CH507902A

CH507902A - Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 9-(Aminoalkyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazenen

Info

Publication number: CH507902A
Application number: CH1049870A
Authority: CH
Inventors: Max Dr Wilhelm; Walter Dr Riess
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1968-05-16
Filing date: 1968-05-16
Publication date: 1971-05-31
Also published as: CH507897A; CH507898A; CH512424A; CH507901A; BR6908848D0

Description

Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 9-(Aminoalkyl)-9,10-dihydro-9910-äthano-anthrazellen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 9-(Aminoalkyl)-9,10dihydro-9, 1 0-äthano-anthrazenen mit dem Kern der Formel
EMI1.1
die in 12-Stellung eine Hydroxylgruppe oder eine Oxogruppe aufweisen, und ihrer Salze.

Der N-substituierte Aminoalkylrest in 9-Stellung ist vorzugsweise ein N-substituierter Aminoniederalkylrest, worin der die substituierte Aminogruppe mit dein Anthrazenkern verbindende Alkylenrest vor allem ein niederer gerader oder verzweigter Alkylenrest mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, wie z. B. der Methylen-, ithylen-(1,2)-, Athyliden-, Propylen-(1,2)-, Propylen-(1,3)-, Propyliden-, Butyliden-, Butylen-(1,2)-, Butylen-(1,3)-, Butylen-(2,3)- oder Butylen-(1,4)-rest.

Die Aminogruppe des N-substituierten Aminoalkylrests kann sekundär oder tertiär sein, vorzugsweise ist sie eine aliphatische Aminogruppe, d. h. eine durch Reste aliphatischen Charakters mono- oder disubstituierte Aminogruppe. Als Reste aliphatischen Charakters werden dabei solche Reste bezeichnet, deren erstes, mit dem Stickstoffatom verbundenes Kohlenstoffatom nicht Glied eines aromatischen Systems ist.

Als Substituenten einer sekundären oder terbiären Aminogruppe sind demnach beispielsweise zu nennen: niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters, die auch durch Heteroatome, wie S uerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome, in der Kohlenstoffkette unterbrochen und/oder, z. B. durch Hydroxylgruppen, substituiert sein können. Niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatisohen Charakters als Substituenten der Aminogruppen sind vor allEem höchstens 8 Kohlenstoffatome aufweisende Alkyl-, Alkenyl-, Alkylen-, A+lkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Cycloalkenyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Aralkyloder Aralkenylreste, wie z. B.

Phenylniederalkyl- oder -alkenylreste, z. B. ein Benzyl-, Phenyläthyl- oder Cinnamylrest, die auch, z. B. durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome, Triflluorome- thylgiuppen und/oder Nitrogruppen, substituiert sein können. Durch Heteroatome unterbrochene Reste dieser Art sind vor allem Oxaalkyl-, Oxaalkylen-, Azaalkylenoder Thiaalkylenreste.

Zu nennen als Substituenten der Aminogruppe sind insbesondere Methyl-, Äthyl-, Allyl-, Propyl-, Isopropyl-, Methallyl-, Propargyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, oder Heptylreste, 3-Oxabutyl-, 3-Oxapentyl-, 3-Oxaheptyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 3-Hydroxypropyl-, Butylen-(1,4)-, Pentylen-(1,5)-, Hexylen-(1,5)-, Hexylen-(1,6)-, Hexylen-(2,5)-, Heptylen-(1,7)-, Heptylen-(2,7)-, Heptylen-(2,6)-, 3-Oxapentylen-(1,5)-, 3 Thiapentylen-(1,5)-, 2,4-Dimethyl-3-thiapentylen-(1,5)-, 3-Aza-pentylen-(1,5)-, 3-Niederalkyl-3-aza-pentylen (1,5)-, wie 3-Methyl-3-aza-pentylen-(1,5)-, 3-(Hydroxyniederalkyl)-3-azapentylen-(1,5)-, wie 3-(ss-Hydroxy äthyl)-3-aza-pentylen-(1,5)-, 3-Oxahexylen-(1,6)- oder 3-Azahexylen-(1,6)-reste, gegebenenfalls niederalkylierte,

wie methylierte, Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylreste oder Cyelopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylmethyl- oder -äthylreste.

