DE2259627A1 - Imidazolyl-(2)-thio-alkansaeureester und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung sind Imidazolyl-(2)-thio-alkansäureester der allgemeinen Formel I

NR¹

R R

in der

R für Phenyl, PhenCC^-C ) alkyl,

R¹ für, Wasserstoff oder C₁-C₇-AIkYl und

2 3 ^J

R und R für C₁-C -Alkyl stehen,

einschließlich ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze

Sowohl die freien Verbindungen als auch ihre Salze besitzen hypolipidämische Eigenschaften und können daher als Arzneimittel verwendet werden.

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin ein Verfahren zur Herstellung sowie pharmazeutische Zubereitungen dieser Verbindungen.

für R sind Phenyl, Benzyl,

für "R¹ Wasserstoff .und Methyl,

für R² und R⁵ Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl.

Die Herstellung der beanspruchten Verbindungen erfolgt nach üblichem Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man entsprechende

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l-sub3tituierte 2-Mercaptoimidazole der allgemeinen Formel II

i—f

in der R die oben angegebene Bedeutung hat, mit 2-Halogencarbonsäureestern der Formel III

R¹ Hal-C-cf , (III)

(R¹, R² und R-⁵ wie für Formel I definiert und Hai = Cl, Br, J) umsetzt.

Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, daß man die 2-Mercaptoimidazole der Formel II zunächst mit basischen Mitteln wie Alkalihydroxiden, -carbonaten, -alkoholaten, -amiden oder -hydriden in den dafür üblichen Lösungsmitteln bei 0 - 25°C zu den Mercaptiden der Formel IV umsetzt

>-Me (IV)

(Me = Alkalimetall; insbesondere Natrium oder Kalium)

und diese dann in an sich bekannter Weise mit den Halogeniden III bei Temperaturen zwischen 0 und 160⁰C zur Reaktion bringt.

Besonders bewährt hat sich hierbei das folgende Eintopfverfahren, bei dem mit Natriumhydrid in Dimethylformamid gearbeitet wird. Man trägt den Thioalkohol II bei O-25°C in die Suspension einer stöchiometrischen Menge Natriumhydrids in Dimethylformamid ein, wobei unter Bildung des Mercaptids IV (Me = Natrium) alsbald eine klare Lösung entsteht, zu der man dann bei O-25°C die Halogenverbindung III in äquivalenter Menge zutropft. Zur schnelleren Beendigung der Umsetzung kann anschließend kurzzeitig beispielsweise 30-90 min. - erwärmt werden. Nach dem Abdestillieren des Dimethylformamids im Vakuum wird der Rückstand in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie beispielsweise Chloroform oder Methylenchlorid aufgenommen und das bei der Reaktion gebildete liatriumhalogenid mit Wasser ausgewaschen.

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Die Reinigung der Rohprodukte geschieht entweder durch Destillation der Basen, die dann mit physiologisch'verträglichen Säuren" in Salze umgewandelt werden können, oder aber nach vorheriger Salzbildung durch Umkristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln, wie etwa einem Äthanol/Äther-Gemisch.

Für die Herstellung derartiger Säureadditionssalze eignen sich beispielsweise Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Methansulfon-,. p-Toluolsulfon-, Essig-, Milch-, Bernstein-, Wein- und Maleinsäure.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind weitgehend bekannt und können leicht nach der Imidazolsynthese von Marckwald (vgl. in K.Hofmann "Imidazole and Its Derivatives", New York, 1955) aus Aminoacetaldehyd-diäthylacetal und Alkyl- bzw. Aryl-isothibcyanaten fu.a. Chem.Ber. ,22, 568, 1354 (1889) oder J.Med.Chem. 1J2, 1024 (1969)J oder aus N-substituierten Aminoacetaldehydacetalen und Alkalirhoda.'niden z.B. J.Amer.ChenuSoe. 71, 384

GL hergestellt v/erden.

Die beanspruchten Thioäther der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere vermögen sie bei gerin^e^ akuter Toxizität (sieheLD^-Werte in Tabelle 1) den Lipidspiegel im Blutserum nachhaltig zu senken und die Erzeugung von experimentellen Hyperlipidämien eindrucksvoll zu hemmen.. Sie zeigten sich bei Prüfung in den anschließend beschriebenen Tiermodellen dem bekannten Clofibrat [2-(p-Chlorphenoxi)~isobuttersäure-äthylesterj, das als Vergleichssubstanz diente, überlegen.

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- I₁. -

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A. Standardtest an der männlichen Ratte mit

normalem Serumlipidgehalt;

Der Versuchszeitraum erstreckte sich über 8 Tage. Die Applikation erfolgte einmal täglich oral mit der Schlundsonde in Dosen von 30, 10 bzw. 3 mg/kg. In der Regel wurde vor und nach der Behandlung Blut abgenommen und im Serum die Konzentration von Cholesterin nach der Methode von Lauber und Richterich und die von Triglyceriden nach Eggstein und Kreutz bestimmt. Die aus den experimentellen Daten berechneten Werte für die Senkung des Serumlipidgehalts sind in Tabelle I zusammengestellt.

