CH643830A5

CH643830A5 - Bis-moranolin-derivate.

Info

Publication number: CH643830A5
Application number: CH51481A
Authority: CH
Inventors: Shingo Matsumura; Hiroshi Enomoto; Yoshiaki Aoyagi; Yoshiaki Yoshikuni; Masahiro Yagi; Kohei Kura; Ichiro Shirahase
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1980-01-28
Filing date: 1981-01-27
Publication date: 1984-06-29
Also published as: DE3102769A1; FR2474498B1; US4336373A; JPS6312063B2; IT1170641B; GB2067989B; FR2474498A1; GB2067989A; JPS56108767A; IT8147608A0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Bis-Moranolin-Derivate, in welchen zwei Moranolinopropenyl-Substituen-ten an einer aromatischen Ringstruktur vorhanden sind oder 15 in welchen zwei N-Cinnamyl-moranoline über eine Ätherbindung verbunden sind, welche zwei oder drei Methylengruppen aufweist.

Es wurde bereits früher eine chemische Verbindung gefunden, welche die folgende Formel II

20

25

ch20h

(ii)

»-IcVa-o oder die Gruppierung der Formel o- (ch2)3-o ist,

bzw. dass sie Säureadditionssalze dieser Verbindungen sind.

3. Bis-Moranolin-Derivate nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass in ihnen X die Gruppierung der Struktur o-(ch2)2-o oder die Gruppierung der Struktur ist.

aufweist. Diese Verbindung wurde in einer chinesischen Droge, welche die Bezeichnung «Mori Cortex» besitzt, gefunden, und sie wurden als Moranolin bezeichnet. Es sei in 30 diesem Zusammenhang auf die Veröffentlichung von Yagi et al., im Journal of the Japanese Society of Agriculture and Horticulture, Band 51, Seite 571 (1976) verwiesen.

Es wurde ferner festgestellt, dass Moranolin eine Wirksamkeit besitzt, den Anstieg des Blutzuckerspiegels zu 35 senken, wenn an Tiere Glucose verabreicht wird. Moranolin kann zu diesem Zweck als Medikament eingesetzt werden.

Aufgrund dieser Feststellung wurde ein Mittel zur Hemmung des Anstieges des Blutzuckerspiegels entwickelt, welches Moranolin als Hauptkomponente enthält, und ein der-40 artiges Medikament ist in der japanischen Patentschrift Nr. 960 068 beschrieben.

Es wurden nun weitere ausgedehnte Untersuchungen unternommen, um verschiedene Derivate des Moranolines herzustellen, und dabei wurden sehr stark aktive Moranolin-45 Derivate aufgefunden, die in verschiedenen Veröffentlichungen und Patentanmeldungen beschrieben sind.

Weitere Untersuchungen, die auf diesem Gebiet durchgeführt wurden, führten zu einem völlig neuen Typ an Mora-nolin-Derivaten, und es wurde festgestellt, dass diese neuen so Moranolin-Derivate eine höhere Aktivität besitzen als die Verbindungen Moranolin, N-Cinnamyl-moranolin, N-Far-nesyl-moranolin und ähnliche Verbindungen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Bis-Moranolin-Derivate, die eine besonders hohe Wirksamkeit 55 bezüglich der Hemmung des Anstieges des Blutzuckerspiegels aufweisen.

Die neuen erfindungsgemässen Bis-Moranolin-Derivate besitzen die folgende Formel I

ch20h n - ch2ch=ch-x-ch=ch-ch2- n;

oh - (i)

ch2oh oh

3

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in welcher

X ein Benzolring oder ein Naphthalinring oder eine Gruppierung der Formel

~Ì§Ho-<ch2)n-0-f©j'

ist, in welcher n 2 oder 3 ist, oder sie sind Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I.

Es zeigte sich, dass die Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze eine prozentuelle Hemmung bezüglich des Anstieges des Blutzuckerspiegels aufweisen, die bis zu 80-90% beträgt, wenn sie oral an Ratten in einer Dosierung von 1 mg pro kg Körpergewicht zusammen mit 2 g pro kg Körpergewicht an Saccharose verabreicht werden. Dieser Prozentsatz der Hemmung des Anstieges des Blutzuk-kerspiegels wurde 30 Minuten nach der Verabreichung bestimmt.

5 Es zeigte sich also, dass die erfindungsgemässen neuen Bis-Moranolin-Derivate eine sehr hohe Aktivität besitzen.

Unter den gleichen Versuchsbedingungen zeigten die folgenden Verbindungen: N-Cinnamyl-moranolin, N-Farnesyl-moranolin und N-(2-Chlorcinnamyl)-moranolin nur eine io prozentuelle Hemmung von 29 bzw. 51 bzw. 27%.

