DD291560A5 - Verfahren zum herstellen von racemischen oder optisch aktiven pyrido [1,2-a] pyrazin-derivaten - Google Patents

Abstract

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von * mit der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbaren Saeure-Additionssalzen worin X N oder CH ist,ist,SCH2, OCH2, Y1(CH2)n oder am Kohlenstoff mit bis zu 2 Methylgruppen substituiertes Y1(CH2)n ist, n 1 oder 2 ist und Y1 CH2, NH oder NCH3 ist, bei dem eine racemische oder optisch aktive Verbindung mit der Formel (VII) beispielsweise mit einer Verbindung YH in Gegenwart eines Verknuepfungsmittels umgesetzt wird. Die erfindungsgemaesz hergestellten Loesungen zeigen antidepressive und angstloesende Wirkung. Formeln (I) und (VII){* Antidepressiva; angstloesende Mittel; Herstellungsverfahren}

Description

oder

ist

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X CH ist und Y

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf bestimmte racemischs und optisch aktive Pyrido[1,2-a]pyrazin-Derivate, wie sie durch die Formel (I) unten definiert sind, die als Antidepressiva und als angstlösende Mittel von Wert sind, und auf Zwischenprodukte hierfür, wie sie durch die Formeln (II) und (III) unten definiert sind.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Angstzustände und Depressionen sind übliche Beschwerden, unter denen ein signifikanter Anteil der menschlichen Bevölkerung leidet. Diese Beschwerden treten häufig gemeinsam in derselben Einzelperson auf. Es ist seit vielen Jahren bekannt, daß die Symptome von Angstzuständen in menschlichen Patienten häufig durch das Verabreichen bestimmter chemischer Substanzen gelindert werden können, die in diesem Zusammenhang als Mittel gegen Angstzustände oder angstlösende Mittel (Anxiolytica) bezeichnet werden. In der modernen medizinischen Praxis sind die Benzodiazepine wie z. B. Diazepam eine weit verbreitete Klasse von Anxiolytica, aber diese Produkte weisen bestimmte nachteilige Eigenschaften auf, beispielsweise unerwünschte sedierende Wirkung. Vor nicht sehr langer Zeit wurde eine Anzahl von 1-(2-Pyrimidinyl)-4-[4-(cyclisches-lmido)butyl]piperidin-Derivate als angstlösende Mittel offenbart, denen allgemein eine solche sedative Aktivität fehlt. Unter diesen ist Busipiron, worin die cyclische Imidogruppe 4,4-Tetramethylen-piperidin-2,6-dion-1 -yl (Wu et al., US-Patente 3.717.634 und 3.907.801; Casten et al., US-Patent 4.182.763), Gepiron, worin die Gruppe 4,4-Dimethylpiperidin-2,6-dion-1-yl (Temple, Jr., US-Patent 4.423.049) und Ipsapiron, worin die Gruppe 1,1-Dioxobenzo[d]isothiazol-3(2 H)-on-2-yl ist (Dompert et al., DE-Offenlegungsschrift A1 33.21.969). Siehe auch Ishizumi et al., US-Patente 4.507.303 und 4.543.355, Freed et al., US-Patent 4.562.255, Stack et al., US-Patent 4.732.983 und New et al., US-Patent 4.524.026.

Es konnte nun gezeigt werden, daß solche Mittel wie Busipiron und Gepiron antidepressive Aktivität besitzen. Siehe beispielsweise Schweizer et al., Psychopharm. Bull. Bd.22, S. 183-185 (1986) und Amsterdam et al., Current.Therap. Res., Bd.41, S. 185-193 (1987). Siehe auch Stack, US-Patent 4.788.290, in dem beschrieben wird, daß bestimmte 2-Pyrimidinylpiperazin-Derivate anxiolytische und antidepressive Wirkung in Kombination besitzen.

Ziel und Darlegung des Wesens der Erfindung

Die vorliegenden bis-aza-bicyclischen Verbindungen zeigen in vivo eine minimale Stimulation der dopaminergen Systeme, was sich in einer Verminderung oder Minimierung der neurologischen Nebenwirkungen bei der klinischen Anwendung dieser Verbindungen widerspiegelt.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf bestimmte Bis-aza-bicyclen, nämlich racemische oder optisch aktive Verbindungen mit der Formel

und deren pharmazeutisch annehmbare Säure	-Additionssalze,	worin
X N oder CH ist,
Y N-	I r
I N- oder
N /
Π
Z N-

(I)

SCHj, OCH₂, -Y'(CH₂)„ oder am Kohlenstoff mit bis zu 2 Methylgruppen substituiertes Y'(CH₂)„ ist,

η 1 oder 2 ist und Y¹ CH₂, NH oder NCH₃ ist.

In den Verbindungen mit der Formel (I) ist, zum Zwecke der Bequemlichkeit der Herstellung und hoher Aktivität, die bevorzugten Bedeutungen für Y

N-

Innerhalb dieser Untergruppe ist, unabhängig vom Wert von X, die am meisten bevorzugte Bedeutung von Z CH₂CH₂. Die bevorzugte Bedeutung von X ist N. Damit sie maximale angstlösende Wirkung besitzen, sind die optisch aktiven Verbindungen mit der absoluten Stereochemie, wie sie durch die Formel (I) definiert ist, bevorzugt. Die am allermeisten bevorzugte Verbindung ist7S,9aS-2-(2-Pyrimidinyl)-7-(succinimidomethyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1 H-pyrido[1,2-a]-pyrazin, d.h. die optisch aktive Verbindung mit der Formel (I), worin X N ist, Y

N-

ist, Z Y'(CH₂)„ ist, Y¹ CH₂ ist und η 1 ist.

