DE3039960A1 - Alkylphenylester von 5z, 8z, 11z, 14z, 17z-eicosapentaensaeuren und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Alkylphenylester von 5z, 8z, 11z, 14z, 17z-eicosapentaensaeuren und verfahren zu ihrer herstellung

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DE3039960A1
DE3039960A1 DE19803039960 DE3039960A DE3039960A1 DE 3039960 A1 DE3039960 A1 DE 3039960A1 DE 19803039960 DE19803039960 DE 19803039960 DE 3039960 A DE3039960 A DE 3039960A DE 3039960 A1 DE3039960 A1 DE 3039960A1
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    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents

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Description

Alkylphenylester von 5Z,8Z,11Z,142,17Z-Eicosapentaensäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft Alkylphenylester von 5Z,8Z,11Z,14Z, 17z-Eicosapentaensäuren der allgemeinen Formel
COGX
CH3
worin R1 ein Wasserstoffatom, eine 2-Alkylgruppe oder eine 3-Alkylgruppe darstellt, R" ein Wasserstoffatom oder eine 2-Alkylgruppe bedeutet, wobei jedoch R" nur ein Wasserstoffatom bedeutet, wenn R1 eine 3-Alkylgruppe darstellt, und X einen durch eine oder mehrere Alkylgruppen substituierten Phenylrest bedeutet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind pharmakologisch brauchbar.
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Als Alkylgruppen R1 und R" werden diejenigen mit weniger als 3 Kohlenstoffatomen, d.h. die Methyl- und Ethylgruppe, btevorzugt. Als substituierte Phenylrestetfwerden diejenigen mit weniger als 4 Alkylsubstituenten, die jeweils weniger als 5 Kohlenstoffatome enthalten, d.h. mit Methyl-, Ethyl-, 1-Methylethyl-, 1,I-Dimethylethyl-, Propyl-, 1-Methylpropyl- und Butylgruppen als Substituenten, bevorzugt.
Die erfindmigsgemäßen Verbindungen sind brauchbar aufgrund ihrer wertvollen pharmakologischen Eigenschaften. Beispielsweise sind die erfindungsgemäßen Verbindungen außerordentlich wirksame Inhibitoren der Blutplättchenaggregation. Darüberhinaus stellen sie antisekretorische Mittel dar.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als Inhibitoren der Blutplättchenaggregation ist aus den ■.,-_ Ergebnissen der folgenden Versuche ersichtlich: Aus der Fortpflanzung ausgeschiedene (retired breeder) männliche Charles River-Ratten COBS CD-1 mit einem Alter von 6 bis 9 Monaten und einem Gewicht von jeweils 500 bis 700 g werden einzeln in einen Käfig gesetzt und bei einer Standardnahrung für Ratten plus Wasser in unbegrenzter Menge gehalten. Diese Tiere sind bekanntlich durch eine spontane Blutplättchenaggregation ausgezeichnet (Saunders et al., Lab.Anim.Sci., Bd. 27 (1977), Seite 757). Die Wirksamkeit einer Verbindung, von der beobachtet wurde, daß sie die Hemmung der Aggregation einleitet, wird bewertet, indem man (1) jedem Tier einer Gruppe von 4 Tieren in den Magen (intragastrically) eine von mindestens 4 annähernd verschiedenen Dosen einer Verbindung, gelöst oder suspendiert in 1 ml/kg eines inerten Trägers, wie Polyethylenglykol oder Wasser, verabreicht; (2) aus der unteren Vena cava
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039960
3 Stunden nach der Verabreichung durch jede von zwei 5-ml Polypropylenkanülen, die mit Nadeln von 5,08 μ (20-guage) ausgestattet sind und 4 ml gepufferter Citrat"/Formalinlösung bzw. 4 ml gepufferter Citratlösung enthalten (zur Zusammensetzung vgl. die obengenannte Literaturstelle von Saunders et al), 1 ml Blut entnimmt; (3) getrennt den Inhalt jeder Kanüle mischt, den Inhalt dann in 15-ml Zentrifugenröhrchen, die siliconiert sind, überführt, und die Gemische dort für 15. Minuten bei 25°C hält; (4) den Inhalt 14 Minuten bei 17.0 g zentrifugiert; (5) die Anzahl der Plättchen in jeder überstehenden Flüssigkeit durch ein Hämazy^Jfcometer und Phasenkontrastmikroskop \ 430X zählt; (6) für jede Dosis.in jedem Tier das Plättchenaggregationsverhältnis (PAR) bestimmt, indem man die Anzahl Plättchen in der überstehenden Citrat-/Formalinlösung durch die Anzahl Plättchen in der überstehenden Citratlösung dividiert; und (7) die mittleren PAR-Werte als Ordinate gegen die entsprechenden Dosen als Abszesse aufträgt, nach der Methode der kleinsten Quadrate eine Linie hindurch*- legt, und daraus die Dosis abliest,bei der der PAR-Wert 0,85 beträgt, ein Wert, der sich bedeutend (P < 0,05) von dem PAR-Wert von 0,7478 +^ 0,0938 für Kontrollwerte unterscheidet, die einer identischen Behandlung entsprechen mit der Ausnahme, daß keine Verbindung verabreicht wurde, und wobei dieser Wert somit die blutplättcheninhibierende ED 0 der getesteten Verbindung kennzeichnet. Für den 4-(1,1-Dimethylethyl)phenylester der 5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-Eicosapentaensäure wurde nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren eine EDg„ von 6,0 mg/kg gefunden.
