DE2831761C2 - 2,3- und 2,3,6-substituierte-4-Pyrone und deren Verwendung - Google Patents
2,3- und 2,3,6-substituierte-4-Pyrone und deren VerwendungInfo
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Description
15
worin bedeuten:
und
π eine ganze Zahl von 1 bis 4. '20
2. 2-t(3RS>3-Hydroxy-trans-l-octenyl]-3-(5-carboäthoxypentyloxy)-4-pyron.
3. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2 bei der Bekämpfung von durch
Prostaglandine hervorgerufenen Nebenwirkungen.
CHO
Die Erfindung betrifft 2,3- und 2,3,6-substituierte
4-Pyrone, welche eine Aktivität als Prostaglandinantagonisten besitzen, fernerhin die Verwendung dieser
Verbindungen.
Prostaglandinantagonisten sind solche Verbindungen, welche selektiv die Wirkung von Prostaglandinen
an ihrem Einwirkungsort inhibieren. Es sind relativ wenige Verbindungen bekannt, die auf diesem Gebiet
anwendbar sind, wobei die bekannten Verbindungen hauptsächlich zu drei chemisch nicht miteinander verwandten Klassen gehören, nämlich Dibenzoxepinderivaten, Polyphloretinphosphaten und 7-Oxaprostaglan-
dinen. Diese Verbindungen und andere, bekannte Prostaglandinantagonisten wurden in einem Übersichtsartikel von Sanner, Arch. Intern. Med. 133 (1974),
133, und von Bennett, Advances in Drug Research, 8 (1974), 83, aufgeführt.
Prostaglandine zeigen eine Anzahl von Nebenwirkungen oder führen zu nicht erwünschten Zuständen.
Beispielsweise kann eine erhöhte physiologische Verfügbarkeit von Prostaglandinen mit Schmerzen, Entzündungen, Diarrhöe, ständigen Wehen, Hypertension,
Glaukom, Sichelzellenanämie und anderen solchen Zuständen verbunden sein. Prostaglandinantagonisten
bieten eine Methode zur Behandlung und Linderung solcher nicht erwünschter Zustände durch Hemmung
der Wirkung des verantwortlichen Prostaglandins am Platz der Einwirkung.
Die Erfindung betrifft daher als Prostaglandinantagonisten brauchbare 2,3- und 2,3,6-substituierte 4-Pyrone
der allgemeinen Formel
60
(I)
worin R und R1 die vorstehenden Bedeutungen besitzen.
Die Erfindung wird im folgenden im einzelnen erläutert. Verbindungin der Formel I, worin der Rest
R ein WasserstofTatom oder ein Methylrest ist, können in geeigneter Weise nach der in dem folgenden
Schema A gezeigten Reaktionsfolge hergestellt werden. Wenn der Rest R ein Wasserstoffatom ist, ist das Ausgangsmateria1 1 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-4-pyron,
dessen Herstellung in der US-PS 3130 204 beschrieben
ist. Wenn der Rest R ein Methylrest ist, werden die entsprechenden 6-methylsubstituierten Verbindungen verwendet. Diese Verbindungen sind auf dem Fachgebiet
bekannt. Das in der vorliegenden Beschreibung angewandte Numerierungssystem des 4-Pyronringes ist
anhand der Verbindung 1 im Schema A wiedergegebn. Die Umwandlung dieser Ausgangsmaterialien zu der
Verbindung 2 wird durch Reaktion mit einem geeigneten 6-Halogenhexanoat, X—(CHj)5—COOR1, worin
X ein Halogenatom bedeutet, durchgeführt. Der 6-Iodester wird bei dieser Reaktion bevorzugt. Dieser kann in
geeigneter Weise, z. B. in situ, unter Verwendung des 6-Bromhexanoates und von Kalium- oder Natriumiodid
hergestellt werden. Die Reaktion wird im allgemeinen in Anwesenheit einer Base wie Kalium- oder Natriumhydroxid in einer Alkohol-Wasser-Lösung durchgeführt. Vorzugsweise besitzt der als Lösungsmittel verwendete Alkohol die Formel R1OH, worin R1 die zuvor
angegebene Bedeutung besitzt. Die Reaktion wird zwischen 50 und 1500C, vorzugsweise bei Rückflußtemperaturen und vorzugsweise in einer Inertatmosphäre wie
Stickstoff, durchgeführt. Das gewünschte Zwischenprodukt 2 kann durch Entfernung des Alkohollösungsmittels isoliert werden. Die Hydroxymethylgruppe in der 2-Stellung der Verbindung 2 wird zur Formylgruppe zur
Bildung der Verbindung 3 durch Reaktion mit Mangandioxid oder einem geeigneten Reagens zur Oxidation
von allylartigen Alkoholen umgewandelt. Die Reaktion mit Mangandioxid wird bei einer Temperatur von etwa
-200C bis etwa 50°C, vorzugsweise bei etwa Zimmertemperatur, in einem geeigneten, organischen Lösungs-
Schema A
OH
OH
10
OH
A°s/\/VCOORl
1 ι
CHO
°N/^yVC00Rl
°n/\/VC00R1
(CH2),,- CH3
20
£
30
-
40
45
OH
mittel wie Aceton, Chloroform, Acetonitril oder Methy- so lenchlorid durchgeführt. Die Reaktionszeit variiert mit
der angewandten Temperatur, jedoch beträgt sie üblicherweise von etwa 30 Minuten bis etwa 4 Stunden.
