DE2609574B2 - 1-(4-fluor-3-trifluormethylthio- phenyl)-piperazin, dessen salze, verfahren zu dessen herstellung und arzneimittel - Google Patents

1-(4-fluor-3-trifluormethylthio- phenyl)-piperazin, dessen salze, verfahren zu dessen herstellung und arzneimittel

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Description

NH
(1)
F3CS
dessen Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie Arzneimittel, die aus diesen Verbindungen als einzigem Wirkstoff und üblichen Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen bestehen.
Die Verbindung der Formel 1 und deren Salze können in der Humantherapie und in der Veterinärmedizin als appetitzügelnde Mittel verwendet werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Bromatom in die 4-Stellung von 3-Trifluormethylthioacetanilid einführt, die erhaltene Verbindung zu 3-TrifIuormethylthio-4-brom-anilin hydrolysiert, das Anilin zu l-Nitro-3-trifluormethylthio-4-brom-benzoi oxidieri, die erhaltene Verbindung in -Nitro-3-trifluormethylthio-4-fluor-benzol überführt, das Nitroderivat zu 3-TrifluormethyIthio-4-fluor-anilin reduziert und schließlich durch Umsetzen von 3-Trifluormethylthio-4-fluor-aniltn mit Diäthanolamin und Cyclisieren in Gegenwart von Bromwasserstoffsäure die Verbindung der Formel 1 bildet und gegebenenfalls die Base durch Umsetzen mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure in ein Additionssalz überführt.
Dieses Verfahren läuft insbesondere nach dem folgenden Reaktionsschema ab:
NH-CO—CH.,
und dessen Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Bromatom in die 4-Stellung von 3-Trifluormethylthio-acetanilid einführt, die erhaltene Verbindung zu 3-Trifluormethylthio-4-bromanilin hydrolysiert, das Anilin zu 1-Nitro-3-trifluormethylthio-4-brom-benzol oxidiert, die erhaltene Verbindung in l-Nitro-3-trifluorrnethylthio-4-fluorbenzol überführt, das Nitroderivat zu 3-Trifluormethylthio-4-fluor-anilin reduziert und schließlich durch Umsetzen von 3-Trifluormethylthio-4-fluor-anilin mit Diäthanolamin und Cyclisieren in Gegenwart von Bromwasserstoffsäure die Verbindung der Formel I bildet und die so erhaltene Base gegebenenfalls durch Umsetzen mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure in ein Additionssalz überführt.
3. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es aus mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 als einzigem Wirkstoff und üblichen Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen besteht.
Die Erfindung betrifft l-(4-Fluor-3-trifluormethylthiophenyl)-piperazin der Formel I !.Stufe
Br1
SCF, NH-CO —CH.,
I SCF,
2. Stufe /\
KOH \/\
I SCF, Br
NO,
3. Stufe
H2O2
SCF,
NO2
4. Stufe
KF
SCF,
NH
5. Stufe
H2
6. Stufe
HN-(CH2CH2OH)2
SCF,
Säuren
Salze der Verbindung der Formel
65 Die Bindung des Broms an das 3-Trifluormethylthioacetanilid erfolgt vorzugsweise in einem apolaren Lösungsmittel wie Tetrachlorkohlenstoff. Es bilden sich zwei Isomere, da das Brom in der Stellung 4 oder in der Stellung 6 in bezug auf die NH-CO-CH3-KeUe gebunden werden kann. Diese beiden Isomeren werden durch fraktionierte Kristallisation getrennt.
Die zweite Stufe der Reaktion ist eine alkalische Hydrolyse. Die Oxidation der Aminogruppe zu der Nitrogruppe (3. Stufe) erfolgt vorteilhafterweise mit Hilfe von Wasserstoffperoxid. Anschließend substituiert man das Bromatom durch ein Fluoratom, indem man mit Kaliumfluorid bei relativ hoher Temperatur (125 bis 1750C) in einem Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, umsetzt (4. Stufe). Die Reduktion des Nitroderivats zu dem Aminoderivat (5. Stufe) wird mit Hilfe eines katalytischen oder chemischen Verfahrens bewirkt, insbesondere durch Umsetzen mit Zinndichlorid in Chlorwasserstoffsäure in der Wärme.