Die antisekretorische Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen ist ersichtlich aus den Ergebnissen eines standardisierten Versuches, der im wesentlichen nach der
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Beschreibung in der ÜS-PS 3 690 904 durchgeführt wurde, wobei der vorstehende 4- (1,1-Dimethylethyl)-phenylester der 5Z,8Z, Ti Z,l4Z,17Z-Eicosapentaensäure den Säureausstoß bedeutend (Ρ<, o,o5) verringerte, wenn er subkutan und in den Magen bei einer Dosis von 25 bzw. 50 mg/kg verabreicht wurde.
Die vorstehenden Versuchsergebnisse werden lediglich zur Erläuterung angegeben und sollen keine Beschränkung bedeuten.
Für die therapeutische Anwendung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen üblicherweise mit einem oder mehreren Hilfs- oder Trägerstoffen vereinigt, die für den einzuschlagenden Verabreichungsweg zweckmäßig sind. Für die orale Verabreichung können sie mit Lactose, Saccharose, Stärkepulver, Celluloseestern von Alkansäuren, Cellulosealkylethern, Talkum, Stearinsäure, Magnesiumoxid, Natrium- und Calciumsalzen von Phosphor- und Schwefelsäuren, Gelatine, Arkaziengummi, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon und/öder Polyvinylalkohol vermischt und somit für eine bequeme Verabreichung tablettiert oder verkapselt werden; sie können aber auch in Wasser oder einer vergleichbaren unschädlichen Flüsigkeit gelöst oder suspendiert werden. Die parenterale Verabreichung kann über ein steriles flüssiges Gemisch mit Wasser, Polyethylenglykol, Propylenglykol, Ethanol, Maisöl, Baumwollsamenöl, Erdnußöl, Sesamöl, Benzylalkohol, Natriumchlorid und/oder verschiedenen Puffersystemen bewirkt werden. Andere Hilfsmittel und Verabreichungswege sind in der Pharmazie gut bekannt und weit verbreitet, vgl. z.B. F.W. Martin u.a., "Remington's Pharmaceutical Sciences", 14. Aufl., Merck Publishing Company, Eaton, Pa. 1965.
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Zweckmäßige Dosen für jeden gegebenen Fall hängen natürlich von der Natur und Schwere der zu behandelnden Bedingungen, dem Verabreichungsweg und der zu behandelnden Species Mensch oder Tier einschließlich, ihrer Größe und jeglicher individueller Überempfindlichkeit,, die vorliegt, ab.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht darin, daß man in Dichlormethan bei 00C eine Säure der Formel . .
