Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten 9 -(Aminoalkyl) -12-acyloxy-9,i0 -dihydro-9,i0 -äthano-anthrazenen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 9-(Aminoalkyl) 9,10-dihydro- 9,10-äthano-anthrazenen mit dem Kern der Formel
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die in 12-Stellung eine acylierte Hydroxylgruppe aufweisen, und ihren Salzen.
Der N-substituierte Aminoalkylrest in 9-Stellung ist vorzugsweise ein N-substituierter Aminoniederalkylrest, worin der die substituierte Aminogruppe mit dem Anthrazenkern verbindende Alkylenrest vor allem ein niederer gerader oder verzweigter Alkylenrest mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, wie z. B. der Methylen-, Äthylen-(1,2)-, Äthyliden-, Propylen-(1,2)-, Propylen-(1,3)-, Propyliden-, Butyliden-, Butylen-(1,2)-, Butylen-(1,3)-, Butylen -(2,3)- oder Butylen-(1,4)-rest.
Die Aminogruppe des N-substituierten Aminoalkylrests kann sekundär oder insbesondere tertiär sein, vorzugsweise ist sie eine durch Reste aliphatischen Charakters mono- oder insbesondere disubstituierte Aminogruppe. Als Reste aliphatischen Charakters werden hier und im folgenden solche Reste bezeichnet, deren erstes, mit dem Stickstoffatom verbundenes Kohlenstoffatom nicht Glied eines aromatischen Systems ist.
Als Substituenten einer sekundären oder tertiären Aminogruppe sind demnach beispielsweise zu nennen: niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome, in der Kohlenstoffkette unterbrochen sein können.
Niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters als Substituenten der Aminogruppen sind vor allem höchstens 8 Kohlenstoffatome aufweisende Alkyl-, Alkenyl-, Alkylen-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Cycloalkenyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Aralkyl- oder Aralkenylreste, wie z. B. Phenylniederalkyl- oder -alkenylreste, z. B. ein Benzyl-, Phenyläthyl- oder Cinnamylrest, die auch, z. B. durch niedere Alkylreste, niedere Akoxygruppen, Halogenatome, Trifluormethylgruppen und/oder Nitrogruppen, substituiert sein können.
Durch Heteroatome unterbrochene Reste dieser Art sind vor allem Oxaalkyl-, Oxaalkylen-, Azaalkylen- oder Thiaalkylenreste. Zu nennen als Substituenten der Aminogruppen sind insbesondere Methyl-, Äthyl-, Allyl-, Propyl-, Isopropyl-, Methallyl-, Propargyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, oder Heptylteste, 3-Oxabutyl-, 3-Oxypentyl-, 3-Oxaheptyl-, Butylen-(1,4)-, Pentylen-(1,5)-, Hexylen-(1,5)-, Hexylen-(1,6)-, Hexylen-(2,5)-, Heptylen-(1,7)-, Heptylen (2,7)-, Heptylen-(2,6)-, 3-Oxapentylen-(1,5)-, 3-Thiapen tylen-( 1,5)-, 2,4-Dimethyl-3-thiapentylen-(1,5)-, 3-Azapentylen-(1,5)-, 3-Niederalkyl-3-aza-pentylen-(1,5)-, wie 3-Methyl-3-aza-pentylen-(1,5)-, 3-Oxahexylen-(1,6)- oder 3-Azahexylen-(1,6)-reste, gegebenenfalls niederalkylierte, wie methylierte, Cyclopropyl-,
Cyclopentyl- oder Cyclohexylreste oder Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylmethyloder -äthylreste.
Die substituierte Aminogruppe ist vor allem eine Monooder insbesondere Di-niederalkylaminogruppe, wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isopropyl-, sek.-Butyl-, Dimethyl-, Diäthyl-, N-Methyl-N-äthyl-, Dipropyl-, Diisopropyl-, Dibutyl-, Di-sek.-butyl- oder Di-amyl-aminogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte und/oder im Ring ss-einfach ungesättigte Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Piperazino-, N'-Niederalkyl-piperazino-, Thiomorpholino- oder Morpholinogruppe.
Acylierte Hydroxylgruppen sind im allgemeinen durch Carbonsäurereste, z. B. aliphatische oder aromatische Carbonsäurereste, substituierte Hydroxylgruppen, wie z. B. durch Benzoesäuren veresterte Hydroxylgruppen, wie die Benzoyloxygruppe, oder insbesondere niedere Alkanoyloxygruppen, vor allem solche mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, wie Propionyloxy-, Butyryloxy-, Caproyloxy- oder vor allem Acetoxygruppen.
Die neuen Verbindungen können weitere Substituenten enthalten.
So können sie beispielsweise an den aromatischen Ringen (Stellungen 1-8) niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome, Trifluoromethylgruppen und/oder Nitrogruppen enthalten. Dabei besitzt vorteilhaft jeder der beiden Kerne (Stellungen 1 bis 4 bzw. 5 bis 8) nicht mehr als zwei, vorzugsweise höchstens einen der genannten Substituenten.
Ferner können die neuen Verbindungen in einer der Stellungen 11 oder 12 weitere Substituenten tragen. Als Substituenten kommen dabei vor allem niedere Alkylreste, insbesondere Methylreste, in Betracht.
Ein niederer Alkylrest an einem Kohlenstoffatom ist insbesondere ein Alkylrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. ein Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylrest oder ein gerader oder verzweigter, in beliebiger Stellung verbundener Butyl-, Pentyl- oder Hexylrest.