Die Cyclisierung zu dem Piperazinderivat erfolgt schließlich in einem geschlossenen Behälter, wobei man als Reagenzien das erhaltene Amin, Diethanolamin und einen Überschuß Bromwasserstoffsäure einsetzt (6. Stufe).
Schließlich bereitet man die Salze der Verbindung der Formel 1 durch Umsetzen der Base mit der gewünschten Säure, die man in stöchiometrischer Menge oder im Überschuß verwendet. Insbesondere bereitet man das Hydrochlorid der Verbindung der Formel I durch die Umsetzung der Base mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure in Benzol.
Das folgende Beispiel dient der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel
Herstellung von l-(4-Fluor-3-trifluormethylthio-phenyl)-piperazin und dessen Hydrochlorid (Code-Nummer des Hydrochlorids: SLC-298).
Stufe 1:
3-Trifluormethylthio-4-brom-acetanilid
Man beschickt einen 2-1-Dreihalskolben, der mit einem Kühler, einem Tropftrichter und einem mechanischen Rührer ausgerüstet ist, mit 100 g (0,425 Mol) 3-Trifluormethylthioacetanilid und 1 1 wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff. Mit Hilfe des Tropftrichters gibt man tropfenweise 20 ml Brom zu der mechanisch gerührten Suspension. Man rührt die Mischung während einer Stunde bei Raumtemperatur und erhitzt dann während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man kühlt ab und setzt Äthylacetat zu, bis sich der gebildete Niederschlag vollständig gelöst hat. Man wäscht die Lösung anschließend mit einer verdünnten Natriumbisulfitlösung und dann mit Wasser und trocknet dann über Natriumsulfat. Man filtriert, verdampft die Lösungsmittel im Vakuum auf dem Wasserbad, löst den pastenförmigen Rückstand in der Wärme in 1200 ml einer Wasser/Äthanol-Mischung (3/2), saugt den gebildeten Niederschlag aus der noch warmen Lösung ab, löst den Niederschlag in der Wärme in 1100 ml der gleichen Wasser/Äthanol-Mischung und kühlt dann unter Rühren auf 5O0C ab. Man saugt die gebildeten Kristalle ab, wäscht sie mit Alkohol und trocknet sie an der Luft.
In dieser Weise gewinnt man 44 g (Ausbeute = 32%) S-Trifluormethylthio^-brom-acetanilid in Form von weißen Kristallen, die chromatographisch rein sind und do bei 136° C schmelzen.
Analyse für C9H7BrF3NOS (314):
Ben: C 34,42, H 2,24, Br 25,41, F 18,14, N 4,45%; gef.: C 34,30, H 2,20, Br 25,03, F 17,92, N 4,43%.
Aus den bei dieser fraktionierten Kristallisation anfallenden Mutterlaugen isoliert man das zweite Isomere, das heißt 3-Trifluormethykhio 6-brom-acetanilid.
Der Beweis der Struktur des für die weitere Synthese eingesetzten Isomeren erfolgt nach der Durchführung der Stufe 2.
Stufe 2:
3-Trifluormethylthio-4-brom-anilin
Man beschickt einen l-l-Zweihalskolben, der mit einem Kühler und einem mechanischen Rührer ausgerüstet ist, mit 44 g (0,14 Mol) 3-Trifluormethylthio-4-broin-acetanilid, 185 ml Äthanol, 40 ml Wasser und 40 g (0,7 Mol) Kaliumhydroxidplötzchen. Man erhitzt diese Mischung unter Rühren während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß, vertreibt, das Äthanol auf dem Wasserbad im Vakuum und extrahiert den Rückstand mit Äthylacetat, wonach man die organische Schicht abtrennt, sie mit Wasser wäscht und über Natriumsulfat trocknet. Man filtriert, verdampft die Lösungsmittel des Filtrats im Vakuum auf dem Wasserbad und rektifiziert den Rückstand.