Anhand der folgenden Tabelle I sind Beispiele für hochaktive erfindungsgemässe Bis-Moranolin-Derivate angegeben, die unter die Formel I fallen, und es wird in dieser Tabelle I auch der Prozentsatz der Hemmung dieser Verbin-i5 düngen angeführt.

Tabelle I

Verbindung Nr.

Gruppe X

Prozent Hemmung

(1)

(2)

(3)

(4)

(5)

89%

87%

84%

80%

87%

o-(ch2)3-o

(6) '

o-(ch2)2-o

85%

Wie man aus dieser Tabelle I sieht, zeigen alle dort genannten erfindungsgemässen Verbindungen eine starke Wirksamkeit bezüglich der Hemmung eines Anstieges des Blutzuckerspiegels. Diese Verbindungen sind deshalb als prophylaktisch wirkende Mittel und therapeutisch wirkende Mittel sehr gut geeignet, wenn man einen zu hohen Blutzuk-kerspiegel und verschiedene Krankheiten bekämpfen will, due durch einen zu hohen Blutzuckerspiegel hervorgerufen werden, wie zum Beispiel Zuckerkrankheit (Diabetes), Arteriosklerose, Fettleibigkeit, Gastritis, Magengeschwüre und Zwölffingerdarmgeschwüre.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I sind alle neue Verbindungen, und sie können nach verschiedenen Verfahren synthetisiert werden.

Im allgemeinen erfolgt ihre Herstellung dadurch, dass man ein aktiviertes Derivat einer Substanz des Bis-AIlyl-al-

kohol-Typs des Benzoles, des Naphthalines oder eines Di-phenoxyalkanes mit einem säurebindenden Mittel umsetzt, 55 wie zum Beispiel mit Kaliumcarbonat oder Natriumhy-drogencarbonat. Als Beispiel für ein aktiviertes Derivat einer Substanz des Bis-allyl-alkohols-Typs des Benzoles, des Naphthalines oder des Diphenoxyalkanes seien die folgenden genannt: Bis-(3-halogen-l-propenyl)-benzol, Bis-(3-ha-60 logen-propenyl)-naphthalin und Bis((3-halogen-l-prope-nyl)phenoxy)alkan.

Bei dieser Umsetzung können niedere Alkohole, mehrwertige Alkohole und polare aprotische Lösungsmittel mit Vorteil eingesetzt werden, wie zum Beispiel Dimethylform-65 amid und Dimethylsulfoxid.

Die erfindungsgemässen Verbindungenkönnen auch hergestellt werden, indem man Moranolin mit einer Verbindung des Zimtaldehyd-Typs unter katalytisch reduzierenden Be

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4

dingungen umsetzt, also eine sogenannte reduktive Alkylie-rungsreaktion durchführt.

Ein weiteres vorteilhaftes Herstellungsverfahren besteht darin, dass man die Hydroxylgruppen des Moranolines unter Verwendung geeigneter Schutzgruppen schützt, beispielsweise unter Verwendung von Acetyl-, Benzoyl-, Benzyl-, Methoxymethyl-, Tetrahydropyranyl- oder Methoxyäthoxy-methyl-gruppen, und dann die Substitution am Stickstoffatom an diesen geschützten Moranolinen durchführt, und schliesslich die Schutzgruppen entfernt und so das gewünschte Endprodukt erhält. Natürlich kann in diesem Fall die Substitution am Stickstoffatom durchgeführt werden, indem man zuerst ein Amid aus dem Moranolin und einer Verbindung des Zimtsäure-Typs herstellt, und dann dieses Amid reduziert.

Die Erfindung sei nun anhand der folgenden Beispiele näher erläutert, in denen Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemässen Verbindungen beschrieben sind.

Beispiel 1

Herstellung der Verbindung (1) der Tabelle I

Ausgehend von 60 g Vinylbromid und 14 g metallischem Magnesium wird Vinylmagnesiumbromid hergestellt, und dieses wird in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst. In der Folge wird Tetrahydrofuran auch als THF abgekürzt. Zu dieser Lösung gibt man eine Lösung von 25 g Terephthalaldehyd in 200 ml Tetrahydrofuran tropfenweise während eines Zeitraumes von 30 Minuten zu. Sobald das gesamte Material beigegeben ist, siedet man die Reaktionsmischung unter Rückfluss während 30 Minuten, wobei man gleichzeitig rührt. Dann wird gekühlt, und es wird, während man die Lösung mit einem Eisbad kühlt, eine kleine Menge zugegeben, um die Zersetzung zu bewirken. Anschliessend gibt man Essigsäureäthylester zu dem Reaktionsprodukt zu und die unlöslichen Materialien werden abfiltriert.

Die Essigsäureäthylesterschicht wird mit Wasser gewaschen und dann konzentriert, wobei man 21 g des Reaktionsproduktes in Form eines hellgelben Öles erhält.