COOH
mit N,N'-Methantetraylbiscyclohexanamin umsetzt und den erhaltenen, entsprechenden O-Acylisoharnstoff der Formel
NCJEL.:- β 5
in Dichlormethan mit einem Phenol der Formel XOH zur Umsetzung bringt, wobei in den vorstehenden Formeln
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R1 , R" und X die bereits früher angegebenen Bedeutungen aufweisen. Die in 2-Stellung alkylierten Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch hergestellt werden, indem man in Tetrahydrofuran bei -780C unter Stickstoff einen Ester der Formel
COOX
CH-
mit N-Lithium-N-(1-methylethyl)-cyclohexanamin umsetzt und das gebildete, entsprechende Esterenolat der Formel
Li coox ■
in situ mit einem Alkylhalogenid der Formel R1I in Berührung bringt, wobei R1 und X die vorstehenden Bedeutungen aufweisen. Die erhaltene 2-monoalkylierte Verbindung gemäß vorliegenderJErfindung mit der Formel
COOX
CH-
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kann in eine entsprechende 2,2-dialkylierte Verbindung der vorliegenden Erfindung umgewandelt werden, indem man sie in Tetrahydrofuran bei -780C unter Stickstoff mit N-Lithium-N-d-methylethyl) -cyclohexanamin umsetzt und das auf diese Weise erhaltene Esterenolat der Formel
R*
in situ mit einem Alkylhalogenid der Formel R11I umsetzt, worin R" die vorstehende Bedeutung aufweist.'*
Jede der vorstehend angegebenen, 3-alkylierten Säuren, die als Ausgangsmaterialien in dem bevorzugten Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Ester dienen, kann erhalten werden, indem man (1) in Tetrahydrofuran bei -780C unter Stickstoff einen entsprechend ungesättigten Ester der Formel
COOCH3
mit N-Lithium-N-(1-methylethyl)-cyclohexanamin umsetzt; (2) das erhaltene Esterenolat der Formel
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Li
COOCH.
CH.
in situ bei -780C unter Stickstoff mit Diphenyldiselenid umsetzt, wodurch der Lithiumsubstituent durch den Phenylselenorest ersetzt wird; (3) die angegebene 2-Phenylselenoverbindung mit Natriumperjodat in wäßrigem Methanol umsetzt; (4) den auf diese Weise erhaltenen Ov, ß-ungesättigten Ester der Formel
COOCH.
CH.
in wasserfreiem Ether bei -200C mit einem (Dialkylkupfer)-lithium der Formel R1^CuLi umsetzt, worin R1 die vorstehende Bedeutung aufweist, das erhaltene Gemisch anschließend bei Raumtemperatur mit wäßrigem ammoniakalischem Ammoniumchlorid umsetzt; und {5) den 3-alkylierten Ester der Formel
R1
COOCH.
CH.
verseift, der ausfällt durch Erhitzen mit Lithiumjodid in 2,4,6-Trimethylpyridin.
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Die folgenden Beispiele erläutern die erfindungsgemäßen Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung. Wenn nichts anderes angegeben ist, beziehen sich die in den Beispielen angegebenen Temperaturen auf 0C und die relativen Mengenangaben auf Gew.-Teile.
Beispiel 1
Eine Lösung von 149 Teilen 5Z,8Z,11Z,14,17Z-Eicosapentaensäure in etwa 2700 Teilen Dichlormethan wurde bei 00C langsam mit einer Lösung von 107 Teilen Ν,Ν'-Methantetraylbiscyclohexanamin in etwa 800 Teilen Dichlormethan versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde gerührt, dann ließ man es sich im Verlauf von 30 Minuten auf Raumtemperatur erwärmen und filtrierte es. Das Filtrat wurde mit 80 Teilen 4—(1,1— Dimethylethyl)-phenol versetzt. Das auf diese Weise erhaltene Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt,und anschließend wurde das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation unter Stickstoff entfernt. Das Destillationsgut war der 4-(1,1-Dimethylethyl)-phenylester der 5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-Eicosapentaensäure; er wurde gereinigt durch Chromatographieren über Silicagel unter Anwendung von Hexan als Lösungsmittel. Das erhaltene Produkt hatte die Formel
COO —(( XV- C(CH3) 3
CH3
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Beispiel 2
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1, wobei jedoch anstelle des dort eingesetzten 4-(1,1-Dimethylethyl)-phenols 57 Teile 4-Methylphenol verwendet wurden, wurde der 4-Methylphenylester der 5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-Eicosapentaensäure mit der Formel
COO
CEL
erhalten *
Beispiel 3
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1, wobei jedoch anstelle des dort eingesetzten Phenols 80 Teile 2-(1,1-Dimethylethyl) phenol verwendet wurden, wurde der 2-(1,1-Dimethylethyl)-phenylester der 5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-Eicosapentaensäure mit der Formel
COO
CH.
erhalten.