In dieser Weise gewinnt man 36 g (Ausbeute = 95%) S-Trifluormethylthio^-brom-anilin, das bei 130°C/ 8 mm Hg überdestilliert.
Analyse für C7H5BrF3NS (272):
Ber.: C 30,85, H 1,85, Br 29,37, N 5,14%;
gef.: C 30,52, H 1,81, Br 28,96, N 5,25%.
Beweis der Struktur: Man wandelt das 3-Trifluormethylthio-4-brom-anilin durch Diazotierung und Abbau zu l-Brom-2-trifluormethylthio-benzol um. Die IR- und NMR-Spektren zeigen, daß es sich um eine ortho-disubstituierte Be.nzolverbindung handelt.
Stufe 3:
l-Nitro-3-trifluormethylthio-4-brom-benzol
In einem 1-1-Dreihalskolben, der mit einem Kühler, einem Tropftrichter und einem mechanischen Rührer ausgerüstet ist, erhitzt man eine Lösung von 35 g (0,128 Mol) 3-Trifluomethylthio-4-brom-anilin in 400 ml Trifluoressigsäure während 1 '/2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man läßt abkühlen und gibt dann über den Tropf trichter tropfenweise 120 ml 30%iges Wasserstoffperoxid zu. Nach Beendigung der Zugabe erhitzt man die Mischung während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man kühlt ab, gießt den Inhalt des Kolbens in 1,5 1 eisgekühltes Wasser, läßt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen, extrahiert sie mit Äther, wäscht den Ätherextrakt anschließend mit Wasser und mit einer verdünnten Natriumbicarbonatlösung bis zur Neutralität und anschließend mit Wasser, wonach man über Natriumsulfat trocknet. Man filtriert, vertreibt den Äther des Filtrats auf dem Wasserbad im Vakuum und chromatographiert den Rückstand über eine Säule, die mit 1,9 Kilo Kieselgel (60) mit einer Teilchengröße von 0,040 bis 0,063 mm gefüllt ist, unter Verwendung einer Benzol/Cyclohexan-Mischung(l/1).
Man gewinnt schließlich 23 g (Ausbeute = 60%) l-Nitro-3-trifluormethylthio-4-brom-benzol in Form einer kristallisierten Verbindung, die bei 118°C schmilzt.
Analyse für C7H3BrF3NO2S (302):
Ber.: C 27,84, H 1,00, N 4,64, Br 26,46, F 18,87%; gef.: C 27,46, H 1,36, N 4,60, Br 25,45, F 18,61%.
Stufe 4:
l-Nitro-3-trifluormethylthio-4-fluor-benzol
In einem 100-ml-Kolben trocknet man durch Erhitzen auf 140°C während ? Stunden 5,5 g (0,112 Mol) feinverteiltes Kaliumfluorid unter Anwendung eines Vakuums von 10 mm Hg.
Dann gibt man 23 g (0,112 Mol) l-Nitro-3-trifluormethyIthio-4-bi'om-benzol und 36 g wasserfreies Dimethylsulfoxid zu. Man erhitzt die Mischung unter Rühren während 15 Stunden auf 1500C. Man kühlt ab, gießt den Inhalt des Kolbens in 500 ml Wasser, extrahiert mit Äthylacetat, trennt die organische Schicht ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Man filtriert, verdampft die Lösungsmitte! im Vakuum auf dem Wasserbad und rektifiziert den Rückstand zweimal hintereinander.
Man gewinnt schließlich 14 g (Ausbeute = 76%) l-Nitro-3-trifluormethylthio-4-f!uor-benzol in Form einer schwachgelben Flüssigkeit, die bei 14O0C bis 141°C/8 mm Hg überdestilliert.
Analyse für C7H3F4NO2S (241):
Ben: C 34,87, H 1,25, N 5,80, F 31,52%;
gef.: C 33,94, H 1,33, N 5,43, F 30,07%.
