DE2407016C3

DE2407016C3 - 2-Alkoxybenzoylaminocarbonsäuren, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende antipyretische Mittel

Info

Publication number: DE2407016C3
Application number: DE2407016A
Authority: DE
Inventors: Juntaro Yachiyo Harada; Tatsuhiko Ibaragi Katori; Takashi Narita Chiba Kihara; Shigeru Narashino Makino; Giichi Chiba Sato; Norio Chiba Yumoto
Original assignee: S S PHARMACEUTICAL CO Ltd TOKIO
Current assignee: S S PHARMACEUTICAL CO Ltd TOKIO
Priority date: 1973-02-14
Filing date: 1974-02-14
Publication date: 1980-06-19
Also published as: FR2217316A1; DE2407016A1; CH588448A5; US3927082A; DE2407016B2; GB1418595A; FR2217316B1

Description

COX

mit einer Aminocarbonsäure der allgemeinen Formel

H₂N-Y-COOH

wobei X ein Halogenatom bedeutet und R und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, in an sich bekannter Weise umsetzt.

3. Antipyretische Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer 2-Alkoxybenzoylaminocarbonsäure gemäß Anspruch 1.

Die Erfindung betrifft 2-Alkoxybenzoylaininocarbon- 25 gemeinen Formel (I) gelöst

säuren, ein Verfahren zur Herstellung derselben und antipyretisch wirkende Mittel mit einem Gehalt derselben.

Es sind bereits 2-Alkoxybenzoylaminocarbonsäuren der allgemeinen Formel (I) bekannt

OR

CONH-Y—COOH

(I)

in der R eine Äthyl- oder Allylgruppe und Y eine Methylengruppe oder Äthylengruppe bedeutet. Es ist ferner bekannt, daß diese Verbindungen antipyretische, analgetische und antispastische Effekte zeigen (JA-PS 267/1961, referiert in Chem. Abstr. 56,7222 d, 1962).

Es hai: sich jedoch gezeigt, daß der antipyretische Effekt nicht so stark ist und auch vergleichsweise nicht lange anhält und daß ferner auch der antispastische Effekt nicht besonders groß ist.

Daher ist es Aufgabe der Erfindung, neue 2-Alkoxybenzoylaminocarbonsäure zu schaffen, welche ausgezeichnete antipyretische, analgetische und antispastische Effekte zeigen, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben und Mittel mit einem Gehalt derselben.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch 2-AIkoxybenzoylaminocarbonsäuren der nachstehenden all-

OR

COX

OR

CONH—Y-COOH

in der R eine Alkylgruppe mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen und Y eine Methylengruppe oder 1,3-Propylengruppe bedeutet.

Bevorzugte Verbindungen mit besonders großer Aktivität haben die nachstehenden allgemeinen Formeln (II) und (III)

OR¹

(II)

CONH-CH₂-COOH

OR²

(Hl)

CONH-CH₂CH₂CH₂-COOh

wobei R¹ eine Alkylgruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen und R² eine Alkylgruppe mit 5 bis 10

Kohlenstoffatomen bedeutet.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung

dieser 2-Alkoxybenzoylaminocarbonsäuren besteht in der Umsetzung von 2-Alkoxybenzoylhalogeniden (IV) mit Aminocarbonsäuren (V) gemäß nachstehendem Formelschema

H₁N-Y-COOH

OR

CONH—Y+ COOH

(IV)

(V)

wobei X ein Halogenatom bedeutet und R und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben. Bei Durchführung dieses Verfahrens wird die Aminocarbonsäure

(V) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, aufgelöst und zu der erhaltenen Lösung wird die Verbindung (IV) tropfenweise in kleinen Mengen

gegeben. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säure-Akzeptors, wie Alkalihydroxyd, Alkalicarbonat oder einer organischen Base durchgeführt

Im folgenden werden die antipyretischen und analgetischen Effekte der erfindungsgemäßen 2-Alkoxybenzoylaminocarbonsäuren im Vergleich zu den bekannten Verbindungen erläutert.

(1) Hypothermie bei Mäusen

In physiologischer Kochsalzlösung suspendierte Proben werden intraperitonial in einer Dosis von mg/kg-Körpergewicht an Oiuppen von 5 Mäusen

Tabelle 1

(männlich; dd-Stamm; Gewicht 25—40 g) verabreicht und die Hypothermie im Rektum wird gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt.

