとって
明らかであろう。若干の化合物は多形現象を呈する。本
発明が任意のラセミ形、光学活性形、多形形又は立体異
性形又はそれらの混合物を包含することは明らかであ
り、光学活性形を製造する方法（例えば再結晶法による
ラセミ形の分割、光学活性出発物質からの合成、キラル
合成又はキラル固定相を用いるクロマトグラフィー分離
による）及び精神病治療の効力を後記の標準試験によっ
て測定する方法は当業界周知である。
【００１４】（３−６Ｃ）シクロアルキルの特別なもの
はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及び
シクロヘキシルである。
【００１５】（１−６Ｃ）アルキルの特別なものは、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペン
チル、ネオペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルであ
る。
【００１６】（１−６Ｃ）アルコキシの特別なものは、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、
ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソ
キシ及びイソヘキソキシである。
【００１７】窒素、酸素及び硫黄から選択されたヘテロ
原子１〜３個を有する５員及び６員のヘテロアリール環
の特別なものは、２−、３−及び４−ピリジル、２−ピ
ラジニル、２−及び４−ピリミジニル、３−及び４−ピ
リダジニル、３−、４−及び５−イソチアゾリル、２
−、４−及び５−オキサゾリル、２−、４−及び５−チ
アゾリル、２−及び３−フリル、２−、４−及び５−イ
ミダゾリル、及び２−及び３−チエニルである。前記環
は場合により前記定義のような置換基で置換されていて
もよい。
【００１８】５員及び６員のヘテロアリール環のベンズ
誘導基の特別なものは、場合により置換されたキノリル
及びイソキノリルの種々のものである。
【００１９】（１−６Ｃ）ヒドロキシアルキルの特別な
ものは、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２
−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒ
ドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒド
ロキシプロプ−２−イル、１−ヒドロキシブチル、２−
ヒドロキシブチル及び３−ヒドロキシブチルである。
【００２０】
【外４】
【００２１】Ｒ4の特別なものは、水素及びメチル、エ
チル、プロピル及びイソプロピルを含む（１−３Ｃ）ア
ルキルである。
【００２２】さらに（１−６Ｃ）アルキルの特別なもの
は、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルを含む
（３−６Ｃ）アルキルである。
【００２３】さらに（１−６Ｃ）アルコキシの特別なも
のは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びイソプロポ
キシを含む（１−３Ｃ）アルコキシである。
【００２４】さらに窒素、酸素及び硫黄から選択された
ヘテロ原子１〜３個を有する５員及び６員のヘテロアリ
ール環の特別なものは、２−、３−及び４−ピリジル、
３−、４−及び５−イソチアゾリル、２−、４−及び５
−チアゾリル、及び２−及び４−イミダゾリルである。
【００２５】さらに５員及び６員のヘテロアリール環の
ベンズ誘導基の特別なものは、４−イソキノリル及び３
−キノリルである。
【００２６】さらに（１−６Ｃ）ヒドロキシアルキルの
特別なものは、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチ
ル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、
２−ヒドロキシプロピル及び３−ヒドロキシエチルを含
む（１−３Ｃ）ヒドロキシアルキルである。
【００２７】さらにＲ3の特別なものは、３−（１−３
Ｃ）アルキルフェニル、２−（１−３Ｃ）アルコキシフ
ェニル、３−（１−３Ｃ）アルコキシフェニル、３−
（１−３Ｃ）アルキルナフチル、２−（１−３Ｃ）アル
コキシナフチル、３−（１−３Ｃ）アルコキシナフチ
ル、２−イミダゾリル、５−イミダゾリル、５−チアゾ
リル、２−ピリジル、３−ピリジル及び２−ヒドロキシ
−３−ピリジルである。
【００２８】式Ｉの有利な化合物は、Ｘ及びＹが水素及
びクロロから独立的に選択され、かつ （ａ） Ｒ2が式Ｉａを有する場合には、Ｒ3は２−ピリ
ジル及び３−ピリジルから選択され、Ｒ4は水素及びメ
チルから選択され； （ｂ） Ｒ2が式Ｉｂを有する場合には、Ｒ3は３−ピリ
ジルであり； （ｃ） Ｒ2が式Ｉｃを有する場合には、Ｒ3は２−ヒド
ロキシ−３−ピリジルであり、Ｒ4は水素である化合物
である。
【００２９】有利な化合物は、Ｒ−１−［１−（（９
Ｓ，１０Ｓ）−２−クロロ−９，１０−ジヒドロ−９，
１０−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−ピ
ペリジル］−１−（３−ピリジル）メタノール；Ｓ−１
−［１−（（９Ｓ，１０Ｓ）−２−クロロ−９，１０−
ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−イルメ
チル）−４−ピペリジル］−１−（３−ピリジル）メタ
ノール；（Ｒ，Ｓ）−１−［１−（９ＲＳ，１０ＲＳ）
−（２−クロロ−９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタ
ノアントラセン−９−イルメチル）−４−ピペリジル］
−１−（３−ピリジル）メタノール；１−（（９Ｓ，１
０Ｓ）−２−クロロ−９，１０−ジヒドロ−９，１０−
メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−（２−ヒ
ドロキシ−３−ピリジルメチル）ピペリジン：１−
（（９ＲＳ，１０ＲＳ）−２−クロロ−９，１０−ジヒ
ドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−イルメチ
ル）−４−（２−ヒドロキシ−３−ピリジルメチル）ピ
ペリジン．である。
【００３０】Ｘがクロロであり、Ｙが水素である場合に
は、一般に９Ｓ，１０Ｓ立体配置が有利である。この場
合には、立体配置は式ＶＩＩ（Ｇ＝クロロ）：
【００３１】
【化１７】
【００３２】で示される酸塩化物を、式ＶＩＩＩ：
【００３３】
【化１８】
【００３４】で示されるオキサゾリジンのようなキラル
化合物とカップリングして２個のジアステレオマーを生
成することによって決定することができる。ジアステレ
オマーの分離、再結晶、引続くＸ線構造の決定によって
９位及び１０位における絶対立体配置が得られる。
【００３５】式Ｉの化合物は、構造的に類似した化合物
の製造に関して化学技術で公知のプロセスを包含する方
法によって製造することができる。前記定義のような式
Ｉのアミドの製造方法は、その中に包含された中間体と
相俣って本発明の他の特徴として提供される。このよう
な方法を次の順序によって説明するが、一般基の意味は
他に限定されない限り前記のとおりである。該方法は一
般に次のとおり行うことができる： （ａ） Ｒ2が式Ｉａを有する場合には、式ＩＩ：
【００３６】
【化１９】
【００３７】で示される相応のアミドを還元する。適当
な還元剤は水素化アルミニウムリチウム及びホウ化水素
−硫化ジメチル錯体である。反応はテトラヒドロフラン
のような溶剤中で、室温〜６５℃の温度で行うことがで
きる。
【００３８】（ｂ） Ｒ2が式Ｉａを有し、Ｒ4が水素で
ある場合には、式ＩＩＩ：
【００３９】
【化２０】
【００４０】で示される相応のアルデヒドを、式Ｒ3Ｌ
ｉのアルキルリチウム化合物で処理する。反応はテトラ
ヒドロフランのような適当な溶剤中で約−７８℃〜約室
温で行うことができる。
【００４１】（ｃ） Ｒ2が式Ｉａを有し、Ｒ4が水素で
ある場合には、式ＩＩＩで示される相応のアルデヒドを
式Ｒ3ＭｇＺ［式中Ｚはハロ基、例えばクロロ又はブロ
モである］のハロゲン化マグネシウムで処理する。反応
は、テトラヒドロフランのような適当な溶剤中で、約−
７８℃〜室温の温度で行うことができる。
【００４２】（ｄ） Ｒ2が式Ｉａを有し、Ｒ4が（１−
６Ｃ）アルキルである場合には、式ＩＶ：
【００４３】
【化２１】
【００４４】で示されるケトンを、式Ｒ4ＭｇＺ［式中
Ｚはハロ基、例えばクロロ又はブロモである］の相応の
ハロゲン化アルキルマグネシウムで処理する。反応を、
テトラヒドロフランのような適当な溶剤中で、約−７８
℃〜約室温の温度で行うことができる。
【００４５】（ｅ） Ｒ2が式Ｉａを有し、Ｒ4が（１−
６Ｃ）アルキルである場合には、式ＩＶのケトンを、式
Ｒ4Ｌｉの相応のアルキルリチウム化合物で処理する。
反応は、テトラヒドロフランのような適当な溶剤中で、
約−７８℃〜約室温で行うことができる。
【００４６】（ｆ） Ｒ2が式Ｉｂを有する場合には、
式Ｖ：
【００４７】
【化２２】
【００４８】で示される相応のアルコールを酸化する。
この場合所望の生成物は式ＩＶのケトンに相応する。適
当な酸化剤は、トリアルキルアミン（例えばトリエチル
アミンＥｔ3Ｎ）のような塩基の存在での塩化オキサリ
ル及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の組合せであ
る。反応は塩化メチレンのような適当な溶剤中で、−７
８℃〜室温の温度で行うことができる。
【００４９】（ｇ） Ｒ2が式Ｉｃを有する場合には、
式ＶＩ：
【００５０】
【化１５】
【００５１】で示される相応のアミドを、水素化アルミ
ニウムリチウム、三弗化ホウ素−ジエチルエーテル錯体
又はホウ化水素−硫化ジメチル錯体のような適当な還元
剤で還元する。反応はテトラヒドロフランのような適当
な溶剤中で、室温〜６５℃の温度で行うことができる。
【００５２】前記のような手順の場合の必要な出発物質
は、標準有機化学的方法、構造的に類似の公知化合物の
合成に類似している方法又は上記手順又は例に記載され
た手順に類似せる方法から選択される手順によって製造
することができる。以下の説明及びそれに伴う反応図式
においては、標準的な化学的略語及び頭字語を使用し
た：アセチルは“Ａｃ”、エチルは“Ｅｔ”、テトラヒ
ドロフランは“ＴＨＦ”、ｔ−ブチルは“tＢｕ”、室
温は“ＲＴ”、ジメチルスルホキシドは“ＤＭＳＯ”、
メチルは“Ｍｅ”、フェニルは“Ｐｈ”を使用した。変
化しうる“Ｚ”は、グリニャール試薬中のハロ置換基
（例えばクロロ）を指すのに使用する。
【００５３】本発明による化合物を製造するための共通
の中間体は、式ＶＩＩ：
【００５４】
【化２４】
【００５５】で示される酸（Ｇ＝ヒドロキシル）又は酸
ハロゲン化物（Ｇ＝クロロのようなハロ基）である。こ
の中間体は、図式Ｉ：
【００５６】
【化２５】
【００５７】で説明するように製造することができる。
式１０のアントラキノンは亜鉛及びアンモニアを用いて
還元して式１２の相応のアントラセンに変えることがで
きる。アントラセン１２は次にオキシ三塩化燐及びＮ−
メチルホルムアニリドを用いて変化されて相応の９−ア
ルデヒド１４になりうる。アルデヒド１４と酢酸ビニル
との反応（ディールス・アルダー反応）は橋状化合物１
６を与え、このものは次に三酸化クロルで酸化されて
（硫酸の存在で）相応の酸１８に変化されうる。次に酸
１８を塩化チオニルで処理して（例えばトルエンの存在
で）相応の９−酸塩化物を製造し、次にアジ化ナトリウ
ムで処理して（例えば水及びアセトン中で）相応の９−
アシルアジ化物を製造し、次に加熱して（例えばトルエ
ン中で）再配置を行って相応のイソシアネートとなし、
次にアルカリ金属水酸化物で処理して（エタノールのよ
うなアルコール中で）アセチル基を分解してヒドロキシ
となし、イソシアネートを加水分解してアミノを形成さ
せ、これによって９−アミン２０を生じる。次にアミン
２０をアルカリ金属（例えばナトリウム）亜硝酸塩で処
理して（例えば酢酸中で）環の収縮を行い、これによっ
て式２２の９−アルデヒドを生成する。アルデヒド２２
を硫酸の存在で三酸化クロムで酸化すると式２４の相応
の９−酸（式ＶＩＩの酸に相当する、Ｇ＝ヒドロキシ
ル）を生じる。相応の９−酸塩化物は、酸２４を塩化チ
オニルで処理することによって得られる。
【００５８】２，７−ジハロ置換メタノアントラセンを
所望する場合には、２位で所望のハロ（例えばクロロ）
置換基でモノ置換された酸（未分割）２４から出発して
前記メタノアントラセンを製造することができる（本願
と一緒に同日付けで出願されかつ関係によって受入れら
れた同時係属出願Ｄ３６５０１で例示される）ことが注
目される。但し次の説明では、光学的に強化されたジハ
ロ置換生成物を所望する場合には、光学的に強化された
相応の異性体（すなわち２６）を使用することは明らか
である。酸２４は、塩化チオニルと反応させて相応の９
−酸塩化物を製造し、次に低級アルコール（すなわちメ
タノール又はエタノール）を加えて低級９−アルキルエ
ステルを生成することができる。次に２−ハロエステル
を、適当なニトロ化剤、すなわちトリフルオロ酢酸無水
物及び硝酸アンモニウムの組合せと不浄性ガス（例えば
窒素）雰囲気下で反応させて７位でニトロ化することが
できる。この反応は一般に２−ハロ−６−ニトロ及び２
−ハロ−７−ニトロ位置異性体の混合物を生成する。こ
の混合物は常用の分離法、すなわち再結晶又はシリカゲ
ルによるフラシュクロマトグラフィーによって分離する
ことかできる。２−ハロ−７−ニトロ異性体は塩化第一
錫のような適当な還元剤によって還元して７−アミノ−
２−ハロ化合物を生成することができる。このようにし
て得られた７−アミノ−２−ハロゲン化物は、亜硝酸ｔ
−ブチルのようなジアゾ化剤と反応させ、次に塩化第二
銅又は臭化第二銅のようなハロゲン化第二銅で処理して
相応の２，７−ジハロアルキルエステルに変えることが
できる。次にこのエステルを適当な塩基（すなわちアル
カリ金属水酸化物）で分解して相応の２，７−ジハロ置
換酸を生成させることができる。
【００５９】酸２４は、図式ＩでＲ，Ｓ表示法で示した
ように、ラセミ体である。ラセミ酸２４の分割は、
（＋）−プソイドエフェドリンのようなキラルアミンを
加えて形成したジアステレオ−塩を、エタノールのよう
な適当な溶剤から分別結晶化することによって行い、光
学的に強化された酸２６を生成することができる。２６
を塩化チオニルで処理すると光学的に強化された相応の
酸塩化物が生じる。光学的に強化された中間体は、キラ
ル合成において使用して本発明による光学的に強化され
た化合物を製造することができる。
【００６０】Ｒ2が式Ｉａを有し、Ｒ4が水素である場合
の式ＩＩのアミドは、図式ＩＩａ：
【００６１】
【化２６】
【００６２】で説明するように、式４４の化合物を式Ｖ
ＩＩ（例えば式中Ｇはハロ基、例えばクロロである）の
酸ハロゲン化物で処理して製造することができる。
【００６３】また式４４の化合物も図式ＩＩａで説明す
るように製造することができる。式３０のアルキルエス
テル（エチルエステルは説明のために記載してある）
は、ＴＨＦのような溶剤中の水素アルミニウムリチウム
と一緒の還流によって還元されて、相応のアルコール３
２になる。次に保護基（例えばｔ−ブチルカルバモイル
基、tＢｕＯＣＯ）が反応されてピペリジノ窒素にな
る。アルコール３２を酸無水物、例えばジ−ｔ−ブチル
ジカルボネートと反応させることによって式３４の相応
の保護されたアルコールを製造することができる。次に
保護されたアルコール３４は、塩基例えばトリアルキル
アミン（例えばトリエチルアミン）の存在で、適当な溶
剤例えば塩化メチレン中で、−７８℃〜室温の範囲の温
度で塩化オキサリル及びＤＭＳＯで酸化／脱水素化され
て相応のアルデヒド３６になりうる。（また、アルデヒ
ド３６は保護されたアルコール３４を適当な溶剤例えば
塩化メチレン中で０℃〜室温の温度で酸化剤例えばピリ
ジニウムクロロクロム酸塩で処理することによって製造
することもできる）。アルデヒド３６を式Ｒ3ＭｇＺの
グリニアール試薬又はＲ3Ｌｉのアルキルリチウム化合
物とＴＨＦのような適当な溶剤中で−７８℃〜室温の範
囲の温度で反応させて、式３８のラセミアルコールを製
造することができる。ラセミアルコール３８を前記のよ
うに塩化オキサリル及びＤＭＳＯで酸化させるか、又は
塩化メチレンのような適当な溶剤中で室温で二酸化マン
ガンで酸化させてケトン４０を生成することができる。
ケトン４０を、テトラヒドロフランのような溶剤中で−
２３℃〜室温の温度で（＋）−β−クロロ−ジイソピノ
カンフェイルボラン［Ｂｒｏｗ等によって記載、Ｊ．
Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．，５０、５４４６〜５４４８（１
９８５）］で不斉的に還元し又はキラルオサザボロリジ
ン触媒［Ｃｏｒｅｙ等によって記載、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．、１０９、７９２５〜７９２６（１９８
７）］で同様に還元して、式４２ａの光学的に強化され
たアルコール（又は光学異性体４２ｂ）を生成し、次に
酸（例えばトリフルオロ酢酸）でｔ−ブチルカルバモイ
ル基を分解して脱保護し、相応に強化された式４４の所
望の化合物を生じる。光学的に強化された式４４の化合
物を使用すると、相応に強化された、式ＩＩのアミド中
間体及び強化された式Ｉの最終化合物が得られる。
【００６４】また、式４４の化合物の他の製造を、図式
ＩＩｂ：
【００６５】
【化２７】
【００６６】でも説明する。酸５０のピペリジノ窒素
を、ｔ−ブチルカルバモイルのような保護基で保護して
式５２の保護酸にすることができる。次に保護酸５２
を、活性化剤例えば４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭ
ＡＰ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミド（ＷＳＣＤＩ）の存在で塩化メチ
レンのような適当な溶剤中で０℃〜室温の範囲の温度で
縮合して相応のＮ−メトキシアミド５４を生成すること
ができる。Ｎ−メトキシアミド５４は、テトラヒドロフ
ランのような適当な溶剤中で、−７８℃〜室温の範囲の
温度で式Ｒ3ＭｇＺのグリニヤール試薬又は式Ｒ3Ｌｉの
アルキルリチウム化合物と反応させて式４０のケトンに
することができる。ケトン４０は、メタノールのような
適当な溶剤中でホウ水素化ナトリウムのような還元剤で
還元されて（ラセミ）アルコール３８を生じる。次に保
護されたｔ−ブチルカルバモイル基は、アルコール３８
を酸、例えばトリフルオロ酢酸で処理することによって
分解されて、所望の生成物（ラセミ体として）４４を生
成することができる。
【００６７】また図式ＩＩｂで示されているように、ラ
セミアルコール４４の分割は、キラルカルボン酸、例え
ばジベンゾイル−Ｌ−酒石酸の添加によって形成される
ジアステレオマー塩を、エタノールのような適当な溶剤
から分別結晶化することによって行われて、光学的に強
化された化合物４４ａを生成することができる。光学的
に強化された化合物４４ａと式ＶＩＩの酸塩化物との反
応によって、相応に強化された式Ｉの化合物を生じる。
【００６８】Ｒ2が式Ｉａを有し、Ｒ4が（１−６Ｃ）ア
ルキルである場合の式ＩＩのアミドは、図式ＩＩｃ：
【００６９】
【化２８】
【００７０】で説明するように、式６８の化合物を式Ｖ
ＩＩ（例えば式中Ｇはハロ基、例えばクロロである）の
酸ハロゲン化物で処理することによって製造することが
できる。
【００７１】式６８の化合物も図式ＩＩｃで説明するよ
うに製造することができる。酸５０のピペリジノ窒素
は、ベンジルオキシカルボニルのような保護基で保護さ
れて式６０の保護酸を形成することができる。保護酸６
０は次に４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）及び
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド（ＷＳＣＤＩ）のような活性剤の存在で、塩
化メチレンのような適当な溶剤中で０℃〜室温の範囲の
温度でＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩で縮合
されて、相応のＮ−メトキシアミド６２を生成すること
ができる。Ｎ−メトキシアミド６２を、ＴＨＦのような
適当な溶剤中で−７８℃〜室温の範囲の温度で式Ｒ3Ｍ
ｇＺのグリニヤール試薬又は式Ｒ3Ｌｉのアルキルリチ
ウム化合物と反応させると、式６４のケトンを生成する
ことができる。ケトン６４を、ＴＨＦのような適当な溶
剤中で−７８℃〜室温の温度で式Ｒ4ＭｇＺのグリニャ
ール試薬又は式Ｒ4Ｌｉのアルキルリチウム化合物と反
応させると、式６６の（ラセミ）アルコールを生じ、次
にこのものを、水素化触媒、例えば炭素上のパラジウム
（Ｐｄ−Ｃ）の存在で、例えば５０ｐｓｉの水素圧でエ
タノールのような適当な溶剤中で室温〜５０℃の温度で
水素化することによって脱保護すると式６８の（ラセ
ミ）アルコールを製造することができる。
【００７２】また式ＩＩで示されるように、ラセミアル
コール６８の分割は、キラルカルボン酸例えばジベンゾ
イル−Ｌ−酒石酸を加えることによって形成されたジア
ステレオマー塩をエタノールのような適当な溶剤から分
別結晶化することによって行われ、光学的に強化された
化合物６８ａを生成することができる。光学的に強化さ
れた化合物６８ａと式ＶＩＩの酸ハロゲン化物との反応
によって相応に強化された式ＩＩのアミドが生成され、
次の還元によって式Ｉの強化された化合物が得られる。
【００７３】式ＩＩＩのアルデヒドは、図式ＩＩＩ：
【００７４】
【化２９】
【００７５】で説明することができる。式ＶＩＩ（Ｇ＝
ヒドロキシル）の酸は、塩化チオニルで処理すると式Ｖ
ＩＩの相応の酸塩化物（Ｇ＝Ｃｌ）に変えられ、次にア
ルキルエステル７０（説明のためにエチルエステルが記
載されている）で処理すると式７２の相応のアミドが生
成されうる。アミド７２は、ＴＨＦのような適当な溶剤
中で還流で水素化アルミニウムリチウムで処理すると、
アミドカルボニルがメチレン基に還元され、エステル部
分が相応のアルコールに還元されて式７４の化合物を生
成することができる。化合物７４を塩化オキサリル及び
ＤＭＳＯで処理し、次に塩化メチレンのような適当な溶
剤中で−７８℃〜室温の温度でトリアルキルアミン（例
えばトリエチルアミン）のような塩基で処理することに
よって所望のアルデヒドＩＩＩが得られる。
【００７６】また図式ＩＩＩでも示されるように、Ｒ2
が式Ｉｂを有する場合の式Ｉの化合物（式ＩＶのケトン
に相応する）を製造するためには、式ＩＩＩのアルデヒ
ドを先ず前記のように式Ｒ3Ｌｉのアルキルリチウム化
合物又は式Ｒ3ＭｇＺのグリニヤール試薬と反応させる
と、式Ｖの化合物（Ｒ2が式Ｉａを有し、Ｒ4が水素であ
る場合の式Ｉを有する本発明の化合物の相当する）を生
成することができる。式Ｖの化合物を、前記のようにト
リアルキルアミンの存在で塩化オキサリル及びジメチル
スルホキシドの組合せで酸化するとアルコール部分がオ
キソに酸化されて式ＩＶの所望のケトンを生成すること
ができる。
【００７７】また図式ＩＩＩで示されるように、Ｒ2が
式Ｉａを有し、Ｒ4が（１−６Ｃ）アルキルである場合
の式Ｉの化合物は、式ＩＶのケトンを式（１−６Ｃ）ア
ルキルＬｉの相応のアルキルリチウム化合物又は式（１
−６Ｃ）アルキルＭｇＺ（Ｚは前記のものを表わす）の
相応のアルキルマグネシウム化合物と反応させることに
よって製造することができる。
【００７８】式ＶＩを有するアミドは、図式ＩＶ：
【００７９】
【化３０】
【００８０】で説明するように還元されて、Ｒ2が式Ｉ
ｃを有する式Ｉの相応の化合物を生成することができ
る。またアミドＶＩは、図式ＩＶで説明するようにして
製造することもできる。
【００８１】式９０のアルコールは、トリエチルアミン
のような塩基及び触媒量の促進剤、例えば４−ジメチル
アミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在で、ＴＨＦのような
適当な溶剤中で０℃〜室温の範囲の温度で酸無水物例え
ば無水酢酸で処理すると式９２の相応の酢酸塩を生成す
ることができる。酢酸塩９２は、水素化触媒例えば炭素
上のパラジウム（Ｐｄ−Ｃ）の存在で、メタノールのよ
うな適当な溶剤中で室温〜６５℃の範囲の温度で、水素
転移剤例えば蟻酸又は蟻酸アンモニウムの作用によって
還元して保護されたピペリジン誘導体９４を生成するこ
とができる。保護されたピペリジン９４は、クロロホル
ムのような適当な溶剤中で０℃〜室温の範囲の温度で、
トリフルオル酢酸のような酸で脱保護すると４−置換ピ
ペリジン９６を生成することができる。ピペリジン９６
を式ＶＩＩの酸塩化物で処理すると、相応の式ＶＩのア
ミドが得られる。
【００８２】前記のような合成法の多数の出発物質は商
業的に得られかつ／又は科学的文献に広く報告されてい
ることが注目される。
【００８３】適当な薬剤学的認容性塩の例は生理学的認
容性陰イオンを形成する酸で形成された有機酸付加塩、
例えばトシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、酒石
酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコル
ビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、及びα−グリセロ燐
酸塩である。また、適当な無基塩、例えば硫酸塩、硝酸
塩及び塩酸塩を形成させてもよい。薬剤学的認容性塩
は、当業界周知の標準的方法を用いて、例えば式Ｉの化
合物を生理学的認容性陰イオンを生じる適当な酸と反応
させることによって得られる。
【００８４】式Ｉの化合物は、精神病を治療するために
使用する場合には、前記定義の式Ｉの化合物及び薬剤学
的認容性塩希釈剤又はキヤリヤーから成る適当な薬剤学
的組成物として投与する。このような組成物は、本発明
の他の特徴として提供される。該組成物は常用の方法、
賦形剤及びバインダーを使用することによって得られ、
種々の投与形で存在していてよい。例えば該組成物は、
錠剤、カプセル、経口投与用溶液又は懸濁液の形；直腸
投与用坐薬の形；静脈内、嚢内、皮下又は筋肉内注射又
は注入投与用無菌溶液又は懸濁液の形又は経皮投与用貼
剤の形で存在していてもよい。経口投与が有利である。
【００８５】投与される式Ｉの化合物の用量は、当業界
周知の原理により、投与の経路、精神病状の重さ及び患
者の大きさ及び年令を考慮して必然的に変える。一般に
式Ｉの化合物は、有効量、一般には約０．０１〜約４０
ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲の日用量が吸収されるように
温血動物（例えばヒト）に投与する。例えば該化合物を
筋肉内に投与する場合には、約０．０１〜約１０ｍｇ／
ｋｇ（体重）の範囲内で投与する。該化合物を経口投与
する場合には、約０．１〜約４０ｍｇ／ｋｇ（体重）の
範囲内で投与する。
【００８６】式Ｉの化合物を、このものに対して医学的
に不適合でない他の治療剤又は予防剤及び／又は薬物と
一緒に同時投与することができることは、当業者にてと
って明らかであろう。本発明の範囲内の化合物は、最小
有効用量の数倍で実験室試験動物において明らかな毒性
を示さなかった。
【００８７】式Ｉの化合物は、ドーパミンＤ−２リセプ
ターのアンタゴニストであり、そのままで抗精神病薬と
して有用であるといえる。Ｄ−２拮抗は、標準的試験、
すなわち［3Ｈ］−スピペロン結合の拮抗（試験Ａ）、
及び／又はアポモルフィン誘導登攀及びアポモルフィン
誘導遊泳中断の拮抗（試験Ｂ）によって証明することが
できる。