TABELLE

Hypolipidämische Wirkung

Verbindung aus	io Veränderung im Standardtest nach 8 oralen ApOlikationen von mg/kg/Tag	Serura- Trigly- ceride	10	Serum- Trigly- ceride	unwirksam	3	Serum- Chole- s t er.in	Serum- Trigly- ceride
Beispiel	30	/-49	Serum- Chole- sterin	-65/-54	-18/-7	-31/-31
in g/kg)	Serum- Chole- sterin		-15/-6	/-40
1 (2,5)	-20/39		/-15	/-12
2 (4,4)		-22/-2O	-12/-17	/-12
3 (3,0)		-Kl-I	-4/-15	unwirksam
4 (> 8)
Clofibrat	-5/-8

*) ermittelt an der Maus bei oraler Applikation. Die Werte vor dem Schrägstrich bedeuten die prozentuale Veränderung des Nachwertes (Y/ert nach der Behandlung) bezogen auf den Vorwert (Ausgangswert vor der Behandlung = 100 $) der Präparatgruppe; die Werte hinter dem Schrägstrich geben die prozentuale Veränderung des Nachwertes der behandelten Gruppe in Bezug auf den Nachwert (= 100 %) einer mitlaufenden Placebo-

gruppe an. 409824/1053

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B. Diätetische Hyperlipidämie der männlichen Ratte:

Durch. Fütterung einer mit 2 $ Cholesterin und 20 fo Kokosfett (Palmin) angereicherten Diät wurde eine Hyperlipidämie erzeugt', verifizierbar durch Vergleich mit einer Kontrollgruppe, der nur Normalfutter gegeben wurde (s. Zeile 4 in Tabelle II; diätetisch ernährte Placebogruppe = 100 ^). Die Tiere der Präparatgruppe (10 Tiere pro Dosis) erhielten gleichzeitig mit dem Beginn des Diätangebotes täglich einmal per Schlundsonde 10 "bzw. 3,3 mg/kg der Verbindung des Beispiels 1'. Hach 10, 17 und 25 Tagen wurde die mittlere Konzentration von Cholesterin, Triglyceriden und Lipidphpsphor im Serum bestimmt und mit jener der diätetisch ernährten Placebogruppe (= 100 io) verglichen.

Die Thioäther der Formel I können entweder allein oder mit pharmakologisch annehmbaren Trägerstoffen vermischt angewandt werden. Eine orale Anwendungsform wird dabei bevorzugt. Als pharmakologisch annehmbare Trägerstoffe seien beispielsweise Magnesiumcarbonat, Milchzucker, Maisstärke oder auch tierische und pflanzliche Öle genannt. Von den möglichen Applikationsformen kommen beispielsweise Tabletten, Steckkapseln, Pulver und Suspensionen in Betracht. Als Einzeldosis, kommen etwa 3 bis 200 mg/kg/Tag in Frage.

Eine besondere Anwendung der Verbindungen der Formel I liegt in der Kombination mit anderen Wirkstoffen. Heben anderen geeigneten Substanzen gehören dazu vor allem: Herz- und Kreislaufmittel, Antidiabetika, andere Lipidsenker, Psychopharmaka und Vitamine.

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TABELLE II:

Hemmung der diätetischen Hyperlipidäraie

	Dosis in rag/kg	i> Veränderung gegenüber Plaeebogruppe	17	25	Serurat rid en	riglyce- nach Tagen	von	17	25
Präparat	pro Tag	Serumcholesterin nach Tagen	-37	-26	10	17	Serumlipidphosphor* nach Tagen	-6	-2
	10	10	-31	-26	-25	-35	10	-14	-8
aus	3,3	-2	-4	+ 4	-15	-27	+5	- 7	+ 10
Beispiel 1	100	O	-30	-12	- 5	-38	-5	- 1	-1 .
Clofibrat	-	-3	-19	-17	-2
Normal- futter	-23	-6

*) Bestimmung erfolgte nach der Methode von Boehringer/Mannheim.

CjD CD

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Die nachfolgenden Herstellungsbeispiele sollen die Erfindung erläutern, aber nicht begrenzen. Die Struktur der beschriebenen Verbindungen wurde anhand von IR- und NMR-Spektren sowie ELementaranalyse bewiesen.