Die hier verwendete Nomenklatur ist die der I.U.P.A.C, Nomenclature of Organic Chemistry, Ausgabe 1979, Pergammon Press, New York. Alternative Namen für den Kern der vorliegenden bis-aza-bicyclischen Verbindungen sind Perhydro-1 H-pyrido[1,2-ajpyrazin, 2,4a-Diazaperhydronaphthalin und i^-Dia

Die erwähnten pharmazeutisch annehmbaren Säure-Additionssalze umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, diejenigen mit HCI, HNO₃, H₂SO₄, H₃PO₄, PCH₃C(H₄SO₃H oder HOOCCH₂Ch₂COOH.

Die vorliegende Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine anxiolytisch oder antidepressiv wirkende Menge einer Verbindung mit der Formel (I) als den wesentlichen aktiven Bestandteil in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält, sowie Verfahren zum Behandeln von übermäßiger Angst oder von Depressionen in einem Menschen, welche das Verabreichen einer anxiolytisch oder depressiv wirksamen Menge einer Verbindung mit der Formel (I) umfassen.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf Zwischenverbindungen, die racemische Verbindungen mit der Formel

sind, worin, in einer ersten Variante:

A Wasserstoff ist,

B (Cr-Cai-Alkoxycarbonyl ist und

X¹ C=O ist, in einer zweiten Variante

A Wasserstoff oder

X N oder CH ist,

X^I CH₂ ist und BHOCH₂ist,

und in einer dritten Variante

ist,

X¹ CH₂ ist,

B Y²CH₂ ist,

Y² HO-, RSO₂, H₂N-, N₃- oder

ist,

ist, und

R (C,-C₃)-Alkyl, Phenyl oder ToIyI ist, und auf optisch aktive Verbindungen mit der f-ormel

(III)

worin X N oder CH ist,

Y³ HO-, RSO₂O-, R¹COO- oder H₂N- ist, R (C,-C₃)-Alkyl, Phenyl oder ToIyI ist und R¹ (Ci-Cj)-AIkYl ist. oder auf ein optisch aktives

Säuresalz davon, wenn Y³ H₂N ist. Das bevorzugte Salz ist das mit (-!-Mandelsäure.

Die Verbindungen mit der obigen Formel (I) lassen sich leicht mit Hilfe einer Reiht on Verfahren herstellen. Ein allgemeines Verfahren, das das bevorzugte Verfahren zur Herstellung aller racemischen Verbindungen und das bevorzugte Verfahren für die Herstellung für diejenigen optisch aktiven Verbindungen ist, in denen Y keine Imidogruppe darstellt, ist die Verdrängung der Sulfonatester-Gruppe einer racemischen oder optisch aktiven Verbindung mit der Formel

RSO_nO

(IV)

mit einem Anion Y", worin R, X und Y wie oben definiert sind und Y das Anion eines Salzes MY darstellt, worin M am einfachsten ein Alkalimetall wie Natrium ist. Wenn das benötigte Salz nicht im Handel erhältlich ist, wie es am häufigsten der Fall ist, ist es bequem, das benötigte Salz in situ in Form des Natriumsalzes zu bilden, z. B. irreversibel durch die Einwirkung von Natriumhydrid auf die Ve;bindung mit der Formel Y-H oder reversibel durch Umsetzung mit einer Base wie Na₂CO₃, die selbst nicht nukleophil ist. Dieses Verfahren ist beispielhaft für derartige Verdrängungsreaktionen ganz allgemein. Es wird im allgemeinen in einem reaktionsinerten Solvens durchgeführt, vorzugsweise in einem aprotischen und sicherlich in einem, das weniger acid als die Verbindung Y-H ist. Besonders geeignete Solventien sind im vorlegenden Fall Acetonitril und Dimethylformamid. Die Temperatur ist in diesem Verfahren im allgemeinen nicht entscheidend, aber es sind im allgemeinen erhöhte Temperaturen, zum Beispiel 90-12O⁰C, bevorzugt, um innerhalb eines annehmbar kurzen Zeitraums eine vollständige Umsetzung zu erreichen. Ebenfalls um die Vollständigkeit dieser Verdrängungsreaktion zweiter Ordnung innerhalb einos sinnvollen Zeitraums zu erzwingen, wird im allgemeinen ein Molüberschuß eines der Reaktionspartner, gewöhnlich des leichter verfügbaren Salzes MY, in diesem Verfahren eingesetzt. Methyl ist die bevorzugte Bedeutung für R in diesem Verfahren, da sich der Mesylatester leicht herstellen läßt und wegen der leichten Verdrängbarkeit des Mesylat-Anions. Das Produkt wird nach üblichen Methoden wie Einengen, Eindampfen, Extrahieren, Chromatographieren und Kristallisieren isoliert, wobei dann, wenn die direkte Bildung eines Säure-Additionssalzes gewünscht wird, eine entsprechende Säure in einer geeigneten Menge zugesetzt wird; so wird z.B. ein Moläquivalent HCI zugesetzt, wenn das Mono-Hydrochloridsalz gewünscht wird.