Die substituierte Aminogruppe ist vor allem eine Mono- oder Di-niederalkylaminogruppe, wie eine Methyl-, ithyl-, Propyl-, Butyl-, Ilsopropyl-, sek.-Butyl Dimethyl-, Diäthyl-, N-Methyl-N-äthyl-, Dipropyl-, Diisopropyl-, Dibutyl-, Di-sek.-butyl- oder Di-amylaminogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte und/odler im Ring ss-einfach ungesättigte Pyr rolidino- oder Piperidinogruppe oder eine gegebenen falls C-niederalkylierte Piperazino-, N'-Niederalkyl- oder N'-(Hydroxyniederalkyl) -piperazino-, Thiomorpholino- oder Morpholino-gruppe.

Die neuen Verbindungen können weitere Substi- tuenten enthalten.

So können sie beispielsweise an den aromatischen Ringen (Stellungen 1-8) niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome, Trifluoromethylgruppen undXoder Nitrogruppen enthalten. Dabei besitzt vorteilhaft jeder der beiden Kerne (Stellungen 1 bis 4 hzw. 5 bis 8) nicht mehr als zwei, vorzugsweise höchstens einen der genannten Substitue,nten.

Ferner können die neuen Verbindungen in einer der Stellungen 11 oder 12 substituiert sein. Als Sulb- stituenten kommen dabei vor allem niedere Alkylreste, insbesondere Methylreste, in Betracht.

Ein niederer Alkylrest an einem Kohlenstoffatom ist insbesondere ein Alkylrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. ein Methyl-, Ätlhyl-, Propyl- oder Isopropylrest oder ein gerader oder verzweigter, in beliebiger Stellung verbundener Butyl-, Pentyl- oder Hexylrest.

Niedere Alkoxygruppen sind insbesondere solche mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- oder Butoxygruppen und als Halogenatome kommen vor allem Fluor-, Chlor- oder Bromatome in Betracht.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharma- kologische Eigenschaften, insbesondere eine psychotrope Wirkung. So bewirken sie, wie sich im Tierversuch, z.B. an Mäusen bei oraler Gabe in Dosen von 30 bis 100 mg/kg zeigt eine Hemmung der durch Mescalin erzeugten psycbomotorischen Erregung. Die neuen Verbindungen können daher als Psychopharmaka Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmlakologisch wirksamen Verbindungen.

Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel
EMI2.1
sowie die Verbindungen der Formel
EMI2.2
worin aik einen niederen Alkylenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, vor allem den Rest der Formel -(CH2)n-, worin n für 1, 2 oder 3 steht, bedeutet R" für eine Mono- oder Di-niederaikyiaminogruppe, vor allem eine Mono- oder Dimethylaminogruppe, eine Benzylaminogruppe, eine gegebenenfalls im Ring ss-einfach ungesättigte und/oder C-niederalkylierte Piperidino- oder Pyrrolidinogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalky- lierte Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N' Niederalkylpiperazino- oder N'-(Hydroxyniederalkyl)piperazinogruppe,

wie N'-Methyl- oder N'-(ss-Hydroxy- äthyl)-piperazinogruppe, steht und R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, niedere Alkylgruppen, niedere Alkoxygruppen, vor allem Methoxy, Halogenatome, vor allem Chlor, Nitrogruppen oder vorzugsweise Wasserstoffatome bedeuten, und insbesondere das 9-(&gamma;-Dimethylaminopropyl)-1 2-oxo-9, 1 O-dihydro- 9,10-äthanoanthrazen, das 9-(&gamma;-Methylaminopropyl)-
12-oxo-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthrazen.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einem 9,10-Dihydro-9,10-äthano-anthrazen, dias in 12-Stellung eine Acyloxygruppe aufweist und in 9-Stellung einen N-substituierten Aminoaikylrest trägt, oder in einem Salz davon, die Acyloxygruppe zur Hydroxylgruppe reduziert.

Eine Acyloxygruppe ist dabei vor allem eine durch Carbonsäurereste, z.B. aliphatische oder aromatische Carbonsäurereste, substituierte Hydroxylgruppe, wie z.B. eine durch Benzoesäuren veresterte Hydroxylgruppe, wie die Benzoyloxygruppe, oder insbesondere eine niedere Alkanoyloxygruppe, vor allem eine solche mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Propionyloxy-, Butyryloxy-, Caproyloxy- oder vor allem eine Acetoxygruppe.

Die Reduktion zur freien Hydroxylgruppe kann in üblicher Weise erfolgen, z. B. mit einem Ester-Reduk- tionsmittel, wie Natrium in einem niederen Alkanol, einem Dileichtmetallhydrid, wie Lithin maluminou m- hydrid, oder katalytisch in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie eines Kupferchromit-katalysators.

In erhaltenen Verbindungen kann man die Hydroxylgruppen in 12-Stellung zur Oxogruppe oxydieren.