【００８８】試験Ａ ドーパミン（ＤＡ）Ｄ−２レセプター亜型に対する種々
の化合物の親和力を測定するために使用されるレセプタ
ー結合検定は、Ｓａｌｌｅｒ及びＳａｌａｍａによって
記載されたものであった（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅ
ｘｐ．Ｔｈｅｒ．２３６、ｐａｇｅ７１４）。
【００８９】特に、ラットの横紋膜を使用した。組織膜
を調製し、適当なトリスＨＣｌ緩衝液５０容中で一度洗
浄した。Ｄ−２レセプター結合検定のために、横紋膜
を、ケタンセリン（ｋｅｔａｍｓｅｒｉｎ）４０ｎＭを
含むトリスＨＣｌ ５０ｍＭ（ｐＨ７．７）中で懸濁し
て最終濃度８ｍｇ／ｍｌにした。Ｄ−２レセプターへの
非特異的結合を（＋）−ブタクラモール（ｂｕｔａｃｌ
ａｍｏｌ）１．０μＭの存在で測定した。［3Ｈ］スピ
ペロン０．５ｎＭの置換のためのＩＣ50（５０％置換を
生じた薬剤濃度）を各薬剤の少なくとも５種類の濃度を
用いて３回測定した。膜懸濁液１／２ｍｌを関心のある
化合物又はビヒクル又は非特異的薬剤、リガンド及び適
当なトリスＨＣｌ緩衝液と一緒にインキュベートした。
最終反応容積は各管につき総計１ｍｌになり、３７℃で
１５分間インキュベートした結合を促進しかつ満たされ
ていた平衡を確保した。ＧＦ／Ｂフィルターを備えたブ
ランデル（Ｂｒａｎｄｅｌ）濾過装置を用いて遊離薬剤
から結合薬剤を分離した。該膜に結合した薬剤の量を液
体シンチレーション計数法を用いて検定した。ＩＣ50の
値はデータのロジットーログ（ｌｏｇｉｔ−ｌｏｇ）変
換の最小２乗回帰から得られた。この試験における代表
的な値は、例えば例６の化合物については１０３ｎＭ
（ナノモル）、例１５の化合物については８４ｎＭ、例
２１の化合物については１５ｎＭであった。
【００９０】試験Ｂ 約２０ｇのスイス−ウエブスター産雌マウスに約２４時
間食物を与えず、次にビヒクル又は被検薬剤の種々の用
量を用量の範囲に亘って経口投与した（Ｎ＝処置グルー
プにつき２０頭のマウス）。３０分後にマウスにアポモ
ルフィンＨＣｌ１．２５ｍｇ／ｋｇを投与して（皮
下）、これらマウスを登攀ケージに入れた。登攀ケージ
は幅９ｃｍ、深さ１５ｃｍ、高さ３０ｃｍであった。一
つの壁は１ｃｍ離れた２７個の横木を有していた。アポ
モルフィン投与３０分後に、各マウスを１分間連続的に
観察して、マウスの前足の到達した最高横木と最低横木
を記録した。これら２つのスコアの平均をそのマウスの
スコアとして使用した（最高スコア及び最低スコアはそ
れぞれ２７及び０であった）。１分間の登攀観察時間の
直後に、各マウスを環状遊泳タンク中に２時間入れて、
泳ぎ動作の回数を数えた。同タンクの高は１５ｃｍであ
り、直径は２８ｃｍであった。このタンクの中央に、直
径１０．５ｃｍで、高さ１７ｃｍの環状障害物を置い
て、幅８．７５の環状遊泳路をつくった。水の高さは
５．５ｃｍであり、水を室温に保った。タンクの底及び
側面に１８０の段階の距離を置いてマークをつけた。１
頭のマウスが１つのマークから他のマークへと泳ぐ度毎
に１“泳ぎ動作”と記録した。マウスを頭上の鏡によっ
て観察し、１８０段階の泳ぎの数をマウス毎に記録し
た。この試験における活性は、被検化合物の所定用量で
泳ぎスコアの減少を伴う登攀スコアの増大によって示し
た。該試験における最低有効用量の代表的な値は、例６
の化合物に関しては１０ｍｇ／ｋｇであり、例１５及び
例２１の化合物に関しては２０ｍｇ／ｋｇであった。
【００９１】一般に、化合物が試験Ａでは、５００ｎＭ
以下のＩＣ50の値を与える場合には化合物は活性である
と考えられかつ／又は化合物は試験Ｂでは４０ｍｇ／ｋ
ｇ以下の経口用量に従って活性であった。
【００９２】次に本発明を非限定的実施例により説明す
るが、例中他に指摘がなければ以下のとおりである： （ｉ） 温度は摂氏（Ｃ）で示す：操作は室温又は周囲
温度、つまり１８〜２５℃の温度で行った。
【００９３】（ｉｉ） 溶剤の蒸発は減圧（６００〜４
０００パスカル；４，５〜３０ｍｍＨｇ）下で６０℃ま
での浴温度を用いて回転蒸発器により行った。
【００９４】（ｉｉｉ） フラッシュクロマトグラフィ
ーは、メルク（Ｍｅｒｋ）社製珪酸ゲル（Ａｒｔ ９３
８５）又はベーカー・フラッシュ（Ｂａｋｅｒ Ｆｌａ
ｓｈ）社製シリカゲルにより行った；薄層クロマトグラ
フィー（ＴＬＣ）はアナルテッチ（Ａｎａｌｔｅｃｈ）
０．２５ｍｍシリカゲルＧＨＬＦプレート（Ａｒｔ ２
１５２１）［米国デラウエア州ニューアーク市在アナル
テッチ社製］により行った。
【００９５】（ｉＶ） キラル化合物の鏡像異性純度定
量の分析のための高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬ
Ｃ）は、２５ｃｍ×４．６ｍｍキラルセル（Ｃｈｉｒａ
ｌｃｅｌ）・ＯＤ又は１５ｃｍ×４．６ｍｍアルトロン
・オヴオムコイド（Ｕｌｔｒｏｎ Ｏｖｏｍｕｃｏｉ
ｄ）カラム［ＪＴ Ｂａｋｅｒ、Ｉｎｃ．製］により行
った。大部分の反応及び最終生成物のためのＨＰＬＣ分
析は、２５ｃｍ×４．６ｍｍスペルコシル（Ｓｕｐｅｌ
ｃｏｓｉｌ）・ＬＣ−８−ＤＢカラム［米国ペンシルバ
ニア州ステート・カレッジ在Ｓｕｐｅｌｃｏ社製］又は
２５ｃｍ×４．６ｍｍゾルバクス（Ｚｏｒｂａｘ）．Ｒ
Ｘカラムにより行った。
【００９６】（ｖ） 反応の過程はＴＬＣ及び／又はＨ
ＰＬＣによって追跡し、反応時間は説明のためにのみ記
載してある。
【００９７】（ｖｉ） 融点は補正せず、（ｄｅｃ）は
分解を示す。記載した融点は前記のようにして製造した
物質に関して得られた融点である。多形はいくつかの製
造において異なる融点を有する物質の単離の際に生じう
る。
【００９８】（ｖｉｉ） すべての最終生成物はＴＬＣ
及び／又はＨＰＬＣによって事実上純粋であり、十分な
核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）及び微量分析のデータ
を有していた。
【００９９】（Ｖｉｉｉ） 収率は説明のためにのみ記
載する。
【０１００】（ｉｘ） 減圧はパスカル（Ｐａ）で絶対
圧として記載する。他の圧力はバールでゲージ圧として
記載する。
【０１０１】（ｘ） 化学記号はそれらの通常の意味を
有する。また次の略語も使用した：υ（容積）、ω（重
量）、ｍｐ（融点）、ｌ（リットル）、ｍｌ（ミリリッ
トル）、ｇ（グラム）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍｇ
（ミリグラム）、ｍｉｎ（分）、ｈ（時間）。
【０１０２】（ｘｉ） 溶剤比は容積：容積（υ／υ）
で記載する。
【０１０３】
【実施例】
例 １ Ｒ−１−［１−（（９Ｓ，１０Ｓ）−２−クロロ−９，
１０−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−ピ
ぺリジル］−１−（３−ピリジル）メタノール。
【０１０４】テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の出発
粗製アミド溶液（９７０ｍｇ、２．２５ｍモル）を、三
弗化硼素エーテレート（６４０ｍｇ、４．５１ｍモル）
およびボラン−硫化メチル（１０．０モル溶液の１．１
３ｍｌ、１１．２５ｍモル）で処理した。得られた混合
物を、還流温度へ１６時間で加熱し、次に、メタノール
（１０ｍｌ）および１Ｎの塩酸（１ｍｌ）の添加によっ
て冷却した。混合物を還流温度へ１時間で加熱し、次
に、室温に冷却し、２０％の水酸化ナトリウム水溶液の
添加によってｐＨ約１１に塩基性化した。混合物の蒸発
は半固形残分を取得し、これを１０％の水酸化ナトリウ
ム水溶液（３０ｍｌ）とクロロホルム（４０ｍｌ）との
間で分配した。有機抽出液を順次１Ｎの水酸化ナトリウ
ム水溶液（３０ｍｌ）およびブライン（３０ｍｌ）で洗
浄した。それぞれの水性洗浄液をクロロホルム（３×３
０ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、炭酸カリウ
ムにより乾燥させ、濾過し、かつ蒸発してオフホワイト
の泡状物（８１０ｍｇ）を残留させた。シリカゲル上の
フラッシュクロマトグラフィーによる精製（溶離剤：９
５：５クロロホルム／メタノール）により、白色の固体
（６００ｍｇ）を取得した。メタノール／エーテル
（１：２０、１００ｍｌ）中のこの固体の溶液を、塩化
水素（ｇ）で処理し、ジヒドロクロリド塩を生成し、こ
れをメタノール／ジエチルエーテル（１：２０）から沈
澱させた。この塩を、水（７５ｍｌ）中に溶解し、凍結
乾燥して標題化合物（５１０ｍｇ、１．０２ｍモル、４
５％）を白色の粉末、融点２２０〜２２５℃として得
た。αD＋４４．０°（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）。
【０１０５】 Ｃ27Ｈ27ＣｌＮ2０．２ＨＣｌ・１．１Ｈ2Ｏの分析： 計測値： Ｃ，６１．９２；Ｈ，６．００；Ｎ，５．３
４ 実測値： Ｃ，６１．７７；Ｈ，５．８０；Ｎ，５．２
６
【０１０６】
【外５】
【０１０７】出発粗製アミドを、次のように得た： ａ．Ｒ−１−［１−（９Ｓ，１０Ｓ）−２−クロロ−
９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−
９−イルカルボニル）−４−ピぺリジル］−１−（３−
ピリジル）メタノール。
【０１０８】ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の（Ｓ，
Ｓ）クロロメタノアントラセン酸（５６７ｍｇ、２．０
９ｍモル）の溶液を、塩化オキザリル（１．２８ｇ、１
０．０４ｍモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（１０ｍｇ、０．１４ｍモル）で処理した。得られた溶
液を、還流温度へ３０分間で加熱し、次に室温に冷却
し、過剰量の試薬を真空中で蒸発させた。残分をジクロ
ロメタン（２０ｍｌ）中に溶解し、この溶液に、撹拌下
に０℃で、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のピぺリジン
−４−イル−ピリジン−３−イルメタノール（３９０ｍ
ｇ、２．０２ｍモル）およびトリエチルアミン（９３７
ｍｇ、９．２５ｍモル）の溶液を添加した。得られた混
合物を室温で３０分間撹拌し、次に、１Ｎの水酸化ナト
リウム水溶液（２０ｍｌ）中に注入した。有機相を分離
し、順次１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）お
よびブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。この水性洗浄液
をジクロロメタン（４０ｍｌ）で抽出した。有機抽出液
を合わせ、炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過し、かつ蒸
発してオフホワイトの泡状物（９７０ｍｇ）を残留させ
た。このアミドの試料を精製せずに直接使用した。
【０１０９】２−クロロ−９，１０−ジヒドロ−９，１
０−メタノ−９−アントラセンカルボキシル酸を、次の
ように得た： ｂ．２−クロロアントラセン 濃厚な水酸化アンモニウム（７．５ｌ）および水（２．
５ｌ）中の２−クロロアントラキノン（１２６０ｇ、
５．１９モル）の撹拌懸濁液を、４０℃に加熱した。亜
鉛末（８４５ｇ、１２．９３モル）を第１の分量に添加
し、色が深赤色に変化した。この混合物を５０℃で４５
分間撹拌し、次に、亜鉛末の第２の分量（８４５ｇ）で
注意深く処理した。添加後に、撹拌混合物を緩徐に３時
間で９０℃に加熱し、次に、９０〜９５℃で２時間維持
した（赤色が消失した）。ＴＬＣ分析［シリカゲル／ヘ
キサン：塩化メチレン（３：１）］は、所望のアントラ
セン（Ｒf＝０．８０）へのアントラキノン（Ｒf＝０．
３５）の完全な変換を示した。反応混合物を、室温に冷
却しながら、一晩中撹拌した。冷却された混合物を塩化
メチレン（４ｌ）で処理し、２時間撹拌し、次に、セリ
ットを介して濾過して過剰量の亜鉛を除去した。フィル
ターケーキを塩化メチレン（６×１ｌ）で洗浄した。こ
の塩化メチレン層を水層から分離し、次に、６Ｎの塩酸
（３ｌ）で処理し、かつ２時間撹拌した。２−クロロア
ントラセンの第１収量を濾過によって補集し、かつ水
（４×１ｌ）で洗浄した。真空乾燥により、８０４．６
ｇの秤量分（融点２２０〜２２１℃）を有する明黄色の
結晶質生成物を取得した。瀘液の塩化メチレン部分を、
真空中でその元来の容量の１０％に濃縮した。このこと
により、９６３．１ｇ（８７．２％）の全収量に対し
て、付加的に所望の化合物の１５８．５ｇを生じた。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ８．３９（ｓ，１
Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，４Ｈ），
７．４９（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ，１Ｈ）。
【０１１０】ｃ．２−クロロ−９−アントラアルデヒ
ド。
【０１１１】Ｎ−メチルホルムアニリド（２．４５ｋ
ｇ、１８．１２モル）を、オキシ塩化燐（２．６６ｋ
ｇ、１７．３５モル）で外界温度で４０分間の時間に亘
って処理した。中間のフィルスマイヤー錯体を室温で２
時間撹拌し、次に、２−クロロアントラセン（９６３
ｇ、４．５３モル）およびｏ−ジクロロベンゼン（１．
０ｌ）で処理した。得られた明黄色混合物を、徐々に
１．５時間で９０℃に加熱し、この温度で、反応温度を
１１５℃へ上昇する発熱が生じた。発熱が静まるまで放
熱し（４５分間）、この時間の後に、混合物を９０℃で
９時間加熱し、次に冷却した。ＴＬＣ分析［シリカゲル
／酢酸エチル：ヘキサン（１：４）］は、未反応のアン
トラセン（Ｒf＝０．９０）の少量、３−クロロ異性体
（Ｒf＝０．６５）の少量および主要成分としての２−
クロロ異性体（Ｒf＝０．５８）を示した。冷却された
反応混合物を、氷／水（２７ｌ）中へ注入し、暗褐色の
タールを沈澱させた。水層をタールからデカントし、か
つ塩化メチレン（５×２ｌ）で抽出した。合わせた抽出
液を使用してタールを再溶解させた。塩化メチレン溶液
を３Ｎの塩酸（４×１．５ｌ）、次いで、水（２ｌ）で
洗浄し、次に、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。抽出
液を濾過し、次に，シリカゲルの固定床を通して加圧濾
過し、所望の化合物の全てが通過するまで塩化メチレン
で溶離した。溶離物を回転蒸発器により濃縮すると、明
黄色結晶体のスラリーが（ｏ−ジクロロベンゼン中に）
生じた。結晶体を濾過によって補集し、ジエチルエーテ
ル（２×５００ｍｌ）で洗浄し、次に、真空乾燥させて
所望の２−クロロ−９−アントラアルデヒドの６１９．
７ｇ（５６．９％）（融点１４８〜１５０℃）を取得し
た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ １１．３５（ｓ，１
Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．８
１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１
Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．
９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５３
（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ）。
【０１１２】ｄ．（９ＲＳ，１０ＲＳ，１２ＲＳ）−１
２−アセトキシ−２−クロロ−９，１０−ジヒドロ−
９，１０−エタノアントラセン−９−カルボキシアルデ
ヒド。
【０１１３】例１Ｃと同様にして得られた２−クロロ−
９−アントラアルデヒド（１００．０ｇ、０．４１５モ
ル）および酢酸ビニル（４００ｍｌ、３７４ｇ、４．３
４モル）の混合物をステンレス鋼ボンベ（ＰＡＲＲ）中
に入れ、２００℃（砂浴温度）に２４時間加熱し、次
に、冷却した。反応混合物を回転蒸発器により濃縮して
過剰量の酢酸ビニルを除去し、粗生成物を淡褐色の結晶
質固体として残留させた。２−クロロ−９−アントラア
ルデヒド６７０．０ｇ（２．７８モル）を消費した個別
のバッチからの粗生成物をプールした。ジエチルエーテ
ル（１．０ｌ）を用いた磨砕によって、オフホワイトの
結晶質固体を生じ、これを濾過によって補集し、ジエチ
ルエーテル（２×３００ｍｌ）で洗浄し、次に、真空乾
燥して目的化合物の６２９．０ｇ（６９．１％）（融点
１４５〜１５３℃）を取得した。
【０１１４】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ １０．５
８，１０．６４（２ｓ，１Ｈ），７．６３（ｍ）および
７．７６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５〜
７．３６（ｍ，６Ｈ），５．４６（ｍ，１Ｈ），４．２
９（ｓ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），１．８８，
１．９１（２ｓ，３Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ）。
【０１１５】瀘液および洗浄液の蒸発により濃褐色の油
が生じ、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ーによって塩化メチレン：ヘキサン（１：１）の溶剤混
合物で溶離して精製した。回収した固体をジエチルエー
テル：ヘキサン（１：１−４００ｍｌ）から再結晶して
付加的に所望の化合物の１７５．５ｇ（１９．３％）を
取得した。
【０１１６】ｅ．（９ＲＳ，１０ＲＳ，１２ＲＳ）−１
２−アセトキシ−２−クロロ−９，１０−ジヒドロ−
９，１０−エタノアントラセン−９−カルボン酸。
【０１１７】アセトン（８．０ｌ）中に溶解した（９Ｒ
Ｓ，１０ＲＳ，１２ＲＳ）−１２−アセトキシ−２−ク
ロロ−９，１０−ジヒドロ−９，１０−エタノアントラ
セン−９−カルボキシアルデヒド（６２９．０ｇ、１．
９２５モル）の撹拌溶液を、ジョーンズ試薬（１．５０
ｌ、約１．９３モル、Ｆｉｅｓｅｒ ＆ Ｆｉｅｓｅｒ
第１巻：第１４２頁に記載されたようにして得られた）
を用いて１時間の時間１０〜２０℃で処理した。ジョー
ンズ試薬の添加後に、反応混合物を室温で４時間撹拌し
た。ＴＬＣ分析［シリカゲル／塩化メチレン］は、アル
デヒド（Ｒf＝０．７３）の完全な消費を示した。イソ
プロパノール（１００ｍｌ）を添加し、反応混合物を１
８時間撹拌し、全ての過剰量のジョーンズ試薬を冷却す
ると、緑黒色スラッジ（クロム塩）上に白色の懸濁液が
生じた。白色上層液を取出し、スラッジをアセトン（５
×５００ｍｌ）で洗浄した。アセトン洗浄液を上層液と
合わせ、かつ回転蒸発器により２ｌの最終容量に濃縮し
た。残分を氷／水（１０ｌ）中に注入し、かつ５時間強
力に撹拌するとオフホワイトの固体が生じた。この物質
を濾過によって補集し、水（３×１ｌ）で洗浄し、次
に、真空蒸発して標題化合物６６５．３ｇ（９９％）、
融点２７０〜２７３℃（分解）を生じた。
【０１１８】
【外６】
【０１１９】ｆ．（９ＲＳ，１０ＲＳ，１２ＲＳ）−１
２−アセトキシ−２−クロロ−９，１０−ジヒドロ−
９，１０−エタノアントラセン−９−カルボン酸塩化
物。
【０１２０】（９ＲＳ，１０ＲＳ，１２ＲＳ）−１２−
アセトキシ−２−クロロ−９，１０−ジヒドロ−９，１
０−エタノアントラセン−９−カルボン酸（６６５．０
ｇ、１．９４モル）をトルエン(８．０ｌ)中で懸濁し
た。塩化チオニル（４００ｇ、３．３６モル）を第１の
分量に室温で添加し、次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドの触媒量(２ｍｌ)を添加した。この混合物を徐々に
還流温度（８０℃）へ１時間に亘って加熱し、次に、還
流下に８時間維持すると、澄明な琥珀色の溶液が生じ
た。冷却された反応混合物を、回転蒸発器によりポンプ
真空下に濃縮してトルエンを除去した。粗製酸塩化物を
ロウ状の褐色の固体（８０４ｇ、理論値に対して１１５
％）として単離し、かつそれ自体を次の反応に使用し
た。この物質の少量の試料を高真空下に乾燥させ、スペ
クトル特性決定のための試料を得た。
【０１２１】
【外７】
【０１２２】ｇ．（９ＲＳ，１０ＲＳ，１２ＲＳ）−１
２−アセトキシ−２−クロロ−９，１０−ジヒドロ−
９，１０−エタノアントラセン−９−カルボン酸アジ化
物。
【０１２３】例１ｆ中で得られた粗製酸塩化物（８０４
ｇ、約１．９４モル）を、アセトン（８．０ｌ）中に溶
解し、得られた溶液を氷／メタノール浴によって−５℃
に冷却した。撹拌混合物をアジ化ナトリウムの溶液（３
８０ｇ、水１．０ｌ中５．８４モル）で処理し、３０分
間の時間に亘って添加した。得られた褐色の懸濁液を０
℃で３時間撹拌し、次に、室温に加熱させた。この混合
物を、回転蒸発器により１５〜２０℃でポンプ真空を用
いて濃縮してアセトンを除去した。残分を水（５ｌ）と
トルエン（５ｌ）との間で分配し、１時間撹拌し、次
に、濾過した。２相の瀘液を分離し、水性部分をトルエ
ン（５×１ｌ）で抽出した。トルエン抽出液を使用して
予め単離されたフィルターケーキを再溶解させた。合わ
せたトルエン溶液をブライン溶液（２ｌ）で洗浄し、次
に、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。このトルエンを
濾過し、次に、回転蒸発器により１５〜２０℃でポンプ
真空下に２分の１容量に濃縮した。これによって、アジ
化アシルのトルエン溶液が生じ（定量的と思われる収
量）、これを次の反応に使用した。この溶液の少量の試
料を、高真空下に蒸発し、アジ化アシルの試料をオフホ
ワイトの粘着質の固体としてスペクトル特性決定のため
に単離した。
【０１２４】
【外８】
【０１２５】ｈ．（９ＲＳ，１０ＲＳ，１２ＲＳ）−１
２−アセトキシ−２−クロロ−９，１０−ジヒドロ−
９，１０−エタノアントラセン−９−イソシアネート。
【０１２６】例１ｇと同様にして得られた粗製アジ化ア
シルのトルエン溶液（約７１３．５ｇ、トルエン約６．
０ｌ中約１．９４モル）を、徐々に３０分間の時間に亘
って６５℃に加熱した。前記温度で、反応温度を９５℃
に上昇させる発熱を伴った窒素の急速な蒸発が生じた。
加熱マントルを発熱が静まるまで（約３０分間）除去
し、この後に、反応物を還流下に３時間加熱し、次に、
冷却させた。トルエンを回転蒸発器上でポンプ真空を用
いて除去し、粗製イソシアネートを濃い琥珀色の油状物
として単離した（７３８．５ｇ、理論値に対して１１２
％）。前記物質を、更に精製せずに次の反応に使用し
た。油の試料を高真空下に乾燥させ、スペクトル特性決
定のための試料を得た。
【０１２７】
【外９】
【０１２８】ｉ．（９ＲＳ，１０ＲＳ，１２ＲＳ）−９
−アミノ−２−クロロ−１２−ヒドロキシ−９，１０−
ジヒドロ−９，１０−エタノアントラセン。
【０１２９】例１ｈと同様にして得られた粗製イソシア
ネート（７３８．５ｇ、約１．９４モル）を無水エタノ
ール（７．０ｌ）中に溶解し、明琥珀色の溶液を生じ
た。撹拌溶液を２０％の水酸化ナトリウム水溶液（８０
０ｇ、水４ｌ中２０．０モル）で処理し、第１の分量に
室温で添加した。反応混合物は、塩基を添加すると直ち
に赤褐色に変わった。この混合物を還流下に８時間加熱
し、次に、冷却した。ＴＬＣ分析［シリカゲル／塩化メ
チレン］は、イソシアネート（Ｒf＝０．８０）の完全
な消費を示した。反応混合物を、回転蒸発器により濃縮
し、エタノールを除去し、生成物の水性懸濁液を残留さ
せ、これを塩化メチレン（３×５ｌ）で抽出した。合わ
せた抽出液を水（２ｌ）およびブライン溶液（１ｌ）で
洗浄し、次に、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過
し、次に、真空中で溶剤を除去すると、粗製アミノアル
コールが粘着質の黄褐色の固体として生じた。ジエチル
エーテル（１．０ｌ）を用いた磨砕によって、純粋な標
題化合物をクリーム色の粉末（４４５．８ｇ、８４．５
％）、融点１６４〜１６７℃として取得した。1ＨＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．０９〜７．４３（ｍ，７
Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７
７（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｂ
ｒｓ，３Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ）。
【０１３０】ｊ．（９ＲＳ，１０ＲＳ）−２−クロロ−
９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−
９−カルボキシアルデヒド。
【０１３１】例１ｉと同様にして得られた（９ＲＳ，１
０ＲＳ，１２ＲＳ）−９−アミノ−２−クロロ−１２−
ヒドロキシ−９，１０−ジヒドロ−９，１０−エタノア
ントラセン（４４５．５ｇ、１．６４モル）を、氷酢酸
（４．０ｌ）中に溶解し、得られた溶液を１０℃に冷却
した。水（１．４ｌ）中の亜硝酸ナトリウム（３４０．
０ｇ、４．９３モル）の溶液を１．７５時間の時間に亘
って反応混合物へ添加した。この混合物の温度を亜硝酸
の添加の間およびその後４時間１０℃に維持した。次
に、混合物を一晩中撹拌し、室温に加熱させた。ＴＬＣ
分析［シリカゲル／トルエン：酢酸エチル（４：１）］
は、所望のアルデヒド（Ｒf＝０．８０）へのアミノア
ルコール（Ｒf＝０．１２）の完全な変換を示した。反
応混合物を水（４ｌ）で希釈し、帯赤褐色のタールの沈
澱を生じた。水性上層液をタールからデカントし、砕い
た氷の同容量で希釈し、次に、固体の水酸化ナトリウム
でｐＨ＝５〜６に調節した。得られた水性混合物を、酢
酸エチル（３×１．５ｌ）で抽出した。合わせた酢酸エ
チル抽出液を使用してタールを再溶解し、得られた溶液
をブライン（２×１ｌ）で洗浄し、次に、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させた。濾過し、次に、真空中で溶剤を除
去すると、粗生成物が濃褐色の油として生じた。塩化メ
チレン：ヘキサン（１：１）の溶剤混合物で溶離したシ
リカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる前記物質
の精製によって濃黄色の油を取得し、これを放置して結
晶化した（３１１．７ｇ、７４．６％）。ジエチルエー
テル：ヘキサン（１：６−７００ｍｌ）を用いた磨砕に
より、純粋な標題化合物の第１収量が、オフホワイトの
結晶質の固体（２２４．１ｇ、５３．６％）、融点９１
〜９２℃として得られた。
【０１３２】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ １０．３
９（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈ
ｚ，１Ｈ，Ｈ−Ｃ（１）），７．３９（ｍ，１Ｈ），
７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．０１（ｍ，３Ｈ），４．３７（ｓ，１
Ｈ，Ｈ−Ｃ（１０）），２．８０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−Ｃ
（１１））。母液および洗浄液から回収された物質を、
カラムクロマトグラフィーによって精製し、前記のよう
にして付加的に標題化合物の６５．０ｇ（１５．５％）
を生じた。
【０１３３】ｋ．（９ＲＳ，１０ＲＳ）−２−クロロ−
９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−
９−カルボン酸。