Andere geeignete Oxidationsreagentien sind auf dem Fachgebiet bekannt, z. B. die von Pfitzner und Moffatt,
J. A. C. S. 85 (1963), 3027, beschriebenen Oxidationsmittel, und diese können zur Herstellung von brauchbaren Zwischenprodukten 3 zur Herstellung der erfindungsgemäßen Prostaglandinantagonisten verwendet
werden. Der Aldehyd 3 kann gegebenenfalls durch Entfernung von überschüssigem Lösungsmittel und
Umkristallisation oder durch Chromatografie isoliert und gereinigt werden. Der Aldehyd 3 wird dann mit
einem Ketophosphonat umgesetzt, welches im allgemeinen durch Kondensation des geeigneten Esters mit
einem Dialkylmethylphosphonat hergestellt wurde [siehe Corey et al., J. A. C. S. 90 (1968), 3247]. Das
besondere, eingesetzte Ketophosphonat variiert entsprechend der Länge der gewünschten Seitenkette in
der 2-Stellung des Pyronringes. Die Reaktion des Aldehyds 3 und des Ketophosphonates wird im allgemeinen
in einem inerten, organischen Lösungsmittel, üblicherweise einem Äther wie Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethuxyäthan, in Anwesenheit eines Alkalimetallhydrids,
vorzugsweise von Natriumhydid oder n-Butyllithium, durchgeführt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei etwa
Zimmertemperatur durchgeführt. Die Verbindung 4 wird dann mit einem Reduktionsmittel zur Umwandlung der Ketogruppe in der 2-Substituentennebenkette
zu Hydroxyl unter Bildung der gewünschten Prostaglandinantagonisten der Formel I umgewandelt. Dies
kann unter Verwendung eines Alkalimetalltrialkylborhydrids wie eines Kalium-, Natrium- oder Lithiumtrialkylborhydrids, worin jeder Aikylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt, durchgeführt werden. Ein bevorzugtes
Reagens ist Lithiumtrialkylborhydrid. Die Reaktion wird in einem inerten, organischen Lösungsmittel, im
allgemeinen einem Äther, wie z. B. Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder 1,2-Dimethoxyäthan, bei einer Temperatur unterhalb etwa 1O0C, vorzugsweise zwischen
etwa -500C bis etwa -900C1 durchgeführt. Die Reaktion kann ebenfalls mit Zinkborhydrid bei Temperaturen zwischen etwa 1O0C und etwa 500C, vorzugsweise
bei Zimmertemperatur, in einem geeigneten, organischen Lösungsmittel, üblicherweise einem Äther, wie
z. B. Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder 1,2-Dimethoxyäthan, durchgeführt werden. Die Reduktion kann
ebenfalls mit Natriumborhydrid in einem Alkylalkohollösungsmittel mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Äthanol oder Methanol, bei Temperaturen von
etwa -1O0C bis etwa -300C, durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel I, worin der Rest R1 ein
Aikylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, können gegebenenfalls aus den entsprechenden Verbindungen,
worin der Rest R1 ein Wasserstoffatom ist, nach auf dem Fachgebiet an sich bekannten Methoden zur Umwandlung einer Säure zu einem Ester hergestellt werden. So
kann beispielsweise eine Verbindung der Formel I, worin der Rest R1 ein Wasserstoffatom ist, mit einem
geeigneten Diazoalkan oder mit dem geeigneten Alkylalkohol in Anwesenheit einer Säure wie Chlorwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure, sulfongruppenhaltigen
Ionenaustauscherharzen umgesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel I sind vorteilhafte, pharmakologische und therapeutische Mittel. Insbesondere können sie als Antagonisten für die Wirkung
von Prostaglandin des PGE2-Typs verwendet werden,
und als Folge hiervon können sie zur Behandlung oder zur Linderung von unerwünschten Zuständen oder
Krankheiten, die mit einem abnormalen, physiologischen Überschuß solcher Prostaglandine bei einem Tier
verbunden sind, verwendet werden. Solche Zustände umfassen habituellen Abort, Diarrhöe, Knochenresorption, Sichelzellenanämie, Glaukom, Fieber, Entzündungen und Schmerzen »siehe Sanner, Arch. Int. Med.
