DE2647041C2 - 3-Aminomethylen-6,7-dimethoxy-2- methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolincarbonsäureäthylester - Google Patents

3-Aminomethylen-6,7-dimethoxy-2- methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolincarbonsäureäthylester

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Description

Die Erfindung betrifft den racemischen 3-Aminomethylen-6,7-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolincarbonsäureäthylester sowie das abgespaltene rechtsdrehende Enantiomer dieser Verbindung der Formel die als Analgetika wirksam sind.
Die racemische Verbindung besitzt ein asymmetrisches C-Atom in der 2-Stellung und kann in zwei Formen vorkommen. Diese Formen unterscheiden sich durch ihre Fähigkeit, die Schwingungsebene von polarisiertem Licht zu drehen. Die eine Form dreht die Ebene von polarisiertem Licht rechtsherum und ist als rechtsdrehendes Enantiomer oder das d( + )-Enantiomer bekannt, während die andere Form die Ebene von polarisiertem Licht linksherum dreht und als linksdrehendes Enantiomer oder l( - )-Enantiomer bekannt ist. Ein Gemisch von gleichen Teilen des d- und I-Enantiomers dieser Verbindungen beeinflußt die Ebene von polarisiertem Licht nicht und ist als racemisches Gemisch der d- und I-Form bekannt. Für die erfindungsgemäßen Zwecke zur Bestimmung, ob eine Verbindung rechts- oder linksdrehend ist, ist es die Wirkung der Verbindung auf Licht mit einer Wellenlänge von 5893 Angström, die sogenannte D-Linie des Natriums, die in Betracht gezogen wird.
Da die absolute Konfiguration der Methylgruppe in der 2-Stellung nicht bekannt ist, wird die Bindung des Methylsubstituenten an die 2-Stellung folgendermaßen dargestellt:
Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch folgendes Schema veranschaulicht werden:
1
2
3
4
5
6 worin PPA Polyphosphorsäure und R' einen Niederalkylrest bedeuten.
In der ersten der vorstehend gezeigten Reaktionsstufen kondensiert ein Alkylacetoacetat wie Äthylacetoacetat mit dem entsprechenden 3,4-Dimethoxyanilin in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels wie Benzol und einer kleinen Menge eines sauren Katalysators wie Essigsäure. Die Gewinnung des dabei entstehenden Alkyl-3-[(3,4-dimethoxy)anilino]-2-butenoats (1) nach Beendigung der Reaktion, was durch Dünnschichtchromatographie bestimmt werden kann, ist möglich durch Entfernen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck. Die Umkristallisierung
aus Lösungsmitteln wie Hexan ergibt das gewünschte Butenoat-Zwischenprodukt.
Die zweite Stufe der vorstehenden Reaktionsfolge umfaßt die Hydrierung des Butenoatproduktes der ersten Stufe unter Anwendung von Bedingungen für die Reduktion von Doppelbindungen (M. Freifelder »Practical Catalytic Hydrogenation, Techniques and Applications«: Wiley-Interscience. New York, 1971), vorzugsweise katalytische Hydrierung über Palladium, Palladium-auf-Kohle oder Platinoxid unter sauren Bedingungen, d.h. bei einem pH-Wert von etwa 3 bis 7. Essigsäure ist die bevorzugte Säure zur Erzielung dieses pH-Wertes. Das dabei entstehende AIkyl-3-[(3,4-dimethoxy)anilino]butanoat (2) kann gewonnen werden durch Filtrieren des hydrierten Gemischs, Einengen unter vermindertem Druck, Lösen des dabei entstehenden Produktes in einem Lösungsmittel wie Chloroform, Waschen mit Natriumbicarbonatlösung und gesättigtem Natriumchlorid, Trocknen der organischen Schicht unter Verwendung von Magnesiumsulfat und Einengen unter vermindertem Druck.