【０１３４】アセトン（５．０ｌ）中に溶解した例１ｉ
と同様にして得られた（９ＲＳ，１０ＲＳ）−２−クロ
ロ−９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセ
ン−９−カルボキシアルデヒド（２９０．５ｇ、１．１
４モル）の撹拌溶液を１０℃に冷却し、ジョーンズ試薬
（９５０ｍｌ、約１．１９モル）で１時間に亘って処理
した。反応混合物を室温で一晩中撹拌し、次に、ＴＬＣ
［シリカゲル／塩化メチレン：ヘキサン（１：１）］に
よって分析した。所望のカルボン酸（Ｒf＝０．０〜
０．１５）へのアルデヒド（Ｒf＝０．５０）の変換が
完全であることを示した。イソプロパノール（１５０ｍ
ｌ）を添加し、混合物を更に３時間撹拌して全ての過剰
量のジョーンズ試薬を冷却した。アセトン上層液を、形
成していた緑黒色のスラッジからデカントし、このスラ
ッジをアセトン（２×１ｌ）で洗浄した。合わせたアセ
トン溶液を回転蒸発器により１．５ｌの容量に濃縮し、
次に、氷／水（６ｌ）中に強力に撹拌しながら注入し
た。黄白色のゴム状物を沈澱し、連続撹拌しながら徐々
に凝固した。この固体を濾過によって補集し、乳鉢およ
び乳棒でオフホワイトの微粉末に微粉砕し、次に、冷水
（２×１ｌ）で再洗浄した。真空乾燥により、標題化合
物をオフホワイトの粉末（３０４．８ｇ、９８．７
％）、融点１７５〜１７８℃として取得した。
【０１３５】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．５９
（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−Ｃ（１）），７．５
４（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２１
（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｍ，３
Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−Ｃ（１０）），２．８
８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−Ｃ（１１））。
【０１３６】ｌ．２−クロロ−９，１０−ジヒドロ−
９，１０−メタノ−９−アントラセンカルボン酸の光学
分割。
【０１３７】酢酸エチル（１．５ｌ）およびメタノール
（７５ｍｌ）中のラセミ体の２−クロロ−９，１０−ジ
ヒドロ−９，１０−メタノ−９−アントラセンカルボン
酸（１００ｇ、０．３７Ｍ）の溶液へ、固体（１Ｓ，２
Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリン（６１．１ｇ；
０．３７Ｍ）を添加した。十分に撹拌しながら、混合物
を還流温度に加熱し、３０分間維持し、かつ緩慢に２５
℃に冷却した。最低２時間後に、スラリーを濾過し、か
つ酢酸エチルで洗浄して濃厚なジアステロマーの塩（８
８．６ｇ；０．２０Ｍ；５５％；ジアステレオマーに比
率８０：２０、ＨＰＬＣによって測定した）を生じた。
濃厚な塩を３％のメタノール性酢酸エチル（２．７４
ｌ）中に懸濁し、還流温度に加熱し、３０分間維持し、
緩慢に２５℃に冷却し、２時間維持し、次に、濾過し、
かつ酢酸エチルで洗浄して更に濃厚な塩を得た（７０
ｇ；０．１６Ｍ；７９％；ジアステレオマーの比率９
５：５、ＨＰＬＣによって測定した）。５％のメタノー
ル性酢酸エチルを用いた更に濃厚な塩の同一方法を用い
た処理によって、高度に濃厚にされた塩（６０．０ｇ；
０．１４Ｍ；８５％；ジアステレオマーの比率９９：
１、ＨＰＬＣによって測定した）を生じた。この塩（６
０ｇ；０．１４Ｍ）を水（１ｌ）へ添加し、生じた懸濁
液を濃塩酸（１５ｍｌ）で酸性化してｐＨ２〜３とな
し、次に、ジエチルエーテル（３×５００ｍｌ）で抽出
した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発して油状物にした。ヘキサ
ンを添加し、蒸発してエナンチオマーに富んだ酸（３６
ｇ；０．１３Ｍ；回収率９８％；エナンチオマーの比率
９９：１、ＨＰＬＣによって測定した）を白色の固体と
して取得した。ヘキサン（３６０ｍｌ）およびシクロヘ
キサン（７２０ｍｌ）の混合物からの結晶化により、エ
ナンチオマー的に純粋な（９Ｓ，１０Ｓ）−２−クロロ
−９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノ−９−アント
ラセンカルボン酸を白色の固体（３０ｇ、０．１１モ
ル、８１％）融点１７２〜１７３℃として取得した。α
D＝＋１０１°（ｃ＝２．０、ＣＨＣｌ3）。
【０１３８】Ｃ16Ｈ11ＣｌＯ2の分析： 計測値： Ｃ，７０．９９；Ｈ，４．１０ 実測値： Ｃ，７０．８１；Ｈ，４．２１1 Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣＬ3：δ ２．８０〜２．９５
（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），６．９０〜７．
１０（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，
１Ｈ），７．２７〜７．３５（ｍ，１Ｈ），７．４８〜
７．６２（ｍ，２Ｈ）。
【０１３９】ＨＰＬＣ分析： カラム：Ｕｌｔｒｏｎ Ｏｖｏｍｕｃｏｉｄ（ＥＳ−Ｏ
ＶＭ）１５ｃｍ×６ｍｍ 溶離剤：１５％のアセトニトリル／８５％の水性ＫＨ２
ＰＯ4緩衝液（１０ｍＭ）を１Ｍの水酸化カリウムでｐ
Ｈ５．５に調節した。
【０１４０】流量：毎分１ｍｌ 波長：２３０ｎｍ 滞留時間：（＋）エナンチオマー１５．４分間／（−）
エナンチオマー１９．６分間 出発ピぺリジン成分を、次のようにして得た： ｍ．１−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル）
−４−ピぺリジンカルボン酸。
【０１４１】テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中のジ
−第三ブチルジカーボネート（１２．３ｇ、５６．３ｍ
モル）およびイソニペコチン酸（６．６１ｇ、５１．２
ｍモル）の溶液を、還流下に３時間加熱した。得られた
均一な溶液を室温に冷却し、溶剤を除去して白色の固体
を残留させ、これをヘキサン（５０ｍｌ）を用いて磨砕
し、かつ濾過によって単離した。この精製物をヘキサン
（４×５０ｍｌ）で洗浄し、かつ真空中で乾燥させた。
収量：１１．３０ｇ（４９．３ｍモル、９６％）。
【０１４２】
【外１０】
【０１４３】ｎ．Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル １−
（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル）−４−ピ
ぺリジンカルボキシアミド。
【０１４４】ジクロロメタン（２００ｍｌ）中の１−
（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル）−４−ピ
ぺリジンカルボン酸（１１．３ｇ、４９．３ｍモル）、
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド
（５．７７ｇ、５９．１ｍモル）、１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロク
ロリド（１１．３３ｇ、５９．１ｍモル）、４−ジメチ
ルアミノピリジン（６０２ｍｇ、４．９３ｍモル）およ
びトリエチルアミン（１４．９６ｇ、１４８．０ｍモ
ル）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。この混合物を
約２５ｍｌに濃縮し、次に、１Ｍの塩酸（７５ｍｌ）中
へ注入し、かつ酢酸エチル（３×７５ｍｌ）で抽出し
た。有機抽出液を、順次１Ｍの塩酸（５０ｍｌ）、１０
％（ｗ／ｖ）の炭酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍｌ）
およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、合わせ、Ｎａ2
ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、かつ蒸発して標題化合物
を澄明なシロップ状物（１２．０ｇ、４４．１ｍモル、
８９％）として取得した。1Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣＬ3：δ
４．２（ｂｒｍ，２Ｈ，ｅｑ−Ｈ−Ｃ（２）），３．
７２（ｓ，３Ｈ，°ＣＨ3）），３．１９（ｓ，３Ｈ，
ＮＣＨ3），２．８（ｂｒｍ，３Ｈ，ａｘ−Ｈ−Ｃ
（２），Ｈ−Ｃ（４）），１．７（ｂｒｍ，４Ｈ，Ｈ−
Ｃ（３）），１．４６（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ3）3Ｃ）。
【０１４５】ｏ．１−（１，１−ジメチルエチルオキシ
カルボニル）−４−（３−ピリジノイル）ピぺリジン。
【０１４６】テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のｎ−
ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５１Ｍ溶液の１４．
２ｍｌ、３５．５４ｍモル）の溶液を、＜−８５℃に冷
却し、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の３−ブロム
ピリジン（５．９０ｇ、３７．３１ｍモル）の溶液で滴
下法で処理した。得られた淡黄緑色の溶液を＜−８５℃
で１５分間撹拌し、次に、テトラヒドロフラン（５０ｍ
ｌ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル １−（１，１−ジ
メチルエチルオキシカルボニル）−４−ピぺリジンカル
ボキシアミド（８．８０ｇ、３２．３１ｍモル）で処理
した。反応混合物を−２０℃に１時間に亘って加熱し、
次に−６０℃に冷却し、水（２０ｍｌ）の添加によって
冷却した。この混合物を０℃に加熱し、３Ｍの塩酸の添
加によって酸性化してｐＨ約２となし、かつ０℃で１０
分間撹拌した。次に、この混合物を、１０％の水酸化ナ
トリウム水溶液（５０ｍｌ）中へ注入し、かつ酢酸エチ
ル（３×１５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を、順次
１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）およびブ
ライン（１００ｍｌ）で洗浄し、合わせ、Ｎａ2ＳＯ4上
で乾燥させ、濾過し、かつ濃縮して黄色の半固形物質を
残留させた。この物質をヘキサン（５０ｍｌ）で磨砕
し、生じた固体を濾過によって除去した。この固体をヘ
キサン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥して目的ケトン
（６．６２ｇ、２２．８ｍモル、７１％）をオフホワイ
トの針状物として取得した。瀘液から付加的なケトンの
３００ｍｇ（１．０３ｍモル、３％）を得た。1Ｈ Ｎ
ＭＲ ＣＤＣＬ3：δ ９．１６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈ
ｚ，１Ｈ，Ｈ−Ｃ（２′）），８．７９（ｄｄ，Ｊ＝
１．７Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−Ｃ（６′）），
８．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７，２．２，８．０Ｈｚ，
１Ｈ，Ｈ−Ｃ（４′）），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．
８，８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−Ｃ（５′）），４．１７
（ｂｒｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ，ｅｑ−Ｈ−（２）），
３．３９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−Ｃ（４）），２．９２（ｄ
ｄ，Ｊ＝１１．６，１１．６Ｈｚ，２Ｈ，ａｘ−Ｈ−Ｃ
（２）），１．８７（ｍ，２Ｈ，ｅｑ−Ｈ−Ｃ
（３）），１．７１（ｍ，２Ｈ，ａｘ−Ｈ−Ｃ
（３）），１．４７（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ3）3Ｃ）。
【０１４７】ｐ．（＋）−１−（１，１−ジメチルエチ
ルオキシカルボニル）ピぺリジン−４−イル−ピリジン
−３−イルメタノール。
【０１４８】メタノール（７５ｍｌ）中の１−（１，１
−ジメチルエチルオキシカルボニル）−４−（３−ピリ
ジノイル）ピぺリジン（５．０ｇ、１７．２２ｍモル）
の溶液を０℃に冷却し、水素化硼素ナトリウム（１．３
０ｇ、３４．４４ｍモル）を４回に分けて添加した。こ
の混合物を０℃で１時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、残
分を水（２５ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ、２×５
０ｍｌ）との間で分配した。有機抽出液を、順次１Ｎの
水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）およびブライン
（２５ｍｌ）で洗浄し、合わせ、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥さ
せ、濾過し、かつ蒸発して標題のアルコールを白色の泡
状物（５．０２ｇ、１７．１７ｍモル、９９％）として
取得した。
【０１４９】
【外１１】
【０１５０】ｑ．（＋）−ピぺリジン−４−イル−ピリ
ジン−３−イルメタノール。
【０１５１】トリフルオル酢酸（１００ｍｌ）を０℃に
冷却し、かつ１−（１，１−ジメチルエチル−オキシカ
ルボニル）ピぺリジン−４−イル−ピリジン−３−イル
メタノール（２０．４ｇ、６９．７７ｍモル）を有する
フラスコに添加した。強力なガス放出が観察された。混
合物を、ＴＬＣによって完全であると評価されるまで０
℃で撹拌した。過剰量のトリフルオル酢酸を真空中で除
去し、得られた残分を水（５０ｍｌ）に溶解した。この
水溶液を０℃に冷却し、水酸化ナトリウムペレットの添
加によって塩基性化してｐＨ約１２にした。ジクロロメ
タン（１０×１００ｍｌ）で水溶液を抽出することによ
って生成物を単離した。ジクロロメタンを蒸発し、標題
化合物をオフホワイトの固体（１２．０６ｇ、６２．７
３ｍモル、９０％）として残留させた。1Ｈ ＮＭＲ
（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ ８．４５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−Ｃ
（２′），Ｈ−Ｃ（６′）），７．６６（ｂｒｄ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−Ｃ（４′）），７．３４（ｄ
ｄ，Ｊ＝４．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−Ｃ
（３′）），４．２９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ
ＨＯＨ），２．６７（ｍ，２Ｈ，ｅｑ−Ｈ−Ｃ
（２）），２．２７（ｍ，２Ｈ，ａｘ−Ｈ−Ｃ
（２）），１．７０（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），１．５２
（ｍ，１Ｈ，Ｈ−Ｃ（４）），１．１０〜１．００
（ｍ，４Ｈ，Ｈ−Ｃ（３））。
【０１５２】ｒ．Ｒ−１−（４−ピぺリジル）−１−
（３−ピリジル）メタノールの光学分割。
【０１５３】無水エタノール（４７５ｍｌ）中のラセミ
体のピぺリジン−４−イル−ピリジン−３−イルメタノ
ール（２０．６４ｇ、１０７．５ｍモル）の溶液に、無
水エタノール（４００ｍｌ）中の（−）−２，３−ジベ
ンゾイル−Ｌ−酒石酸（３８．４９ｇ、１０７．５ｍモ
ル）を添加した。得られた混合物を還流温度に加熱し、
この温度で１０分間維持し、次に、室温に冷却させた。
生じた微晶質の物質を濾過によって単離し、濃厚なジア
ステレオマーの塩（３７．５ｇ、６８．１８ｍモル）の
試料を取得した。この濃厚な塩を４回エタノール（２．
５ｌ、２．４ｌ、２．１ｌ、１．４ｌ）から再結晶化し
て純粋なジアステレオマーの塩（１５．７３ｇ、２８．
５７ｍモル、２７％）を生じた。上記の純粋なジアステ
レオマーの塩（１５．７３ｇ、２８．５７ｍモル）を１
０％の水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）に溶解し、
この溶液を飽和したブライン（２５ｍｌ）で希釈し、か
つクロロホルム（１２×１００ｍｌ）で抽出した。合わ
せた抽出液を乾燥させ（Ｋ2ＣＯ3）、濾過し、かつ蒸発
してエナンチオマー的に純粋なアミンを白色の固体とし
て取得した。トルエン（７５ｍｌ）からの再結晶化によ
り、分析試料（４．７５ｇ、２４．７１ｍモル、９０
％）、融点１１８〜１１９．５℃、αD＝＋２７．３°
（ｃ＝１．４７，ＭｅＯＨ）を取得した。キラルな固定
相上でＨＰＬＣによって測定されたエナンチオマーの過
剰量：＞９９．５％。
【０１５４】Ｃ11Ｈ16Ｎ2Ｏの分析： 計測値： Ｃ，６８．７２；Ｈ，８．３９；Ｎ，１４．
５７ 実測値： Ｃ，６８．５０；Ｈ，８．１１；Ｎ，１４．
４９
【０１５５】
【外１２】
【０１５６】ＨＰＬＣ分析： カラム：キラルセル ＯＤ 溶離剤：９０％のヘキサン／１０％エタノール。
【０１５７】流量：毎分０．８ｍｌ 波長：２１５ｎｍ 滞留時間：（＋）エナンチオマー２０．１分間／（−）
エナンチオマー：１８．５分間 結晶から得られた母液を一緒にし、かつ約１ｌに濃縮し
た。生じた白色の微晶質の固体を濾過によって単離し、
塩の付加的な量（１８．７ｇ、３３．９６ｍモル）を取
得し、この場合、この塩はジアステレオマーの混合物
１：１であることが見出された。この物質を５回エタノ
ール（９００ｍｌ、６００ｍｌ、５５０ｍｌ、５００ｍ
ｌ、４５０ｍｌ）から再結晶し、純粋なジアステレオマ
ーの塩（４．６２ｇ、８．３９ｍモル、８％）を取得し
た。１０％の水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）への
塩の溶解による遊離塩基の生成、クロロホルム（１２×
５０ｍｌ）中への抽出、蒸発およびトルエン（２０ｍ
ｌ）からの再結晶により、付加的にエナンチオマー的に
純粋なアミン（１．４６ｇ、７．５９ｍモル、９１
％）、融点１１９〜１２２℃を取得した。キラルな固定
相上でＨＰＬＣによって測定されたエナンチオマーの過
剰量：９９％。
【０１５８】例 ２ Ｒ−１［１−（（９Ｒ，１０Ｒ）−２−クロロ−９，１
０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−イ
ルメチル）−４−ピぺリジル］−１−（３−ピリジル）
メタノール 以下に記載したようにして得られたクロロメタノアント
ラセンカルボン酸の（９Ｒ，１０Ｒ）エナンチオマー並
びにピぺリジンアルコールの（１Ｒ）エナンチオマーを
使用することを除いて例１に記載したのと同様の方法を
用い、標題化合物の塩化水素塩を白色の粉末（４８
％）、融点１９４〜１９７℃として得た。αD＝−１
８．２°（ｃ＝１．２１、メタノール） Ｃ27Ｈ27ＣｌＮ2Ｏ・２．０ＨＣｌ・１．５Ｈ2Ｏの分
析： 計測値： Ｃ，６１．０８；Ｈ，６．０７；Ｎ５．２７ 実測値： Ｃ，６１．０２；Ｈ，５．６９；Ｎ５．２１
【０１５９】
【外１３】
【０１６０】（９Ｒ，１０Ｒ）２−クロロ−９，１０−
ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−カルボ
ン酸を、次のように分解した： ａ．分割試薬として（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−プソイド
エフェドリンを使用することを除いて、例１ｌに記載し
たのと同様の方法を用い、（９Ｒ，１０Ｒ）−（−）−
２−クロロメタノアントラセン−９−カルボン酸を得
た。融点１６９〜１７０℃。αD＝１００．８（ｃ＝
２．０、ＣＨＣｌ3） Ｃ16Ｈ11ＣｌＯ2の分析： 計測値： Ｃ，７０．９９；Ｈ，４．１０ 実測値： Ｃ，７０．７５；Ｈ，４．１８1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ3）：δ ２．８０〜２．９５
（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），６．９０〜７．
１２（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，
１Ｈ），７．２７〜７．３６（ｍ，１Ｈ），７．４８〜
７．６４（ｍ，２Ｈ）。
【０１６１】例 ３ Ｓ−１−［１−（（９Ｓ，１０Ｓ）−２−クロロ−９，
１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−
イルメチル）−４−ピぺリジル］−１−（３−ピリジ
ル）メタノール。
【０１６２】以下に記載したようにして得られたピぺリ
ジンアルコールの（１Ｓ）エナンチオマー並びにクロロ
メタノアントラセンカルボン酸の（９Ｓ，１０Ｓ）エナ
ンチオマーを使用することを除いて例１に記載したのと
同様の方法を用い、標題化合物の塩化水素塩を白色の粉
末（６６％）、融点２２０〜２２７℃として得た。αD
＝＋１７．６°（ｃ＝０．５１、メタノール） Ｃ27Ｈ27ＣｌＮ2Ｏ・２ＨＣｌ・０．９Ｈ2Ｏの分析： 計測値： Ｃ，６２．１４；Ｈ，５．９６；Ｎ，５．３
８ 実測値： Ｃ，６２．１４；Ｈ，５．７３；Ｎ，５．５
２
【０１６３】
【外１４】
【０１６４】ａ．Ｓ−１−（４−ピぺリジル）−１−
（３−ピリジル）−メタノール。
【０１６５】例１ｒに記載したのと同様にＲ−１−（４
−ピぺリジル）−１−（３−ピリジル）メタノールによ
る合わせた母液を蒸発して白色の固体（３６ｇ）を残留
させた。この固体を１０％の水酸化ナトリウム水溶液
（２００ｍｌ）に溶解し、連続抽出装置に入れ、ジクロ
ロメタン（１．８ｌ）で２２時間に亘って抽出した。こ
のジクロロメタン溶液を蒸発して黄色の半固体を残留さ
せ、これを熱いトルエン（３００ｍｌ）中に懸濁し、か
つ濾過した。この固体をクロロホルム（１００ｍｌ）中
に懸濁し、かつ濾過した。合わせた瀘液を蒸発して淡黄
色の泡状物（９．５５ｇ、４９．６７ｍモル）を残留さ
せ、この場合、この泡状物は約８０％の純度のＳ：Ｒエ
ナンチオマーのアルコールの７５：２５の混合物である
ことが見出された。この固体をエタノール（２２０ｍ
ｌ）中に溶解し、かつエタノール（１８５ｍｌ）中のジ
ベンゾイル−Ｄ−酒石酸（１７．７８ｇ、４９．６７ｍ
モル）の溶液を添加した。この混合物を還流温度に１０
分間で加熱し、次に、室温に冷却し、この場合、白色の
微晶質の固体を沈澱した。微晶質の塩を濾過によって単
離し、新鮮なエタノール（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥さ
せてジアステレオマーに富んだ塩（８３：１７、Ｓ：Ｒ
アミン、２０．５１ｇ、３７．２５ｍモル）を取得し
た。この塩を３回エタノール（１．２ｌ、１．０ｌ、
０．９５ｌ）から再結晶し、ジアステレオマー的に純粋
な塩（１０．２６ｇ、１８．６５ｍモル、３４％）を得
た。この塩を１０％の水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍ
ｌ）および飽和したブライン（２０ｍｌ）中に溶解し、
遊離塩基をクロロホルム（１２×５０ｍｌ）中へ抽出し
た。クロロホルム抽出液を合わせ、乾燥させ（Ｋ2Ｃ
Ｏ3）、濾過し、かつ蒸発してオフホワイトの固体
（３．２６ｇ）を残留させた。これをトルエン（４０ｍ
ｌ）から再結晶し、エナンチオマー的に純粋なＳ−１−
（４−ピぺリジル）−１−（３−ピリジル）メタノール
（２．９３ｇ、１５．２３ｍモル、３２％）を白色の固
体、融点１１７．５〜１１９℃として得た。αD＝−２
４．９°（ｃ＝１．８９ＭｅＯＨ）。
【０１６６】キラルな固定相上でＨＰＬＣによって測定
されたエナンチオマーの過剰量：＞９９．５％。
【０１６７】Ｃ11Ｈ16Ｎ2Ｏの分析： 計測値： Ｃ，６８．７２；Ｈ，８．３９；Ｎ，１４．
５７ 実測値： Ｃ，６８．７８；Ｈ，８．４６；Ｎ，１４．
５１
【０１６８】
【外１５】
【０１６９】ＨＰＬＣ分析： カラム：キラルセル ＯＤ 溶離剤：９０％のヘキサン／１０％エタノール。
【０１７０】流量：毎分０．８ｍｌ 波長：２１５ｎｍ 滞留時間：（＋）エナンチオマー２０．１分間／（−）
エナンチオマー：１８．５分間。
【０１７１】例 ４ Ｓ−１−［１−（（９Ｒ，１０Ｒ）−２−クロロ−９，
１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−
イルメト−イル）−４−ピぺリジル］−１−（３−ピリ
ジル）メタノール。
【０１７２】ピぺリジンアルコールの（１Ｓ）エナンチ
オマーおよびクロロメタノアントラセンカルボン酸の
（９Ｒ，１０Ｒ）エナンチオマーを使用することを除い
て例１に記載したのと同様の方法を用い、標題化合物の
塩化水素塩を白色の粉末（５１％）、融点２２０〜２２
５℃として得た。αD＝−４４．０°（ｃ＝０．５、Ｍ
ｅＯＨ） Ｃ27Ｈ27ＣｌＮ2Ｏ・２ＨＣｌの分析： 計測値： Ｃ，６４．３５；Ｈ，５．８０；Ｎ，５．５
５ 実測値： Ｃ，６４．５０；Ｈ，５．９５；Ｎ，５．３
０
【０１７３】
【外１６】
【０１７４】例 ５ （Ｒ，Ｓ）−１−［１−（（９ＲＳ，１０ＲＳ）−２−
クロロ−９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアント
ラセン−９−イルメチル）−４−ピペリジル］−１−
（３−ピリジル）メタノール。
【０１７５】テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中のｎ−
ブチルリチウム（ヘキサン中２．２９Ｍの溶液の２．２
４ｍｌ、５．１５ｍモル）の溶液を＜−８０℃に冷却
し、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の３−ブロムピリ
ジン（８１３ｍｇ、５．１５ｍモル）の溶液で滴下法で
処理した。得られた黄緑色の溶液を＜−８０℃で３０分
間撹拌し、次に、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の
ジクロロメタノアントラセンピぺリジンアルデヒド
（１．４５ｇ、４．１２ｍモル）の溶液で処理した。こ
の混合物を−６０℃で１時間撹拌し、次に、１０％の水
酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）中に注入し、かつク
ロロホルム（３×７５ｍｌ）で抽出した。有機抽出液
を、順次１０％の水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）
およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、合わせ、乾燥さ
せ（Ｋ2ＣＯ3）、濾過し、かつ蒸発して琥珀色の泡状物
（１．９ｇ）を残留させた。シリカゲル上のフラッシュ
クロマトグラフィー（溶離剤：３％のメタノール／クロ
ロホルム、０．１％ＮＨ4ＯＨ）による前記物質の精製
によって、標題化合物（１．４６ｇ）を白色の泡状物と
して取得した。エーテル性塩化水素を用いた前記物質の
処理によって、白色の固体を取得し、この場合、メタノ
ール／エーテル（１：３０、１５０ｍｌ）から再沈澱し