133 (1974), 133]. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer Vielzahl von pharmazeutischen Präparationen verwendet werden, und sie können auf einer
Vielzahl von Wegen appliziert werden, einschließlich oraler oder parenteraler Applikation oder durch örtlichen Auftrag. Ebenfalls können sie in Formulierungen
mit Langzeitwirkung bei langsamer Freisetzung appliziert werden.
Die erforderlichen Dosismengen variieren entsprechend der Methode der Applikation und der zu behandelnden Tierart und in Abhängigkeit von besonderen,
gewünschten Ergebnissen. Der Arzt wird in jedem Fall die für den individuellen Patienten am meisten geeignete, besondere Dosierung festlegen. Bei der parenteralen Anwendung können die erfind angsgemäßeη
Verbindungen der Formel I in sterilen Lösungen in s Dosen von etwa 0,2 bis 20 mg/kg Körpergewicht des zu
beihandelnden Lebewesens verwendet werden. Bei der oralen Applikation können die Verbindungen in Form
von Tabletten oder Kapseln in Dosen von etw 0,2 bis 200 mg/kg und Tag eingesetzt werden.
Die Aktivität der erfindungsgemäßen Pyronderivate der Formell als Prostaglandinantagonisten kann in
pharmakologischen Tests gezeigt werden. Ein geeigneter Test für diesen Zweck basiert auf der Erhöhung der
Werte an cyclischen» AMP (Adenosin-3',5-monophosphat) in Geweben als Folge der durch die Einwirkung
von Prostaglandinen vom PGE2-Typ stimulierten Adenylcyclase. Ein Beispiel eines solchen Tests, der zur
Bestimmung der Antagonistaktivität der jrfindungsgemäßen Verbindungen verwendet wurde, ist wie folgt:
Eine BC 57/BL-Maus (Jackson Laboratories) wird getötet, und die Thymuszelle wird entfernt und zur Bereitstellung von Thymuszellen zerlegt, diese werden in
einem Kulturmedium suspendiert. Der Abbau von c-AMP wird durch Zugabe von 4-(3-Butoxy-4-methoxybenzyl)-2-imidazolidinon einem c-AMP-Phosphodiesteraseinhibitor, blockiert. Eine abgemessene Dosis
der zu untersuchenden Verbindung wird zu der Suspension der Zellen zugesetzt, und die Suspension wird bei
370C für 10 Minuten inkubiert. Eine gemessene Dosis von PGE2 wird zu der Suspension zugesetzt, diese wird
dann für eine weitere Zeitspanne von 30 Minuten inkubiert. Die Zellen werden dann abzentrifugiert, gewaschen, und das c-AMP wird mit Äthanol extrahiert. Der
Äthanolextrakt wird zur Trockne eingedampft, in einer Pufferlösung wieder aufgelöst, und der c-AMP-Wert
wird dann nach einer radioimmunologischen Untersuchungsmethode bestimmt [siehe Zimmermann et al.,
Anal. Biochem. 71 (1976), 79, und Steiner et al., J. Biol. Chem. 247 (1972), 1106]. Ein Vergleich der Erhöhung
der c-AMP-Werte, welche durch PGE2 allein und durch PGE2 zusammen mit der zu untersuchenden Verbindung gebildet werden, ermöglicht eine Bestimmung der
Antagonistenaktivität.
