DE2407016A1

DE2407016A1 - 2-alkoxybenzoylaminosaeuren, verfahren zur herstellung derselben und antipyretisches mittel mit einem gehalt derselben

Info

Publication number: DE2407016A1
Application number: DE19742407016
Authority: DE
Inventors: Juntaro Harada; Tatsuhiko Katori; Takashi Kihara; Shigeru Makino; Giichi Sato; Norio Yumoto
Original assignee: SSP Co Ltd
Current assignee: SSP Co Ltd
Priority date: 1973-02-14
Filing date: 1974-02-14
Publication date: 1974-09-05
Also published as: CH588448A5; DE2407016B2; FR2217316A1; US3927082A; FR2217316B1; GB1418595A; DE2407016C3

Description

2407U16

PP-S S-1 14. Februar 1974

S S PHARMACEUTICAL CO., LTD., Tokyo, Japan

2-Alkoxybenzoylaminosäuren, Verfahren zur Herstellung derselben und antipyretiscb.es Mittel mit einem Gehalt derselben

Die Erfindung betrifft 2-Alkoxybenzoylaminosäuren, ein Verfahren zur Herstellung derselben und antipyretisch v/irkende Mittel mit einem G-ehalt derselben.

Es sind bereits 2-Alkoxybenzoylaminosäuren der nachstehenden Pormel (i) bekannt

UCONH-Y-COOH

wobei R eine Äthyl- oder Allylgruppe bedeutet und wobei Y eine Methylengruppe oder Äthylengruppe bedeutet. Es ist ferner bekannt, daß diese Verbindungen antipyretische, aBalgetische und antispastische Effekte zeigen (Japanische Patentanmeldung ITr. 267/1961).

Es hat sich jedoch gezeigt, daß der antipyretische Effekt nicht so stark ist und auch vergleichsweise nicht lange anhält und daß ferner auch der antispastische Effekt nicht besonders groß ist.

Daher ist es Aufgabe der Erfindung, neue 2-Alkoxybenzoylaminosäuren zu schaffen, welche ausgezeichnete antipyretische, analgetische und antispastische Effekte zeigen, sowie ein Ver-

409836/ 1056

fahren zur Herstellung derselben und ein Mittel mit einem Gehalt derselben.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch 2-Alkoxybenzoylaminosäuren der nachstehenden Formel (i) gelöst

ρ OR

L CONH-X-COOK

wobei R eine Alkylgruppe mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen und Y eine Methylengruppe oder Propylengruppe bedeutet.

Bevorzugte Verbindungen mit besonders großer Aktivität haben die nachstehenden Formeln (II) und (III)

(II)

COKH-CH₂-COOH

OR₂
-CONH-CH₂CH₂CH₂-COOh (HD

wobei R₁ eine Alkylgruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen und R„ eine Alkylgruppe mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung dieser 2-Alkoxybenzoylaminosäuren besteht in der Umsetzung von 2-Alkoxybenzoylhälogeniden (IV) mit Aminosäuren (V) gemäß nachstehendem Formelschema

COX

>R ^-V- or

+ H₂N-Y-COOH >

CONH-Y-COOH

409836/

wobei X ein Halogenatom bedeutet und wobei R und T die
oben angegebene Bedeutung haben. Bei Durchführung dieses Verfahrens wird die-Aminosäure (V) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, aufgelöst und zu der erhaltenen Lösung
■wird die Verbindung (IV) tropfenweise in kleinen Mengen gegeben. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säure-Akzeptors, wie Alkalihydroxyd, Alkalicarbonat oder einer
organischen Base durchgeführt.

Im folgenden werden die antipyretischen und analgetischen Effekte der erfindungsgemäßen 2-Alkoxybenzoylaminosäuren im
Vergleich zu den bekannten Verbindungen erläutert.

(1) Hypothermie bei Mäusen

In physiologischer Kochsalzlösung suspendierte Proben
werden intraperitonial in einer Dosis von 100 mg/kg-Körpergewicht an Gruppen von 5 Mäusen (männlich; dd-Stamm; Gewicht 25 - 40 g) verabreicht und die Hypothermie im Rektum wird gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt.

