CZ251892A3 - Methanoanthracene derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised - Google Patents

Methanoanthracene derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised Download PDF

Info

Publication number
CZ251892A3
CZ251892A3 CS922518A CS251892A CZ251892A3 CZ 251892 A3 CZ251892 A3 CZ 251892A3 CS 922518 A CS922518 A CS 922518A CS 251892 A CS251892 A CS 251892A CZ 251892 A3 CZ251892 A3 CZ 251892A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
group
mmol
dihydro
compound
Prior art date
Application number
CS922518A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Toms Jacobs
Cyrus John Ohnmacht
Diane Amy Trainor
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB919117644A external-priority patent/GB9117644D0/en
Priority claimed from GB929207539A external-priority patent/GB9207539D0/en
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of CZ251892A3 publication Critical patent/CZ251892A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Description

11 170757/JT
"Ί
CO !
Methanoantracenové deriváty, způsob jejich_přípravy.,.a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká methanoantracenových sloučenin, které jsou užitečné vzhledem k tomu, že u nich byl zjištěn antagonismus dopaminu v úrovni receptorů D2. Tyto sloučeniny vykazují anti-dopaminergní účinnost a jsou použitelné pro mírnění neuropsychia-trických poruch, jakými jsou například psychózy, jako antipsy-chotika a jako neuroleptika. Kromě použití ve funkci antagonistů D2 mohou být sloučeniny podle vynálezu rovněž použity za účelem zlepšení i dalších poruch, ve kterých se uplatňuje dopaminergní účinnost a mezi které patří například gastrointestinální poruchy, zvracení a dyskyneze (porucha normálních pohybů).
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je sloučenina obecného vzorce I
(I) ve kterém X a Y každý nezávisle znamená atom vodíku nebo atom halogenu a 2 R znamena skupinu obecného vzorce Ia
(Ia) 2 nebo skupinu obecného vzorce Ib
3 (Ib) nebo skupinu obecného vzorce Ic
(Ic) 3 ve kterých _ 3 R znamena cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou a naftylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může nést 0 až 3 substituenty, které jsou nezávisle zvoleny z množiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxy-skupinu, atom halogenu, kyano-skupinu, nitro-skupinu> benzoy-lovou skupinu, di-alkylaminoalkylovou skupinu, ve které alkylové skupiny obsahují 1 až 6 uhlíkových atomů, aminosulfonylovou skupinu obecného vzorce SC^NR Rd a aminokarbonylovou skupinu obecného vzorce CONRcRd, kde Ra, Rb, Rc a R^ každý nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo kde Ra a Rb a Rc a Rd společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří 5-členný nebo 6-členný heterocyklický kruh, ve / - kterém je uvedený atom dusíku jediným heteroatomem, pěti- nebo šestičlenný heteroarylový kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy zvolené z množiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry a jejich benz-deri- 3 váty, přičemž uvedený kruh může nést O až 2 substi-tuenty zvolené z množiny zahrnující hydroxy-skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxy-lovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyalky-lovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, atom chloru a atom fluoru, a R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, a její farmaceuticky přijatelná sůl. Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutická kompozice vhodná pro léčení neurologických poruch, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její fysiolo-gicky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo farmaceuticky přijatelný nosič. Předmětem vynálezu je také způsob léčení neuropsychiatric-kých poruch, jehož podstata spočívá v tom, že se savci, který takové léčení potřebuje podá účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, který byl definován výše, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Zde použité výrazy "alkylová skupina" a "alkoxylová skupina" zahrnují jak přímé, tak i rozvětvené skupiny, přičemž však konkrétní odkaz na idividuální skupinu, například na "propylo-vou skupinu" nebo na "propoxylovou skupinu" zahrnuje pouze přímou ("normální") verzi takové skupinu a je-li žádoucí učinit odkaz na rozvětvenou verzi takové skupiny, potom je nezbytné tuto skupinu specifikovat například jako "isopropylovou skupinu" nebo "isopropoxylovou skupinu". Výraz "atom halogenu" zde zahrnuje atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu, pokud není výslovně uvedeno jinak.
Je samozřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat asymetricky substituovaný atom uhlíku a/nebo atom síry 4 a sloučeniny obecného vzorce I tedy mohou existovat a mohou být izolovány v opticky aktivní nebo racemické formě. Některé ze sloučenin obecného vzorce I mohou vykazovat polymorfii. Je proto samozřejmé, že vynález zahrnuje libovolnou racemickou, opticky » aktivní, polymorfní nebo stereoisomerní formu sloučeniny obecného vzorce I, která vykazuje vlastnosti využitelné při léčení psychóz, nebo směsi uvedených forem, přičemž je velmi dobře znám způsob přípravy opticky aktivních forem (například štěpením racemické formy rekrystalizačními technikami, syntézou z opticky aktivních výchozích látek, chirální syntézou nebo chromatogra-fickým dělením za použití chirální stacionární fáze) a způsob stanovení účinnosti látek při léčení psychóz prováděný dále po- * psanými standardními testy.
Specifické významy cykloalkylové skupiny se 3 až 6 uhlíkovými atomy zahrnují cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu a cyklohexylovou skupinu.
Specifické významy alkylové skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atomy zahrnují methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, sek.butylovou skupinu, terč.butylovou skupinu, pentylo-vou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexy-lovou skupinu a isohexylovou skupinu.
Specifické významy alkoxylové skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atomy zahrnují methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu, propo-xylovou skupinu, isopropoxylovou skupinu, butoxylovou skupinu, isobutoxylovou skupinu, sek.butoxylovou skupinu, terč.butoxylovou skupinu, pentoxylovou skupinu, isopentoxylovou skupinu, neopentoxylovou skupinu, hexoxylovou skupinu a isohexoxylovou skupinu.
Specifické významy pěti- a šestičlenného heteroarylového kruhu obsahujícího 1 až 3 heteroatomy,zvolené z množiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, zahrnují 2-pyridylo-vou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, 2-py- * razinylovou skupinu, 2-pyrimidinylovou skupinu, 4-pyrimidinylo- « 5 vou skupinu, 3-pyridazinyiovou skupinu, 4-pyridazinylovou skupinu, 3-isothiazolylovou skupinu, 3-isothiazolylovou skupinu, 5-isothiazolylovou skupinu, 2-oxazolylovou skupinu, 4-oxazolylo-vou skupinu a 5-oxazolylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 4-thiazolylovou skupinu a 5-thiazolylovou skupinu, 4-oxadiazoly-lovou skupinu, 5-oxadiazolylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 3-furylovou skupinu, 2-imidazolylovou skupinu, 4-imidazolylovou skupinu, 5-imidazolylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu a 3-thienylovou skupinu. Výše uvedené kruhové skupiny mohou být případně substituovány výše definován ými substituenty.
Specifické významy benz-derivátů pěti- nebo šestičlenných heteroarylových kruhů zahrnují různé významy chinolylové a isochinolylové skupiny, která může být případně substituována výše uvedeným významem.
Specifické významy hydroxyalkylové skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atomy zahrnují hydroxymethylovou skupinu, 1-hydroxyethy-lovou skupinu, 2-hydroxyethylovou skupinu, 1-hydroxypropylovou skupinu, 2-hydroxypropylovou skupinu, 3-hydroxypropylovou skupinu, 1-hydroxyprop-2-ylovou skupinu, 1-hydroxybutylovou skupinu, 2-hydroxybutylovou skupinu a 3-hydroxybutylovou skupinu.
Specifické významy R zahrnují fenylovou a naftylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může nést 0 až 2 substituenty, které jsou nezávisle zvolené z množiny zahrnující alky-lovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, atom halogenu, aminosulfonylovou sku-pinu obecného vzorce SC^NR κ , kde κ a R° každý nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, aminokarbonylovou skupinu obecného vzorce CONRcR^, kde C d ^ ✓ y- ✓ R a R každý nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až ž uhlíkovými atomy, jakož i specifické významy, které byly uvedeny výše pro pěti- a šestičlenný heteroarylový kruh (které mohou být případně substituovány výše uvedeným způsobem).
Specifické významy R^ zahrnují atom vodíku a významy alkylové skupiny s 1 až 3 uhlíkovými atomy, zahrnující methylovou 6 skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu a isopropylo-vou skupinu.
Specifičtější významy alkylové skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atomy zahrnují významy alkylové skupiny s 1 až 3 uhlíkovými atomy, zahrnující methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu a isopropylovou skupinu.
Specifičtější významy alkoxylové skupiny s 1 až 6 uhlíkových atomů zahrnují významy alkoxylové skupiny s 1 až 3 uhlíkovými atomy, zahrnující methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu, propoxylovou skupinu a isopropoxylovou skupinu.
Specifičtější významy pěti- a šestičlenného heteroarylo-vého kruhu obsahujícího 1 až 3 heteroatomy, zvolené ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, zahrnují 2-py-ridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, 3-isothiazolylovou skupinu, 4-isothiazolylovou skupinu, 5-isothia-zolylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 4-thiazolylovou skupinu, 5-thiazolylovou skupinu, 2-imidazolylovou skupinu a 4-imi-dazolylovou skupinu.
Specifičtější významy benz-derivátů 5- a 6-členného hete-roarylového kruhu zahrnují 4-isochinolylovou skupinu a 3-chino-lylovou skupinu.
Specifičtější významy hydroxyalkylové skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atomy zahrnují významy hydroxyalkylové skupiny s 1 až 3 uhlíkovými atomy, zahrnující hydroxymethylovou skupinu, 1-hydroxyethylovou skupinu, 2-hydroxyethylovou skupinu, 1-hydroxy-propylovou skupinu, 2-hydroxypropylovou skupinu a 3-hydroxypro-pylovou skupinu.
Specifičtější významy zahrnují 3-alkylfenylovou skupinu, ve které alkylové skupina obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, 2-alkoxyfenylovou skupinu, ve které alkoxylové skupina obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, 3-alkoxyfenylovou skupinu, ve které alkoxylové skupina obsahuje 1 až 3 uhlíkové stomy, 3-alkylnaftylovou skupinu, ve které alkylové skupina obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, 2-alkoxynaftylovou skupinu, ve které alkoxylové 7 skupina obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, 3-alkoxynaftylovou skupinu, ve které alkoxylová skupina obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, 2-imidazolylovou skupinu, 5-imidazolylovou skupinu, 5-thiazo-lylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu a 2-hydroxy-3-pyridylovou skupinu. Výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují sloučeniny, ve kterých X a Y každý nezávisle znamená atom vodíku nebo atom chloru a ve kterých 2 3 a) když R má obecný vzorec Ia, potom R znamena 2-pyri- 4 dylovou skupinu nebo 3-pyndylovou skupinu a R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, 2 3 b) když R má obecný vzorec Ib, potom R znamená 3-pyri- dylovou skupinu, 2 3 c) když R má obecný vzorec Ic, potom R znamená 2-hydro- 4 xy-3-pyridylovou skupinu a R znamena atom vodíku. Výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují sloučeniny zvolené z množiny zahrnující R-1-/1-((9S,1 OS)-2-chlor-9,10-dihydro-9,1O-methanoantra-cen-9-ylmethyl)-4-piperidyl/-1-(3-pyridyl)methanol, S—1 —/1 — ({9 S,1 OS)-2-chlor-9,10-dihydro-9,1O-methanoantra-cen-9-ylmethyl)-4-piperidyl/-1-(3-pyridyl)methanol, (R,S)-1-/1-(9RS,1ORS)-(2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methano-antracen-9-ylmethyl)-4-piperidyl/-1-(3-pyridyl)methanol, 1-{(9S,10S)-2-chlor-9,10-dihydro-9,1O-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(2-hydroxy-3-pyridylmethyl)piperidin a 1-((9RS,1ORS)-2-chlor-9,10-dihydro-9,1O-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(2-hydroxy-3-pyridylmethyl)piperidin.
Jestliže X znamená atom chloru a Y znamená atom vodíku, potom je obvykle výhodná stereochemie 9S,10S. V tomto případě 8
může být stereochemie stanovena kopulací chloridu kyseliny obecného vzorce VII
(VII)
ve kterém G znamená atom chloru, s chirální sloučeninou, jakou je oxazolidinon obecného vzorce VIII (viii:
Mc Pfa za vzniku dvou diastereomerů. Separací a rekrystalizací těchto diastereomerů a následným rentgenovým strukturním stanovením se získá absolutní stereochemie v polohách 9a 10.
Sloučenina obecného vzorce I může být připravena postupy zahrnujícími postupy známé v organické chemii pro přípravu struk· turně analogických sloučenin. Tyto postupy přípravy amidu výše definovaného obecného vzorce I představují další znak vynálezu. Do rozsahu vynálezu patří i meziprodukty použité při těchto postupech. Tyto postupy jsou ilustrovány v následující části popisu, přičemž zde zahrnuté generické skupiny mají výše uvedené 9 významy, pokud není výslovně uvedeno jinak. Sloučenina obecného vzorce I může být obvykle připravena tak, že 2
a) v případě, že R má obecný vzorec Ia, potom se provede redukce odpovídajícího amidu obecného vzorce II
(II)
Vhodná redukční činidla zahrnují lithiumaluminiumhydrid a boran-dimethylsulfidový komplex. Tato reakce může být provedena ve vhodném rozpouštědle, jakým je tetra-hydrofuran a při teplotě v teplotním rozmezí od okolní teploty do teploty 65 °C.
b) V případě, že R^ má obecný vzorec Ia a R4 znamená atom vodíku, potom se odpovídající aldehyd obecného vzorce III
(III) uvede v reakci s odpovídající alkyllithnou sloučeninou 10 obecného vzorce R^Li. Tato reakce může být provedena ve vhodném rozpouštědle, jakým je tetrahydrofuran a při teplotě z teplotního rozmezí od teploty asi -78 °C do asi okolní teploty. 2 4 c) V případě, že má obecný vzorec Ia a R4 znamená atom vodíku, potom se odpovídající aldehyd obecného vzorce III uvede v reakci s magnesiumhalogenidem (tj. s Grig-nardovým činidlem) obecného vzorce R MgZ, ve kterém Z znamená atom halogenu, například atom chloru nebo atom bromu. Tato reakce může být provedena"ve vhodném rozpouštědle, jakým je tetrahydrofuran, a při teplotě z teplotního rozmezí od teploty asi -78 °C do asi okolní teploty. 2 4
d) V případě, že Rz má obecný vzorec Ia a R4 znamená alky· lovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, potom se keton obecného vzorce IV
uvede v reakci s odpovídajícím alkylmagnesiumhalogeni-dem obecného vzorce R4MgZ, ve kterém Z znamená atom halogenu, například atom chloru nebo atom bromu. Tato reakce může být provedena ve vhodném rozpouštědle, jakým je tetrahydrofuran, při teplotě z teplotního rozmezí od asi teploty -78 °C do asi okolní teploty. 2 4 e) V případě, že R má obecný vzorec Ia a R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, potom se keton odpovídajícího obecného vzorce IV uvede v reakci s odpovídající alkyllithiovou sloučeninou obecného vzorce R^Li. Tato reakce může být provedena ve vhodném rozpouštědle, jakým je tetrahydrofuran, a při teplotě z teplotního rozmezí od asi -78 °c do asi okolní teploty. 2
f) V případě, že R má obecný vzorec Ib, potom se provede oxidace odpovídajícího alkoholu obecného vzorce V
(V)
Požadovaný produkt potom odpovídá ketonu obecného vzorce IV. Vhodná oxidační činidla zahrnují kombinaci oxa-lylchloridu a dimethylsulfoxidu v přítomnosti báze, jakou je trialkylamin (například triethylamin Et^N). Reakce může být provedena ve vhodném rozpouštědle, jakým je methylenchlorid, a při teplotě v teplotním rozmezí od asi -78 °C do asi okolní teploty. 2
g) V případě, že R má obecný vzorec Ic, potom se provede redukce odpovídajícího amidu obecného vzorce VI 12
odpovídajícím redukčním činidlem, jakým je lithiumalu-miniumhydrid, komplex fluoridu boritého a diethylethe-ru nebo boran-dimethylsulfidový komplex. Tato reakce může být provedena ve vhodném rozpouštědle, jakým je tetrahydrofuran, a při teplotě z teplotního rozmezí od okolní teploty do teploty 65 °C. V případě, že nejsou komerčně dostupné, mohou být nezbytné výchozí látky pro postupy, jakými jsou výše popsané postupy, připraveny postupy, které jsou zvoleny z množiny zahrnující stan· dardní postupy organické chemie, postupy, které jsou analogické se syntézami známých, strukturně podobných sloučenin a postupy, které jsou analogické s výše popsanými postupy nebo postupy popsanými v příkladech. V následujícím popisu takových postupů, jakož i v dále uvedených reakčních schématech mají chemické zkratky a symboly standardní významy, přičemž Ac znamená acety-lovou skupinu, Et znamená ethylovou skupinu, THF znamená tetrahydrofuran, tBu znamená terc.butylovou skupinu, RT znamená okolní teplotu, DMSO znamená dimethylsulfoxid, Me znamená methylovou skupinu a Ph znamená fenylovou skupinu. Symbol Z znamená halogenový substituent (jakým je například atom chloru) v Grignardo-vých činidlech.
Společným meziproduktem pro přípravu sloučenin podle vynálezu je kyselina (G znamená hydroxylovou skupinu) nebo halo-genid kyseliny (G znamená atom halogenu, jakým je atom chloru) obecného vzorce VII 13 13
(VII)
Tento meziprodukt může být připraven postupem, který je ilustrován následujícím reakčním schématem I.
- 14 - Reakční schéma I
xoy POQ3, N-methyl formanilid 12
1) SOCl2, toluen 2) NaN3, aceton /H20 3) toluen ,Δ 4) NaOH, EíOH, Δ
NaNOj/HzO HOAc
R,S 22
Štěpení použitím (+)-pšeudoefedri- R JS 2á nu 15
Antrachinon vzorce 10 může být redukován na odpovídající antracen vzorce 12 za použití zinku a amoniaku. Antracen 12 může být potom převeden na odpovídající 9-aldehyd vzorce 14 za použití oxychloridu fosforečného a N-methylformanilidu. Reakce aldehydu vzorce 14 s vinylacetátem (Diels-Alderova reakce) poskytne můstko-vou sloučeninu vzorce 16, která může být potom oxidována oxidem chromovým (v přítomnosti kyseliny sírové) na odpovídající kyselinu vzorce 18. Na tuto kyselinu vzorce 18 se potom může postupně působit thionylchloridem (například v toluenu) za vzniku odpovídajícího chloridu 9-kyseliny, potom azidem sodným (například ve směsi vody a acetonu) za vzniku odpovídajícího 9-acylazidu, potom zahřátím (například v toluenu) za účelem přesmyku na odpovídající isokyanát a nakonec hydroxidem alkalického kovu (například v alkoholu, jakým je ethanol) za účelem štěpení acetylové skupiny na hydroxylovou skupinu a hydrolýzy isokyanátové skupiny na aminovou skupinu, čímž se získá 9-amin vzorce 20. Tento amin vzorce 20 může být potom uveden v reakci s dusitanem alkalického kovu (například dusitanem sodným) například v kyselině octové,za účelem kontrakce kruhu, přičemž se získá 9-aldehyd obecného vzorce 22. Aldehyd vzorce 22 může být potom oxidován oxidem chromovým v přítomnosti kyseliny sírové za vzniku odpovídající 9-kyseliny vzorce 24 (odpovídající kyselině obecného vzorce VII, ve kterém G znamená hydroxylovou skupinu. Odpovídající chlorid 9-kyseliny může být potom získán uvedením v reakci kyseliny vzorce 24 s thionylchloridem.
Je třeba uvést, že v případě, kdy je žádoucí připravit 2,7-dhalogen-substituovaný methanoantracen, potom může být tato sloučenina připravena (jak je to doloženo příkladem v související patentové přihlášce D36501) z (nerozštěpené) kyseliny vzorce 24, která je mono-substituována v poloze 2 požadovaným halogenovým (například chlorovým) substituentem, i když bude v následující diskuzi samozřejmé, že může být použit opticky obohacený isom-mer (jakým je například isomer vzorce 26) v případě, kdy je žádoucí připravit odpovídající opticky obohacený dihalogen-substi-tuovaný produkt. Kyselina vzorce 24 může být uvedena v reakci s thionylchloridem za vzniku odpovídajícího chloridu 9-kyseliny, načež se přidáním nižšího alkoholu (jakým je například methanol 16 nebo ethanol) získá nižší 9-alkylester. Tento 2-halogenester může být potom nitrován v poloze 7 reakcí s vhodným nitračním činidlem, jakým je kombinace anhydridu kyseliny trifluoroctové a dusičnanu amonného, pod atmosférou inertního plynu (například pod atmosférou dusíku). Tato reakce obvykle poskytne směs 2-halo-gen-6-nitro- a 2-halogen-7-nitro-isomerů, které mohou být odděleny konvenčními separačními technikami, jakými jsou rekrystali-zace nebo mžiková chromatografie na silikagelu. 2-Halogen-7-nitro isomer může být potom redukován na odpovídající 7-amino-2-halo-gen-sloučeninu vhodným redukčním činidlem, jakým je chlorid cí-natý, a takto získaný 7-amino-2-halogenid může být potom převeden na odpovídající 2,7-dihalogenalkylester reakcí s diazotačním činidlem, jakým je terc.butylnitrit, a následnou reakcí s haloge-dem mědným, jakým je chlorid mědný nebo bromid mědný. Tento ester může být potom štěpen vhodnou bází (jakou je hydroxid alkalického kovu) za vzniku odpovídající 2,7-dihalogen-substituo-vané kyseliny.
Ze specifikace R,S uvedené v reakčním schématu I vyplývá, že kyselina vzorce 24 je racemickou sloučeninou. Rozštěpení ra-cemické kyseliny vzorce 24 může být provedeno frakční krystali-zací diastereomerních solí, vytvořených přidáním chirálního aminu, jakým je (t)-pseudoefedrin, z vhodného rozpouštědla, jakým je ethanol, za vzniku opticky obohacené kyseliny vzorce 26. reakcí této kyseliny vzorce 26 s thionylchloridem se získá odpovídajícím způsobem opticky obohacený chlorid kyseliny. Opticky obohacené meziprodukty mohou být použity při chirálních syntézách za účelem přípravy opticky obohacených sloučenin podle vynálezu. 2 4
Amid vzorce II, ve kterem R ma vzorec Ia a R znamena atom vodíku, může být připraven postupem ilustrovaným v následujícím reakčním schématu Ha, spočívajícím v reakci sloučeniny vzorce 44 s halogenidem kyseliny vzorce VII (t.zn.,ve kterém G znamená atom halogenu, jakým je atom chloru).
18
Uvedená sloučenina vzorce 44 může být rovněž připravena postupem ilustrovaným v uvedeném reakčním schématu Ha. Alkyl-ester vzorce 30 (pro ilustraci je v reakčním schématu uveden ethylester) může být redukován na odpovídající alkohol vzorce 32 zahříváním na teplotu varu pod zpětným chladičem s lithium-aluminiumhydridem v rozpouštědle, jakým je tetrahydrofuran.
Atom dusíku piperidinového kruhu může být potom opatřen ochrannou skupinou (jakou je terč.butylkarbamoylová skupina tBuOCO) reakcí alkoholu vzorce 32 s anhydridem kyseliny, jakým je di-terc.butyldikarbonát, za vzniku odpovídajícího chráněného alkoholu vzorce 34. Tento chráněný alkohol vzorce 34 může být potom oxidován/dehydrogenován na odpovídající aldehyd vzorce 36 oxalylchloridem a dimethylsulfoxidem v přítomnosti báze, jakou je trialkylamin (například triethylamin), ve vhodném rozpouštědle, jakým je methylenchlorid, a při teplotě v teplotním rozmezí mezi teplotou -78 °C a okolní teplotou (alternativně může být aldehyd vzorce 36 připraven reakcí chráněného alkoholu vzorce 34 s oxidačním činidlem, jakým je pyridiniumchlorchro-mát, ve vhodném rozpouštědle, jakým je methylenchlorid, při teplotě v teplotním rozmezí od teploty 0 °C do okolní teploty).
Aldehyd vzorce 36 může být potom uveden v reakci s Grignar- 3 dovým činidlem obecného vzorce R MgZ nebo s alkyllithiovou sloučeninou obecného vzorce R^Li ve vhodném rozpouštědle, jakým je tetrahydrofuran, a při teplotě v teplotním rozmezí od teploty -78 °C do okolní teploty, za vzniku (racemického) alkoholu vzorce 38. Tento racemický alkohol 38 může být potom oxidován oxalylchloridem a dimethylsulfoxidem výše popsaným způsobem nebo za použití oxidu manganičitého ve vhodném rozpouštědle, jakým je methylenchlorid, při okolní teplotě, čímž se získá keton vzorce 40. Tento keton vzorce 40 může být asymetricky redukován působením (+)-beta-chlordiisopinokamfeylboranu postupem,popsaným Brown-em a kol. v J.Org.Chem.,50, 5446-5448 (1985), v rozpouštědle, jakým je tetrahydrofuran, a při teplotě z teplotního rozmezí od teploty -23 °C do okolní teploty nebo působením boran-dimethylsulfidového komplexu v přítomnosti chirálního oxaborolidinového katalyzátoru postupem, popsaným Corey-em a kol. 19 v J.Am.Chem. Soc.,109, 7925-7926 (1987), za vzniku (opticky obohaceného) alkoholu vzorce 42a (nebo optického isomeru vzorce 42b), načež se provede deprotekce odštěpením ochranné skupiny kyselinou (například kyselinou trifluoroctovou) za vzniku odpovídajícím způsobem obohacené požadované sloučeniny vzorce 44.
Za použití opticky obohacené sloučeniny 44 se získá odpovídajícím způsobem obohacený amidový meziprodukt vzorce II a obohacená finální sloučenina obecného vzorce I.
Alternativní způsob přípravy sloučeniny vzorce 44 je ilustrován reakčním schématem lib, který je uveden v následující části popisu. 20
Reakční schéma lib
WSCDI = 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid DMAP = 4-dimethylaminopyridin . 21
Atom dusíku piperidinového kruhu kyseliny vzorce 50 může být chráněn ochrannou skupinou, jakou je terč.butylkarbamoylová skupina, za vzniku chráněné kyseliny vzorce 52. Tato chráněná kyselina 52 může být potom kondenzována s N,0-dimethylhydroxy-aminhydrochloridem v přítomnosti aktivátorů, jakými jsou 4-dime-thylaminopyridin a 1 -(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid, ve vhodném rozpouštědle, jakým je methylenchlorid, a při teplotě v rozmezí od teploty 0 °C do okolní teploty za vzniku odpovídajícího N-methoxyamidu vzorce 54. Tento N-methoxyamid vzorce 54 může být potom uveden v reakci s Grignardovým činidlem obecného 3 vzorce R MgZ nebo s alkyllithiovou sloučeninou obecného vzorce 3 R Li ve vhodném rozpouštědle, jakým je tetrahydrofuran, a při teplotě v teplotním rozmezí od -78 °C do okolní teploty, čímž se získá keton vzorce 40. Tento keton vzorce 40 může být potom redukován redukčním činidlem, jakým je borohydrid sodný, ve vhodném rozpouštědle, jakým je methanol, za vzniku (racemickéno) alkoholu vzorce 38. Potom může být odštěpena ochranná terč.butylkarbamoylová skupina uvedením alkoholu vzorce 38 v reakci s kyselinou, například s kyselinou trifluoroctovou, za vzniku požadovaného produktu vzorce 44 (ve formě racemátu).
Jak je rovněž zřejmé z reakčního schématu lib, může být štěpení racemického alkoholu vzorce 44 provedeno frakční krysta-lizací diastereomerních solí, vytvořených přidáním chirální kar-boxylové kyseliny, jakou je kyselinn dibenzoyl-L-vinná, z vhodné-jo rozpouštědla, jakým je ethanol, za vzniku opticky obohaceného produktu vzorce 44a. reakce opticky obohaceného produktu vzorce 44a s chloridem kyseliny obecného vzorce VII poskytne odpovídajícím způsobem opticky obohacenou sloučeninu obecného vzorce I. 2
Amid obecného vzorce II, ve kterém R má obecný vzorec 4
Ia a R znamena alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, může být připraven, jak je to ilustrováno v následujícím reakčním schématu líc, reakcí sloučeniny vzorce 68 s halogenidem kyseliny obecného vzorce VII (t.zn, ve kterém G znamená atom halogenu, jakým je atom chloru). 22
Reakční schéma líc
WSCDI = Ί-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid DMAP = 4-dimethylaminopyridin 23
Postup přípravy sloučeniny vzorce 68 je rovněž ilustrován v reakčním schématu líc. Atom dusíku piperidinového kruhu kyseliny vzorce 50 může být chráněn ochrannou skupinou, jakou je benzyloxykarbonylová skupina, za vzniku chráněné kyseliny vzorce 60. Tato chráněná kyselina vzorce 60 může být potom kondenzována s Ν,Ο-dimethylhydroxylaminhydrochloridem v přítomnosti aktivátorů, jakými jsou 4-dimethylaminopyridin (DMAP) a 1 — (3 — dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (WSCDI), ve vhodném rozpouštědle, jakým je methylenchlorid a při teplotě v teplotním rozmezím od teploty 0 °C do okolní teploty, za vzniku odpovídajícího N-methoxyamidu vzorce 62. Tento N-methoxyamid vzorce 62 může být potom uveden v reakci s Grignardovým činidlem obecného vzorce R^MgZ nebo s alkyllithiovou sloučeninou obecného vzorce R^Li ve vhodném rozpouštědle, jakým je tetrahydrofuran, a při teplotě v teplotním rozmezí od -78 C do okolní teploty, za vzniku ketonu vzorce 64. Tento keton vzorce 64 může být potom uveden v reakci s Grignardovým činidlem obecného vzorce R MgZ nebo s alkyllithiovou sloučeninou obecného vzorce R^Li ve vhodném rozpouštědle, jakým je tetrahydrofuran, při teplotě z teplotního rozmezí od -78 °C do okolní teploty, za vzniku (racemické-ho) alkoholu vzorce 66, načež se provede deprotekce (odstranění ochranné skupiny) hydrogenací v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jakým je paladium na uhlí (Pd-C), při tlaku vodíku, například 0,35 MPa, ve vhodném rozpouštědle, jakým je ethanol, a při teplotě z teplotního rozmezí od okolní teploty do teploty 50 °C za vzniku (racemického) alkoholu vzorce 68.
Jak je to rovněž zřejmé z reakčního schématu líc, může být štěpení racemického alkoholu vzorce 68 provedeno frakční krystalizací diastereoisomerních solí, získaných přidáním chi-rální karboxylové kyseliny, jakou je kyselina dibenzoyl-L-vinná, z vhodného rozpouštědla, jakým je ethanol, za vzniku opticky obohaceného produktu vzorce 68a. Reakcí tohoto opticky obohaceného produktu vzorce 68a s halogenidem kyseliny vzorce VII se získá odpovídajícím způsobem opticky obohacený amid vzorce II a potom (po redukci) opticky obohacená sloučenina vzorce I.
Aldehyd obecného vzorce III může být připraven postupem ilustrovaným v následujícím reakčním schématu III. 24
Reakční schéma III
25
Kyselina obecného vzorce VII (G znamená hydroxylovou skupinu) může být uvedena v reakci s thionylchloridem za účelem převedení na odpovídající chlorid kyseliny (G znamená atom chloru) vzorce VII a potom s alkylesterem vzorce 70 (pro ilustraci je v reakčním schématu uveden ethylester) za vzniku odpovídajícího amidu vzorce 72. Tento amid vzorce 72 může být potom uveden v reakci s lithiumaluminiumhydridem při zahřívání na teplotu varu pod zpězným chladičem ve vhodném rozpouštědle, jakým je tetrahydrofuran, za účelem redukce amidové karbonylové skupiny na methylenovou skupinu a převedení esterového zbytku na odpovídající alkoholový zbytek, přičemž se získá sloučenina vzorce 74. Reakcí této sloučeniny 74 s oxalylchloridem a dimethylsul-foxidem a následným působením báze, jakou je trialkylamin (například triethylamin), ve vhodném rozpouštědle, jakým je methy-lenchlorid, a při teplotě -78 °C až okolní teplotě se získá požadovaný aldehyd vzorce III.
Jak je to rovněž zřejmé z reakčního schématu III, může být za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R má obecný vzorec Ib (odpovídající ketonu vzorce IV), uveden aldehyd vzorce III nejdříve v reakci s alkyllithiovou sloučeninou obecného vzorce R^Li nebo s Grignardovým činidlem obecného 3 vzorce R MgZ, jak jiz to bylo popsáno výše, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V (odpovídající sloučenině podle vynálezu obec-něho vzorce I, ve% kterém R^ má obecný vzorec Ia a R4 znamená atom vodíku). Uvedená sloučenina vzorce V může být oxidována kombinací oxalylchloridu a dimethylsulfoxidu v přítomnosti tri-alkylaminu, jak to již bylo popsáno výše, čímž se oxiduje alkoholový zbytek na oxo-skupinu za vzniku požadovaného ketonu vzorce IV.
Jak je to také zřejmé z reakčního schématu III, může být sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R má vzorec Ia a R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, připravena reakcí ketonu vzorce IV s odpovídající alkyllithiovou sloučeninou obecného vzorce (1-60alkylLi nebo reakcí s odpovídající alkylhořečnatou sloučeninou obecného vzorce (1-6C)alkylMgZ 26 (Z má význam, který byl uveden v předcházející části popisu).
Jak již bylo uvedeno výše, může být amid obecného vzorce VI redukován postupem ilustrovaným v reakčním schématu IV za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R má obecný vzorec Ic. Příprava amidu obecného vzorce VI je rovněž ilustrována v následujícím reakčním schématu IV.
Reakční schéma IV
1 27
Alkohol vzorce 90 může být uveden v reakci s anhydridem kyseliny, jakým je anhydrid kyseliny octové, v přítomnosti báze, jakou je triethylamin, a katalytického množství akcelerátoru, jakým je 4-dimethylaminopyridin (DMAP), ve vhodném rozpouštědle, jakým je tetrahydrofuran, při teplotě z teplotního rozmezí od 0 °C do okolní teploty, za vzniku odpovídajícího acetátu vzorce 92. Tento acetát vzorce 92 může být potom redukován působením činidla převádějícího vodík, jakým je kyselina mravenčí nebo mra-vančan amonný, v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jakým je paladium na uhlí (Pd-C), ve vhodném rozpouštědle, jakým je methanol, a při teplotě z teplotního rozmezí od okolní teploty do teploty 65 °C, za vzniku chráněného piperidinového derivátu vzorce 94. Tento chráněný piperidin vzorce 94 může být potom zbaven ochranné skupiny působením kyseliny, jakou je kyseliny trifluoroctová, ve vhodném rozpouštědle, jakým je chloroform, při teplotě z teplotního rozmezí od teploty 0 °C do okolní teploty za vzniku 4-substituovaného piperidinu vzorce 96. Reakcí tohoto piperidinu vzorce 96 s chloridem kyseliny vzorce VII se potom získá odpovídající amid obecného vzorce VI.