Wie er im vorangegangenen Absatz und auch an anderen Stellen hier verwendet wird, bezieht sich der Ausdruck „reaktionsinertes" Solvens auf ein Soivens, das mit den Reaktionsteilnehmern, Reagentien, Zwischenprodukten oder Produkten nicht in einer solchen Weise reagiert, daß die Ausbeute des gewünschten Produkts negativ beeinflußt wird. Ein zweites allgemeines Verfahren zum Herstellen von Verbindungen mit der Formel (I) ist die direkte Verknüpfung eines Alkohols mit der Formel

(V)

mit dem Heterocyclus oder Imid mit der Formel YH, worin wiederum X und Y wie oben definiert sind. Das bevorzugte Verknüpfungsmittel ist eine annähernd im Molverhältnis 1:1 stehende Mischung von Azodicarbonsäurediethylester und Triphenylphosphan. Gewöhnlich werden 2 bis 2,1 Moläquivalente dieser Reagentien eingesetzt, um äquimolare Mengen von YH und dem Alkohol (V) zu verknüpfen. Die bevorzugten Solventien sind relativ polare Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyethan, wobei das erste unter diesen besonders gut geeignet ist. Die Temperatur ist nicht entscheidend, obwohl etwas erhöhte Temperaturen (z. B. die Siedetemperatur von Tetrahydrofuran) bevorzugt sind, um eine vollständige Umsetzung innerhalb eines sinnvollen Zeitraums zu erreichen.

Die Verbindungen mit der Formel (I), in denen die Gruppe Y eine Imidogruppe ist, werden ebenfalls im allgemeinen aus dem entsprechenden Amin mit der Formel

(Vl)

durch Einwirkung eines Anhydrids mit der Formel iO

Z O (VII)

hergestellt, worin X und Z wie oben definiert sind. Dies ist das bevorzugte Verfahren zum Herstellen von optisch aktiven Verbindungen mit der Formel (I), worin Y eine Imidogruppe ist (unter Ausschluß drrjenigen Verbindungen, worin die Gruppe Z eine HN-Gruppe enthält, da das Anhydrid hier die Möglichkeit der Polymerisation bietet). Gemäß diesem alternativen Verfahren werden das Amin (Vl) und das Anhydrid (VII), im allgemeinen ungefähr in Moläquivalenten, in einem reaktionsinerten Solvens auf etwa 100-160°C erhitzt. Besonders gut geeignet als Solvens sind in diesem Falle gemischte Xylole, die im Bereich von etwa 138~142°C sieden. Die Umsetzung wird dann bequemerweise bei der Siedetemperatur dieser gemischten Xylole durchgeführt. Die benötigten racemisation und optisch aktiven Ausgangssubstanzen der oben genannten Formeln (IV), (V) und (Vl) werden über die Synthesewege hergestellt, die im Schema 1 zusammengefaßt sind. Während der Gesamtweg und die verschiedenen Zwischenverbindungen neu sind, sind die einzelnen chemischen Stufen im allgemeinen analog zu bekannten chemischen Transformationen. Im allgemeinen finden sich geeignete Bedingungen in der bekannten Technik. Besonders gut geeignete Bod.ngungen werden weiter unten beispielhaft erläutert.

Die angstiösende Wirkung der Verbindungen mit der Formel (I) wird unter Verwendung einer Abwandlung des Vogelschen Anti-Konflikt-Tests gezeigt und gemessen. Siehe Vogel et al., Psychopharmacologia, 21,1 !1971). In diesem Test wird Gruppen von Ratten 48 Stunden lang das Wasser entzogen, und dann gibt man ihnen die Möglichkeit, Wasser aus einer elektrisch geladenen Tränke zu trinken. Die Häufigkeit, mit der die Ratten innerhalb eines 10minütigon Zeitraums Wasser trinken (und deshalb auch einen elektrischen Schlag erleiden) wird an Ratten gemessen, denen eine Testverbindung verabreicht worden war (behandelte Ratten). Diese Häufigkeit wird mit derjenigen verglichen, die man von Kontrollratten erhalten hat, d. h Ratten, die die Testverbindung nicht erhalten hatten. Ein Absteigen der Häufigkeit, mit der behandelte Ratten trinken, im Vergleich zu der Häufigkeit, mit der die Kontrollratton trinken, weist auf angstlösende Aktivität der getesteten Verbindung.

MeO₂C

, MeO „C

CO₂Me

MeO₂C

CO₂Me

'CO₂Me

(i)-cis/trans CN

(i)-cis/trana

(i)-(VI)

Bhthalimido or N.

Die antidepressive Aktivität der Verbindungen mit der Foi .net (I) wird durch Untersuchen ihrer Fähigkeit zur Verminderung von durch Clonidin induzierter Bewegungsarmut in Ratten bestimmt, In diesem Test wird Ratten einmal täglich vier Tage lang oral Träger und Testverbindung im Träger verabreicht. Vierundzwanzig Stunden nach der letzten Behandlung erhalten die Hälfte der Kontrolltiere, der mit Träger behandelten Ratten, und alle übrigen Ratten subcutan Clonidin (0,1 mg/kg) in einem zweiten Träger. Die i'estlichen Kontrollratten erhalten subcutan den Träger allein. Die horizontale lokomotorische Aktivität wird dann 6 Stunden lang gemessen. Clonidin vermindert signifikant die explorative lokomotorische Aktivität („Cross-over"). Diese Wirkung wird in Ratten signifikant abgeschwächt, die zusätzlich Testverbindungen der vorliegenden Erfindung erhalten. Verschiedene Studien haben gezeigt, daß Behandlungen mit klinisch wirksamen Antidepressiva Reaktionen im Verhalten vermindern, das durch den alpha₂-adrenetgen Agonisten Clonidin induziert ist. Bezüglich weiterer Literatur siehe Cohen et al., Eur. J. Pharmacol., Bd.81, S.145-148 (1982), Pile et al., Brain Res., Bd.238, S.499-504 (1982) und Eur. J. Pharmacol., Bd.80, S.109-113 (1982). Für die Anwendung zur Linderung dar Symptome von Angst und/oder Depression in einem menschlichen Patienten wird eine Verbindung mit der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in einer angstlösend oder antidepressiv wirkenden Menge von etwa 2-200 mg/Tag in Einzeltagesdosen oder geteilten Tagesdosen verabreicht. Es steht im Ermessen des behandelnden Arztes, in besonderen Fällen Dosierungon außerhalb dieses Bereichs zu verschreiben. Der bevorzugte Weg der Verabreichung ist im allgemeinen der orale, aber die parenteral Verabreichung (zum Beispiel die intramuskuläre, die intravenöse, die intradermale) wird in speziellen Fällen bevorzugt sein, z. B. wenn die orale Absorption beispielsweise durch Krankheit beeinträchtigt ist oder der Patient nicht schlucken kann.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht, die mindestens eine dar Verbindungen mit der Formel (I) oder ein Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthalten. Solche Zusammensetzungen werden im allgemeinen auf übliche Weise formuliert, wobei man feste oder flüssige Träger oder Verdünnungsmittel verwendet, je nachdem, was sich für die Art der gewünschten Verabreichung eignet: für die orale Verabreichung die Form von Tabletten, harten oder weichen Gelatinekapseln, Suspensionen, Granulaten, Pulvern und dergleichen, und für die parenteral Verabreichung die Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen oder dergleichen

Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, wird aber nicht durch deren Details eingeschränkt.

Ausführungsbeispiel

Beispiel 1 cls-2-(2-Pvrimldinvl)-7-(succlnlmldomGthyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1H-pvrldo[1,2-a]pvrEzin

Verfahren A

Ein in der Flamme getrockneter Kolben, versehen mit Magnetrührer und Stickstoff-Gaseinlaß, wurde mit Succinimid (0,95g, 9,6mmol) in trockenem Dimethylformamid (25ml) beschickt. Natriumhydrid (0,49g einer 60%igen Mineralöl-Dispersion, 12,2 mmol) wurde auf einmal zugesetzt, und die gebildete Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt und auf 70⁰C erhitzt, cis-7-(Methansulfonyloxymethyl)-2-(2-pyrimidyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1 H-pyrido[1,2-a]pyrazin (1,56g, 4,8mmol) wurde zugegeben, und die Mischung wurde unter Rühren 18 Stunden lang auf 110⁰C erhitzt. Einengen im Vakuum lieferte einen Feststoff, der in 25ml CH₂CI₂ gelöst wurde. Das gleiche Volumen an Wasser wurde zugesetzt, und der pH der gut gerührten Mischung wurde auf 2,0 eingestellt (6 N HCI). Die abgetrennte organische Phase wurden ein zweites Mal mit dem gleichen Volumen Wasser mit pH 2,0 extrahiert. Schließlich wurde die organische Phase mit dem gleichen Volumen Wasser mit pH 10,0 (gesättigtes Na₂CO₃) extrahiert. Die basische wäßrige Phase wurde abgetrennt und zweimal mit 150 ml CH₂CI₂ extrahiert. Die letztgenannten organischen Phasen wurden vereinigt, mit Aktivkohle versetzt, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum zu einem farblosen, amorphen Schaum eingeengt, der aus 35ml Isopropanol zur Kristallisation gebracht wurde, wobei 1,14g (72%) der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle anfielen, Smp. 183-184°C. DC Rf 0,43 (9:1 CH₂CI₂:CH₃OH). Hochauflösendes Massenspektrum (MS) 329,1906, berechnet 329,1854

¹³C-NMR (250 MHz, CDCI₃) delta 177,4,161,4,157,7,109,6,61,0, 57,9, 54,7,48,8,43,5,40,7,32,2,28,1,24,9, 24,4.

Verfahren B

Zu einer mit einem Magnetrührer gerührten Lösung aus Triphenylphosphan (262mg, 1,0mmol) und Azodicarbonsäurediethylester (0,174ml, 192mg, 1,05mmol) in 8ml trockenem Tetrahydrofuran ließ man über eine Stunde hinweg eine Lösung aus Succinimid (99mg, 1,0mmol) und cls-7-(Hydroxymethyl)-2-(2-pyrimidinyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1 H-pyrido[1,2-a]pyrazin (248mg, 1,0mmol) in 20ml trockenem Tetrahydrofuran zutropfen. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang am Rückfluß erhalten und dann im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde in einer Mischung aus Methylenchlorid/Wasser (jeweils 35ml) gelöst. Der pH der gut gerührten Lösung wurde dann mit 6N HCI auf 2 eingestellt, und darauf wurden die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit 10ml Wasser zusammengegeben, und dann wurde in der gleichen Weise der pH der Mischung auf 2 eingestellt. Die zwei sauren, wäßrigen Extrakte wurden vereinigt und mit dem gleichen Volumen Methylenchlorid gerührt, während der pH mit gesättigter Na₂CO₃ auf 10 eingestellt wurde. Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde zweimal mit frischen Portionen von 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die drei organischen Extrakte wurden zusammengegeben, mit Aktivkohle versetzt, getrocknet (Na₂SO₄) und vom Lösungsmittel befreit, wobei ein Öl anfiel, das aus Isopropanol zur Kristallisation gebracht wurde und 31 mg (9,5%) des vorliegenden Titelprodukts lieferte, das mit dem des Verfahrens A identisch war.