Die dritte Stufe des Verfahrens umfaßt die alkalische Hydrolyse des Produktes der zweiten Stufe unter Verwendung von wässrigem Natrium- oder Kaliumhydroxid zusammen mit einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel wie Methanol. Das dabei entstehende 3-[(3,4-Dimethoxy)anilino]butansäure (3) enthaltende Reaktionsgemisch kann dann gekühlt werden, unter vermindertem Druck eingeengt, mit Wasser verdünnt, mit Säure neutralisiert und mit einem Mittel wie Chloroform extrahiert werden. Die vereinigten organischen Extrakte werden dann getrocknet, beispielsweise unter Verwendung von wasserfreiem Magnesiumsulfat, und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei sich ein Produkt bildet, das sich
zur Verwendung für die nächste Stufe des Verfahrens ohne weitere Reinigung eignet.
Das Produkt der dritten Reaktionsstufe wird dann durch Erhitzen in Gegenwart von überschüssiger Polyphosphorsäure cyclisiert, die nicht nur als Mittel zur Verursachung der Cyclisierung dient, sondern auch als Lösungsmittel für die Reaktion, oder durch andere Friedel-Crafts-Katalysatoren und nichtwäßrige Lösungsmittel wie durch G. A. Olah »Friedel Crafts and Reiated Reactions«, Band I, Interscience Publishers, New York 1963, vorgeschlagen wird. Das dabei entstehende 6,7-Dimethoxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (4) enthaltende Reaktionsgemisch kann dann auf Eis gegossen werden, mit Chloroform extrahiert und durch Einengen der vereinigten getrockneten organischen Extrakte unter vermindertem Druck gewonnen werden.
Das Produkt der vierten Reaktionsstufe kann dann mit Äthylchlorformiat auf übliche Weise acyliert werden. Das gewünschte Äthyl-6,7-dimethoxy-2-
methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-carboxylat (5) wird dann aus dem Reaktionsgemisch gewonnen, mit Hilfe von Extraktion, Trocknen der vereinigten
Extraktschichten und Einengen unter vermindertem Druck.
Die Umwandlung von 5 in das Zwischenprodukt der Struktur 6 wird durch Behandlung des entsprechenden Äthyl-6,7-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-carboxylats mit Äthylformiat und Natriumäthoxid in einem Lösungsmittel wie Benzol durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion, was 2 bis 6 Stunden bei Raumtemperatur erfordert, wird das Gemisch in Wasser abgeschreckt. Das Produkt 6 bleibt in der Wasserschicht als das Natriumsalz und wird durch Neutralisation mit Säure freigesetzt. Das dabei entstehende Produkt, das durch Extraktion und Dekantieren isoliert wird, wird weiter durch Umkristallisierung aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt.
Die Synthese des racemischen Analgetikums der Struktur 7 erfolgt durch Umsetzung von 6 mit Ammoniak. Erfahrungsgemäß werden im wesentlichen äquimolare Mengen der Reaktionsteilnehmer verwendet, plus einem 10fachen Überschuß Ammoniak, in einem geeigneten Lösungsmittel wie Benzol oder Äthanol. Wenn Ammoniumacetat verwendet wird, ist die Rückflußtemperatur von Benzol oder Äthanol die Reaktionstemperatur, wobei kürzere Reaktionszeiten von 15 bis 16 Minuten erforderlich sind.
Das Produkt der letzten Synthesereaktion wird isoliert, indem man das Lösungsmittel entfernt und den Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert. In Fällen, in denen das Endprodukt mit dem Ausgangsreagens 6 etwas verunreinigt ist, wird der Rückstand zwischen verdünnter Base und einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie Chloroform aufgeteilt, wobei die Base das Ausgangsmaterial solubilisiert und das Produkt in das nichtwäßrige Lösungsmittel aufgenommen wird. Das rückständige Produkt, das nach Entfernen des nichtwäßrigen Lösungsmittels verbleibt, wird mit Hilfe üblicher Methoden gereinigt.
Die Erfindung betrifft ferner das d( + )-Enantiomer oder rechtsdrehende Enantiomer.