Je třeba uvést, že mnohé výchozí látky pro výše popsané syntetické postupy jsou komerčně dostupné a/nebo široce popsané v příslušné odporné literatuře. Příklady vhodných farmaceuticky přijatelných solí jsou adiční soli s organickými kyselinami, vytvořené s kyselinami tvořícími fysiologicky přijatelný aniont, například tosylát, me-thansulfonát, acetát, tatrát, citrát, sukcinát, benzoát, askor-bát, alfa-ketoglutarát a alfa-glycerofosfát. Rovněž mohou být připraveny vhodné soli s anorganickými kyselinami, například sulfát, nitrát a hydrochlorid.
Uvedené farmaceuticky přijatelné soli mohou být získány za použití velmi dobře známých standardních postupů, například reakcí sloučeniny obecného vzorce I s vhodnou kyselinou poskytující fysiologicky přijatelný aniont. 28 V případě, že se sloučeniny obecného vzorce I používají pro léčení psychóz, potom se obvykle podávají ve formě vhodné farmaceutické kompozice, která obsahuje sloučeninu obecného vzorce I společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem, přičemž tato farmaceutická kompozice je upravena pro zvole-ný typ podání. Tyto farmaceutické kompozice tvoří další znak vynálezu. Tyto farmaceutické kompozice mohou být získány použitím konvenčních postupů, pojiv a pomocných farmaceutických látek a mohou mít různé dávkovači formy. Tak mohou mít například formu tablet, kapslí, roztoků nebo suspenzí pro perorální podání, formu čípků pro rektální podání, formu sterilních roztoků nebo suspenzí pro podání intravenózní, intravesikulární, sukutánní nebo intramuskulární injekcí nebo infuzí, nebo formu náplasti pro trans-dermální podání. Výhodným typem podání je perorální podání.
Podaná dávka sloučeniny obecného vzorce I se bude nezbytně měnit podle vžitých zásad v závislosti na způsobu podání, závažnosti léčeného psychotického stavu a velikosti a věku léčeného pacienta. Obvykle bude sloučenina obecného vzorce I podávána te-plokrevnému živočichu (jakým je zejména člověk) v takovém množství, aby tento živočich přijal účinnou dávku sloučeniny obecného vzorce I, t.zn. obvykle denní dávku v rozmezí od asi 0,01 do asi 40 mg/kg tělesné hmotnosti příjemce. Tak například v případě, kdy bude sloučenina obecného vzorce I podávána intramuskulárně, bude podána dávka této sloučeniny pohybující se od asi 0,01 do asi 10 mg/kg tělesné hmotnosti příjemce. Jestliže se sloučenina obecného vzorce I podává perorálně, potom bude podána v dávce pohybující se od asi 0,1 do asi 40 mg/kg tělesné hmotnosti příjemce.
Je samozřejmé, že sloučenina obecného vzorce I může být podávána současně s jinými terapeutickými nebo profylaktickými činidly a/nebo léčivy, které jsou lékařsky kompatibilní se sloučeninou obecného vzorce I. Obecně sloučeniny podle vynálezu nevykazují u pokusných zvířat žádnou známku akutní toxicity ani při dávkách, které představují několikanásobek minimální anti-psychoticky účinné dávky sloučeniny obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou antagonisté dopaminu v úrovni receptorů D-2, což tyto sloučeniny předurčuje k použití 29 ve funkci antipsychotických léčiv. Antagonismu typu D-2 může být prokázán standardními testy, jakými jsou test stanovující antagonismus vazby receptor-/ H/-spiperon (test A) a/nebo test stanovující antagonismus apomorfinem indukovaného lezení a apo-morfinem indukované přerušení plavání (test B).
Test A
Test na bázi vazby k receptorům použitý pro měření afinity různých sloučenin k dopaminovému (DA) receptorovému subtypu D-2 je popsán Saller-em a Salama-ou v J. Pharmacol. Exp.Ther. 236, str. 714, 1986. Při tomto testu se specificky použijí krysi striatální mem-mrány. Vypreparované tkáňové membrány se jednou promyjí 50 objemy příslušného Tris-HCl-pufru. Za účelem D-2-receptorového vazebného testu se striatální membrány suspendují na finální koncentraci 8 mg/ml v 50 mM Tris-HCl-pufru s obsahem 40 nM ketanseri-nu (pH 7,7), Nespecifická vazba k receptorům D-2 se měří v přítomnosti 1,0y.uM ( + )-butaclamolu. Koncentrace IC^q (tj. koncentrace, která způsoví 50% vytěsnění) pro vytěsnění 0,5 nM /^H/-spipe-ronu se stanoví za použití alespoň pěti koncentrací každé účinné látky, přičemž každá koncentrace je triplikována. Půl mililitru membránové suspenze se inkubuje s testovanou sloučeninou nebo vehikulem nebo nespecifickou účinnou látkou, ligandem a příslušným Tris-HCl-pufrem. Finální reakční objem se upraví na 1 ml pro každou kyvetu a obsah kyvety se inkubuje při teplotě 37 °C po dobu 15 minut za účelem usnadnění vytvoření vazby a ustavení rovnovážného stavu. K oddělení vázané účinné látky od účinné látky, která se nevázala na receptory, se použije Brandelůb filtrační systém vybavený filtry GF/B. Množství účinné látky vázané k membránám se stanoví za použití kapalinové scintilační techniky. Hodnoty IC,-q se získají metodou nejmenších čtverců (least squařes regression of a logit-log transformation of the data). Pro sloučeninu z příkladu 6 byla při tomto testu stanovena hodnota IC^q rovná 103 nM, zatímco v případě sloučeniny z příkladu 15 byla stanovena hodnota IC^q rovná 84 nM a v případě sloučeniny z příkladu 21 byla stanovena hodnota IC5Q rovná 15 nM. 30
Test B
Myší samičky Swiss-Webster s tělesnou hmotností přibližně 20 g jsou udržovány v režimu půstu po dobu asi 24 hodin, načež se jim perorálně podávají různé dávky buč vehikula nebo testované účinné látky v celém rozmezí testovaných dávek (N = 20 myší v každé skupině). Po třiceti minutách se myším subkutánně podá apomorfin HC1 v dávce 1,25 mg/kg tělesné hmotnosti a myší se umístí do klecí se stoupacími příčkami. Tyto klece jsou 9 cm Široké, 15 vm dlouhé a 30 cm vysoké. Na stěně klece je uspořádáno 27 horizontálních stoupacích příček, které jsou od sebe zdá-leny vždy 1 cm. Třicet minut po subkutánním podání apomorfinu se každá myš plynule sleduje při lezení po dobu jedné minuty, přičemž se zaznamená nejvyšší a nejnižší příčka dosažená přední myší tlapkou při opakovaném lezení nahoru a dolu. Průměr vypočítaný z těchto dvou hodnou se bere jako skoré pro tuto myš (nejvyšší a nejnižší skoré jsou 27, resp. 0). Bezprostředně po uvedeném jednominutovém sledování lezení myší se každá myš umístí do kruhového plaveckého tanku na dobu 2 minut, přičemž se počítá počet uplavaných úseků. Výška tanku je 15 cm a tank má průměr 28 cm. Ve středu tanku je umístěna kruhová příčka mající průměr 10,5 cm a výšku 17 cm, která takto spoluvytváří kruhový plavecký kanál o šířce 8,75 cm. Výšks vody v tanku činí 5,5 cm a voda se udržuje na okolní teplotě. Na dno a stěny tanku se udělají značky vzájemně vzdálené o 180°. Myš plave vždy od jedné značky ke druhé a pro každou myš se zaznamená počet uplavaných 180° plaveckých úseků, přičemž pohyb myší se pozoruje prostřednictvím stropních zrcátek. Účinnost při tomto testu se projevuje snížením skoré lezení doprovázeným zvýšením skoré plavání pro danou dávku testované sloučeniny. Při tomto testu byla pro sloučeninu z příkladu 6 stanovena minimální účinná dávka 10 mg/kg, zatímco stejná dávka pro sloučeniny z příkladů 15 a 21 činí 20 mg/kg.
Obecně se sloučeniny považují za účinné, jestliže mají při testu A ICgg nejvýše rovnou 500 nM a/nebo jestliže jsou při testu B účinné po perorální dávce nejvýše 40 mg/kg. V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, které však mají 31 ilustrační charakter a které nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jedoznačně vymezen formulací patentových nároků. V těchto příkladech, pokud není výslovně uvedeno jinak: i) reakční operace se provádí při pokojové nebo okolní teplotě, t.j. při teplotě 18 až 25 °C, ii) odpařování rozpouštědla se provádí ve vakuové (600 až 4000 Pa) rotační odparce při teplotě lázně nejvýše 60 °C, iii) mžiková chromatografie se provádí na silikagelu typu Kieselgel (art.9385) komerčně dostupném u firmy Merck nebo na silikagelu typu Flash silica gel komerčně dostupném u firma Baker; chromatogra-fie na tenké vrstvě se provádí na 0,25 silikagelo-vých plotnách GHLF (art.21521) komerčně dostupných u firmy Analtech, Newark,USA, iv) vysokotlaká kapalinová chromatografie (HPLC) prováděná za účelem stanovení enantiomerní čistoty chi-rálních sloučenin se provádí bučí na sloupci Chiral-cel OD 25 cm x 4,6 mm nebo na sloupci Ultron Ovomucoid 15 cm x 4,6 mm, které jsou komerčně dostupné u firmy JT Baker, lne.; HPLC analýza většiny reakčních a finálních produktů se provádí bučí na sloupci Supelcosil LC-8-DB 25 cm x 4,4 mm, nebo na sloupci Supelcosil LC-18-DB 25 cm x 4,6 mm, které jsou komerčně dostupné u firmy Supelco, State College,USA nebo na sloupci Zorbax RX 25 cm x 4,6 mm, v) obvykle je průběh reakcí sledován chromatografií na tenké vrstvě a/nebo hysókotlakou kapalinovou chromatografií a reakční doby jsou uvedeny pouze pro ilustraci, vi) teploty tání nejsou korigované, přičemž udané teplo- 32 ty tání jsou teplotami tání produktů připravených zde popsanými postupy; v důsledku polymorfie mohou být při některých přípravách izolovány produkty s odlišnými teplotami tání, vii) všechny finální produkty jsou při stanovení čistoty chromatografií na tenké vrstvě a/nebo vysokotlakou kapalinovou chromatografií v podstatě čisté a mají uspokojivá nukleární magnetickorezonanční spektra a výsledky elementární mikroanalýzy, viii) výtěžky jsou uvedeny pouze pro ilustraci a ix) snížené tlaky jsou uvedeny jako absolutní tlaky v Pa, zatímco ostatní tlaky jsou naměřenými tlaky v ba rech. Příklady provedení vynálezu 33 Příklad 1 R-1-/1 -((9S,1 OS)-2-Chlor-9,1O-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-piperidyl/-1-(3-pyridyl)methanol
Roztok výchozího surového amidu (970 mg, 2,25 mmolu) v tetrahydrofuranu (30 ml) se uvede .do styku s etherátem fluoridu boritého (640 mg, 4,51 mmolu) a boran-methylsulfidovým komplexem (1,13 ml 10,0M roztoku, 11,25 mmolu). Rezultující směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin, načež se k ní přidá methanol (10 ml) a 1N kyselina chlorovodíková (1 ml). Reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny, načež se ochladí na okolní teplotu a zalkalizuje na hodnotu pH asi 11 přidáním 20% vodného roztoku hydroxidu sodného. Odpařením směsi se získá polotuhý zbytek, který se rozdělí mezi 10% vodný roztok hydroxidu sodného (30 ml) a chloroform (40 ml). Organický extrakt'se postupně promyje 1N vodným roztokem hydroxidu sodného (30 ml) a potom solankou (30 ml). Každý vodný promývací podíl se extrahuje chloroformem (3 x 30 ml)). Organické extrakty se sloučí, vysuší nad uhličitanem draselným, zfiltrují a odpaří, přičemž se jako zbytek po odpaření získá bělavá pěna. Výtěžek: 810 mg. Přečištěním tohoto produktu mžikovou chromatografií na silika-gelu za použití eluční soustavy tvořené směsí chloroformu a me-thanolu v objemovém poměru 95:5 se získá bílý pevný produkt. Výtěžek: 600 mg. K roztoku tohoto produktu ve směsi methanolu a vody v objemovém poměru 1:20 (100 ml) se přidá plynný chlorovodík za účelem získání dihydrochloridové soli, která se vyloučí ze směsi methanolu a diethyletheru v objemovém poměru 1:20. Tato sůl se rozpustí ve vodě (75 ml) a získaný roztok se lyofilizuje, přičemž se požadovaná sloučenina získá ve formě bílého prášku. Výtěžek: 510 mg (1,02 mmolu, 45 %), teplota tání: 220-225 °C, alfaD = +44,0° (0=0,5, methanol), 34 elementární analýza: c27h27cin2o.2hci.1,ih2o C(%) H ( %) N(%) vypočteno 61,92 6,00 5,34' nalezeno 61 ,77 5,80 5,26, 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,76 (m, 2H,H-C( 2' ') ,H-C(6*")) , (dg-DMSO) 8,32(d,J=8,0Hz, 1H,H-C(4 '')) , 7,89(dd,J=5,6Hz, 8,0Hz,1H, H-C(5")), 7,49(d,J=1,7Hz,H-C(1 ) ) , ' 7,33(m,3H), 7,00(m,3H), 4,63(d,J=5,1 H z,CHOH), 4,46(s,1H,H-C(10)), 4,28(m,2H,CH2N), 3,45(m,2H,ax-H-C(2")), 3,19(m,2H,eq-H-C[2)), 2,74(m,2H,H-C(11)), 1,91-1f07(m,5H,H-C(3), H-C(4) ) , ✓ ✓ +37 hmotové spektrum: (Cl (chemická ionizace) m/z 434((M+H+1) , Cl,11%), 433((M+H)+,37C1,46%), 432((M+H+1)+,35Cl,29%), 431(M+H)+,35Cl,100%), 413(19). Výchozí surový amid se připraví následujícím způsobem.
Stupeň a R-1-/1-((9S,1 OS)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylkarbonyl)-4-piperidyl/-1-(3-pyridyl)methanol K roztoku kyseliny (S,S)-chlormethanoantracenové (567 mg, 2,09 nunolu) v dichlormethanu (20 ml) se přidá oxalylchlorid (1,28 g, 10,04 mmolu) a N,N-dimethylformamid (10 mg, 0,14 mmolu). Získaný roztok se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut, načež se ochladí na okolní teplotu a pře- 35 bytek reakčního činidla se odpaří za vakua. Získaný zbytek po odpaření se rozpustí v dichlormethanu (20 ml), načež se získaný roztok přidá k míchanému, chladnému (0 °C) roztoku piperidin-4-ylpyridin-3-ylmethanolu (390 mg, 2,02 mmolu) a triethylaminu v (937 mg, 9,25 mmolu) v dichlormethanu (20 ml). Rezultující směs se míchá po dobu 30 minut při okolní teplotě, načež se nalije do 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (20 ml). Organická fáze se oddělí a postupně promyje 1N vodným roztokem hydroxidu sodného (20 ml) a solankou (20 ml). Získané vodné promývací podíly se extrahují dichlormethanem (40 ml). Organické extrakty se sloučí, vysuší nad uhličitanem draselným, zfiltrují a odpaří, přičemž se jako zbytek po odpaření získá bílá pěna. Výtěžek: 970 mg.
Tento vzorek amidu se použije přímo bez dalšího čištění.
Kyselina 2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methano-9-antracenkarboxylová se připraví následujícím způsobem.
Stupeň b 2-Chlorantracen Míchaná suspenze 2-chlorantrachinonu (1260 g, 5,19 mmolu) v koncentrovaném hydroxidu amonném (7,5 1) a vodě (2,5 1) se zahřeje na teplotu 40 °C. K roztoku se potom přidá v jediné porci zinkový prach (845 g, 12,93 molu), přičemž se roztok zbarví do tvaměčerveného odstínu. Reakční směs se potom míchá po dobu 45 minut při teplotě 50 °C, načež se k ní opatrně přidá druhý podíl zinkového prachu (845 g). Po ukončení tohoto přídavku se směs postupně zahřívá nejdříve v průběhu 3 hodin na teplotu 90 °C, načež se udržuje na teplotě 90 až 95 °C po dobu dvou hodin (červené zbyrvení se rozptýlí. Pomocí chromatografie na tenké vrstvě bylo prokázáno (silikagel, eluční soustava tvořená směsí hexanu a methylenchloridu v objemovém poměru 3:1), že došlo k úplné konverzi antrachinonu (R^ = 0,35) na požadovaný antracen (Rf=0,80). Reakční směs se potom míchá přes noc, přičemž v průběhu noci vy- 36 chladne na okolní teplotu. K ochlazené reakční směsi se potom přidá methylenchlorid (4 1), načež se směs míchá po dobu 2 hodin a potom se zfiltruje přes celit za účelem odstranění přebytku zinku. Filtrační koláč se promyje methylenchloridem (6 x 1 1). Methylenchloridová vrstva se oddělí od vodné vrstvy, načež se k ní přidá 6N kyselina chlorovodíková (31) a získaná směs se míchá po dobu 2 hodin. První podíl 2-chlorantracenu se izoluje filtrací, načež se promyje vodou (4 x 1 1). Po vakuovém vysušení se získá světležlutý krystalický produkt. Výtěžek: 804,6 g, teplota tání: 220-221 °C.
Methylenchloridová část filtrátu se vakuově zahustí na 10 % původního objemu. Tímto způsobem se získá dalších 158,5 g požadované sloučeniny.
Celkový výtěžek: 963,1 g (87,2 %), 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,39(s,1H), (CDC13) 8,30(s,1H), 7,96(s,4H), 7,49(s,2H), 7,3 6(d,J=8,7Hz,1H).
Stupeň c 2-Chlor-9-antraldehyd K N-methylformanilidu (2,45 kg, 18,12 molu) se přidá při okolní teplotě a v průběhu 40 minut oxychlorid fosforečný (2,66 kg, 17,35 mmolu). Meziprodukt tvořený Vilsmeierovým komplexem se míchá při okolní teplotě po dobu 2 hodin, načež se k němu přidá 2-chlorantracen (963 g, 4,53 molu) a o-dichlorbenzen (1,0 1). Re-zultující světležlutá směs se postupně zahřeje v průběhu 1,5 hodiny na teplotu 90 °C, při kteréžto teplotě dochází k exotermní reakci a ke zvýšení teploty reakční směsi na 115 °C. Teplo se z reakční směsi odvádí až do okamžiku, kdy uxotermní reakce ustane (45 minut), načež se reakční směs zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 9 hodin a potom se ochladí. Analýza provedená chromatografií na tenké vrstvě silikagelu za použití eluční soustavy tvořené 37 směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:4 prokázala malé množství nezreagovaného antracenu (R^ = 0,90), malé množství 3-chlor-isomeru (R^ = 0,65) a 2-chlor-isomer (R^ = 0,58) jako hlavní složku reakční směsi- Ochlazená reakční směs se potom nalije do směsi ledu a vody (27 1), přičemž dochází k vysrážení tmavohnědého dehtovitého produktu. Vodná vrstva se oddělí dekan-tací od dehtovitého produktu a extrahuje methylenchloridem (5 x 2 1). Sloučené extrakty se použijí k opětovnému rozpuštění uvedeného dehtovitého produktu. Získaný methylenchloridový roztok se pro-myje 3N kyselinou chlorovodíkovou (4 x 1,5 1) a potom vodou (2 1), načež se vysuší nad síranem hořečnatým. Extrakty se zfiltrují a potom tlakově zfiltrují přes lože silikagelu, načež se lože silikagelu eluuje methylenchloridem až do okamžiku, kdy ložem prošlo veškeré množství požadované sloučeniny. Získaný eluát se potom zahustí v rotační odparce, přičemž se jako zbytek získá kaše světležlutých krystalů (v o-dichlorbenzenu). Tyto krystaly se izolují filtrací, promyjí diethyletherem (2 x 500 ml) a vakuově vysuší, přičemž se získá požadovaný 2-chlor-9-antraldehyd. Výtěžek: 619,7 g (56,9 %), teplota tání: 148-150 °C, ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 11,35(s,1H), (CDC13) 9,02(d,J=0,9Hz,1H), 8,81(d,J=8,9Hz), 8,56(s,1H), 7,98(m,1H), 7,90(d,J=8,9Hz,1H), 7,66(m,1H), 7,53(m,1H), 7,42(m,1H).
Stupeň d (9RS,10RS,12RS)-12-Acetoxy-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-ethanoantra-cen-9-karboxaldehyd
Směs 2-chlor-9-antraldehydu, připraveného ve stupni c pří- 38 kladu 1 (100,0 g, 0,415 molu) a vinylacetátu (400 ml, 374 g, 4,34 molu) se zavede do kontějnéru z nerezavějící oceli (Parr) a zahřívá na teplotu 200 °C (teplota pískové lázně) po dobu 24 hodin, načež se ochladí. Reakční směs se potom zahustí v rotační odparce za účelem odstranění přebytku vinylacetátu, přičemž se jako zbytek po odpaření získá surový produkt ve formě světlehnědé krystalické látky. Potom se surové produkty získané z několika šarží, při kterých bylo spotřebováno 670,0 g (2,78 molu) 2-chlor-9-antraldehydu, sloučí. Rozetřením tohoto sloučeného produktu s diethyletherem (1,0 1) se získá bělavý krystalický produkt, který se izoluje filtrací, promyje diethyletherem (2 x 300 ml) a vakuově vysuší k získání požadované sloučeniny. Výtěžek: 629,0 g (69,1 %), teplota tání: 145-153 °C), H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 10,58, 10,64(2s,1H), (CDC13) 7,63 (m, a 7,76 (d, J=1,5Hz , 1H), 7,15-7,36(m,6H), 5,46(m,1H), 4,29(s,1H), 2,55(m,1H), 1,88, 1,91(2s,3H), 1,55(m,1H).
Odpařením filtrátů a promývacích podílů se získá hutný hnědý olej, který se přečistí sloupcovou chromatografií na silikage-lu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a hexanu v objemovém poměru 1:1. Produkt získaný z odpovídající frakce eluátu se rekrystalizuje ze směsi diethyletheru a hexanu v objemovém poměru 1:1 (400 ml), přičemž se získá další podíl * požadovaného produktu. Výtěžek: 175,5 g (19,3%).
Stupeň e
Kyselina (9RS,10RS,12RS)-12-Acetoxy-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-ethanoantracen-9-karboxylová ’ 39 K míchanému roztoku (9RS,10RS,12RS)-12-acetoxy-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-ethanoantracen-9-karboxaldehydu (629,0 g, 1,925 molu) v acetonu (8,0 1) se přidá Jonesovo činidlo (1,50 1, asi 1,93 molů, připravené postupem popsaným v Fieser and Fieser, sv.1, str. 142) při teplotě 10 až 20 °C v průběhu jedné hodiny. Po ukončení přídavku Jonesova činidla se reakční směs míchá při okolní teplotě po dobu 4 hodin. Analýza provedená chromatogra-fií na tenké vrstvě silikagelu za použití methylenchloridu jako elučního činidla prokázala úplnou spotřebu aldehydu (R^ = 0,73). Přidá se isopropanol (100 ml) a reakční směs se míchá po dobu 18 hodin za účelem rozložení přebytku Jonesova činidla, přičemž se získá bílá suspenze nad šedočerným kalem (soli chrómu). Bílý supernatant se odtáhne a uvedený kal se promyje acetonem (5x500 ml). Acetonové promývací podíly se sloučí s uvedeným supernatantem a zahustí v rotační odparce na finální objem 2 1. Zbytek se nalije do směsi ledu a vody (10 1) a směs se potom intenzivně míchá po dobu 5 hodin, přičemž se získá bělavý pevný produkt. Tento produkt se izoluje filtrací, promyje vodou (3 x 1 1) a vakuově vysuší, přičemž se získá požadovaná sloučenina. Výtěžek: 665,3 g (99 %), teplota tání: 270-273 °C (za rozkladu), 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 13,95(s,1H), (dg-DMSO) 7,87-7,79(m,1H), 7,45-7,12(m,6H), 5,27(d,J=6,4Hz,1H), 4,48(s,1H), 2,35(m,1H), 1,81, 1,84(2s,3H), 1,38(m,1H), infračervené spektrum max (KBr): 1690 cm”1, C=0, -COOH; 1740 cm-1, C=0, -c °ch3.
Stupeň f
Chlorid kyseliny (9RS,10RS,12RS)-12-acetoxy-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-ethanoantracen-9-karboxylové 40
Kyselina (9RS,1ORS,12RS)-12-acetoxy-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-ethanoantracen-9-karboxylová (665,0 g, 1,94 molu) se suspenduje v toluenu (8,0 1). K této suspenzi se potom při okolní teplotě v jediné porci přidá thionylchlorid (400 g, 3,36 molu), načež se přidá ještě katalytické množství (2 ml) N,N-dimethyl-formamidu. Reakční směs se potom postupně v průběhu jedné hodiny zahřeje pod zpětným chladičem na teplotu varu a při této teplotě se udržuje po dobu 8 hodin, načež se po uplynutí této doby získá roztok mající světlé jantarové zbarvení. Ochlazená reakční směs se potom vakuově zahustí v rotační odparce, přičemž dojde k odehnání toluenu. Surový chlorid kyseliny se izoluje ve formě voskového hnědého produktu, který se jako takový použije v následujícím reakčním stupni. Výtěžek: 804 g (115 % teoretického výtěžku),
Malý vzorek tohoto produktu se vysuší za hlubokého vakua za účelem získání vzorku pro spektrální analýzu. 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,87(m,1H), (CDC13) 7,18-7,40(m,6H), 5,57(m,1H), A,29(s,1H), 2,58(m,1H), 1,91, 1,94(2s,3H), 1,50(m,1H), infračervené spektrum IRmax (film): 1750 cm 1, C=0, -C °CH3; 1790 cm”1, C=0, -C °C1.
Stupeň g
Azid kyseliny (9RS,1ORS,12RS)-12-acetoxy-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-ethanoantracen-9-karboxylové
Surový chlorid kyseliny, připravený ve stupni f příkladu 1 (804 g, asi 1,94 molu), se rozpustí v acetonu (8,0 1) a takto získaný roztok se potom ochladí na lázni led/methanol na teplotu -5 °C. K míchané směsi se potom přidá vodný roztok azidu sodného (380 g, 5,84 molu v 1,0 1 vody), přičemž přídavek tohoto roztoku 41 se děje v průběhu 30 minut. Rezultující světlehnědá suspenze se potom míchá při teplotě 0 °C po dobu 3 hodin, načež se suspenze ponechá ohřát na okolní teplotu. Směs se potom zahustí v rotační odparce za vakua při teplotě 15 až 20 °C, přičemž dojde k odehnání acetonu. Získaný zbytek se rozdělí mezi vodu (51) a toluen (51) a získaná směs se míchá po dobu jedné hodiny, načež se zfiltruje. Dvoufázový filtrát se rozdělí a vodný podíl se extrahuje toluenem (5 x 1 1). Toluenové extrakty se použijí k opětovnému rozpuštění dříve izolovaného filtračního koláče. Sloučené toluenové roztoky se promyjí roztokem solanky (21) a vysuší nad síranem hořečnatým. Toluenový roztok se potom zfiltruje a vakuově zahustí v rotační odparce při teplotě lázně 15 až 20 °C na polovinu výchozího objemu. Tímto způsobem se získá toluenový roztok acylazidu (v kvantitativním výtěžku), který se použije v následujícím reakčním stupni. Malý vzorek tohoto roztoku se odpaří za hlubokého vakua, přičemž se získá vzorek acylazidu ve formě bělavého lepivého produktu, který se použije pro spektrální analýzu. 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,8Q(m,1H), (CDC13) 7,16-7,33(m,6H), 5,39(m,1H), 4,27(t,J=2,6Hz,1H), 2,50(m,1H), 1,89, 1,92 (2s,3H), 1,47(m,1H), infračervené spektrum IR max (nujol): 1720 cm-1, C=0, -CON^; 1750 cm”1 (C=0, -C °CH3), 2160 cm"1(-N=N=N).
Stupeň h (9RS,10RS,12RS)-12-acetoxy-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-ethanoantra-cen-9-isokyanát
Toluenový roztok surového acylazdu připravený ve stupni g příkladu 1 (asi 7,13,5 g, asi 1,94 molu v asi 6,0 1 toluenu) se postupně v průběhu 30 minut zahřeje na teplotu 65 °C. Při této 42 teplotě dochází k prudkému vývoji dusíku, doprovázenému exotermní reakcí, která zvýší teplotu reakční směsi na 95 °C. Vyhřívací plást se odstraní po dobu trvání exotermní reakce (asi 30 minut), načež se reakční směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin a potom se ponechá vychladnout. Toluen se odežene za vakua v rotační odparce, přičemž se jako zbytek izoluje surový isokyanát ve formě hutného jantarově zbarveného oleje. Výtěžek: 738,5 g (112 % teoretického výtěžku).
Tento produkt se použije v následujícím reakčním stupni bez dalšího čištění. Vzorek tohoto oleje se potom vysuší za hlubokého vakua za účelem získání vzorku pro spektrální analýzu. i H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,54(m,2H), (CDC13) 7,15-7,30(m,5H), 5,03(m,1H), 4,26(t,J=2,6Hz,1H), 2,55(m,1H), 1,98, 2,00(2s,3H), 1,56(m,1H), infračervené spektrum IR max (film): 1750 cm”1 (C=0, -C °CH3), 2260 cm”1 (-N=C=0).
Stupeň i (9RS,10RS,12RS)-9-Amino-2-chlor-12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-etha-noantracen
Surový isokyanát připravený ve stupni h příkladu 1 (738,5 g, asi 1,94 molu) se rozpustí v absolutním ethanolu (7,0 1) za vzniku roztoku světlého jantarového zbarvení. K míchanému roztoku se potom přidá 20% vodný roztok hydroxidu sodného (800 g, 20,0 molů ve 4,0 1 vody) v jediné porci a při okolní teplotě. Reakční směs se bezprostředně po přidání báze zbarví do červenohnědého odstínu. Směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin, načež se ochladí. Analýza provedená chro-matografií na tenké vrstvě silikagelu za použití methylenchlori-du jako elučního činidla prokázala úplnou spotřebu isokyanátu 43 (Rj = 0,80). Reakční směs se potom zahustí v rotační odparce za účelem odehnání ethanolu, přičemž se jako zbytek získá vodná sušpen ze produktu, který se extrahuje methylenchloridem (3 x 5 1). Sloučené extrakty se promyjí vodou (21) a roztokem solanky (1 1), načež se vysuší nad síranem hořečnatým. Po filtraci a následném odstranění rozpouštědla za vakua se získá surový aminoalkohol ve formě lepkavého žlutohnědého pevného produktu. Rozetřením s etherem (1,0 1) se získá čistá požadovaná sloučenina ve formě krémově zbarveného prášku. Výtěžek: 445,8 g (84,5 %), teplota tání: 164-167 °C, 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,09-7,43(m,7H), (CDC13) 4,21(s,J=2,6Hz,1H), 3,77(m,1H), 2,35(m,1H), 2,25(šir.s,3H), 1,48(m,1H).
Stupeň j ( 9RS,10RS)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-karbox-aldehyd (9RS,1ORS,12RS)-9-Amino-2-chlor-12-hydroxy-9,10-dihydro-9,1O-ethanoantracen, připravený ve stupni i příkladu 1 (445,5 g, 1,64 molu) se rozpustí v ledové kyselině octové (4,0 1) a získaný roztok se ochladí na teplotu 10 °C. K reakční směsi se potom v průběhu 1,75 hodiny přidá roztok dusitanu sodného (340,0 g, 4,93 molu) ve vodě (1,4 1). V průběhu přídavku dusitanu a ještě 4 hodiny po ukončení tohoto přídavku se udržuje reakční směs na teplotě 10 °C. Reakční směs se potom míchá přes noc, přičemž se ponechá ohřát na okolní teplotu. Analýza provedená chromátografií na tenké vrstvě silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí toluenu a ethylacetátu v objemovém poměru 4:1 prokázala úplnou konverzi aminoalkoholu (R^ = 0,12) na požadovaný aldehyd (Rj = 0,80). Reakční směs se zředí vodou (4 1), přičemž dojde k 44 vysrážení červenohnědého dehtovitého produktu. Vodný supernatant se od dehtovitého produktu oddělí dekantací, načež se zředí stejným objemem rozdrceného ledu a nastaví na hodnotu pH 5 až 6 přidáním potřebného množství hydroxidu sodného. Rezultující vodná směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 1,5 1). Sloučené ethylacetá-tové extrakty se použijí k opětovnému rozpuštění uvedeného dehtovitého produktu a získaný roztok se promyje solankou (2 x 1 1) a vysuší nad síranem hořečnatým. Filtrací a následným odehnáním rozpouštědla za vakua se získá surový produkt ve formě hutného hnědého oleje. Po přečištění tohoto produktu sloupcovou chromato-grafií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí me-thylenchloridu a hexanu v objemovém poměru 1:1 se z příslušné frakce eluátu získá hutný žlutý olej, který v průběhu stání krystalizuje. Výtěžek: 311,7 g (74,6 %).
Rozetřením tohoto produktu se směsí diethyletheru a hexanu v objemovém poměru 1:6 (700 ml) se získá první podíl čisté požadované sloučeniny ve formě bělavého krystalického produktu. Výtěžek: 224,1 g (53,6 %), teplota tání: 91-92 °C, ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 10,39(s,1H,CHO), (CDC13) 7,50(d,J=1,9Hz,1H,H-C(1)), 7,39(m,1H), 7,31(m,1H), 7,20(d,J=7,8Hz,1H), 7,01(m,3H), 4,37(s,1H,H-C(10)), 2,80(m,2H,H-C(11)).
Produkt získaný z matečných louhů a promývacích podílů se přečistí sloupcovou chromatografií, která již byla popsána v předcházejícím textu, načež se z odpovídající frakce eluátu získá další podíl požadované sloučeniny-Výtěžek: 65,0 g (15,5 %).
Stupeň k
Kyselina (9RS,10RS)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9- 45 karboxylová Míchaný roztok (9RS,1ORS)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-metha-noantracen-9-karboxaldehydu, připraveného ve stupni i příkladu 1 (290,5 g, 1,14 molu) v acetonu (5,0 1) se ochladí na teplotu 10 °C, načež se k němu v průběhu jedné hodiny přidá Jonesovo činidlo (950 ml, asi 1,10 molu). Získaná reakční směs se potom míchá přes noc při okolní teplotě, načež se analyzuje chromatografií na tenké vrstvě silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a hexanu v objemovém poměru 1:1. Takto bylo zjištěno, že proběhla úplná konverze aldehydu (R^ = 0,50) na požadovanou karboxylovou kyselinu (R^ = 0,0-0,15). Potom se přidá isopropanol (150 ml) a reakční směs se míchá po dobu dalších tří hodin za účelem rozkladu přebytku Jonesova činidla. Acetonový supernatant se od zelenočerného kalu oddělí dekantací, načež se oddělený kal promyje acetonem (2 x 1 1). Sloučené acetonové roztoky se zahustí v rotační odparce na objem 1,5 1, načež se nalijí do směsi ledu a vody (6 1) za intenzivního míchání. V průběhu míchání dojde k vyloučení žluto-bílé gumy, která postupně tuhne.