-CH₂-

-CH₂CH₂-

-CH₂CH₂CH₂-

-CH₂-

-CHj-

-CH₂-

-CHjCHjCH₂-

-CH₂CHjCH₂-

Äthyl

Allyl

Äthyl

Allyl

Äthyl

Allyl

n-Hexyl

n-Heptyl

n-Octyl

n-Nonyl

n-Decyl

n-Dodecyl

n-Amyl

n-Hexyl

n-Heptyl

n-Octyl

n-Nonyl

n-Decyl

(2) Antipyretischer Effekt bei Kaninchen

Grad der Hypo-	Wirkungsdauer
the.mie
(mittlerer Wert, C)	{mittlerer Wert, min)
2,0	17
2,5	40
2,0	5
2,0	20
2,0	6
2,0	8
2,8	85
4,1	85
15,1	230 o. mehr
6,9	190 o. mehr
3,7	100
2,8	98
15,2	240 o. mehr
9,7	240 o. mehr
4,5	80
4,0	80
4,8	100
4,0	60

Eine Gruppe von je 3 Kaninchen wird in zylindrischen Gehäusen für Kaninchen während 2 h vor Beginn des Experiments immobilisiert. Das Experiment wird begonnen, nachdem eine genügende Senkung der Temperatur im Rektum aufgetreten ist. Durch Injektion von Lipopolysaccharid B. E. CoIi 0 :128 : B 12 als pyrogener Stoff in einer Dosis von 2 y/kg in die Ohrvene

wird Fieber erzeugt und die Fieberkurve wird aufgenommen. Die gleichen Tiere werden nach mehr als 1 Woche untersucht. Die Proben werden oral in einer Dosis von 100 mg/kg Körpergewicht 15 min vor Injektion des pyrogenen Stoffes verabreicht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt.

Tabelle 2	Rest R	Grad der	Hypothermie	0,0	Mittelwert
Verbindungen	Äthyl	(X)		0,2	(C)
Rest Y	Allyl	-0,4	0,1	0,5	-o,i
-CH₂-	n-Hexyl	0,3	0,2	1,5	0,23
-CH₂-	n-Octyl	0,7	0,45	0,96	0,55
-CH₂-	n-Decyl	1,3	1,16	0,65	1,32
-CH₂-	n-Dodecyl	0,73	0,95		0,88
—CHj—		0,55	0,72	0,64
-CH₂-

(3) Analgetischer Effekt

Der analgetische Effekt wird an Hand des KrOmmungssyndroms festgestellt Eine Gruppe von 6 männlichen Mäusen (dd-Stamm) mit einem Gewicht von etwa 15 g wird verwendet. 0,1 ml/10 g einer 0,6%igen Essigsäurelösung wird intraperitonial verabreicht und die Zahl der Krümmungen während einer Periode von

Tabelle 3

10 min nach Injektion und wahrend einer Periode beginnend mit der 10. Minute und endend mit der 20. Minute nach Injektion werden gezählt. 15 min vor Injektion der Essigsäurelösung werden die Medikamente oral verabreicht.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengestellt.

Zahl der Krümmungen nach oraler Verabreichung von jeweils 50 mg/kg

Mittel

Zahl der Krümmungen

Blindprobe

(0,6%ige Essigsäure; intraperitonial)

Vergleichsversuch

Y = -CH₂-

R = Äthyl

Blindprobe
Aspirin

Y=-CH₂-R = n-Hexyl

Y - -CH₂-R = n-Octyl

Y=-CH₂-R = n-Dodecyl

Y - -CH₂CH₂CH₂-R - n-Heptyl

Y=-CH₂CH₂CH₂-R = n-Hexyl

Y=-CH₂CH₂CH₂-R = n-Octyl

16,3 ±10,1 (für 0-10 min)

20.2 ±16,3 (für 10-20 min)

18.3 ±13,7 (für 0-20 min)

21,0±ll,l 11,2+ 6,9

16.1 ±10,5

13,3 ±10,3 16,0 ± 9,3 14,7 ± 9,9

ll,0± 9,1

8.7 ± 6,1

9.8 ± 7,7

13,0 ± 9,3 8,8 ± 7,3

10,9 ± 8,6

2,2 ± 2,4

2,2 ± 2,2

1.1 ± 2,0 9,5 ± 6,3

13,7 ± 9,9 11,6+ 8,6 13,0 ±13,1 11,3 ±11,6

12.2 ±12,4

9.2 ± 7,2 12,7 ± 7,3 12,7 ± 7,4

(4) Akute Toxizität aller erfindiingsgemäßer Verbindungen

LDso(oral, Mäuse): mehr als 1 g/kg.