409836/1056

— A —

Tabelle 1

Rest Y

Rest R

Grad der Hypothermie
(mittlerer Wert

⁰C)

Wirkungsdauer (mittlerer Wert, min)

-CH₂-	Äthyl	2.0	17
Il	Allyl	2.5	40
—CHp CHp CHp—	Äthyl	2.0	6
Il	Allyl	2.0	8
-CH₂-	n-Hexyl	2.8	85
Il	n-Heptyl	4.1	85
Il	n-Octyl	15.1	230 0. mehr
Il	n-ÜTonyl	6.9	190 0.mehr
Il	n-Decyl	5.7	100
Il	n-Dodecyl	2.8	98
— CHp CHp CHp —	n-Amyl	15-2	240 0.mehr
Il	n-Hexyl	9.7	24-0 0.mehr
Il	n-Heptyl	4.5	80
U	n-Octyl	4.0	80
Il	n-Nonyl	4.8	100
Il	n-Decyl	4.0	60

(2) Antipyretischer Effekt bei Kaninchen

Eine Gruppe von je 3 Kaninchen wird in zylindrischen Gehäusen für Kaninchen während 2 h vor Beginn des Experiments immobilisiert. Das Experiment wird "begonnen, nachdem eine genügende Senkung der Temperatur im Rer-ktum aufgetreten ist. Durch Injektion von Lipopolysaccharid B.E.CoIi 0:12S:B12 (DII¹CO LAB)-als pyrogener Stoff in einer Dosis von 2 T /kg

409836/1056

in die Ohrvene wird Fieber erzeugt und die Fieberkurve wird aufgenommen. Die gleichen Tiere werden nach mehr als 1 Woche untersucht. Die Proben werden oral in einer Dosis von 100 mg/ kg Körpergewicht 15 min vor Injektion des pyrogenen Stoffes verabreicht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt.

Tabelle 2

Verbindungen

Rest Y

-CH--

-CH₂-

Rest R

Grad der Hypothermie Mittel-f

wert i (⁰G) (⁰C)

Äthyl Allyl

n-Hexyl n-Qctyl n-Decyl η-Dodecyl

-0.4 0.3 0.7 1.3 0.73 0.55

0.1 0.2

0.45 1.16

0,95 0.72

0.0 0.2

0.5 1.5 0.96 0.65

-0.1

0.55 1.32 0.88 0.64

(3) Analgetischer Effekt

Der analgetische Effekt wird anhand des Krümmungssyndroms festgestellt. Eine Gruppe von 6 männlichen Mäusen (dd-Stamm) mit einem Gewicht von etwa 15 g wird verwendet. 0,1 ml/10-g einer 0,6-^-igen Essigsäurelösung wird intraperitonial verabreicht und die Zahl der Krümmungen während einer Periode von 10 min nach Injektion und während einer Periode beginnend mit der 10. Minute und endend mit der 20. Minute nach Injektion werden gezählt. 15 min vor Injektion der Essigsäurelösung werden die Medikamente oralvera": reicht.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengestellt.

40 9 8 3 6/105 6

Tabelle 3

Zahl der Krümmungen" nach. Verabreichung

Mittel	IVerab- reichui	Zahl der Krümmungen
Blindprobe (0.6% ige Essigsaue re)	i.p„	16.3 ± 10.1(itir 0-10min. ) 20.2 ± 16.3(iUr 10-20min. ) 18.3 ± ^3-7(SiT 0-20min. )
Yergleichsversuch X = -CH_?- E = Ä,tnyl (50mg. Ag.)	p. o.	21.0 ± 11.1 11.2 ± 6.9 16.1 ± 10.5
Blindprobe Aopirin (50mg. /Kg.)	II	13.3 ± 10.3 16.0 + 9.3 14.7 ± 9.9
Y = -CH₂- R = n-Hexyl (50mg..Ag.)	P-O.	11.0 ±' 9.1 8.7 ± 6.1 9.8 ± 7.7
X = -CH₂- R = n-Octyl (50mg ./Kg.) .	Il	13.0 ± 9-3 8.8 ±. 7.3 10.9 ± 8.6
X = -CH₂- R = n-Dodecyl (50mg./Kg.)	p. o.	2.2 ± 2Λ 2.2 ± 2.2 1.1 ± 2.0
Y = -CH₂CH₀CH₂- R = n-Heptyl (50mg.Ag.) ·	ir	9-5 ± 6.3 13.7 * 9.9 11.6 ± 8.6
X = -CH₂CH₂CH₂- R = n-Hexyl (50mg. Ag.)	ti	13.0 ± 13.1 11.3 i 11.6 12.2 ± 12.4
X = -CH₂CHpCH₂- R = n-Octyi (50mg. Ag.)	1!	9.2 ± 7.2 12.7 ± 7.3 12.7 ^± 7-4