Tento pevný podíl se oddělí filtrací, rozdrtí v třecí misce na jemný bělavý prášek, který se opětovně promyje studenou vodou (2 x 1 1). Po vakuovém vysušení se získá požadovaná sloučenina ve formě bělavého prášku. Výtěžek: 304,8 g (98,7 %), teplota tání: 175-178 °C, 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,59(d,J=1,9Hz,1H,H-C(1)), (CDC13) 7,54(m,1H), 7,30(m,1H), 7,21(d,J=7,8Hz,1H), 7,02(m,3H), 4,35(s,1H,H-C(10)), 2,88(m,2H,H-C(11)).
Stupeň 1
Optické štěpení kyseliny 2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methano-9-antracenkarboxylové 46 K roztoku racemické kyseliny 2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methano-9-antracenkarboxylové (100 g, 0,37M) v ethylacetátu (1,5 1) a methanolu (75 ml) se přidá pevný (1S,2S)-(+)-pseudoefedrin (61,1 g, 0,37 M). Tato směs se za intenzivního míchání zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut, načež se pomalu ochladí na teplotu 25 °C. Po alespoň dvou hodinách se suspenze zfiltruje a potom promyje ethylacetátem, přičemž se získá obohacená diastereomerní sůl. Výtěžek: 88,6 g (0,20M, 55 %, diastereomerní poměr 80:20, stanoveno vysokotlakou kapalinovou chromatografií).
Tato obohacená sůl se suspenduje v 3% methanolickém ethylacetátu (2,74 1), získaná suspenze se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut, načež se pomalu ochladí na teplotu 25 °C, udržuje na této teplotě po dobu dvou hodin a potom zfiltruje a promyje ethylacetátem, přičemž se získá dále obohacená sůl. Výtěžek: 70 g (0,16 M, 79 %, diastereomerní poměr 95:5, stanoveno vysokotlakou kapalinovou chromatografií.
Zpracováním této dále obohacené soli 5% methanolickým ethylacetátem za použití stejného postupu se získá vysoce obohacená sůl. Výtěžek: 60,0 g (0,14M, 85 %, diastereomerní poměr 99:1, stanoveno vysokotlakou kapalinovou chromatografií).
Tato sůl (60 g, 0,14 M) se přidá k vodě (1 1) a získaná suspenze se okyselí na hodnotu pH 2 až 3 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (15 ml), načež se extrahuje diethyletherem (3 x 500 ml). Sloučené organické extrakty se promyjí solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří k získání oleje. Přidá se hexan a po odpaření se získá enantiomerně obohacená kyselina ve formě bílé pevné látky. Výtěžek: 36 g (0,13M, 98 %, enantiomerní poměr 99:1, stanoveno vysokotlakou kapalinovou chromatografií).
Krystalizací ze směsi hexanu (360 ml) a cyklohexanu (720 ml) se získá enantiomerně čistá kyselina (9S,10S)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methano-9-antracenkarboxylová ve formě bílého pevného produktu. Výtěžek: 30 g, 0,11 molu, 81 %), 47 teplota tání: 172-173 °C, alf= +101° (c = 2,0, CHClj), elementární analýza: C16H11C102 C ( % ) H ( % ) vypočteno 70,99 4,10 nalezeno 70,81 4,21, ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:2,80-2,95(m,2H), (CDC13) 4,35(s,1H), 6,90-7,10(m,3H), 7,22(d,J=7,76Hz,1H), 7,27-7,35(m,1H), 7,48-7,62(m,2H), vysokotlaká kapalinová chromatografie (HPLC: sloupec: Ultron Ovomucoid (ES-OVM) 15 cm x 6 mm, eluční soustava: 15 % acetonitrilu a 85 % vodného Kl^PC^-pufru (10 mM) nastaveného na pH 5,5 1M hydroxidem draselným, průtok: 1 ml/min, vlnová délka: 230 nm, retenční časy: (+)-enantiomer: 15,4 min, (-)-enantiomer: 19,6 min. Výchozí piperidinová složka se připraví následujícím způsobem. Stupeň m
Kyselina 1-(1,1-dimethylethyloxykarbonyl)-4-piperidinkarboxylová
Suspenze di-terc.butyldikarbonátu (12,3 g, 56,3 mmolu) a kyseliny isonipektotové (6,61 g, 51,2 mmolu) v tetrahydrofura-nu (150 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Rezultující homogenní roztok se ochladí na okolní teplotu, načež se odežene rozpouštědlo a jako zbytek se získá bílý produkt, který se rozetře s hexanem (50 ml) a izoluje filtrací. Získaný produkt se promyje hexanem (4 x 50 ml) a vysuší za 48 vakua. Výtěžek: 11,30 g (49,3 mmolu, 96 %), 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 4,02(šir.d,J=11,2Hz,2H, (CDC13) eq-H-C(2)), 2,86(dd,J=11,2, 11,5 Hz, ax-H-C(2) ) , 2,49(m,1H,H-C(4)), 1,89(m,2H,eq-H-C(3)), 1,64(m,2H,ax-H-C(3)) , 1,46(s,9H,(CH3)3C), hmotové spektrum: (Cl) m/z 230(43%, M+H)+ pro C^H^gNO^), 174(100), 156(22), 130(24).
Stupeň n N-Methoxy-N-methyl-1-(1,1-dimethylethyloxykarbonyl)-4-piperidin-karboxamid
Roztok kyseliny 1-(1,1-dimethylethyloxykarbonyl)-4-pipe-ridinkarboxylové (11,3 g, 49,3" mmolu), Ν,Ο-dimethylhydroxylamin-hydrochloridu (5,77 g, 59,1 mmolu), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (11,33 g, 59,1 mmolu), 4-dimethyl-aminopyridinu (602 mg, 4,93 mmolu) a triethylaminu (14,96 g, 148,0 mmolu) v dichlormethanu (200 ml) se míchá při okolní teplotě po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom zahustí na objem asi 25 ml, načež se takto zahuštěná reakční směs nalije do 1M kyseliny chlorovodíkové (75 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 75 ml). Organické extrakty se potom postupně promyjí 1M kyselinou chlorovodíkovou (50 ml), 10% (hm./obj.) vodným roztokem uhličitanu sodného (2 x 50 ml) a solankou (50 ml), načež se sloučí, vysuší nad síranem sodným, zfiltrují a odpaří, přičemž se jako zbytek získá požadovaná sloučenina ve formě čirého sirupu. Výtěžek: 12,0 g (44,1 mmolu, 89 %), ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 4,2(šir.m,2H,eq-H-C(2)), (CDC13) 3,72(s,3H, °CH3), 3,19(s,3H,NCH3), 2,8(šir.m,3H,ax-H-C(2), 49 H-C(4)), 1,7(šir.m,4H,H-C(3)), 1,46(s,9H,(CH3)3C).
Stupeň o 1-(1,1-Dimethylethyloxykarbonyl)-4-(3-pyridinoyl)piperidin
Roztok n-butyllithia (14,2 ml 2,51M roztoku v hexanech, 35,54 mmolu) v tetrahydrofuranu (50 ml) se ochladí na teplotu nižší než -85 °C a k takto ochlazenému roztoku se po kapkách přidá roztok 3-brompyridinu (5,90 g, 37,31 mmolu) v tetrahydro-furanu (50 ml). Rezultující světle žlutozelený roztok se míchá při teplotě nižší než -85 C po dobu 15 minut, načež se k němu přidá roztok N-methoxy-N-methyl-1-(1,1-dimethylethyloxykarbonyl )-4-piperidinkarboxamidu (8,80 g, 32,31 mmolu) v tetrahydro-furanu (50 ml), reakční směs se potom ponechá v průběhu jedné hodiny ohřát na teplotu -20 °C, načež se ochladí na teplotu -60 °C a přelije vodou (20 ml). Směs se potom ohřeje na teplotu 0 °C, okyselí na hodnotu pH asi rovnou 2 přidáním dostatečného množství 3M kyseliny chlorovodíkové a míchá při teplotě 0 °C po dobu 10 minut. Směs se potom nalije do 10% vodného roztoku hydroxidu sodného (50 ml) a extrahuje ethylacetátem (3 x 150 ml). Organické extrakty se postupně promyjí 1N vodným roztokem hydroxidu sodného (100 ml) a solankou (100 ml), sloučí, vysuší nad síranem sodným, zfiltrují a zahustí, přičemž se jako zbytek získá žlutá polopevná hmota. Tato hmota se rozetře s hexanem (50 ml) a vyloučený pevný podíl se odstraní filtrací. Oddělený produkt se promyje hexanem (25 ml) a vysuší, přičemž se požadovaný keton získá ve formě bělavých jehliček. Výtěžek: 22,8 mmolu, 6,62 g (71 %). Z filtrátu se potom získá další podíl ketonu. Výtěžek: 300 mg (1,03 mmolu, 3 %), ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 9,16(d,J=2,2Hz,1H,H-C(2')), (CDC13) 8,79(dd,J=1,7Hz,4,8Hz,1H, H-C(6 )), 8,23(ddd,J=1,7, 2,2, 8,0Hz, 50 H-C(4)), 7,45(dd,J=4,8, 8,0Hz,1H, H-C( 5 " ) ) , 4 ,17(šir.d,J=11Hz,2H, eq-H-C(2 ) ) , 3,39(m,1H,H-C(4) , 2,92(dd,J=11,6, 11,6Hz, 2H,ax-H-C(2)), 1,87(m,2H,eq-H-C(C(3)), 1,71(m,2H,ax-H-C(3)), 1,47(s,9H,(CH3)3C).
Stupeň p (+)-1-(1,1-Dimethylethyloxykarbonyl)piperidin-4-yl-pyridin-3-yl-methanol
Roztok 1 — (1,1-dimethylethyloxykarbonyl)-4-(3-pyridinoyl)-piperidinu (5,0 g, 17,22 mmolu) v methanolu (75 ml) se ochladí na teplotu 0 °C, načež se k takto ochlazenému roztoku přidá boro-hydrid sodný (1,30 g, 34,44 mmolu) ve čtyřech porcích. Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu jedné hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozdělí mezi vodu (25 ml) a ethylacetát (100 ml, 2 x 50 ml). Organické extrakty se postupně promyjí 1N vodným roztokem hydroxidu sodného (25 ml) a solankou (25 ml), načež se sloučí, vysuší nad síranem sodným, zfiltrují a odpaří, přičemž se jako zbytek získá požadovaný alkohol ve formě bílé pěny. Výtěžek: 5,02 g (17,17 mmolu, 99 %), ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,45(šir.s,2H,H-C(2"), H-C(6 ')), 7,85(šir.d,J=8,4Hz,1H, H-C(4 ') ) , 7,28(dd,J=4,9, 8,4Hz,1H, H-C(5 ) ) , 4,43(d,J=7,1 Hz,1H,CHOH) , 4,08(m,2H,eq-H-C(2)), 3,28(ex.s,1H,CHOH), 2,62(m,2H,ax-H-C(2)), 51 1,90(m,2H,eq-H-C(3)), 1,77(m,1H,H-C(4)), 1,43(s,9H,(CH3)3C), 1,28(m,2H,ax-H-C(3)), hmotové spektrum: (Cl) m/z 293 (87%, (M+H)+ pro c-| gH24N2°3 ^' 265 (1 9) , 237( 100), 219( 14), 175(24).
Stupeň q (+)-Piperidin-4-ylpyridin-3-ylmethanol
Kyselina trifluoroctová (100 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a takto ochlazená kyselina se potom přidá do baňky obsahující 1-(1,1-dimethylethyloxykarbonyl)piperidin-4-ylpyridin-3-yl-methanol (20,4 g, 69,77 mmolu). Dochází k bouřlivému vývoji plynu. Reakční směs se potom míchá při teplotě 0 °C až do okamžiku, kdy je chromatografií na tenké vrstvě stanoveno, že průběh reakce je kompletní. Přebytek kyseliny trifluoroctové se odstraní za vakua a zbytek se rozpustí ve vodě (50 ml). Vodný roztok se ochladí na teplotu 0 °C a zalkalizuje na hodnotu pH asi 12 přidáním pelet hydroxidu sodného. Produkt se izoluje extrakcí vodného roztoku dichlormethanem (10 x 100 ml). Dichlormethan se odpaří, přičemž se jako zbytek získá požadovaná sloučenina ve formě bělavého pevného produktu. Výtěžek: 12,06 g (62,73 mmolu, 90 %), 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,45(m,2H,H-C(2'),H-C(6 ')), (dg-DMSO) 7,66(šir.d,J=7,8Hz,1H, H-C(4 ')), 7,34(dd,J=4,8, 7,8Hz, 1H, H-C(3')), 4,29(d,J=6,7Hz,1H,CHOH), 2,6 7(m,2H,eq-H-C(2)), 2,27(m,2H,ax-H-C(2)), 1,70(šir.,1H,NH), 1,52(m,1H,H-C(4)), 1,10-1,00(m,4H,H-C(3)). 52
Stupeň r
Optické štěpení R-1 -(4-piperidyl)-1 -(3-pyridyl)methanolu K roztoku racemického piperidin-4-ylpyridin-3-ylmethanolu (20,64 g, 107,5 mmolu) v absolutním ethanolu (475 ml) se přidá roztok kyseliny (-)-2,3-dibenzoyl-L-vinné (38,49 g, 107,5 mmolu) v absolutním ethanolu (400 ml). Rezultující směs se potom ohřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem a na této teplotě se směs udržuje po dobu 10 minut, načež se ponechá vychladnout na okolní teplotu. Vyloučený krystalický podíl se izoluje filtrací, přičemž se takto získá vzorek obohacené diastereomerní soli. Výtěžek: 37,5 g (68,18 mmolu).
Tato obohacená sůl se čtyřikrát rekrystalizuje z ethanolu (2,5 1, 2,4 1, 2,1 1, 1,4 1), přičemž se získá čistá diastereomerní sůl. Výtěžek: 15,73 g (28,57 mmolu, 27 %). Výše uvedená čistá diastereomerní sůl (15,73 g, 28,57 mmolu) se rozpustí v 10% vodném roztoku hydroxidu sodného (50 ml), načež se získaný roztok zředí nasycenou solankou (25 ml) a extrahuje chloroformem (12 x 100 ml). Sloučené extrakty se vysuší nad uhličitanem draselným, zfiltrují a odpaří, přičemž se získá enantiomer-ně čistý amin ve formě bílého pevného produktu. Rekrystalizací tohoto produktu z toluenu (75 ml) se získá analytický vzorek produktu . Výtěžek: 4,75 g, 24,71 mmolu, 90 %), teplota tání: 118-119,5 °C, alfaD = +27,3° (c = 1,47, methanol), enantiomerní přebytek stanovený vysokotlakou kapalinovou chroma-tografií na chirální stacionární fázi: vyšší než 99,5 %, elementární analýza: C(%) H (%) N( %) vypočteno 68,72 8,39 14,57 nalezeno 68,50 8,11 14,49, 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,46(d,J=2,0Hz,1H,H-C(2 )) • (d.-DMSO) 8,43(dd,J=1,7, 4,8Hz,1H, t H-C(6')), 53 53 8HZ , / t 4Hz, 4,4 NH) , 7,66(ddd,J=1,7, 2,0, 7, 1H, H-C(4')), 7,34(dd,J=4,8, 7,8Hz,1H H-C(5')), 4,28(d,J=6,8Hz,1H,CHOH) 2,87(šir.dd,J=12,0, 21, 2H,eq-H-C(2)) , 2,32(ddd,J=2,5, 12,0, 2 Hz,ax-H-C(2)), 1,70(šir.d,J=12,0Hz,1H, 1,53(m,1H,H-C(4)), 1,15-1,01(m,4H,H-C(3)), hmotové spektrum: (Cl) m/z 221 ((M+H+C2H4)+,19%), 194((M+H+1)+,14%) 193((M+H)+, 100), 175 ((M+H-H20)+,25), vysokotlaká kapalinová chromatografická analýza: sloupec: Chiralcel OD, eluční soustava: 90 % hexanu a 10 % ethanolu, průtok: 0,8 ml/min, vlnová délka: 215 nm, retenční časy: (+)-enantiomer: 20,1 min, (-)-enantiomer: 18,5 min.
Matečné louhy z krystalizace se sloučí a zahustí na objem asi 1 litr. Vyloučený krystalický pevný produkt bílé barvy se oddělí filtrací, přičemž se získá další podíl soli, pro kterou bylo stanoveno, že je směsi diastereomerů v poměru 1:1. Výtěžek: 18,7 g (33,96 mmolu).
Tento produkt se rekrystalizuje pětkrát z ethanolu (900 ml, 600 ml, 550 ml, 500 ml, 450 ml), přičemž se získá čistá diastereomerní sůl. Výtěžek: 4,62 g (8,39 mmolu, 8 %).
Tvorba volné báze rozpuštěním soli v 10% vodném roztoku hydroxidu sodného (15 ml), extrakcí chloroformem (12 x 50 ml), odpařením a rekrystalizací z toluenu (20 ml) se získá další podíl enantiomerně čistého aminu. Výtěžek: 1,46 g (7,59 mmolu, 91 %), teplota tání: 119-122 °C, 54 enantiomerní přebytek stanovený vysokotlakou kapalinovou chro-matografií na chirální stacionární fázi: 99 %. Příklad 2 R-1-/1 -((9 R,1OR)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-piperidyl/-1-(3-pyridyl)methanol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 1, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se použije (9R,1OR)-enantiomer kyseliny chlormethanantracenkarboxylové, připravený dále popsaným způsobem, a (IR)-enantiomer piperidinalko-holu, se získá hydrochloridová sůl požadované sloučeniny ve formě bílého prášku. Výtěžek: 48 %, teplota tání: 194-197 °C, alfaD= -18,2° (c = 1,21, methanol), elementární analýza: C27H27C1N20,2,0HC1.1,5H20 C(%) H (%) N(%) vypočteno 61,08 6,07 5,27 nalezeno 61,02 5,69 5,21, 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,92(s,2H,H-C(2 ""), (dg-DMOSO+TFA-d) H-C(6"), 8,61 (d,J=7,8Hz, 1H,H-C(4 ")), 8,12(dd,J=6,4, 7,8Hz,1H, HC(5") ) , 7,48(s,1H,H-C(1)), 7,32(m,3H), 7,01(m,3H), 4,77(d,J=4,4Hz,1H,CHOH), 4,48(s,1H,H-C(10)), 4,34(qAB,JAB=14,4Hz,2H, ch2n), 3,56(m,2H,eq-H-C(2'}), 3,22(m,2H,ax-H-C(2')), 2,73(s,2H,H-C(11)), 55 2,05-1,71(m,5H,H-C(3'), H-C(4)), hmotové spektrum: (Cl) m/z 434((M+H+1) + ,3^C1,11 % ) , 433((M+H) + ,3^C1, 38%), 432((M+H+1)+,35Cl,36%), 431(M+H)+, 35Cl, 100%), 430(19), 429(13), 413(23).
Kyselina (9R,10R)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-karboxylová se rozštěpí následujícím způsobem.
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným ve stupni 1 příkladu 1, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako štěpící činidlo použije (1R,2R)-(-)-pseudoefedrin, se získá kyselina (9R,10R)-(-)-2-chlormethanoantracenkarboxylová. Teplota tání: 169-170 °C, alfaQ = 100,8 (c = 2,0, chloroform), elementární analýza: C16H11C102 C(%) H (% ) vypočteno 70,99 4,10 nalezeno 70,75 4,18 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,80-2,95(m,2H), (CDC13) 6,90-7,12(m,3H), 7,23(d,J=7,75Hz,1H), 7,27-7,36(m,1H), 7,48-7,64(m,2H). Příklad 3 S-1-/1 -((9S,1 OS)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-piperidyl/-1-(3-pyridyl)methanol
Za použití postupu, který je analogický s popstupem popsaným v příkladu 1, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se použije (1S)-enantiomer piperidinalkoholu, připravený dále popsaným způsobem, a (9S,10S)-enantiomer kyseliny chlormethanoantracen· karboxylové kyseliny, se získá hydrochloridová sůl požadované 56 sloučeniny ve formě bílého prášku. Výtěžek: 66 %, teplota tání: 220-227 °C, alfaD = +17,6° (c = 0,51, methanol), elementární analýza: C27H27C1N20.2HC1.0,9H20, C(%) H (%) N(%) vypočteno 62,14 5,96 5,38 nalezeno 62,14 5,73 5,52, 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,78(šir.s,2H,H-C(2 (dg-DMSO) H-C(6")), 8,33(d,J=8,0Hz, 1H,H-C(4 ".)), 7,90(dd,J=5,6, 8,0Hz,1H, H-C(5") ) , 7,50(d,J=1,5Hz,H-C(1)), 7,30(m,3H), 6,99(m,3H), 4,63(d,J=5,2Hz,1H,CHOH), 4,46(s,1H,H-C(10)), 4,27(m,2H,CH2N), 3,47(m,2H,ax-H-G(2')), 3,19(m,2H,eq-H-C(2')), 2,75(šir.s,2H,H-C(11), 1,96-1,54(m,5H,H-C(3'), H-C(4')), hmotové spektrum: (Cl) m/z 434((M+H+1)+, 37C1, 10%), 433 ((M+H)+, 37C1, 35%), 432((M+H+1)+, 35C1, 34%), 431 (M+H)+, 35C1, 100%), 413(26) .
Stupeň a
Optické štěpení S-1-(4-piperidyl)-1 -(3-pyridyl)methanolu
Sloučené matečné louhy z přípravy R-(4-piperidyl)-1-(3-pyridyl)methanolu, provedené ve stupni r příkladu 1, se odpaří, přičemž se jako zbytek získá bílý pevný produkt (36 g) . Tento pev-ný produkt se rozpustí v 10% vodném roztoku hydroxidu sodného 57 (200 ml), získaný roztok se zavede do zařízení pro kontinuální extrakci, ve kterém se tento roztok extrahuje dichlormethanem (1,8 1) po dobu 22 hodin. Získaný dichlormethanový roztok se odpaří, přičemž se jako zbytek po odpaření získá nažloutlý polo-tuhý produkt, který se potom suspenduje v horkém toluenu (300 ml), načež se získaná suspenze zfiltruje. Pevný podíl se znovu suspenduje v chloroformu (100 ml) a suspenze se opětovně zfiltruje. Sloučené filtráty se odpaří, přičemž se jako zbytek po odpaření získá světležlutý pěnový produkt. Výtěžek: 9,55 g (49,67 mmolu).
Bylo stanoveno, že tento produkt je tvořen směsí S- a R-enantiomer-ního alkoholu v poměru 75:25, mající přibližně 80% čistotu. Tento pevný produkt se rozpustí v ethanolu (220 ml) a získaný roztok se potom přidá k roztoku kyseliny dibenzoyl-D-vinné (17,78 g, 49,67 mmolu) v ethanolu (185 ml). Získaná směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 10 minut, načež se ochladí na okolní teplotu, při které dojde k vyloučení bílého krystalického produktu, tato krystalická sůl se izoluje filtrací, pro-myje čerstvým ethanolem (25 ml) a vysuší, přičemž se získá dia-stereochemicky obohacená sůl (obsahující S-amin a R-amin v poměru 83:17, 20,51 g, 37,25 mmolu). Tato sůl se rekrystalizuje třikrát z ethanolu (1,2 1, 1,0 1, 0,95 1), přičemž se nakonec získá diastereomerně čistá sůl. Výtěžek: 10,26 g (18,65 mmolu, 34
Tato sůl se rozpustí v 10% vodném roztoku hydroxidu sodného (40 ml) a získaný roztok se nasytí solankou (20 ml), načež se volná báze extrahuje do chloroformu (12 x 50 ml). Chloroformové extrakty se sloučí, vysuší nad uhličitanem draselným, zfiltrují a odpaří, přičemž se jako zbytek získá bělavý pevný produkt. Výtěžek: 3,26 g.
Tento produkt se rekrystalizuje z toluenu (40 ml), přičemž se získá enantiomerně čistý S—1 — (4-piperidyl)-1-(3-pyridyl)methanol ve formě bílého pevného produktu. Výtěžek: 2,93 g (15,23 mmolu, 32 %), teplota tání: 117,5-119 °C, alfaD = -24,9° (c = 1,89, methanol), enantiomerní přebytek stanovený vysokotlakou kapalinovou chromá- 58 58 tografií na chirální stacionární fázi: vyšší než 99,5 % elementární analýza: 0,ιΗιΛ° C(%) H( %) N ( % ) vypočteno 68,72 8,39 14,57 nalezeno 68,78 8,46 14,51, 8,44(m,2H,H-C(2'),H-C(6')), 7,66(d,J=7,8Hz,1H,H-C(4')), ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (dg-DMSO) 7,34(dd,J=4,8, 7,8 Hz, H-C(3 )), 4,28(d,J=6,7Hz,1H,CHOH), 2,87(šir.dd,J=11,8, 21,0Hz, 2H,eq-H-C(2)), 2,32 (ddd, J=2,1 , 12,2, 24,2Hz, 2H, ax-H-C(2)), 1,70(d,J=12,5Hz,1 Η,NH), 1,54(m,1H,H-C(4)), 1,07(m,4H,H-C(3)), hmotové spektrum: (Cl) m/z 194 ((M+H+1)+, 14%), 193((M+H)+,100), 175(23), vysokotlaká kapalinová chromatografická analýza: sloupec: Chiralcel OD, eluční soustava: 90 % hexanu a 10 % ethanolu, průtok: 0,8 ml/min, vlnová délka: 215 nm, retenční časy: (+)-enantiomer: 20,1 min, (-)-enantiomer: 18,5 min. Příklad 4 S—1 —/1 — ((9R,10)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-yl-methyl)-4-piperidyl/-1-(3-pyridyl)methanol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 1, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se použije (1S)-enantiomer piperidinalkoholu a (9R,10R)-enantiomer ky- 59 seliny chlormethanoantracenové, se získá hydrochloridová sůl po- žadované sloučeniny ve formě bílého prášku. Výtěžek: 51 %, teplota tání: 220-225 °c, alfaD = -44,0° (c = 0, 5, methanol) i , elementární analýza: C27H27C1N20.2HC1 C(%) H(%) N ( % ) vypočteno 64,35 5,80 5,55 nalezeno 64,50 5,95 5,30, ^ H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,68(šir.s,2H,H-C(2 ' '), (dg-DMSO) H-C(θ'))/ 8,16(d,J=8,2Hz,1H,H-C(4 ")), 7,75(dd,J=5,6, 8,2Hz,1H, H-C(5 ") ) , 7,49(s,H-C(1)), 7,32(m,3H), 6,99(m,3H), 4,5 7(d,J=5,5Hz,1Η,CHOH), 4,46(s,1H,H-C(10)), 4,25(m,2H,CH2N), 3,41(m,2H,ax-H-C(2 )), 3,18(m,2H,eq-H-C{2)), 2,7 4(šir.s,2H,H-C(11), 1 ,96-1 ,54(m,5H),H-C(3 '), H-C(4 ')), hmotové spektrum: (Cl) m/z 434((M+H+1)+, ^Cl, 12%), 433((M+H)+, 37C1, 37 %), 432((M+H+1)+, 35C1, 28%), 431(M+H)+, 35C1, 100%), 413(37) . Příklad 5 (R,S)-1-/1-(9RS,1ORS)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,1O-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-piperidyl/-1-(3-pyridy1)methanol
Roztok n-butyllithia (2,24 ml 2,29M roztoku v hexanu, 5,15 mmolu) v tetrahydrofuranu (15 ml) se ochladí na teplotu nižší než 60 -30 °C, načež se k takto ochlazenému roztoku po kapkách přidá roztok 3-brompyridinu (813 mg, 5,15 mmolu) v tetrahydrofuranu (5 ml). Rezultující žlutozelený roztok se potom míchá při teplotě nižší než -80 °C po dobu 30 minut, načež se k němu přidá roztok chlormethanoantracenpiperidinaldehydu (1,45 g, 4,12 mmolu) v tetrahydrof uranu (10 ml). Získaná směs se míchá při teplotě -60 °C po dobu jedné hodiny, načež %e nalije do 10% vodného roztoku hydroxidu sodného (50 ml) a směs se extrahuje chloroformem (3 x 75 ml) Organické extrakty se postupně promyjí 10% vodným roztokem hydroxidu sodného (50 ml) a solankou (50 ml), sloučí, vysuší nad síranem draselným, zfiltrují a odpaří, přičemž se jako zbytek po odpaření získá jantarově zbarvený pěnový produkt. Výtěžek: 1,9 g.
Po přečištění tohoto produktu mžikovou chromatografií na silika-gelu za použití eluční soustavy obsahující 3 % methanolu, 0,1 % hydroxidu amonného a zbytek chloroformu se z příslušné frakce eluátu získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pěnového produktu . Výtěžek: 1,46 g.
Reakcí tohoto produktu s etherovým roztokem chlorovodíku se získá bílý pevný produkt, který se opětovně vysráží ze směsi methanolu a etheru v objemovém poměru 1:30 (150 ml) za vzniku dihydrochlo ridové soli, která se rozpustí ve vodě (150 ml), načež se takto získaný roztok lyofilizuje, přičemž se požadovaná sloučenina získá ve formě bílého prášku. Výtěžek: 1,29 g (2,56 mmolu, 62 %), teplota tání: 219-225 °C (za rozkladu), elementární analýza: C27H27C1N20.2HC1,1,4H20 N(%) 5,29 5,24, 8,92(m,2H,H-C(2''), H-C(6") , 8,62(d,J=8,2Hz,1H,H-C(4 * C(%) H(%) vypočteno 61,29 6,06 nalezeno 61,07 5,74 1 „ , H-nuklearm magnetickorezonancni spektrum: (dg-DMSO+TFA-d) 8,13(dd,J=6,0, 8,0Hz,1H, H-C(5") ), 61 7,50(m,1 Η,H-C(1)), 7,34(m,3H), 7,02(m,3H), 4,79(m,1H,CHOH), 4,47(s,1H,H-C(10)), 4,36(m,2H,CH2N), 3,56(m,2H,ax-H-C(2')), 3,24(m,2H,eq-H-C{2)), 2,74(m,2H,H-C(11)), 1,96-1,66(m,5H,H-C(3'), H-C(4')), hmotové spektrum: (Cl) m/z 434((M+H+1)+, 37C1, 11%), 433((M+H)+, 37C1,37%), 432((M+H+1)+, 35C1, 31%), 431 (M+H)+, 35C1, 100%),413(21) Výchozí pyperidinaldehyd se připraví následujícím způsobem.
Stupeň a 1 -((9RS,1ORS)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-formylpiperidin
Roztok oxalylchloridu (4,51 g, 35,6 mmolu) v dichlormetha-nu (100 ml se ochladí na teplotu nižší než -60 °C, načež se k takto ochlazenému roztoku po kapkách přidá dimethylsulfoxid (2,92 g, 37,4 mmolu). Rezultující roztok se potom míchá při teplotě -65 °C po dobu 15 minut, načež se k němu po kapkách přidá roztok 1-((9RS,1ORS)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-piperidinmethanolu (8,40 g, 23,7 mmolu) v dichlormethanu (30 ml). Reakční směs se míchá při teplotě -65 °C po dobu jedné hodiny, načež se k ní přidá triethylamin (7,20 g, 71,2 mmolu) a získaná směs se potom ponechá ohřát na okolní teplotu. Směs se potom nalije do 10% vodného roztoku hydroxidu sodného (100 ml) a extrahuje chloroformem (3 x 150 ml). Organické extrakty se postupně promyjí 1N vodným roztokem hydroxidu sodného (100 ml) a solankou (100 ml), sloučí, vysuší nad uhličitanem draselným, zfiltrují a odpaří, přičemž se jako zbytek získá požadovaná sloučenina 62 ve formě jantarově zbarveného pěnového produktu. Výtěžek: 8,12 g (23,1 mmolu, 97 %), 1N-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 9,57(s,1H,CHO), (dg-DMSO) 7,25(m,4H), 6,94(m,3H), 4,33(s,1H,H-C(10)), 3,34(m,2H,CH2N), 2,87(m,2H,eq-H-C(2)), 2,50(s,2H,H-C(11)), 2,29(m,3H,ax-H-C[2 ) , H-C(4 ') ), 1,75(m,2H,eq-H-C(3 ")), 1,46(m,2H,ax-H-C(3 ")).
Stupeň b 1 -((9RS,1ORS)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylme-thyl)-4-piperidinmethanol
Suspenze lithiumaluminiumhydridu (4,53 g, 119,5 mmolu) v tetrahydrofuranu (175 ml) se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se k ní po kapkách přidává roztok 1-((9RS,1ORS) 2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylkarbonyl)-4-piperi-dinkarboxylátu (9,83 g, 23,9 mmolu) v tetrahydrofuranu (75 ml) rychlostí, která je dostatečná k zachování zpětného toku. Po dokončení tohoto přídavku se směs míchá na teplotu varu pod zpětným chladičem ještě po dobu jedné hodiny, načež se ochladí na teplotu 0 °C a k takto ochlazené směsi se potom přidá další podíl vody (4,5 ml), 10% vodného roztoku hydroxidu sodného (4,5 ml) a vody (13,5 ml). K rezultující mléčné suspenzi se přidá celit, suspenze se zahřeje na okolní teplotu a míchá při této teplotě po dobu 15 minut. Pevný podíl se oddělí filtrací. Filtrační koláč se promyje směsí tetrahydrofuranu a methanolu v objemovém poměru 20:1 (2 x 200 ml) a filtrát se odpaří. Rozetřením získaného pevného produktu se směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:1 (50 ml) a odpařením rozpouštědla se získá požadovaná 63 63 sloučenina ve formě bílého pevného produktu. Výtěžek: 8,40 g (23,7 mmolu, 99 %), ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (dg-DMSO) 7,24(m,4H) , 6,93(m,4H), 4,39(šir.s,1H,CH2OH), 4,30(s,1H,H-C(10)), 3,36-3,21(m,4H,CH2OH,CH2N), 2,96(m,2H,eq-H-C(2 ')), 2,46(s,2H,H-C(11)) , 2,15(m,2H,ax-H-C[2)), 1,60(m,2H,eq-H-C(3 )) , 1,35(m,1H,H-C(4 ')), 1,10(m,2H,ax-H-C(3 *)) .