てジヒドロクロリド塩を生じ、この場合、水（１５０ｍ
ｌ）中に溶解し、溶液を凍結乾燥して標題化合物（１．
２９ｇ、２．５６ｍモル、６２％）を白色の粉末、融点
２１９〜２２５℃（分解）として生じた。
【０１７６】 Ｃ27Ｈ27ＣｌＮ2Ｏ・２ＨＣｌ・１．４Ｈ2Ｏの分析： 計測値： Ｃ，６１．２９；Ｈ，６．０６；Ｎ，５．２
９ 実測値： Ｃ，６１．０７；Ｈ，５．７４；Ｎ，５．２
４
【０１７７】
【外１７】
【０１７８】出発ピぺリジンアルデヒドを、次にように
して得た： ａ．１−（（９ＲＳ，１０ＲＳ）−２−クロロ−９，１
０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−イ
ルメチル）−４−ホルミルピぺリジン。
【０１７９】ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の塩化オ
キザリル（４．５１ｇ３５．６ｍモル）の溶液を＜−６
０℃に冷却し、ジメチルスルホキシド（２．９２ｇ、３
７．４ｍモル）で滴下法で処理した。得られた溶液を−
６５℃で１５分間撹拌し、次に、ジクロロメタン（３０
ｍｌ）中の１−（（９ＲＳ，１０ＲＳ）−２−クロロ−
９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−
９−イルメチル）−４−ピぺリジンメタノール（８．４
０ｇ、２３．７ｍモル）の溶液で滴下法で処理した。反
応混合物を−６５℃で１時間撹拌し、次に、トリエチル
アミン（７．２０ｇ、７１．２ｍモル）で処理し、かつ
室温に加熱させた。次に、この混合物を１０％の水酸化
ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）中に注入し、かつクロ
ロホルム（３×１５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出液
を、順次１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）
およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、合わせ、乾燥
させ（Ｋ2ＣＯ3）、濾過し、かつ蒸発して標題化合物を
琥珀色の泡状物（８．１２ｇ、２３．１ｍモル、９７
％）として残留させた。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳ
Ｏ）：９．５７（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），７．２５（ｍ，
４Ｈ），６．９４（ｍ，３Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ，
Ｈ−Ｃ（１０）），３．３４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2Ｎ），
２．８７（ｍ，２Ｈ，ｅｑ−Ｈ−Ｃ（２′））、２．５
０（ｓ，２Ｈ，Ｈ−Ｃ（１１）），２．２９（ｍ，３
Ｈ，ａｘ−Ｈ−Ｃ（２′），Ｈ−Ｃ（４′）），１．７
５（ｍ，２Ｈ，ｅｑ−Ｈ−Ｃ（３′）），１．４６
（ｍ，２Ｈ，ａｘ−Ｈ−Ｃ（３′））。
【０１８０】ｂ．１−（（９ＲＳ，１０ＲＳ）−２−ク
ロロ−９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラ
セン−９−イルメチル）−４−ピぺリジンメタノール。
【０１８１】テトラヒドロフラン（１７５ｍｌ）中の水
素化アルミニウムリチウム（４．５３ｇ、１１９．５ｍ
モル）の懸濁液を還流温度に加熱し、かつテトラヒドロ
フラン（７５ｍｌ）中のエチル １−（（９ＲＳ，１０
ＲＳ）−２−クロロ−９，１０−ジヒドロ−９，１０−
メタノアントラセン−９−イルカルボニル）−４−ピぺ
リジンカルボキシレート（９．８３ｇ、２３．９ｍモ
ル）の溶液で滴下法で還流温度を維持するのに十分な速
度で処理した。添加の完結時に、混合物を還流下に１時
間撹拌し、次に、０℃に冷却し、かつ水（４．５ｍ
ｌ）、１０％の水酸化ナトリウム水溶液（４．５ｍｌ）
および水（１３．５ｍｌ）の連続添加によって冷却し
た。得られた乳白色の懸濁液をセリットで処理し、室温
に加熱し、かつ１５分間撹拌した。固体をセリットを通
した濾過によって除去し、フィルターケーキをテトラヒ
ドロフラン／メタノール（２０：１、２×２００ｍｌ）
で洗浄し、かつ瀘液を蒸発させた。得られた固体の酢酸
エチル／ヘキサン（１：１、５０ｍｌ）を用いた磨砕お
よび溶剤の蒸発によって標題化合物を白色の固体（８．
４０ｇ、２３．７ｍモル、９９％）として取得した。1
Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ ７．２４（ｍ，４
Ｈ），６．９３（ｍ，４Ｈ），４．３９（ｂｒｓ．１
Ｈ，ＣＨ2ＯＨ），４．３０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−Ｃ（１
０）），３．３６〜３．２１（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2ＯＨ，
ＣＨ2Ｎ），２．９６（ｍ，２Ｈ，ｅｑ−Ｈ−Ｃ
（２′）），２．４６（ｓ，２Ｈ，Ｈ−Ｃ（１１）），
２．１５（ｍ，２Ｈ，ａｘ−Ｈ−Ｃ（２′）），１．６
０（ｍ，２Ｈ，ｅｑ−Ｈ−Ｃ（３′）），１．３５
（ｍ，１Ｈ，Ｈ−Ｃ（４′）），１．１０（ｍ，２Ｈ，
ａｘ−Ｈ−Ｃ（３′））。
【０１８２】ｃ．エチル １−（（９ＲＳ，１０ＲＳ）
−２−クロロ−９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノ
アントラセン−９−イルカルボニル）−４−ピぺリジン
カルボキシレート。
【０１８３】トルエン（７５ｍｌ）中の例１ｊに記載し
たようにして得られた１−（（９ＲＳ，１０ＲＳ）−２
−クロロ−９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノ−９
−アントラセンカルボン酸（７．５０ｇ、２７．７ｍモ
ル）の懸濁液を、塩化チオニル（４．１２ｇ、３４．６
ｍモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）
で処理した。この混合物を還流温度に３時間で加熱し、
次に、室温に冷却し、かつイソニペコチン酸エチル（１
０．８８ｇ、６９．２５ｍモル）で処理した。得られた
濃厚なスラリーを室温で１６時間撹拌し、次に、１Ｎの
塩酸（１００ｍｌ）中に注入し、かつ酢酸エチル（３×
１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を、順次１Ｎの塩
酸（１００ｍｌ）、１０％の重炭酸ナトリウム水溶液
（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄
し、合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、かつ蒸
発して琥珀色の油を留め、これを放置して凝固させた。
微晶質の生成物をヘキサン（３００ｍｌ）およびエーテ
ル（２５ｍｌ）で磨砕し、濾過によって単離し、ヘキサ
ン／エーテル（１０：１、５０ｍｌ）で洗浄し、かつ空
気乾燥させて標題化合物（９．８３ｇ、２３．９ｍモ
ル、８９％）を白色の固体として取得した。1Ｈ ＮＭ
Ｒ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ ７．５（ｂｒ，１Ｈ，Ｈ−
Ｃ（１）），７．３５（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｍ，３
Ｈ），４．５（ｂｒ，１Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ，Ｈ
−Ｃ（１０）），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２
Ｈ，ＣＨ2ＣＨ3），３．６（ｂｒ，１Ｈ），３．２〜
２．５５（ｂｒｍ，６Ｈ），２．０５〜１．４５（ｂｒ
ｍ，５Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ2ＣＨ3）。
【０１８４】例 ６ １−［１−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノア
ントラセン−９−イルメチル）−４−ピぺリジル］−１
−（３−ピリジル）メタノール。
【０１８５】以下に記載したようにして得られたピぺリ
ジンアルデヒドを使用することを除いて例５に記載した
のと同様の方法によって、標題化合物の塩化水素塩を白
色の粉末（５５％）、融点２３５〜２３８℃として得
た。
【０１８６】 Ｃ27Ｈ28Ｎ2Ｏ・２．０ＨＣｌ・１．４Ｈ2Ｏの分析： 計測値： Ｃ，６５．５５；Ｈ，６．６８；Ｎ，５．６
６ 実測値： Ｃ，６５．４４；Ｈ，６．５６；Ｎ，５．５
５
【０１８７】
【外１８】
【０１８８】出発ピぺリジンアルデヒドを、次にように
して得た： ａ．１−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアン
トラセン−９−イルメチル）−４−ホルミルピぺリジ
ン。
【０１８９】ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の塩化オ
キザリル（３．８６ｇ３０．４ｍモル）の溶液を−６０
℃に冷却し、かつジメチルスルホキシド（２．４９ｇ、
３１．８９ｍモル）で滴下法で処理し、強力なガス蒸発
を生じた。得られた混合物を−６０℃で１５分間撹拌
し、次に、ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の１−（９，
１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−
イルメチル）４−ピぺリジンメタノール（６．４７ｇ、
２０．２５ｍモル）の溶液で滴下法で処理した。この混
合物を−６０℃で１時間撹拌し、次に、トリエチルアミ
ン（６．１５ｇ、６０．７５ｍモル）で処理した。この
反応物を室温に加熱させ、次に、１０％の水酸化ナトリ
ウム水溶液（５０ｍｌ）中に注入し、かつクロロホルム
（３×７５ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を、順次１Ｎ
の水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）およびブライン
（５０ｍｌ）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（Ｋ2Ｃ
Ｏ3）、濾過し、蒸発して淡褐色の固体を留めた。ヘキ
サン（５０ｍｌ）を用いて磨砕し、次に濾過すると、標
題化合物（５．０９ｇ、１６．０５ｍモル、７９％）が
淡褐色の固体として生じた。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳ
Ｏ）：δ ９．５７（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），７．２８
（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｍ，
４Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−Ｃ（１０）），３．
３４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2Ｎ），２．８６（ｍ，２Ｈ，ｅ
ｑ−Ｈ−Ｃ（２′）），２．４５（ｓ，２Ｈ，Ｈ−Ｃ
（１１）），２．２９（ｍ，３Ｈ，ａｘ−Ｈ−Ｃ
（２′），Ｈ−Ｃ（４′）），１．７６（ｍ，２Ｈ，ｅ
ｑ−Ｈ−Ｃ（３′）），１．４５（ｍ，２Ｈ，ａｘ−Ｈ
−Ｃ（３′））。
【０１９０】ｂ．１−（９，１０−ジヒドロ−９，１０
−メタノアントラセン−９−イルメチル）４−ピぺリジ
ン−メタノール。
【０１９１】テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のエチ
ル １−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアン
トラセン−９−イルカルボニル）−４−ピぺリジンカル
ボキシレート（３３．０ｇ、８８．４ｍモル）の溶液
を、テトラヒドロフラン（７０ｍｌ）中の水素化アルミ
ニウムリチウムの懸濁液へ滴下法で添加し、還流温度で
維持した。添加の完結時に、混合物を還流下に２時間維
持し、次に、０℃に冷却し、順次１０％の水酸化ナトリ
ウム水溶液（４．７ｍｌ）、水（４．７ｍｌ）および１
０％の水酸化ナトリウム水溶液（１４．１ｍｌ）で処理
した。得られた白色のスラリーを３０分間撹拌し、珪藻
土（２５ｇ）で処理し、珪藻土のパッドを通して濾過し
た。フィルターケーキをテトラヒドロフラン／メタノー
ル（２０：１、２×２００ｍｌ）で洗浄した。この瀘液
を蒸発すると標題化合物が淡褐色の固体（２３．５ｇ、
７７．０ｍモル、８７％）として生じた。1Ｈ ＮＭＲ
（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ ７．２５（ｍ，２Ｈ），７．
１８（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１
Ｈ，ＣＨ2ＯＨ），４．２９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−Ｃ（１
０）），３．３２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2Ｎ），３．２１
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2ＯＨ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１１．
２Ｈｚ，ｅｑ−Ｈ−Ｃ（２′）），２．４４（ｓ，２
Ｈ，Ｈ−Ｃ（１１）），２．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．
２，１１．２Ｈｚ，ａｘ−Ｈ−Ｃ（２′）），１．５８
（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，ｅｑ−Ｈ−Ｃ（３′）），
１．３４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−Ｃ（４′）），１．１０（ｄ
ｄｄ，Ｊ＝３．５，１１．０，１１．２Ｈｚ，２Ｈ，ａ
ｘ−Ｈ−Ｃ（３′））。
【０１９２】ｃ．エチル １−（９，１０−ジヒドロ−
９，１０−メタノアントラセン−９−イルカルボニル）
−４−ピぺリジンカルボキシレート。
【０１９３】トルエン（１６０ｍｌ）中の９，１０−ジ
ヒドロ−９，１０−メタノ−９−アントラセン−カルボ
ン酸（２１．８ｇ、９２．４ｍモル）の溶液を塩化チオ
ニル（１１．７ｇ、９９ｍモル）およびＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（０．１ｇ）で処理した。得られた溶液
を還流温度に２時間で加熱し、次に、室温に冷却した。
次に、この混合物をトルエン（２０ｍｌ）中のイソニぺ
コチン酸エチル３１．１ｇ、１９８ｍモル）の溶液で滴
下法で処理し、この場合、氷／水浴を反応温度＜３５℃
を維持するのに使用した。添加の完結時に、この混合物
を室温で１時間撹拌し、次に、順次１０％の塩酸（４０
ｍｌ）、水（４０ｍｌ）、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶
液（４０ｍｌ、水（４０ｍｌ）およびブライン（４０ｍ
ｌ）で洗浄した。この水性洗浄液をトルエン（１００ｍ
ｌ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥させ（Ｍｇ
ＳＯ4）、濾過し、かつ濃縮して標題化合物（３３．０
ｇ、８５．２ｍモル、９２％）をオフホワイトの固体と
して取得した。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ
７．３３〜７．１４（ｍ，４Ｈ），６．９９（ｍ，４
Ｈ），４．５４（ｂｒ，１Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ，
Ｈ−Ｃ（１０）），４．０９（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２
Ｈ，ＣＨ2ＣＨ3），３．８（ｂｒ．１Ｈ），３．０〜
２．５（ｂｒ，６Ｈ），２．０５〜１．４５（ｂｒ，５
Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ2Ｃ
Ｈ3）。
【０１９４】例 ７ （Ｒ，Ｓ）−１−［１−（９，１０−ジヒドロ−９，１
０−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−ピぺ
リジル］−１−（２−ピリジル）メタノール。
【０１９５】リチオ化法での２−ブロムピリジンおよび
例６ａに記載したようにして得られたピぺリジンアルデ
ヒドを使用することを除いて例５に記載したのと同様の
方法で、標題化合物の塩化水素塩を白色の粉末（４１
％）、融点２１１〜２１４℃として得た。
【０１９６】 Ｃ27Ｈ28Ｎ2Ｏ・２．０ＨＣｌ・１．２５Ｈ2Ｏの分析： 計測値： Ｃ，６５．９２；Ｈ，６．６６；Ｎ，５．６
９ 実測値： Ｃ，６６．００；Ｈ，６．６３；Ｎ，５．５
７
【０１９７】
【外１９】
【０１９８】例 ８ （Ｒ，Ｓ）−１−［１−（（９ＲＳ，１０ＲＳ）−２−
クロロ−９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアント
ラセン−９−イルメチル）−４−ピぺリジル］−１−
（２−ピリジル）メタノール。
【０１９９】リチオ化法での２−ブロムピリジンおよび
例５ａに記載したようにして得られたピぺリジンアルデ
ヒドを使用することを除いて例５に記載したのと同様の
方法で、標題化合物の塩化水素塩を白色の粉末（５３
％）、融点２３０〜２３４℃として得た。
【０２００】Ｃ27Ｈ27ＣｌＮ2Ｏ・２．０ＨＣｌ・０．
８Ｈ2Ｏの分析： 計測値： Ｃ，６２．５７；Ｈ，５．９５；Ｎ，５．４
０ 実測値： Ｃ，６２．４８；Ｈ，６．０３；Ｎ，５．２
５
【０２０１】
【外２０】
【０２０２】例 ９ （Ｒ，Ｓ）−１−［１−（９，１０−ジヒドロ−９，１
０−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−ピぺ
リジル］−１−（４−イソキノリル）メタノール。
【０２０３】リチオ化法での４−ブロムイソキノリンお
よび例６ａに記載したようにして得られたピぺリジンア
ルデヒドを使用することを除いて例５に記載したのと同
様の方法で、標題化合物の塩化水素塩を白色の粉末（３
０％）、融点２１５〜２２０℃として得た。
【０２０４】 Ｃ31Ｈ30Ｎ2Ｏ・２．０ＨＣｌ・１．０Ｈ2Ｏの分析： 計測値： Ｃ，６９．２７；Ｈ，６．３８；Ｎ，５．２
１ 実測値： Ｃ，６９．４５；Ｈ，６．３４；Ｎ，５．２
５
【０２０５】
【外２１】
【０２０６】例 １０ （Ｒ，Ｓ）−１−［１−（９，１０−ジヒドロ−９，１
０−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−ピぺ
リジル］−１−（３−キノリル）メタノール。
【０２０７】リチオ化法での３−ブロムキノリンおよび
例６ａに記載したようにして得られたピぺリジンアルデ
ヒドを使用することを除いて例５に記載したのと同様の
方法で、標題化合物の塩化水素塩を白色の粉末（５７
％）、融点１９５〜２０５℃として得た。
【０２０８】 Ｃ31Ｈ30Ｎ2Ｏ・２．０ＨＣｌ・１．５Ｈ2Ｏの分析： 計測値： Ｃ，６８．１２；Ｈ，６．４５；Ｎ，５．１
３ 実測値： Ｃ，６８．２４；Ｈ，６．１８；Ｎ，４．９
９
【０２０９】
【外２２】
【０２１０】例 １１ （Ｒ，Ｓ）−１−［１−（９，１０−ジヒドロ−９，１
０−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−ピぺ
リジル］−１−（３−メトキシフェニル）メタノール。
【０２１１】リチオ化法での３−ブロムアニソールおよ
び例６ａに記載したようにして得られたピぺリジンアル
デヒドを使用することを除いて例５に記載したのと同様
の方法で、標題化合物の塩化水素塩を白色の粉末（７７
％）、融点１８０〜１８４℃として得た。
【０２１２】 Ｃ29Ｈ31ＮＯ2・１．０ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏの分析： 計測値： Ｃ，７３．９５；Ｈ，７．０６；Ｎ，２．９
７ 実測値： Ｃ，７３．６９；Ｈ，７．２６；Ｎ，２．８
６
【０２１３】
【外２３】
【０２１４】例 １２ （Ｒ，Ｓ）−１−［１−（９，１０−ジヒドロ−９，１
０−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−ピぺ
リジル］−１−（４−メトキシフェニル）メタノール。
【０２１５】リチオ化法での３−ブロムアニソールおよ
び例６ａに記載したようにして得られたピぺリジンアル
デヒドを使用することを除いて例５に記載したのと同様
の方法で、標題化合物の塩化水素塩を白色の粉末（３３
％）、融点１０９〜１１５℃として得た。
【０２１６】Ｃ29Ｈ31ＮＯ2・１．０Ｃ6Ｈ8Ｏ7・１．２
５Ｈ2Ｏの分析： 計測値： Ｃ，６３．６９；Ｈ，６．３７；Ｎ，２．０
３ 実測値： Ｃ，６３．６９；Ｈ，６．１４；Ｎ，２．０
５
【０２１７】
【外２４】
【０２１８】例 １３ （Ｒ，Ｓ）−１−［１−（９，１０−ジヒドロ−９，１
０−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−ピぺ
リジル］−１−（１−ナフチル）メタノール。
【０２１９】リチオ化法での１−ブロムナフタレンおよ
び例６ａに記載したようにして得られたピぺリジンアル
デヒドを使用することを除いて例５に記載したのと同様
の方法で、標題化合物の塩化水素塩を白色の粉末（６４
％）、融点１８５〜１９０℃として得た。
【０２２０】 Ｃ32Ｈ31ＮＯ・１．０ＨＣｌ・０．７Ｈ2Ｏの分析： 計測値： Ｃ，７７．６９；Ｈ，６．８０；Ｎ，２．８
３ 実測値： Ｃ，７７．５９；Ｈ，６．７１；Ｎ，２．８
０
【０２２１】
【外２５】
【０２２２】例 １４ （Ｒ，Ｓ）−１−［１−（９，１０−ジヒドロ−９，１
０−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−ピぺ
リジル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）メタノー
ル。
【０２２３】リチオ化法での１−ブロム−３，４−ジク
ロロベンゼンおよび例６ａに記載したようにして得られ
たピぺリジンアルデヒドを使用することを除いて例５に
記載したのと同様の方法で、標題化合物の塩化水素塩を
白色の粉末（３３％）、融点１８７〜１９３℃として得
た。
【０２２４】Ｃ28Ｈ27Ｃｌ2ＮＯ・１．０ＨＣｌ・０．
６Ｈ2Ｏの分析： 計測値： Ｃ，６５．７２；Ｈ，５．７５；Ｎ，２．７
３ 実測値： Ｃ，６５．６４；Ｈ，５．５８；Ｎ，２．６
６
【０２２５】
【外２６】
【０２２６】例 １５ （Ｒ，Ｓ）−１−［１−（（９ＲＳ，１０ＲＳ）−２−
クロロ−９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアント
ラセン−９−イルメチル）−４−ピぺリジル］−１−
（３−メトキシフェニル）メタノール。
【０２２７】リチオ化法での３−ブロムアニソールおよ
び例５ａに記載したようにして得られたピぺリジンアル
デヒドを使用することを除いて例５に記載したのと同様
の方法で、標題化合物のクエン酸塩を白色の粉末（２１
％）、融点１３２℃として得た。
【０２２８】Ｃ29Ｈ30ＣｌＮＯ2・１．２Ｃ6Ｈ8Ｏ7・
０．２Ｈ2Ｏの分析： 計測値： Ｃ，６２．２９；Ｈ，５．７８；Ｎ，１．９
９ 実測値： Ｃ，６２．１５；Ｈ，５．７１；Ｎ，２．０
３
【０２２９】
【外２７】
【０２３０】例 １６ （Ｒ，Ｓ）−１−［１−（（９ＲＳ，１０ＲＳ）−２−
クロロ−９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアント
ラセン−９−イルメチル）−４−ピぺリジル］−１−
（３−メトキシフェニル）メタノール。
【０２３１】例１５に記載したのと同様の方法で、標題
化合物の塩化水素塩を白色の粉末（５９％）、融点１６
５〜１７０℃として得た。
【０２３２】Ｃ29Ｈ30ＣｌＮＯ2・１．０ＨＣｌ・０．
２５Ｈ2Ｏの分析： 計測値： Ｃ，６９．５３；Ｈ，６．３４；Ｎ，２．８
０ 実測値： Ｃ，６９．５４；Ｈ，６．３１；Ｎ，２．７
２
【０２３３】
【外２８】
【０２３４】例 １７ （Ｒ，Ｓ）−１−［１−（９，１０−ジヒドロ−９，１
０−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−ピぺ
リジル］−１−（４−メチルフェニル）メタノール。
【０２３５】リチオ化法での４−ブロムトルエンおよび
例６ａに記載したようにして得られたピぺリジンアルデ
ヒドを使用することを除いて例５に記載したのと同様の
方法で、標題化合物の塩化水素塩を白色の粉末（２４
％）、融点１８０〜１８２℃として得た。
【０２３６】 Ｃ29Ｈ31ＮＯ・１．０ＨＣｌ・１．２Ｈ2Ｏの分析： 計測値： Ｃ，７４．４８；Ｈ，７．４１；Ｎ，２．９
９ 実測値： Ｃ，７４．４４；Ｈ，７．１４；Ｎ，２．９
９
【０２３７】
【外２９】
【０２３８】例 １８ （Ｒ，Ｓ）−１−［１−（９，１０−ジヒドロ−９，１
０−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−ピぺ
リジル］−１−（２−メトキシフェニル）メタノール。
【０２３９】リチオ化法での２−ブロムアニソールおよ
び例６ａに記載したようにして得られたピぺリジンアル
デヒドを使用することを除いて例５に記載したのと同様
の方法で、標題化合物のクエン酸塩を白色の粉末（３３
％）、融点１１５〜１２０℃として得た。
【０２４０】Ｃ29Ｈ31ＮＯ2・１．３Ｃ6Ｈ8Ｏ7・０．６
Ｈ2Ｏの分析： 計測値： Ｃ，６４．４１；Ｈ，６．２５；Ｎ，２．０
４ 実測値： Ｃ，６４．４２；Ｈ，６．０６；Ｎ，２．１
０
【０２４１】
【外３０】
【０２４２】例 １９ （Ｒ，Ｓ）−１−［１−（９，１０−ジヒドロ−９，１
０−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−ピぺ
リジル］−１−（２，５−ジメトキシフェニル）メタノ
ール。
【０２４３】リチオ化法での１−ブロム−２，５−ジメ
トキベンゼンおよび例６ａに記載したようにして得られ
たピぺリジンアルデヒドを使用することを除いて例５に
記載したのと同様の方法で、標題化合物のクエン酸塩を
白色の粉末（３４％）、融点１３５〜１３７℃として得
た。
【０２４４】Ｃ30Ｈ33ＮＯ3・１．０Ｃ6Ｈ8Ｏ7・１．２
Ｈ2Ｏの分析： 計測値： Ｃ，６４．６０；Ｈ，６．５３；Ｎ，２．０
９ 実測値： Ｃ，６４．３９；Ｈ，６．１８；Ｎ，２．１
３
【０２４５】
【外３１】
【０２４６】例 ２０ （Ｒ，Ｓ）−１−［１−（９，１０−ジヒドロ−９，１
０−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−ピぺ
リジル］−１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタノ
ール。
【０２４７】リチオ化法での１−ブロム−２，４−ジメ
トキベンゼンおよび例６ａに記載したようにして得られ
たピぺリジンアルデヒドを使用することを除いて例５に
記載したのと同様の方法で、標題化合物のクエン酸塩を
白色の粉末（２２％）、融点１４５〜１５０℃として得
た。