Niedere Alkoxygruppen sind insbesondere solche mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- oder Butoxygruppen und als Halogenatome kommen vor allem Fluor-, Chlor- oder Bromatome in Betracht.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine psychotrope Wirkung. So bewirken sie, wie sich im Tierversuch, z. B. an Mäusen bei oraler Gabe in Dosen von 30 bis 100 mg/kg zeigt, eine Hemmung der durch Mescalin erzeugten psychomotorischen Erregung. Die neuen Verbindungen können daher als Psychopharmaka Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel
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worin R einen niederen Alkanoylrest, z. B. den Acetylrest, alk einen niederen Alkylenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, vor allem den Rest der Formel -(CH2)n-, worin n für 1, 2 oder 3 steht, bedeutet, Ro für eine Mono- oder insbesondere Diniederalkylaminogruppe, z.
B. eine Mono- oder vor allem Dimethylaminogruppe, eine Benzylaminogruppe, eine gegebenenfalls im Ring ss-einfach ungesättigte und/oder C-niederalkylierte Piperidino- oder Pyrrolidinogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino- oder N' -Niederalkylpiperazino- Gruppe, wie N'-Methyl-piperazinogruppe, steht und R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, niedere Alkylgruppen, niedere Alkoxygruppen, vor allem Methoxy, Halogenatome, vor allem Chlor, Nitrogruppen oder vorzugsweise Wasserstoffatome bedeuten, vor allem das 9-(Dimethylaminomethyl)-12-acetoxy-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthrazen, das beispielsweise bei oraler Gabe in einer Dosis von 30 mg/kg an der Maus eine deutliche mescalinantagonistische Wirkung besitzt.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein N-substituiertes 9-(Aminoalkyl)-9,10-dihydro-9,10- äthanoanthrazen, das in 12-Stellung eine freie 12-Hydroxylgruppe aufweist, acyliert, z. B. in üblicher Weise, vor allem durch Umsetzen mit einer entsprechenden Carbonsäure, vorzugsweise in Form ihrer reaktionsfähigen funktionellen Säurederivate. Reaktionsfähig funktionelle Säurederivate sind z. B.
Säurehalogenide, wie Chloride oder Fluoride, reine oder gemischte Anhydride, z. B. gemischte Anhydride mit Kohlensäuremonoalkylestern, wie Kohlensäuremonoäthyl- oder isobutylester, oder innere Anhydride, wie Ketene.
In erhaltenen Endstoffen, die an der Aminogruppe des Aminoalkylrestes einen hydrogenolytisch abspaltbaren Rest, wie einen a-Aralkylrest, z. B. einen Benzylrest, aufweisen, kann dieser nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Hydrogenolyse, z. B. durch Reduktion mit katalytisch erregtem Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie eines Palladium- oder Platinkatalysators, abgespalten werden.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe- Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate oder Perchlorate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckgemäss, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.
Die neuen Verbindungen können, sofern sie asymmetrische Kohlenstoffatome, z. B. im Aminoalkylrest oder an einem anderen Ort, aufweisen, und je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens 2 asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten auch als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.
Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalil . h -chemischen Unterschiede der Be- standteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung de auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Cam phersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die als Ausgangsstoffe verwendbaren Aminoverbindungen werden je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten.
Salze und freie Verbindungen können, z. B. wie oben beschrieben ineinander umgewandelt werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendbaren Verbindungen können, sofern sie asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen und je nach Anzahl dieser als optische Antipoden, Racemate oder Isomerengemische vorliegen. Isomerengemische und Racemate können, wenn erwünscht, wie oben beschrieben aufgespalten werden.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, ebenfalls nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale z. B. orale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Zu einer Lösungvon 9 g 9-(Dimethylaminomethyl) 12-hydroxy-9 , 10-dihydro-9, 10-äthano-anthrazen in 25 ml Pyridin und 25 ml Triäthylamin gibt man unter Kühlung 15 ml Essigsäureanhydrid, lässt 5 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und erwärmt 2 Stunden unter Rückfluss. Hierauf wird mit Wasserdampf destilliert, durch Zugabe von 10n Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert.
Nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels bleibt das kristalline 9-(Dimethylaminomethyl)- 12- acetoxy 9, 10-dihydro-9, 10-äthano-anthrazen der Formel
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das bei 166-169 schmilzt, zurück.
Beispiel 2
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben kann man von entsprechenden 12-Hydroxyverbindungen das 9-(y-Di methylaminopropyl)-12-acetoxy-9, 10-dihydro-9' 10-äthano- anthrazen, das 9-(y-Morpholinopropyl)- 12-butyryloxy-9,10- dihydro-9,10-äthanol-anthrazen, das 9-(y-Pyrrolidinopro pyl)-12-acetoxy-9,10-dihydro-9,10-äthanol-anthrazen bzw.
das 9-(y-Piperidinopropyl)-12-acetoxy-9,10-dihydro-9,10 äthano-anthrazen und deren Salze, wie Hydrochloride oder Methansulfonate, erhalten.
Beispiel 3
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben kann man durch Acetylierung der entsprechenden 12-Hydroxyverbindungen das 2,6-Dichlor-9-(dimethylaminomethyl)-12 acetoxy-9, 10-dihydro-9' 10-äthano-anthrazen und das 9 (Methylbenzylaminomethyl)- 12-acetoxy-9, 10-dihydro-9, 10- äthano-anthrazen, sowie entsprechende Salze davon, wie das Hydrochlorid oder das Methansulfonat, erhalten.
Beispiel 4
Durch katalytische Reduktion von 9-(Cyclopropylbenzyl aminomethyl)-12-acetoxy-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthra- zen (erhältlich durch Acetylierung von 9-(Cyclopropylbenzylaminomethyl)-12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen) erhält man das 9-Cyclopropylaminomethyl)-12 acetoxy-9 , 10-dihydro-9, 10-äthano-anthrazen) und seine Salze, wie das Hydrochlorid oder Methansulfonat.