Verfahren C

Eine Lösung aus cis-7-(Aminomethyl)-2-(2-pyrimidinyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1 H-pyrido[1,2-a]pyrazin (149mg, 0,6mmol), Bernsteinsäureanhydrid (60mg, 0,6mmol) in Xylolen (9ml, konstanter Siedebereich 138-142'C) wurde 18 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum zu einem Öl eingeengt, das in Methylenchiorid (30ml) aufgenommen wurde. Das gleiche Volumen Wasser wurde zugesetzt, und der pH der gut gerührten Mischung wurde auf 2,0 eingestellt (6 N HCI).

Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit einer frischen Portion Wasser von pH 2 extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte wurden mit Methylenchlorid (40ml) gerührt, wahrend der pH auf 10,0 eingestellt war (gesättigte Na₂CO₃). Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde zweimal mit frischen Portionen von jeweils 40ml Methylenchlorid extrahiert. Die basischen organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Aktivkohle versetzt, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum zu einem Feststoff eingeengt, der aus 7 ml Isopropanol ι jr Kristallisation gebracht wurde und dabei 164 mg (83%) der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle ergab, die mit den Produkten der Verfahren A und B identisch waren.

Beispiel 2

cis-7-(Substitulertes Methyl)-2-(2-pyrimidinyl)-2,3,4,6,7,8,9,9 a-octahydro-1 H-pyrldo[1,2-a]pyrazlne Die folgenden weiteren Titelverbindungen wurden nach dem Verfahren A des voranstehenden Beispiels hergestellt, wobei das Succinimid durch das entsprechende Imid oder den entsprechenden Heterocyclus ersetzt wurde. Angegeben ist der Substituent, die Ausbeute an Produkt und dessen Eigenschaften. Alle ^uC-NMR-Spektren nennen Werte bei 300MHz in CDCI₃, sofern nichts anderes angegeben ist. Wenn nicht erläutert, war das DC-Elutionsmittel 9:1 CH₂CIjXH₃OH auf 0,25mm Silicagel-60F_2M-Platten.

3,3,4-Trimethylsuccinlmldo (9,7%), kristallisiert aus EthylacetatiHexan, DC Rf 0,58, hochauflösendes MS 371,2274, berechnet

'³C-NMR 183,2,179,4,161,3,157,6,109,5,60,9,57,9,54,7,48,8,45,8,43,5,43,0,40,2,32,3,32,1, 24,7,24,3,21,2,10,2 Thlazolldin-2,4-dion-3-yl(19,5%); amorph, hochauflösendes MS 347,1478, berechnet 347,1426.

¹³C-NMR 171,9,171,6,161,3,157,6,109,6,60,9,57,0,54,7,48,9, 43,9,43,6,33,7,32,2, 24,9, 24,5 meso-3,4-Dimethylsucclnlmldo (50%), kristallisiert aus CH₂CI₂:lsopropanol, Smp. 141-142⁰C, DC Rf 0,56.

¹³C-NMR (250 MHz) 179,7,161,5,157,7,109,5, 61,1,58,0,54,8,49,0,43,7,43,0,40,6,32,3,25,0, 24,5,15,2 3-Methylsucclnlmido (46,5%), kristallisiert aus CH₂Clj:lsopropanol, Smp. 168-172⁰C, DC Rf 0,51, hochauflösendes MS 344,2011, berechnet 344,2086.

¹³C-NMR (250 MHz) 180,7,176,7,161,5,157,1,109,6,61,1,58,1,54,8,49,0,43,7,40,7,36,5,34,6, 32,3,25,0,24,5,17,0 3-Methyllmldazolidin-2,5-<Jlon-1-yl (28,9%), kristallisiert aus Ether, Smp. 106-108⁰C, DC Rf 0,42, hochauflösendes MS 344,1968, berechnet 344,1960.

¹³C-NMR 170,0,161,3,157,7,157,1,109,5,61,0,57,9,54,8,51,6,48,9,43,6,40,9,32,5, 29,6, 24,8,24,4 3-AzuabIcyclo[3.2.1]octan-2,4-dlon-3-yl (21 %); DC Rf 0,44, hochauflösendes MS 369,2205, berechnet 369,2167.

¹³C-NMR176,7,161,2,157,6,109,4,60,9,58,3,54,7,48,8,44,8,44,7,43,5,40,5,32,5,32,4,27,1 (2), 24,8,24,7 Piperidin-2,6-dlon-1-yl (10%), kristallisiert aus CH₂CI₂:Hexan, Smp. 146-148⁰C, DC Rf 0,37, hochauflösendes MS 343,2011, berechnet 343,2011.

¹³C-NMR 172,7,161,4,157,7,109,5,61,1, 58,5, 54,8,48,9,43,6,41,4,33,0,32,7, 25,0,24,8,17,2 4,4-Dlmethylpiporidin-2,6-dlon-1-yl (14,5%), kristallisiert aus Ethylacetat, Smp. 212-213⁰C, DC Rf 0,51, hochauflösendes MS 371,2276, berechnet 371,2322.

¹³C-NMR 172,2,161,4,157,7,109,5,61,1, 58,6,54,9,48,9,46,5,43,6,41,5,32,9, 29,0,27,7,25,1, 24,8 8-Aza-sp!ro[4.5]decan-7,9-dion-8-yl (31,9%), kristallisiert aus Isopropanol, Smp. 172-173⁰C, DC Rf 0,49, hochauflösendes MS 397,2450, berechnet 397,2480.

¹³C-NMR (250 MHz) 172,4,161,4,157,7,109,5,61,1,58,5,54,9,48,9,45,0,43,5,41,5,39,4,37,6, 32,9,25,0, 24,7, 24,2 5,5-DImothyloxyazolldln-2,4-dion-3-yl (20,8%), kristallisiert aus Ethylacetat:Hexan, Smp. 162-163⁰C, DC Rf 0,65, hochauflösendes MS 359,1936, berechnet 359,1957.