【０２４８】 Ｃ38Ｈ38Ｎ2Ｏ3・１．０ＨＣｌ・１．２Ｈ2Ｏの分析： 計測値： Ｃ，６４．６０；Ｈ，６．５３；Ｎ，２．０
９ 実測値： Ｃ，６４．６５；Ｈ，６．３１；Ｎ，２．１
０
【０２４９】
【外３２】
【０２５０】例 ２１ （Ｒ，Ｓ）−１−［１−（（９ＲＳ，１０ＲＳ）−２−
クロロ−９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアント
ラセン−９−イルメチル）−４−ピぺリジル］−１−
（４−メトキシフェニル）メタノール。
【０２５１】リチオ化法での４−ブロムアニソールおよ
び例５ａに記載したようにして得られたピぺリジンアル
デヒドを使用することを除いて例５に記載したのと同様
の方法で、標題化合物のクエン酸塩を白色の粉末（４８
％）、融点１１９〜１２２℃として得た。
【０２５２】 Ｃ29Ｈ30ＣｌＮＯ2・Ｃ6Ｈ8Ｏ7・０．４Ｈ2Ｏの分析： 計測値： Ｃ，６３．７５；Ｈ，５．９３；Ｎ，２．１
２ 実測値： Ｃ，６３．７４；Ｈ，６．１９；Ｎ，１．８
５
【０２５３】
【外３３】
【０２５４】例 ２２ （Ｒ，Ｓ）−１−［１−（９，１０−ジヒドロ−９，１
０−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−ピぺ
リジル］−１−（３−メチルフェニル）メタノール。
【０２５５】リチオ化法での３−ブロムトルエンおよび
例６ａに記載したようにして得られたピぺリジンアルデ
ヒドを使用することを除いて例５に記載したのと同様の
方法で、標題化合物の塩化水素塩を白色の粉末（２６
％）、融点１８０〜１８５℃として得た。
【０２５６】 Ｃ29Ｈ31ＮＯ・１．０ＨＣｌ・０．３５Ｈ2Ｏの分析： 計測値： Ｃ，７７．００；Ｈ，７．２８；Ｎ，３．０
９ 実測値： Ｃ，７７．０２；Ｈ，７．２７；Ｎ，３．０
６
【０２５７】
【外３４】
【０２５８】例 ２３ （Ｒ，Ｓ）−１−［１−（（９ＲＳ，１０ＲＳ）−２−
クロロ−９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアント
ラセン−９−イルメチル）−４−ピぺリジル］−１−
（３−メチルフェニル）メタノール。
【０２５９】リチオ化法での３−ブロムトルエンおよび
例５ａに記載したようにして得られたピぺリジンアルデ
ヒドを使用することを除いて例５に記載したのと同様の
方法で、標題化合物の塩化水素塩を白色の粉末（３０
％）、融点２７３〜２７７℃として得た。
【０２６０】Ｃ29Ｈ30ＣｌＮＯ・１．０ＨＣｌ・０．２
５Ｈ2Ｏの分析： 計測値： Ｃ，７１．８２；Ｈ，６．５５；Ｎ，２．８
９ 実測値： Ｃ，７１．８６；Ｈ，６．４８；Ｎ，２．８
０
【０２６１】
【外３５】
【０２６２】例 ２４ （Ｒ，Ｓ）−１−［１−（９，１０−ジヒドロ−９，１
０−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−ピペ
リジル］−１−（１−メチルイミダゾール−２−イル）
メタノール テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のｎ−ブチルリチウ
ム（ヘキサン中の２．３Ｍ溶液１．８１ｍｌ、４．１６
ｍモル）の溶液を−６５℃に冷却し、かつ１−メチルイ
ミダゾール（３１０ｍｇ、３．７８ｍモル）で滴下処理
した。反応混合物を−２０℃に加熱し、かつ１５分間撹
拌した。−６５℃への冷却に引き続き、テトラヒドロフ
ラン（４ｍｌ）中の、例６ａに記載されたとおりにして
得られたピペリジンアルデヒド（６００ｍｇ、１．８９
ｍモル）の溶液で滴下処理した。この混合物を−６５℃
で１時間撹拌し、さらに水（２０ｍｌ）に注入し、かつ
クロロホルム（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物
を１０％水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）及びブラ
イン（２０ｍｌ）で連続的に洗浄し、一緒にし、乾燥さ
せ（Ｋ2ＣＯ3）、濾過し、かつ蒸発させることによって
琥珀色油状物（９２０ｍｇ）を残留させた。シリカゲル
（溶離剤： ９６０：４０：１ クロロホルム／メタノ
ール／水酸化アンモニウム）でのフラッシュクロマトグ
ラフィーによって標題化合物が白色粉末（４９０ｍｇ、
１．２３ｍモル、６３％）として得られた。エーテル
（２５ｍｌ）中の遊離塩基の溶液を塩化水素（ｇ）で処
理することによって塩酸塩が白色粉末、融点２０８〜２
１５℃、として得られた。
【０２６３】Ｃ26Ｈ29Ｎ3Ｏ・０．２ＨＣｌ・２．２Ｈ2
Ｏについての分析： 計算値：Ｃ，６０．９８；Ｈ，６．９７；Ｎ，８．２１ 測定値：Ｃ，６０．８１；Ｈ，６．７８；Ｎ，８．２３
【０２６４】
【外３６】
【０２６５】例 ２５ （Ｒ，Ｓ）−［１−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−
メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−ピペリジ
ル］−１（１−メチルベンズイミダール−２−イル）メ
タノール １−メチルベンズイミダールをリチオ化工程の際に使用
しかつ例６ａの場合と同様にして得られたピペリジンア
ルデヒドを使用したほかは、例２４に記載された方法と
同様の方法によって標題化合物の塩酸塩が白色粉末（４
７％）、融点２２２〜２２８℃、として得られた。
【０２６６】Ｃ30Ｈ31Ｎ3Ｏ・０．２ＨＣｌ・１．０Ｈ2
Ｏについての分析： 計算値：Ｃ，６６．６６；Ｈ，６．５３；Ｎ，７．７７ 測定値：Ｃ，６６．８４；Ｈ，６．５５；Ｎ，７．３３
【０２６７】
【外３７】
【０２６８】例 ２６ （Ｒ，Ｓ）−［１−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−
メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−ピペリジ
ル］−１−（１−メチル−２−フェニルイミダゾール−
５−イル）メタノール １−メチル−５−フェニルイミダゾールをリチオ化工程
の際に使用しかつ例６ａの場合と同様にして得られたピ
ペリジンアルデヒドを使用したほかは、例２４に記載さ
れた方法と同様の方法によって、標題化合物の塩酸塩が
白色粉末（４６％）、融点２２５〜２２９℃、として得
られた。
【０２６９】Ｃ32Ｈ33Ｎ3Ｏ・２．０ＨＣｌ・０．７５
Ｈ2Ｏについての分析： 計算値：Ｃ，６８．３８；Ｈ，６．５５；Ｎ，７．４８ 測定値：Ｃ，６８．４５；Ｈ，６．５１；Ｎ，７．４２
【０２７０】
【外３８】
【０２７１】例 ２７ （Ｒ，Ｓ）−［１−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−
メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−ピペリジ
ル］−１−（２−チアゾリル）メタノール ２−ブロモチアゾールをリチオ化工程の際に使用しかつ
例６ａの場合と同様にして得られたピペリジンアルデヒ
ドを使用したほかは、例５に記載された方法と同様の方
法によって、標題化合物の塩酸塩が白色粉末（５０
％）、融点１９２〜１９５℃、として得られた。
【０２７２】Ｃ25Ｈ26Ｎ2ＯＳ・１．０ＨＣｌ・１．０
Ｈ2Ｏについての分析： 計算値：Ｃ，６５．７０；Ｈ，６．４０；Ｎ，６．１３ 計算値：Ｃ，６５．４８；Ｈ，６．３８；Ｎ，５．９８
【０２７３】
【外３９】
【０２７４】例 ２８ （Ｒ，Ｓ）−１−［１−（９，１０−ジヒドロ−９，１
０−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−ピペ
リジル］−１−（５−チアゾリル）メタノール テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のｎ−ブチルリチウ
ム（ヘキサン中の２．３Ｍ溶液１．８１ｍｌ、２．７０
ｍモル）の溶液を＜−７０℃に冷却し、かつテトラヒド
ロフラン（２ｍｌ）中の２−トリメチルシリルチアゾー
ル（４４６ｍｇ、２．４８ｍモル）の溶液で滴下処理し
た。得られた乳白色懸濁液を−７０℃で０．５時間撹拌
し、さらにテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の、例６ａ
に記載されたとおりにして得られたピペリジンアルデヒ
ド（６００ｍｇ、１．８９ｍモル）の溶液で処理した。
この混合物を−７０℃で０．５時間撹拌し、さらに室温
に加熱し、かつ１０％水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍ
ｌ）に注入した。水性混合物を酢酸エチル（３×５０ｍ
ｌ）で抽出した。有機抽出物を１０％水酸化ナトリウム
水溶液（５０ｍｌ）及びブライン（２５ｍｌ）で連続的
に洗浄し、一緒にし、乾燥させ（Ｋ2ＣＯ3）、濾過し、
かつ蒸発させることによって（Ｒ，Ｓ）−［１−（９，
１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−
イルメチル）−４−ピペリジル］−１−（５−チアゾリ
ル）メタノールが濃色泡状物（９８０ｍｇ）として得ら
れた。粗製生成物をメタノール（５０ｍｌ）中に０℃で
溶解させ、かつこの溶液を１Ｎ塩酸（５０ｍｌ）で処理
した。この混合物を０℃で２時間撹拌し、さらに約２５
ｍｌまで濃縮し、１０％水酸化ナトリウム水溶液（５０
ｍｌ）に注入した。水溶液をクロロホルム（３×５０ｍ
ｌ）で抽出した。有機抽出物をブライン（５０ｍｌ）で
洗浄し、一緒にし、乾燥させ（Ｋ2ＣＯ3）、濾過し、か
つ蒸発させることによって琥珀色泡状物（０．８６ｇ）
として得られた。フラッシュクロマトグラフィー（溶離
剤： ９７５：２５：１ クロロホルム／メタノール／
水酸化アンモニウム）での精製によって白色固体が得ら
れた。ジエチルエーテル（５０ｍｌ）中の該固体の溶液
を塩化水素（ｇ）で処理することによって標題化合物の
塩酸塩（２９６ｍｇ、０．６７ｍモル、３６％）がタン
皮色粉末、融点１７８〜１８３℃、として得られた。
【０２７５】Ｃ25Ｈ26Ｎ2ＯＳ・１．０ＨＣｌ・１．０
Ｈ2Ｏについての分析： 計算値：Ｃ，６５．７０；Ｈ，６．４０；Ｎ，６．１３ 測定値：Ｃ，６５．６０；Ｈ，６．２７；Ｎ，５．９０
【０２７６】
【外４０】
【０２７７】例 ２９ （Ｒ，Ｓ）−１−［１−（９，１０−ジヒドロ−９，１
０−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−ピペ
リジル］−１−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルフ
ェニル）メタノール Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミンをリチオ化工程の際に
使用しかつ例６ａの場合と同様にして得られたピペリジ
ンアルデヒドを使用したほかは、例２４に記載された方
法と同様の方法によって、標題化合物の塩酸塩が白色粉
末（９％）、融点１９０〜１９５℃、として得られた。
【０２７８】Ｃ31Ｈ36Ｎ2Ｏ・２．８ＨＣｌ・３．０Ｈ2
Ｏについての分析： 計算値：Ｃ，６１．１６；Ｈ，７．４１；Ｎ，４．６０ 測定値：Ｃ，６１．１１；Ｈ，７．３９；Ｎ，４．７８
【０２７９】
【外４１】
【０２８０】例 ３０ （Ｒ，Ｓ）−１−［１−（９，１０−ジヒドロ−９，１
０−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−ピペ
リジル］−１−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル
フェニル）メタノール Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドをリチオ化工
程の際に使用しかつ例６ａの場合と同様にして得られた
ピペリジンアルデヒドを使用したほかは、例２４に記載
された方法と同様の方法によって、標題化合物の塩酸塩
が白色粉末（２６％）、融点１８０〜１８５℃、として
得られた。
【０２８１】Ｃ30Ｈ34Ｎ2Ｏ3Ｓ・１．０ＨＣｌ・０．６
Ｈ2Ｏについての分析： 計算値：Ｃ，６５．５２；Ｈ，６．６３；Ｎ，５．０９ 測定値：Ｃ，６５．５０；Ｈ，６．３９；Ｎ，４．９３
【０２８２】
【外４２】
【０２８３】例 ３１ （Ｒ，Ｓ）−１−［１−（９，１０−ジヒドロ−９，１
０−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−ピペ
リジル］−１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイ
ル）−３−メトキシフェニル）メタノール Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミ
ドをリチオ化工程の際に使用しかつ例６ａの場合と同様
にして得られたピペリジンアルデヒドを使用したほか
は、例２４に記載された方法と同様の方法によって、標
題化合物の塩酸塩が白色粉末（１５％）、融点１７５〜
１８０℃、として得られた。
【０２８４】Ｃ31Ｈ36Ｎ2Ｏ4Ｓ・１．０ＨＣｌ・０．５
Ｈ2Ｏについての分析： 計算値：Ｃ，６４．４０；Ｈ，６．６２；Ｎ，４．８５ 測定値：Ｃ，６４．２５；Ｈ，６．７５；Ｎ，４．４５
【０２８５】
【外４３】
【０２８６】例 ３２ （Ｒ，Ｓ）−１−［１−（（９ＲＳ，１０ＲＳ）−２−
クロロ−９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアント
ラセン−９−イルメチル）−４−ピペリジル］−１−
（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−５−メト
キシフェニル）メタノール Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミ
ドをリチオ化工程の際に使用しかつ例５ａの場合と同様
にして得られたピペリジンアルデヒドを使用したほか
は、例２４に記載された方法と同様の方法によって、標
題化合物の塩酸塩が白色粉末（４５％）、融点２０１〜
２０６℃、として得られた。
【０２８７】Ｃ31Ｈ35ＣｌＮ2Ｏ4Ｓ・１．０ＨＣｌ・
０．５Ｈ2Ｏについての分析： 計算値：Ｃ，６０．７８；Ｈ，６．０９；Ｎ，４．５７ 測定値：Ｃ，６０．９２；Ｈ，６．１９；Ｎ，４．０５
【０２８８】
【外４４】
【０２８９】例 ３３ （Ｒ，Ｓ）−１−［１−（９，１０−ジヒドロ−９，１
０−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−ピペ
リジル］−１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイ
ル）−５−メトキシフェニル）メタノール Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミ
ドをリチオ化工程の際に使用しかつ例６ａの場合と同様
にして得られたピペリジンアルデヒドを使用したほか
は、例２４に記載された方法と同様の方法によって、標
題化合物の塩酸塩が白色粉末（２６％）、融点１８５〜
１９０℃、として得られた。
【０２９０】Ｃ31Ｈ36Ｎ2Ｏ4Ｓ・１．０ＨＣｌ・０．５
Ｈ2Ｏについての分析： 計算値：Ｃ，６４．４０；Ｈ，６．６２；Ｎ，４．８５ 測定値：Ｃ，６４．２２；Ｈ，６．４３；Ｎ，４．７０
【０２９１】
【外４５】
【０２９２】例 ３４ （Ｒ，Ｓ）−１−［１−（９，１０−ジヒドロ−９，１
０−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−ピペ
リジル］−１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルフ ァモイル）−３，６−ジメトキシフェニル）メタノール
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，５−ジメトキシベンゼンスルホ
ンアミドをリチオ化工程の際に使用しかつ例６ａの場合
と同様にして得られたピペリジンアルデヒドを使用した
ほかは、例２４に記載された方法と同様の方法によっ
て、標題化合物の塩酸塩が白色粉末（１８％）、融点２
０１〜２０４℃、として得られた。
【０２９３】Ｃ32Ｈ38Ｎ2Ｏ5Ｓ・１．０ＨＣｌ・０．７
５Ｈ2Ｏについての分析： 計算値：Ｃ，６２．７３；Ｈ，６．６６；Ｎ，４．５７ 測定値：Ｃ，６３．０２；Ｈ，６．５５；Ｎ，４．４９
【０２９４】
【外４６】
【０２９５】例 ３５ （Ｒ，Ｓ）−１−［１−（９，１０−ジヒドロ−９，１
０−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−ピペ
リジル］−１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイ
ル）−５，６−ジメトキシフェニル）メタノール Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，４−ジメトキシベンゼンスルホ
ンアミドをリチオ化工程の際に使用しかつ例６ａの場合
と同様にして得られたピペリジンアルデヒドを使用した
ほかは、例２４に記載された方法と同様の方法によっ
て、標題化合物の塩酸塩が白色粉末（２４％）、融点１
８９〜１９５℃、として得られた。
【０２９６】Ｃ32Ｈ38Ｎ2Ｏ5Ｓ・１．０ＨＣｌ・０．２
５Ｈ2Ｏについての分析： 計算値：Ｃ，６３．６７；Ｈ，６．５９；Ｎ，４．６４ 測定値：Ｃ，６３．６４；Ｈ，６．５６；Ｎ，４．５３
【０２９７】
【外４７】
【０２９８】例 ３６ （Ｒ，Ｓ）−１−［１−（（９ＲＳ，１０ＲＳ）−２−
クロロ−９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアント
ラセン−９−イルメチル）−４−ピペリジル］−１−
（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル−３，６−ジメ
トキシフェニル）メタノール Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，５−ジメトキシベンゼンスルホ
ンアミドをリチオ化工程の際に使用しかつ例５ａの場合
と同様にして得られたピペリジンアルデヒドを使用した
ほかは、例２４に記載された方法と同様の方法によっ
て、標題化合物の塩酸塩が白色粉末（２６％）、融点１
９５〜２００℃、として得られた。
【０２９９】Ｃ32Ｈ37ＣｌＮ2Ｏ5Ｓ・１．０ＨＣｌ・
０．７５Ｈ2Ｏについての分析： 計算値：Ｃ，５９．３９；Ｈ，６．１５；Ｎ，４．３３ 測定値：Ｃ，５９．３４；Ｈ，６．３９；Ｎ，４．０７
【０３００】
【外４８】
【０３０１】例 ３７ （Ｒ，Ｓ）−１−［１−（（９ＲＳ，１０ＲＳ）−２−
クロロ−９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアント
ラセン−９−イルメチル）−４−ピペリジル］−１−
（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル−５，６−ジメ
トキシフェニル）メタノール Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，４−ジメトキシベンゼンスルホ
ンアミドをリチオ化工程の際に使用しかつ例５ａの場合
と同様にして得られたピペリジンアルデヒドを使用した
ほかは、例２４に記載された方法と同様の方法によっ
て、標題化合物の塩酸塩が白色粉末（２１％）、融点２
０５〜２０８℃、として得られた。
【０３０２】Ｃ32Ｈ37ＣｌＮ2Ｏ5Ｓ・１．０ＨＣｌ・
０．７５Ｈ2Ｏについての分析： 計算値：Ｃ，５９．３９；Ｈ，６．１５；Ｎ，４．３３ 測定値：Ｃ，５９．６６；Ｈ，５．９８；Ｎ，４．１９
【０３０３】
【外４９】
【０３０４】例 ３８ （Ｒ，Ｓ）−１−［１−（（９ＲＳ，１０ＲＳ）−２−
クロロ−９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアント
ラセン−９−イルメチル）−４−ピペリジル］−１−
（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルフェニル）メタ
ノール Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドをリチオ化工
程の際に使用しかつ例５ａの場合と同様にして得られた
ピペリジンアルデヒドを使用したほかは、例２４に記載
された方法と同様の方法によって、標題化合物の塩酸塩
が白色粉末（３１％）、融点２０８〜２１２℃、として
得られた。
【０３０５】Ｃ30Ｈ33ＣｌＮ2Ｏ3・１．０ＨＣｌ・０．
５Ｈ2Ｏについての分析： 計算値：Ｃ，６１．８５；Ｈ，６．０５；Ｎ，４．８０ 測定値：Ｃ，６２．０５；Ｈ，５．９２；Ｎ，４．７７
【０３０６】
【外５０】
【０３０７】例 ３９ （Ｒ，Ｓ）−１−［１−（（９ＲＳ，１０ＲＳ）−２−
クロロ−９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアント
ラセン−９−イルメチル）−４−ピペリジル］−１−
（２−Ｎ−メチルスルファモイルフェニル）メタノール Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドをリチオ化工程の際
に使用しかつ例５ａの場合と同様にして得られたピペリ
ジンアルデヒドを使用したほかは、例２４に記載された
方法と同様の方法によって、標題化合物の塩酸塩が白色
粉末（３１％）、融点２１７〜２２０℃、として得られ
た。
【０３０８】Ｃ29Ｈ31ＣｌＮ2Ｏ3・１．０ＨＣｌ・０．
５Ｈ2Ｏについての分析： 計算値：Ｃ，６１．２６；Ｈ，５．８５；Ｎ，４．９３ 測定値：Ｃ，６１．１９；Ｈ，５．８１；Ｎ，４．８２
【０３０９】
【外５１】
【０３１０】例 ４０ （Ｒ，Ｓ）−１−［１−（９，１０−ジヒドロ−９，１
０−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−ピペ
リジル］−１−フェニルメタノール 無水テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の、／例６ａの
場合と同様にして得られたピペリジンアルデヒド（７０
０ｍｇ、２．２１ｍモル）の溶液を−１０℃に冷却し、
かつテトラヒドロフラン中の塩化フェニルマグネシウム
の溶液（２．０Ｍ溶液１．６５ｍｌ、３．３１ｍモル）
で滴下処理した。得られた混合物を−１０℃で３時間撹
拌し、さらに水（５ｍｌ）を注意深く添加することによ
って急冷した。さらに、この混合物を水（５０ｍｌ）に
注入し、クロロホルム（３×５０ｍｌ）で抽出した。有
機抽出物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）及
びブライン（２５ｍｌ）で連続的に洗浄し、一緒にし、
Ｋ2ＣＯ3上で乾燥させ、濾過し、かつ濃縮させることに
よって灰色がかった白色の泡状物（０．９８ｇ）を残留
させた。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤： ９
３：１ ヘキサン／アセトン）で精製することによって
所望のアルコール（０．５２ｇ）が象牙色の固体として
得られた。この物質をエーテル性塩化水素で処理するこ
とによって白色固体が得られ、この固体をメタノール／
エーテル（１：３０、１５０ｍｌ）から再沈殿させるこ
とによって塩酸塩（５１０ｍｇ、１．１８ｍモル、５３
％）が白色固体、融点１７８〜１８２℃、として得られ
た。
【０３１１】Ｃ28Ｈ29ＮＯ・１．０ＨＣｌ・０．２５Ｈ
2Ｏについての分析： 計算値：Ｃ，７７．０４；Ｈ，７．０４；Ｎ，３．２０ 測定値：Ｃ，７７．０８；Ｈ，６．９６；Ｎ，３．２４
【０３１２】
【外５２】
【０３１３】例 ４１ （Ｒ，Ｓ）−１−［１−（（９ＲＳ，１０ＲＳ）−２−
クロロ−９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアント
ラセン−９−イルメチル）−４−ピペリジル］−１−フ
ェニルメタノール 例５ａの場合と同様にして得られたピペリジンアルデヒ
ドを使用したほかは、例４０に記載された方法と同様の
方法によって、標題化合物の塩酸塩が白色粉末（５３
％）、融点１９５〜１９７℃、として得られた。
【０３１４】Ｃ28Ｈ28ＣｌＮＯ・１．０ＨＣｌ・１．０
Ｈ2Ｏについての分析： 計算値：Ｃ，６９．４１；Ｈ，６．４４；Ｎ，２．８９ 測定値：Ｃ，６９．４５；Ｈ，６．４１；Ｎ，２．７１
【０３１５】
【外５３】
【０３１６】例 ４２ （Ｒ，Ｓ）−１−［１−（（９ＲＳ，１０ＲＳ）−２−
クロロ−９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアント
ラセン−９−イルメチル）−４−ピペリジル］−１−
（４−クロロフェニル）メタノール ４−クロロフェニルマグネシウム ブロミド及び例５ａ
の場合と同様にして得られたピペリジンアルデヒドを使
用したほかは、例４０に記載された方法と同様の方法に
よって、標題化合物の塩酸塩が白色粉末（４４％）、融
点２０３〜２１３℃、として得られた。
【０３１７】Ｃ28Ｈ27Ｃｌ2ＮＯ・１．０ＨＣｌ・０．
８Ｈ2Ｏについての分析： 計算値：Ｃ，６５．２６；Ｈ，５．７８；Ｎ，２．７１ 測定値：Ｃ，６５．１１；Ｈ，５．８５；Ｎ，２．６４
【０３１８】
【外５４】
【０３１９】例 ４３ （Ｒ，Ｓ）−１−［１−（９，１０−ジヒドロ−９，１
０−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−ピペ
リジル］−１−（４−クロロフェニル）メタノール ４−クロロフェニルマグネシウム ブロミド及び例６ａ
の場合と同様にして得られたピペリジンアルデヒドを使
用したほかは、例４０に記載された方法と同様の方法に
よって、標題化合物の塩酸塩が白色粉末（３８％）、融
点１９３〜１９７℃、として得られた。
【０３２０】Ｃ28Ｈ28ＣｌＮＯ・１．０ＨＣｌ・１．０
Ｈ2Ｏについての分析： 計算値：Ｃ，６９．４１；Ｈ，６．４４；Ｎ，２．８９ 測定値：Ｃ，６９．５１；Ｈ，６．２７；Ｎ，２．７７
【０３２１】
【外５５】
【０３２２】例 ４４ （Ｒ，Ｓ）−１−［１−（９，１０−ジヒドロ−９，１
０−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−ピペ
リジル］−１−（４−フルオロフェニル）メタノール ４−フルオロフェニルマグネシウム ブロミド及び例６
ａの場合と同様にして得られたピペリジンアルデヒドを
使用したほかは、例４０に記載された方法と同様の方法
によって、標題化合物の塩酸塩が白色粉末（３６％）、
融点２００〜２０１℃、として得られた。
【０３２３】 Ｃ28Ｈ28ＦＮＯ・０．６Ｈ2Ｏについての分析： 計算値：Ｃ，７９．２５；Ｈ，６．９３；Ｎ，３．３０ 測定値：Ｃ，７９．０８；Ｈ，６．６３；Ｎ，３．２８
【０３２４】
【外５６】
【０３２５】例 ４５ １−（（９ＲＳ，１０ＲＳ）−２−クロロ−９，１０−
ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−イルメ
チル）−４−（３−ピリドイル）ピペリジン ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の、例５ａ記載されたと
おりにして得られた（Ｒ，Ｓ）−１−［１−（（９Ｒ
Ｓ，１０ＲＳ）−２−クロロ−９，１０−ジヒドロ−
９，１０−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４
−ピペリジル］−１−（３−ピリジル）メタノール
（１．００ｇ、２．３２ｍモル）の溶液を酸化マンガン
（ＩＶ）（２．０１ｇ、２３．２ｍモル）で処理した。
この均質混合物を室温で１６時間強力に撹拌した。酸化
マンガン（ＩＶ）の付加的な量（１．００ｇ、１１．６
ｍモル）を添加し、さらにこの混合物を７２時間撹拌し