Beispiel 1:

2- (j-Benzylimidazolyl-( 2 )-thioj --propionsäureäthylester

In eine Suspension von 4,4 g 55 tigern Natriumhydrid (0,1 Mol) in 100 ml Dimethylformamid trägt man unter Rühren 19,3 g (0,1 Mol) 1-Benzyl-2-mercapto-imidazol ein und läßt 30 Minuten nachrühren, wobei eine klare lösung erhalten wird. Hierauf erfolgt unter Kühlung auf ca. 10⁰C das Zutropfen von 18,1 g (0,1 Mol) 2-Brompropionsäureäthylester in 20 ml Dimethylformamid. Anschließend wird langsam bis auf etwa 90 C erwärmt und eine Stunde lang bei dieser Temperatur nachgerührt, dann das Lösungsmittel im Vakuum weitestgehend abdestilliert, der Rückstand mit Chloroform versetzt und das natriumbromid durch Ausschütteln mit Wasser entfernt. Die organische Phase hinterläßt nach dem Eindampfen im Vakuum ein Öl, das ohne nennenswerte Zersetzung im Hochvakuum destilliert v/erden kann. Ausbeute: 22,3 g (77 # d.Th.); Xp_{Q Q8} 165°C

MG 290,4

Hydrochlorid:

C₁₅H₁₉ClN₂O₂S MG 326,9

Pp. 151-153⁰C (aus Äthanol/Ither)

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t>er. C 55,1 $ H 5,9 g Cl 10,8 $ N 8,6 % S 9,8 gef. C 54,9 io H 5,8 £ Cl 11,3 # N 8,7 % S 9,7

Beispiel 2:

2- ß-iJenzyl-imidazolyl-(2)-thioJ -isobuttersäure-ätnylester

Analog Beispiel 1 werden 0,1 Mol i-Benzyl-2-mercaptoirnidazol nach Umwandlung ins Mercaptid mit 19,5 g (0,1 Mol) 2-Bromisobuttersäure-äthylester umgesetzt. Die Destillation des Rohproduktes im Hochvakuum liefert

18,8	S (62	% d	.Th);	Kp0	,04:	160
pn ■ n.iiii.lli— _	N CH3
k^	Ls-c-co	2C2	H5	C1	6H20N	2°2S
I CH	CH, 2 ^			MG	304,	4

ber. C 63,2 % H 6,6 $> N 9,2 Ji S 10,5 gef. C 63,6 $ H 6,7 Ji N 9,5 $ S 10,8

Beispiel 3i

2- Li-Phenylimidazolyl-(2)-thiQj-propionsäure-äthylester

17,6 g (0,1 Mol) 1-Phenyl-2-mercapto-iraidazol werden - wie in Beispiel 1 beschrieben - in das Natriumsalz übergeführt und dann mit 18,1 g (0,1 Mol) 2-Brom-propionsäure-äthylester umgesetzt. Man erhält nach der Destillation im Hochvakuum

25,1 g (91 96 d.Th.) ^KPo,O5^{: 15}°°^C

40 9 8 2 Λ / 1

hoe η ι/ν 375

-S-

O₁₄K₁₆H₂O₂S

Hydrochlorid:

₁₄₁₇₂O₂S .MG 312,8

Pp. 108-109⁰C (aus Äthanol/Äther)

ber. C 53,7 % H 5,5" # Cl 11,3 # N 9,0 j£ S 10,3 gef. C 53,7 1o H 5,5 ^ Cl 11.3 1° N 8,9 > S 10,4

Beispiel 4: ■ .

2- [_1-Phenylimidazolyl-( 2 )-thioJ-iso"buttersäure-äthylester

Die Umsetzung von 17,6 g (0,1 Mol) i-Phenyl-2-mercaptc-imidazol mit 19,5 g (0,1 Mol) 2-Brom-isobuttersäure-äthylester gemäß Beispiel 1 ergibt die kristalline Rohbase, die sich aus Äther Umkristallisieren läßt:

19,2 g (66 io d.Th.) Pp. 79-81⁰C

CH,

Analyse:

ber. C 62,06 % H 6,25 Io N 9,64 % S 11,04 gef.. C 62,0 % H 6,4 1° N 10,0 <fo S 11,2

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Claims (8)

1. Patentansprüche

   R¹

   3 (I)

   in der

   R für Phenyl, Phen-CC,-C₅)alkyl,

   R¹ für Wasserstoff oder (C₁-C₅)-Alkyl und

   R² und R⁵ für ((^-(O-Alkyl stehen,

   oder deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze
2. 2. 2-f1-Benzyliinidazolyl-(2)-thio]-propionsäure-äthylester
3. 3. 2-j1-Benzylimidazolyl-(2)-thio -isobuttersäure-äthylester
4. 4. 2-ji-Phenylimidazolyl-(2)-thioJ~propionsäure-äthylester
5. 5. 2- |i-Phenylimidazolyl-(2)-thioJ-isobuttersäure-äthylester
6. 6. Verfahren zur Herstellung von Imidazolyl-(2)-thio-alkansäureestern der im Anspruch 1 angegebenen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 1-alkylierte oder 1-arylierte 2-Mercaptoimidazole der Formel II

   (II)

   oder ihre Alkalisalze mit 2-Halogencarbonsäureestern der Formel III

   R¹

   HaI-C-C^ , (III) I ο ^X0R³
   R^

   umsetzt.

   A09824/1053 .

   HOK 72/F 375 .
7. 7. Hypolipiäämisch wirksame Kittel, gekennzeichnet dTircli ihren Gehalt an Verbindungen der Formel I und/oder deren Säure— additionssalzen gemäß Anspruch (l) als Wirkstoff.
8. 8. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 als Hypolipidämika,

   BAD ORIGINAL 409824/1053