Stupeň c
Ethyl-1 -((9RS,1ORS)-2-chlor-9,10-dihydro-9,1O-methanoantracen-9-ylkarbonyl)-4-piperidinkarboxylát K suspenzi kyseliny (9RS,1ORS)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methano-9-antracenkarboxylové (7,50 g, 27,7 mmolu), připravené postupem popsaným ve stupni j příkladu 1, v toluenu (75 ml) se přidá thionylchlorid (4,12 g, 34,6 mmolu) a N,N-dimethylformamid (2 kapky). Tato směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, načež se ochladí na okolní teplotu a přidá se k ní ethylisonipekotát (10,88 g, 69,25 mmolu). Re-zultující hutná kaše se potom míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin, načež se nalije do 1N kyseliny chlorovodíkové (100 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Získané organická extrakty se postupně promyjí 1N kyselinou chlorovodíkovou (100 ml), 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a solankou (100 ml), sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfil-trují a odpaří, přičemž se jako zbytek po odpaření získá jantarově zbarvený olej, který v průběhu stání tuhne. Krystalický produkt se potom rozetře s hexanem (300 ml) a etherem (25 ml), pevný produkt se izoluje filtrací, promyje směsí hexanu a etheru 64 v objemovém poměru 10:1 (50 ml) a vysuší na vzduchu, přičemž se požadovaná sloučenina získá ve formě bílé pevné látky. Výtěžek: 9,83 g (23,9 mmolu, 87 %), ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,5(šir.,1H, H-C(1)), (dg-DMSO) 7,35(m,3H), 7,01(m,3H), 4,5(šir.,1H), 4,4 3(s,1H,H-C(10)), 4,08(q,J=7,0Hz,2H,CH2CH3), 3,6(šir.,1H), 3,2-2,55(šir.m,6H), 2,05-1,45(šir.m,5H), 1,19(t,J=7,0Hz,3H,CH2CH3). Příklad 6 1-/1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-piperidyl/-1-(3-pyridyl)methanol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 5, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se použije piperidinaldehyd, připravený dále popsaným způsobem, se získá hydrochloridová sůl požadované sloučeniny ve formě bílého prášku. Výtěžek. 55 %, teplota tání: 235-238 °C, elementární analýza: C27H28N2°*2'0HC1*1'4H2° C(%) H (%) N(%) vypočteno 65,55 6,68 5,66 nalezeno 65,44 6,56 5,55, 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,92 (m, 2H,H-C [2'') ,H-C( 6 ' ')), (dg-DMSO+TFA- -d) 8,60(d,J=8,3Hz,1H,H-C(4 ' í), 8,13(dd,J=5,9, 8,3Hz,1H, H-C(5 ") ), 7,32(m,4H), 7,00(m,4H), 4,7 8(d,J=4,8Hz,1H,CHOH), 65 4,45(s,1 Η,H-C(10)) , 4,30(s,2H,CH2N), 3,58(m,2H,ax-H-C(2')), 3,25(m,2H,eq-H-C(2')), 2,71(s,2H,H-C(11)), 2,0-1,65(m,5H,H-C(3'), H-C(4 ')), hmotové spektrum: (Cl) m/z 398((M+H+1)+, 30%), 397 ((M+H)+,100), 379 (15). Výchozí piperidinaldehyd se připraví následujícím způsobem.
Stupeň a 1-(9,1O-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-formylpiperi-din
Roztok oxalylchloridu (3,86 g, 30,4 mmolu) v dichlormetha-nu (100 ml) se ochladí na teplotu -60 °C a k takto ochlazenému roztoku se po kapkách přidá dimethylsulfoxid (2,49 g, 31,89 mmolu), což je provázeno intenzivním vývojem plynu. Rezultující směs se míchá při teplotě -60 °C po dobu 15 minut, načež se k ní po kapkách přidá roztok 1-(9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-piperidinmethanolu (6,47 g, 20,25 mmolu) v dichlormethanu (30 ml). Tato směs se potom míchá při teplotě -60 °C po dobu jedné hodiny, načež se k ní přidá triethylamin (6,15 g, 60,75 mmolu). JRe-akční směs se potom nechá ohřát na okolní teplotu a potom se nalije do 10% vodného roztoku hydroxidu sodného (50 ml) a získaná směs se extrahuje chloroformem (3 x 75 ml). Organické extrakty se postupně promyjí 1N vodným roztokem hydroxidu sodného (50 ml) a solankou (50 ml), sloučí, vysuší nad uhličitanem draselným, zfiltrují a odpaří, přičemž se jako zbytek po odpaření získá světlehnědý pevný produkt. Rozetřením s hexanem (50 ml) a následnou filtrací se požadovaná sloučenina získá ve formě světlehnědého pevného produktu. Výtěžek: 5,09 g (16,05 mmolu, 79 %), 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 9,57(s,1H,CHO), 66 66 (dg-DMSO) 7,28(m,2H), 7,17(m,2H), 6,91(m,4H), 4,30(s,1H,H-C(10)), 3,34(s,2H,CH2N), 2,86(m,2H,eq-H-C(2 ) ) 2,45(s,2H,H-C(11)), 2,29(m,3H,ax-H-C(2 ), H-C(4 ') ) , 1,76(m,2H,eq-H-C(3')), 1,45(m,2H,ax-H-C(3')).
Stupeň b 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-piperidin-methanol K suspenzi lithiumaluminiumhydridu (4,70 g, 123,8 mmolu) v tetrahydrofuranu (70 ml) zahřívané na teplotu varu pod zpětným chladičem se po kapkách přidá roztok ethyl-1-(9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylkarbonyl)-4-piperidinkarboxylátu (33,0 g, 88,4 mmolu) v tetrahydrofuranu. Po dokončení tohoto přídavku se směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, načež se ochladí na teplotu 0 °C a k takto ochlazené směsi se potom postupně přidá 10% vodný roztok hydroxidu sodného (4,7 ml), voda (4,7 ml) a 10% vodný roztok hydroxidu sodného (14,1 ml). Rezultující bílá suspenze se míchá po dobu 30 minut, načež se k ní přidá rozsivková zemina (25 g) a získaná směs se potom zfiltruje přes filtrační polštářek z rozsivková zeminy. Filtrační koláč se promyje směsí tetrahydrofuranu a methanolu v objemovém poměru 20:1 (2 x 200 ml). Filtrát se odpaří, přičemž jako zbytek po odpaření se získá požadovaná sloučenina ve formě světležlutého pevného podílu. Výtěžek: 23,5 g (77,0 mmolu, 87 %), 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,25(m,2H), (dg-DMSO) 7,18(m,2H), 4,38(t,J=5,2Hz,1H,CH2oh) 67 4,29(s,1Η,H-C(10)), 3,32(s,2H,CH2N), 3,21(m,2H,CH2OH), 2,97(d,J=11,2Hz,2H, eq-H-C{2)), 2,4 4(s,2H,H-C(11)), 2,14(dd,J=11,2, 11,2Hz, ax-H-C(2 ')), 1 , 58 (d, J=1 1 , 0Hz, eq-H-C ( 3 ") ), 1,34(m,1H,H-C(4')), 1,10(ddd,J=3,5, 11,0, 11,2 Hz,2H,ax-H-C(3 ")).
Stupeň c
Ethyl-1-(9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylkarbonyl)-4-pipe-ridinkarboxylát K roztoku kyseliny 9,10-dihydro-9,10-methano-9-antracen-karboxylové (21,8 g, 92,4 mmolu) v toluenu (160 ml) se přidá thionylchlorid (11,7 g, 99 mmolu) a N,N-dimethylformamid (0,1 g). Rezultující roztok se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, načež se ochladí na okolní teplotu. K reakční směsi se potom po kapkách přidá roztok ethyl-isonipekotá-tu (31,1 g, 198 mmolu) v toluenu (20 ml), přičemž se k udržení teploty reakční směsi nižší než 35 °C použije lázně led/voda. Po dokončení tohoto přídavku se směs míchá po dobu jedné hodiny při okolní teplotě, načež se postupně promyje 10% kyselinou chlorovodíkovou (40 ml), vodou (40 ml), 1N vodným roztokem hydroxidu sodného (40 ml), vodou (40 ml) a nakonec solankou (40 ml). Vodné promývací podíly se extrahují toluenem (100 ml). Organické extrakty se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí, přičemž se jako zbytek získá požadovaná sloučenina ve formě bě-lavého pevného produktu. Výtěžek: 33,0 g (85,2 mmolu, 92 %), ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,33-7,14(m,4H), (d6-DMSO) 6,99(m,4H), 68 4,54(šir.,1H), 4,38(S,1H),H-C( 10)) , 4,09(q,J=6,5Hz,2H,CH2CH3), 3,8(šir.,1H), 3,0-2,5(šir.,6H), 2,05-1,45(šir.,5H), 1,19(t,J=6,5Hz,3H,CH2CH3). Příklad 7 (R,S) — 1-/1-(9,1O-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-pi-peridyl/-1-(2-pyridyl)methanol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 5, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se při lithiačním postupu použije 2-brompyridin a že se použije piperidin-aldehyd připravený postupem popsaným ve stupni a příkladu 6, se získá hydrochloridová sůl požadované sloučeniny ve formě bílého prášku. Výtěžek: 41 %, teplota tání: 211-214 °C, elementární analýza: C27H28N2O,2'0HCl‘1'25H2° C(%) H (%) N(%) vypočteno 65,92 6,66 5,69 nalezeno 66,00 6,63 5,57, 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,85(d,J=4,9Hz,1H,H-C(6 ")), (dg-DMSO+TFA-d) 8,65(m,1H,H-C(3") , 8, 13-8,02(m,2H,H-C(4") , H-C[5 ' ')), 7,34(m,4H), 6,99(m,4H), 5,02(šir.s,1H,CHOH), 4,45(s,1H,H-C(10)), 4,34(s,2H,CH2N), 3,55(m,2H,ax-H-C(2 ')), 69 3,25(m,2H,eq-H-C(2')), 2,71(s,2H,H-C(11)), 2,25-1,50(m,5H,H-C(3'), H-C(4')), hmotové spektrum: (Cl) m/z 398((M+H+1)+, 27%), 397 ((M+H)+,100), 379(3) . Příklad 8 (R,S)-1-/1-((9RS,10RS)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantra-cen-9-ylmethyl)-4-piperidyl/-1-(2-pyridyl)methanol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 5, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se při lithiačním postupu použije 2-brompyridin a že se použije piperi-dinaldehyd připravený postupem popsáním ve stupni a příkladu 5, se získá hydrochloridová sůl požadované sloučeniny ve formě bílého prášku. Výtěžek: 53 %, teplota tání: 230-234 °C, elementární analýza:
C27H27C1N20.2,0HC1.0,8H2<0 C(%) vypočteno 62,57 nalezeno 62,48 ^ H-nukleární magnetickorezonanční (dc-DMSO+TFA-d) O H (% ) N(%) 5,95 5,40 6,03 5,25 spektrum: 8,85 (d, J=5,8Hz, 1H,H-C(6 '')), 8,63(m,1H,H-C(3") , 8,12(d,J=7,9Hz,H-C(4") , 8,02(dd,J=5,8, 7,9Hz, H-C(5")), 7,4 9(d,J=1,5Hz,1H,H-C(2)), 7,32(m,3H), 7,03(m,3H), 5,03(šir.s,1H,CHOH), 4,47(s,1H,H-C(10)), 4,35(qAB'JAB=12,1H2/2H,CHÍí)' 70 3,57(111, 2H,ax-H-C(2') ), 3,22(m,2H,eq-H-C(2)), 2,74(s,2H,H-C(11)), 2,2-1,5(m,5H,H-C(3'), H-C(4 )), hmotové spektrum: (Cl) m/z 434 ((M+H+1)+, 37C1, 5%), 433((M+H)+, 37C1, 20%), 432 ((M+H+1)+, 35C1, 17%), 431(M+H)+, 35C1, 61%). Příklad 9 (R,S)-1-/1-(9,1O-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-pi-peridyl/-1 -(4-isochinolyl)methanol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsa ným v příkladu 5, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se při lithiačním postupu použije 4-bromisochinolin a že se použije piperidinaldehyd připravený postupem popsaným ve stupni a příkladu 6, se získá hydrochloridová sůl požadované sloučeniny ve formě bílého prášku. Výtěžek: 30 %, teplota tání: 215-220 °C, elementární analýza: C31H30N2°*2'0HC1*1'0H2° C(%) H ( % ) N(%) vypočteno 69,27 6,38 5,21 nalezeno 69,45 6,34 5,25 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 9,92(s,1H,H-C(2 ")), (dg-DMSO+TFA-d) 8,71-8,58(m,3H,H-C(1 "), H-C(5") ,H-C(8") ) , 8,28(dd,J=7,7, 7,8Hz,1H, H-C(6") ) , 8,08(dd,J=7,7, 7,8Hz,1H, H-C(7") ) , 7,32(m,4H), 6,99(m,4H), 5,41(d,J=3,0Hz,1H,CHOH), 4,45(s,1H,H-C(10)), 71 4,29(s,2H,CH2N), 3,55(m,2H,ax-H-C(2 *)), 3,25(m,2H,eq-H-C{2)), 2,70(s,2H,H-C(11)), 2,32-1,61(m,5H,H-C(3 '), H-C(4')), hmotové spektrum: (Cl) m/z 448 ((M+H+1)+,35%), 447((M+H)+, 100), 446(16), 429(16). Příklad 10 (R,S)-1-/1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-pipe-ridyl/-1-(3-chinolyl)methanol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 5, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se při lithiačním postupu použije 3-bromchinolin a že se použije piperidin-aldehyd připravený postupem popsaným ve stupni a příkladu 6, se získá hydrochloridová sůl požadované sloučeniny ve formě bílého prášku. Výtěžek: 57 %, teplota tání. 195-205 °C, elementární analýza: C31H30N2°*2,0HC1·1'5H2° C(%) H ( %) N( %) vypočteno 68,12 6,45 5,13 nalezeno 68,24 6,18 4,99 1 H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: ) ) 9,3 8(d,J=1,8Hz,1H,H-C(2' (dg-DMSO+TFA-d) 9,20(s,1H,H-C(4")), 8,43(d,J=8,0Hz,H-C(5") ) 8,38(d,J=8,6Hz,H-C(8 '') ) 8,17(m,1H,H-C(6' ')), 8,00(m,H-C(7 ')), 7,34(m,4H), 6,98(m,4H), 4,93(d,J=4,8Hz,1H,CHOH), 4,45(s,1H,H-C(10)), 72 4,35(s,2H,CH2N), 3,59(m,2H,ax-H-C(2 *)), 3,2 5(m,2H,eq-H-C(2 *) ) , 2,70(s,2H,H-C(1 1 ) ) , 2,2-1,6(m,5H,H-C(3 '), H-C(4 ')), hmotové spektrum: (Cl) m/z 448((M+H+1)+ , 30%), 447 ((M+H)+, 81), 446 ( 9 ) , 429 ( 1 5 ), 1 30 ( 1 00). Příklad 11 (R,S)-1-/1-(9,1O-Dihydro-9,1O-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-pi-peridyl/-1-(3-methoxyfenyl)methanol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 5, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se při lithiačním postupu použije 3-bromanisol a že se použije piperidin-aldehyd připravený postupem popsaným ve stupni a příkladu 6, se získá hydrochloridová sůl požadované sloučeniny ve formě bílého prášku. Výtěžek: 77 %, teplota tání: 180-184 °C, elementární analýza:
C2gH31N02.1,0HCl.0,5H2O C(%) H(%) N(%) vypočteno 73,95 7,06 2,97 nalezeno 73,69 7,26 2,86 ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,32(m,5H), (dg-DMSO+TFA-d) 6,98(m,4H), 6,83(m,3H), 4,44(s,1H,H-CO(10)), 4,34(d,J=5,0Hz,1H,CH0H), 4,29(s,2H,CH2N), 3,75(S,3H,0CH3), 3,55(m,2H,ax-H-C(2 ')), 3,2 2(m,2H,eq-H-C{2)), 73 2,70(s,2H,H-C(11)), 1,87-1,50(m,5H,H-C(3 ), H-C(4 )), hmotové spektrum: (Cl) m/z 427 ((M+H+1)+, 23%), 426 (M+H)+,100), 408(21 ) . Příklad 12 (R,S)-1-/1-(9,1O-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-pi-peridy1/-1-(4-methoxyfenyl)methanol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 5, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se při lithiačním postupu použije 4-bromanisol a že se použije piperidin-aldehyd připravený postupem popsaným ve stupni a příkladu 6, se získá hydrochloridová sůl požadované sloučeniny ve formě bílého prášku. Výtěžek: 33 %, teplota tání: 109-115 °C, elementárníanalýza: C29H31N02.1.0C6Hg07.1,25H20
C(%) H (%) N(%) vypočteno 63,69 6,37 2,03 nalezeno 63,69 6,14 2,05, ^ H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,27(m,6H (dg-DMSO+TFA-d) 6,93(m,6H), 4,44(s,1H,H-C(10)), 4,32(d,J=5,5Hz,1H,CHOH), 4,29(s,2H,CH2N), 3,73(s,3H,OCH3), 3,57(m,2H,ax-H-C(2')), 3,2 2(m,2H,eq-H-C{2')), 2,73(qAB,JAB=15,4Hz,4H, citrát), 2,65(s,2H,H-C(11)), 1,85-1,50(m,5H,H-C(3'), 74 hmotové spektrum: (Cl) m/z 427 ((M+H+1)+, 27%), 426 (M+H)+,100), 408(57). Příklad 13 (R,S)-1-/1-(9,1Q-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-pi-peridyl/-1-(1-naftyl)methanol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 5, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se při lithiačním postupu použije 1-bromnaftalen a že se použije pipe-ridinaldehyd připravený postupem popsaným ve stupni a příkladu 6, se získá hydrochloridová sůl požadované sloučeniny ve formě bílého prášku. Výtěžek: 64 %, teplota tání: 185-190 °C, elementární analýza:
C32H31NO.1,0HC1.0,7H2O C (%) H (%) N(%) vypočteno 77,69 6,80 2,83 nalezeno 77,59 6,71 2,80, ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,20(d,J= (dg-DMSO+TFA-d) 7,9 5(d,J=7,2Hz,1H), 7,48(d,J=8,0Hz,1H), 7,56(m,4H), 7,33(m,4H), 6,98(m,4H), 5,2 4(d,J=4,4Hz,1H,CHOH), 4.4 4(s,1H,H-C(10), 4,26(s,2H,CH2N), 3.5 6(m,2H,ax-H-C(2')), 3,19(m,2H,eq-H-C(2)), 2.6 8(s,2H,H-C(11)), 1,9-1,5(m,5H,H-C(3'), H-C(4 ')), hmotové spektrum: (Cl) m/z 447 ((M+H+1)+, 38%), 446 ((M+H)+,100), 445(10), 428(33). 75 Příklad 14 (R,S) -1-/1 -(9,1O-Dihydro-9,1O-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-pi-peridyl/-1-(3,4-dichlorfenyl)methanol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 5, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se při lithiačním postupu použije 1-brom-3,4-dichlorbenzen a že se použije piperidinaldehyd připravený postupem popsaným ve stupni a příkladu 6, se získá hydrochloridová sůl požadované sloučeniny ve formě bílého prášku. Výtěžek: 33 %, teplota tání. 187-193 °C, elementární analýza: C28H27Cl2NO·1'0HC1-0'6H2° C(%) H (%) N ( % ) vypočteno 65,72 5,75 2,73 nalezeno 65,64 5,58 2,66 ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,60 (d, J=8,2Hz, 1H,H-C( 6 ”')), (dg-DMSO+TFA-d) 7,55(d,J=1,8Hz,1H,H-C(2 ")), 7,32(m,5H), 6,98(m,4H), 4,47(d,J=5,2Hz,1H,CHOH), 4,4 4(s,1H,H-C(10)), 4,30(s,2H,CH2N), 3,58(m,2H,ax-H-C(2')), 3,21(m,2H,eq-H-C(2')), 2,67(s,2H,H-C(11)), 1,9-1,5(m,5H,H-C(3 '), 37ci37ci, H-C (4')), 468 ((M+H)+, 12%) , 467 466 ((M+H)+, 37C135C1, 62%) , 465 466 ((M+H)+, 446(35) . 35C135C1, 100) , 463(24) hmotové spektrum: (Cl) m/z ((M+H+1)+, 37C135C1, 19%), ((M+H+1)+, 35C135C1, 40%), 462(19), 448(20), 447(10), 76 Příklad 15 (R,S)-1-/1 -((9RS,1ORS)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,1O-methanoantra-cen-9-ylmethyl)-4-piperidyl/-1-(3-methoxyfenyl)methanol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 5, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se při lithiačním postupu použije 3-bromanisol a že se použije piperi-dinaldehyd připravený postupem podle stupně a příkladu 5, se získá citrátová sůl požadované sloučeniny ve formě bílého prášku. Výtěžek: 21 %, teplota tání: 132 °C, elementární analýza:
CoQH,nClNO-. 1 ^Ο,Η.Οτ.Ο^Η.Ο 29 30 2 6 8 7 ' 2 C(%) H (% ) vypočteno 62,29 5,78 nalezeno 62,15 5,71 N(%) 1 ,99 2,03, 7,45(d,J=1,5Hz,H-C(1)), 7,29(m,4H), 6,92(m,6H), ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (dg-DMSO+TFA-d) 4,46(s,1H,H-C(10)), 4,38(d,J=5,1Hz,1H,CHOH), 4,31(qAB,JAB=14,1Hzř2H,CH2N), 3,75(S,3H,OCH3), 3,58(m,2H,ax-HC(2 )), 3,19(m,2H,eq-H-C(2')), 2,75(qAB,JAB=15,3Hz,4H, citrát), 2,69(s,2H,H-C( 11)), 1,82-1,62(m,5H,H-C(3'), H-C(4')), hmotové spektrum: (Cl) m/z 462 ((M+H)+, 37C1, 37%), 461 ((M+H+1)+, 35C1, 38%), 460 ((M+H)+, 35C1,100), 459(21), 444(13), 442(38). Příklad 16 (R,S)-1-/1 -((9RS,1ORS)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen- 77 9-ylmethyl)-4-piperidyl/-1 - (3-methoxyfenyl)methanol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 15, se získá hydrochloridová sůl požadované sloučeniny ve formě bílého prášku. Výtěžek: 59 %, teplota tání: 165-170 °C, elementární analýza: C29H30ClNO2·1'0HC1* 0'25H2° C (%) H (%) N (%) vypočteno 69,53 6,34 2,80 nalezeno 69,54 6,31 2,72 ^-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,46(d,J= (dg-DMSO+TFA-d) 7,29(m,4H), 6,92(m,6H), 4,46(s,1H,H-C( 10) ) , 4,38(d,J=5,0Hz,1H,CHOH) 4,32(qAB,JAB=14,4Hz,2H, ch2n), 3,76(s,3H,OCH3), C(11),
3,57(m,2H,ax-H-C(2')), 3,21(m,2H,eq-H-C(2')), 2,71( qAB, ,5Hz , 2H, H 1,96-1,54(m,5H,H-C(3'), H-C(4')), hmotové spektrum: (Cl) m/z 462 ((M+H)+, 3^C1, 35%), 461 ((M+H+1)+, 35C1, 37%), 460 ((M+H)+, 35C1,100), 459(25), 444(11), 442(42). Příklad 17 (R,S)-1-/1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-piperidyl/- 1-(4-methylfenyl)methanol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 5, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se při lithiačním postupu použije 4-bromtoluen a že se použije piperidin 78 aldehyd připravený postupem popsaným ve stupni a příkladu 6, se získá hydrochloridová sůl požadované sloučeniny ve formě bílého prášku. Výtěžek: 24 %, teplota tání: 180-182 °C, elementární analýza: C2gH31NO.1,0HC1.1ř2H20 C(%) H (%) N(%) vypočteno 74,48 7,41 2,99 nalezeno 74,44 7,14 2,99, ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,32(m,4H), (dg-DMSO+TFA-d) 7,16(m,4H), 6,98(m,4H), 4,43(s,1H,H-C(10)), 4,36(d,J=5,0Hz,1H,CHOH), 3,58(m,2H,ax-H-C(2')), 3,22(m,2H,eq-H-C(2')), 2,67(s,2H,H-C(11)), 2,28(s,3H,Ch3), 1,9-1,5(m,5H,H-C(3 ), H-C(4 ')), hmotové spektrum: (Cl) m/z 411((M+H+1)+, 30%), 410 ((M+H)+,100), 409(31), 408(20), 393(14), 392(50). Příklad 18 (R,S)-1-/1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-pipe-ridyl/-1-(2-methoxyfenyl)methanol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 5, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se při lithiačním postupu použije 2-bromanisol a že se použije piperidin-aldehyd připravený postupem popsaným ve stupni a příkladu 6, se získá citrátová sůl požadované sloučeniny ve formě bílého prášku. Výtěžek: 33 %, teplota tání: 115-120 °C, 79
elementární analýza: C29H31NO2.1,3C6H8O7.0,6H2O C(%) H (%) N (%) vypočteno 64,41 6,25 2,04 nalezeno 64,42 6,06 2,10 ^ H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,32(m,6H), (dg-DMSO+TFA-d) 6,97(m,6H), 4,80(d,J=5,0Hz,1H,CHOH), 4,44(s,1H,H-C(10)), 4,29(s,2H,CH2N), 3,78(s,3H,OCH3), 3,60(m,2H,ax-H-C(2')), 3,18(m, 2H,eq-H-C(.2 ) ) , 2,75(qAB,JAB=15,4Hz,CÍtrát)' 2,68(s,2H,H-C(11)), 1,9-1,5(m,5H,H-C(3'), H-C(4')), hmotové spektrum: (Cl) m/z 427 ((M+H+1)+, 34%), 426 ((M+H)+,100), 425 (22), 424(10), 409(15), 408(46). Příklad 19 (R,S)-1-/1-(9,1O-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-piperi-dyl/-1-(2,5-dimethoxyfenyl)methanol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 5, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se při lithiačním postupu použije 1-brom-2,5-dimethoxybenzen a že se použije piperidinaldehyd připravený postupem popsaným ve stupni a příkladu 6, se získá citrátová sůl požadované sloučeniny ve formě bílého prášku. Výtěžek: 34 %, teplota tání: 135-137 °C, elementární analýza: C30H33NO3*1'0C6H807*1'2H2° C(%) H(%) N (%) vypočteno 64,60 6,53 2,09 nalezeno 64,39 6,18 2,13, 80 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,32(m,4H), (dc-DMSO+TFA-d) 6,90(m,7H), 6 4,76(d,J=4,0Hz,1H,CHOH), 4,44(s,1H,H-C(10)), 4,29(s,2H,CH2N), 3,73(s,3H,OCH3), 3,70(s,3H,OCH3), 3,55(m, 2H, ax-H-C (.2 ') ) , 3,20(m,2H,eq-H-C(2')), 2,70(qAB,JAB=15,4Hz,4H, citrát), 2,68(s,2H,H-C(11)), 1,9-1,5,H-C(3'),H-C(4')), hmotové spektrum: (Cl) m/z 457 ((M+H+1)+, 39%), 456((M+H)+,100), 455(13), 439(17), 438(46), 113(31). Příklad 20 (R,S)-1-/1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-piperi-dyl/-1-(2,4-dimethoxyfenyl)methanol za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 5, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se při lithiačním postupu použije 1-brom-2,4-dimethoxybenzen a že se použije piperidinaldehyd připravený postupem popsaným ve stupni a příkladu 6, se získá citrátová sůl požadované sloučeniny ve formě bílého prášku. Výtěžek: 22 %, teplota tání: 145-150 °C, elementární analýza: C3gH38N203.1,0HC1.1,2H20 C(%) H (%) N(%) vypočteno 64,60 6,53 2,09 nalezeno 64,65 6,31 2,10, ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,31(m,5H), (dg-DMSO+TFA-d) 7,00(m,4H), 6,54(m,2H), 4,72(d,J=4,3Hz,1H,CHOH), 81 4,44(S,1 Η, H-C(10)), 4,29(s,2H,CH2N), 3,76(s,6H,2x OCH3), 3,58(m,2H,ax-H-C(2')), 3,38(m,2H,eq-H-C{2')), 2,75(qAB,JAB=15,4Hz,4H,ci trát), 2,68(s,2H, H-G(11)), 1,9-1,5(m,5H,H-C(3'), H-C(4 ')), hmotové spektrum: (Cl) m/z 456 ((M+H)+, 12%), 439 (15), 438 (58), 113 (100) . Příklad 21 (R,S)-1-/1 -((9RS,1ORS)-2-Chlor-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-piperidyl/-1-(4-methoxyfenyl)methanol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 5, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se při lithiačním postupu použije 4-bromanisol a že se použije piperidin-aldehyd připravený postupem popsaným ve stupni a příkladu 5, se získá citrátová sůl požadované sloučeniny ve formě bílého prášku. Výtěžek: 48 %, teplota tání: 119-122 °C, elementární analýza: C29H30C1NO2*C6H8°7'0'4H2°
C(%) H ( % ) N ( % ) vypočteno 63,75 5,93 2,12 nalezeno 63,74 6,19 1,85 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,46(s,1H (dg-DMSO+TFA-d) 7,32(m,3H), 7,23(d,J=8,1Hz,2H), 7,03(m,3H), 6,91(d,J=8,1 Hz,2H), 4,47(s,1H,H-C(10)), 4,34(šir.s,1H,CHOH), 82 4'32(qAB'JAB=13'9Hz'2H'CH2N) 3,75(s,3H,OCH3), 3,58(m,2H,ax-H-C(2')), 3,21(m,2H,eq-H-C(2')), 2'79(qAB'JAB=14'5Hz'4H'ci~ trát), 2,71(qAB,Jab=8,9Hz,2H, H-C(11)), 1,87-1,59(m,5H,H-C(3'), H-C(4')), hmotové spektrum: (Cl) m/z 462((M+H)+, 37C1, 17%), 461 ((M+H+1)+, 35C1, 17%), 462 ((M+H)+, 35C1, 53%), 442 (37), 189 (42), 175 (65), 143 (100), 113 (74). Příklad 22 (R,S)-1-/1-(9,1O-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-pipe-ridyl/-1-(3-methylfenyl)methanol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 5, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se při lithiačním postupu použije 3-bromtoluen a že se použije piperidin-aldehyd připravený postupem popsaným ve stupni a příkladu 6, se získá hydrochloridová sůl požadované sloučeniny ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 26 %, teplota tání: 180-185 °C, elementární analýza: c29h31no.1,0HCl.0,35H2O C(%) H ( % ) N(%) vypočteno 77,00 7,28 3,09 nalezeno 77,02 7,27 3,06, 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,32(m,4H), (dg-DMSO+TFA-d) 7,13(m,4H), 6,98(m,4H), 4,43 ( s, 1 H,H**C (10)) , 4,34(d,J=5,1 Hz,CHOH), 83 4,29(s,2H,CH2N), 3,57(m,2H,ax-H-G(2)), 3,22(m,2H,eq-H-C(2')), 2,68(s,2H,H-C(11)), 2,30(s,3H,CH3), 1 , 84-1 , 65 (m,5H,H-C(3 '), H-C(4 ' )), hmotové spektrum: (Cl) m/z ((M+H+1)+, 31%), 410 ((M+H)+,100), 409 (24), 408 (17), 392 (32). Příklad 23 (R,S)-1 -/1 -((9RS,1ORS)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,1O-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-piperidy1/-1-(3-methylfenyl)methanol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 5, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se při lithiačním postupu použije 3-bromtoluen a že se použije piperidin-aldehyd připravený postupem popsaným ve stupni a příkladu 5, se získá hydrochloridová sůl požadované sloučeniny ve formě bílého prášku. Výtěžek: 30 %, teplota tání: 273-277 °C, elementární analýza: C29H30C1NO·1r0HC1.0,25H2° N(%) 2,89 2,80, C(%) H(%) vypočteno 71,82 6,55 nalezeno 71,86 6,48 7,47(s,1H,H-C(1))/ 7,33(m,3H), 7,23(m,1H), 7,06(m,6H), ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (dg-DMSO+TFA-d) 4,47(s,1H,H-C(10))f 4,36(m,3H,CHOH,CH2N), 3,59(m,2H,ax-H-C(2')), 3,22(m,2H,eq-H-C(2')), 84 2,72(s,2H,H-C(11)), 2,34-1 ,66(m,5H,H-C(3 '), H~C(4 )), hmotové spektrum: (Cl) m/z 447 ((M+H+1)+, 37C1, 12%), 446 ((M+H)+, 3?C1,39) , 445 ((M+H+1 )+, 37C1, 39), 445 ((M+H+1) + , 35C1, 32), 444((M+H)+), 35C1, 100), 428 (17), 426 (48). Příklad 24 (R,S)-1-/1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-pipe-ridyl/-1-(1-methylimidazol-2-yl)methanol
Roztok n-butyllithia (1,81 ml 2,3M roztoku v hexanech, 4,16 mmolu) v tetrahydrofuranu (10 ml) se ochladí na teplotu -65 °C a k takto ochlazenému roztoku se po kapkách přidá 1-methylimida-zol (310 mg, 3,78 mmolu). Reakční směs se potom ponechá ohřát na teplotu -20 °C, načež se míchá po dobu 15 minut. Po ochlazení na teplotu -65 °C se přidá roztok piperidinaldehydu (600 mg, 1,89 mmolu) připraveného ve stupni a příkladu 6, v tetrahydrofuranu (4 ml).
Směs se potom míchá při teplotě -65 °C po dobu jedné hodiny, načež se nalije do vody a směs se extrahuje chloroformem (3 x 50 ml). Organické extrakty se postupně promyjí 10% vodným roztokem hydroxidu sodného (20 ml) a solanky (20 ml), sloučí, vysuší nad uhličitanem draselným, zfiltrují a odpaří, přičemž se jako zbytek získá jantarově zbarvený olej. Výtěžek: 920 mg. Čištěním tohoto produktu mžikovou chromátografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí chloroformu, methanolu a hydroxidu amonného v objemovém poměru 960:40:1 se potom z odpovídající frakce eluátu získá požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku. Výtěžek: 490 mg (1,23 mmolu, 63 %). K roztoku volné báze v etheru (25 ml) se zavede plynný chlorovodík, přičemž se získá hydrochloridová sůl ve formě bílého prášku.