た。セライトを通した濾過によって固体を除去し、かつ
ジクロロメタン（３×２５ｍｌ）で洗浄した。濾液を蒸
発させることによって淡黄色泡状物（７００ｍｇ）を残
留させた。この物質をフラッシュクロマトグラフィー
（溶離剤： メタノール１％、水酸化アンモニウム０．
１％、クロロホルム）での精製によって淡黄色泡状物
（５３８ｍｇ）が得られた。メタノール（１０ｍｌ）中
で塩酸塩を得て、かつエーテル（３００ｍｌ）から沈殿
させることによって標題化合物（２８１ｍｇ、０．６１
ｍモル、２６％）が白色粉末、融点２２０〜２２５℃、
として得られた。
【０３２６】Ｃ27Ｈ25ＣｌＮ2Ｏ・１．０ＨＣｌ・１．
０Ｈ2Ｏについての分析： 計算値：Ｃ，６７．０８；Ｈ，５．８４；Ｎ，５．７９ 測定値：Ｃ，６６．９４；Ｈ，５．６０；Ｎ，５．７４
【０３２７】
【外５７】
【０３２８】例 ４６ （Ｒ，Ｓ）−１−［１−（（９Ｓ，１０Ｓ）−２−クロ
ロ−９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセ
ン−９−イルメチル）−４−ピペリジル］−１− （３−ピリジル）エタノールテトラヒドロフラン（３０
ｍｌ）中のアミド（Ｒ，Ｓ）−１−［１−（（９Ｓ，１
０Ｓ）−２−クロロ−９，１０−ジヒドロ−９，１０−
メタノアントラセン−９−イルカルボニル）−４−ピペ
リジル］−１−（３−ピリジル）エタノール（１．２０
ｇ、２．６１ｍモル）の溶液を三弗化硼素エーテレート
（３９０ｍｇ、２．７４ｍモル）及びボラン−硫化メチ
ル（１０．０Ｍ溶液０．５８ｍｌ、５．７５ｍモル）で
連続的に処理した。この混合物を２２時間加熱還流し、
さらに室温に冷却し、かつメタノール（１０ｍｌ）及び
１０％の塩酸（５ｍｌ）を添加することによって急冷し
た。さらに混合物を３時間加熱還流した。室温に冷却し
た後に混合物を１０％の水酸化ナトリウム水溶液（２５
ｍｌ）に注入し、かつクロロホルム（３×３５ｍｌ）で
抽出した。有機抽出物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
（２５ｍｌ）及びブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、一緒
にし、乾燥させ（Ｋ2ＣＯ3）、濾過し、かつ蒸発させる
ことによって灰色がかった白色の泡状物（１．２４ｇ）
を残留させた。シリカゲル（溶離剤：２：１ヘキサン／
アセトン）でのフラッシュクロマトグラフィーによる精
製によって標題化合物（６２０ｍｇ、１．２９ｍモル、
５３％）が白色粉末、融点１０８〜１１１℃、として得
られた。
【０３２９】 Ｃ28Ｈ29ＣｌＮ2Ｏ・０．３Ｈ2Ｏについての分析： 計算値：Ｃ，７４．６７；Ｈ，６．６２；Ｎ，６．２２ 測定値：Ｃ，７４．５０；Ｈ，６．９５；Ｎ，５．９４
【０３３０】
【外５８】
【０３３１】出発アミドを次のとおりして得た： ａ． （Ｒ，Ｓ）−１−［１−（（９Ｓ，１０Ｓ）−２
−クロロ−９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアン
トラセン−９−イルカルボニル）−４−ピペリジル］−
１−（３−ピリジル）エタノール ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の、例１１の場合と同様
にして得られた（９Ｓ，１０Ｓ）−２−クロロ−９，１
０−ジヒドロ−９，１０−メタノ−９−アントラセンカ
ルボン酸（７０９ｍｇ、２．６２ｍモル）の溶液を塩化
オキサリル（３６５ｍｇ、２．８８ｍモル）及びＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（１０ｍｇ、０．１４ｍモル）
で処理した。得られた溶液を還流温度に２時間加熱し、
さらに室温に冷却し、かつ過剰量の試薬を真空蒸発させ
た。この残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中に
溶解させ、０℃に冷却し、かつ４−（１−メチル−１−
（３−ピリジル）ピペリジン メタノール（５４０ｍ
ｇ、２．６２ｍモル）とトリエチルアミン（２９１ｍ
ｇ、２．８８ｍモル）で処理した。得られた混合物を室
温で１６時間撹拌し、さらに１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液（２０ｍｌ）に注入し、かつ酢酸エチル（３×５０ｍ
ｌ）で抽出した。有機相を分離し、かつ１Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液（２５ｍｌ）及びブライン（２５ｍｌ）で
連続的に洗浄し、一緒にし、炭酸カリウム上で乾燥さ
せ、濾過し、かつ蒸発させることによって象牙色固体
（１．２０ｇ、２．６１ｍモル、９９％）を残留させ
た。このアミドの試料を精製なしで使用した。
【０３３２】ピペリジン誘導体を次のとおりにして得
た： ｂ． １−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ピペリ
ジン カルボン酸 １０％炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）中のイソニ
ペコチン酸（５．０ｇ、３８．７２ｍモル）の溶液を０
℃に冷却し、かつクロロ蟻酸ベンジル（７．９３ｇ、４
６．７５ｍモル）で処理した。得られた二相系混合物を
２時間にわたって室温に加熱し、この間に該混合物は均
質になった。混合物をエーテル（２×５０ｍｌ）で洗浄
し、さらに濃塩酸を添加することによってｐＨ約２に酸
性化した。水溶液をエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出
した。有機抽出物をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾
燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、かつ蒸発させることに
よって生成物が、持続的に徐々に結晶化する透明な油状
物（９．６４ｇ、３６．６ｍモル、９５％）として得ら
れた。
【０３３３】
【外５９】
【０３３４】ｃ． Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル １−
（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン カルボキシ
アミド ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の１−（ベンジルオキシ
カルボニル）−４−ピペリジン カルボン酸（２．０
ｇ、７．６０ｍモル）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシル
アミン ヒドロクロリド（８９０ｍｇ、９．１１ｍモ
ル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド ヒドロクロリド（１．７５ｇ、９．
１１ｍモル）、４−ジメチルアミノピリジン（９３ｍ
ｇ、０．７６ｍモル）及びトリエチルアミン（２．３１
ｇ、２２．８ｍモル）の溶液を室温で２２時間撹拌し
た。さらに、この混合物を２Ｎ塩酸（５０ｍｌ）に注入
し、かつ酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。有
機抽出物を２Ｎ塩酸（５０ｍｌ）、１０％の重炭酸ナト
リウム水溶液（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で
連続的に洗浄し、一緒にし、乾燥させ（Ｎａ2ＣＯ4）、
濾過し、かつ蒸発させることによってアミドが透明なシ
ロップ（１．９７ｇ、６．４３ｍモル、８５％）として
得られた。
【０３３５】
【外６０】
【０３３６】ｄ． １−（ベンジルオキシカルボニル）
−４−（３−ピリドイル）ピペリジン：テトラヒドロフ
ラン（２５ｍｌ）中のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中
の２．５Ｍ溶液３．０６ｍｌ、７．６３ｍモル）の溶液
を＜−８０℃に冷却し、かつテトラヒドロフラン（１０
ｍｌ）中の３−ブロモピリジン（１．２７ｍｇ、８．０
１ｍモル）で滴下処理した。得られた淡黄色溶液を＜−
８０℃で１５分間撹拌し、さらにテトラヒドロフラン
（１０ｍｌ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル １−（ベ
ンジルオキシカルボニル）ピペリジン カルボキシアミ
ド（１．９５ｇ、６．３６ｍモル）で処理した。反応混
合物を３０分間にわたって−６０℃加熱し、さらに水
（２０ｍｌ）を添加することによって急冷し、かつ酢酸
エチル（３×７５ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を１Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）及びブライン（５
０ｍｌ）で連続的に洗浄し、一緒にし、乾燥させ（Ｋ2
ＣＯ3）、濾過し、かつ蒸発させることによって琥珀色
油状物（２．０７ｇ）を残留させた。シリカゲル（溶離
剤： ２：１ ヘキサン／アセトン）でのフラッシュク
ロマトグラフィーでの精製によって標題のケトン（１．
３０ｇ、４．０１ｍモル、６３％）が灰色がかった白色
の泡状物として得られた。
【０３３７】
【外６１】
【０３３８】ｅ． （Ｒ，Ｓ）−１−（１−ベンジルオ
キシカルボニルピペリジン−４−イル）−１−（３−ピ
リジル）エタノール テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の１−（ベンジルオ
キシカルボニル）−４−（３−ピリドイル）ピペリジン
（１．２８ｍｇ、３．９５ｍモル）の溶液を−６５℃に
冷却し、かつメチルリチウム（ジエチルエーテル中の
１．４Ｍ溶液２．９６ｍｌ、４．１５ｍモル）で滴下処
理した。得られた混合物を撹拌し、かつ２時間にわたっ
て室温に加熱した。混合物を水（１０ｍｌ）を添加する
ことによって急冷し、１０％の水酸化ナトリウム水溶液
（５ｍｌ）に注入し、かつ酢酸エチル（３×５０ｍｌ）
で抽出した。有機抽出物を連続的に１０％水酸化ナトリ
ウム水溶液（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で洗
浄し、一緒にし、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、か
つ蒸発させることによって黄色泡状物（９２０ｍｇ）を
残留させた。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：
２：１〜１：１ ヘキサン／アセトン）での精製によ
って標題のアルコール（１．０２ｇ、３．００ｍモル、
７６％）が白色泡状物として得られた。
【０３３９】
【外６２】
【０３４０】ｆ． （Ｒ，Ｓ）−１−（４−ピペリジ
ル）−１−（３−ピリジル）エタノール エタノール（１５ｍｌ）中の（Ｒ，Ｓ）−１−（１−ベ
ンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−１−
（３−ピリジル）エタノール（１．０２ｇ、３．００ｍ
モル）の溶液をエタノール（５ｍｌ）中の１０％パラジ
ウム／カーボン（１１０ｍｇ）の懸濁液に添加した。混
合物を水素（５０ｐｓｉ）雰囲気下に置き、かつ４時間
振盪した。さらに触媒をセライトを通した濾過によって
除去し、かつ濾塊をエタノール（３×２５ｍｌ）で洗浄
した。濾液を蒸発させることによって透明な油状物を残
留させた。ジエチルエーテル（２０ｍｌ）でほぐすこと
によって油状物の結晶化を惹起し、かつエーテルの蒸発
によって標題化合物（６００ｍｇ、２．９１ｍモル、９
７％）が白色粉末、融点１２７〜１３０℃、として得ら
れた。
【０３４１】
【外６３】
【０３４２】例 ４７ （Ｒ，Ｓ）−１−［１−（９，１０−ジヒドロ−９，１
０−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−ピペ
リジル］−１−［５−ヒドロキシメチル−３−ピリジ
ル］メタノール 窒素雰囲気下のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中のｔ
−ブチルリチウム（ヘキサン中２．０Ｍ、１．５６ｍ
ｌ、３．１２ｍモル）の冷却された溶液（−７２℃）に
ブロモメシチレン（０．８９ｍｌ、２．９２ｍモル）を
添加した。金属−ハロゲン交換反応混合物を１時間撹拌
し、この間に白色沈殿物が形成された。この過程が終了
した後に３−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シロキシメチル）ピリジン（０．８９ｇ、２．９７ｍモ
ル）を添加し、かつ１時間撹拌した。例６ａの場合と同
様にして得られた１−（９，１０−ジヒドロ−９，１０
−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−ホルミ
ルピペリジン（０．７９ｇ、２．４４０ｍモル）をテト
ラヒドロフラン溶液（３ｍｌ）として添加し、かつ反応
混合物を室温に加熱した。２．５時間撹拌した後に反応
混合物を付加的な水（１００ｍｌ）で急冷し、かつ酢酸
エチル（２００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を水（２
×１００ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾
過し、かつ油状物に還元した。窒素雰囲気下のテトラヒ
ドロフラン（１０ｍｌ）中の該油状物の溶液にｔｅｒｔ
−ブチルアンモニウム フルオリド（０．７５ｍｌ、
２．８８ｍモル、２当量）を添加した。この溶液を３時
間撹拌し、水（１００ｍｌ）で希釈し、かつ酢酸エチル
（２×１００ｍｌ）で抽出した。一緒にされた有機抽出
物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、かつ油
状物に還元した。残留物を高温塩化メチレンでほぐすこ
とによって０．７４ｇ（７４％）の標題化合物が白色固
体として得られた。付加的な精製は必要なかった。ＴＬ
Ｃ分析（Ｒf ０．１２、エーテル中の５％メタノー
ル）。
【０３４３】
【外６４】
【０３４４】遊離塩基を塩化メチレン中に溶解させ、か
つクエン酸２当量で処理した。この塩をジエチルエーテ
ルの添加によって沈殿させ、濾過し、新鮮なエーテルで
洗浄し、かつ真空乾燥（室温、１０パスカル、１８時
間）させることによって標題化合物のシトレートが白色
固体、融点１９０〜１９４℃（分解）、として得られ
た。
【０３４５】Ｃ28Ｈ30Ｎ2Ｏ2・２Ｃ6Ｈ8Ｏ7・０．３Ｈ2
Ｏについての分析： 計算値：Ｃ，５８．８６；Ｈ，５．７５；Ｎ，３．４３ 測定値：Ｃ，５８．８３；Ｈ，５．８４；Ｎ，３．４０ 出発シリルオキシピリジン誘導体を次のとおりにして得
た ａ． ３−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
ロキシメチル）ピリジン窒素雰囲気下の３−ブロモ−５
−（ヒドロキシメチル）ピリジン ヒドロクロリド
（１．００ｇ、４．４８ｍモル）の塩化メチレン溶液
（２０ｍｌ）にトリエチルアミン（２．５０ｍｌ、１
７．９ｍモル）及びｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
（０．７５ｇ、５．０ｍモル）を添加した。得られた溶
液を１８時間加熱還流し、室温に冷却し、かつジエチル
エーテル（２００ｍｌ）で希釈した。有機相を２．５Ｎ
ＮａＯＨ（１×１００ｍｌ）、水（３×１００ｍｌ）
及び飽和ブライン（１×１００ｍｌ）で洗浄した。エー
テル溶液を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、かつ無色
油状物に還元した。この方法によって標題化合物１．１
０ｇ（８１％）が得られた。生成物には、付加的な精製
は必要なかった。ＴＬＣ分析（Ｒf ０．１９、酢酸エ
チル）ＣＩＭＳ：ｍ／ｚ ３０４
【０３４６】
【外６５】
【０３４７】ｂ． ３−ブロモ−５−（ヒドロキシメチ
ル）ピリジン ５−ブロモニコチン酸（１５．００ｇ、７４．３ｍモ
ル）のトルエン懸濁液（１００ｍｌ）に塩化チオニル
（６．００ｍｌ、８１．７ｍモル）を添加した。鉱油発
泡剤によるガス発生を観察しながら、懸濁液を加熱還流
した。６０分後にこの系は均質になり、かつガス発生に
関する定常状態の条件を達成した。反応混合物を室温に
冷却した。過剰量の塩化チオニル及び溶剤を真空中で除
去することによって、固体酸塩化物塩酸塩が得られた。
分離フラスコ中で硼水素化ナトリウム（９．１０ｇ、２
４１ｍモル）を無水エタノール（２００ｍｌ）に添加
し、かつ窒素雰囲気下で−１０℃に冷却した。酸塩化物
を少量ずつ２０分間にわたって添加し、この場合、反応
温度を０℃未満に終始維持した。添加終了後に反応混合
物を室温に加熱し、かつ１時間撹拌した。水（２００ｍ
ｌ）を添加し、水相をジエチルエーテル（２×２００ｍ
ｌ）で抽出した。一緒にされた有機抽出物を水（１００
ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｋ2ＳＯ3）、濾過した。溶
液をエーテル性ＨＣｌで処理することによって生成物を
その塩酸塩として沈殿させた。固体を真空乾燥（室温、
１６パスカル、７時間）させることによって標題化合物
の塩酸塩（１０．０４ｇ、４４．５ｍモル、６０％）が
得られた。
【０３４８】
【外６６】
【０３４９】例 ４８ （Ｒ，Ｓ）−１−［１−（（９ＲＳ，１０ＲＳ）−２−
クロロ−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−９
−イルメチル）−４−ピペリジル］−１−［２−メトキ
シ−３−ピリジル］メタノール 窒素雰囲気下のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中のｔ
−ブチルリチウム（１．７Ｍ、４．６０ｍｌ、７．８９
ｍモル）の冷却された溶液（−７２℃）にブロモメシチ
レン（０．５５ｍｌ、３．６０ｍモル）を添加した。２
−メトキシピリジン（０．５０ｍｌ、３．８０ｍＭ、
１．４当量）を滴加する際に、金属−ハロゲン交換反応
混合物を１時間撹拌した。脱プロトン化物を室温に加熱
し、かつ２時間撹拌し、さらに−７２℃に再冷却した。
例５ａに記載された１−（９，１０−ジヒドロ−９，１
０−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−ホル
ミルピペリジン（１．００ｇ、２．８５ｍモル）をテト
ラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）として添加した。添加
終了後に反応混合物を室温に加熱し、かつ１８時間加熱
した。過剰量の試薬を水（１００ｍｌ）で急冷し、かつ
水相を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。一緒
にされた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過
し、かつ油状物に還元した。粗製反応混合物をシリカゲ
ル（１００ｍｌ、溶離剤：ヘキサン中のアセトン３０
％）でのフラッシュクロマトグラフィーで精製すること
によって０．５３０ｇ（４０％）の標題化合物が得られ
た。ＴＬＣ分析によって精製物の純度を確認した（Ｒf
０．２０、ヘキサン中の酢酸エチル３０％）。
【０３５０】
【外６７】
【０３５１】遊離塩基を塩化メチレン中に溶解させ、か
つクエン酸１当量で処理した。この塩をエーテルの添加
によって沈殿させ、濾過し、新鮮なエーテルで洗浄し、
かつ真空乾燥（室温、１０パスカル、１８時間）させ
た。この方法によって白色固体、融点１３０〜１３３
℃、が得られた。
【０３５２】Ｃ28Ｈ29ＣｌＮ2Ｏ2・Ｃ6Ｈ8Ｏ7・１．８
Ｈ2Ｏについての分析： 計算値：Ｃ，５９．５７；Ｈ，５．９７；Ｎ，４．０９ 測定値：Ｃ，５９．８３；Ｈ，５．７６；Ｎ，３．７５ 例 ４９ （Ｒ，Ｓ）−１−［１−（９，１０−ジヒドロ−９，１
０−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−ピペ
リジル］−１−［２−メトキシ−３−ピリジル］メタノ
ール 例６ａに記載された１−（９，１０−ジヒドロ−９，１
０−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−ホル
ミルピペリジンで出発したほかは、例４８に記載された
方法と同様の方法を用いて、標題化合物の塩酸塩が白色
固体、融点９５〜１００℃（分解）、として得られた
（１９％）。遊離塩：
【０３５３】
【外６８】
【０３５４】 Ｃ28Ｈ30Ｎ2Ｏ2・Ｃ6Ｈ8Ｏ7・Ｈ2Ｏについての分析： 計算値：Ｃ，６４．１４；Ｈ，６．３３；Ｎ，４．４０ 測定値：Ｃ，６４．３８；Ｈ，６．３２；Ｎ，４．２５ 例 ５０ （Ｒ＊）−１−［１−（（９Ｓ，１０Ｓ）−２−クロロ
−９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン
−９−イルメチル）−４−ピペリジル］−１−（３−ピ
リジル）エタノール テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中のアミド（Ｒ＊）−
１−［１−（（９Ｓ，１０Ｓ）−２−クロロ−９，１０
−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−イル
カルボニル）−４−ピペリジル］−１−（３−ピリジ
ル）エタノール（１．９５ｇ、４．２５ｍモル）の溶液
を三弗化硼素エーテレート（６３３ｍｇ、４．４６ｍモ
ル）及びボラン−硫化メチル（１０．０Ｍの溶液１．２
８ｍｌ、１２．７５ｍモル）で連続的に処理した。この
混合物を２２時間加熱還流した。反応混合物をメタノー
ル（１０ｍｌ）及び１０％の塩酸（５ｍｌ）を添加する
ことによって急冷した。さらに混合物を１時間加熱還流
した。室温に冷却した後に水酸化ナトリウム（ｓ、１．
０ｇ）を添加した。全ての固体が溶解した後に混合物を
１０％の水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）に注入
し、かつクロロホルム（３×７５ｍｌ）で抽出した。有
機抽出物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）及
びブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、一緒にし、乾燥させ
（Ｋ2ＣＯ3）、濾過し、かつ蒸発させることによって灰
色がかった白色の泡状物（２．０７ｇ）を残留させた。
シリカゲル（溶離剤：２：１ヘキサン／アセトン）での
フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって標題
化合物（９００ｍｇ、２．０１ｍモル、４７％）が白色
粉末、融点１９３〜１９４℃、として得られた。αD＝
＋６３．２°（ｃ＝０．９８、ＣＨＣｌ3）。
【０３５５】Ｃ28Ｈ29ＣｌＮ2Ｏについての分析： 計算値：Ｃ，７５．５７；Ｈ，６．５６；Ｎ，６．２９ 測定値：Ｃ，７５．２１；Ｈ，６．９１；Ｎ，６．１８
【０３５６】
【外６９】
【０３５７】出発アミドを次のとおりにして得た： ａ． （Ｒ＊）−１−［１−（（９ＲＳ，１０ＲＳ）−
２−クロロ−９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノア
ントラセン−９−イルカルボニル）−４−ピペリジル］
−１−（３−ピリジル）エタノール ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の、例１１の場合と同様
にして得られた（９Ｓ，１０Ｓ）−２−クロロ−９，１
０−ジヒドロ−９，１０−メタノ−９−アントラセンカ
ルボン酸（１．２５ｇ、４．６１ｍモル）の溶液を塩化
オキサリル（７３１ｍｇ、５．７６ｍモル）及びＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（１０ｍｇ、０．１４ｍモル）
で処理した。得られた溶液を還流温度に２時間加熱し、
さらに室温に冷却し、かつ過剰量の試薬を真空蒸発させ
た。この残留物をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中に
溶解させ、かつテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）及びジ
クロロメタン（２５ｍｌ）中の（Ｒ＊）−１−（４−ピ
ペリジル）−１−（３−ピリジル）エタノール（９５０
ｍｇ、４．６１ｍモル）とトリエチルアミン（５８２ｍ
ｇ、５．７６ｍモル）の溶液に滴加した。得られた混合
物を室温で３時間撹拌し、さらに１Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液（２５ｍｌ）に注入し、かつクロロホルム（３×
１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を１Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で
連続的に洗浄し、一緒にし、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濾過し、かつ蒸発させることによって濃タン皮色泡
状物を残留させた。フラッシュクロマトグラフィー（溶
離剤： １：１ヘキサン／アセトン）での精製によって
標題のアミドが灰色がかった白色の泡状物（２．００
ｇ、４．３６ｍモル、９５％）。
【０３５８】
【外７０】
【０３５９】ピペリジン誘導体を次のとおりにして得
た： ｂ． （Ｒ，Ｓ）−１−（４−ピペリジル）−１−（３
−ピリジル）エタノールの光学分割 エタノール（７５ｍｌ）中の、例４６ｆの場合と同様に
して得られた（Ｒ，Ｓ）−１−（４−ピペリジル）−１
−（３−ピリジル）エタノール（３．７２ｇ、１８．０
３ｍモル）の溶液をエタノール（７５ｍｌ）中のジベン
ゾイル−Ｌ−酒石酸（６．４６ｇ、１８．０３ｍモル）
の溶液に添加した。この混合物を１０分間加熱還流し、
さらに室温に冷却した。冷却の際に沈殿した白色結晶性
固体を濾過によって除去し、エタノール（１０ｍｌ）で
洗浄した。この濃縮ジアステレオマー塩をエタノール
（３２５ｍｌ、２７５ｍｌ）から２回再結晶させること
によって精製ジアステレオマー塩（３．５５ｇ、６．２
９ｍモル、３５％）が得られた。精製ジアステレオマー
塩を１０％水酸化ナトリウム水溶液（１２ｍｌ）及び飽
和ブライン（６ｍｌ）中に溶解させ、かつクロロホルム
（１２×２５ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を一緒に
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、かつ蒸発さ
せることによって遊離塩基を白色固体（１．２３ｇ、
５．９６ｍモル）として残留させた。トルエン（４０ｍ
ｌ）からの再結晶によってエナンチオマー的に純粋な標
題化合物（１．０９ｇ、５．２８ｍモル、全体で２９
％）が白色針状物、融点１６１〜１６４℃、得られた。
αD＝＋１８．２°（ｃ＝３．０７、ＭｅＯＨ）。キラ
ル固定相でのＨＰＬＣによって確定されたエナンチオマ
ーの過剰量：９８．５％。
【０３６０】Ｃ12Ｈ18Ｎ2Ｏについての分析： 計算値：Ｃ，６９．８７；Ｈ，８．７９；Ｎ，１３．５
８ 測定値：Ｃ，６９．９９；Ｈ，８．６９；Ｎ，１３．４
１
【０３６１】
【外７１】
【０３６２】ＨＰＬＣ分析： カラム： キラルＯＤ溶
離剤： ヘキサン９０％／エタノール１０％ 流れ：
１．０ｍｌ／分 波長： ２１５ｎｍ 滞留時間：
（＋）エナンチオマー １５．３分／（−）エナンチオ
マー： １３．０分。