Stufe 5:
3-Trifluormethylthio-4-fluor-anilin
Man beschickt einen 500-ml-Kolben, der mit einem Kühler ausgerüstet ist, mit 14 g (0,058 Mol) l-Nitro-3-trifluormethylthio-4-fluor-benzol, 36 ml Äthanol und einer Lösung von 65 g Zinn(II)-chlorid in 43 ml Chlorwasserstoffsäure (d = 1,19 g/cm3). Man erhitzt diese Mischung während 2 Stunden auf 1000C, verdampft dann das Äthanol, setzt ein großes Volumen Wasser zu und stellt dann mit einer Natriumhydroxidlösung alkalisch. Man extrahiert mit Äther, wäscht die vereinigten Ätherextrakte mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und filtriert, wonach man den Äther aus dem Filtrat verdampft. Man verreibt den kristallinen Rückstand mit einer minimalen Menge Äther und saugt die abgetrennten Kristalle ab.
In dieser Weise gewinnt man 7 g (Ausbeute = 60%) S-Trifluormethylthio^-fluor-anilin, das bei 120° C schmilzt.
Analyse für C7H5F4NS (211):
Ben: C 39,81, H 2,38, N 6,63, F 35,98%;
gef.: C 39,41, H 2,38, N 6,48, F 33,07%.
Stufe 6:
l-(4-Fluor-3-trifluormethylthio-phenyl)-piperazin
und dessen Hydrochlorid
Man beschickt ein verschließbares Rohr mit 7 g (0,033 Mol) 3-Trifluormethylthio-4-fluor-anilin und 10,5 g (0,1 Mol) Diäthanolamin. Man homogenisiert die Mischung durch Erhitzen und sättigt sie dann mit gasförmiger Bromwasserstoffsäure. Man verschließt das Rohr und erhitzt es während 15 Stunden auf 200° C. Zu dem gefärbten und teerartigen Inhalt des Rohres gibt man verdünntes Natriumhydroxid und dann Äthylacetat. Man filtriert das unlösliche kohlenstoffhaltige Material
ab, das man gut mit Athylacetat wäscht. Man dekantiert die organische Schicht des Filtrats ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Man filtriert, verdampft das Lösungsmittel des Filtrats und Chromatographien den stark gefärbten öligen Rückstand über eine Säule, die mit 400 g Kieselgel (60) mit einer Teilchengröße von 0,040 bis 0,063 mm gefüllt ist, unter Verwendung einer Mischung aus 10 Teilen Äthanol, 10 Teilen Aceton und 1 Teil Triethylamin. Man verdampft die Lösungsmittel und rektifiziert im Vakuum.
Man gewinnt schließlich 2,1 g (Ausbeute = 23%) 1 -^-Fluor-S-trifluormethylthio-phenyO-piperazin. Diese Verbindung siedet bei 140°C/0,5 mm Hg.
Man bildet das Hydrochlorid durch Einleiten eines Stroms von gasförmiger Chlorwasserstoffsäure in eine Lösung der Base in Benzol. Das erhaltene Hydrochlorid schmilzt bei 192° C.
Analyse für: CnH0ClF4N2S (316,5):
*) Berechnet: C 40,73, H 4,29, N 8,63, Cl 10,94,
F 23,43%;
gefunden: C 40,54, H 4,11, N 8,47, Cl, 11,34,
F 22,39%.
*) Theoretisch berechneter Wert unter Berücksichtigung eines Wassergehalts von 2,4%, der nach der Methode von Karl Fischer bestimmt wurde.
Die anderen Salze der Base bereitet man in üblicher Weise durch Umsetzen mit geeigneten Säuren, die man in stöchiometrischer Menge oder im Überschuß verwendet.
Die erfindungsgemäße Verbindung wurde pharmakologischen Untersuchungen unterzogen, die ihre starke appetitzügelnde Wirkung zeigen. In der folgenden Tabelle I sind die Ergebnisse zusammengestellt, die sich beim Vergleich der ausgewählten Verbindungen mit der Vergleichssubstanz Fenfluramin [N-Äthyl-«-methyl-m-(trifluormethyl)-phenäthylamin] und der aus der US-PS 36 37 705 bekannten Verbindung l-(4-Fluor-3-trifluormethyl-phenyi)-piperazin (Code-Nummer SLC-001) ergeben. Die angewandten Untersuchungsmethoden sind die folgenden:
Akute Toxizi tat
Diese Untersuchung erfolgte an Mäusen des Stammes CDI mit einem mittleren Gewicht von 20 g. Die Dosis letalis 50% (DL50) wurde graphisch bestimmt.