Eine besonders einfache Methode zur Herstellung dieser Verbindung wird wie folgt veranschaulicht:
In der ersten Stufe des vorstehend gezeigten Schemas wird die Hydroxymethylenverbindung der Formel 6 mit einem der optischen Isomeren eines Amins der Formel behandelt, das ein aufgespaltenes asymmetrisches Zentrum in der Gruppe Q aufweist. Die Reaktion produziert eine Verbindung der Formel 7 als ein Gemisch aus zwei Diastereomeren. Diese Diastereomere werden dann auf übliche Weise getrennt, z.B. durch
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als das rechtsdrehende und linksdrehende Enantiomere von 3-Aminomethylen-6,7-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolincarbonsäureäthylester hergestellt und auf analgetische Wirkung getestet wurden, stellte man fest, dass das rechtsdrehende Enantiomer analgetische Wirksamkeit zeigt, während das linksdrehende Enantiomer diese Eigenschaft nicht besitzt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich durch Schmerzlinderung beim Menschen aus. Ein Standardverfahren zum Bestimmen und Vergleichen der analgetischen Wirksamkeit von Verbindungen dieser Reihe, bei dem eine ausgezeichnete Übereinstimmung mit der Wirkung beim Menschen vorhanden ist, ist der Zuck-Springtest bei Ratten, wie er von W. Evans, Psychopharmacologia, 2, 318 (1961) und S.

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Psychopharmacologia, 12, 278 (1968) beschrieben wird.
Die als Analgetika geeigneten Chinolinderivate lassen sich entweder einzeln als therapeutisches Mittel oder mit einem pharmazeutischen Träger verabreichen, der auf der Basis der gewählten Verabreichungsroute und pharmazeutischer Standardpraxis ausgewählt wird. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten oder Kapseln verabreicht werden, die solche Excipienden wie Stärke, Milchzucker oder gewisse Arten von Ton enthalten. Sie können in Form von Elixieren oder oralen Suspensionen verabreicht werden, wobei die Wirkstoffe mit Emulgatoren und oder Suspensionsmitteln kombiniert sind. Sie können parenteral verabreicht werden, wobei für diesen Zweck dieselben oder geeignete Derivate in Form von
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wässrigen Lösungen hergestellt werden können. Solche wässrigen Lösungen sollten gegebenenfalls zweckmäßigerweise gepuffert sein und sollten andere gelöste Stoffe wie Kochsalz oder Glucose enthalten, um sie isotonisch zu machen.
Die erfindungsgemäßen Mittel sind zwar generell für Säuger geeignet, eignen sich aber vorzugsweise für Menschen. Bei der Bestimmung einer wirksamen Dosis für die Humantherapie werden die Ergebnisse von Tiertesten häufig extrapoliert, wobei eine Übereinstimmung zwischen dem Tiertestverhalten und der vorgeschlagenen Dosierung für Menschen angenommen wird. Wenn eine handelsübliche Standardverbindung verfügbar ist, wird die Dosierungsmenge der klinisch getesteten Verbindung beim Menschen häufig durch Vergleich seiner Eigenschaft mit dem Standard in einem Tiertest bestimmt. Wenn beispielsweise ein Standardanalgetikum wirksam an Menschen in einer Menge von 100 bis 400 mg täglich verabreicht wird, wird angenommen, dass, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Wirksamkeit haben, die mit diesem Standardtestergebnis vergleichbar ist, gleiche Dosen vergleichbare Empfindlichkeiten beim Menschen ergeben werden.
Schließlich wird der Arzt die Dosis bestimmen, die für den jeweiligen Patienten am geeignetsten ist und die mit dem Alter, Gewicht und Empfindlichkeit des jeweiligen Patienten schwankt sowie mit der Nator und dem Ausmaß der Symptome und der pharmakodynamischen Charakteristiken des jeweiligen zu verabreichenden Mittels. Im allgemeinen werden anfänglich kleine Dosen verabreicht, wobei die Dosierungen nach und nach erhöht werden, bis die optimale Menge bestimmt ist. Man findet oft, dass, wenn das Mittel oral verabreicht wird, größere Mengen des Wirkstoffs erforderlich sind, um die gleiche Wirkung zu erzielen, wie sie durch eine kleinere parenteral verabreichte Menge erzielt wird.