【０３６３】例 ５１ （Ｓ＊）−１−［１−（（９Ｓ，１０Ｓ）−２−クロロ
−９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン
−９−イルメチル）−４−ピペリジル］−１−（３−ピ
リジル）エタノール アミド形成工程の際に（Ｓ＊）−１−（４−ピペリジ
ル）−１−（３−ピリジル）エタノールを使用するほか
は、例５０に記載された方法と同様の方法で、標題化合
物が白色固体、融点 、として得られ
た。
【０３６４】ピペリジン誘導体を次のとおりにして分割
した： ａ． （Ｒ，Ｓ）−１−（４−ピペリジル）−１−（３
−ピリジル）エタノールの光学分割、Ｓ＊エナンチオマ
ー 例５０ｂに記載された、Ｒ＊エナンチオマーを得るため
の再結晶から得られた母液を一緒にし、かつ溶剤を蒸発
させることによって灰色がかった白色の泡状物（７．６
ｇ）を残留させた。この固体を１０％水酸化ナトリウム
水溶液（２０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１
０ｍｌ）中に溶解させた。遊離塩基をクロロホルム（１
２×５０ｍｌ）中に抽出した。一緒にされたクロロホル
ム抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、かつ
蒸発させることによって灰色がかった白色の固体（２．
８７ｇ）を残留させた。この固体を無水エタノール（５
８ｍｌ）中に溶解させ、かつ無水エタノール（５８ｍ
ｌ）中のジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（４．９８ｇ、１
３．９ｍモル）の溶液に添加した。この混合物を還流温
度に加熱し、この温度を１０分間維持し、さらに室温に
冷却した。結晶塩を濾過によって単離し、エタノールで
洗浄し、かつ乾燥させることによって濃縮ジアステレオ
マー塩（４．７ｇ）が得られた。この塩を無水エタノー
ル（１００ｍｌ、１００ｍｌ）から２回再結晶させるこ
とによって精製ジアステレオマー塩（３．０８ｇ、５．
４６ｍモル、３９％）が得られた。精製ジアステレオマ
ー塩を１０％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）及び
飽和ブライン（５ｍｌ）中に溶解させ、かつクロロホル
ム（１２×２５ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を一緒に
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、かつ蒸発さ
せることによって遊離塩基を白色固体（１．０６ｇ、
５．１５ｍモル）として残留させた。トルエン（３０ｍ
ｌ）からの再結晶によってエナンチオマー的に純粋な標
題化合物（８６０ｍｇ、４．１７ｍモル、全体で３０
％）が白色針状物、融点１６１〜１６４℃、として得ら
れた。αD＝−１６．６℃（ｃ＝２．０５、ＭｅＯ
Ｈ）。例５０ｂに記載されたキラル固定相でのＨＰＬＣ
によって確定されたエナンチオマーの過剰量：＞９８
％。
【０３６５】Ｃ12Ｈ18Ｎ2Ｏについての分析： 計算値：Ｃ，６９．８７；Ｈ，８．７９；Ｎ，１３．５
８ 測定値：Ｃ，６９．８０；Ｈ，９．０９；Ｎ，１３．８
３
【０３６６】
【外７２】
【０３６７】例 ５２ １−［１−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノア
ントラセン−９−イルメチル）−４−ピペリジル］−１
−（３−ピリジル）メタノールアセテート テトラヒドロフラン（１２ｍｌ）中の、例６の場合と同
様にして得られた、１−［１−（９，１０−ジヒドロ−
９，１０−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４
−ピペリジル］−１−（３−ピリジル）メタノール（２
９２ｍｇ、０．５９ｍモル）の溶液を無水酢酸（２４１
ｍｇ、２．３６ｍモル）、トリエチルアミン（２９９ｍ
ｇ、２．９５ｍモル）及び４−ジメチルアミノピリジン
（７ｍｇ、０．０６ｍモル）で処理した。得られた混合
物を室温で２４時間撹拌し、さら１０％の水酸化ナトリ
ウム水溶液とジクロロメタンの間で分離した。有機抽出
物を分離し、かつ水相をジクロロメタン（×２）で抽出
した。ジクロロメタン抽出物を一緒にし、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、濾過し、かつ回転蒸発器で濃縮し
た。粗製残留物をメタノール水溶液（３ｍｌ、７５％）
から結晶化させることによって標題化合物が白色泡状固
体（１８２ｍｇ、０．４１ｍモル、７０％）、融点１２
７〜１３０℃、として得られた。
【０３６８】Ｃ29Ｈ30Ｎ22Ｏ2についての分析： 計算値：Ｃ，７９．４０；Ｈ，６．８９；Ｎ，６．３９ 測定値：Ｃ，７９．４１；Ｈ，６．９３；Ｎ，６．２９
【０３６９】
【外７３】
【０３７０】例 ５３ １−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラ
セン−９−イルメチル）−４−（３−ピリジルメチル）
ピペリジン 例５２の場合と同様にして得られた１−［１−（９，１
０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−イ
ルメチル）−４−ピペリジル］−１−（３−ピリジル）
メタノール アセテート（１７５ｍｇ、０．４０ｍモ
ル）、蟻酸アンモニウム（１７５ｍｇ、２．７８ｍモ
ル）及び１０％パラジウム−カーボン（１７５ｍｇ）の
溶液をメタノール（６ｍｌ）中で窒素（ｇ）雰囲気下で
８時間加熱還流した。付加的な蟻酸アンモニウム（１７
５ｍｇ、２．７８ｍモル）を添加し、かつさらに８時間
加熱を続行した。この懸濁液をセライトを通して濾過
し、かつ固体をメタノール及び酢酸エチルで完全に洗浄
した。
【０３７１】濾液の濃縮によって灰色がかった白色泡状
物を残留させた。メタノール３％／ジクロロメタンを使
用したシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーに
よって標題化合物が無色ガラス状物（１００ｍｇ、０．
２６ｍモル、６６％）が得られた。この化合物をメタノ
ール性塩化水素中に溶解させ、かつメタノール（３×１
００ｍｌ）から濃縮することによって塩酸塩、融点１８
３〜１８５℃、が得られた。
【０３７２】Ｃ27Ｈ28Ｎ２・２．０ＨＣｌ・０．８Ｈ2
Ｏについての分析： 計算値：Ｃ，６９．３０；Ｈ，６．８１；Ｎ，５．９８ 測定値：Ｃ，６９．３７；Ｈ，６．６３；Ｎ，５．８０
【０３７３】
【外７４】
【０３７４】例 ５４ １−（（９ＲＳ，１０ＲＳ）−２−クロロ−９，１０−
ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−イルメ
チル）−４−（３−ピリジルメチル）ピペリジン テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のアミド（３７５ｍ
ｇ、０．８７ｍモル）溶液を三弗化硼素エーテレート
（１３５ｍｇ、０．９６ｍモル）及びボラン−テトラヒ
ドロフラン（１．０Ｍ溶液３．３２ｍｌ、３．３２ｍモ
ル）で処理した。得られた溶液を２時間加熱還流した。
この混合物を回転蒸発器で濃縮し、無色残留物が得られ
た。この残留物をメタノール（５ｍｌ）中に溶解させ、
かつ濃塩酸（３ｍｌ、１２Ｎ）を添加した。この溶液を
３時間還流し、かつ室温に冷却した。この溶液に水酸化
ナトリウム（１．５ｇ）を冷却下で添加し、この混合物
を１時間撹拌した。該混合物を水（２５ｍｌ）とクロロ
ホルム（５０ｍｌ）の間で分離した。有機抽出物を水酸
化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ、２．５Ｎ）及びブライ
ン（２５ｍｌ）で連続的に洗浄した。有機抽出物を一緒
にし、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しかつ蒸発させ
て無色油状物（８００ｍｇ）が得られた。シリカゲル
（溶離剤：アセトン１５％／ヘキサン）でのフラッシュ
クロマトグラフィーによって透明な油状物（４１９ｍ
ｇ）が得られた。この油状物をエーテル性塩化水素で処
理して白色沈殿物が得られ、この沈殿物を集め、かつエ
ーテルで洗浄して標題化合物の塩酸塩（１９４ｍｇ、
０．４３ｍモル、４９％）が白色粉末、融点２０４〜２
０６℃が得られた。
【０３７５】 Ｃ27Ｈ27ＣｌＮ２．９ＨＣｌについての分析： 計算値：Ｃ，７２．４０；Ｈ，６．２８；Ｎ，６．２６ 測定値：Ｃ，７２．５６；Ｈ，６．３５；Ｎ，６．２３
【０３７６】
【外７５】
【０３７７】出発アミドを次のとおりにして得た： ａ． １−［（９ＲＳ，１０ＲＳ）−２−クロロ−９，
１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−
イルカルボニル）−４−（３−ピリジルメチル）ピペリ
ジン トルエン（１５ｍｌ）中の、例１ｋの場合と同様にして
得られた２−クロロメタノアントラセン酸の溶液を塩化
チオニル（２９８ｍｇ、２．５０ｍモル）及びＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（一滴）で処理した。得られた溶
液を２時間加熱還流し、さらに室温に冷却し、かつ過剰
量の試薬を真空蒸発させた。残留物をテトラヒドロフラ
ン（８ｍｌ）中に溶解させ、かつこの溶液をテトラヒド
ロフラン（７ｍｌ）中の４−（３−ピリジルメチル）ピ
ペリジン（３００ｍｇ、１．７０ｍモル）の撹拌溶液に
添加した。沈殿物が形成され、かつ懸濁液を１６時間撹
拌した。この懸濁液にトリエチルアミン（２０２ｍｇ、
２．００ｍモル）を添加し、この混合物を回転蒸発器で
濃縮した。得られた残留物をブラインとジクロロメタン
の間で分離した。ジクロロメタン抽出物を分離し、かつ
ブライン溶液（ｐＨ＞８）をさらに２回ジクロロメタン
で再抽出した。ジクロロメタン抽出物を一緒にし、硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発器で濃縮し
た。シリカゲル（溶離剤：アセトン３０％／ヘキサン）
でのフラッシュクロマトグラフィーによって標題のアミ
ドが白色泡状物（４００ｍｇ、０９３ｍモル、５５％）
として得られた。
【０３７８】
【外７６】
【０３７９】ピペリジン誘導体を次のとおりにして得
た： ｂ． ４−ピペリジルメタノール テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中のイソニペコチン
酸エチル（１０．２ｇ、６４．６ｍモル）の溶液を、還
流温度で維持されたテトラヒドロフラン中の水素化リチ
ウムアルミニウム（２．５ｇ、６５．９ｍモル）の懸濁
液に滴加した。得られた混合物を２時間加熱還流し、さ
らに室温に冷却し、かつ２０時間撹拌した。混合物を０
℃に冷却し、水（２．５ｍｌ）、１０％の水酸化ナトリ
ウム水溶液（２．５ｍｌ）及び水（７．５ｍｌ）を連続
的に添加することによって急冷し、さらに、粒状の白色
沈殿物が形成されるまで撹拌した。混合物をセライトを
通して濾過し。固体を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で洗
浄し、かつ濾液を濃縮することによって油状物を残留さ
せた。石油エーテル（３５−６０）を用いてほぐすこと
によって、標題化合物が白色固体（７．２６ｇ、６３．
０ｍモル、９７％）として得られた。
【０３８０】ｃ． １−（１，１−ジメチルエチルオキ
シカルボニル）−４−ヒドロキシメチルピペリジン テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中の４−ヒドロキシ
メチルピペリジン（７．２６ｇ、６３．０ｍモル）の溶
液をジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（２０．６２
ｇ、９４．５ｍモル）で処理した。二酸化炭素の強力な
蒸発が観察され、かつ内部温度を３０℃未満に維持する
ために反応混合物を氷水浴中で冷却した。反応混合物を
室温で４時間撹拌し、さらに溶剤を蒸発させた。残留物
を水（１００ｍｌ）とジエチルエーテル（２００ｍｌ）
の間で分離した。有機抽出物を分離し、引き続き、１Ｎ
塩酸（２×１００ｍｌ）で洗浄し、１０％重炭酸ナトリ
ウム水溶液（１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）
で洗浄した。各水性洗浄物を新鮮なジエチルエーテル
（１００ｍｌ）で抽出した。一緒にされたエーテル抽出
物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、かつ蒸発さ
せることによって、徐々に結晶化する透明な油状物を残
留させた。固体生成物をヘキサン（１００ｍｌ）を用い
てほぐし、濾過し、かつ乾燥させることによって白色固
体（１０．１６ｇ、４７．２ｍモル、７５％）が得られ
た。
【０３８１】
【外７７】
【０３８２】ｄ． １−（１，１−ジメチルエチルオキ
シカルボニル）−４−ホルミルピペリジン ジクロロメタン（２００ｍｌ）中の１−（１，１−ジメ
チルエチルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシメチル
ピペリジン（２０．７ｇ、９６．１ｍモル）の溶液を０
℃に冷却し、かつクロロクロム酸ピリジニウム（３１．
１ｇ、１４４．２ｍモル）で処理した。この懸濁液を室
温に加熱し、かつ３時間撹拌した。さらに、この混合物
をジエチルエーテル（２５０ｍｌ）で希釈し、シリカゲ
ルのパッド（５０ｍｍ×１０ｃｍ）を通して濾過し、か
つ固体を４：１ヘキサン／アセトン（３×２５０ｍｌ）
で洗浄した。濾液を蒸発させることによって淡緑色油状
物を残留させた。この油状物をエーテル（２００ｍｌ）
中に溶解させ、１Ｎ塩酸（２×１００ｍｌ）、１Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）及びブライン（１０
０ｍｌ）で連続的に洗浄した。水性洗浄物を新鮮なジエ
チルエーテル（２×１５０ｍｌ）で抽出した。一緒にさ
れた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過
し、かつ蒸発させることによって粗製アルデヒド（１
６．３ｇ、７６．４２ｍモル）が得られ、この化合物を
精製しないで使用した。
【０３８３】
【外７８】
【０３８４】ｅ． １−（１−（１，１−ジメチルエチ
ルオキシカルボニル）−４−ピペリジニル）−１−（３
−ピリジル）メタノール テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中のｎ−ブチルリチウ
ム（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液３１．０ｍｌ、７７．５
ｍモル）の溶液を−８０℃に冷却し、テトラヒドロフラ
ン（２５ｍｌ）中の３−ブロモピリジン（１２．８６
ｇ、８１．４ｍモル）の溶液で滴下することにより処理
した。得られた緑色溶液を−８０℃で１５分間撹拌し、
さらにテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の１−（１，
１−ジメチルエチルオキシカルボニル）−４−ホルミル
ピペリジン（１５．０ｇ、７０．３ｍモル）の溶液で、
一度に全てを添加することによって処理した。反応温度
が約−５０℃に急上昇するのが観察された。混合物を−
７０℃で４５分間撹拌し、さらに水（１０ｍｌ）を添加
することによって−７０℃で急冷した。混合物を室温に
加熱し、水（５０ｍｌ）で希釈し、かつ酢酸エチル（３
×２００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を１０％の水酸
化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）及びブライン（１０
０ｍｌ）で連続的に洗浄し、一緒にし、硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって琥珀色
油状物（２４．３ｇ）を残留させた。この油状物をシリ
カゲル（溶離剤：２：１〜１：２ヘキサン／アセトン）
でのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによ
って、標題のアルコール（Ｒf＝０．０７（２：１ヘキ
サン／アセトン））が白色泡状物（９．６５ｇ、３３．
０ｍモル、４７％）として得られた。
【０３８５】
【外７９】
【０３８６】ｆ． １−（１−（１，１−ジメチルエチ
ルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−１−（３
−ピリジル）メタノール アセテート テトラヒドロフラン（３６ｍｌ）中の１−（１−（１，
１−ジメチルエチルオキシカルボニルピペリジン−４−
イル）−１−（３−ピリジル）メタノール（９００ｍ
ｇ、３．０８ｍモル）の溶液を無水酢酸（１２５０ｍ
ｇ、１２．３０ｍモル）、トリエチルアミン（１５６０
ｍｇ、１５．４０ｍモル）及び４−ジメチルアミノピリ
ジン（３８ｍｇ、０．３１ｍモル）で処理した。得られ
た混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を回転蒸発
器で濃縮し、かつ得られた残留物をジクロロメタンと水
酸化ナトリウム水溶液の間で分離した。有機抽出物を分
離し、かつ水相をさらに２回ジクロロメタンで再抽出し
た。ジクロロメタン抽出物を一緒にし、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、濾過し、かつ回転蒸発器で濃縮し、粗
製生成物（１５００ｍｇ）が得られた。シリカゲル（溶
離剤：アセトン２５％／ヘキサン）でのフラッシュクロ
マトグラフィーによって標題化合物が無色ガラス状物
（１０３０ｍｇ、３．０８ｍモル、１００％）として得
られた。
【０３８７】
【外８０】
【０３８８】ｇ． １−（１−（１，１−ジメチルエチ
ルオキシカルボニル）−４−（３−ピリジルメチル）ピ
ペリジン メタノール（３２ｍｌ）中の１−（１−（１，１−ジメ
チルエチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−
１−（３−ピリジル）メタノール アセテート（８８１
ｍｇ、２．６３ｍモル）の溶液を蟻酸アンモニウム（８
８１ｍｇ）及び１０％Ｐｄ／Ｃで処理した。得られた混
合物を室温で２０時間撹拌した。混合物をセライトを通
して濾過し、かつケークをメタノールで完全に洗浄し
た。濾液の濃縮によって粗製生成物（９２０ｍｇ）が得
られた。シリカゲル（溶離剤：アセトン３０％／ヘキサ
ン）でのフラッシクロマトグラフィーによって標題化合
物が透明なガラス状物（５５７ｍｇ、２．０２ｍモル、
７７％）として得られた。
【０３８９】
【外８１】
【０３９０】ｈ． ４−（３−ピリジルメチル）ピペリ
ジン クロロホルム（１４ｍｌ）中の１−（１，１−ジメチル
エチルオキシカルボニル）−４−（３−ピリジルメチ
ル）ピペリジン（５００ｍｇ、１．８０ｍモル）の溶液
を０℃に冷却し、かつトリフルオロ酢酸（５ｍｌ、６
５．１４ｍモル）で処理した。得られた混合物を１時間
撹拌し、さらに水酸化ナトリウム水溶液を添加すること
によって塩基性にした。有機抽出物を分離し、かつ水相
をクロロホルムでさらに３回再抽出した。クロロホルム
抽出物を一緒にし、濾過し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濾過し、かつ回転蒸発器で濃縮することによって標
題化合物が無色油状物（３００ｍｇ、１．７０ｍモル、
９５％）として得られた。
【０３９１】
【外８２】
【０３９２】例 ５５ １−（（９Ｓ，１０Ｓ）−２−クロロ−９，１０−ジヒ
ドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−イルメチ
ル）−４−（３−ピリジルメチル）ピペリジン １−（（９Ｓ，１０Ｓ）−２−クロロ−９，１０−ジヒ
ドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−イルカルボ
ニル）−４−（２−フルオロ−３−ピリジルメチル）ピ
ペリジンを出発物質とするほかは、例５４に記載された
方法と同様にして、標題化合物の塩酸塩が融点１４８〜
１５６℃の白色固体（５４０ｍｇ、１．２０ｍモル、６
０％）として得られた。
【０３９３】Ｃ27Ｈ27ＣｌＮ2・１．５ＨＣｌ・２．０
Ｈ2Ｏの分析値： 計算値：Ｃ ６４．１０；Ｈ ６．４８；Ｎ ５．５４ 測定値：Ｃ ６４．１４；Ｈ ６．４６；Ｎ ５．２７
【０３９４】
【外８３】
【０３９５】出発アミドを次のようにして製造した： ａ．１−（（９Ｓ，１０Ｓ）−２−クロロ−９，１０−
ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−イルカ
ルボニル）−４−（２−フルオロ−３−ピリジルメチ
ル）ピペリジン 例１１に記載のようにして製造された（９Ｓ，１０Ｓ）
−２−クロロ−９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノ
アントラセンカルボン酸及び４−（２−フルオロ−３−
ピリジル）ピペリジンを出発物質とするほかは、例５４
ａに記載された方法と同様にして、標題化合物が、白色
固体（２．８０ｇ、６．２８ｍモル、４２％）として得
られた。
【０３９６】
【外８４】
【０３９７】ピペリジン成分は次のようにして製造し
た： ｂ．１−（１−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボ
ニル）−４−ピペリジル）−１−（２−フルオロ−３−
ピリジル））メタノール テトラヒドロフラン（８１ｍｌ）及びヘキサン（３７ｍ
ｌ）中のジイソプロピルアミン（８．６ｇ、８５ｍモ
ル、新たに蒸留）の溶液を−７８℃まで冷却し、ｎ−ブ
チルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液 ４８．５ｍ
ｌ、７７ｍモル）をゆっくりした滴下速度で添加した。
生じた溶液を−２０℃まで２０分かけて加温し、次いで
再び−７８℃に冷却した。テトラヒドロフラン（５ｍ
ｌ）中の２−フルオロピリジン（８．２ｇ、８５ｍモ
ル）の溶液を、温度を−７０℃より低く保ちながら、３
０分にわたり滴加した。この添加の間に黄色沈殿物が生
じた。混合物を−５０℃まで加温し、３０分間撹拌した
後で再び−７８℃まで冷却した。例５５ｄで記載された
ようにして製造された１−（１，１−ジメチルエチルオ
キシカルボニル）−４−ホルミルピペリジン（１５．０
ｇ、７０ｍモル）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中
の溶液を、−７０℃より低い温度に保ちながら１５分に
わたり滴加した。黄色固体が溶け、オレンジ色溶液とな
った。この溶液を、−２０℃まで１．５時間にわたりゆ
っくり加温しながら激しく撹拌した。反応混合物を氷酢
酸（１５ｍｌ、ｐＨ＜５）で急冷し、かつ１Ｎ水酸化ナ
トリウム水（２００ｍｌ）とジクロルメタン（５００ｍ
ｌ、ｐＨ＞１２）との間に分配させた。有機抽出物を分
離し、かつ塩化メチレン（２×５００ｍｌ）を用いて水
相を再抽出した。ジクロルメタン抽出物を集めて、硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発器で濃縮し
て、黄褐色油状物としての粗製生成物（２１ｇ）が得ら
れる。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶
離剤：２５％アセトン／ヘキサン）により、無色油状物
として標題化合物（１５．２ｇ、４９ｍモル、７０％）
が得られた。
【０３９８】
【外８５】
【０３９９】ｃ．１−（１−（１，１−ジメチルエチル
オキシカルボニル）−４−ピペリジル）−１−（２−フ
ルオロ−３−ピリジル））メタノールアセテート １−（１−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニ
ル）−４−ピペリジル）−１−（２−フルオロ−３−ピ
リジル））メタノールを出発物質とするほかは、例５４
ｆに記載された方法と同様にして、標題化合物が無色油
状物（１４．４ｇ、４１ｍモル、８５％）として得られ
た。
【０４００】
【外８６】
【０４０１】ｄ．１−（１，１−ジメチルエチルオキシ
カルボニル）−４−（２−フルオロ−３−ピリジルメチ
ル）−ピペリジン １−（１−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニ
ル）−４−ピペリジル）−１−（２−フルオロ−３−ピ
リジル））メタノールアセテートを出発物質とするほか
は、例５４ｇに記載された方法と同様にして、標題化合
物が無色油状物（７．５ｇ、２５．５ｍモル、８７％）
として得られた。
【０４０２】
【外８７】
【０４０３】ｅ．４−（２−フルオロ−３−ピリジルメ
チル）ピペリジン １−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル）−４
−（２−フルオロ−３−ピリジルメチル）ピペリジンを
出発物質とするほかは、例５４ｈに記載された方法と同
様にして、標題化合物が黄褐色固体（６．３ｇ、３２．
５ｍモル、１２７％）として得られた。
【０４０４】
【外８８】
【０４０５】例 ５６ １−（（９Ｒ，１０Ｒ）−２−クロロ−９，１０−ジヒ
ドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−イルメチ
ル）−４−（３−ピリジルメチル）ピペリジン １−（（９Ｒ，１０Ｒ）−２−クロロ−９，１０−ジヒ
ドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−イルカルボ
ニル）−４−（３−ピリジルメチル）ピペリジンを出発
物質とするほかは、例５４に記載された方法と同様にし
て、標題化合物の塩酸塩が、融点１６５〜１７０℃の白
色固体（２２７ｍｇ、０．５０ｍモル、５３％）として
得られた。
【０４０６】Ｃ27Ｈ27ＣｌＮ2・０．５ＨＣｌ・１．２
５Ｈ2Ｏの分析値： 計算値：Ｃ ６５．９０；Ｈ ６．３５；Ｎ ５．６９ 測定値：Ｃ ６５．８９；Ｈ ６．２８；Ｎ ５．４７
【０４０７】
【外８９】
【０４０８】出発アミドを次のようにして製造した： ａ．１−（（９Ｒ，１０Ｒ）−２−クロロ−９，１０−
ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−イルカ
ルボニル）−４−（３−ピリジルメチル）ピペリジン 例２ａに記載のようにして製造された（９Ｒ，１０Ｒ）
−２−クロロ−９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノ
アントラセンカルボン酸及び例５６ｅに記載のようにし
て製造された２−フルオロピリジルピペリジンを出発物
質とするほかは、例５４ａに記載された方法と同様にし
て、標題化合物が、白色固体（８５０ｍｇ、１．９０ｍ
モル、５２％）として得られた。
【０４０９】
【外９０】
【０４１０】例 ５７ １−（（９Ｓ，１０Ｓ）−２−クロロ−９，１０−ジヒ
ドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−イルメチ
ル）−４−（２−ジメチルフルファモイル−５−メトキ
シフェニルメチル）ピペリジン １−（（９Ｓ，１０Ｓ）−２−クロロ−９，１０−ジヒ
ドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−イルカルボ
ニル）−４−（２−ジメチルフルファモイル−５−メト
キシフェニルメチル）ピペリジンを出発物質とするほか
は、例５５に記載された方法と同様にして、標題化合物
の塩酸塩が、融点２４２〜２４５℃の白色固体（４５０