Das so erhaltene Reaktionsprodukt wird in 250 ml an Essigsäureäthylester unter Rühren gelöst, und während man weiter rührt, setzt man 30 g an Thionylchlorid zu. Nachdem das gesamte Material beigegeben ist, erhitzt man die Mischung und siedet sie während 2 Stunden unter Rückfluss. Anschliessend wird dann gekühlt, und das Reaktionsprodukt unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Man erhält dabei eine kristalline Substanz, die aus einer kleinen Menge an Essigsäureäthylester umkristallisiert wird.

Man erhält so 15,8 g des gewünschten Materiales, welches einen Schmelzpunkt von 124-129 °C aufweist.

20 g an Moranolin und 10 g an Natriumhydrogencar-bonat werden in 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst, bzw. suspendiert, und man rührt. Dann werden unter Rühren 6,5 g an dem nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellten Benzol-1,4-bisallyl-chlorid zugesetzt. Die Mischung wird 4 Stunden lang bei einer Temperatur von 22 bis 24 °C gerührt. Anschliessend werden unerwünschte Materialien durch Filtrieren entfernt.

Das Filtrat wird mit 1000 ml Wasser verdünnt, und man wäscht dann mit Chloroform. Das Produkt lässt man dann über eine Säule laufen, die mit 100 ml des lonenaustauscher-harzes Dowex 50 W x 4 (H) gefüllt ist. Die Säule wird mit Wasser gewaschen und dann mit einer 0,2molaren wässrigen Ammoniaklösung eluiert, um das nichtumgesetzte Moranolin von der Säule zu entfernen. Anschliessend wird dann das erwünschte Endprodukt eluiert, indem man als Elutionsmittel Methanol verwendet, welche 50% Wasser und 2% Ammoniak enthält.

Das so gewonnene Eluat wird unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man einen Feststoff erhält, und die so gewonnenen Kristalle werden aus 50%igem Methanol umkristallisiert.

Das so erhaltene Produkt hatte die folgenden Eigenschaften:

Ausbeute = 7,1 g

Schmelzpunkt = 256-259 °C (Zers.)

Optische Drehung in Dimethylsulfoxid (a)D24 = —61,1* Die freie Base wurde in das Hydrochlorid umgewandelt, und dieses aus Methanol umkristallisiert. Das Hydrochlorid besass die folgenden Eigenschaften:

Schmelzpunkt = 222-225 °C Optische Drehung, aufgenommen in Wasser (a)D24 = -25,9°.

Beispiel 2

Herstellung der Verbindung (2) der Tabelle I Es wurde das gleiche Arbeitsverfahren durchgeführt, das in Beispiel 1 beschrieben ist, jedoch wurde anstelle des dort verwendeten Terephthalaldehydes jetzt als Ausgangsmaterial Isophthalaldehyd eingesetzt. Man erhielt so die Verbindung (2) der Tabelle I, welche die folgenden Eigenschaften besass:

Schmelzpunkt = 189-192 °C (Zers.)

Optische Drehung, aufgenommen in Dimethylsulfoxid (a)D24 = -42,3°.

Beispiel 3

Herstellung der Verbindung (3) der Tabelle I 10 g an Naphthalin-2,6-dialdehyd werden mit etwa 18 g an Vinylmagnesiumbromid in der gleichen Weise umgesetzt, wie dies in Beispiel 1 beschrieben ist, wobei man 10,6 g des Reaktionsproduktes in Form eines gelblich-braunen Öles erhält. Das so erhaltene Reaktionsprodukt wird mit 15 g an Thionylchlorid in 150 ml Chloroform umgesetzt. Man erhält so als Reaktionsprodukt das Naphthalin-2,6-bisallyl-chlo-rid, welches aus Essigsäureäthylester umkristallisiert wird.

Die Ausbeute beträgt 8,1g und der Schmelzpunkt des Produktes beträgt 151-158 °C.

20 g an Moranolin werden in 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst, und es werden 10 g an Natriumhydrogencarbonat und 8,0 g des nach dem obigen Verfahren hergestellten Reaktionsproduktes zugesetzt. Die Umsetzung erfolgt in der gleichen Weise, wie dies in Beispiel 1 beschrieben ist.

Nach der Reaktion wird die Reaktionsmischung mit 800 ml Wasser verdünnt und mit Chloroform gewaschen. Dann setzt man Ammoniumsulfat zu, um das gewünschte Produkt auszusalzen.

Wenn man bei Zimmertemperatur stehen lässt, fallen Kristalle aus. Diese Kristalle werden aus Methanol umkristallisiert. Die Eigenschaften des Produktes waren die folgenden:

Ausbeute = 8,1 g

Schmelzpunkt = 268-273 °C (Zers.)

Optische Drehung, aufgenommen in Dimethylsulfoxid (a)D2* = -47,8°.