Eine tägliche Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen beim Menschen von etwa 50 bis 1500 mg, vorzugsweise 50 bis 500 mg, verursacht eine wirksame
Schmerzlinderung. Diese Werte sind jedoch nur beispielhaft, und es können selbstverständlich einzelne Fälle vorliegen, in denen höhere oder niedrigere Dosen bevorzugt werden.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beispiel 1
3-Aminomethylen-6,7-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolincarbonsäureäthylester
A. Äthyl-3-[(3,4-dimethoxy)anilino]-2-butenoat
62,0 g 4-Aminoveratrol, 63,0 g Äthylacetoacetat, 375 ml Benzol und 2,1 ml Essigsäure wurden vereinigt und in einem Kolben, der mit einer Dean-Stark-Falle ausgestattet war, um Wasser zu entfernen, unter Packfluß behandelt, bis Dünnschichtchromatographie anzeigte, dass die Reaktion beendet war. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei man ein dunkles Öl erhielt, das beim Stehen kristallisierte. Umkristallisation aus Hexan ergab 79,0 g eines hellbraunen Pulvers. Schmelzpunkt 59 bis 60 °C; eine zweite Ausbeute ergab 6,7 g. Schmelzpunkt 54 bis 56 °C. Eine Probe wurde aus Äthanol/Wasser umkristallisiert und ergab eine Analysenprobe. Schmelzpunkt 57 bis 58 °C.
Analyse berechnet für
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C 63,38; H 7,22; N 5,28
gefunden: C 63,45; H 7,06; N 5,33.
B. Äthyl-3-[(3,4-dimethoxy)anilino]butanoat
Ein Gemisch aus 30,0 g des Produktes von Beispiel 1A (Schmelzpunkt 59 bis 60 °C) und 2,0 g Platinoxid in 250 ml Essigsäure wurde in einem Paar-Schüttler bei einem Druck von 3,52 kp/cm[hoch]2 hydriert. Die Reduktion war binnen 1 Stunde beendet. Das Gemisch wurde filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man ein bernsteinfarbiges Öl erhielt, das in Chlorofom gelöst und mit Natriumbicarbonatlösung und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 30,0 g eines bernsteinfarbigen Öles erhielt, das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Eine Probe des Öles wurde in das Hydrochlorid umgewandelt. Schmelzpunkt 137,5 bis 139 °C. Eine äquivalente Probe des Hydrochlorids (Schmelzpunkt 138 bis 139,5 °C) wurde analysiert.
Analyse berechnet für C[tief]14 H[tief]21 NO[tief]4 mal HCl:
C 55,35; H 7,30; N 4,61
gefunden: C 55,73; H 7,33; N 4,33.
C. 3-[(3,4-Dimethoxy)anilino]-butansäure
Eine 54-g-Probe des ungereinigten Esterproduktes des Beispiels 1B wurde mit 17,5 g Natriumhydroxid, 550 ml Methanol und 130 ml Wasser vereinigt und 1,5 Stunden unter Rückfluß behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, unter vermindertem Druck eingeengt, mit Wasser gewaschen und mit 6 N Salzsäure neutralisiert, wobei man ein öliges Gemisch erhielt, das mit Chloroform extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 48 g eines öligen Produktes erhielt. Dieses Material wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.
D. 6,7-Dimethoxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
Die rohe Säure von Beispiel 1C (48 g) und 500 g Polyphosphorsäure wurden eine Stunde lang auf einem Dampfbad unter kräftigem Rühren erhitzt, dann auf 700 g Eis gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 26,4 g eines gelben Feststoffs erhielt. Schmelzpunkt 145 bis 148 °C. Eine kleine Probe wurde bei 110 °C sublimiert (0,05 mm), wobei man einen blaßgelben Feststoff erhielt. Schmelzpunkt 150 bis 151 °C.