ｍｇ、０．７７ｍモル、８７％）として得られた。
【０４１１】Ｃ31Ｈ35ＣｌＮ2Ｏ3Ｓ・ＨＣｌ・０．５Ｈ
2Ｏの分析値： 計算値：Ｃ ６２．４０；Ｈ ６．２５；Ｎ ４．７０ 測定値：Ｃ ６２．３９；Ｈ ６．１１；Ｎ ４．５６
【０４１２】
【外９１】
【０４１３】出発アミドを次のようにして製造した： ａ．１−（（９Ｓ，１０Ｓ）−２−クロロ−９，１０−
ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−イルカ
ルボニル）−４−（２−ジメチルスルファモイル−５−
メトキシフェニルメチル）ピペリジン 例１１に記載のようにして製造された９Ｓ，１０Ｓ−２
−クロロ−９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアン
トラセンカルボン酸及び４−（２−ジメチルスルファモ
イル−５−メトキシフェニルメチル）ピペリジンを出発
物質とするほかは、例５５ａに記載された方法と同様に
して、標題化合物が、無色油状物（６３０ｍｇ、１．１
１ｍモル、５８％）として得られた。
【０４１４】
【外９２】
【０４１５】ピペリジンを次のようにして製造した： ｂ．１−（１−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボ
ニル）−４−ピペリジニル）−１−（２−ジメチルスル
ファモイル−５−メトキシフェニル）メタノール テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中のｎ−ブチルリチウ
ム（７．１ ｍｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）の溶液を−７
０℃まで冷却した。テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中
のＮ，Ｎ−ジメチル−４−メトキシ−ベンゼンスルホン
アミド（２．６７ｇ、１２．４ｍモル）の溶液を添加
し、混合物を−２０℃〜−５℃で２時間撹拌した。混合
物を−７０℃まで冷却し、例５５ｅ中に記載のようにし
て製造された１−（１，１−ジメチルエチルオキシカル
ボニル）−４−ホルミルピペリジン（３．０ｇ、１４．
０ｍモル）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の溶液
を、−７０℃より低い温度に保ちながら滴加した。混合
物を、２時間にわたり、室温までゆっくりと加温した。
混合物を水酸化ナトリウム水とジクロルメタンとの間に
分配させた。有機抽出物を分離し、水相をジクロルメタ
ンで更に２度再抽出させた。ジクロルメタン抽出物を集
めて、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、かつ回転
蒸発器上で濃縮して、黄褐色油状物（７ｇ）として粗製
生成物が得られた。シリカゲルのフラッシュクロマトグ
ラフィー（溶離剤：１％メタノール／塩化メチレン）に
より、標題化合物が無色油状物（２．８ｇ、８．１７ｍ
モル、５８％）として得られた。
【０４１６】
【外９３】
【０４１７】ｃ．１−（１−（１，１−ジメチルエチル
オキシカルボニル）−４−ピペリジニル）−１−（２−
ジメチルスルファモイル−５−メトキシフェニル）メタ
ノールアセテート １−（１−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニ
ル）−４−ピペリジニル）−１−（２−ジメチルスルフ
ァモイル−５−メトキシフェニル）メタノールを出発物
質とするほかは、例５５ｅに記載された方法と同様にし
て、標題化合物が無色油状物（２．１ｇ、４．４６ｍモ
ル、６９％）として得られた。
【０４１８】
【外９４】
【０４１９】ｄ．１−（１，１−ジメチルエチルオキシ
カルボニル）−４−（２−ジメチルスルファモイル−５
−メトキシフェニルメチル）ピペリジン １−（１−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニ
ル）−４−ピペリジニル）−１−（２−ジメチルスルフ
ァモイル−５−メトキシフェニル）メタノールアセテー
トを出発物質とするほかは、例５５ｄに記載された方法
と同様にして、標題化合物が無色油状物（１．６ｇ、
３．８９ｍモル、９１％）として得られた。
【０４２０】
【外９５】
【０４２１】ｅ．４−（２−ジメチルスルファモイル−
５−メトキシフェニルメチル）ピペリジン １−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル）−４
−（２−ジメチルスルファモイル−５−メトキシフェニ
ルメチル）ピペリジンを出発物質とするほかは、例５５
ｅに記載された方法と同様にして、標題化合物が、無色
油状物（１．２ｇ、３．８７ｍモル、１００％）として
得られた。
【０４２２】
【外９６】
【０４２３】例 ５８ １−（（９Ｒ，１０Ｒ）−２−クロロ−９，１０−ジヒ
ドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−イルメチ
ル）−４−（２−ジメチルスルファモイル−５−メトキ
シフェニルメチル）ピペリジン １−（（９Ｓ，１０Ｓ）−２−クロロ−９，１０−ジヒ
ドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−イルカルボ
ニル）−４−（２−ジメチルスルファモイル−５−メト
キシフェニルメチル）ピペリジンを出発物質とするほか
は、例５５に記載された方法と同様にして、標題化合物
の塩酸塩が融点２０１〜２０４℃の白色固体（３６５ｍ
ｇ、０．６２ｍモル、５８％）として得られた。
【０４２４】 Ｃ31Ｈ35ＣｌＮ2Ｏ3Ｓ・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏの分析値： 計算値：Ｃ ６１．５０；Ｈ ６．３２；Ｎ ４．６３ 測定値：Ｃ ６１．５２；Ｈ ６．１３；Ｎ ４．５６
【０４２５】
【外９７】
【０４２６】出発アミドは次のようにして製造した： ａ．１−（（９Ｓ，１０Ｓ）−２−クロロ−９，１０−
ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−イルカ
ルボニル）−４−（２−ジメチルスルファモイル−５−
メトキシフェニルメチル）ピペリジン 例２ａに記載のようにして製造された（９Ｒ，１０Ｒ）
−２−クロロ−９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノ
アントラセンカルボン酸及び例５８ｅに記載のようにし
て製造された４−（２−ジメチルスルファモイル−５−
メトキシフェニルメチル）ピペリジンを出発物質とする
ほかは、例５５ａに記載された方法と同様にして、標題
化合物が、白色固体（６１７ｍｇ、１．０９ｍモル、５
７％）として得られた。
【０４２７】
【外９８】
【０４２８】例 ５９ （Ｒ，Ｓ）−１−［１−（９，１０−ジヒドロ−９，１
０−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−ピペ
リジル］−１−シクロヘキシルメタノール シクロヘキシルマグネシウムクロリド及び例６ａに記載
のようにして製造されたピペリジンアルデヒドを用いる
ことのほかは、例４０に記載されたのと同様である方法
により、標題化合物が、融点１８０〜１８２℃の白色粉
末として単離された。
【０４２９】 Ｃ28Ｈ35ＮＯ・ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏの分析値： 計算値：Ｃ ７５．２３；Ｈ ８．３４；Ｎ ３．１３ 測定値：Ｃ ７４．９５；Ｈ ８．０６；Ｎ ３．０３
【０４３０】
【外９９】
【０４３１】例 ６０ ２−［１−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノア
ントラセン−９−イルメチル）−４−ピペリジル］−２
−プロパノール テトラヒドロフラン（９ｍｌ）中のエチル（１−（９，
１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−
イルメチル）−４−ピペリジンカルボキシレート（４３
０ｍｇ、１．１９ｍモル）の溶液を−７８℃まで冷却
し、塩化メチルマグネシウム（エーテル中３．０Ｍ溶液
１．０ｍｌ、３．０ｍモル）で少量ずつ処理した。混
合物を−７８℃で２０分間撹拌し、次いで室温まで加温
した。室温で１時間後に、塩化メチルマグネシウムの追
加量（０．３ｍｌ、１．０ｍモル）を添加し、混合物
を、室温で更に０．５時間撹拌した。次いで混合物を１
Ｎ水酸化ナトリウム水（２０ｍｌ）中に注入し、クロロ
ホルム（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物をブラ
イン（２０ｍｌ）で洗浄し、集め、炭酸カリウム上で乾
燥させ、濾過し、蒸発させると、コハク色のガム（ambe
r gum）が残る。シリカゲルのフラッシュクロマトグラ
フィー（溶離剤：クロロホルム／メタノール ９８：
２）による精製で白色粉末が得られ、これをエーテル性
塩化水素で処理すると、融点２８９〜２９０℃の白色粉
末としての標題化合物（１７０ｍｇ、０．４５ｍモル、
３７％）が得られた。
【０４３２】 Ｃ24Ｈ29ＮＯ・ＨＣｌ・０．１Ｈ2Ｏの分析値： 計算値：Ｃ ７４．７４；Ｈ ７．８９；Ｎ ３．６３ 測定値：Ｃ ７４．７３；Ｈ ７．７９；Ｎ ３．５８
【０４３３】
【外１００】
【０４３４】出発エステルを次のようにして製造した： ａ．エチル４−（１−（９，１０−ジヒドロ−９，１０
−メタノアントラセン−９−イルメチル）−４−ピペリ
ジンカルボキシレート メタノール中の９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノ
アントラセン−９−カルボキシアルデヒド（１．００
ｇ、４．５４ｍモル）及びイソニペコチン酸エチル
（１．０７ｇ、６．８１ｍモル）の溶液を、溶液がｐＨ
約５を有するまで氷酢酸で処理した。圧搾して３Åの篩
を通したもの（１．０ｇ）を添加し、混合物を室温で２
時間撹拌した。次いでシアノホウ水素化ナトリウム（６
３０ｍｇ、１０．０３ｍモル）を添加し、混合物を室温
で１８時間撹拌した。この後、シアノホウ水素化ナトリ
ウムの追加量（１００ｍｇ）及び３Åの篩を通したもの
（１．０ｇ、圧搾されている）を添加し、混合物を更に
６時間撹拌した。濾過により固体を除去し、クロロホル
ム（３×２５ｍｌ）で洗浄した。濾液を引き続き１０％
水酸化ナトリウム水（２×３０ｍｌ）及びブライン（３
０ｍｌ）で洗浄した。洗浄水をクロロホルム（２×５０
ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を集め、炭酸カリウム上
で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、暗色の半固体物質
（１．４ｇ）が得られた。シリカゲルのフラッシュクロ
マトグラフィー（溶離剤：クロロホルム／メタノール
９９．５：０．５）による精製で、淡黄色固体としての
標題化合物（８００ｍｇ、２．２１ｍモル、４９％）が
生じた。
【０４３５】
【外１０１】
【０４３６】例 ６１ （Ｓ＊）−１−［１−（（９Ｓ，１０Ｓ）−２−クロロ
−９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン
−９−イルメチル）−４−ピペリジル］−１−（３−ピ
リジル）エタノール アミド形成工程で、（Ｓ＊）−１−（４−ピペリジル）
−１−（３−ピリジル）エタノールを使用することのほ
かは例５０に記載の方法と同様にして、融点８７〜９３
℃の白色固体として、標題化合物が得られた。αD＝＋
３２．７°（ｃ＝１．０４、ＣＨＣｌ3）。
【０４３７】Ｃ28Ｈ29ＣｌＮ2Ｏの分析値： 計算値：Ｃ ７５．５７；Ｈ ６．５６；Ｎ ６．２９ 測定値：Ｃ ７５．５４；Ｈ ６．９１；Ｎ ５．９７
【０４３８】
【外１０２】
【０４３９】例 ６２ １−（（９Ｓ，１０Ｓ）−２−クロロ−９，１０−ジヒ
ドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−イルメチ
ル）−４−（２−ヒドロキシ−３−ピリジルメチル）ピ
ペリジン テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の１−（（９Ｓ，１
０Ｓ）−２−クロロ−９，１０−ジヒドロ−９，１０−
メタノアントラセン−９−イルカルボニル）−４−（２
−メトキシ−３−ピリジルメチル）ピペリジン（１．８
０ｇ、３．９２ｍモル）の溶液をボロントリフルオリド
エーテレート（６１２ｍｇ、４．３１ｍモル）及びボラ
ン−テトラヒドロフラン（１．０Ｍ溶液 １４．９ｍ
ｌ、１４．９ｍモル）で処理した。生じた溶液を３時間
加熱還流させた。次いで混合物を回転蒸発器上で濃縮
し、無色残分が得られた。残分を濃塩酸（５０ｍｌ、１
２Ｎ）中に溶かし、３時間加熱還流させた。溶液を回転
蒸発器上で濃縮乾固させ、ガラス状残分が得られた。こ
の残分をメタノール（１００ｍｌ）中に溶かし、回転蒸
発器（×３）上で濃縮乾固させ白色泡状物質が得られ
た。この泡状物質をメタノール（５ｍｌ）中に溶かし、
迅速に撹拌されたジエチルエーテル（２００ｍｌ）に添
加すると、白色沈殿物が得られ、これは集めて、ジエチ
ルエーテルで洗浄すると、融点２１１〜２１５℃の灰色
がかった白色の粉末として、標題化合物の塩酸塩（１．
３ｇ、２．６０ｍモル、６６％）が得られた。
【０４４０】 Ｃ27Ｈ27ＣｌＮ2Ｏ・１．９ＨＣｌの分析値： 計算値：Ｃ ６４．８；Ｈ ５．８２；Ｎ ５．６０ 測定値：Ｃ ６４．８；Ｈ ５．８０；Ｎ ５．４８
【０４４１】
【外１０３】
【０４４２】出発アミドを次のようにして製造した： ａ．１−（（９Ｓ，１０Ｓ）−２−クロロ−９，１０−
ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−イルカ
ルボニル）−４−（２−メトキシ−３−ピリジルメチ
ル）ピペリジン メタノール（２５ｍｌ）中の、例５５ａに記載のように
して製造された１−（（９Ｓ，１０Ｓ）−２−クロロ−
９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−
９−イルカルボニル）−４−（２−フルオロ−３−ピリ
ジルメチル）ピペリジン（２．６０ｇ、５．８ｍモル）
の溶液に僅かに発熱（約３５℃）を引きおこすフッ化カ
リウム（４．１５ｇ、７１．４ｍモル）を添加した。他
の発熱を引きおこすメタノール中のナトリウムメトキシ
ド溶液（２５重量％溶液 ４．４ｍｌ）を添加し、懸濁
液を希釈した。この懸濁液を６時間加熱還流させた。更
にフッ化カリウム（４．１５ｇ、７１．４ｍモル）を添
加し、懸濁液を１８時間還流させた。更にナトリウムメ
トキシド溶液（１．０ｍｌ）を添加し、懸濁液を５時間
還流させた。混合物を室温まで冷却し、塩基性ブライン
とジクロルメタンとの間に分配させた。有機抽出物を分
離し、水相をジクロルメタンで抽出した（×２）。ジク
ロルメタン抽出物を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濾過し、回転蒸発器上で濃縮した。粗製泡状物質
を、シリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：
１５％アセトン／ヘキサン）により精製し、白色固体と
しての標題化合物（１．８２ｇ、３．９５ｍモル、６８
％）が得られた。
【０４４３】
【外１０４】
【０４４４】例 ６３ 次に、ヒトに関して治療又は予防に使用するための、例
えば任意の前記例で説明されたような式Ｉの化合物（後
述では「化合物Ｘ」と称される）を含有する代表的な薬
学上の調剤形を説明する： （ａ）錠剤 ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ ５０．０ マンニトール、ＵＳＰ ２２３．７５ クロスカーメロース・ナトリウム（Croscarmellose sodium) ６．０ トウモロコシデンプン １５．０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＵＳＰ ２．２５ ステアリン酸マグネシウム ３．０ （ｂ）カプセル 化合物Ｘ １０．０ マンニトール、ＵＳＰ ４８８．５ クロスカーメロース・ナトリウム １５．０ ステアリン酸マグネシウム １．５ 前記処方は、製薬技術で公知である慣用法により得られ
ることができる。錠剤に、例えばフタール酸酢酸セルロ
ースのコーティングを与えるための慣用法により、腸溶
皮を施与してよい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 211/26 Ｃ０７Ｄ 211/26 211/28 211/28 211/32 211/32 401/06 401/06 417/06 417/06 //(Ｃ０７Ｄ 401/06 (Ｃ０７Ｄ 401/06 211:00 211:00 213:00） 213:00） (Ｃ０７Ｄ 401/06 (Ｃ０７Ｄ 401/06 211:00 211:00 215:00） 215:00） (Ｃ０７Ｄ 401/06 (Ｃ０７Ｄ 401/06 211:00 211:00 217:00） 217:00） (Ｃ０７Ｄ 401/06 (Ｃ０７Ｄ 401/06 211:00 211:00 233:00） 233:00） (Ｃ０７Ｄ 401/06 (Ｃ０７Ｄ 401/06 211:00 211:00 235:00） 235:00） (Ｃ０７Ｄ 417/06 (Ｃ０７Ｄ 417/06 211:00 211:00 277:00） 277:00） (72)発明者 ロバート トムズ ジェイコブズ アメリカ合衆国 デラウェア ウィルミ ントン コンコード パイク アンド ニュー マーフィー ロード （番地な し) (72)発明者 サイラス ジョン オーンマークト アメリカ合衆国 デラウェア ウィルミ ントン コンコード パイク アンド ニュー マーフィー ロード （番地な し) (72)発明者 ダイアン エイミィ トレイナー アメリカ合衆国 デラウェア ウィルミ ントン コンコード パイク アンド ニュー マーフィー ロード （番地な し) (56)参考文献 特開 昭52−7953（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (16)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、 Ｘ及びＹは水素及びハロゲン原子から独立的に選択され
    ており； Ｒ２は次式Ｉａ，Ｉｂ及びＩｃ： 【化２】 によって示される構造から選択されており、前記式中 【外１】 窒素、酸素及び硫黄から選択されたヘテロ原子１〜３個
    を含有する５員及び６員のヘテロアリール環、及びヒド
    ロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキ
    シ、（１−６Ｃ）ヒドロキシアルキル、フェニル、クロ
    ロ及びフルオロから選択された置換基０〜２個を有して
    いてもよい前記ヘテロアリール環のベンズ誘導基から選
    択されており； Ｒ４は水素および（１−６Ｃ）アルキルから選択されて
    いる］ で示される化合物又は該化合物の薬剤学的認容性塩。
  2. 【請求項２】 Ｘ及びＹが水素及びクロロから独立的に
    選択されておりかつ（ａ） Ｒ２が式Ｉａを有する場合
    には、Ｒ３は２−ピリジル及び３−ピリジルから選択さ
    れており、Ｒ４は水素及びメチルから選択されており； （ｂ） Ｒ２が式Ｉｂを有する場合には、Ｒ３は３−ピ
    リジルであり； （ｃ） Ｒ２が式Ｉｃを有する場合には、Ｒ３は２−ヒ
    ドロキシ−３−ピリジルであり、Ｒ４は水素である請求
    項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ−１−［１−（（９Ｓ，１０Ｓ）−２
    −クロロ−９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアン
    トラセン−９−イルメチル）−４−ピペリジル］−１−
    （３−ピリジル）メタノール； Ｓ−１−［１−（（９Ｓ，１０Ｓ）−２−クロロ−９，
    １０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−
    イルメチル）−４−ピペリジル］−１−（３−ピリジ
    ル）メタノール； （Ｒ，Ｓ）−１−［１−（９ＲＳ，１０ＲＳ）−（２−
    クロロ−９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアント
    ラセン−９−イルメチル）−４−ピペリジル］−１−
    （３−ピリジル）メタノール； １−（（９Ｓ，１０Ｓ）−２−クロロ−９，１０−ジヒ
    ドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−イルメチ
    ル）−４−（２−ヒドロキシ−３−ピリジルメチル）ピ
    ペリジン： １−（（９ＲＳ，１０ＲＳ）−２−クロロ−９，１０−
    ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−イルメ
    チル）−４−（２−ヒドロキシ−３−ピリジルメチル）
    ピペリジン． から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 式Ｉ： 【化３】 ［式中、 Ｘ及びＹは水素及びハロゲン原子から独立的に選択され
    ており； Ｒ２は次式Ｉａ，Ｉｂ及びＩｃ： 【化４】 によって示される構造から選択されており、前記式中 【外２】 窒素、酸素及び硫黄から選択されたヘテロ原子１〜３個
    を含有する５員及び６員のヘテロアリール環、及びヒド
    ロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキ
    シ、（１−６Ｃ）ヒドロキシアルキル、フェニル、クロ
    ロ及びフルオロから選択された置換基０〜２個を有して
    いてもよい前記ヘテロアリール環のベンズ誘導基から選
    択されており； Ｒ４は水素および（１−６Ｃ）アルキルから選択されて
    いる］ で示される化合物又は該化合物の薬剤学的認容性塩から
    成る抗精神病治療用製剤学的組成物。
  5. 【請求項５】 Ｘ及びＹが水素及びクロロから独立的に
    選択されておりかつ（ａ） Ｒ２が式Ｉａを有する場合
    には、Ｒ３は２−ピリジル及び３−ピリジルから選択さ
    れており、Ｒ４は水素及びメチルから選択されており； （ｂ） Ｒ２が式Ｉｂを有する場合には、Ｒ３は３−ピ
    リジルであり； （ｃ） Ｒ２が式Ｉｃを有する場合には、Ｒ３は２−ヒ
    ドロキシ−３−ピリジルであり、Ｒ４は水素である、 請求項４記載の抗精神病治療用製剤学的組成物。
  6. 【請求項６】 前記化合物が、 Ｒ−１−［１−（（９Ｓ，１０Ｓ）−２−クロロ−９，
    １０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−
    イルメチル）−４−ピペリジル］−１−（３−ピリジ
    ル）メタノール； Ｓ−１−［１−（（９Ｓ，１０Ｓ）−２−クロロ−９，
    １０−ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−
    イルメチル）−４−ピペリジル］−１−（３−ピリジ
    ル）メタノール； （Ｒ，Ｓ）−１−［１−（９ＲＳ，１０ＲＳ）−（２−
    クロロ−９，１０−ジヒドロ−９，１０−メタノアント
    ラセン−９−イルメチル）−４−ピペリジル］−１−
    （３−ピリジル）メタノール； １−（（９Ｓ，１０Ｓ）−２−クロロ−９，１０−ジヒ
    ドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−イルメチ
    ル）−４−（２−ヒドロキシ−３−ピリジルメチル）ピ
    ペリジン； １−（（９ＲＳ，１０ＲＳ）−２−クロロ−９，１０−
    ジヒドロ−９，１０−メタノアントラセン−９−イルメ
    チル）−４−（２−ヒドロキシ−３−ピリジルメチル）
    ピペリジンから選択されている、請求項５記載の抗精神
    病治療用製剤学的組成物。
  7. 【請求項７】 Ｒ２が式Ｉａを有する場合には、式Ｉ
    Ｉ： 【化５】 で示される相応のアミドを還元し、その後薬剤学的認容
    性塩を所望する場合には、得られた化合物を常法で適当
    な酸と反応させることを特徴とする、請求項１から３ま
    でのいずれか１項記載の化合物の製造方法。
  8. 【請求項８】 Ｒ２が式Ｉａを有しかつＲ４が水素であ
    る場合には、式ＩＩＩ： 【化６】 で示される相応のアルデヒドを、式Ｒ３Ｌｉを有する相
    応のアルキルリチウム化合物で処理し、その後薬剤学的
    認容性塩を所望する場合には、得られた化合物を常法で
    適当な酸と反応させることを特徴とする、請求項１から
    ３までのいずれか１項記載の化合物の製造方法。
  9. 【請求項９】 Ｒ２が式Ｉａを有しかつＲ４が水素であ
    る場合には、式ＩＩＩ： 【化７】 で示される相応のアルデヒドを、式Ｒ３ＭｇＺ（Ｚはハ
    ロゲンである）のハロゲン化マグネシウムで処理し、そ
    の後薬剤学的認容性塩を所望する場合には、得られた化
    合物を常法で適当な酸と反応させることを特徴とする、
    請求項１から３までのいずれか１項記載の化合物の製造
    方法。
  10. 【請求項１０】 Ｒ２が式Ｉａを有しかつＲ４が（１−
    ６Ｃ）アルキルである場合には、式ＩＶ： 【化８】 で示されるケトンを式Ｒ４ＭｇＺ（Ｚはハロゲンであ
    る）の相応のハロゲン化アルキルマグネシウムで処理
    し、その後薬剤学的認容性塩を所望する場合には、得ら
    れた化合物を常法で適当な酸と反応させることを特徴す
    る、請求項１から３までのいずれか１項記載の化合物の
    製造方法。
  11. 【請求項１１】 Ｒ２が式Ｉａを有しかつＲ４が（１−
    ６Ｃ）アルキルである場合には、式ＩＶ： 【化９】 で示されるケトンを、式Ｒ４Ｌｉの相応のアルキルリチ
    ウム化合物で処理し、その後薬剤学的認容性塩を所望す
    る場合には、得られた化合物を常法で適当な酸と反応さ
    せることを特徴とする、請求項１から３までのいずれか
    １項記載の化合物の製造方法。
  12. 【請求項１２】 Ｒ２が式Ｉｂである場合には、式Ｖ： 【化１０】 で示される相応のアルコールを酸化させ、その後薬剤学
    的認容性塩を所望する場合には、得られた化合物を常法
    で適当な酸と反応させることを特徴とする、請求項１か
    ら３までのいずれか１項記載の化合物の製造方法。
  13. 【請求項１３】 Ｒ２が式Ｉｃを有する場合には、式Ｖ
    Ｉ： 【化１１】 で示される相応のアミドを還元させ、その後薬剤学的認
    容性塩を所望する場合には、得られた化合物を常法で適
    当な酸と反応させることを特徴とする、請求項１から３
    までのいずれか１項記載の化合物の製造方法。
  14. 【請求項１４】 式ＩＩ： 【化１２】 ［式中Ｘ，Ｙ，Ｒ３及びＲ４は請求項１で定義したもの
    を表わす］で示される化合物。
  15. 【請求項１５】 式Ｖ： 【化１３】 ［式中Ｘ，Ｙ及びＲ３は請求項１で定義したものを表わ
    す］で示される化合物。
  16. 【請求項１６】 式ＶＩ： 【化１４】 ［式中Ｘ，Ｙ，Ｒ３及びＲ４は請求項１で定義したもの
    を表わす］で示される化合物。
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