Ein Beispiel für die aus diesem Test gewonnenen Ergebnisse sind diejenigen, die mit 2-(3-Hydroxy-transl-octenyl)-3-(5-carboäthoxypentyloxy)-4-pyron erhalten wurden. Der anfängliche c-AMP-Wert der Zellenkultur wurde zu 1,9 ±0,7 picomol c-AMP/107 Zellen
bestimmt. Die Inkubation mit 10"5 M PGE2 alleine
erhöhte den Wert auf 88 ± 7 picomol c-AMP/107 Zellen. Zum Vergleich sei angegeben, daß bei Inkubation
der Zellen für 10 Minuten mit 7 ± KT5 M der Testverbindung der c-AMP-Wert zu 2 ±0,1 picorr.ol c-AMP/
107 Zellen gemessen wurde. Im Anschluß an eine Inkubations für 30 Minuten bei HT5 M PGE2 wurde der
Wert zu 51 ± 5 picomol c-AMP/107 Zellen bestimmt. In gleicher Weise wurden bei einem zweiten Experiment
nach einer Inkubation während 10 Minuten mit 7 χ 10"' M der Testverbindung der c-AMP-Wert zu
1,4 ±0,2 picomol c-AMP/107 Zellen gemessen, während nach einer Inkubation während 30 Minuten mit
10"5M PGE2 der c-AMP-Wert zu 69 ±8 picomol c-AMP/107 Zellen bestimmt wurde. Unter den gleichen
Testbedirtigungen bewirkten 5 χ 10~5 M des bekannten
Dibenzoxazepinderivates SC-19 220 [Sanner, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 180 (1969), 46] eine 30%ige Hemmung der c-AMP-Ansammlung, und die Fried-Verbin
dung, 7-Oxo-13-prostynsäure [Fried et al., Ann. New
York Acad. ScL, 180 (1971), 38] ergab bei einer Konzentration von 10"4 M eine 45%ige Hemmung der
Ansammlung von c-AMP durch PGE2. Diese beiden Verbindungen sind auf dem Fachgebiet als Prostaglandinantagonisten gut bekannt.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Herstellung von 2-Hydroxymethyl-3-(5-carboäthoxypentyloxy)-4-pyron
Zu einer Lösung von 2,75 g = 0,042 mol Kaliumhydroxid in 38 ml Äthanol und 10 ml Wasser wurden
5,93 g=0,042 mol 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-4-pyron zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde auf 500C
erhitzt. Es wurde eine Portion von 12,4 g - 0,046 mol Äthyl-6-iodhexanoat anschließend hinzugesetzt, und
die erhaltene, klare Lösung wurde 7 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß erhitzt Die Entfernung des Äthanols unter vermindertem Druck ergab
einen Rückstand; dieser wurde in Methylenchlorid aufgelöst. Die organische Lösung wurde nacheinander mit
wäßriger NaHCO3-Lösung und gesättigter Salzlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Bildung eines viskosen Öles eingedampft. Dieses
Material wurde über Kieselerdegel unter Elution mit Äthylacetat chromatografiert, wobei 6,34 g (54%) ölartiges Produkt, nämlich 2-Hydroxymethyl-3-(5-carboäthoxypentyloxy)-4-pyron erhalten wurden.
NMR (CDCl3):
δ 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 2,30 (2H, t, J = 5,5 Hz),
4,63 (2H, s), 6,35 (IH, d, J = 6 Hz), 7,73 (IH, d, J = 6 Hz)
Herstellung von 2-Formyl-3-(5-carboäthoxypentyloxy)-4-pyron
Zu einer Lösung von 6,35 g = 0,022 mol 2-Hydroxymethyl-3-(5-carboäthoxypentyloxy)-4-pyron in 250 ml
Aceton wurden 12 g aktiviertes Mangandioxid zugesetzt. Die erhaltene Suspension wurde 3 Stunden
gerührt, zu diesem Zeitpunkt wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat zu einem Öl eingedampft. Das Öl
wurde mit Hexan/Äther verrieben, um den kristallinen Aldehyd, nämlich 2-Formyl-3-(5-carboäthoxypentyloxy)-4-pyron in einer Menge von 4,1 g (65%) mit F. 32
bis 34,50C zu erhalten.