Teplota tání: 208-215 °C,
Elementární analýza: C26H29N3O.2,0HCL.2,2H20 = i Χ> . — t ' c- -85- .- :2i C(%) Ht%L~ _ N(%) vypočteno nalezeno 60,98 6,97 8,21 60,81 6,78 8,23, 1 H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,70(s,1H,H-C(4 )), (dg-DMSO+TFA-d) 7,64(s,1H,H-C(5") ) , 7,35(m,4H), 7,00(m,4H), 4,99(d,J=5,6Hz,1H,CHOH), 4,4 6(s,1H,H-C(10)), 4,37(s,2H,CH2N), 3,91(s,3H,NCH3), 3,60 (m, 2H, ax-:H-C (2) ) , 3,31(m,2H,eq-H-C(2')), 2,75(s,2H,H-C(11)), 2,2-1,5(m,5H,H-C(3 ), H-C(4')), hmotové spektrum: (Cl) m/z 401 ((M+H+1)+, 26%), 400 ((M+H)+,100%), 83 (37). Příklad 25 (R,S)-1-/1-(9,1O-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-pipe-ridyl/-1-(1-methylbenzimidazol-2-yl)methanol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 24, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se při lithiačním stupni použije 1-methylbenzimidazol a že se použije piperidinaldehyd připravený postupem popsaným ve stupni a příkladu 6 , se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku. Výtěžek: 47 %, teplota tání. 222-228 °C, elementární analýza: c30h31n3o.2,ohci.1,oh2o C(%) H( % ) N (%) vypočteno 66,66 6,53 7,77 nalezeno 66,84 6,55 7,33, 86 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,00(m,1H,H-C(4""), (dg-DMSO+TFA-d) 7,81(m,1H,H-C{!''), 7,61(m,2H,H-C(5 "), H-C(6 " )), 7,35(m,4H), 6,98(m,4H), 5,31(d,J=4,5Hz,1H,CHOH), 4,4 5(s,1H,H-C(10)), 4,36(s,2H,CH2N), 4,11(s,3H,NCH3), 3,56(m,2H,ax-H-C{2)), 3,30(m,2H,eq-H-C(2 ')), 2,73(s,2H,H-C(11)), 2,2-1,5(m,5H,H-C(3 '), H-C(4 ')), hmotové spektrum: (Cl) m/z 451 ((M+H+1)+, 33%), 450 ((M+H)+,100%), 449(17), 133(12). Příklad 26 (R,S)-1-/1-(9,1O-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-pipe-ridyl/-1 -(1-methyl-2-fenylimidazol-5-yl)methanol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 24, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se při lithiačním stupni použije 1-methyl-5-fenylimidazol a že se použije piperidinaldehyd připravený postupem popsaným ve stupni a příkladu 6, se získá hydrochloridová sůl požadované sloučeniny ve formě bílého prášku. Výtěžek: 46 %, teplota tání: 225-229 °C, elementární analýza:
C32H33N3O.2,0HCl.0,75H2O C(%) H(%) N( % ) vypočteno 68,38 6,55 -j CO nalezeno 68,45 6,51 7,42 87 ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,90(s,1H,H-C(4 ), (dg-DMSO+TFA-d) 7,84-7,70(m,5H,CgH5), 7,37(m,4H), 7,01(m,4H), 4,62(d,J=6,6Hz,1H,CHOH), 4,48(s,1H,H-C(10)), 4,41(s,2H,CH2N), 3,88(s,3H,NCH3), 3,66(m,2H,ax-H-C( 2 ") ) , 3,35(m,2H,eq-H-C[2)), 2,77(s,2H,H-C(11)), 2,2-1,5(m,5H,H-C(3'), H-C(4 )), hmotové spektrum: (Cl) m/z 477 ((M+H+1)+, 14%), 476 ((M+H) , 41%), 459 (35), 458 (100), 457 (19), 320 (10), 231 (10), 203 (14). Příklad 27 (R,S)-1-/1-(9,1O-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-pipe-ridyl/-1-(2-thoazolyl)methanol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 5, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se při lithiačním stupni použije 2-bromthiazol a že se použije piperidin-aldehyd připravený postupem popsaným ve stupni a příkladu 6, se získá hydrochloridová sůl požadované sloučeniny ve formě bílého prášku. Výtěžek: 50 %, teplota tání: 192-195 °C', elementární analýza: c25h26n2os.1,ohci.1,oh2o C(%) H( %) N(%) vypočteno 65,70 6,40 6,13 nalezeno 65,48 6,38 5,98, 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,86(d,J=3, (dg-DMSO+TFA-d) 7,71(d,J-3,3Hz,1H,H-C(5")), 7,33(m,4H), 88 7,00(m,4H), 4,84(d,J=4,5Hz,1H,CHOH), 4,45(s,1H,H-C(10) ), 4,33(s,2H,CH2N), 3,61(m,2H,ax-H-C(2 ')), 3,32(m,2H,eq-H-C(2')), 2,71(s,2H,H-C(11)), 2,16-1 ,67(m,5H, H-C ( 3 ') , H-C(4 ')), hmotové spektrum: (Cl) m/z 404 ((M+H+1)+, 32%), 403 ((M+H)+,100%), 402(19) , 401(15), 385(18) . Příklad 28 (R,S)-1-/1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-piperi-dyl/-1-(5-thiazolyl)methanol
Roztok n-butyllithia (1,18 ml 2,3M roztoku v hexanech, 2,70 mmolu) v tetrahydrofuranu (10 ml) se ochladí na teplotu nizsí než -70 C a k takto ochlazenému roztoku 2-trimethylsilyl-thiazolu (446 mg, 2,84 mmolu) v tetrahydrofuranu (2 ml). Rezultu-jící mléčná suspenze se míchá při teplotě -70 °C po dobu 0,5 hodiny, načež se k ní přidá roztok piperidinaldehydu (600 mg, 1,89 mmolu), připraveného ve stupni a příkladu 6, v terahydrofuranu (5 ml). Směs se potom míchá při teplotě -70 °C po dobu 0,5 hodiny, načež se ohřeje na okolní teplotu a nalije do 10% vodného roztoku hydroxidu sodného (25 ml). Vodná směs se extrahuje ethylace-tátem (3 x 50 ml). Organické extrakty se postupně promyjí 10% vodným roztokem hydroxidu sodného (50 ml) a solankou (25 ml), sloučí, vysuší nad uhličitanem draselným, zfiltrují a odpaří, přičemž se jako zbytek získá (R,S)-1-/1-(9,10-dihydro-9,10-methano-antracen-9-ylmethyl)-4-piperidyl/-1-(2-trimethylsilyl-5-thiazo-lyl)methanol ve formě tmavého pěnového produktu. Výtěžek: 980 mg.
Tento surový produkt se rozpustí v methanolu (50 ml) při teplotě 0 C a k takto získanému produktu se přidá 1N kyselina chlorovo- 39 díková (50 ml). Reakční směs se míchá při teplotě 0°C po dobu 2 hodin, načež se zahustí na objem asi 25 ml a nalije do 10% vodného roztoku hydroxidu sodného (50 ml). Získaný vodný roztok se extrahuje chloroformem (3 x 50 ml). Organické extrakty se pro-myjí solankou (50 ml), sloučí, vysuší nad uhličitanem draselným, zfiltrují a odpaří, přičemž se jako zbytek získá jantarově zbarvený pěnový produkt. Výtěžek: 0,86 g. Přečištěním mžikovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí chloroformu, methanolu a hydroxidu amonného v objemovém poměru 975:25:1 se získá bílý pevný produkt. Roztok tohoto pevného produktu v diethyletheru (50 ml) se uvede do styku s plynným chlorovodíkem, přičemž se získá hydrochloridová sůl požadované sloučeniny ve formě světlehnědého prášku. Výtěžek: 296 mg (0,67 mmolu, 36 %), teplota tání: 178-183 °C, elementární analýza: C25H26N2OS·1'0HC1*1'0H2° C(%) H( %) N(%) vypočteno 65,70 O VO 6,13 nalezeno 65,60 6,27 5,90 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:9,53(s,1H,H-C(2 " )), (dg-DMSO+TFA-d) 8,05(s,1H,H-C/4 " )), 7,35(m,4H), 7,00(m,4H), 4,85(d,J=5,2Hz,1H,CHOH), 4,4 5(s,1H,H-C(10)), 4,34(s,2H,CH2N), 3,58(m,2H,ax-H-C(2')), 3,28(m,2H,eq-H-C(2')), 2,71(s,2H,H-C(11)), 1,92-1,65(m,5H,H-C(3'), H-C(4/)), hmotové spektrum: (Cl) m/z 404 ((M+H+1)+, 30%), 403 ((M+H)+,100%), 402 (22), 401 (12), 385 (20). 90 Příklad 29 (R,S)-1-/1-(9,1O-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-pi-peridyl/-1 -(2-N,N-dimethylaminoethylfenyl)methanol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 24, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se v lithiačním stupni použije Ν,Ν-dimethylbenzylamin a že se použije piperidinaldehyd, připravený ve stupni a příkladu 6, se získá hydrochloridová sul požadované sloučeniny ve formě bílého prášku. Výtěžek: 9 %, teplota tání: 190-195 °C, elementární analýza: C31H36N2°·2'8HC1* 3'0H2° C(%) H (%) N(%) vypočteno 61,16 7,41 4,60 nalezeno 61,11 7,39 CO H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,46(m,8H), (dg-DMSO+TFA-d) 6,99(m,4H), 4,69(d,J=6,4Hz,1H,CH0H), 4,43(s,1H),H-C(10)), 3,55(m,2H,ax-H-C(2')), 3,22(m,2H,eq-H-C(2')), 2,85(s,3H,NCH3), 2,74(s,3H,NCH3), 2,72(s,2H,H-C(11)), 1,90(m,4H,H-C(3')), 1,47(m,1H,H-C(4 Ί ), hmotové spektrum: (Cl) m/z 454 ((M+H+1)+,29%), 453 ((M+H)+,100), 435 (17) , 407 ( 14) . Příklad 30 (R,S)-1-/1-(9,1O-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl) -4-pi-peridyl/-1-(2-N,N-dimethylsulfamoylfenyl)methanol 91
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 24, avšak s výjimkou spočívající v tom, ze se při lithiačním stupni použije Ν,Ν-dimethylbenzensulfonamid a že se použije piperidinaldehyd připravený ve stupni a příkladu 6, se získá chloridová sůl požadované sloučeniny ve formě bílého prášku. Výtěžek: 26 %, teplota tání: 180-185 °C, elementární analýza: C30H34N2°3S*1'°HC1.0,6H2o C(%) H (%) N (%) vypočteno 65,52 6,63 5,09 nalezeno 65,50 6,39 4,93, 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,75(m,3H), (dg-DMSO+TFA-d) 7,50(m,1H), 7,32(m,4H), 6,98(m,4H), 5,26(d,J=3,8Hz,1H,CHOH), 4,45(s,1H,H-C(10)), 4,30(s,2H,CH2N), 3,5 8(m,2H,ax-H-C{2')), 3,20(m,2H,eq-H-C(2 ')), 2,73(s,6H,N(CH3)2), 2,70(s,2H-C(11)), 1,90(m,4H,H-C(3 ')), 1,3 9(m,1H,H-C(4 )), hmotové spektrum: (Cl) 503 ((M+H)+, 100), 485 m/z 505 ((M+H+2) + , 10%), 504((M+H+1)+, 32), (26) . Příklad 31 (R,S)-1-/1-(9,1O-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-pipe-ridyl/-1 -(2-(N,N-dimethylsulfamoyl)-3-methoxyfenyl)methanol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 24, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se v lithiačním stupni použije piperidinaldehyd připravený postupem 92 popsaným ve stupni a příkladu 6, se získá hydrochloridová súl požadované sloučeniny ve formě bílého prášku. Výtěžek: 15 %, teplota tání: 175-180 °C, elementární analýza:
C31H36N2°4S*1'0hC1.0,5H2O C(%) H (%) N (%) vypočteno 64,40 6,62 4,85 nalezeno 64,25 6,75 4,45 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,56(dd,J= 7,40(m,1H), 7,34(m,4H), 7,13(d,J=8,1Hz,H-C(4")), 6,97(m,4H), 5,64(s,1H,CHOH), 4,44(s,1H,H-C(10)), 4,29(s,2HřCH2N), 3,90(s,3H,OCH3), 3,59(m,2H, ax-H-C(2')), 3,21(m,2H,eq-H-C(2')), 2,78(m,6H,N(CH3)2), 2,71(S,2H,H-C(11)), 2,20-1,59(m,5H,H-C(3'), H-C(4 ')), hmotové spektrum: (Cl) m/z 535 ((M+H+2)+,11 %), 534 ((M+H+1)+ ,33), 533 ((M+H)+,100), 515 (12). Příklad 32 (R,S)-1-/1-((9RS,10RS)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantra-cen-9-ylmethyl)-4-piperidyl/-1-(2-(Ν,Ν-dimethylsulfamoyl)-5-methoxy-fanyl)methanol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 24, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se při lithiačním stupni použije N,N-dimethyl-4-methoxybenzensulfonamid 93 a že se použije piperidinaldehyd připravený ve stupni a příkladu 5, se získá hydrochloridová sůl požadované sloučeniny ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 45 %, teplota tání: 201-206 °C, elementární analýza: c31h35cln2o4s.1,0HC1.0,5H2O
C(%) H(%) N (% ) vypočteno 60,78 6,09 4,57 nalezeno 60,92 6,19 4,05, 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,75(d,J=8,9H (dg-DMSO+TFA-d) 7,47 ( s , 1 H,H-C(1)), 7,31(m,4H), 7,03(m,4H), 5,21(d,J=3,0Hz,CHOH), 4,47(s,1H,H-C(10)), 4,31 (qAB,JAB=14,5Hz,2H,CH2N), 3,67(s,3H,OCH3), 3,58(m,2H,ax-H-C(2')), 3,25(m,2H,eq-H-C(2')), 2,73(m,2H,H-C(11)), 2,66(s,6H,N(CH3)2), 1,95-1,48(m,5H,H-C(3#), H-C(4')), hmotové spektrum: (Cl) m/z 570 ((M+H+1)+, 37C1, 11%), 569 ((M+H)+, 37C1, 37%), 568 ((M+H+1)+,35Cl, 32), 567 ((M+H)+, 35C1,100),549 (18) . Příklad 33 (R,S)-1-/1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethy1)-4-piperi-dyl/-1-(2-(N,N-dimethylsulfamoyl)-5-methoxyfenyl)methanol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 24, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se v lithiačním stupni použije N,N-dimethyl-4-methoxybenzensulfonamid 94 a že se použije piperidinaldehyd připravený postupem popsaným ve stupni a příkladu 6, se získá hydrochloridová sůl požadované sloučeniny ve formě bílého prášku. Výtěžek: 26 %, teplota tání: 185-190 °C, elementární analýza: C31H36N2°4S·1'0HC1-0'5H2°
C(%) H (%) N(%) vypočteno 64,40 6,62 4,85 nalezeno 64,22 6,43 4,70, 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,73(d,J=8,9H (dg-DMSO+TFA-d) 7,33(m,4H), 7,27(d,J=2,7Hz,1H,H-C(6")), 7,05(dd,J=2,7, 8,9Hz,1H, H-C(4^)), 6,98(m,4H), 5,19(d,J=4,1 Hz,1H,CHOH), 4,45(s,1H,H-C(10)), 4,30(s,2H,CH2N), 3,88(s,3H,OCH3), 3,59(m,2H,ax-H-C(2)), 3,21 (m,2H,eq-H-C(2') ), 2,71(s,2H,H-C(11)), 2,67(s,6H,N(CH3)2), 1,95-1,48(m,5H,H-C(3'), H-C(4 )), hmotové spektrum: (Cl) m/z 534 ((M+H+1)+, 25%), 533 ((M+H)+, 100), 515 (17). Příklad 34 (R,S)-1-/1-(9,1O-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-pipe-ridyl/-1-(2-/N,N-dimethylsulfamoyl)-3,6-dimethoxyfenyl)methanol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 24, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se v 95 lithiačním stupni použije N,N-dimethyl-2,5-dimethoxybenzensulfon-amid a že se použije piperidinaldehyd připravený ve stupni a příkladu 6, se získá hydrochloridová sůl požadované sloučeniny ve formě bílého prášku. Výtěžek: 18 %, teplota tání : 201-204 °C, elementární analýza: C32H38N2°5S· 1 , 0HC1.0,7 5H-0 C<%) H(%) N(%) vypočteno 62,73 6,66 4,57 nalezeno 63,02 6,55 4,49, H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,36(m,5H) (dg-DMSO+TFA-d) 7,17(d,J=9,2,1H,H-C(4')), 6,99(111,41!) , 5,57(d,J=10,3Hz,1H,CH0H), 4,45(s,1H,H-C(10)), 4,32(s,2H,CH2N), 3,67(s,3H,OCH3), 3,65(s,3H,OCH3), 3,59(m,2H,ax-H-C(2')), 3,20(m,2H,eq-H-C(2 ')), 2,73(s,2H,H-C(11)), 2,61(s,6H,N(CH3)2), 2,47-1,10(m,5H,H-C(3'), H-C(4 ')), hmotové spektrum: (Cl) m/z ((M+H+1)+, 23%), 563 ((M+H)+,100), 545 (46) . Příklad 35 (R,S)—1-/1-(9,1O-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-pipe-ridyl/-1-(2-(N,N-dimethylsulfamoyl)-5,6-dimethoxyfenyl)methanol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 24, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se v lithiačním stupni použije piperidinaldehyd připravený postupem 96 popsaným ve stupni a příkladu 6, se získá hydrochloridová sůl požadované sloučeniny ve formě bílého prášku. Výtěžek: 24 %, teplota tání: 189-195 °C, elementární analýza: C32H38N2°5S·1'0hc1*0'25H2° C(%) H (%) N (%) vypočteno 63,67 6,59 4,64 nalezeno 63,64 6,56 4,53, 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,57(d,J=8,9Hz (dg-DMSO+TFA-d) 7,33(m,4H), 7,07 (d,J=8 , 9Hz, 1H,H-C( 3 ” '-) ) , 6,99(m,4H), 5,09(d,J=8,3Hz,1H,CHOH), 4,4 4(s,1H,H~C(10)), 4,32(s,2H,CH2N), 3,91(s,3H,OCH3), 3,88(s,3H,OCH3), 3,65(m,1H,ax-H-C(2')), 3,53(m,ax-H-C(2')), 3,25(m,2H,eq-H-C(2)), 2,73(s,6H,N(CH3)2), 2,70(s,2H,H-C(11)), 2,5-1,1(m,5H,H-C(3'), H-C(4') ) , hmotnostní spektrum: (Cl) m/z 564 ((M+H+1)+, 25%), 563 ((M+H)+, 100), 545 (44). Příklad 36 (R,S)-1-/1 -((9RS,10RS)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantra-cen-9-ylmethyl)-4-piperidyl/-1-(2-N,N-dimethylsulfamoyl-3,6-di-methoxyfenyl)methanol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 24, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se v 97 lithiačním stupni použije N,N-dimethyl-2,5-dimethoxybenzensulfon-amid a že se použije piperidinaldehyd připravený postupem popsaným ve stupni a příkladu 5, se získá hydrochloridová sůl požadované sloučeniny ve formě bílého prášku. Výtěžek: 26 %, teplota tání: 195-200 °C, elementární analýza: c32h37cin2o5s .1,0HC1.0,75H2O C(%) H(%) N ( % ) vypočteno 59,39 6,15 4,33 nalezeno 59,34 6,39 4,07, ^ H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 1, .32(m, 4H) , (dg-DMSO+TFA- d) 1, 17(d, J=9,2Hz 7,01(m,3H), 5.5 6(d,J=9,2Hz,1H,CHOH), 4,47(s,1H,H-C(10)), 4,32(m,2H,CH2N), 3,87(s,3H,OCH3), 3,85(s,3H,OCH3), 3.6 0(m,1H,ax-H-C(2 )), 3,51(m,1H,ax-H-C(2')), 3,28(m,1H,eq-H-C(2')), 3,15(m,1H,eq-H-C(2)), 2,80(s,6H,N(CH3)2), 2,73(m,2H,H-C(11)), 2,47-1,10(m,5H,H-C(3 ), H-C(4')), hmotové spektrum: (Cl) m/z 600 ((M+H+1)+, 37C1, 16), 599 ((M+H)+, 37C1, 43), 598 ((M+H+1)+, 35C1, 34), 597 ((M+H)+, 35C1,100), 581 (19), 580(14), 579(31). Příklad 37 (R,S)-1-/1 -((9RS,10RS)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-piperidyl/-1 -(2-N,N-dimethylsulfamoyl-5,6-dimethoxy-fenyl)methanol 98
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 24, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se v li-thiačním stupni použije N,N-dimethyl-3,4-dimethoxybenzensulfon-amid a že se použije piperidinaldehyd připravený postupem popsaným ve stupni a příkladu 5, se získá hydrochloridová sůl požadované sloučeniny ve formě bílého prášku. Výtěžek. 21 %, teplota tání: 205-208 °C, elementární analýza: C32H37C1N2°5 S.1,0HC1.0,75H2O C(%) H(%) N(%) vypočteno 59,39 6,15 4,33 nalezeno 59,66 5,98 4,19, 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,59(d,J=4,1Hz,1H,H-C(3 ' ')), (dg-DMSO+TFA -d) 7,53, 7,36(2s,1H,H-C(1)), 7,33(m,3H), 7,19(d,J=4,1Hz,1H,H-C(4") ) , 7,03(m,3H), 5,09(d,J=4,1Hz,1H,CHOH), -4,48(s,1H,H-C(10)), 4,32(m,2H,CH2N), 3,92(s,3H,OCH3), 3,67(s,3H,OCH3), 3,55(m,2H,ax-H-C(2 ')), 3,21(m,2H,eq-H-C(2 ')), 2,72(s,2H,H-C(11)), 2,71(S,6H,N(CH3)2, 2,40-1,10(m,5H,H-C(3'), H-C(4 Ί ) , hmotové spektrum. (Cl) m/z 600 ((M+H+1)+, 37C1, 13%), 599 ((M+H)+, 37C1, 40), 598 ((M+H+1)+, 35C1, 37), 597 ((M+H)+, 35C1, 100), 581 (16), 579 (42). Příklad 38 (R,S)-1 -/1 -( (9RS,10RS)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantra-cen-9-ylmethyl)-4-piperidyl/-1-(2-N,N-dimethylsulfamoylfenyl)- 99 methanol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 24, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se v li-thiačním stupni použije Ν,Ν-dimethylbenzensulfonamid a že se použije piperidinaldehyd připravený ve stupni a příkladu 5, se získá hydrochloridová sůl požadované sloučeniny ve formě bílého prášku. Výtěžek: 31 %, teplota tání: 208-212 °C, elementární analýza: C30H33C1N2°3*1'0hc1.0,5H2o C(%) H (%) N (%) vypočteno 61,85 6,05 4,80 nalezeno 62,05 5,92 4,77, ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,79(m,2H), (dg-DMSO+TFA-d) 7,69(d,J=4,6Hz,1H,H-C(3 "), 6,51(d,J=8,1Hz,1H,H-C(6")), 7,45(S,1H,H-C( 1 ) ) , 7,31(m,3H), 7,01((m,3H), 5,23(s,1H,CHOH), 4,46(s,1H,H-C(10)), 4,40(qAB,JAB= 1 4,2Hz , 2H, Cf^N), 3,56(m,2H,ax-H-C{2')), 3,18(m,2H,eq-H-C(2')), 2,77(s,2H,H-C(11)), 2,72(s,6H,N(CH3)2), 1,85-1,43(m,5H,H-C(3'), H-C(4 ')), hmotové spektrum: (Cl) m/z 539 ((M+H)+, 37C1, 32 %), 538 ((M+H+1)+, 35C1, 27), 537 ((M+H)+, 35Cl, 87), 519 (23), 354 (100). Příklad 39 (R,S)-1-/1-((9RS,10RS)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen- 100 9-ylmethyl)-4-piperidyl·/-1-(2-N-methylsulfamoylfenyl)methanol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 24, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se v li-thiačním stupni použije N-mathylbenzensulfonamid a že se použije piperidinaldehyd připravený postupem popsaným v příkladu 5 (stupeň a), se získá hydrochloridová sůl požadované sloučeniny ve formě bílého prášku. Výtěžek: 31 %, teplota tání: 217-220 °C, elementární analýza:
C2gH31ClN203.1,0HC1.0,5H2O
C(%) H( %) N(%) vypočteno 61,26 5,85 4,93 nalezeno 61,19 5,81 4,82 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,82(m,2H (dg-DMSO+TFA-d) 7,66(m,1H), 7,47(m,2H), 7,34(m,3H), 7,02(m,3H), 5,34(d,J=3,6Hz,1H,CHOH), 4,47(s,1H,H~C(10)), 4,32(qAB,JAB=14,2Hz,2H,CH^) , 3,60(m,2H,ax-H-C(2')), 3,20(m,2H,eq-H-C{2)), 2,73(s,2H,H-C(11)), 2,51(s,3H,NHCH3), 1,95-1,45(m,5H,H-C(3'), H-C(4 ')), hmotové spektrum: (Cl) m/z 526 ((M+H+1)+, 37C1, 11%), 525 ((M+H)+, 37Cl, 39),524((M+H+1)+,35Cl,34),523((M+H)+ ,35Cl,100), 507 (22), 505(45). Příklad 40 (R,S)-1-/1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-pipe-ridyl/-1-fenylmethanol 101
Roztok piperidinaldehydu (700 mg, 2,21 itunolu), připraveného postupem popsaným ve stupni a příkladu 6, v tetrahydrofuranu (25 ml) se ochladí na teplotu -10 °C a k takto ochlazenému roztoku se potom po kapkách přidá roztok fenylmagnesiumchloridu v tetrahydrof uranu (1,65 ml 2,0M roztoku, 3,31 mmolu). Rezultující směs se míchá při teplotě -10 °C po dobu 3 hodin, načež se reakce ukončí opatrným přídavkem vody (5 ml). Směs se potom nalije do vody (50 ml) a extrahuje chloroformem (3 x 50 ml). Organické extrakty se postupně promyjí 1N vodným roztokem hydroxidu sodného (25 ml) a solankou (25 ml), sloučí, vysuší nad uhličitanem draselným a zahustí, přičemž se jako zbytek získá bělavý pěnový produkt. Výtěžek: 0,98 g.
Po přečištění tohoto produktu mžikovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a acetonu v objemovém poměru 3:1 se získá požadovaný alkohol ve formě pevného produktu barvy slonové kosti. Výtěžek: 0,52 g.
Uvedením tohoto produktu v reakci s etherovým roztokem chlorovodíku se získá pevný produkt, který se přesráží ze směsi methanolu a etheru v objemovém poměru 1:30 (150 ml), přičemž se získá hydro-chloridová sůl ve formě bílého produktu. Výtěžek: 510 mg (1,18 mmolu, 53 %), teplota tání: 178-182 °C, elementární analýza: C28H29NO*1/°hC1-0,25H2o C(%) H( %) N(%) vypočteno 77,04 7,04 3,20 nalezeno 77,08 6,96 3,24, "'tí-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,32(m,9H) (dg-DMSO+TFA-d) 7,00(m,4H), 4.4 4(S,1H,H-C(10)), 4.4 0(d,J=5,2Hz,1H,CHOH), 4,31(S,2H,CH2N), 3,59(m,2H,ax-H-C(2 ')), 3,2 2(m,2H,eq-H-C(2')), 2,68(s,2H,H-C(11)), 1,84-1,50(m,5H,H-C(3'),
- 102 - H-C(4 ')), hmotové spektrum: (Cl) m/z 397 ((M+H+1)+, 31%), 396 ((M+H)+,100), 395 (1 1 ), 394 ( 1 1 ), 378 (32) . Příklad 41 (R,S)-1-/1-((9RS,1ORS)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,1O-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-piperidyl/-1-fenylmethanol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 40, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se použije piperidinaldehyd připravený postupem popsaným ve stupni a příkladu 5, se získá hydrochloridová sůl požadované sloučeniny ve formě bílého prášku. Výtěžek: 53 %, teplota tání: 195-197 °C, elementární analýza: C28H28ClNO'1'0HC1*1'0H2° C(%) H (%) vypočteno 69,41 6,44 nalezeno 69,45 6,41 N(%) 2,89 2,71, 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,48(s,1H,H-C(1)), (dg-DMSO+TFA-d) 7,34(m,8H), 7,02(m,3H), 4,4 6(s,1H,H-C0100)), 4,39(d,J=5,2Hz,1H,CHOH), 4,32(qAB,JAB=14,3Hz,2H,CH2N), 3,57(m,2H,ax-H-C(2")), 3,21(m,2H,eq-H-C(2)), 2,71(s,2H,H-C(11)), 2,0-1,5(m,5H,H-C(3'), H-C(O), hmotové spektrum: (Cl) m/z 432 ((M+H)+, 37C1, 30%), 431 ((M+H+1)+, 35C1, 8%), 430 ((M+H)+, 35C1, 100), 428 (13), 412 (25). 103 Příklad 42 (R,S)-1 —/1 — ((9RS,1ORS)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanantracen-9-ylmethyl)-4-piperidyl/-1-(4-chlorfenyl)methanol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 40, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se použije 4-chlorfenylmagnesiumbromid a piperidinaldehyd připravený postupem popsaným ve stupni a příkladu 5, se získá hydrochlori-dová sůl požadované sloučeniny ve formě bílého prášku. Výtěžek: 44 %, teplota tání: 203-213 °C, elementární analýza:
C28H27Cl2NO*1'0HC1.0,8H2O C(%) H(%) N(%) vypočteno 65,26 5,78 2,71 nalezeno 65,11 5,85 2,64 ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,46(s,1H,H-C(1)), (dg-DMSO+TFA-d) 7,37(m,7H), 7,02(m,3H), 4,46(s,1H,H-C(10)), 4,44(d,J=5,2Hz,1H,CHOH), 4,31(qAB,JAB=14,2Hz,2H,CH2N), 3,56(m,2H,ax-H-C(2 )), 3,20(m,2H,eq-H-C(2 *)), 2,69(s,2H,H-C(11)), 2,0-1,5(m,5H,H-C(3'), H-C(4 ')), hmotové spektrum: (Cl) m/z 467 ((M+H+1)+, 35C137C1, 15%), 466 ((M+H)+, 35C137C1, 44%), 465 ((M+H+1)+, 35C135C1, 35%), 464 ((M+H)+, 35C1 35C1, 100), 448 (18), 446 (32). Příklad 43 (R,S)-1-/1-(9,1O-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-pipe ridyl/-1-(4-chlorfenyl)methanol 104
Za použití postupu, který je analogický s postuprm popsaným v příkladu 40, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se použije 4-chlorfenylmagnesiumbromid a piperidinaldehyd připravený postupem popsaným ve stupni a příkladu 6, se získá hydrochlorido-vá sůl požadované sloučeniny ve formě bílého prášku. Výtěžek: 38 %, teplota tání: 193-197 °C, elementární analáza: C28H28ClNO*1'0HC1-1OH2° C (%) H ( % ) vypočteno 69,41 6,44 nalezeno 69,51 6,27 N( %) 2,89 2,77, 7,36(m,8H), 7,00(m,4H), 4,44(s,1H,H-C(10)), 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (d6-DMSO+TFA-d) 4,43(d,J=5,2Hz,1H,CHOH), 4,30(s,2H,CH2N), 3,5 6(m,2H,ax-H-C(2 )), 3,22(m,2H,eq-H-C(2')), 2,66(s,2H,H-C(11)), 1,9-1,5(m,5H,H-C(3'), H-C(4 ')), hmotové spektrum: (Cl) m/z 432 ((M+H)+, 37C1, 38%), 431 ((M+H+1)+, 35C1, 38%), 430 ((M+H)+, 35C1, 100), 429 (21), 428 (16), 412 (38). Příklad 44 (R,S)-1-/1-(9,1O-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-yl)-4-piperidyl·/-1-(4-fluorfenyl)methanol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 40, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se použije 4-fluorfenylmagnesiumbromid a piperidinaldehyd připravený postupem popsaným ve stupni a příkladu 6, se získá hydrochlori-dová sůl požadované sloučeniny ve formě bílého prášku. Výtěžek: 36 %, 105 teplota tání: 200-201 °C, elementární analýza: C28H28FNO-°'6H2° C(%) H (%) N(%) vypočteno 79,25 6,93 3,30 nalezeno 79,08 6,63 3,28, ^ H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,34(m,6H), (dc-DMSO+TFA-d) 6 7,15(m,2H,H-C(3") ) , 6,99(m,4H), 4,4 4(s,1H,H-C(10)), 4,41(d,J=5,4Hz,1H,CHOH) 4,32(s/2H,CH2N), 3,59(m,2H,ax-H-C(2)), 3,22(m,2H,eq-H-C(2')), 2,68(s,2H,H-C(11)), 1,9-1,5(m,5H,H-C(3'), H-C(4 )), hmotové spektrum: 415 ((M+H+1)+, 32%), 414 ((M+H)+, 100), 413 (18), 41 2 (15) , 396 (34). Příklad 45 1-((9RS,1ORS)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl) 4-(3-pyridoyl)piperidin K roztoku (R,S)-1-/1-((9RS,1ORS)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-piperidyl/-1-(3-pyridyl)metha-nol (1,00 g, 2,32 mmolu), připraveného postupem popsaným ve stupni a příkladu 5, v dichlormethanu (50 ml) se přidá oxid mangani-čitý (2,01 g, 23,2 mmolu). Získaná heterogenní směs se potom intenzivně míchá po dobu 16 hodin při okolní teplotě. Potom se přidá další podíl (1,00 g, 11,6 mmolu) oxidu manganičitého a směs se míchá po dobu dalších 72 hodin. Pevný podíl se odstraní filtrací přes celit a promyje dichlormethanem (3 x 25 ml). Filtrát se odpaří, přičemž se jako zbytek získá světležlutý pěnový produkt. Výtěžek: 700 mg.
Tento produkt se potom přečistí mžikovou chromatografií za použití 106 eluční soustavy tvořené směsí 1 % methanolu, 0,1 % hydroxidu amonného a zbytkem chloroformu, přičemž se z odpovídající frakce eluátu získá světležlutý pěnový produkt. Výtěžek: 538 mg.
Potom se v methanolu (10 ml) připraví hydrochloridová sůl, která se vysráží etherem, přičemž se požadovaná sloučenina získá ve formě bílého prášku. Výtěžek: 281 mg (0,61 mmolu, 26 %), teplota tání: 220-225 °C, elementární analýza: c27h25cin2o.1,0HC1.1,oh2o C(%) vypočteno 67,08 nalezeno 66,94 ^H-nukleární magnetickorezonanční (dg-DMSO+TFA-d) H (%) N ( % ) 5,84 5,79 5,60 5,74, spektrum: 9,50 (d, J=1 , 9Hz, 1H,H-C( 2 ")), 9,12(dd,J=1,4, 5,6Hz,1H, H-C(6 ") ) , 8,96(ddd,J=1,4, 1,9, 8,2Hz, 1H,H-C(4")), 8,14(dd,J=5,6, 8,2Hz,1H, H-C(5") ) , 7,52(d,J=1,8Hz,1H,H-C(1)), 7,35(m,3H), 7,01(m,3H), 4,51(s,1H,H-C(10)), 4,49(qAB,JAB=14,5Hz,2H,CH^)ř 3,83(m,1H,H-C{4 *)), 3,72(m,2H,eq-H-C(2')), 3,48(m,2H,ax-H-C(2)), hmotové spektrum: (Cl) m/z 431 ((M+H)+ 35C1, 21), 429 ((M+H)+, 35C1, 100). Příklad 46 2,77(šir.s,2H,H-C(11)), · 2,15-1,75(m,4H,H-C(3')), 37C1, 45%), 430 ((M+H+1)1, (R,S)-1-/1-((9S,1 OS)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen- 107 9-ylmethyl)-4-piperidyl/-1 -(3-pyridyl)ethanol K roztoku amid-(R,S)-1-/1-((9S,1 OS)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylkarbonyl)-4-piperidyl/-1-(3-pyridyl)etha-nolu (1,20 g, 2,61 mmolu) v tetrahydrofuranu (30 ml) se postupně přidá etherát fluoridu boritého (390 mg, 2,74 mmolu) a boran-methyl-sulfidový komplex (0,58 ml 10,0M roztoku, 5,75 mmolu). Tato směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 22 hodin, načež se ochladí na okolní teplotu, při které se reakce ukončí přídavkem methanolu (10 ml) a 10% kyseliny chlorovodíkové (5 ml). Směs se potom ohřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem a na této teplotě se udržuje po dobu 3 hodin. Po ochlazení na okolní teplotu se reakční směs nalije do 10% vodného roztoku hydroxidu sodného (25 ml) a získaná směs se extrahuje chloroformem (3 x 35 ml). Organické extrakty se promyjí 1N vodným roztokem hydroxidu sodného (25 ml) a solankou (25 ml), sloučí, vysuší nad uhličitanem draselným, zfiltrují a odpaří, přičemž se jako zbytek získá bělavý pěnový produkt. Výtěžek: 1,24 g.