Beispiel 4

Herstellung der Verbindung (4) der Tabelle I Man arbeitet in der gleichen Weise wie in Beispiel 3, jedoch wird jetzt als Ausgangsmaterial anstelle des Naph-thalin-2,6-dialdehydes der Naphthalin-1,5-dialdehyd verwendet. Auf diese Weise wird die Verbindung (4) der Tabelle I erhalten, welche die folgenden Eigenschaften besitzt: Schmelzpunkt = 253-260 °C (Zers.)

Optische Drehung, aufgenommen in Dimethylsulfoxid (a)D24 = —45,4°.

5

10

IS

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

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Beispiel 5

Herstellung der Verbindung (5) der Tabelle I 18ganp-Hydroxybenzaldehyd, 10 g an 1,3-Dibrom-propan und 21 g an wasserfreiem Kaliumcarbonat werden in 100 ml Dimethylformamid unter Rühren während 4,5 Stun- 5 den auf 80 °C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit 900 ml Wasser verdünnt, und man schüttelt mit Äther aus. Der Ätherextrakt wird zur Trockene eingeengt, und die zurückbleibenden Kristalle werden aus Benzol umkristallisiert. Man erhielt eine Ausbeute von 18 g. 10

Die so erhaltenen Kristalle werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wird tropfenweise zu einer Lösung von etwa 30 g an Vinylmagnesiumbromid in 200 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Nachdem die gesamte Menge zugegeben ist, erhitzt man die Mischung unter Rühren wäh- 15 rend 30 Minuten auf 40-50 °C. Dann kühlt man mit Eis und gibt eine kleine Menge an Wasser zu, um die Zersetzung zu erreichen.

Die unlöslichen Materialien werden abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man ein festes trockenes Produkt erhält. Dieser Rückstand wird mit Äther ausgeschüttelt. Das aus dem Ätherextrakt gewonnene Material wird aus Benzol umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 17 g.

6,0 g des so erhaltenen Reaktionsproduktes werden in 100 ml Äther gelöst, und während man die Lösung mit Eis kühlt, werden unter Rühren tropfenweise 4,2 g an Thionylchlorid zugesetzt. Unmittelbar danach wird das Reaktionsprodukt unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von weniger als 20 °C zur Trockene eingedampft.

Zu dem so erhaltenen Reaktionsprodukt setzt man eine Lösung von 6 g Moranolin in 50 ml Dimethylsulfoxid und ferner 5,0 g an Natriumhydrogencarbonat zu. Die Mischung wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird das Produkt mit 500 ml Wasser verdünnt, mit Essigsäure angesäuert und mit Chloroform gewaschen. Dieses Produkt lässt man durch eine Säule laufen, die mit etwa 150 ml des Ionenaustauscherharzes Amberlite IR-120 (H) gefüllt ist. Die Säule wird mit Wasser gewaschen, und dann eluiert man mit einer 0,5%igen wässrigen Ammoniaklösung.Das Eluat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, und die zurückbleibende kristalline Substanz wird mit heis-sem Äthanol extrahiert. Man gewinnt diejenigen Materialien, die in dem heissen Äthanol löslich sind, und man chro-matographiert sie auf einer Silicagelsäule, indem man eine Mischung aus 3 Teilen Chloroform und 1 Teil Methanol als Elutionsmittel verwendet.

Das so gereinigte Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert, und es besitzt die folgenden Eigenschaften:

Ausbeute = 1,9 g Schmelzpunkt = 202-205 °C

Optische Drehung, aufgenommen in Dimethylsulfoxid (a)D24 = -33,6°.

Beispiel 6

Herstellung der Verbindung (6) der Tabelle I Es wird das in Beispiel 5 beschriebene Arbeitsverfahren durchgeführt, jedoch werden jetzt im-Hydroxybenzaldehyd und 1,2-Dibromäthan als Ausgangsmaterialien verwendet. Ansonsten werden die Umsetzungen in der gleichen Weise durchgeführt, wie dies in Beispiel 5 beschrieben ist, und man erhält so die Verbindungen (6) der Tabelle I.

Das erhaltene Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert. Das Endprodukt besitzt die folgenden Eigenschaften: Schmelzpunkt = 210-213 °C

Optische Drehung, aufgenommen in Dimethylsulfoxid (a)D24 = -29,8°.

25

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s

Claims

643 830

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Bis-M oranolin-Derivate, dadurch gekennzeichnet, dass sie die folgende Formel I

ch20h

;n-ch2ch=ch-x-ch=ch-ch2-:

(i)

ch20h aufweisen, in welcher

X einen Benzolring, einen Naphthalinring oder eine Gruppierung der Formel

0-(ch9) -0 À n in welcher n 2 oder 3 ist, darstellt,

bzw. Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I sind.
2. Bis-Moranolin-Derivate gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in ihnen X die Gruppierung der Formel