¹³C-NMR 176,1,161,2,157,5,154,6,109,5,83,2,60,8,57,5,54,6,48,8,43,5,41,5,32,0,24,6, 24,3,23,5,23,4 lmidazolidin-2,5-dion-1-yl (33,6%), kristallisiert aus CH₂CI₂:Ether, Smp. 191-192°C, DC Rf 0,30, hochauflösendes MS 330,1304, berechnet 330,1804.

¹³C-NMR 171,8,161,3,159,1,157,6,109,6,61,0,57,7,54,7,48,9,46,4,43,5,40,4,32,4,24,7, 24,4 3,3-Dimothylsucclnlmido (55,6%), kristallisiert aus CH₂CI₂:lsopropylether, Smp. 145-147°C, DC Rf 0,53, hochauflösendes MS 357,2126, berechnet 357,2164.

¹³C-NMR 183,4,175,9,161,3,157,6,109,5,61,0,57,9,54,7,48,8,43,5(2), 40,4,39,8,32,2, 25,6,24,8, 24,4 Pyrazolo (23,8%), kristallisiert aus Ether, Smp. 86-88⁰C, DC Rf 0,46, hochauflösendes MS 298,1895, berechnet 298,1906.

¹¹C-NMR 161,3,157,8,139,4,129,8,109,7,104,8,61,0, 56,6, 54,7, 53,0,49,0,43,6,34,6,25,0, 24,7 1,2,4-Trlazol-1-yl (62,3%), kristallisiert aus EthylacetatiHexan, Smp. 150-152⁰C, DC Rf 0,37, hochauflösendes MS 299,1853, berechnet 299,1858.

¹³C-NMR 161,3,157,6,152,0,145,7,109,8,60,9,56,2,54,6,50,4,48,9,43,6,33,9, 24,9,24,6 4,4-D!methyllmldazolldln-2,5-d!on-1-yl (25%), kristallisiert aus CH₂CI₂:Ether, Smp. 189-190°C, DC Rf 0,35, hochauflösendes MS 358,2074, berechnet 358,2000.

¹³C-NMR 177,8,161,2,157,6,156,9,109,5,60,9,58,4,57,6,54,6,48,8,43,5,40,0,32,3,25,0, 24,6, 24,3 Tetrazol-2-yl (30,5%), amorph, DC Rf 0,64, hochauflösendes MS 300,1792, berechnet 300,1809.

¹³C-NMR 161,2,157,5,152,8,109,6,60,8, 50,6,54,5,54,1,48,8,43,5,34,3,24,9,24,4 4,5-Dihydro-1 H,3H-pyrim!din-2,6dion-1-yl (46%), kristallisiert aus Isopropanol: Ether, Smp. 190-192"C, DC Rf 0,36, hochauflösendes MS 344,1919, berechnet 344,1960.

¹³C-NMR 169,8,161,4,157,7,155,5,109,5,61,., 58,4,54,9,48,9,43,6,42,0,35,3,33,0,31,8, 25,4, 24,8 5-Methyl-4,5-dihydro-1 H,3H-pyrlmidin-2,6-dion-1-yl (23%), kristallisiert aus Ethanol, Smp. 201-202⁰C, DC Rf 0,35, hochauflösendes MS 358,2118, berechnet 358,2117.

¹³C-NMR172,9,161,4,157,7,155,4,109,5,61,1,58,4,54,9,48,9,43,6,42,4,42,3,42,1,35,8,33,2,33,0,24,9,13,2 (zusätzliche Peaks infolge von Diasteteomeren)

4-Methyl-4,5-dihydro-1 H,3H-pyrimidin-2,6-dion-1-yl (55%), kristallisiert aus CH₂Ci₂:Ether, Smp. 202-208°C, DC Rf 0,38, hochauflösendes MS 358,2128, berechnet 358,2117.

¹³C-NMR169,6,161,4,157,7,155,2,109,5,61,1,58,4,54,9,48,9,43,5,42,4,42,0,39,3,33,2,32,9,24,9,24,8,20,8 (zusätzliche Peaks infolge von Diastereomeren)

Beispiel 3

cis-7-(Substitulerte^Methyl)-2-(2-pyrldyl)-2,3,4,6,7,8,9_f9a-octahyL'ro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazine Indem man die analogen 2-(2-Pyridyl)mesylatester an die Stelle der 2-(2-Pyrimidinyl)mesylatester setzte, wurden die folgenden weiteren Titelverbindungen (spezifiziert wie im voranstehenden Beispiel) dem Verfahren A des Beisniels 1 folgend hergestellt:

3-Methyllmldazolld(n-2,5-dlon-1-yl (8,9%), kristallisiert aus CH₂Clj:lsopropylether, Smp. 142-143 V ^w ,λ, ν,ΑΖ, hochauflösendes MS 343,1978, berechnet 343,2018.

¹³C-NMR 170,0,159,2,157,0,147,8,137,3,112,8,106,8,60,7, 57,7, 64,6,51,5,50,5,45,0,40,7,32,5,29,5,24,7,24,5 4,4-Dimethylplper!dln-2,6-dion-1-yl (31,7%), kristallisiert aus Ether, Sr.,p. 134-135⁰C, hochauflösendes MS 370,2321, berechnet

¹³C-NMR 172,2,159,3,147,9,137,4,112,9,106,9,60,9,58,5, 54,8, 50,6,46,5,45,0,41,5,32,9, 29,1,27,7, 25,1,24,9 Succinimide (36,3%), kristallisiert aus CH₂CI₂:Ether, Smp. 164-165⁰C, DC Rf 0,41, hochauflösendes MS 328,1880, berechnet

¹³C-NMR 177.4,159,2,147,8,137,3,112,9,106,8,60,7,57,9,54,6, 50,5,45,0,40,6,32,1,28,1, 24,8,24,5 8-Azosplro[4.5]decan-7,9-dion-8-yl (25,3%), DC Rf 0,42 (Ethylacetat), hochauflösendes MS 396,2562, berechnet 396,2525.