Po přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a acetonu v objemovém poměru 2:1 se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku. Výtěžek: 620 mg (1,29 mmolu, 53 %), teplota tání: 108-111 °C, elementární analýza: C28H29C1N2°-0'3H2° vypočteno nalezeno C(%) 74,67 74,50 H (%) 6,62 6,95 N(%)6,22 5,94 H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,93(m,2H,H-C(2 ') (dg-DMSO+TFA-d) 8,67 (d, J=8,4Hz, 1H, H-C( 4 )) 8,13(dd,J=5,7, 8,4Hz,1H, H-C(5") ) , 7,47(m,1H), H-C(1)), 7,33(m,3H), 7,01(m,3H), 4,4 8(s,1H,H-C(10)), 4,36(qAB,JAB=14,5Hz,2H, 108 ch2n), 3,68, 3,51(2d,J=11,0Hz,2H, eq-H-C(2 ')), 3,18(m,2H,ax-H-C(2')), 2,70(qAB,J=8,4HZ,2H,H“C( ' 1))' 2,00-1,3 3(m,5H,H-C (3 ), H—C(4 )) , 1 ,59(s,3H,CH3), hmotové spektrum: (Cl) m/z 447 ((M+H)+, 37C1, 36%), 446 ((M+H+1)+, 35C1, 33), 445 ((M+H)+, 35C1,100), 427(16). Výchozí amid se připraví následujícím způsobem.
Stupeň a (R,S)-1-/1-((9S,1 Os)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,1O-methanoantracen-9-ylkarbony1)-4-piperidyl/-1-(3-pyridyl)ethanol K roztoku kyseliny (9S,10S)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-me-thano-9-antracenkarboxylové, připravené ve stupni 1 příkladu 1 (709 mg, 2,62 mmolu) v dichlormethanu (25 ml) se přidá oxalylchlo-rid (365 mg, 2,88 mmolu) a N,N-dimethy1formamid (10 mg, 0,14 mmolu). Rezultující roztok se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, načež se ochladí na okolní teplotu a přebytek činidla se odpaří za vakua. Zbytek po odpaření se rozpustí v tetrahydrofuranu (20 ml), ochladí na teplotu 0 °C a k takto ochlazenému roztoku se přidá 4-(1-methyl-1-(3-pyridyl)piperi-dinmethanol (540 mg, 2,62 mmolu) a triethylamin (291 mg, 2,88 mmolu). Rezultující směs se míchá po dobu 16 hodin při okolní teplotě, načež se nalije do 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (20 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Organická fáze se oddělí a promyje postupně 1N vodným roztokem hydroxidu sodného (25 ml) a solankou (25 ml), sloučí, vysuší nad uhličitanem draselným, zfiltrují a odpaří, přičemž se získá pevný produkt barvy slonové kosti. Výtěžek: 1,20 g (2,61 mmolu, 99 %).
Tento vzorek amidu se použije přímo bez dalšího čištění. 109
Uvedený piperidinový derivát se připraví následujícím způsobem.
Stupeň b
Kyselina 1-(benzyloxykarbonyl)-4-piperidinkarboxylová
Roztok kyseliny isonipekotové (5,0 g, 38,72 mmolu) v 10% vodném roztoku uhličitanu sodného (100 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a k takto ochlazenému roztoku se přidá benzylchlorformiát (7,93 g, 46,75 mmolu). Rezultující dvojfázová směs se potom ponechá ohřát na okolní teplotu a při této teplotě se potom udržuje po dobu 2 hodin, přičemž po uplynutí tohoto časového úseku má směs homogenní konsistenci. Směs se potom promyje etherem (2 x 50 ml), načež se okyselí na hodnotu pH asi rovnou 2 přidáním potřebného množství koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vodný roztok se potom extrahuje etherem (2 x 100 ml). Organické extrakty se promyjí solankou (50 ml), sloučí, vysuší nad síranem sodným, zfiltrují a odpaří, přičemž se jako zbytek získá požadovaný produkt ve formě čirého oleje, který v průběhu stání krystali-zuje. Výtěžek: 9,64 g (36,6 mmolu, 95 %), ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,36(m,5H,CgH^), (CDC13) 5,13(s,2H,PhCH2), 4,10(šir.d,J=12,6Hz,2H, eq-H-C(2)), 2,96(šir.dd,J=11,2, 12,6Hz, ax-H-C(2)), 2,52(m,1H,H-C(4)), 1,93(šir.d,J=10,8Hz,2H, eq-H-C(3)), 1,70(m,2H,ax-H-C(3), hmotové spektrum: (Cl) m/z 264 ((M+H)+, 22%), 220 (15), 167 (20), 149 (19), 91 (100).
Stupeň c ψ N-Methoxy-N-methyl-1-(benzyloxykarbonyl)piperidinkarboxamid 110
Roztok kyseliny 1-(benzyloxykarbonyl)-4-piperidinkarbo-xylové (2,0 g, 7,60 mmolu), Ν,Ο-dimethylhydroxylaminhydrochlori-du (890 mg, 9,11 mmolu), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbo-diimidhydrochloridu (1,75 g, 9,11 mmolu), 4-dimethylaminopyri-dinu (93 mg, 0,76 mmolu) a triethylaminu (2,31 g, 22,8 mmolu) v dichlormethanu (50 ml) se míchá při okolní teplotě po dobu 22 hodin. Tato směs se potom nalije do 2N kyseliny chlorovodíkové (50 ml) a získaná směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Organické extrakty se postupně promyjí 2N kyselinou chlorovodíkovou (50 ml), 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a solankou (50 ml), sloučí, vysuší nad síranem sodným, zfiltrují a odpaří, přičemž se jako zbytek získá požadovaný amid ve formě čirého sirupu. Výtěžek: 1,97 g (6,34 mmolu, 85 %), 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,35(m,5H,CgHg), (CDC13) 5,13(s,2H,PhCH2), 4,25(šir.,2H), 3,71(s,3H,OCH3), 3,19(s,3H,NCH3), 2,86(šir.,3H), 1,71(šir.,4H).
Stupeň d 1-(benzyloxykarbonyl)-4-(3-pyridoyl)piperidin
Roztok n-butyllithia (3,06 ml 2,5M roztoku v hexanu, 7,63 mmolu) v tetrahydrofuranu (25 ml) se ochladí na teplotu nižší než -80 °C a k takto ochlazenému roztoku se potom přidá roztok 3-brompyridinu (1,27 g, 8,01 mmolu) v tetrahydrofuranu (10 ml). Rezultující svetležlutý roztok se míchá při teplotě nižší než -80 °C po dobu 15 minut, načež se k němu přidá roztok N-methoxy-N-methyl-1-(benzyloxykarbonyl)piperidinkarboxamidu (1,95 g, 6,36 mmolu) v tetrahydrofuranu (10 ml). Reakční směs se potom nechá ohřát na teplotu -60 °C v průběhu 30 minut, načež se k ní přidá voda (20 ml) a směs se extrahuje ethylacetá- tem (3 x 75 ml). Organické extrakty se postupně promyjí 1N vodným roztokem hydroxidu sodného (50 ml) a solankou (50 ml), sloučí, vysuší nad uhličitanem draselným, zfiltrují a odpaří, přičemž se jako zbyté získá jantarově zbarvený olej. Výtěžek: 2,07 g.
Po přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a acetonu v objemovém poměru 2:1 se získá požadovaný keton ve formě bělavé pěny. Výtěžek: 1,30 g (4,01 mmolu, 63 %), 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 9,14(d,J=2,1 Hz,1H,H-C(2 )) (CDC13) 8,78(dd,J=1,6, 4,8Hz,1H, H-C(6 ')) , 8,20(ddd,J=1,6, 2,1, 8,0Hz 1H,H-C(4')), 7,43(dd,J=4,8, 8,0Hz,1H, H-C(5')), 7,34(m,5H,C6H5), 5,14(s,2H,PhCH2), 4,24(šir.d,J=11,4Hz,2H, eq-H-C(2)), 3,38(m,1H,H-C(4)), 3,00(dd,J=11,4, 11,5Hz,2H, ax-H-C(2)), 1,95-1,60(m,4H,H-C(3)).
Stupeň e (R,S)-1-(1-Benzyloxykarbonylpiperidin-4-yl)-1-(3-pyridyl)ethanol
Roztok 1-(benzyloxykarbonyl)-4-(3-pyridoyl)piperidinu (1,28 g, 3,95 mmolu) v tetrahydrofuranu (20 ml) se ochladí na teplotu -65 °C a k takto ochlazenému roztoku se přidá methyl-lithium (2,96 ml 1 , 4M roztoku v diethyletheru, 4,15 mmolu). Re-zulrující směs se za míchání zahřívá na teplotu okolí v průběhu dvou hodin. Ke směsi se potom přidá voda (10 ml), načež se nalije -'112 do 10% vodného roztoku hydroxidu sodného (5 ml) a získaná směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Organické extrakty se postupně promyjí 10% vodným roztokem hydroxidu sodného (20 ml) a solankou (20 ml), sloučí, vysuší nad síranem sodným, zfiltrují a odpaří, přičemž se jako zbytek získá žlutý pěnový produkt. Po přečištění mžikovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a acetonu v objemovém poměru 2:1 se získá * požadovaný alkohol ve formě bílé pěny. Výtěžek: 1,02 g (3,00 mmolu, 76 %), 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,60(d,J=1,9Hz,1H,H-C(2")), (CDC13) 8,44(dd,J=1,5, 4,8Hz,1H, H-C(6')), 7,74(ddd,J=1,5, 1,9, 8,0Hz, 1H, H-C(4')), 7,33(m,5H,C6H5), 7,25(dd,J=4,8, 8,0Hz,1H, H-C(5')), 5,08(s,2H,PhCH2), 4,25(Šir.,2H,eq-H-C(2) ) , -3,0-2,6(šir.,3H), 1,71(m,2H), 1,57(s,3H,CH3), 1,26(m,2H).
Stupeň f (R,S)-1-(4-Piperidyl)-1-(3-pyridyl)ethanol K suspenzi 10% paladia na uhlí (110 mg) v ethanolu (5 ml) se přidá roztok (R,S)-1-(1-benzyloxykarbonylpiperidin-4-yl)-1-(3-pyridyl)ethanolu (1,02 g, 3,00 mmolu) v ethanolu (15 ml). Tato směs se potom umístí pod atmpsféru vodíku (0,35 MPa), načež se třepe po dobu 4 hodin. Hydrogenační katalyzátor se potom odstraní filtrací přes celit a filtrační koláč se promyje ethanolem (3 x 25 ml). Filtrát se odpaří, přičemž se jako zbytek získá čirý olej. Rozetřením s diethyletherem (20 ml) indukuje krystali-zaci oleje, načež se po odpaření etheru získá požadovaná slouče- 113 nina ve formě bílého prášku. Výtěžek: 600 mg (2,91 mmolu, 97 %), teplota tání: 127-130 °C, ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,59(s,1H,H-C(2 )), (dg-DMSO) 8,40(d,J=4,7Hz,1H,H-C(6 )), 7,74(šir.d,J=7,8Hz,1H, H-C(4 ') ) , 7,31(dd,J=4,7, 7,8Hz,1H, H-C(5 ') ) , 2,89(šir.dd,J=13,7, 13,7Hz, 2H,eq-H-C(2)), 2,32(ddd,J=11,2, 11,2, 13,7 Hz,2H,ax-H-C(2)), 1,5(m,1Η,H-C(4)), 1,44(s,3H,CH3), 1,28-0,98(m,4H,H-C(3)), hmotové spektrum: (Cl) m/z 208 ((M+H+1)+, 15%), 207((M+H)+,100), 189 (31). Příklad 47 (R,S)-1-/1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-pipe-rídyl/-1-/5-hydroxymethyl-3-pyridyl/methanol K ochlazenému roztoku (-72 °C) n-butyllithia (2,0M v hexanu, 1,56 ml, 3,12 mmolu) v tetrahydrofuranu (25 ml) se pod atmosférou dusíku přidá brommeritylen (0,89 g, 2,92 mmolu). Metalo-halogenač-ní výměnná reakční směs se potom míchá po dobu jedné hodiny a v průběhu této doby se vyloučí sraženina. Po uvedené jedné hodině se přidá 3-brom-5-(terč.butyldimethylsiloxymethyl)pyridin (0,89 g, 2,97 mmolu) a směs se míchá po dobu jedné hodiny. Potom se přidá 1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-formylpiperi-din (0,79 g, 2,40 mmolu), připravený postupem popsaným ve stupni a příkladu 6, ve formě roztoku v tetrahydrofuranu (3 ml) a reakční směs se ponechá ohřát na okolní teplotu. Po 2,5 hodinovém míchání se k reakční směsi přidá voda (100 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (200 ml). Organická fáze se promyje vodou (2 x 100 ml), 114 vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a zahustí, přičemž se jako zbytek získá olejový produkt. K roztoku tohoto oleje v tetrahydro-furanu (10 ml) se pod atmosférou dusíku přidá tetrabutylamonium-fluorid (0,75 ml, 2,88 mmolu, 2 ekv.). Roztok se míchá po dobu 3 hodin, načež se zředí vodou (100 ml) a extrahuje ethylacetá-tem (2 x 100 ml). Sloučené organické extrakty se vysuší nad bez-vodým síranem sodným, zfiltrují a zahustí, přičemž se jako zbytek získá olejový produkt. Zbytek se rozetře s horkým methylenchlo-ridem, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky. Není nezbytné žádné další čištění.
Chromatografie na tenké vrstvě: R^ = 0,12 (5% methanol v etheru), ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,49(s,1H), (CDC13) 8,42(s,1H), 7,67(s,1H), 7,23(m,2H), 7,11(m,2H), 6,91(m,4H), 4,74(s,2H), 4,44(d,J=7,4,1H), 4,24(s,1 Η), 3,36(s,2H), 3,07(m,2H), 2,56(s,2H), 2,16(m,2H), 1,89(m,1H), 1,35(m,4H), hmotové spektrum: (Cl) m/z 427 ((M+H)+, 100%), 409 (44).
Volná báze se rozpustí v methylenchloridu a k získanému roztoku se přidají dva ekvivalenty kyseliny citrónové. Sůl se vysráží přidáním diethyletheru, oddělí filtrací, promyje čerstvě destilovaným etherem a vysuší za vakua při okolní teplotě a tlaku 10 Pa po dobu 18 hodin, přičemž se získá požadovaný citrát ve formě bílého pevného produktu.
Teplota tání: 190-194 °C (za rozkladu), elementární analýza: C28H30N2°2*2C6H8°7'°'3H2° 115 C(%) H(%) N (%) vypočteno 58,86 5,75 3,43 nalezeno 58,83 5,84 3,40. Výchozí silyloxypyridinový derivát se připraví následuj sobem Stupeň a 3-Brom-5-(terč.butyldimethylsiloxymethyl)pyridin K methylenchloridovému roztoku (20 ml) 3-brom-5-(hydroxyme-thyl)pyridinhydrochloridu (1,00 g, 4,48 mmolu) se pod dusíkovou atmosférou přidá triethylamin (2,50 ml, 17,9 mmolu) a terc.butyl-dimethylsilylchlorid (0,75 g, 5,0 mmolu). Rezultující roztok se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin, načež se ochladí na okolní teplotu a zředí diethyletherem (200 ml). Organická fáze se potom promyje 2,5N vodným roztokem hydroxidu sodného (1 x 100 ml), vodou (3 x 100 ml) a nasycenou solankou (1 x 100 ml). Etherový roztok se potom vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí, přičemž se jako zbytek získá bezbarvý olej, který je tvořen požadovanou sloučeninou. Výtěžek: 1,10 g (81 %).
Tento produkt nevyžaduje žádné další čištění.
Chromatografie na tenké vrstvě: = 0,19 (ethylacetát), hmotové spektrum: (Cl) m/z 304 ((M+H)+, ^Br, 96%), 302 ((M+H)+, 79Br, 100).
Stupeň b 3-Brom-5-(hydroxymethyl)pyridin K toluenové suspenzi (100 ml) kyseliny 5-bromnikotinové (15,00 g, 74,3 mmolu) se přidá thionylchlorid (6,00 ml, 81 mmolu). Získaná suspenze se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, přičemž se monitoruje vývoj plynu za použití probublávačky s minerálním olejem. Po 60 minutách je systém homogenní a je v něm dosaženo stacionárního stavu, pokud jde o vývoj plynu. Reakční směs se ochladí na okolní teplotu. Přebytek thionylchloridu a rozpouštědlo se odeženou za vakua, přičemž se jako zbytek získá pevná hydrochloridová sůl chloridu kyseliny. V separátní baňce se k absolutnímu ethanolu (200 ml) přidá borohydrid sodný (9,10 g, 241 mmolu) a směs se ochladí na teplotu -10 °C pod atmosférou dusíku. Potom se přidá po částech v průběhu 20 minut uvedený chlorid kyseliny tak, aby teplota reakční směsi byla stále nižší než 0 °C. Po ukončení tohoto přídavku se reakční směs ohřeje na okolní teplotu a potom míchá při této teplotě po dobu jedné hodiny. Přidá se voda (200 ml) a vodná fáze extrahuje diethylethe-rem (2 x 200 ml). Sloučené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší nad uhličitanem draselným a zfiltrují. Produkt se potom vysráží ve formě hydrochloridová soli přidáním etherového roztoku chlorovodíku. Pevný produkt se vysuší za vakua (16 Pa) při okolní teplotě po dobu 7 hodin, přičemž se získá hydrochloridová sůl požadované sloučeniny. Výtěžek: 10,04 g (44,5 mmolu,60 %), hmotové spektrum: (Cl) m/z 190 ((M+H)+, 81Br, 99%), 188 ((M+1)1, 79Br, 100), 172 (24), 170 (25). Příklad 48 (R,S)-1-/1-(9RS,10RS)-2-Chlor-9,1O-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-piperidyl/-1-/2-methoxy-3-pyridyl/methanol K ochlazenému roztoku (-72 °C) terč.butyllithia (1,7M, 4,60 ml, 7,89 mmolu) v tetrahydrofuranu (25 ml) se pod dusíkovou atmosférou přidá brommesitylen (0,55 ml, 3,60 mmolu). Metalo-ha-logenační výměnná reakční směs se potom míchá po dobu jedné hodiny, načež se k ní po kapkách přidá 2-methoxypyridin (0,50 ml, 3,80 mM, 1,4 ekv.). Směs se míchá při okolní teplotě po dobu 2 hodin, načež se opětovně ochladí na teplotu -72 °C. Ke směsi se potom přidá 1-(9,1O-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-formylpiperidin (1,00 g, 2,85 mmolu), připravený postupem popsaným ve stupni a příkladu 5, ve formě tetrahydrofuranového roztoku (10 ml). Po ukončení tohoto přídavku se reakční směs ohřeje na 117 okolní teplotu a míchá při této teplotě po dobu 18 hodin. Přebytek činidla se rozloží vodou (100 ml) a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Sloučené organické extrakty se va-suší nad síranem sodným, zfiltrují a zahustí, přičemž se jako zbytek získá olejový produkt. Tento surový reakční produkt se potom přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu obsahující 30 % prvně uvedené složky. Z odpovídající frakce eluátu se potom získá požadovaná sloučenina. Výtěžek: 0,530 g (40 %).
Chromatografie na tenké vrstvě potvrdila čistotu produktu: = 0,20 (30% ethylacetát v hexanu). ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,06(d,J=4,1Hz,1H), (CDC13) 7,51(d,J=6,0Hz,1H), 7,23(m,1H), 7,12(m,3H), 6,91(m,4H), 4,56(s,1H), 4,27(s,1H), 3,96(s,3H), 3,48(s,2H), 3,29(m,2H), 3,77(s,2H), 2,46(m,2H), 1,87(m,3H), 1,36(m,2H), hmotové spektrum: (Cl) m/z 461 ((M+H)+,100%), 443 (39).
Volná báze se rozpustí v methylenchloridu a k získanému roztoku se přidá jeden ekvivalent kyseliny citrónové. Sůl se vyloučí po přídavku etheru. Tato sůl se oddělí filtrací, promyje čerstvě destilovaným etherem a vysuší za vakua (10 Pa) při okolní teplotě po dobu 18 hodin. Uvedená sůl se získá ve formě bílého pevného produktu.
Teplota tání: 130-133 °C, elementární analýza: - 118- C(%) H ( % ) N ( % ) vypočteno 59,57 5,97 σ\ o w. nalezeno 59,83 5,76 3,75 Příklad 49 (R,S)-1-/1 -(9,1O-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-pipe-ridyl/-1-/2-methoxy-3-pyridyl/methanol za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 48, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije 1 -(9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-yl-methyl)-4-formylpiperidin, připravený postupem popsaným ve stupni a příkladu 6, se získá hydrochloridová sůl požadované sloučeniny ve formě bílého pevného produktu. Výtěžek: 19 %, teplota tání: 95-100 °C (za rozkladu), volná báze: ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,05(dd,J=1,8, 4,9Hz,1H), (CDC13) 7,50(dd,J=1,9, 7,2Hz,1H), 7,21(m,2H), 7,13(m,2H), 6,91(m,5H), 4,46(d,J=8,0Hz,1H), 4,24(s,1H), 3,96(s,3H), 3,35(s,2H), 3,00(m,2H), 2,57(d,J=1,3Hz,2H), 2,13(m,2H), 1,87(m,1H), 1,70{m,2H), 1,37(m,2H), hmotové spektrum: (Cl) m/z 427 ((M+1)+, 100%), 409 (29), elementární analýza: C28H30N2°2*C6H807*H2° 119 vypočteno nalezeno C(%) 64,14 64,38 H(%) 6,33 6,32 N ( % ) 4,40 4,25. Příklad 50 (R *j -1 -/1 ** ( ( 9S, 1 OS)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,1 0-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-piperidyl/-1 -(3-pyridyl)ethanol K roztoku amid- (R *)-1-/1-((9S,10S)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylkarbonyl)-4-piperidyl/-1 -(3-pyridyl)-ethanolu (1,95 g, 4,25 mmolu) v tetrahydrofuranu (40 ml) se postup ně přidá etherát fluoridu boritého (633 mg, 4,46 mmolu) a boran-methylsulfidový komplex (1,28 ml 10,0M roztoku, 12,75 mmolu).
Tato směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 22 hodin, reakce se potom ukončí přídavkem methanolu (10 ml) a 10% kyseliny chlorovodíkové (5 ml). Získaná směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Po ochlazení na okolní teplotu se přidá hydroxid sodný v pevném stavu (1,0 g). Po rozpuštění veškerého pevného podílu se směs nalije do 10% vodného roztoku hydroxidu sodného (25 ml) a extrahuje chloroformem (3 x 75 ml). Organické extrakty se promyjí 1N vodným roztokem hydroxidu sodného (25 ml) a solankou (25 ml), sloučí, vysuší nad uhličitanem draselným, zfiltrují a odpaří, přičemž se jako zbytek získá bělavý pěnový produkt. Výtěžek: 2,07 g.
Po přečištění tohoto produktu mžikovou chromatografií na silika-gelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a acetonu v objemovém poměru 2:1 se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku. Výtěžek: 900 mg (2,01 mmolu, 47 %), teplota tání: 193-194 °C, alfaD = +63,2° (c = 0,98, chloroform), elementární analýza: C28H29C1N2° vypočteno nalezeno C(%) 75,57 75,21 H (%) 6,56 6,91 N(%) 6,29 6,18
- 120 - H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,93(m,2H,H-C(2 ), (dg-DMSO+TFA-d) H-C(6"))/ 8,67(dd,J=1, 5, 6,9Hz,1H, H-C(4 ' ')), 8,13(dd,J=5,7, 8,1Hz,1H, H-C(5")), 7,46(d,J=1,8Hz,1H,H-C(1)) , 7,33(m,3H), 7,03(m,3H), 4,47(s,1H,H-C(10), 4,35(qAB,JAB=14,3Hz,2H,CH2N) 3,66, 3,52(2d,J-11,4Hz,2H> eq-H'C(2 )), 3,17(m,2H,ax-H-C(C(2')), 2,69(šir.s,2H,H-C(11)), 1,96(d,J=11,0Hz,2H,eq-H-C(3)), 1,70(m,1H,H-C(4')), 1,58(s,3H,CH3), 1,35(m,2H,ax-H-H-C{3')), hmotové spektrum: (Cl) m/z 447 ((M=H)+,3^C1, 33%), 446 ((M+H+1)+, 35C1, 27),445 ((M+H)+, 35C1, 100), 427 (14). Výchozí amid se připraví následujícím způsobem.
Stupeň a (R *) — 1 —/1-((9RS,10RS)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylkarbonyl)-4-piperidyl/-1-(3-pyridyl)ethanol K roztoku kyseliny (9S,10S)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-me-thano-9-antracenkarboxylové, připravené postupem popsaným ve stupni 1 příkladu 1 (1,25 g, 4,61 mmolu), v dichlormethanu (20 ml) se přidá oxalylchlorid (731 mg, 5,76 mmolu) a Ν,Ν-dimethylform-amid (10 mg, 0,14 mmolu). Rezultující roztok se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, načež se ochladí na okolní teplotu a přebytek činidla se odpaří za vakua. Zbytek 121 se rozpustí v tetrahydrofuranu (10 ml) a získaný roztok se po kapkách přidá k roztoku (R <j -1 - (4-piperidyl)-1-(3-pyridyl·)ethanolu (950 mg, 4,61 mmolu) a triethylaminu (582 mg, 5,76 mmolu) v tetrahydrof uranu (15 ml) a dichlormethanu (25 ml). Rezultující směs se míchá při okolní teplotě po dobu 3 hodin, načež se nalije do 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (25 ml) a směs se extrahuje chloroformem (3 x 100 ml). Organické extrakty se postupně promyjí 1N vodným roztokem hydroxidu sodného (50 ml) a solankou (50 ml), sloučí, vysuší nad síranem sodným, zfiltrují a odpaří, přičemž se jako zbytek získá světlehnědá pěna. Přečištěním tohoto pěnového produktu mžikovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a acetonu v objemovém poměru 1:1 se získá požadovaný amid ve formě bílého pěnového produktu. Výtěžek: 2,00 g (4,36 mmolu, 95 %), hmotové spektrum: (Cl) m/z 461 ((M+H)+, 33C1, 33%), 460 ((M+H+1)+, 35C1, 28), 459 ((M+H)+, 35C1, 100).
Uvedený piperidinový derivát se připraví následujícím způsobem.
Stupeň b
Optické štěpení (R,S)-1-(4-piperidyl)-1-(3-pyridyl)ethanolu
Roztok (R,S)-1-(4-piperidyl)-1-(3-pyridyl)ethanolu, připraveného ve stupni f příkladu 46, (3,72 g, 18,03 mmolu) v ethanolu (75 ml) se přidá k roztoku kyseliny dibenzoyl-L-vinné (6,46 g, 18,03 mmolu) v ethanolu (75 ml). Tato směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 10 minut, načež se ochladí na okolní teplotu. Bílý krystalický podíl, který po ochlazení sedimentuje, se oddělí filtrací a promyje ethanolem (10 ml). Tato obohacená diastereomerní sůl se dvakrát rekrysta-lizuje z ethanolu (325 ml, 275 ml), přičemž se získá čistá diastereomerní sůl (3,55 g, 6,29 mmolu, 35 %). Tato čistá diastero-merní sůl se rozpustí v 10% vodném roztoku hydroxidu sodného (12 ml) a nasycené solance (6 ml) a získaný roztok se extrahuje chloroformem (12 x 25 ml). Organické extrakty se sloučí, vysuší -122 nad síranem sodným, zfiltrují a odpaří, přičemž se jako zbytek získá volná báze ve formě bílé pevné látky. Výtěžek: 1,23 g (5,96 mmolu).
Po rekrystalizaci z toluenu (40 ml) se získá získá enantiomerně čistá požadovaná sloučenina ve formě bílých jehliček. Výtěžek: 1,09 g (5,28 mmolu, celkem 29 %), teplota tání: 161-164 °C, alfaD = +18,2° (c = 3,07, methanol), enantiomerní přebytek stanovený vysokotlakou kapalinovou chroma- tografií na chirální stacionární fázi: 98,5 %, elementární analýza: C12H18N2° C(%) H (%) N( % ) vypočteno 69,87 8,79 13,58 nalezeno 69,99 8,69 13,41 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,59(s,1H,H- (dg-DMSO) 8,40(d,J=4,8Hz,1H,H-C(6 ')), 7,75(d,J=6,7Hz,1H,H-C(4 )), 7,31(dd,J=4,8, 6.7Hz,1H, H-C(5')), 4,99(šir.,1H,CHOH), 2,87(m,2H,eq-H-C(2)), 2,28(m,2H,ax-H-Č(2)}' 1,52(m,1H,H“C(4) ) ' 1,44(s,3H,CH3), 1,28-0,98(m,4H,fí'c(3) ) / hmotové spektrum: (Cl) m/z 208 ((M+H+1)+, 19%), 207 ((M+H)+.1^' 189(43) , vysokotlaká kapalinová chromatografie: sloupec: Chiralcel OD, eluční soustava: 90 % hexanu a 10% ethanolu, průtok: 1,0 ml/min, vlnová délka: 215 nm, retenční časy: (+)-enantiomer: 15,3 min, (-)-enantiomer: 13,0 min. 123 Příklad 51 ( S *) - 1 -/1 -( ( 9S , 1 OS ) -2-Chlor-9 , 1 0-dihydro-9 ,1 0-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-piperidyl/-1 -(3-pyridyl)ethanol
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 50, avšak s výjimkou, že se ve stupni tvorby amidu použije (S-r)-1-(4-piperidyl )-1-( 3-pyridyl) ethanol, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Piperidinový derivát se rozštěpí následujícím způsobem.
Stupe2 a
Optické; .štěpení (R,S)-1-(4-piperidyl)-1-(3-pyridyl)ethanolu,
Sv-enantiomer
Matečné louhy získané z rekrystalizací provedených za účelem získání R*-enantiomeru podle stupně b příkladu 50 se sloučí, načež se z nich odežene rozpouštědlo a zbytek má formu bělavé pěny (7,6 g). Tento pevný podíl se rozpustí v 10% vodném roztoku hydroxidu sodného (20 ml) a nasyceném vodném roztoku chloridu sodného (10 ml). Volná báze se extrahuje do chloroformu (12x50 ml). Sloučené chloroformové extrakty se vysuší nad síranem sodným, zfiltrují a odpaří, přičemž se jako zbytek získá pevný bílý produkt (2,87 g). Tento produkt se rozpustí v absolutním ethanolu (58 ml) a získaný roztok se přidá k roztoku kyseliny dibenzoyl-D-vinné (4,98 g, 13,9 mmolu) v absolutním ethanolu (58 ml). Směs se potom zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem a na této teplotě se udržuje po dobu 10 minut, načež se ochladí na okolní teplotu. Krystalický produkt se izoluje filtrací, promyje ethanolem a vysuší, přičemž se získá diastereomerně obohacená sůl (4,7 g).
Tato sůl se dvakrát rekrystalizuje z absolutního ethanolu (100 ml, 100 ml), přičemž se získá čistá diastereomerní sůl. Výtěžek: 3,08 g (5,46 mmolu, 39 %).
Tato čistá diastereomerní sůl se potom rozpustí v 10% vodném roztoku hydroxidu sodného (10 ml) a nasycené solance (5 ml) a zís- 124 kaný roztok se extrahuje chloroformem (12 x 25 ml). Organické extrakty se sloučí, vysuší nad síranem sodným, zfiltrují a odpaří, přičemž se získá volná báze ve formě bílé pevné látky. Výtěžek: 1,06 g (5,15 mmolu).