Somit eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen hervorragend als Medikamente in der Humanmedizin. Sie können in Form herkömmlicher pharmazeutischer Zubereitungen verabreicht werden. Diese Zubereitungen enthalten :icn jeweiligen Wirkstoff in Mischung mit einem organischen oder anorganischen pharmazeutischen Trägermaterial, welches sich für die enterale oder parenterale Verabreichung eignet. Das Trägermaterial soll mit den Wirkstoffen nicht reagieren. Es kommen z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Vaseline, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Pflanzenöl, Gummischleime, Polyalkylenglycole, Cholesterin oder andere bekannte Trägermaterialien in Betracht. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in Form von Tabletten, Dragees, in Form flüssiger Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Zäpfchen vorliegen. Falls erwünscht, können sie sterilisiert sein und/oder Hilfssubstanzen enthalten, wie z. B. haltbarmachende Mittel, Stabilisatoren, Benetzungsmittel oder Emulgatoren. Gewöhnlich werden die pharmazeutischen Zubereitungen oral in einer Dosis von 50 — 300 mg pro Körper verabreicht.

Im folgenden wird die Erfindung an Hand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.

Beispiel 1
2-n-Heptyloxybenzoylglycin

4 g Glycin werden in 50 ml Wasser aufgelöst und die erhaltene Losing wird tropfenweise mit 12,3 g 2-n-Heptyloxybenzoylchlorid unter Rühren und Eiskühlung versetzt. Dabei wird die Reaklionsmischung stets durch Zugabe von 2O°/oiger Natriumhydroxydlösung alkalisch gehalten. Nach beendeter Reaktion wird die Lösung mit Salzsäure angesäuert, wobei sich ein weißer Festkörper abscheidet. Dieser wird durch Filtration abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Umkristallisieren aus Äthylacetat/n-Hexan liefert 7,1 g

in des Produktes in einer Ausbeute von 47,3%· Farblose Nadeln, 120-122⁰C

Elementar-Analyse:Ci6H₂3NO₄ (293.37)

Berechnet (%): C 64,41, H 9,45, N 4,69;
gefunden (%): C 64,28, H 9,35, N 4,73.

Beispiele 2 — 6

Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wird wiederholt, wobei Ausgangsmaterialien und Ergebnisse in nachstehender Tabelle zusammengestellt sind.

Die Verbindungen werden als farblose Kristalle erhalten, die Verbindung gemäß Beispiel 2 kristallisiert in Nadeln.

Beispiel

OR

COCI R Menge in g

Verbindungen I Ausbeute F Y = -CH₂-

(g)

Elcmentaranalysc gefunden (berechnet) (%)

CC)

n-Hexvl

10.2

3	ii-()clyl	21.5
4	n-Nonvl	13.2
5	n-Decyl	13
ft	n-Dodecv!	8.27

C₁₅H₂₁NO₄ 4,4 (37,4) 132—133 64,38 (64,50) 7,20 (7,58) 5,42 (5,0!) (27934)

C₁₇H₂₅NO₄ 6,2 (25,3) 129-130 66,07 (66,43) 7,99 (8,19) 4,82 (4,56)

(307,39)

C₁₈H₁₇NO₄ 6.9(42.7) 118-120 66,98(67,26)8,19(8,47) 4,50(4,36)

(321.42)

C₁₉H₁₉NO₄ 6,5(44,2) 98-1(X) 68,93(68,03)8.28(8,71) 4,34(4,18)

(335,4*5)

C₂₁H₃₃NO₄ 4,1(44.3) 99-101.5 69,21(69,39)9,17(9,15) 4,00(3,85) (363.50)

Beispiel 7
2-n-Octyloxybenzoyl-)'-amino-n-buttersäure

3,0 g j'-Amino-n-buttersäure werden in 20 ml Wasser aufgelöst und die erhaltene Lösung wird tropfenweise in kleinen Mengen mit 7,3 g 2-n-Octyloxybenzoylchlorid unter Rühren und Eiskühlung versetzt während die Lösung durch Zugabe von 20%iger Kaliumhydroxydlösung alkalisch gehalten wird. Mit fortschreitender Reaktion verschwindet das ölige 2-n-Octyloxybenzoylchlorid und die Lösung wird klar. Man rührt noch eine kurze Zeit bei Zimmertemperatur und dann wird die Lösung mit Salzsäure angesäuert, wobei sich das gewünschte Produkt in öliger Form ausscheidet. Nach dem Abkühlen wird das Produkt stehengelassen, bis es sich verfestigt Sodann wird es durch Filtration abgetrennt und mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 7,0 g roher Kristalle. Diese werden aus Äthylacetat umkristallisiert und man erhält 4,7 g (51,6% Ausbeute) reiner Kristalle,97,5-983⁰C,

Elementaranalyse: Ci₉H₂₉NO₄ (335.45)

Berechnet (%): C 68,03, H 8,71, N 4,18;
gefunden (%): C 67,99, H 8,65, N 4,20.