Analyse berechnet für
<NichtLesbar>
C 65,14; H 6,83; N 6,33;
gefunden: C 65,18; H 6,86; N 6,25.
E. Äthyl-6,7-Dimethoxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-carboxylat
Ein Gemisch aus 15 g des Chinolinproduktes von Beispiel 1D, 95 g Kaliumcarbonat und 225 ml Methylenchlorid wurden 1 Stunde lang gerührt und anschließend tropfenweise mit 14,7 g Äthylchlorformiat in 20 ml Methylenchlorid versetzt. Die Suspension wurde 72 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach 24 und 48 Stunden wurden weitere 7,3-g-Portionen Äthylchlorformiat und nach 48 Stunden 47 g Kaliumcarbonat zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser abgeschreckt und mehrere Male mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man ein Öl erhielt, das beim Stehen erstarrte. Die Triturierung mit 5% Äthylacetat in Hexan ergab 17 g eines Feststoffs. Schmelzpunkt 112 bis 116 °C. Dieser Feststoff wurde an Silicagel chromatographiert unter Verwendung von 1:1 Äthylacetat/Hexan und aus 1:1 Äthylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei man 13,9 g weiße Kristalle erhielt. Schmelzpunkt 116,5 bis 118 °C.
Analyse berechnet für
<NichtLesbar>
C 61,42; H 6,53; N 4,78;
gefunden: C 61,37; H 6,51; N 4,78.
F. 3-Hydroxymethylen-6,7-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolincarbonsäureäthylester
Aus 4,8 g Natriumhydrid und 6,0 ml Äthanol frisch hergestelltes Natriumäthoxid wurde mit 14,7 g Äthyl-6,7-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-carboxylat und 19,8 ml Äthylformiat in 150 ml Benzol binnen 45 Minuten versetzt. Nach 3stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf 250 ml Eiswasser gegossen. Die wässrige Schicht wurde aufbewahrt und die organische Schicht mit 1 N wässrigem Natriumhydroxid extrahiert. Der basische Extrakt wurde mit der abgetrennten wässrigen Schicht vereinigt und mit Benzol ausgewaschen. Die wässrige Schicht wurde dann zu 250 ml 12 N Salzsäure zugegeben, wobei sich ein gelbes Öl bildete. Die Kristallisation des Öls aus Hexan ergab 15,4 g des gewünschten Zwischenproduktes. Schmelzpunkt 98 bis 101 °C. Weitere Umkristallisation aus dem gleichen
Lösungsmittel erhöhte den Schmelzpunkt auf 129 bis 130 °C.
Analyse berechnet für C[tief]16 H[tief]19 O[tief]6 N:
C 59,8; H 6,0; N 4,4
gefunden: C 59,7; H 5,9; N 4,3.
G. 3-Aminomethylen-6,7-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolincarbonsäureäthylester
Ein Reaktionsgemisch aus 58,5 g 3-Hydroxymethylen-6,7-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolincarbonsäureäthylester und 58,5 g Ammoniumacetat in 730 ml Äthanol wurde 10 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf 40 °C abgekühlt und zu einem gelben Feststoff eingeengt. Der Rückstand wurde in 800 ml Chloroform aufgenommen und anschließend nacheinander mit Wasser (1 x 450 ml), 1 N wäßrigem Natriumhydroxid (2 x 450 ml) und einer Salzlösung (1 x 450 ml) gewaschen. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem gelben Feststoff eingeengt. Ausbeute 87,0 g, Schmelzpunkt 86 bis 150 °C. Das Rohprodukt wurde durch Umkristallisation aus Äthylacetat/Hexan weiter gereinigt. Ausbeute 43,3 g, Schmelzpunkt 160 bis 161 °C .
Analyse berechnet für C[tief]16 H[tief]20 O[tief]5 N[tief]2:
C 60,0; H 6,3; N 8,8;
gefunden: C 59,8; H 6,2; N 8,6.