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Beispiel 4
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1, wobei jedoch anstelle des dort verwendeten Phenols 72 Teile 2,4,6-Trimethylphenol eingesetzt wurden, wurde der 2,4,6-Trimethylphenylester der 5Z,8Zf11Z,14Z,17Z-Eicosapentaensäure mit der Formel
COO
CHa
erhalten. .
Beispiel 5
Eine Lösung von 15 Teilen N-(1-Methylethyl)-cyclohexanamin in 445 Teilen Tetrahydrofuran, wurde bei -780C in einer . Stickstoffatmosphäre langsam unter Rühren mit einer Lösung von 7 Teilen Butyllithium in 55 Teilen Hexan versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 15 Minuten bei -780C gerührt, worauf im Verlauf von 30 Minuten bei -780C eine Lösung von 43 Teilen des 4-(1,1-Dimethylethyl)-phenylesters der 5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-Eicosapentaensäure in 445 Teilen Tetrahydrofuran eingerührt wurde. Das auf diese Vieise erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten bei -780C gerührt, zu diesem Zeitpunkt mit 15 Teilen Methyljodid versetzt, worauf man die Reaktionsteilnehmer sich auf Raumtemperatur erwärmen ließ und schließlich das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernte. Das Destillationsgut wurde mit Hexan extrahiert.
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Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen,, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand bestand aus dem 4-(1,1-Dimethylethyl)-phenylester der 2~Methyl-5Z,8 Z,11Z, 14Z,17Z-eicosapentaensäure und wurde weiter durch Chromatographieren über Silicagel unter Anwendung von Hexan als Lösungsmittel gereinigt. Das Produkt hatte die Formel
Beispiel 6
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 5, wobei jedoch anstelle des dort verwendeten 4-(1,1-Dimethylethyl)-phenylesters der 5Zr8Z,11Z,14Z,17Z-Eicosapentaensäure bzw. Methyljodids 42 Teile des 2,4,6-Trimethylphenylesters der 4Z,8Z,11Z, 14Z,17Z-Eicosapentaensäure und 16 Teile Ethyljodid eingesetzt wurden, wurde der 2,4,6-Trimethylphenylester der 2-Ethyl-5Zr8Z,1iZ,17Z-eicosapentaensäure mit der Formel
erhalten.
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CH-
coo-——(*- ^V-
CH3
Beispiel 7
Eine Lösung von 80 Teilen N-d-MethylethyD^cyclohexanamin in 2000 Teilen Tetrahydrofuran wurde bei -780C in einer Stickstoffatmosphäre langsam mit einer Lösung von 32 Teilen Butyllithium in 250 Teilen Hexan versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 15 Minuten bei -780C gerührt und dann im Verlauf von 30 Minuten bei -780C unter Rühren mit einer Lösung von 224 Teilen des 4-{t,l~Dimethylethyl)-pheny!esters der 2-Methyl-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-eicosapentaensäure in 2000 Teilen Tetrahydrofuran versetzt. Das auf diese Weise erhaltene Gemisch, wurde 30 Minuten bei -780C gerührt, anschließend mit 80 Teilen Methyljodid versetzt und dann auf Raumtemperatur erwärmt, worauf das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt wurde. Der Rückstand bestand aus dem 4-(1,1-Dimethylethyl)-phenylester der 2,2-Dimethyl-5Z/8Z,11Z,14Z,17Z-eicosapentaensäure und wurde weiter gereinigt durch Chromatographieren über Silicagel unter Verwendung von Hexan als Lösungsmittel. Das Produkt hatte die Formel
( . CV
CH3
Beispiel 8
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 7, wobei jedoch anstelle des dort verwendeten 4—(1,1-Dimethylethyl)-phenylesters
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der 2~Methyl-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-eicosapentaensäure bzw. Methyljodids 224 Teile des 2,4,6-Trimethylphenylesters der 2-Ethyl-5Z,8Z,11Z,14z,17Z-eicosapentaensäure und 87 Teile Ethyljodid eingesetzt wurden, wurde der 2,4,6-Trimethylphenylester der 2,2-Diethyl-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-eicosapentaensäure erhalten. Das Produkt hatte die Formel
Beispiel 9
A. Eine Lösung von 50 Teilen N-(1-Methylethyl)-cyclohexanamin in etwa 900 Teilen Tetrahydrofuran wurde bei -780C in einer Stickstoffatmosphäre langsam mit einer Lösung von 23 Teilen Butyllithium in 180 Teilen Hexan versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 15 Minuten bei -78°C gerührt, worauf im Verlauf von 30 Minuten bei -78°C eine Lösung von 99 Teilen des Methylesters der 5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-Eicosapentaensäure in 450 Teilen Tetrahydrofuran eingerührt wurde. Das auf diese Weise erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten bei -780C gerührt und anschließend mit einer Lösung von 120 Teilen Diphenyldiselenid in 450 Teilen Tetrahydrofuran versetzt,
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worauf marinas Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen ließ und es dann in 500 Teile einer gesättigten wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid goß. Das ausgefallene Gemisch wurde mit 1,1'-Oxybisethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit 1 %iger|Chlorwasser stoff säure angesäuert, anschließend mit Wasser gewaschen, bis die Waschflüssigkeiten neutral waren, worauf der Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und schließlich durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittel befreit wurde. Der Rückstand bestand aus dem Methylester der 2-Phenylseleno-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-eicosapentaonsäure und wurde weiter gereinigt durch Chromatographieren über Silicagel unter Verwendung von Hexan als Lösungsmittel. Das Produkt hatte die Formel
COOCH
CH.