Beispiele 8-12

Das Beispiel 7 wird mit den Ausgangsmaterialien

gemäß nachstehender Tabelle wiederholt, wobei die in der Tabelle zusammengestellten Ergebnisse erzielt

so werden (farblose Kristalle, die Verbindung gemäß Beispiel 8 kristallisiert in Nadeln).

Beispiel

OR

(X

COCl

Erwünschte Produkte Verbindungen I Ausbeute F

Y = -CH₂-CH₂-CH₂-

(g)

	R	Menge in g	C_1nH₂₃NO₄ (293,37)
8	n-Amyl	4,5	C₁₇H₂₅NO₄ (30739)
9	n-Hexyl	23,0	C₁₈H₂₇NO₄ (321.42)
10	n-Heptyl	5,0

Elemantaranalyse gefunden (berechnet) (%)

2,9 (49.8) 71,0—71,5 65,40 (65,51) 7,79 (7,90) 4,85 (4,77)
9,5 (32,3) 67,5—68,8 66,42 (66,43) 8,18 (8,20) 4,59 (4,56)
3,5 (55,5) 68,0—69,0 67,30 (67,26) 839 (8,47) 4,41 (436)

Fortscl/.ung

COCl

Beispiel OR Erwünschte Produkte Verbindungen I Ausbeute F

Y = -CH₂ CH₂-CH₂-

Menge in g

(g)

10

Hlemantaranalyse gefunden (berechnet) (%l

s.o C,,11,ι O₄ (.14¹U 7)

2,7 |4.Ul 79.2 S(U) (6S./4) X.9 1 (S.·

-!.(ι:: Il M)

ii-l)cc>l 6.S C₂,11,.,NO₄ 4,7 (56,4) SI.5 82,7 69.24 (69..19) 9,1.1 (9.1 i) 1.91 (.1.SS)

(.Ifi.1.501 Die Mischung mit obiger Zusammensetzung ergibt

Beispiel 13 eine klare Lösung, welche abfiltriert und abgefüllt wird.

(Tablette) -'<> Die Sterilisation wird bei 120°C während 15 min

α durchgeführt. Der pH dieses Produktes liegt um 7

Eine Tablette (400,8 mg) enthält die nachfolgenden (farblose klare Losing).
Bestandteile:

2-n-Octyloxybcnzoylglycin 100 mg

Lactose 150 mg

Kristalline Cellulose 150 mg

Talkum 0,4 mg

Magnesiumstearat 0,4 mg

Gesamtmenge 400,8 mg

²' B e i s ρ i e 1 15

(Suppositorium)

Rezept:

Ein Suppositorium 11200 mg) enthält nie nachfolgenden jo Bestandteile:

Die Tabletie wird in herkömmlicher Weise aus dem Gemisch hergestellt Sie hat eine weiße Farbe.

Härtegrad:
Zerfallszeit:

10-14kg 8-12 min.

Beispiel 14 (Injektionslösung)

Rezept:

Eine Ampulle (2 ml) enthält die nachfolgenden Bestandteile:

2-n-Octyloxybenzoylglycin 100 mg

Wasserfreies Natriumcarbonat 18 mg Destilliertes Wasser für

Injektion Rest

J5

2-n-Octyloxybenzoylglycin 100 mg

Triglycerid von Fettsäuren mit

12-18 Kohlenstoff atomen

(Schmelzpunkt 33,5 - 35,5° C;

Hydroxylzahl 40 - 50) 935 mg

Triglycerid von Fettsäuren mit

12—18 Kohlenstoffatomen

(Schmelzpunkt 42-44°C;

Hydroxylzahl < 15) 165 mg

Gesamtmenge

1200 mg

Gesamtmenge

2,0 ml Das 2-n-Octyloxybenzoyloxyglycin wird fein verteilt und homogen im Trägermaterial dispergiert und durch Erhitzen auf etwa 60°C aufgelöst. Sodann wird die Temperatur wieder auf 36°C gesenkt. Die Masse wird sodann unter Rühren in einen Behälter gefüllt und an der Atmosphäre abgekühlt bis sie erstarrt.

Claims

Patentansprüche:

1. 2-Alkoxybenzoylaminocarbonsäuren der allgemeinen Formel

OR

CONH-Y—COOH

in der R eine Alkylgruppe mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen und Y eine Methylen- oder 1,3-Propylengruppe bedeutet

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

man ein 2-Alkoxybenzoylhalogenid der allgemeinen Formel

OR