Po rekrystalizaci z toluenu (30 ml) se získá enantiomerně čistá požadovaná sloučenina ve formě bílých jehliček. Výtěžek: 860 mg (4,17 mmolu, celkem 30 %), teplota tání: 161-164 °C, alfaD = -16,6° (c = 2,05, methanol), enantiomerní přebytek stanovený vysokotlakou kapalinovou chroma-tografií na chirální stacionární fázi, jak to bylo popsáno ve stupni b příkladu 50: vyšší než 98 %, elementární analýza: C12H18N2° C(%) H ( % ) N(%) vypočteno 69,87 8,79 13,58 nalezeno 69,80 9,09 13,83, ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,59(d,J=2,2Hz,1H,H-C(2 ')), (dg-DMSO) 8,40(dd,J=1,4, 4,8Hz,1H, H-C(6 ')), 7,75(d,J=6,7Hz,1H,H-C(4')), 7,31(dd,J=4,8, 6,7Hz,1H, H-C(5')), 4,97(šir.,1H,CHOH), 2,87(m,2H,eq-H-C(2))), 2,28(m,2H,ax-H-C(2)), 1,52(m,1H,H-C(4)), 1,44(s,3H,CH3), 1,28-0,98(m,4H,H-C(3)), hmotové spektrum: (Cl) m/z 208 ((M+H+1)+, 14%), 207 ((M+H)+, 100), 189 (38). Příklad 52 1-/1-(9/10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-piperidyl/ 1-(3-pyridyl)methanol 125 K roztoku 1-/1 -(9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylme- thyl)-4-piperidy1/-1-(3-pyridy1)methanolu, připraveného popstupem popsaným v příkladu 6, (292 mg, 0,59 mmolu) v tetrahydrofuranu (12 ml) se přidá anhydrid kyseliny octové (241 mg, 2,36 mmolu)/ triethylaminu (299 mg, 2,95 mmolu) a 4-dimethylaminopyridin (7 mg, 0,06 mmolu). Rezultující směs se míchá při okolní teplotě po dobu 24 hodin, načež se rozdělí mezi 10% vodný roztok hydroxidu sodného a dichlormethan. Organický extrakt se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2 x). Dichlormethanové extrakty se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí v' rotační odparce. Surový zbytek se ponechá vykrystalizovat z vodného methanolu (3 ml, 75%), přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pěny. Výtěžek: 182 mg (0,41 mmolu, 70 %), teplota tání: 127-130 °C, elementární analýza:
vypočteno nalezeno C(%) 79.40 79.41 H( %) 6,89 6,93 N(%) 6,39 6,29, H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,50-8,48(m,2H) (dg-DMSO) 7,72-7,70(d,J=7,9Hz,1H) 7,39-7,35(dd,J=4,8Hz, J=7,8Hz,1H), 7,26-7,24(m,2H), 7,16-7,13(m,2H), 6,94-6,86)(m,4H), 5,48-5,45(d,J=7,7Hz,1H) 4,29(s,1H), 3,34-3,31(m,2H), 3,03-2,93(m,2H), 2,42(s,2H), 2,13-2,04(m,5H), 1,73-1,68(m,2H), 1,23-116(m,3H), hmotové spektrum: (Cl) m/z 440 ((M+H+1) + ,24%), 439((M+H) + ,100%) 438 (15%), 437(11%), 380 (29%), 379 (98%). 126 Příklad 53 1-(9,1O-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(3-pyridyl-methy1)piperidin
Roztok 1-/1-(9,10-dihydro-9,10-dihydro-9,1Q-methanoantra-cen-9-ylmethyl)-4-piperidyl/-1-(3-pyridyl)methanol)acetátu, připraveného postupem popsaným v příkladu 53, (175 mg, 0,40 mmolu), mravenčanu amonného (175 mg, 2,78 mmolu) a 10% paladia na uhlí (175 mg) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem v me-thanolu (6 ml) a pod dusíkovou atmosférou po dobu 8 hodin. Potom se přidá další podíl mravenčanu amonného (175 mg, 2,78 mmolu) a v zahřívání se pokračuje po dobu dalších 8 hodin. Suspenze se potom zfiltruje přes celit a oddělený pevný podíl se důkladně pro-myje methanolem a ethylacetátem. Po zahuštění filtrátu se získá bělavý pěnový produkt. Tento produkt se potom přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu a dichlormethanu obsahující 3 % prvně uvedené složky, načež se z odpovídající frakce eluátu získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého sklovitého produktu. Výtěžek: 100 mg (0,26 mmolu, 66 %).
Tento produkt se rozpustí v methanolovém roztoku chlorovodíku a zkoncentruje z methanolu (3 x 100 ml), přičemž se získá hydro-chloridová sůl.
Teplota tání: 183-185 °C, elementární analýza: C27H28N2'2'0HC1‘0'8H2° C(%) H ( % ) N(%) vypočteno 69,30 6,81 5,98 nalezeno 69,37 6,63 5,80, ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 10,16(šir.s, 1H) , (dg-DMSO) 8,76-8,71(m, 2H) , 8,26(d,J=7,7Hz,1H), 7,85(dd,J=5,5Hz,J=7,7Hz,1H), 7,41-7,30(m,4H), 7,00-6,92(m,4H), 4,44(s,1H), 4,29(m,2H), 127 3,50-3,46(m,2H), 3,21(šir.m,2H), 3,00-2,70(m,4H), 1 ,83-1 ,70(m,5H), hmotové spektrum: (Cl) m/z 382 ((M+H+1)+, 14%),381 ((M+H)+,100%). Příklad 54 1-((9RS,1ORS)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylme-thyl)-4-(3-pyridylmethyl)piperidin K roztoku uvedeného amidu (375 mg, 0,87 mmolu) v tetrahydro furanu (10 ml) se přidá etherát fluoridu boritého (135 mg, 0,96 mmolu)) a boran-tetrahydrofuran (3,32 ml 1,0M roztoku, 3,32 mmolu) Rezultující roztok se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin. Směs se potom zahustí v rotační odparce, přičemž se získá bezbarví zbytek. Tento zbytek se rozpustí v me-thanolu (5 ml) a k získanému roztoku se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (3 ml, 12N). Tento roztok se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, načež se ochladí na okolní teplotu. Za chlazení se přidá hydroxid sodný (1,5 g) a směs se míchá po dobu jedné hodiny, reakční směs se potom rozdělí mezi vodu (25 ml) a chloroform (50 ml). Organický extrakt se postupně promyje vodným roztokem hydroxidu sodného (25 ml, 2,5N) a solankou (25 ml). Organické extrakty se sloučí, vysuší nad síranem sodným, zfiltrují a odpaří, přičemž se jako zbytek získá bezbarvý olej . Výtěžek: 800 mg. Přečištěním tohoto produktu mžikovou chromatografií na silika-gelu za použití eluční soustavy tvořené směsí acetonu a hexanů obsahující 15 % prvně uvedené složky se získá čirý olej. Výtěžek:419 g.
Tento olek se uvede do styku s etherovým roztokem chlorovodíku, přičemž se vyloučí bílá sraženina, která se izoluje a promyje etherem, přičemž se získá hydrochloridová sůl požadované sloučeniny ve formě bílého prášku. Výtěžek: 194 mg (0,43 mmolu, 49 %), teplota tání: 204-206 °C, elementární analýza: C27H27C1N2.9HC1 C(%) H (%) N(%) vypočteno 72,40 6,28 6,26 nalezeno 72,56 6,35 6,23 ^-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 9,90(šir • s , 0 , zaměniteirý) (dg-DMSO) 8,41(S,2H), 7,61(m,1H), 7,50-7,30(m,5H), 6,99(šir.s,3H), 4,46-4,00(šir.m,3H), 3,50-3,15(šir.m,4H), 2,75-2,50(šir.m,4H), 2,00-1,65(šir.m,5H), hmotové spektrum: (Cl) m/z 418 ((M+G+1)+, 37C1, 13%), 417 ((M+H)+, 37C1, 40%), 416 ((M+H+1)+, 35C1, 33%), 415 ((M+H)+, 35C1, 100%), 414 (18%) , 413 (11%), 189 (14%). Výchozí amid se připraví následujícím způsobem.
Stupeň a 1-/(9RS,10RS)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylkar-bonyl)-4-(3-pyridylmethyl)piperidin K roztoku kyseliny 2-chlormethanoantracenové, připravené postupem popsaným ve stupni k příkladu 1 (540 mg, 2,00 mmolu) v toluenu (15 ml) se přidá thionylchlorid (298 mg, 2,50 mmolu) a Ν,Ν-dimethylformamid (jedna kapka). Rezultující roztok se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, načež se ochladí na okolní teplotu a přebytek činidla se odežene za vakua. Získaný zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (8 ml) a tento roztok se přidá k míchanému roztoku 4-(3-pyridymethyl)pipe-ridinu (300 mg, 1,70 mmolu) v tetrahydrofuranu (7 ml). Vyloučí se sraženina a získaná suspenze se míchá po dobu 16 hodin. Přidá se 129 triethylamin (202 mg, 2,00 mmolu) a směs se zahustí v rotační odparce. Získaný zbytek se rozdělí mezi solanku a dichlormethan. Dichlormethanový extrakt se oddělí a solankový roztok (pH vyšší než 8) se dvakrát reextrahuje dichlormethanem. Dichlormethano-vé extrakty se sloučí, vysuší nad síranem sodným, zfiltrují a zahustí v rotační odparce. Po přečištění získaného produktu mžikovou chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí acetonu a hexanů obsahující 30 % prvně uvedené složky se získá požadovaný amid ve formě bílého pěnového produktu . Výtěžek: 400 mg (0,93 mmolu, 55 %), ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,42(s,2H), (dg-DMSO) 7,64-7,60(m,2H), 7,45-7,30(m,4H), 7,02-6,99(m,3H), 4,66-4,61(šir.m,1H), 4,42(s,1H), 3,69(šir.m,1H), 3.00- 2,60(m,4H), 2,59-2,57(m,2H), 2.00- 1,45(m,3H), 1 ,30-1 ,00(m,2H), hmotové spektrum: (Cl) m/z 432 ((M+H+1)+, 37C1, 12%), 431 ((M+H) + , 37C1, 40%), 430 ((m+H+1)+, 35C1, 34%), 429 ((M+H)+, 35C1, 100%).
Piperidinový derivát se připraví následujícím způsobem.
Stupeň b 4-Piperidylmethanol
Roztok ethylisonipekotátu (10,2 g, 64,6 mmolu) v tetra-hydrofuranu (100 ml) se po kapkách přidá k suspenzi lithiumalu-miniumhydridu (2,5 g, 65,9 mmolu) v tetrahydrofuranu udržovanému na teplotě varu pod zpětným chladičem, rezultující směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, načež se ochladí na okolní teplotu a při této teplotě se míchá po dobu 20 hodin. Reakční směs se potom ochladí na teplotu 0 °C, 130 načež se k ní přidá postupně voda (2,5 ml), 10% vodný roztok hydroxidu sodného (2,5 ml) a opět voda (7,5 ml) a získaná směs se míchá až do okamžiku, kdy se vyloučí bílá granulovaná sraženina. Reakční směs se potom zfiltruje přes celit, pevný podíl se promyje ethylacetátem (3 x 50 ml) a filtrát se zahustí, přičemž se jako zbytek získá olej. Rozetřením tohoto oleje s petrolethe-rem (35-60) se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevné- , ho produktu. Výtěžek: 7,26 g (63,0mmolů, 97 %).
Stupeň c 1-(1,1-Dimethylethyloxykarbonyl)-4-hydroxymethylpiperidin K roztoku 4-hyroxymethylpiperidinu (7,26 g, 63,0 mmolů) v tetrahydrofuranu (150 ml) se přidá di-terc.butyldikarbonát (20,62 g, 94,5 mmolu). Dochází k bouřlivému vývoji oxidu uhličitého, přičemž se reakční směs chladí v lázni ledové vody tak, aby se udržela vnitřní teplota reakční směsi pod 30 °C. Reakční směs se potom míchá při okolní teplotě po dobu 4 hodin, načež se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se rozdělí mezi vodu (100 ml) a di-ethylether (200 ml). Organický extrakt se oddělí a postupně promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 100 ml), 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a solankou (100 ml).
Každý vodný promývací podíl se extrahuje čerstvě destilovaným diethyletherem (100 ml). Sloučený etherový extrakt se vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a odpaří, přičemž se jako zbytek získá čirý olej, který pomalu krystalizuje. Pevný produkt se potom rozetře s hexanem (100 ml), zfiltruje a vysuší, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu. Výtěžek: 10,16 g (47,2 mmolu, 75 %), ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 4,11(ddd,J=2,3, 2,5, 13,4Hz, (CDC13) 2H,eq-H-C(2)), 3,48(d,J=6,2Hz,2H,CH2OH), 2,70(ddd,J=2,5, 13,0, 13,4
Hz,2H,ax-H-C(2)), 131 2,44(s,1 Η, OH), 1,74-1,62(m,3H,eq-H-C(3) H-C(4)), 1 ,45(s,9H,(CH3)3C), 1,14(m,2H,ax-H-C(3)).
Stupeň d 1-(1,1-Dimethylethyloxykarbonyl)-4-formylpiperidin
Roztok 1-(1,1-dimethylethyloxykarbonyl)-4-hydroxymethyl-piperidin (20,7 g, 96,1 mmolu) v dichlormethanu (200 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a k takto ochlazenému roztoku se přidá pyridinium chlorchromát (31,1 g, 144,2 mmolu). Získaná suspenze se ponechá ohřát na okolní teplotu a na této teplotě se potom míchá po dobu 3 hodin, reakční směs se potom zředí diethyletherem (250 ml), zfiltruje přes sloupec silikagelu (50 mm x 10 cm), načež se pevný podíl promyje směsí hexanu a acetonu v objemovém poměru 4:1 (3 x 250 ml). Filtrát se odpaří, přičemž se jako zbytek získá světlezelený olej. Tento olej se potom rozpustí v etheru (200 ml) a postupně promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 100 ml), 1N vodným roztokem hydroxidu sodného (100 ml a solankou (100 ml). Vodné promývací podíly se extrahují čerstvým diethyletherem (2 x 150 ml). Sloučený organický extrakt se vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a odpaří, přičemž se jako zbytek získá surový aldehyd, který se použije bez dalšího čištění. Výtěžek: 16,3 g (76,42 mmolu), ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 9,89(s,1H,CHO), (CDC13) 3,95(m,2H,eq-H-C(2)), 2,91(m,2H,ax-H-C(2)), 2,42(m,1H,H-C(4)), • 1,95-1,50(m,4H,H-C(3)), 1,45(s,9H,(CH3)3C).
Stupeň e 1-(1-(1,1-Dimethylethyloxykarbonyl)-4-piperidinyl)-1-(3-pyridyl)-methanol 132
Roztok n-butyllithia (31,0 ml 2,5M roztoku v hexanech, 77,5 mmolu) v tetrahydrofuranu (80 ml) se ochladí na teplotu -80 °C a k takto ochlazenému roztoku se po kapkách přidá roztok 3-brompyridinu (12,86 g, 81,4 mmolu) v tetrahydrofuranu (25 ml). Rezultující zelený roztok se potom míchá při teplotě -80 °C po dobu 15 minut, načež se k němu přidá roztok 1-(1,1-dimethyl-ethyloxykarbonyl)-4-formylpiperidinu (15,0 g, 70,3 mmolu) v * tetrahydrofuranu (25 ml), přičemž se tento roztok přidá najednou v jediné porci. Lze pozorovat okamžité zvýšení reakční teploty na asi -50 C. Reakcní směs se potom míchá při teplotě -70 C po dobu 45 minut, načež se reakce ukončí při této teplotě přidáním vody (10 ml). Reakční směs se potom nechá ohřát na okolní teplotu, zředí se vodou (50 ml) a extrahuje ethylacetátem (3 x 200 ml). Organické extrakty se postupně promyjí 10% vodným roztokem hydroxidu sodného (100 ml), sloučí, vysuší nad síranem sodným, zfiltrují a odpaří, přičemž se jako zbytek získá jantarově zbarvený olej. Výtěžek: 24,3 g. Přečištěním tohoto oleje mžikovou chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a acetonu s objemovým poměrem měnícím se od 2:1 do 1:2 se získá požadovaný alkohol ve formě bílého pěnového produktu. Výtěžek: 9,65 g (33,0 mmolu, 47 %), ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,41(m,2H,H-C(2 '),H-C(6 )), (CDC13) 7,66(ddd,J=1,4, 1,4, 8,3Hz, H-C(4 ) ) , 7,27(dd,J=5,1, 8,3Hz, 1H, H-C(5')), 4,4 2(d,J=7,1 Hz,CHOH), 4,0 9(m,2H,eq-H-C(2)), 2,59(m,2H,ax-H-C(2)), 1,95-1,65(m,3H,eq-H-C(3)^ H-C(4)), 1,43(s,9H,(CH3)3C), 1,20(m,2H,ax-H-C(3)), hmotové spektrum: (Cl) m/z 294 ((M+H+1)+, 13%), 293 ((M+H)+, 63%), 133 265 (13), 238 (16), 237 (100), 175 (30).
Stupeň f
I 1-(1-(1,1-Dimethylethyloxykarbonylpiperidin-4-yl)-1-(3-pyridyl)-methanolacetát K roztoku 1 -(1,1-dimethylethyloxykarbonylpiperidin-4-yl)-1-{3-pyridyl)methanolu (900 mg, 3,08 mmolu) v tetrahydrofuranu (36 ml) se přidá anhydrid kyseliny octové (1250 mg, 12,30 mmolu), triethylamin (1560 mg, 15,40 mmolu) a 4-dimethylaminopyridin (38 mg, 0,31 mmolu). Rezultující směs se míchá při okolní teplotě po dobu 20 hodin. Směs se potom zahustí v rotační odparce a získaný zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodný roztok hydroxidu sodného. Organický extrakt se oddělí a vodná fáze se reextra-huje (dvakrát) z dichlormethanu. Dichlormethanové extrakty se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí v rotační odparce, přičemž se jako zbytek získá surový produkt. Výtěžek: 1500 mg.
Po přečištění tohoto produktu mžikovou chromatografií na silikage-lu za použití eluční soustavy tvořené směsí acetonu a hexanů obsahující 25 % prvně uvedené složky se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého sklovitého produktu. Výtěžek: 1030 mg (3,08 mmolu, 100 %), ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,54-8,50(m,2H) (dg-DMSO) 7,75-7,71(d,J=8,0Hz,1H), 7,42-7,37(dd,J=4,8Hz, J=7,8 Hz,1H), 5,53-5,50(d,J=7,7Hz,1H), 3.98- 3,88(m,2H), 2,63-2,50(šir.m,2H), 2,08(s,3H), 1.99- 1,94(šir.m,1H), 1,75-1,70(m,1H), 1,37(s,9H), 1,22-1,06(m,3H), hmotové spektrum: (Cl) m/z 435 ((M+H)+, 49%), 307 (10%), 280(14%), 134 279 (100%), 175 (66%).
Stupeň g 1-(1,1-Dimethylethyloxykarbonyl)-4-(3-pyridylmethyl)piperidin K roztoku 1 -(1 -(1,1-dimethylethyloxykarbonylpiperidin-4- , yl)-1 -(3-pyridyl)methanolacetátu (881 mg, 2,63 mmolu) v methano-lu (32 ml) se přidá mravenčan amonný (881 mg) a 10% paladium na uhlí. Rezultující směs se míchá při okolní teplotě po dobu 20 hodin. Reakční směs se potom zfiltruje přes celit a filtrační koláč se důkladně promyje methanolem. Surový produkt se získá zahuštěním filtrátů. Výtěžek: 920 mg.
Po přečištění tohoto surového produktu mžikovou chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí acetonu a hexanu obsahující 30 % prvně uvedené složky se získá požadovaná sloučenina ve formě čirého sklovitého produktu. Výtěžek: 557 mg (2,02 mmolu, 77 %), ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,41-8,40(m,2H), (dg-DMSO) 7,62-7,58(d,J=7,8Hz,1H), 7,33-7,29(dd,J=4,9Hz, J=7,8 Hz,1H), 3,93-3,88(m,2H), 2,63-2,53(šir.m,2H), 2,50(m,2H), 1,70-150(m,3H), 1,38(s,9H), 1,10-0,97(m,2H), hmotové spektrum: (Cl) m/z 277 ((M+H)+,18%), 222 (14%), 221 (100%) , 177 (12%) .
Stupeň h 4-{3-Pyridylmethyl)piperidin
Roztok 1-(1,1-dimethylethyloxykarbonyl)-4-(3-pyridylmethyl)- * piperidinu (500 mg, 1,80 mmolu) v chloroformu (14 ml) se ochladí 135 na teplotu 0°C a k takto ochlazenému roztoku se potom přidá kyselina trifluoroctová (5 ml, 65,14 mmolu). Rezultující směs se potom míchá po dobu jedné hodiny, načež se zalkalizuje přidáním vodného roztoku hydroxidu sodného. Organické extrakty se oddělí a vodná fáze se reextrahuje třikrát chloroformem. Chloroformové extrakty se sloučí, vysuší nad síranem sodným, zfiltrují a zahustí v rotační odparce, přičemž se jako zbytek získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého oleje. Výtěžek: 300 mg (1,70 mmolu, 95 %), ^-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,40-3,38(m,2H), (dg-DMSO) 7,59-7,58(d,J=7,8Hz,1H), 7,32-7,28(dd,J=4,8Hz,J=7,7 Hz, 2,89-2,86(m,2H), 2,50-2,48(m,2H), 2,40-2,33(m,2H), 1,58-1,44(m,3H), 1,10-0,96(m,2H). Příklad 55 1-((9S,10S)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylme-thyl)-4-(3-pyridylmethyl)piperidin
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 54, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije 1-((9S,1 OS)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-me-thanoantracen-9-ylkarbonyl)-4-(2-fluor-3-pyridylmethyl)piperidin, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu. Výtěžek: 540 mg (1,20 mmolu, 60 %), teplota tání: 148-156 °C, elementární analýza:
C27H27C1N2.1,5HC1.2,0H2O C(%) H (% ) N( % ) vypočteno 64,10 6,48 5,54 nalezeno 64,14 6,46 5,27 136 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 10,27(šir.s,1H), (d6-DMSO) 8,77(s,1H), 8,73(d,J=5,5Hz,1H), 8,28(d,J=7,9Hz,1H), 7,87(dd, J=5,5Hz, J=7,9Hz,lH), 7,50(m,1H), 7,33-7,31(m,3H), 7,05-6,98(m,3H), 4,47(s,1H), 4,42-4,20(m,2H), 3,50-3,20(m,4H), 3.00- 2,70(m,4H), 1,88-1,72(m,5H), hmotové spektrum: (Cl) m/z ((M+H+1)+, 37C1, 10%), 417 ((M+H)+, 37C1, 37%), 416 ((M+H+1)+, 35C1, 32%), 415 ((M+H)+, 35C1, 100%). Výchozí amid se připraví následujícím způsobem.
Stupeň a 1-((9S,10S)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylkarbo-nyl)-4-(2-fluor-3-pyridylmethyl)piperidin
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným ve stupni a příkladu 54, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije kyselina (9S,10S)-2-chlor-9,10-dihydro-9,1O-methanoantracenkarboxylová, připravená postupem popsaným v příkladu 11 a 4-(2-fluor-3-pyridyl)piperidin, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu. Výtěžek: 2,80 g (6,28 mmolu, 42 %), 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,10-8,08(m,1H), (dg-DMSO) 7,83-7,81(m,1H), 7,75-7,40(šir.m,1H), 7,36-7,27(m,4H), 7.01- 6,99(m,3H), 4,65-4,55(šir.m,1H), 4,42(s,1H), - 137 - 3,75-3,65(šir.m,1H), 3,00-2,65(šir.m,2H), 2,60-2,59(m,2H), 2,50(m,2H), 1,90-1,45(šir.m,3H), 1 ,25-1,10(šir.m,2H), hmotové spektrum: (Cl) m/z 450 ((M+H+1)+, 37C1, 10%), 449 ((M+H)+, 37C1, 37%), 448 ((M+H+1)+, 35C1, 33%), 447 ((M+H)+, 35C1, 100%), 291 (22%), 99 (13%).
Piperidinová složka se připraví následujícím způsobem.
Stupeň b 1-(1-(1,1-Dimethylethyloxykarbonyl)-4-piperidyl)-1-(2-fluor-3-pyridyl)methanol
Roztok diisopropylaminu (8,6 g, 85 mmolu, čerstvě destilovaný) v tetrahydrofuranu (81 ml) a hexanů (37 ml) se ochladí na teplotu -78 °C a k takto ochlazenému roztoku se přidá n-bu-tyllithium (48,5 ml 1 , 6M roztoku v hexanech, 77 mmolů), přičemž přidávání roztoku n-butyllithia se děje pomalu po kapkách. Re-zultující roztok se ohřeje na teplotu -20 °C v průběhu 20 minut, načež se opětovně ochladí na teplotu -78 C. Potom se po kapkách přidá roztok 2-fluorpyridinu (8,2 g, 85 mmolu) v tetrahydrofuranu (5 ml), přičemž tento přídavek se rovněž provádí po kapkách v průběhu 30 minut, přičemž se udržuje teplota reakční směsi nižší než -70 C. V průběhu tohoto přídavku se vyloučí žlutá sraženina. Směs se potom ohřeje na teplotu -50 °C a při této teplotě se míchá po dobu 30 minut, načež se opět ochladí na teplotu -78 °C. Potom se v průběhu 15 minut po kapkách přidá roztok 1-(1,1-dimethylethyloxykarbonyl)-4-formylpiperidinu (15,0 g, 70 mmolů) připraveného postupem popsaným ve stupni d příkladu 55, přičemž se udržuje teplota reakční směsi nižší než -70 °C. Žlutý pevný podíl se rozpustí za vzniku oranžového roztoku. Tento roztok se potom za intenzivního míchání pomalu ohřívá v průběhu 1,5 hodiny na teplotu -20 °C. K reakční směsi se potom přidá 138 ledová kyselina octová (15 ml, pH nižší než 5) a směs se rozdělí mezi 1N vodný roztok hydroxidu sodného (200 ml) a dichlorme-than (500 ml, pH vyšší než 12). Organický extrakt se oddělí a vodná fáze se extrahuje methylenchloridem (2 x 500 ml). Sloučené dichlormethanové extrakty se vysuší nad síranem sodným, zfiltrují a zahustí v rotační odparce, přičemž se jako zbytek získá surový světlehnědý olej. Výtěžek: 21 g.
Po přečištění tohoto surového produktu mžikovou chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí acetonu a hexanů obsahující 25 % prvně uvedené složky se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého oleje. Výtěžek: 15,2 g (49 mmolu, 70 %), ^-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,14-3,12(m,1H), (d6-DMS0) 7,99-7,93(m,1H), 7,39-7,35(m,1H), 5,53-5,52(d,J=4,7Hz,1H), 4,57-4,54(m,1H), 3,93-3,90(šir.m,2H), 2,65-1,55(šir.m,2H), 1,75-1,60(šir.m,2H), 1,37(s,9H), 1,33-1,08(šir.m,3H), hmotové spektrum: (Cl m/z 521 (13%), 350 (12%), 311 ((M+H)+, 28%), 256 (15%), 255 (100%), 237 (10%), 211 (46%), 193 (36%), 191 (13%).
Stupeň c 1-(1-(1,1-Dimethylethyloxykarbonyl)-4-piperidy)-1-(2-fluor-3-pyridyl)methanolacetát
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným ve stupni f příkladu 54, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije 1-(1-(1,1-dimethylethyloxykar-bonyl)-4-piperidyl)-1-(2-fluor-3-pyridyl)methanol, se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého oleje. Výtěžek: 14,4 g (41 mmolu, 85 %), 139 139 1H-nukleární magnetickorezonanční (d6-DMSO) spektrum: 8,21-8,19(m,1H), 7.98- 7,91(m,1H), 7,42-7,37(m,1H), 5,59-5,57(s,J=7,7Hz,1H), 3.98- 3,89(šir.m,2H), 2,66-2,60(šir.m,2H), 2,07(s,3H), 2,07-1,97(šir.m,1H), 1,74-1,70(m,1H), 1,38(s,9H), 1,33-1,05(m,3H), hmotové spektrum:(Cl) m/z 605 194 (13%), 193 (100%). (15%), 297 (45%), 253 (18%), 237 (18%),
Stupeň d 1-(1,1-Dimethylethyloxykarbonyl)-4-(2-fluor-3-pyridylmethyl)pi-peridin
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným ve stupni g příkladu 54, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije 1-(1-(1,1-dimethylethyloxykarbo-nyl)-4-piperidyl)-1-(2-fluor-3-pyridyl)methanolacetát, se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého oleje. Výtěžek: 7,5 g (25,5 mmolu, 87 %), 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,10-8,08(m,1H), (dg-DMSO) 7,86-7,79(m,1H), 7,32-7,27(m,1H), 3,93-3,88(m,2H), 2,70-2,60(šir.m,2H), 2,56-2,52(m,2H), 1,75-1,65(šir.m,1H), 1,59-1,45(m,2H), 1,39(s,9H), 1,12-0,98(m,2H). 140
Stupeň e 4-(2-Fluor-3-pyridylmethylJpiperidin
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným ve stupni h příkladu 54, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije 1-(1,1-dimethylethyloxykarbonyl)-4-(2-fluor-3-pyridylmethyl)piperidin, se získá požadovaná sloučenina ve formě světlehnědého pevného produktu. Výtěžek: 6,3 g (32,5 mmolu, 127 %), ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,11-8,09(d,J=4,8hz,1H), -(dg-DMSO) 7,88-7,81(m,1H), 7.34- 7,29(m,1H), 3.75- 3,30(šir.m,1H, zaměni telný) , 3,18-3,14(m,2H), 2.76- 2,67(m,2H), 2,58-2,55(d,J=7,1Hz,2H), 1,81-1,73(m,1H), 1,66-1,59(m,2H), 1.34- 1,20(m,2H), hmotové spektrum: (Cl) m/z 196 ((M+H+1)"1", 13%), 195 ((M+H) + , 100%), 175 (31%). Příklad 56 1-((9R,10R)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(3-pyridylmethyl)piperidin
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 54, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije 1-((9R,10R)-2-chlor-9,10-dihydro,9,10-methanoantracen-9-ylkarbonyl)-4-(3-pyridylmethyl)piperidin, se získá hydrochloridová sůl požadované sloučeniny ve formě bílého pevného produktu. Výtěžek: 227 mg (0,50 mmolu, 53 %), teplota tání: 165-170 °C, 141 141 elementární analýza: C27H27C1N2.5HC1.1,25H20 C(%) H (%) N (%) vypočteno 65,90 6,35 5,69 nalezeno 65,89 6,28 5,47, 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 10,15(šir.s,1H), 8,65(šir.s,2H), 8,06(d,J=7,5Hz,1H), 7,70(m,1H), 7,49(s,1H), 7,34-7,31(m,3H), 7,03-6,96(m,3H), 4,47(s,1H), 4,36-4,27(m,2H), 3,60-3,10(šir.m,4H), 3.00- 2,50(m,4H), 2.00- 1,50(m,5H), hmotové spektrum: (Cl) m/z 418 ((M+H+1)+, 37C1, 10%), 417 ((M+H)+, 37C1, 37%), 416 ((M+H+1)+, 35C1, 32%), 415 ((M+H)+, 35C1, 100%). Výchozí amid se připraví následujícím způsobem.
Stupeň a 1-((9R,10R)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylkarbo-nyl)-4-(3-pyridylmethyl)piperidin
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným ve stupni a příkladu 54, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látky použijí kyselina (9R,10R)-2-chlor-9,10-dihydro-9,1O-methanoantracenkarboxylová, připravená postupem popsaným ve stupni a příkladu 2, a 2-fluorpyridylpiperidin, připravený postupem popsaným ve stupni e příkladu 56, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu. Výtěžek: 850 mg (1,90 mmolu, 52 %), 7,85-7,81(m,1H), 7,75-7,35(sir.m,1H), ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,10-8,08(d,J=4,5Hz,1H), (dg-DMSO) 142 7,36-7,28(m,4H), 7,01-7,00(m,3H), 4,70-4,60(šir.m,1H), 4,42(s,1H), 3,00-2,50(šir.m,6H),' 1,90-1,75(šir.m,1H), 1,75-1,50(šir.m,2H), 1,25-1,00(šir.m,2H). Příklad 57 1 -((9S,10S)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl) 4-(2-dimethylsulfamoyl-5-methoxyfenylmethyl)piperidin
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 55, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije 1-((9S,10S)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylkarbonyl)-4-(2-dimethylsulfamoyl-5-mathoxy-fenylmethyl)piperidin, se získá hydrochloridová sůl požadované sloučeniny ve formě bílého pevného produktu. Výtěžek: 450 mg (0,77 mmolu, 87 %), teplota tání: 242-245 °C, elementární analáza: c31h35cin2o3s.hci.o,5h2o C(%) vypočteno 62,40 nalezeno 62,39 ^ H-nukleární magnetickorezonanční (dg-DMSO) H (% ) N(%) 6,25 4,70 6,1 1 4,45, spektrum: 7,7 4(d,J=8,6Hz,1H), 7,47(s,1H), 7,36-7,32(m,3H), 7,06-6,99(m,5H), 4,40-4,20(m,2H), 3,85(s,3H), 3,50-3,10(šir.m,4H), 3,05-2,80(m,2H), 2,72(s,2H), 2,69-2,64(m,6H) , 143 2,00(šir.m,1H), 1,66(šir.m,4H), hmotové spektrum: (Cl) m/z 554 ((M+H+1)+, 37C1, 13%), 553 ((M+H)+, 37C1, 41%), 552 ((M+H+1)+, 35C1, 34%), 551 ((M+H)+, 35Cl, 100%), 549 (11%). Výchozí amid se připraví následujícím způsobem.
Stupeň a 1 -((9S,1 OS)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylkarbo-nyl)-4-(2-dimethylsulfamoyl-5-methoxyfenylmethyl)piperidin
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným ve stupni a příkladu* 55, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije kyselina 9S,10S-2-chlor-9,10-dihydro-9,1O-methanoantracenkarboxylová, připravená postupem popsaným ve stupni 1 příkladu 1, a 4-(2-dimethylsulfamoyl-5-methoxyfenylmethyl ) piperidin, se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého oleje. Výtěžek: 630 mg (1,11 mmolu, 58 %), ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,75-7,72(d,J=8,7Hz,1H), (dg-DMSO) 7,70-7,30(m,4H), 7,02-6,97(m,5H), 4,65-4,55(Šir.m,1H), 4,42(s,1H), 3,83(s,3H), 3,80-3,75(šir.m,1H), 3.00- 2,60(šir.m,6H), 2,50(m,2H), 2.00- 1,90(šir.m,1H), 1,70-1,60(šir.m,1H), 1,35-1,20(šir.m,1H), hmotové spektrum: (Cl) m/z 593 (15%), 568 ((M+H+1)+, 37C1, 13%), 567 ((M+H)+,37C1, 43%), 566 ((M+H+1)+, 35C1, 36%), 565 ((M+H)+, 35C1, 100%).
Uvedený piperidin se připraví následujícím způsobem. 144
Stupeň b 1-(1-(1,1-Dimethylethyloxykarbonyl)-4-piperidiny1)-1-(2-dimethyl-sulf amoyl-5-methoxyfenyl )methanol
Roztok n-butyllithia (7,1 ml, 1,6M v hexanech) v tetrahydro-furanu (40 ml) se ochladí na teplotu -70 °C. K takto ochlazenému roztoku se přidá roztok N,N-dimethyl-4-methoxybenzensulfonamidu (2,67 g, 12,4 mmolu) v tetrahydrofuranu (30 ml) a získaná směs se míchá při teplotě -20 až -5 °C po dobu dvou hodin. Směs se potom ochladí na teplotu -70 °C, načež se k ní po kapkách přidá roztok 1-(1,1-dimethylethyloxykarbonyl)-4-formylpiperidinu, připraveného postupem popsaným ve stupni e příkladu 55 (3,0 g, 14,0 mmolů),v tetrahydrofuranu (30 ml), přičemž se udržuje teplota nižší než -70 °C. Reakční směs se potom nechá ohřát na okolní teplotu v průběhu 2 hodin. Směs se rozdělí mezi vodný roztok hydroxidu sodného a dichlormethan. Organický extrakt se oddělí a vodná fáze se dvakrát reextrahuje dichlormethanem. Sloučené di-chlormethanové extrakty se vysuší nad síranem sodným, zfiltrují a zahustí v rotační odparce, přičemž se jako zbytek získá surový produkt ve formě světlehnědého oleje. Výtěžek: 7 g.