Beispiel 2
d( + )-3-Aminomethylen-6,7-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolincarbonsäureäthylester
A. d( + )- und l( - )-3-[N-(1-{1-Naphthyl}-äthyl)amino-methylen]-6,7-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolincarbonsäureäthylester
Ein Gemisch aus 6,4 g des racemischen 3-Hydroxymethylen-6,7-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolincarbonsäureäthylesters von Beispiel 1F und 3,2 g d-l-(1-Naphthyl)äthylamin in 60 ml Benzol wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Vakuumverdampfung entfernt und der Rückstand in 250 ml Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wurde mit 150 ml 1 N Natriumhydroxid gewaschen, und anschließend wurde die getrocknete organische Phase im Vakuum zur Trockne eingeengt. Dies ergab 9,3 g 3-[N-(1-{1-Naphthyl}äthyl)aminomethylen]-6,7-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolincarbonsäureäthylester als ein Gemisch von zwei Diastereomeren.
[kleines Alpha] = -364,17° (1%ige Lösung in CHCl[tief]3).
Ein 2,0 g Aliquot des vorstehenden Diastereomergemischs wurde in 30 ml Chloroform gelöst, und der dabei entstehenden Lösung wurden 20 g chromatographiereines Silicagel zugesetzt Das Chloroform wurde dann durch Vakuumverdampfung entfernt und der Rückstand auf eine Chromatographiersäule gegeben, die dadurch hergestellt wurde, daß man 760 g Silicagel in ein 127 cm x 4 cm großes Nylonrohr gab. Die Säule wurde mit 1280ml 15:1 Benzol/Acetonitril eluiert, wonach man sie trockenlaufen ließ. Die Säule wurde in kleine Stücke geschnitten, etwa 2,54 cm lang, und jedes Stück wurde mit Äthylacetat trituriert Das Silicagel wurde abfiltriert und das Äthylacetat durch Vakuumverdampfung entfernt, wobei man 15 Säulenfraktionen erhielt.
Die Fraktionen 1 bis 5 wurden vereinigt, wobei man 290 mg des polareren Diastereomers des vorstehenden Diastereomerengemischs erhielt. Das Diastereomer besaß [kleines Alpha] = -247,1° (1% in CHCl[tief]3).
Die Fraktionen 14 und 15 wurden vereinigt und ergaben 250 mg des weniger polaren Diastereomers des vorstehenden Diastereomerengemischs. Es besaß [kleines Alpha] = -407,2° (1% in CHCl[tief]3).
Die Fraktionen 6 bis 13 wurden nochmals chromatographiert und ergaben weitere Mengen von jedem der reinen Diastereomeren.
B. d( + )-3-Aminomethylen-6,7-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolin-carbonsäureäthylester
Eine Lösung von 2,06 g des polareren Diastereomers, hergestellt durch Reaktion von racemischen 3-Hydroxymethylen-6,7-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolincarbonsäureäthylester mit d-l-(1-Naphthyl)-äthylamin (Beispiel 2A) in 40 ml Äthanol, wurde mit 50 g Ammoniumacetat versetzt und das Reaktionsgemisch auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach 20 Minuten und 45 Minuten Rückflußbehandlung wurden weitere 25 g Ammoniumacetat zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde insgesamt 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann auf 25 °C gekühlt und in 1000 ml Äthylacetat gegossen. Die Äthylacetatlösung wurde nacheinander mit Wasser und Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man 1,55 g des Rohproduktes als ein viskoses Öl erhielt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel als Absorbierungsmittel und 6:4 Benzol/Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt und anschließend aus Chloroform/Hexan umkristallisiert, wobei man 440 mg des Produktes erhielt. Schmelzpunkt 70 bis 120 °C. Eine weitere Umkristallisation ergab 290 mg. Schmelzpunkt 92 bis 95 °C [kleines Alpha] = +97,62° (0,25% in CHCl[tief]3).
Analyse berechnet für C[tief]16 H[tief]20 N[tief]2 O[tief]5:
C 60,0; H 6,3; N 8,8
gefunden: C 60,1; H 6,5; N 8,3.