B. Eine Lösung von 89 Teilen des Methylesters der 2-Phenylseleno-5Z,8Z,HZ,14Z,17Z-eicosapentaensäure in 800 Teilen Methanol wurde unterführen mit einer Lösung von 41 Teilen Natriumperjodat in einem Gemisch aus 400 Teilen Methanol und 500 Teilentoiasser versetzt. Das Rühren wurde noch 1 Stunde fortgesetzt, worauf das Reaktionsgemisch filtriert wurde und
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das Filtrat durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittel befreit wurde. Der Rückstand wurde mit 1,1'-Oxybisethan extrahierte Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittel befreit. Das Destillationsgut war der Methylester der 2E75Z78Z,1 1Z714Z,17Z-Eicosahexaensäure-r der weiter durch Chromatographieren über Silicagel unter Verwendung von Hexan als Lösungsmittel gereinigt wurde. Das Produkt hatte die Formel
COOCH3
CH3
C. Eine Suspension von 31 Teilen Kupfer(I)jodid in 350 Teilen x^asserfreiem 1,1'-Oxybisethan wurde bei -200C unter Rühren mit einer Lösung von 7 Teilen Methyllithium in 15 Teilen wasserfreiem 1,1f-Oxybisethan versetzt. Das Gemisch wurde weitere 10 Minuten bei -200C gerührt und und dann langsam unter Rühren mit einer Lösung von 49 Teilen des Methylesters der 2E7SZ7SZ,11Z,14Z,17Z-Eicosahexaensäure in 350 Teilen wasserfreiem 1,1'-Oxybisethan versetzt und noch eine weitere Stunde bei -200C gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurden 500 Teile einer 10%igen Lösung von Ammoniumchloridfin 10%igem Ammoniumhydroxid eingemischt, und die organische Phase wurde abgetrennt und mit einer gesättigten
1 3QQ19/081Ö
wäßrigen Lösung von Natriumthiosulfat und anschließend Wasser gewaschen, bis die Waschflüssigkeiten neutral waren. Dann wurde das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatographieren über Silicagel unter Verwendung von Hexan als Lösungsmittel gereinigt. Das auf diese Weise isolierte Produkt war der Methylester der 3-Methyl-5Zr8Z,11 Z, 14Z, 1 7Z~eicosapentaensäure mit der Formel
CH.
COOCH
3 -
CH-
D. Ein Gemisch von 3 Teilen des Methylesters der 3-Methyl-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-eicosapentaensäure, 3 Teilen Lithiumjodid und 45 Teilen 2,4,6-Trimethylpyridin wurde 3 Stunden auf 1700C erhitzt, anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und dann zwischen 5%iger Chlorwasserstoffsäure und 1,1'-Oxybisethan verteilt. Die etherische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, bis die Waschflüssigkeiten neutral waren, über Calciumsulfat getrocknet und durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittel befreit.. Der Rückstand bestand aus 3-Methy1-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-eicosapentaensäure mit der Formel
CH.
COOH
CH.
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E. Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch anstelle der dort verwendeten 5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-Eicosapentaensäure 156 Teile 3-Methyl-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-eicosapentaensäure eingesetzt wurden. Auf diese Weise wurde der 4-(1,1-Dimethylethyl)-pheny!ester der 3-Methyl~52,8Z,11Z,14Z,17Z-eicosapentaensäure mit der Formel
CH.