Analyse auf C14 | Hjg | O6: | H | = 6,42% |
berechnet: | C | = 59,56 | H | = 6,37% |
gefunden: | C | = 59,16 | ||
Herstellung von 2-(3-Oxo-trans-l-octenyl)-3-(5-carboäthoxypentyloxy)-4-pyron
Zu einer unter Stickstoff gehaltenen Lösung von 0,224 g = 4,7 mmol Natriumhydrid (50%ige Dispersion
in Mineralöl) in 15 ml trockenem THF wurden tropfenweise 1,32 g = 5,95 mmol Dimethyl-(2 oxoheptyl)-phosphonat zugesetzt. Das heterogene Gemisch wurde
1,0 Stunden gerührt, dann wurde eine Lösung von 1,2 g = 4,25 mmol 2-Formyl-3-(5-carboäthoxypentyloxy)-4-pyron in 5 ml THF zugesetzt. Das Gemisch
wurde 15 Minuten gerührt, dann wurde es auf einen pH-Wert von etwa 7 mit Eisessig neutralisiert. Die neutralisierte Lösung wurde im Rotationsverdampfer eingeengt, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid
aufgelöst. Die organische Lösung wurde mit gesättigter
15
Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Bei der Entfernung des Lösungsmittels
blieb ein Öl als Rückstand, dieses wurde durch Chromatografie über Kieselerdegel unter Verwendung von
Äther als Elutionsmittel gereinigt. Die Konzentration der das Produkt enthaltenden Fraktionen ergab 1,16 g
(73%) des reinen Enons, nämlich 2-(3-Oxo-trans-l-octenyl)-3-(5-carboäthoxypentyloxy)-4-pyron,
in Form eines Öls.
NMR (CDCl3):
(50,88 (3H, t, J = 5 Hz), 1,22 (3H, t, J = 7 Hz),
2,26 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,60 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,85-4,31 (4H, m).
Herstellung
von 2-[(3 RS)-3-Hydroxy-trans-l-octenyl]-
3-(5-carboäthoxypentyloxy)-4-pyron
Zu einer unter Stickstoff gehaltenen, auf -78°C abgekühlten Lösung von 0,200 g = 0,53 mmol 2-(3-Oxotrans-l-octenyOO-iS-carboäthoxypentyloxyM-pyronin
2 ml Tetrahydrofuran wurden tropfenweise unter Halten der Innentemperatur auf -70°C bis -75°C
0,53 ml = 0,53 mmol Lithiumtriäthylborhydrid zugegeben. Nach einem weiteren Rühren für 30 Minuten
wurde zu dem erhaltenden Reaktionsgemisch rasch 0,5 ml wäßrige 40%ige Essigsäure zum Abstoppen der
Reaktion (Abschrecken) zugesetzt, dann wurde unter vermindertem Druck partiell eingeengt. Der Rückstand
wurde in Methylenchlorid aufgelöst und nacheinander mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung
gewaschen. Die orgsnische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Bildung eines Öles
eingedampft. Die chromatografische Reinigung über Kieselerdegel unter Elution mit Äther ergab 0,131 g
(65%) 2-[(3 RSyO-Hydroxy-trans-l-octenyljO-iS-carboäthoxypentyloxy)-4-pyron.
NMR (CDCl3, 100 MHz):
δ 0.90 (3H. t J = 4,5 Hz). 2,33 (2H, t, J = 6 Hz),
4,13 (4H, m), 4,35 (IH, m). *°
Herstellung von 2-Hydroxymethyl-6-methyl-
3-{5-carbäthoxypentyloxy)-4-pyron
Zu einer Lösung von 2,00 g = 0,0304 mol Kaliumhydroxid in 33 ml Äthanol und 5 ml Wasser wurden
4,75 g = 0,0304 mol 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-methyl-4-pyron
zugesetzt, und das erhaltene Gemisch ^n
wurde auf 50°C erwärmt Eine Portion von " 7,8 g = 0,029 mol Äthyl-6-iodhexanoat wurde dann
hinzugegeben, und die erhaltene, klare Lösung wurde für 7 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre zum
Rückfluß erhitzt Die Entfernung des Äthanols unter vermindertem Druck ergab einen Rückstand; dieser
wurde in Methylenchlorid aufgelöst Die organische Lösung wurde nacheinander mit wäßriger NaHCO3-Lösung
und gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei
ein viskoses Öl erhalten wurde. Dieses Material wurde über Kieselerdegel unter Elution mit Äthylacetat chromatografiert,
wobei 5,4 g (60%) ölartiges Produkt, 2 - Hydroxymethyl - 6 - methyl -3 - (5 - carboäthoxy pentyloxy)-4-pyron,
erhalten wurden.
NMR (CDCl3):
<5U2(3H,t,J=7Hz), 2,26 (3H,s), 4,61 (2H,m),
6,17 (IH, s).
Herstellung von 2-Formyl-6-methyl-3-(5-carboäthoxypentyloxy)-4-pyron
Zu einer Lösung von 4,25 g 2-Hydroxymethyl-6-methyl-3-(5-carboäthoxypentyloxy)-4-pyron
in 110 ml Acetonitril wurden 12 g aktiviertes Mangandioxid zugesetzt. Die erhaltene Suspension wurde 3 Stunden
gerührt, dann wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat zu einem Öl, 2-Formyl-6-methyl-3-(5-carboäthoxypentyloxy)-4-pyrin,
eingedampft, Gewicht = 4,0 g (94%).