409836/1058

Bemerkung: i.p.: intraperitoneale Verabreichung ■ p.o.: orale Verabreichung.

(4) Akute Toxizität aller erfindungsgemäßer Verbindungen ID,-p. (oral, Mguse): mehr als 1 g/kg

Somit eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen hervorragend als Medikamente in der Humanmedizin. Sie können in Form herkömmlicher pharmazeutischer Zubereitungen verabreicht werden. Diese Zubereitungen enthalten den jeweiligen Wirkstoff in Mischung mit einem organischen oder anorganischen pharmazeutischen Trägermaterial, welches sich für die enterale oder parenterale Verabreichung eignet. Das Trägermaterial soll mit den Wirkstoffen nicht reagieren. Es kommen z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Vaseline, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Pflanzenöl, Gummischieime oder dgl., Polyalkylenglycole, Cholesterin oder andere bekannte Trägermaterialien in Betracht. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in Form von Tabletten, Dragees, in Form flüssiger Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Zäpfchen vorliegen. Palis erwünscht, können sie sterilisiert sein und/oder Hilfssubstanzen enthalten, wie z. B. halt bar machende Mittel-, Stabilisatoren, Benetzungsmittel oder Emulgatoren. Gewöhnlich werden die pharmazeutischen Zubereitungen oral in einer Dosis von 50 - 300 mg pro Körper verabreicht.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von AusfUhrungsbeispielen näher erläutert.

Beispiel 1 '

2-n-Heptyloxybenzoylglycin:

4 g Glycin werden in 50 ml Wasser aufgelöst und die erhaltene Lösung wird tropfenweise mit 12,3 g 2-n-Heptyloxybenzoylchlorid unter Rühren und Eiskühlung ver-setzt. Dabei wird

409836/1056

die Reaktionsmischung stets durch Zugabe von 20-%-iger Natriumhydroxydlösung alkalisch gehalten. Fach- "beendeter Reaktion wird die Lösung mit Salzsäure angesäuert, wobei sich ein weißer Pestkörper abscheidet. Dieser wird durch Filtration abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Umkristallisierung aus Äthylacetat/n-Hexan liefert 7,1 g des Produktes in einer Ausbeute von 47,3 ^. Das Produkt liegt in Form von farblosen !Tadeln vor und hat einen Schmelzpunkt von "120 - 122 ⁰C.

Elementar-Analyse: als C₁₆H₂₃NO₄ (293.37)

C	41	9	H	Ii
64,	28	9	,45	4,69
64,		,35	4,73

berechnet:
gefunden(^):

Beispiele 2-6

Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wird wiederholt, wobei die Ausgangsmaterialien gemäß nachstehender Tabelle eingesetzt werden. Die Ergebnisse sind ebenfalls in der Tabelle zusammengestellt.