Appetitzügelnde Wirkung
Diese Eigenschaft wurde dadurch ermittelt, daß man unter scharf standardisierten Bedingungen die Futtermengen bestimmt, die von weiblichen Ratten (Stamm SJ Janvier) mit einem Gewicht von 130 bis 200 g aufgenommen wurden, die dazu trainiert sind, ihre
'Ό tägliche Nahrungsaufnahme während einer Zeitdauer von lediglich 6 Stunden zu befriedigen. Die Untersuchung erfolgte durch Verabreichung jeder Verbindung auf oralem Wege in unterschiedlichen Dosierungen an Gruppen von jeweils 8 Tieren pro Dosis 1 Stunde vor
f\s der Ausgabe des Futters, wobei die aktiven Dosierungen 50% (DA5O, das heißt die Dosis, die dazu geeignet ist, die Nahrungsaufnahme um 50% zu vermindern), auf graphischem Wege ermittelt wurden.
7
Tabelle 1		 26 09 574 C · 150
195
150		 1,5 1,8
5
2.2
Verbindung Akute Toxizität Appelitzügelnde Wirkung
DL,,, (mg/kg) DA51, (mg/kg), orale Verabreichung
iv. p.o. 1. Serie 2. Serie
SLC-298 (Hydrochloric!)
dl-Fenfluramin (Hydrochlorid)
SLC-OOl (Hydrobromid)		 60
42
59
Die DA50-Werte (das heißt die Werte der Dosis, die eine Verminderung der Nahrungsaufnahme um 50% im Vergleich zu den Kontrolltieren verursacht) wurden 1 Stunde und 6 Stunden nach der Verabreichung der untersuchten Produkte unter Anwendung der gleichen Methode ermittelt, wozu männliche Ratten des Stammes »Charles River« eingesetzt wurden. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle Il angegeben.
Tabelle Il
Produkte
Appelilzügelndc Wirkung
BAso (mg/kg) p.o.
ISuI. 6Stcl.
SL-298 (Hydrochlorid) 1,9 2,7
SLC-001 (Hydrobromid) 2 >6" **) (-37%)
dl-Fenfluramin (Hydro- 1,4 4
chlorid)
**)>6+: Bei der maximal untersuchten Dosis liegt die Wirkuna zwischen 20 und 50%.
Diese Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäße Verbindung nach Ablauf von 6 Stunden wirksamer ist als die Vergleichssubstanz. Sie besitzt somit eine anhaltendere Wirkung und eine längere Wirkungsdauer.
Andererseits wurde auf klassischem Wege die Wirkung auf das Bewegungsverhalten von Mäusen des Stammes CDI untersucht, wobei gefunden wurde, daß die erfindungsgemäße Verbindung SLC-298 die Motilität bei geringer Dosis (bis 5 mg/kg) nur schwach erhöht und die motorische Aktivität bei stärkeren Dosierungen (20 mg/kg) vermindert.
Aus den obigen pharmakologischen Untersuchungen ist zu ersehen, daß die erfindungsgemäße Verbindung SLC-298 als appetitzügelndes Mittel wirksamer ist als die Vergleichssubstanz, wobei sie eine mäßige Toxizität aufweist, einen erhöhten therapeutischen Index besitzt und nur geringe stimulierende Wirkungen entfaltet.
Aufgrund dieser Eigenschaften besitzen die erfindungsgemäße Verbindung und deren pharmazeutisch verträgliche Salze ein großes therapeutisches Interesse insbesondere zur Behandlung von verschiedener Formen der Fettsucht.

Claims (1)

U. Patentansprüche:
1. H[4-Fluor-3-trifluormethylthio-phenyl)-piperazin der Formel I
(D
F3CS
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