Die Oxydation kann in üblicher Weise erfolgen, beispiel,sweise durch Behandeln mit Oxydationsmitteln, z. B. Chrom-(VI)-Verbindungen, wie Chromsäure oder Chromtrioxyd/Pyridin, Hypohalogeniten, wie tert.-Butylhypochlorit, Kupfeir(II )-Salzen, z. B.

Kupfersulfat, Wismutoxyd, oder beispielsweise nach der Methode von Oppenauer, z.B. durch Behandeln mit Ketonen, wie Niederalkanonen, z.B. Aceton, Cycloaikanonen, wie Cyclohexanon, oder Chinonen in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren, wie Metallsalzen. insheson- dere Aluminiumsalzen, von verzweigten niederen Alka- nolen wie Aluminium- tert.-Butyiat oder Aluminium- isoproylat, oder Aluminiumphenolaten.

In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.

So kann man beispielsweise in Verbindungen, in denen die Aminogruppe der Aminoalkylgruppe eine sekundäre Aminogruppe oder eine N'-unsubstituierte Piperazinogruppe ist, in diese Reste aliphatischen Charakters einführen. Dies geschieht durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols oder einem Epoxyd.

Reaktionsfähige Ester sind dabei vor allem Ester mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwassersroffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, mit Schwefelsäure, oder mit Arylsulfonsäuren, wie Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfons äure.

Diese nachträglichen Umwandlungen können einzeln oder in Kombination und in beliebiger Reihenfolge volr- genommen werden.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in Ider Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z.B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Basen übergeführt werden.

Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen. Als solche Säuren seien bei- spielsweise genannt:

Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carhon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxyrnalein oder Brenztrau- bens äure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Amilnobenzoe-, Antbranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Amirno- salicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure;

Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate oder Perchlorate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. In folge der engen Beziehungen zwischen den Verbindun- gen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckgemäss, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Ver- fahrensschritte durchführt, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenen- falls in Form ihrer Salze vorliegt.

Die neuen Verbindungen können, sofern sie asymmetrische Kohlenstoffatome, z. B. im Aminoalkylrest oder an einem anderen Ort, aufweisen, und je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens 2 asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten auch als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.

Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die hei- den stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Losungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Fonnen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Grup pen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können falls sie neu sind, ebenfalls nach an sich bekannten Methoden erhalten werden, z. B. analog wie in den Beispielen be- schrieben.

Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, wel- che sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale, z. B. orale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

Die neuen Verbindungen können auch in der Tier- medizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
Eine Lösung von 12 g 9-(Dimethylaminoinethyl)- 12-acetoxy-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran wird unter Rühren zu 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 75 ml Tetrahydrofuran getropft. Das Reaktionsgemisch wird während einer Stunde bei 50 gerührt und anschliessend bei 10 durch Zugabe von 5 ml Wasser, 5 ml 15 % iger Natronlauge und nochmals 15 mi Wasser zersetzt. Der aus'gefallene Niederschlag wird filtriert, und das Filtrat dampft man im Vakuum ein.

Der Rückstand wird aus Äthanol um kristallisiert, und man erhält 9-(Dimethylaminomethyl)- 12 - hydroxy - 9,10 -dihydro-9,10-äthano -anthrazen der Formel
EMI3.1
in Kristallen vom F. 150-154 . Das Methansulfonat schmilzt bei 213-214 .

In analoger Weise kann man die folgenden Verbindungen herstellen: a) 9-(Äthylaminomethyl)-12-hydroxy-9,10-dihydro
9,10-äthano-anthrazen, F. 142, F. des Hydro chlorids 246 , b) 9-(Diäthylaminomethyl)-12-hydroxy-9,10 dihydro-9,10-äthano-anthrazen, F. 114-116 ,
F. des Hydrochlorids 239-240^, c) 9-(Benzylaminomethyl)-12-hydroxy-9,10 dihydro-9,10-äthano-anthrazen, F. 120-121 ,
F. des Hydrochlorids 278-279 , d) 9-(&gamma;-Methylaminopropyl)-12-hydroxy-9,10- dihydro-9,10-äthano-anthrazen, F. 132-135 ,
F. des Methansulfonats 168-170 , e) 9-(&gamma;-Dimethylaminopropyl)-12-hydroxy-9,10- dihydro-9,10-äthano-anhtrazen-hydrochlorid, f) 9-[&gamma;