409836/1056

	■	2	2-n- z3zcjl oxy-	* - -_t — - — - " ι, "	erwünschte Produkte	Verbindungen	Aus- -. beute (g)	Schmelz punkt	physikali sche Form	... Elementar-analyse gefunden (berechnet ') (%)	H	N	I.	0
	materialien (g)		benssjl chlorid	■- --_.. - — -- ..-	2-n-Hexyloxy-	4.4	(⁰C)		C	7.2O	5-. 42	I I }
			(10.2)	benzoylglycin-	(37-4)	132 -	farblose	64.38
				C₁₅H₂₁NO₄		133	Nadeln	. ■·■ .	(7.58)	(5.01)		σ)
	3	2-r.-: 2~7loxy-	(279-34)				.(64.50)
		berzcji chlorid	2-n-0ctyloxy-	6.2				7.99	4o82
		(21.5)	benzoylglycin	(25.3)	129 -	farblose '>	66,07			I
			C₁₇H₂₅NO₄		130	KrrstalIe		' (8.19)	(4.56)
«—' CD	4	2-r.-:;cr_7loxy-	(307.39)				(66o43)
Ψ Oö O ^ω		"b£r:zc7l chlorid	2-n-N.onyl oxy-	6.9				8.19	4.5O
ο «		(13-2)	benzoylglycin	(42.7)	118 -	farblose■	66.98
ω -* s ο			C₁₈H₂₇NO₄		120	Kristalle		(8.47)	(4.36)
> cn Γ" en	2-=.-Iec7loxy-	(321.42)				(67.26)
	5 "berzcTl chlorid	2-n-Decyloxy-	6.5				8.28	4.34
		benzoylglycin	(44.2)	98 -	farblose	68.93
	1	C₁₉H₂₉NO₄		100	Kristalle		(8.71)	(4.18)
	I I £1—■!_— _- Γ — ~ ^· J J-~	(335.45)				(68.03)
	!	2-n-D odecyl-	4o1				9.17	4.00
		oxylDGnzoyl-	(44o3)	. 99 -	farblose	69.21
	glycin		101 ο 5	Kristalle		(9.15)	(3.85)
			CSD 7,O N.

- ίο -

Beispiel 7

2-n-Octyloxybenzoyl- y-amino-n-buttersäure:

3,0 g 2*-Amino-n-buttersäure werden in 20 ml Wasser aufgelöst und die erhaltene Lösung wird tropfenweise in kleinen Mengen mit 7,3 g 2-n-Octyloxybenzoylehlorid unter Rühren und Eiskühlung versetzt während die Lösung durch Zugabe von 20-^-iger Kaliumhydroxydlösung alkalisch gehalten wird. Mit fortschreitender Reaktion verschwindet das ölige 2-n-0ctyloxybenzoylchlorid und die Lösung wird klar. Man rührt noch eine kurze Zeit "bei Zimmertemperatur und dann wird die Lösung mit Salzsäure angesäuert, wobei sich das gewünschte Produkt in öliger Form ausscheidet. Mach dem Abkühlen wird das Produkt stehengelassen, bis es sich verfestigt. Sodann wird es durch Filtration abgetrennt und mit -Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 7,0 g roher Kristalle. Diese werden aus Äthylacetat umkristallisiert und man erhält 4,7 g (51,6 $ Ausbeute) reiner Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 97,5 - 98,3 ⁰C.

Elementaranalyse: als C₁₉H₂₉NO, (335.45)

	C	H	Ή
berechnet ($):	68,03	8,71	4,18
gefunden($):	67,99	8,65	4,20
Beispiele 8-12

Das Beispiel 7 wird mit den Ausgangsmaterialien gemäß nachstehender Tabelle wiederholt, wobei die in der Tabelle zusammengestellten Ergebnisse erzielt werden. .

A09836/1056

Ausgangs- materialien (g)	8	2-n-Ä myl oxy- benzoyl chlorid (4.5) ;	erwünschte Produkte	Ausbeu te (g)	Schmelz punkt , ·	physika lische Form	Elementaranalyse gefunden f^\	H ■.'	4.85 (4.77)	I I
9 10 I	2-n-Hexylo:xy^:-' ■' benzoyl chlorid (23o0):"	Verbindungen ' 2-n-A.myl oxy- : benζoyl-γ-amino- •n-buttersäure ■ ^C16^H23^K04 , - ^;: (293o37)	2.9	,71.0 - 71.5	farblose !Tadeln	C	7 ο 79 (7o90)	4.59· (4.56)
i ι i	2-n-Heptyloryv- . benzoyl chlorid; (5=0)	' 2-n-H9xyloxy-- benzoyl-Y-amino- n-but'tersäure ■ (307-39) '	(32.3)	67.5 - 68=8	farblose Kristalle	65.40 (65.51)	8Ό18 (8.20)	4.41 (4ο 56)
2-n-JTonyl cxy- bensoyl chlorid (5=0) I	2-n-H.eptyloxy- benz oyl -γ -aiaino- n-buttersäure 0321.42)	3=5 (.55.5)	68.0 - 69.0	farblose Kristalle	66,42 (66.43)	8o39 (8.47)	4 ρ 06 (4.CI)
S-n-iTor.yloiv- benzoyi-γ-amino- n-buttersäure Π fr --.-Λ	2.7 (43.7)	79.2 - 80.0	farblose Kristalle	67.30 (67.26)	8.91 (8.94)
GS. 55 (68.74)