NMR (CDCl3):
<51,23(3H,t,J=7Hz), 2,36 (3H, s), 6,32 (IH, s).
55
65 Herstellung von 2-(3-Oxo-trans-l-octenyl)-6-methyl-3-(5-carboäthoxypentyloxy)-4-pyron
Zu einer unter Stickstoff gehaltenen Lösung von 0,561 g = 11,6 mmol Natriumhydrid (50%ige Dispersion
in Mineralöl) in 20 ml trockenem THF wurden tropfenweise 3,07 g = 13,8 mmol Dimethyl-(2-oxoheptyl)-phosphat
zugesetzt. Das heterogene Gemisch wurde für
1.0 Stunden gerührt, dann wurde eine Lösung von 3,15 g = 10,6 mmol des Aldehyds in 10 ml THF zugegeben.
Das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt, dann wurde auf einen pH-Wert von etwa 7 mit Eisessig neutralisiert.
Die neutralisierte Lösung wurde im Rotationsverdampfer eingeengt, und der Rückstand wurde
in Methylenchlorid aufgelöst. Die organische Lösung wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über
Magnesiumsulfat getrocknet. Bei der Entfernung des Lösungsmittels blieb ein Öl zurück, dieses wurde durch
Chromatografie über Kieselerdegel unter Verwendung von Äther als Elutionsmittel gereinigt. Das Konzentrieren
der das Produkt enthaltenden Fraktionen ergab
3.1 g (75%) reines 2-(3-Oxo-trans-l-octenyI)-6-methyl-3-(5-carboäthoxypentyloxy)-4-pyron
in Form eines Öls.
NMR(CDCl3):
ö 0,88 (3H, t, J = 5 Hz), 1,22 (3H, t, J = 7 Hz),
2,32 (3 H, s), 2,70 (2 H, t, J = 7,0 Hz).
Herstellung von
2-[(3 RS)-3-Hydroxy-trans-l-octenyl]-6-methyl-3-(5-carboäthoxypentyloxy)-4-pyron
Zu einer auf -78°C gekühlten und unter Stickstoff gehaltenen Lösung von 1,8 g = 4,6 mmol 2-(3-Oxotrans-l-octenyO-ö-methyl^S-carboäthoxypentyloxy)-4-pyron
in 20 ml Tetrahydrofuran wurden tropfenweise unter Halten der Innentemperatur auf -700C bis -75°C
30 mi=4,6 mrnc! Liihiuir.triäthyJbQrhydrid zugegeben.
Nach einem weiteren Rühren für 30 Minuten wurde die Reaktion in der Kälte durch Zugabe von 3,0 ml 40%iger
wäßriger Essigsäure abgestoppt, und dann wurde partiell unter vermindertem Druck eingeengt Der
Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgelöst und nacheinander mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung
und Salzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Bildung
eines Öls eingedampft. Die chromatografische Reinigung über Kieselerdegel und der Elution mit
Äther ergab 0,5 g (26%) 2-f(3RS)-3-Hydroxy-transl-octenylJ-o-methyl^^S-carboäüioxypentyloxyH-pyron.
NMR (CDCl3,100 MHz):
δ 0,90 (3H, t, J = 44 Hz), 2J3 (3H), s).
Der in Beispiel 1 hergestellte Aldehyd und das 6-substituierte
Analogon können mit anderen Dimethylketo-
phosphonaten unter Bildung von Verbindungen der
Formel I umgesetzt werden, die verschiedene 2-Substituentennebenketten wie folgt aufweisen:
im Produkt
- Y
Dimethyl-(2-oxobutyl)-phosphonat 1 Methyl io Dimethyl-(2-oxohexyl)-phosphonat 3 Methyl
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Claims (1)
- Patentansprüche:I. 23- und 2,3,6-substituierte 4-Pyrone der aligemeinen FormelOHworin bedeuten:R1 einen C1- bis Cs-Aikylrest,R ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, undη eine ganze Zahl von 1 bis 4.Vorzugsweise ist der Rest R ein Wasserstoffatom, R1 ein Äthylrest und η 4.Zur Herstellung der erfindungsgemäßen 4-Pyronderivate vorteilhafte Zwischenprodukte sind Verbindungen der allgemeinen Formern:10
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