;-(N'-[ss-hydroxyäthyl]-piperazino)- propyl]- 2-hydroxy-9, 1 0-dihydro-
9,10-äthano-anthrazen-dihydrochlorid, g) 9-(&gamma;-Morpholinopropyl)-12-hydroxy-9,10- dihydro-9,10-äthano-anthrazen-methansulfonat, h) 9-( &gamma;-Pyrrolidinopropyl)- 1 2-hydroxy-9, 10- dihydro-9, 1 0-äthano-anthrazen, i) 9-(&gamma;-Piperidinopropyl)-12-hydroxy-9,10- dihydro-9,10-äthano-anthrazen-methansulfonat, k) 9-(Cyclopropylaminomethyl)-12-hydroxy
9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen, l) 9-Dimethylaminomethyl)-12-methyl-12-hydroxy
9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen sowie m) 2,6-Dichlor-9-(dimethylaminomethyl)-12 hydroxy-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen.

Beispiel 2
Durch Oxydation der entsprechenden 1 2-Hydroxyl- verbindungen kann man die folgenden Verbindungen erhalten: a) 9-(&gamma;-Methylaminopropyl)-12-oxo-9,10-dihydro-
9,10-äthano-anthrazen-methansulfonat, b) 9-(Äthylaminomethyl)-12-oxo-9,10-dihydro 91 0-äthano-anthrazen, viskoses Ö1, c) 9-(Benzylaminomethyl)-12-oxo-9,10-dihydro
9,10-äthano-anthrazen-hydrochlorid, d) 9-(&gamma;

;-Dimethylaminopropyl)-12-oxo-9,10- dihydro-9,10-äthano-anthrazen-hydrochlorid, e) 2,6-Dichlol 9- (dimethyiaminomethyl)-1 2-oxo-
9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen methansulfonat, f) 9-(Diäthylaminomethyl)-12-oxo-9,10-dihydro
9,10-äthano-anthrazen sowie g) 9-(Dimethylaminomethyl)-12-oxo-9,10-dihydro
9,10-äthano-anthrazen, F. 149-153 , F. des
Hydrochlorids 149-1539.

PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von N-substituierten
9-(Aminoalkyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano anthrazenen, die in 1 2-Stellung eine Hydroxyligruppe aufweisen, und ihrer Salze. dadurch gekennzeichnet, dass man in einem 9,10-Dihydro-9,10-äthano-anthrazen, das in 12-Steiiung eine Acyloxygruppe aufweist und in 9-Stellung einen N-substituierten Aiminoalkylrest trägt, oder in einem Salz davon, die Acyloxygruppe zur Hydroxylgruppe reduziert.

UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin die 12-Acyloxygruppe eine niedere Alkanoyloxygruppe ist.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert.

3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, in denen die Aminogruppe der Aminoalkylgruppe eine sekundäre Aminogruppe oder eine N'-unsubstituierte Piperazinogruppe ist, in diese durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols oder einem Epoxyd Reste aliphatischen Charakters einführt.

4. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichneXt, dass man Verbindungen der Formel
EMI4.1
worin alk einen niederen Alkylenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, R" für eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe, eine Benzylaminogruppe,

eine gegebenenfalls im Ring /S-einfach ungesättigte und/oder C-niederalkylierte Piperidino- oder Pyrrolidinogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Morpho lino-, ThiomorpholSino-, Piperazino-, N'-Niederalkyl- piperazino- oder N'-(Hydroxyniederalkyl)-piperazinogruppe steht und R1 und R2 niedere Alkylgruppen, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome, Nitrogruppen oder Wasserstoffatom bedeuten, oder ihre Salze herstellt.

5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der in Unteranspruch 4 gezeigten Formel herstellt, worin R@ eine Mono- oder Dimethylaminogruppe bedeutet und R1 und R. für Wasserstoff stehen.

6. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man gegebenenfalls erhaltene Isomerengemische in die Isomeren auftrennt.

7. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man gegebenenfalls erhaltene Racemate in die optischen Antipoden spaltet.

8. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Basen umwandelt.