COO
C(CH3)3
CBL
erhalten»
Beispiel 10
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1, wobei jedoch anstelle der dort verwendeten 5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-Eicosapentaensäure bzw. des Phenols 156 Teile 3-Methyl-5Z,8Z, 11 Z, 14Z,17Z-eicosapentaensäure und 72 Teile 2,4,6-Trimethylphenol eingesetzt wurden, wurde der 2,4,6-Trimethylphenylester der 3-Methyl-5Z,8Z,11 Z,'!4Z,17Z-eicosapentaensäure mit der Formel
CH-
COO
CH-
erhalten.
1 30019/Q81Ö
Für: G.D. Searle & Co., Skokie, 111., V.St.A.
Dr.H.J.Wolff Rechtsanvralt
130019/0810

Claims (11)

Patentansprüche:
1./ Alkylphenylester von 5Z,8Z,11 Z, "MZ^ITZ-Eicosapentaensäuren
der allgemeinen Formel
COOX
worin R' ein Wasserstoffatom, eine 2-Alkylgruppe mit weniger als 3 Kohlenstoffatomen oder eine 3-Methylgruppe darstellt? R" ein Wasserstoffatom oder eine 2-Alkylgruppe mit weniger als 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei jedoch R" nur ein Wasserstoffatom bedeutet, wenn R1 eine 3-Methylgruppe darstellt, und X einen durch 1 bis 3 Älkylgruppen mit jeweils weniger als 5 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest darstellt.
2. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel
COOX
3. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel
130019/081Q
039980
_ ο —
COO
worin R eine Älkylgruppe mit weniger als 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.
4. 4-(1,1-Dimethylethyl)-phenylester der 5Z,8Z,11 Z,14Z,17Z-Eicosapentaensäure.
5. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel
ΌΟΧ
worin Rr eine Älkylgruppe mit weniger als 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.
6·. 4-(1,1~Dimethylethyl)-pheny!ester der 2-Methyl-5Z,8Z,11Z-14Z/17Z~eicosapentaensäure.
7. Verbindung nach Anspruch 1.mit der Formel
R1
COOX / ■ "^** on
CH,
130019/0810
worin R1 und R" gleich oder verschieden sein können und jeweils Alkylgruppen mit weniger als 3 Kohlenstoffatomen bedeuten.
8. 4-(1,1-Dimethylethyl)-phenylester der 2,2-Dimethyl-5Zf8Z,11Z,14Z,17 Z-eicosapentaensäure.
9. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel
CH.
COOX
CH
3 .
10. 4- (1,1-Dimethylethyl)-phenylester der 3-Methyl-5Z,8Z,11Z, 14Zr17Z-eicosapentaensäure. .
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) in Dichlormethan bei 00C eine Säure der Formel
COCH
CH.
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worin R' und R" die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit N,N'-Methantetraylbiscyclohexanamin umsetzt und den erhaltenen, entsprechenden O-Acylisoharnstoff der Formel
- NC H _. _ H 6 5.
COOCNHC CHC
O 3
worin R' und R" die vorstehenden Bedeutungen haben, in Dichlonuethan mit einem Phenol der Formel XOH zur Umsetzung bringt, worin X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist, oder
ib) in Tetrahydrofuran bei-78°C unter Stickstoff einen.. Ester der Formel
COOX
worin X die vorstehende Bedeutung aufweist, mit N-Lithium-N-(1-methylethyl)-cyclohexanamin umsetzt und das gebildete Esterenolat der Formel
Li
COOX
CH.
worin X die vorstehende Bedeutung hat, in situ mit einem Alkylhalogenid der Formel R1I in Berührung bringt,
worin R1 die vorstehende Bedeutung aufweist, und gegebenenfalls die erhaltene 2-monoalkylierte Verbindung der Formel
130019/0810
COOX
CH-
worin R1 undbi die vorstehenden Bedeutungen aufweisen/ in Tetrahydrofuran bei ' -780C unter Stickstoff mit N-Lithium-N- (1-methylethyl) -cyclohexanamin umsetzt und das auf diese Weise erhaltene Esterenolat der Formel
R*
worin R1 und X die vorstehenden Bedeutungen haben, in situ mit einem Alkylhalogenid der Formel R11I umsetzt, worin R" die vorstehende Bedeutung aufweist.
130019/0810
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