Po přečištění tohoto surového produktu mžikovou chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu a methylenchloridu obsahující 1 % prvně uvedené složky se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého oleje. Výtěžek: 2,8 g (8,17 mmolu, 58 %), 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,71-7,68(d,J-8,9Hz,1H), (d6-DMSO) 7,23(m,1H), 7,00(m,1H), 5,36(m,1H), 5,10(m,1H, zaměnitelný), 4,05-3,95(šir.m,4H), 3,84(s,3H), 2,63(s,6H), 1,80-1,70(šir.m,1H), 1,65-1,50(šir.m,2H), 1,38(s,9H), 1,35-1,10(šir.m,2H), 145 hmotové spektrum: (Cl) m/z 383 (11%), 373 (30%), 357 (11%), 356 (10%), 355 (49%), 330 (13%), 329 (74%), 327 (15%), 312 (18%), 311 (100%).
Stupeň c 1-(1-(1,1-Dimethylethyloxykarbonyl)-4-piperidinyl)-1-(2-dimethyl-sulfamoyl-5-methoxyfenyl)methanolacetát
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným ve stupni e příkladu 55, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije 1-(1-(1,1-dimethylethyloxykarbonyl )-4-piperidinyl)-1-(2-dimethylsulfamoyl-5-methoxyfenyl)me-thanol, se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého oleje. Výtěžek: 2,1 g (4,46 mmolu, 69 %), ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,78-7,75(d,J=8,9Hz,1H), (dg-DMSO) 7,11-7,08(dd,J=2,6Hz, J=8,9Hz,1H), 7,01-7,00(d,J=2,6Hz,1H), ' 6,35-6,33(d,4,4Hz,1H), 4,10-3,95(šir.m,2H), 3,86(s,3H), 2,66(m,9H), 2,10(s,3H), 2,00-1,90(šir.m,1H), 1,50-1,25(m,12H), hmotové spektrum: (Cl) m/z 416 (15%), 415 (69%), 383 (21%), 371 (31%), 369 (16%), 356 (14%), 355 (67%), 313 (16%),312 (21%), 311 (100%).
Stupeň d 1~(1,1-Dimethylethyloxykarbonyl)-4-(2-dimethylsulfamoyl-5-methoxy-fenylmethyl)piperidin
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným ve stupni d příkladu 55, avšak s výjimkou spočívající v tom, 146 že se jako výchozí látka použije 1-(1-(1,1-dimethylethyloxykar-bonyl)-4-piperidinyl)-1-(2-dimethylsulfamoyl-5-methoxyfenyl)me-thanolacetát, se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého oleje. Výtěžek: 1,6 (3,89 mmolu, 91 %). ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,74-7,71(d,J=8,5Hz, (dg-DMSO) 7,00-6,95(m,2H), 4.00- 3,90(šir.m,2H), 3,84(s,3H), 2,83-2,81(d,J=7,1Hz, 2,63(m,8H), 1,80-1,65(šir.m,1H)i 1 ,55-1 ,45(šir.m,2H), 1,39(s,9H), 1 ,20-1 ,00(šir.m,2H).
Stupeň e 4-(2-Dimethylsulfamoyl-5-methoxyfenylmethyl)piperidin za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným ve stupni e příkladu 55, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije 1-(1,1-dimethylethyloxykarbo-nyl)-4-(2-dimethylsulfamoyl-5-methoxyfenylmethyl)piperidin, se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvého oleje. Výtěžek: 1,2 g (3,87 mmolu, 100 %), ^-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,74-7,70(m,1H), (dg-DMSO) 7,00-6,92(m,2H), 3,83(s,3H), 3,55-3,25(šir.m,1H, telný), 3.00- 2,70(m,4H), 2,63(s,6H), 2,50(m,2H), 1 ,80-1 ,70(šir.m,1H), 1 ,55-1 ,50(šir.m,2H), 1,30-1,15(šir.m,2H), 1H) , 2H) , zameni- 147 hmotové spektrum: (Cl) m/z 314 ((M+H+1)+, 11%), 313 ((M+H)+, 100%) , 311 (12%), 268 ( 10%) . Příklad 58 1-((9R,10R)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylme-thy1)-4-(2-dimethylsulfamoyl-5-methoxyfenylmethy1)piperidin
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 55, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látka použije 1-((9S,1 OS)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylkarbonyl)-4-(2-dimethylsulfamoyl-5-methoxy-fenylmethyl)piperidin, se získá hydrochloridová sůl požadované sloučeniny ve formě bílého pevného produktu. Výtěžek: 365 mg (0,62 minolu, 58 %), teplota tání: 201-204 °C, elementární analýza: C31H35C1N203S.HC1,H20 C(%) H (%) N (%) vypočteno 61,50 6,32 4,63 nalezeno ^H-nukleární 61 ,52 6,13 4,56, magnetickorezonanční spektrum: 9,9(šir.s,0,5H, zaměnitelný), (dg-DMSO) 7,74(d,J=8,7Hz, 1H), 7,48(s,1H), 7,34-7,32(m,3H), 7,03-6,99(m,5H), 4,47(s,1H), 4,40-4,20(m,2H), 3,85(s,3H), 3,50-3,10(šir.m,4H), 3,05-2,80(m,2H), 2,74(s,2H), 2,69-2,64(m,6H), 2,00(šir.m,1H), 1,70(šir.m,4H), hmotové spektrum: (Cl) 37C1, 34%), 552 ((M+H+1 m/z 554 ((M+H+1)+, 37C1, 10%), 553 ((M+H)+, )+, 35C1, 33%), 551 ((M+H)+, 35C1, 100%), 148 549 (10%). Výchozí amid se připraví následujícím způsobem.
Stupeň a 1 -((9S,1 OS)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylkarbo-nyl)-4-(2-dimethylsulfamoyl-5-methoxyfenylmethyl)piperidin
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným ve stupni a příkladu 55, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se jako výchozí látky použijí kyselina (9R,10R)-2-chlor-9,1 0-dihydro-9,1O-methanoantracenkarboxylová, připravená postupem popsaným ve stupni a příkladu 2, a 4-(2-dimethylsulfamoyl-5-metho-xyfenylmethyl)piperidin, připravený postupem popsaným ve stupni e příkladu 58, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu. Výtěžek: 617 mg (1,09 mmolu, 57 %), ^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,75-7,72(d,J=8,5Hz,1H), (dg-DMSO) 7,70-7,30(m,4H), 7,02-6,97(m,5H), 4,70-4,55(šir.m,1H), 4,42(s,1H), 3,83(s,3H), 3,82-3,75(šir.m,1H), 3.00- 2,70(šir.m,6H), 2,64(s,6H), 2,50(m,2H), 2.00- 1,90(šir.m,1H), 1,75-1 ,20(šir.m,4H), hmotové spektrum: (Cl) m/z 568 ((M+H+1)+, 37C1, 11%), 567 ((M+H)+, 37C1, 35%), 566 ((M+H+1)+, 35C1, 33%), 565 ((M+H)+, 35C1, 100%). Příklad 59 (R,S)-1./1-(9,10-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-pi-peridyl/-1-cyklohexylmethanol 149
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 40, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se použije cyklohexylmagnesiumchlorid a piperidinaldehyd připravený postupem popsaným ve stupni a příkladu 6, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku.
Teplota tání: 180-182 °C, elementární analýza: C28H35NO*HC1*°'5H2°
C(%) H ( % ) N (%) vypočteno 75,23 8,34 3,13 nalezeno 1H-nukleární 74,95 8,06 3,03, magnetickorezonanční spektrum: 7,35(m,4H (dg-DMSO + TFA-d) 7,00(m,4H), 4,46(s,1H,H-C(10)), 4,34(s,2H,CH2N), 3,60(m,2H,eq-H-C{2)), 3,29(m,2H,ax-H-C(2')), 2,95(šir.s,1H,CHOH), 2,73(s,2H,H-C(11)), 1,86-1,00(m,16H), hmotové spektrum: (Cl) m/z 403 ((M+H+1)+, 30%), 402 ((m+H)+, 100), 401 (28), 400 (38), 385 (15), 384 (14). Příklad 60 1- /1-(9,1O-Dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-piperidyl/- 2- propanol
Roztok ethyl-(1-(9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-yl-methyl)-4-piperidinkarboxylátu (430 mg, 1,19 mmolu) v tetrahydro-furanu (9 ml) se ochladí na teplotu -78 °C a k takto ochlazenému roztoku se poto po kapkách přidá methylmagnesiumchlorid (1,0 ml 3,0M roztoku v etheru, 3,0 mmoly). Směs se potom míchá při teplotě -78 °C po dobu 20 minut, načež se ohřeje na okolní teplotu. Po jedné hodině při okolní teplotě se přidá další podíl methylmagnesiumchloridu (0,3 ml, 1,0 mmol) a směs se míchá při okolní teplotě po dobu dalších 30 minut. Reakční směs se po- 150 tomnalije do 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (20 ml) a směs se extrahuje chloroformem (2 x 20 ml). Organické extrakty se pro-myjí solankou (20 ml), sloučí, vysuší nad uhličitanem draselným, zfiltrují a odpaří, přičemž se jako zbytek získá jantarově zbarvený gumový produkt. Po přečištění tohoto produktu mžikovou chro-matografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí chloroformu a methanolu v objemovém poměru 98:2 se získá bílý prášek. Tento produkt se uvede v reakci s etherovým roztokem chlorovodíku, přičemž se získá hydrochloridová sůl požadované sloučeniny mající formu bílého prášku. Výtěžek: 170 mg (0,45 mmolu, 37 %), teplota tání: 289-290 °C, elementární analýza: C24H29NO*HC1·0,1H2° C(%) H ( % ) N (%) vypočteno 74,74 7,89 3,63 nalezeno 74,73 7,79 3,58, H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,35(m,4H), (dg-DMSO + TFA-d) 7,00(m,4H), 4,4 6(s,1H,H-C(10)), 4,34(s,2H,CH2N), 3,63(m,2H,eq-H-C(2')), 3,2 5(m,2H,ax-H-C(2 *)), 2,72(s,2H,H-C(11)), 1,77(m,5H,H-C(3 '),H-C(4 '>), 1,07(s,6H,(CH3)2C), hmotové spektrum: (Cl) m/z 349 ((M+H+1)+, 30%), 348 ((M+H)+,100). Výchozí aster se připraví následujícím způsobem.
Stupeň a
Ethyl-4-(1-(9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-pipe-ridinkarboxylát K roztoku 9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-karboxalde-hydu (1, 00 g, 4,54 mmolu) a ethylisonipekotátu (1,07 g, 6,81 mmolu) 151 v methanolu se přidává ledová kyselina octová až do okamžiku, kdy roztok má pH asi 5. K tomuto roztoku se potom přidá rozdrcené molekulové síto (0,3 nm, 1 g), načež se získaná směs míchá při okolní teplotě po dobu dvou hodin. Přidá se kyanoborohydrid sodný (630 mg, 10,03 mmolu) a směs se míchá při okolní teplotě po dobu 18 hodin. Po ukončení tohoto časového úseku se přidá další podíl kyanoborohydridu sodného (100 mg) a molekulové síto (rozdrcené, 0,3 nm, 1,0 g) a získaná směs se míchá po dobu dalších 6 hodin. Pevný podíl se odstraní filtrací a promyje chloroformem (3 x 25 ml). Získaný filtrát se postupně promyje 10% vodným roztokem hydroxidu sodného (2 x 30 ml) a solankou (30 ml). Vodné promývací podíly se extrahují chloroformem (2 x 50 ml). Organické extrakty se sloučí, vysuší nad uhličitanem draselným, zfiltrují a odpaří, přičemž se jako zbytek po odpaření získá polopevná hmota. Výtěžek: 1,4 g.
Po přečištění této hmoty mžikovou chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí chloroformu a methanolu v objemovém poměru 99,5:0,5 se získá požadovaná sloučenina ve formě světležlutého pevného produktu. Výtěžek: 800 mg (2,21 mmolu, 49 %), 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,28(m,2H), (dg-DMSO) 7,18(m,2H), 6,90(m,4H), 4,30(s,1H,H-C(10)), 4,04(q, J=7,1Hz,2H,C02CH2CH3), 2,94(m,2H,eq-H-C(2 *)), 2,45(s,2H,H-C(11)), 2,34-2,22(m,3H,ax-H-C(2'), H-C(4 ')), 1,78-1,50(m,4H,H-C(3')), 1,16(t,3H,C02CH2CH3). Příklad 61 (S *)-1-/1 -((9S,10S)-2-Chlor-9,1Q-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-piperidyl/-1-(3-pyridyl)ethanol 152
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 50, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se ve stupni tvorby amidu použije (S*0-1 -(4-piperidyl)-1 -(3-pyridyl)-ethanol, se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného produktu. .
Teplota tání: 87-93 °C, alfaD = +32,7° (c = 1,04, chloroform), elementární analýza: C28H29C1N2° C(%) H(%) N(%) vypočteno nalezeno 75,57 6,56 6,29 75,54 6,91 5,97 'H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,91(m,2H,H-C(2''), (dg-DMSO + TFA-d) 8,67(d,J=8,3Hz,1H,H-C(4") ) 8,12(dd,J=5,8, 8,3Hz,1H, H-C(5")), 7,47(d,J=1,8Hz,1H,H-C(1 ) ) , 7,33(m,3H), 7,02(m,3H), 4,47(s,1H,H-C(10), 4,35(qAB,JAB=14,4Hz,2H, ch2n), 3,67, 3,50(2d,J=11,5Hz,2H, eq-H-C(2')), 3,17(m,2H,ax-H-C(2')), 2,69(šir.d,J=1,8Hz,2H, H-C(11)), 1,95(m,2H,eq-H-C(3 ')), 1,68(m,1H,H-C(4 ')), 1,59(s,3H,CH3), 1,35(m,2H,ax-H-C(3')), hmotové spektrum: (Cl) m/z 447 ((M+H)+, 3^C1, 36%), 446 ((M+H+1)+, 35C1, 33), 445 ((M+H)+, 35C1, 100(, 427 (17). Příklad 62 1-((9S,10S)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-yl-methyl)-
153 4-{2-hydroxy-3-pyridylmethy1)piperidin K roztoku 1-((9S,1 OS)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methano-antracen-9-ylkarbonyl)-4-(2-methoxy-3-pyridylmethy1)piperidinu (1,80 g, 3,92 nunolu) v tetrahydrofuranu (50 ml) se přidá etherát fluoridu boritého (612 mg, 4,31 mmolu) a boran-tatrahydrofuran (14,9 ml 1,0M roztoku, 14,9 mmolu). Rezultující roztok se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Reakční směs se potom zahustí v rotační odparce, přičemž se jako zbytek získá bezbarvý produkt. Tento produkt se rozpustí v koncentrované kyselině chlorovodíkové (50 ml, 12N) a získaný roztok se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Roztok se potom zahustí k suchu v rotační odparce, přičemž se získá sklovitý zbytek. Tento zbytek se rozpustí v metha-nolu (100 ml) a roztok se potom zahustí k suchu v rotační odparce (3 x), přičemž se jako zbytek získá bílý pěnový produkt. Tento produkt se rozpustí v methanolu (5 ml) a získaný roztok se přidá k intenzivně míchanému diethyletheru (200 ml), přičemž se vyloučí bílá sraženina, která se izoluje a promyje diethyletherem, přičemž se získá hydrochloridová sůl požadované sloučeniny. Výtěžek: 1,3 g (2,60 mmolu, 66 %). Získaná sůl má formu bělavého prášku.
Teplota tání: 211-215 °C, elementární analýza: C27H27C1N20.1,9HC1 vypočteno nalezeno C(%) 64.8 64.8 H ( % ) 5,82 5,80 N( % ) 5,60 5,48, H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (dg-DMSO) 11,57(šir.s,1H,zaměnitelný), 10,00-9,75(šir.n,1H,zaměň.), 7,52-7,48(m,1H), 7,34-7,24(m,5H), 7,05-6,99(m,3H), 6,15-6,09(m,1H), 4,47(s,1H), 4,40-4,24(m,2H), 3,50-3,18(šir.m,4H), 2,74(s,2H), 2,56-2,30(m,2H), 154 1,89-1,58(šir.m,5H), hmotové spektrum: (Cl) m/z 434 ((M+H+1)+, 37C1, 13%), 433((M+H)+, 37C1, 41%), 432 ((M+H+1)+, 35C1, 32%), 431 ((M+H)+, 35C1, 100%), 430 (11%). < Výchozí amid se připraví následujícím způsobem.
Stupeň a 1 — ((9S,1 OS)-2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylkarbo-nyl)-4-(2-methoxy-3-pyridylmethyl)piperidin K roztoku 1-((9S,1 OS)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methano-antracen-9-ylkarbonyl)-4-(2-fluor-3-pyridylmethyl)piperidinu (2,60 g, 5,8 mmolu), připraveného postupem popsaným ve stupni a příkladu 55, v methanolu (25 ml) se přidá fluorid draselný (4,15 g, 71,4 mmolu), což má za následek slabě exotermní reakci (asi 35 °C). Potom se přidá roztok methoxidu sodného v methanolu (4,4 ml 25% (hm.) roztoku, což má za následek další exotermní reakci (asi 50 °C) a zředění suspenze. Tato suspenze se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Přidá se další podíl fluoridu draselného (4,15 g, 71,4 mmolu) a suspenze se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Přidá se další podíl methoxidu sodného (1,0 ml) a suspenze se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin.
Reakční směs se potom ochladí na okolní teplotu a rozdělí mezi alkalickou solanku a dichlormethan. organický extrakt se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2 x). Dichlormetha-nové extrakty se sloučí, vysuší nad síranem sodným, zfiltrují a zahustí v rotační odparce. Získaný surový pěnový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití eluční ( soustavy tvořené směsí acetonu a hexanů obsahující 15 % prvně uvedené složky, přičemž se z odpovídající frakce eluátu získá požadovaná sloučenina ve formě bílého pevného prášku. Výtěžek: 1,82 g (3,95 mmolu, 68 %), 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: 8,03-8,01(m,1H), (dg-DMSO) 7,65(Šir.s,1H), 7,51-7,30(m,4H), 155 7,02-6,89(m,4H), 4,60( sir.m,1H), 4,41(s,1H), 3,86(s,3H), 3,68(šir.m,1H), 3.00- 2,45(šir.m,5H), 2.00- 1,10(šir.m,5H), hmotové spektrum: (Cl) m/z 462 {(M+H+1)+, 37C1, 11%), 461 ((M+H)+, 37C1, 37%), 460 ((M+H+1)+, 35C1, 33%), 459 ((M+H)+, 35C1, 100%). Příklad 63 V tomto příkladu jsou uvedeny příklady reprezentativních farmaceutických dávkovačích forem obsahujících sloučeninu obecného vzorce I, například sloučeninu připravenou podle některého z výše uvedených příkladů (tato sloučenina zde bude označena jako"sloučenina X"), které jsou použitelné pro terapeutické nebo profylaktické účely v humánním lékařství. a) Tableta
Složka_mq/tableta
Sloučenina X 50,0
Manit 223,75
Natriumkroskarmelóza 6,0
Kukuřičný Škrob 15,0
Hydroxypropylmethylcelulóza 2,25
Stearát horečnatý 3,0 b) Kapsle
Složka_ mq/kapsle
Sloučenina X 10,0 Manit 488,5 Natriumkroskarmelóza 15,0 Stearát hořečnatý 1,5 -· 156 Výše uvedené formulace mohou být připraveny konvenčními postupy, které jsou velmi dobře známé ve farmaceutickém průmyslu. Uvedené tablety mohou být povlečeny enterickým povlakem konvenčním způsobem, například povlakem na bázi acetátftalátu celulózy.

Claims (10)

  1. - i - PATENTOVÉ NÁROKY "K$íd A -A 1 aC J' V ' '·’ 3dd ’úvyn Sloučenina obecného vzorce I i !Λ S l 34S.co 0 0 K i p i) f-5
    (I) ve kterém X a Y každý nezávisle znamená atom vodíku nebo atom halogenu a 2 R znamena skupinu obecného vzorce Ia
    (Ia) II nebo skupinu obecného vzorce Ib II nebo skupinu obecného
    (Ib) (Ic) ve kterých _ 3 R znamena cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou a naftylovou skupinu, přičemž každá z těch to skupin může nést 0 až 3 substituenty, které jsou nezávisle zvoleny z množiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxy-skupinu, atom halogenu, kyano-skupinu, nitro-skupinu, benzoy-lovou skupinu, di- alkylaminoalkylovou skupinu, ve které alkylové skupiny obsahují 1 až 6 uhlíkových atomů, aminosulfonylovou skupinu obecného vzorce S02NRaR^ a aminokarbonylovou skupinu obecného vzorce CONRcR^, kde Ra, R*5, Rc a R^ každý nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo kde Ra a R° a Rc a Ra společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří 5-členný nebo 6-členný heterocyklický kruh, ve kterém je uvedený atom dusíku jediným heteroatomem, pěti- nebo šestičlenný heteroarylový kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy zvolené z množiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry a jejich benz-deri- III váty, přičemž uvedený kruh může nést O až 2 substi- tuenty zvolené z množiny zahrnující hydroxy-skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxy- lovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyalky- lovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, atom chloru a atom fluoru, a 4 R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  2. 2 g) v případě, že R má obecný vzorec Ic, potom se provede redukce odpovídajícího amidu obecného vzorce VI > (VI) IX *
    načež se v případě, kdy je žádoucí připravit farmaceuticky přijatelnou sůl, uvede v reakci uvedená sloučenina konvenčním způsobem s příslušnou kyselinou.
    2 4 b) v případě, že R1 2 má obecný vzorec Ia a κ znamená atom vodíku, potom se odpovídající aldehyd obecného vzorce III
    uvede v reakci s odpovídající alkyllithiovou sloučeninou obecného vzorce R^Li, c) v případě, že R1 má obecný vzorec Ia a R3 znamená atom vodíku, potom se odpovídající aldehyd obecného vzorce III uvede v reakci s halogenidem horečnatým obecného vzorce R^MgZ, ve kterém Z znamená atom halogenu, 1 4 2 d) v případě, že R^ má obecný vzorec Ia a R3 znamená alky- 3 Lovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, potom se keton obecného vzorce IV VIII
    uvede v reakci s odpovídajícím alkylmagnesiumhaloge-nidem obecného vzorce R^MgZ, ve kterém Z znamená atom halogenu, 2 4 e) v případe, že κ má obecný vzorec Ia a R4znamená alky-lovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, potom se keton obecného vzorce IV uvede v reakci s odpovídající alkyllithiovou sloučeninou obecného vzorce R^Li, f) v případě, že R má obecný vzorec Ib, potom se provede oxidace odpovídajícího alkoholu obecného vzorce V
    2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém X a Y každý nezávisle znamená atom vodíku nebo atom chloru a ve kterém 2 3 a) když R má obecný vzorec Ia, potom R znamená 2-pyri- 4 dylovou skupinu nebo 3-pyridylovou skupinu a R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, 2 3 b) když R má obecný vzorec Ib, potom R znamena 3-pyri- dylovou skupinu, 2 3 c) když R má obecný vzorec Ic, potom R znamená 2-hydro- 4 , xy-3-pyridylovou skupinu a R znamena atom vodíku.
  3. 3. Sloučenina zvolená z množiny zahrnující R-1-/1-((9S,10S)-2-chlor-9,10-dihydro-9,1O-methanoantra-cen-9-ylmethyl)-4-piperidyl/-1-(3-pyridyl)methanol, S—1 —/1 — ((9S,1 OS)-2-chlor-9,10-dihydro-9,1O-methanoantra-cen-9-ylmethyl)-4-piperidyl/-1 -(3-pyridyl)methanol, (R,S)-1-/1-(9RS,1ORS)-(2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methano-antracen-9-ylmethyl)-4-piperidyl/-1 -(3-pyridyl)methanol, 1-((9S,10S)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(2-hydroxy-3-pyridylmethyl)piperidin a 1-((9RS,1ORS)-2-chlor-9,10-dihydro-9,1O-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(2-hydroxy-3-pyridylmethyl)piperidin. IV
  4. 4. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I
    ve kterém X a γ každý nezávisle znamená atom vodíku nebo atom halogenu a 2 R znamená skupinu obecného vzorce Ia
    (Ia) (Ib) nebo skupinu obecného vzorce Ic
    (Ic) ve kterých znamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, v fenylovou a naftylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může nést 0 až 3 substituenty, které jsou nezávisle zvoleny z množiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxy-skupinu, atom halogenu, kyano-skupinu, nitro-skupinu, benzoy-lovou skupinu, di- alkylaminoalkylovou skupinu, ve které alkylové skupiny obsahují 1 až 6 uhlíkových atomů, aminosulfonylovou skupinu obecného vzorce SC^NR^R0 a aminokarbonylovou skupinu obecného vzorce CONRcR^, kde Ra, R*3, rc a R^ každý nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo kde Ra a RD a Rc a Ra společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří 5-členný nebo 6-členný heterocyklický kruh, ve kterém je uvedený atom dusíku jediným heteroatomem, pěti- nebo šestičlenný heteroarylový kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy zvolené z množiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry a jejich benz-deri-váty, přičemž uvedený kruh může nést 0 až 2 substituenty zvolené z množiny zahrnující hydroxy-skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyalky- lovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, atom chloru a atom fluoru, a R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo její farmaceticky přijatelnou sůl.
  5. 5. Farmaceutická kompozice podle nároku 4,vyznačená t í m , že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém X a Y každý nezávisle znamená atom vodíku nebo atom chloru a ve kterém VI 2 3 a) když R má obecný vzorec Ia, potom R znamená 2-pyri- 4 dylovou skupinu nebo 3-pyridylovou skupinu a R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, 2 3 b) když R ma obecný vzorec Ib, potom R znamená 3-pyri- dylovou skupinu, „ 2 3 ✓ c) když R ma obecný vzorec Ic, potom R znamena 2-hydro- xy-3-pyridylovou skupinu a R4 znamená atom vodíku.
  6. 6. Farmaceutická kompozice podle nároku 5, vyznačená t í m , že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I z množiny zahrnující R—1 —/1 — ((9S,10S)-2-chlor-9,10-dihydro-9,1O-methanoantra-cen-9-ylmethyl)-4-piperidyl/-1-(3-pyridyl)methanol, S-i-/i-((9S,1 OS)-2-chlor-9,10-dihydro-9,1O-methanoantra-cen-9-ylmethyl)-4-piperidyl/-1-(3-pyridyl)methanol, (R,S)-1-/1-(9RS,10RS)-(2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methano-antracen-9-ylmethyl)-4-piperidyl/-1-(3-pyridyl)methanol, 1-((9S,10S)-2-chlor-9,10-dihydro-9,1O-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-(2-hydroxy-3-pyridylmethyl)piperidin a 1-((9RS,1ORS)-2-chlor-9,10-dihydro-9,1O-methanoantracen-9-ylmethyl)-4-{2-hydroxy-3-pyridylmethyl)piperidin.
  7. 7. Způsob přípravy sloučeniny podle některého z nároků 1 až 3,vyznačený tím, že: 2 a) v případě, že R má obecný vzorec Ia, potom se provede redukce odpovídajícího amidu obecného vzorce II VII
  8. 8. Sloučenina obecného vzorce II
    (II) 3 4 ve kterém Y, Y, R-3 a κ mají významy uvedené v nároku 1.
  9. 9. Sloučenina obecného vzorce V
    ve kterem X, Y a R mají významy uvedené v nároku 1. (V) X
  10. 10. Sloučenina obecného vzorce VI ve kterém X, Y, R*
    a R mají významy uvedené v nároku 1. Zastupuje :
CS922518A 1991-08-15 1992-08-14 Methanoanthracene derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised CZ251892A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919117644A GB9117644D0 (en) 1991-08-15 1991-08-15 Amine derivatives
GB929207539A GB9207539D0 (en) 1992-04-07 1992-04-07 Therapeutic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ251892A3 true CZ251892A3 (en) 1993-02-17

Family

ID=26299413

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS922518A CZ251892A3 (en) 1991-08-15 1992-08-14 Methanoanthracene derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised

Country Status (20)

Country Link
US (3) US5399568A (cs)
EP (1) EP0532177B1 (cs)
JP (1) JP3281047B2 (cs)
KR (1) KR100233209B1 (cs)
AT (1) ATE144252T1 (cs)
AU (1) AU652653B2 (cs)
CA (1) CA2076168A1 (cs)
CZ (1) CZ251892A3 (cs)
DE (1) DE69214586T2 (cs)
DK (1) DK0532177T3 (cs)
ES (1) ES2092645T3 (cs)
FI (1) FI923662A (cs)
GB (1) GB9216297D0 (cs)
GR (1) GR3021399T3 (cs)
HU (1) HUT66623A (cs)
IE (1) IE922587A1 (cs)
IL (1) IL102806A0 (cs)
NO (1) NO923198L (cs)
NZ (1) NZ243954A (cs)
TW (1) TW222622B (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9216298D0 (en) * 1991-08-15 1992-09-16 Ici Plc Piperidine derivatives
US5514683A (en) * 1992-02-20 1996-05-07 James Black Foundation Limited Bicyclo 2,2,2!octane derivatives
US5530012A (en) * 1994-12-22 1996-06-25 Bristol-Myers Squibb Co. 3-alkoxybenzylpiperidine derivatives as melatonergic agents
WO1996036611A1 (en) * 1995-05-19 1996-11-21 Chiroscience Limited 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use
GB9517062D0 (en) * 1995-08-18 1995-10-25 Scherer Ltd R P Pharmaceutical compositions
BRPI0618643A2 (pt) 2005-11-09 2011-09-06 Combinatorx Inc composição compreendendo um par de fármacos, composição compreendendo um corticosteróide e um imunossupressor dependente de imunofilina não-esteróide, kits e uso
EP2481735A1 (en) * 2007-05-09 2012-08-01 Pfizer Inc. Substituted heterocyclic derivatives and compositions and their pharmaceutical use as antibacterials

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE610863A (fr) * 1960-11-29 1962-05-28 Ciba Geigy Procédé de préparation de nouvelles amines, entre autres de 9-amino-alcoyl-9,10-dihydro-9,10-éthano-(1,2)-anthracènes
US3455928A (en) * 1960-11-29 1969-07-15 Ciba Geigy Corp 9:10-dihydro-9:10-ethanoanthracen-9-alkanamides
NL127069C (cs) * 1961-10-10
FR176F (cs) * 1965-05-19
US3489799A (en) * 1967-09-26 1970-01-13 Ciba Geigy Corp Ethano-anthracenes
CH539602A (de) * 1969-03-25 1973-09-14 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten 9-(Aminoalkyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazenen
ES367292A1 (es) * 1968-05-16 1971-05-01 Ciba Geigy Procedimiento para la obtencion de 9-(aminoalquilo)-9,10- dihidro - 9,10-etanoantracenos sustituidos.
US3706765A (en) * 1969-01-03 1972-12-19 Ciba Geigy Corp Hydroxyethano-anthracenes
DE2021668A1 (de) * 1969-05-10 1970-11-19 Ciba Geigy Neue Amine und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3870796A (en) * 1970-11-27 1975-03-11 Ciba Geigy Corp Pharmaceutical preparation
US4017542A (en) * 1971-02-23 1977-04-12 Ciba-Geigy Corporation 9-(2-Hydroxy-3-amino-propyl)-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracenes and salts thereof
US4045580A (en) * 1971-02-23 1977-08-30 Ciba-Geigy Corporation Pharmaceutical preparation using 9-(2-hydroxy-3-amino-propyl)-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracenes as antidepressants
JPS5911576B2 (ja) * 1975-07-07 1984-03-16 住友化学工業株式会社 新規なメタノ−アントラセン誘導体の製造法
GB1508669A (en) * 1974-12-13 1978-04-26 Sumitomo Chemical Co Methanoanthracene derivative and a process for the preparation thereof
US4358620A (en) * 1974-12-13 1982-11-09 Sumitomo Chemical Company, Limited 9-Formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracene
JPS527972A (en) * 1975-07-07 1977-01-21 Sumitomo Chem Co Ltd Process for preparing novel morpholine derivatives
JPS5268170A (en) * 1975-12-03 1977-06-06 Sumitomo Chem Co Ltd Preparation of novel methano-anthracene derivatives
GB1531278A (en) * 1975-12-15 1978-11-08 Shionogi & Co 9,10-dihydro-9,10-methanoanthracene n-oxide derivatives and the production thereof
JPS5910654B2 (ja) * 1976-04-07 1984-03-10 住友化学工業株式会社 新規なメタノ−アントラセン誘導体
JPS5936621B2 (ja) * 1976-05-19 1984-09-05 大塚製薬株式会社 新規なカルボスチリル誘導体
US4318926A (en) * 1979-08-14 1982-03-09 Ciba-Geigy Corporation Method of curing or alleviating herpes infections and pharmaceutical compositions suitable therefor
US5226570A (en) * 1991-07-16 1993-07-13 Fabio Pedrini Self-centering roof rack
GB9117639D0 (en) * 1991-08-15 1991-10-02 Ici Plc Therapeutic compounds
GB9216298D0 (en) * 1991-08-15 1992-09-16 Ici Plc Piperidine derivatives
JP3005175U (ja) 1993-08-23 1994-12-13 有限会社サンエイ レンタルショップ用ビデオケース

Also Published As

Publication number Publication date
FI923662A (fi) 1993-02-16
US5550136A (en) 1996-08-27
HUT66623A (en) 1994-12-28
TW222622B (cs) 1994-04-21
GB9216297D0 (en) 1992-09-16
NO923198L (no) 1993-02-16
IE922587A1 (en) 1993-02-24
JPH05246988A (ja) 1993-09-24
KR930004234A (ko) 1993-03-22
ES2092645T3 (es) 1996-12-01
AU652653B2 (en) 1994-09-01
FI923662A0 (fi) 1992-08-14
EP0532177A1 (en) 1993-03-17
US5399568A (en) 1995-03-21
DE69214586D1 (de) 1996-11-21
DK0532177T3 (da) 1997-03-24
AU2101792A (en) 1993-02-18
EP0532177B1 (en) 1996-10-16
NO923198D0 (no) 1992-08-14
KR100233209B1 (ko) 1999-12-01
GR3021399T3 (en) 1997-01-31
NZ243954A (en) 1995-09-26
US5719166A (en) 1998-02-17
IL102806A0 (en) 1993-01-31
DE69214586T2 (de) 1997-03-20
HU9202641D0 (en) 1992-10-28
JP3281047B2 (ja) 2002-05-13
ATE144252T1 (de) 1996-11-15
CA2076168A1 (en) 1993-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60112791T2 (de) Piperidin mch antagonisten und ihre verwendung in der behandlung von obesität
EP0533344B1 (en) Methanoanthracenes as dopamine antagonists
JPH02169569A (ja) 環状アミン誘導体を含有する医薬
US5646283A (en) Tetracyclic compound
HUE025163T2 (en) New compounds that are histamine H3 receptor ligands
US5512575A (en) Methanoanthraceneyl methyl piperidinyl compounds
CZ251892A3 (en) Methanoanthracene derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised
JP2006508110A (ja) 新規な２，３−ジヒドロ−４（１ｈ）−ピリジノン誘導体、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物
WO2001014385A1 (fr) Derives de dihydrobenzofuran, leur procede de preparation et agents
AP521A (en) Piperidinyl compounds
TW403744B (en) Piperidinyl compounds