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. a) 9-(Äthylaminomethyl)-12-hydroxy-9,10-dihydro 9,10-äthano-anthrazen, F. 142, F. des Hydro chlorids 246 , b) 9-(Diäthylaminomethyl)-12-hydroxy-9,10 dihydro-9,10-äthano-anthrazen, F. 114-116 , F. des Hydrochlorids 239-240^, c) 9-(Benzylaminomethyl)-12-hydroxy-9,10 dihydro-9,10-äthano-anthrazen, F. 120-121 , F. des Hydrochlorids 278-279 , d) 9-(γ-Methylaminopropyl)-12-hydroxy-9,10- dihydro-9,10-äthano-anthrazen, F. 132-135 , F. des Methansulfonats 168-170 , e) 9-(γ-Dimethylaminopropyl)-12-hydroxy-9,10- dihydro-9,10-äthano-anhtrazen-hydrochlorid, f) 9-[γ

;-(N'-[ss-hydroxyäthyl]-piperazino)- propyl]- 2-hydroxy-9, 1 0-dihydro- 9,10-äthano-anthrazen-dihydrochlorid, g) 9-(γ-Morpholinopropyl)-12-hydroxy-9,10- dihydro-9,10-äthano-anthrazen-methansulfonat, h) 9-( γ-Pyrrolidinopropyl)- 1 2-hydroxy-9, 10- dihydro-9, 1 0-äthano-anthrazen, i) 9-(γ-Piperidinopropyl)-12-hydroxy-9,10- dihydro-9,10-äthano-anthrazen-methansulfonat, k) 9-(Cyclopropylaminomethyl)-12-hydroxy 9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen, l) 9-Dimethylaminomethyl)-12-methyl-12-hydroxy 9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen sowie m) 2,6-Dichlor-9-(dimethylaminomethyl)-12 hydroxy-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen.

Beispiel 2 Durch Oxydation der entsprechenden 1 2-Hydroxyl- verbindungen kann man die folgenden Verbindungen erhalten: a) 9-(γ-Methylaminopropyl)-12-oxo-9,10-dihydro- 9,10-äthano-anthrazen-methansulfonat, b) 9-(Äthylaminomethyl)-12-oxo-9,10-dihydro 91 0-äthano-anthrazen, viskoses Ö1, c) 9-(Benzylaminomethyl)-12-oxo-9,10-dihydro 9,10-äthano-anthrazen-hydrochlorid, d) 9-(γ

;-Dimethylaminopropyl)-12-oxo-9,10- dihydro-9,10-äthano-anthrazen-hydrochlorid, e) 2,6-Dichlol 9- (dimethyiaminomethyl)-1 2-oxo- 9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen methansulfonat, f) 9-(Diäthylaminomethyl)-12-oxo-9,10-dihydro 9,10-äthano-anthrazen sowie g) 9-(Dimethylaminomethyl)-12-oxo-9,10-dihydro 9,10-äthano-anthrazen, F. 149-153 , F. des Hydrochlorids 149-1539.

PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 9-(Aminoalkyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano anthrazenen, die in 1 2-Stellung eine Hydroxyligruppe aufweisen, und ihrer Salze. dadurch gekennzeichnet, dass man in einem 9,10-Dihydro-9,10-äthano-anthrazen, das in 12-Steiiung eine Acyloxygruppe aufweist und in 9-Stellung einen N-substituierten Aiminoalkylrest trägt, oder in einem Salz davon, die Acyloxygruppe zur Hydroxylgruppe reduziert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin die 12-Acyloxygruppe eine niedere Alkanoyloxygruppe ist.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert.

3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, in denen die Aminogruppe der Aminoalkylgruppe eine sekundäre Aminogruppe oder eine N'-unsubstituierte Piperazinogruppe ist, in diese durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols oder einem Epoxyd Reste aliphatischen Charakters einführt.

4. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichneXt, dass man Verbindungen der Formel EMI4.1 worin alk einen niederen Alkylenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, R" für eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe, eine Benzylaminogruppe,

eine gegebenenfalls im Ring /S-einfach ungesättigte und/oder C-niederalkylierte Piperidino- oder Pyrrolidinogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Morpho lino-, ThiomorpholSino-, Piperazino-, N'-Niederalkyl- piperazino- oder N'-(Hydroxyniederalkyl)-piperazinogruppe steht und R1 und R2 niedere Alkylgruppen, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome, Nitrogruppen oder Wasserstoffatom bedeuten, oder ihre Salze herstellt.

5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der in Unteranspruch 4 gezeigten Formel herstellt, worin R@ eine Mono- oder Dimethylaminogruppe bedeutet und R1 und R. für Wasserstoff stehen.

6. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man gegebenenfalls erhaltene Isomerengemische in die Isomeren auftrennt.

7. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man gegebenenfalls erhaltene Racemate in die optischen Antipoden spaltet.

8. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Basen umwandelt.

9. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der

Unteranspräche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Basen in die Salze umwandelt.

PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach Patentanspruch I erhaltenen 12-Hydroxyverbindungen zur Herstellung der entsprechenden 12-Oxoverbindungein, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen 12-Hydroxyverbindungen die Hydroxygruppe zur Oxogruppe oxydiert.