¹³C-NMR 172,4,159,3,147,9,137,3,112,9,106,9,60,9, 58,5, 54,8,50,6,45,0(2), 41,5,39,3,37,6,32,9, 25,0, 24,9, 24,2 5,5-D!methy'oxazolldln-2,4-dion-3-yl (27,3%), kristallisiert aus CH₂CI₂:Ether, Smp. 171-173°C, hochauflösendes MS 358,2040, berechnet 358,2005, DC Rf 0,56.

¹³C-NMR 176,3,159,2,154,8.147,9,137,4,113,0 106,9,83,4,60,7,57,5,54,6,50,6,45,1,41,6, 32,1, 24,7,24,5, 23,6(2) 4-Methylsucclnlmldo (28%), kristallisiert aus Isopropylalkohol, Smp. 145-15O⁰C, DC Rf 0,47, hochauflösendes MS 342,2036, berechnet 342,2056.

¹³C-NMR 180,8,176,6,159,3,147,9,137,4,113,0,106,9,60,9,58,0,54,7,50,7,45,1,40,6,36,4,34,6,32,3,24,9,24,6,16,9 Tetrazolo (36%), amorph, DC Rf 0,48 (Ethylacetat), hochauflösendes MS 299,1778, berechnet 299,1859.

¹³C-NMR 159,1,152,7,147,8,137,3,113,0,106,9,60,6, 56,6, 54,4, 54,1,50,5,45,1,34,3,24,9, 24,5 4,4-Dlmethylsucclnimido (40%), kristallisiert aus Ethylacetat:Hexan, DC Rf 0,45 (Ethylacetat), hochauflösendes MS 356,2230, berechnet 356,2218.

¹³C-NMR 183,5,176,0,159,3,147,9,137,4,113,0,106,9,60,9,57,9,54,7,50,6,45,1,43,6,40,6,39,9,32,3,25,6(2), 24,8,24,6 4,4-Dimethylin!dazolldin-2,5-dlon-1-yl (37%), kristallisiert aus CH₂CI₂, Isopropylether, Smp. 170-171 "C, DC Rf 0,28 (Eihylacetat), hochauflösendes MS 357,2203, berechnet 357,2166.

¹³C-NMR 177,8,159,3,157,0,147,9,137,5,113,0107,0,60,9,58,6, 57,7,54,7,50,7,45,1,40,3,32,5, 25,1(2), 24,7,24,6 lmidazo!ldln-2,5-dlon-1-yl (45%), DC Rf 0,22, hochauflösendes MS 329,1903, berechnet 329,1854.

¹³C-NMR 171,9,159,3,159,1,147,8,137,5,113,1,107,1,60,8,57,7,54,6,50,7,46,5,45,1,40,5,32,4,24,7,24,6 1,2,4-Trlazol-1-yl (18,7%), kristallisiert aus IsopropyletherHexan, Smp. 109-110⁰C, hochauflösendes MS 298,1943, berechnet 298,1906, DC Rf 0,37.

¹³C-NMR (250 MHz) 159,2,152,1,147,9,143,6,137,4,113,2,107,0,60,8,56,2,54,6, 50,6,45,2,33,9,25,0,24,7 Plperldln-2,6-dlon-1-yl (22,8%), kristallisiert aus CH₂CI₂:lsopropylether, Smp. 114-115"C, DC Rf 0,44, hochauflösendes MS 342,2043, berechnet 342,2055.

¹³C-NMR (250 MHz) 172,8,159,3,147,9,137,4,112,9,106,9,60,9,58,4,54,8,50,6,45,0,41,5,33,0,32,8,25,0(2), 17,2 4-Methyl-4,5-dlhydro-1H,3H-pyrimIdln-2,6-dlon-1-yl (47%), kristallisiert aus Isopropanol, Smp. 1S4-186°C, DC Rf 0,35, hochauflösendes MS 357, 2155, berechnet 357,2164.

¹³C-NMR 169,6,159,3,155,0,147,9,137,4,112,9,106,9,60,9,58,3,54,8,50,6,45,0,42,4,42,1,39,4,33,2,32,9,24,9,20,8 (zusätzliche Peaks infolge von Diastereomeren)

5-Methyl-4,5-dihydro-1 H,3H-pyrimidln-2,6-dion-1-yl (40%), kristallisiert aus Isopropanol, Smp. 182-183"C, DC Rf 0,34 hochauflösendes MS 357,2147, berechnet 357,2165.

¹³C-NMR 172,9,159,4,155,5,147,9,137,4,113,0,107,0,60,9, 58,4,54,8,50,6,45,1,42,4,42,3,42,0,35,7,33,3,33,0,25,0,13,4 Dlhydro-1H,3H-pyrlmldin-2,6-d!on-1-yl (67%), kristallisiert aus Isopropanol, Smp. 190-191⁰C, DC Rf 0,28, hochauflösendes MS 343,1975, berechnet 343,2011.

¹³C-NMR 169,8,159,4,155,4,147,9,137,4,113,0,107,0,60,9, 58,3,54,8,50,C, 45,1,42,0,35,3,33,0,31,8,25,0,24,9.