O O CD

Q co CQ COI an

ο cn

	12	2-n-Decyloxy-	erwünschte	Verbindungen	Ausbeu te (g)	Produkte	- physika lische Form	Elementaranalyse gefunden /^\ (berechnet) ^'	H	Έ
Ausgangs-		benzoyl Chlorid	2-n-D ecyloxy-		■ Schmelz punlct (⁰C)		C	9.13	3-91
materialien (g)	(6.8)	benzoyl-y-amino-	4.7		farblose	69.24
		n-buttersäure	(56.4)	81.5 -	Kristalle		(9.15)	(3.8 5)
	(363.50)		82.7		(69.39)

IV)

O O CD

Beispiel 15 (Tablette)

Rezept: Eine Tablette (400,8 mg) enthält die nachfolgenden Bestandteile: ·

2-n-Oetyloxybenzoylglycin 100 mg

lactose 150 mg

kristalline Cellulose 150 mg Talkum 0,4 mg

Magnesiumstearat 0,4 mg

Gesamtmenge 400,8 mg

Die Tablette wird in herkömmlicher Weise aus dem Gemisch hergestellt. Sie hat eine weiße Farbe.

Härtegrad: 10 - 14 kg

Zerfallszeit: 8-12 min.

Beispiel 14 (Injektion)

Rezept: Eine Ampulle (2 ml) enthält die nachfolgenden Bestandteile:-

2-n-0ctyloxybenzoylglycin 100 mg

wasserfreies Natriumcarbonat 18 mg destilliertes Wasser für

Injektion / Rest

Gesamtmenge 2,0 ml

Die Mischung mit obiger Zusammensetzung ergibt eine klare Lösung, welche abfiltriert und abgefüllt wird. Die Sterilisation wird bei 120 ⁰C während 15 min durchgeführt. Der pH dieses Produktes liegt um 7 (farblose klare Lösung). - ■

409836/1056

.- H-Beispiel 15 (Suppositorium)

Rezept: Ein Suppositorium (1 200 mg) enthält die nachfolgenden Bestandteile:

2-n-Octyloxybenzoylglycin 100 mg Witepsol W 35 935 mg

Witepsol E 85 165 mg

Gesamtmenge 1 200 mg

Das 2-n-Octyloxybenzoyloxyglycin wird fein zerteilt und homogen im Trägermaterial dispergiert und durch Erhitzen auf etwa 60 ⁰C aufgelöst. Sodann wird die Temperatur wieder auf 36 ⁰C gesenkt. Die Masse wird sodann unter Rühren in einen Behälter gefüllt und an der Atmosphäre abgekühlt bis sie erstarrt.

409836/1056

Claims

- 15 PATENTANSPRÜCHE

1.. 2-Alkoxybenzoylaminosäure der allgemeinen Formel

ι—OE
- COHHr-Y-COOH

wobei R eine Alkylgruppe mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen und Y eine Methylen- oder Propylengruppe bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung der 2-Alkoxybenzoylaminosäure gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Alkoxybenzoylhalogenid der allgemeinen Formel

wobei X ein Halogenatom und R'eine Alkylgruppe mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einer Aminosäure der Formel

H₂N-Y-COOH

wobei Y eine Methylengruppe oder eine Propylengruppe bedeutet, ums3bzt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines Säurefängers durchgeführt wird.

4. Antipyretisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer 2-Alkoxybenzoylaminosäure gemäß Anspruch 1.

409836/1056