Weitere 500 mg des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 88 bis 90 °C wurden aus der Umkristallisation der Mutterlauge erhalten, wobei man eine Gesamtausbeute von 790 mg erzielte (56%).
Beispiel 3
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden mit Hilfe des Zuck-Springtestes bewertet, der eine Modifikation des Evans, Psychopharmacologia. 2, 318 (1961), Zuck-Springtestes ist und darin besteht, dass man die >>Schmerzschwelle<< misst. Bei diesem Verfahren werden 210 bis 270 g schwere Sprague-Dawley-Ratten in eine Kammer getan, und es wird ihnen eine Reihe von 1 Sek. langen Fußschocks mit steigender Intensität von 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,6, 0,8 und 1,2 (in Milliampere) verabreicht. Die Schocks werden in 30sekündigen Intervallen 0,5, 2,0 und 4,0 Stunden nach der intraperitonealen Verabreichung des Medikamentes bei einer Dosis von 56 mg/kg verabreicht, und das Verhalten des Tieres wird an dem Punkt bewertet, bei dem das Tier springt.
Folgende Ergebnisse wurden erzielt, als die Eigenschaften der dl- und d-Form der angezeigten Verbindungen im Zuck-Springtest gemessen wurden:
Beispiel 4
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden ferner mit einer Verbindung der FR-PS 22 55 906 verglichen. Gemäß einer weiteren Modifikation der vorstehend zitierten Zuck-Spring-Tests wurden 175 bis 200 g schwere Ratten in durchsichtige Kammern, die mit Gitterrostfußböden ausgestattet waren, getan, und es wurde ihnen eine Reihe von 1 Sekunde langen Fußchocks mit steigender Intensität von 0,26; 0,39; 0,52; 0,78; 1,05; 1,31; 1,58; 1,86; 2,13 und 2,42 mA verabreicht. Das Verhalten jeden Tieres bezüglich (a) Zucken, (b) Quietschen und (c) Springen nach Anschalten des Schocks wurde bewertet. Die einzelnen Reihen steigender Schock-Intensitäten wurden jeder Ratte 0,5 und 2 Stunden nach Verabreichung des Medikamentes verabreicht. Ratten, die vor Verabreichung des Medikamentes auf eine Schockintensität von 0,78 mA nicht reagierten, wurden aussortiert und durch andere ersetzt. Die Schwellenwerte für Quietschen und Springen wurden bei jedem Zeitabschnitt aufgezeichnet und die MPE[tief]50 -Werte berechnet.
In verschiedenen analgetischen Studien und Studien des zentralen Nervensystems wurden die Daten zuerst als
<NichtLesbar>
maximal mögliche Wirkung (% MPE) berechnet. Diese Berechnung geschah wie folgt:
% MPE kann als mittlerer Grad einer analgetischen (oder anderen) Wirkung bei einem gegebenen Test angesehen werden. Eine Annäherung an 100% zeigt an, dass das Medikament die maximal mögliche Wirkung hervorruft. Eine Annäherung an 0% zeigt dagegen an, dass das Medikament keine Wirkung hervorruft. In einer Vielzahl von Studien wurden die mittleren % MPE Daten aufgetragen und einer kleinsten quadratischen linearen Regressions-Analyse unterzogen, woraus die MPE[tief]50 bestimmt wurde. MPE[tief]50 kann als die beste Bewertung der Dosis einer Substanz bezeichnet werden, bei der 50% der maximal möglichen Wirkung bei einem gegebenen Test beobachtet werden können.
Die dabei erzielten Ergebnisse sowie die LD[tief]50 -Werte i.p. bei Ratten werden in nachstehender Tabelle wiedergegeben:

Claims (2)

1. Racemischer 3-AminomethyIen-6,7-dimethoxy-2-methyI-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolincarbonsäureäthylester der Formel
2. Rechtsdrehendes nach Enantiomer Anspruch 1 der Formel
DE2647041A 1975-11-04 1976-10-19 3-Aminomethylen-6,7-dimethoxy-2- methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolincarbonsäureäthylester Expired DE2647041C2 (de)

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