Thiazolidin-2,4-dion-3-yl (63%), kristallisiert aus Isopropanol, Smp. 159-16O⁰C, DCRf 0,47(19:1 Ethylacetat:CH₃OH), hochauflösendes MS 346,1528, berechnet 346,1463.

¹³C-NMR 171.9,171,7,159,3,148,0,137,5,113,1,107,0,60,8, 57,8,54,6,50,6,45,1,44,0,33,7,32,2,24,9, 24,6.

Beispiel 4

cis-7-(Su£cinimldomethyl)-2-(2-pyrldyl)-2,3,4,6,7,8,9,9 a-octahydro-1 H-pyrido(1,2-a]pyrazln Mit Hilfe des Verfahrens B des Beispiels 1 wurdencis-7-(Hydroxymethyl)-2-(2-pyridyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1H-pyridoI1,2· alpyrazin (247mg, 1,0mmol) und Succinimid zu 231 mg (70%) des vorliegenden Titelprodukts, in Form von Kristallen aus Isopropylalkohol, umgesetzt, die mit der im voranstehenden Beispiel hergestellten Substanz identisch waren.

Beispiel 5

cis-7-[(8-Azasplro[4.5]decan-7,9-dlon-8-yl)mothyl]-2-(2-pyrimidlnyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-ocfahydro-1H-pyrido[1,2-a]-pyrazin Mit Hilfe des Verfahrens C des Beispiels 1 wurden cis-7-(Aminomethyl)-2-(2-pyrimidinyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1 H-pyrido[1,2-a]pyrazin (142mg, 0,57mmol) und 3,3-Tetramethylenglutarsäureanhydrid (96mg,0,57mmol) zu 105mg (46%) des vorliegenden Titelprodukts umgesetzt, das aus Isopropylalkohol in Form farbloser Kristalle anfiel, identisch mit der in Beispiels 2 hergestellten Substanz.

Beispiele

(7S,9aS)-2-(2-Pyrimldyl)-7-(succinimidomethyl)-2,3,4,6,7,8,9₁9 a-octahydro-1 H-pyrldo[1,2-a]pyrazin Eine Mischung aus (7S, 9aS)-7-'Aminomethyl)-2-(2-pyrimidinyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1 H-pyrido(1,2-a)pyrazin (6,30g, 0,025mol) und Bernsteinsäureanhydrid (2,80g, 0,028mol) wurde in 280 ml gemischter Xylole (Sdp. 139-143°C) auf 100⁰C erhitzt, und an diesem Punkt wurde Dimethy !formamid (4ml) zugesetzt, damit sich alles vollständig löste. Unter Verwendung einer

Dean-Stark-Falle wurde die Mischung zwei Stunden lang kräftig zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde von einem teerartigen Rückstand abgegossen und fm Vakuum zu einem amorphen Feststoff eingeengt, der in eine gut gerührte Mischung von Methylenchlorid und Wasser (jeweils 250ml) eingetragen wurde, und der pH wurde mit 3N NaOH auf 11 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (Na₂SO₂) und ^!m Vakuum zu einem farolosen Cchaum (6,4g) eingeengt. Kristallisieren der gesamten Probe aus heißem Isopropylalkohol (250ml) lieferte 4,7g (56%) des vorliegenden Titelprodukts, Smp. 211-212⁰C, lalpha]₀ ²⁶ = -35° (CH₂CI₂). Hochauflösendes MS 329,1809, berechnet 329,1854. Das "C-NMR-Spektrum war identisch mit demjenigen des racemischen Produkts aus Beispiel 1

Alternativ wurden 5,0mg (17% des identischen Produkts, in gleicherweise aus Isopropanol zur Kristallisation gebracht, aus (7 S, 9aS)-7-(Hydroxymethyl)-2-(2-pyrimidinyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1 H-pyrido[1,2-a]pyrazin (17,1 mg 0,069rnmoi) dem Verfahren A des Beispiels 1 folgend hergestellt.

Beispiel 7

cis-7-(Mothansulfonyloxymathyl)-2-(2-pyridyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin (350mg, I.Ommol), Pyrazol (439 mg, 6,5mmol), Natriumcarbonat (228 mg, 2,2 mmol) und 15 ml Acetonitril wurden 18 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und von Solvens befreit und der Rückstand wurde zwischen jeweils 20ml CH₂CI₂ und Wasser verteilt. Die gut gerührte, 2-phasige Mischung wurde mit gesättigter Na₂CO₃ auf pH 10 eingestellt. Die wäßrige Phase wurde 1x mit 20ml CH₂CI₂ extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet (Na₂SO*) und zu einem Feststoff eingeengt, der mit Ethylacetat als Elutionsmittel über 6g Silicagel blitzchromatographiert wurde und dabei 134mg (42%) des Titelprodukts in Form eines amorphen Feststoffs ergab. DC Rf 0,43 (9:1 CH₂CI₂:CH₃OH), hochauflösendes MS 297,1962, berechnet 297,1957.

¹³C-NMR (300MHz, CDCI₃) delta 159,3,147,9,139,3,137,4,129,8,113,1,107,0,104,9,60,9,56,6, 54,6, 53,1, 50,7,45,2,34,7, 25,0, 24,9.

Herstellungsbeispiel 1

Pyrldin-2,5-dlcarbonsfiuredimethylester

Unter Rühren gab man zu einer Aufschlämmung von Pyridin-2,5-dicarbonsäure (2407 g, 14,4mol) in Methanol (8,0 Liter) bei -5⁰C bis -1O⁰C tropfenweise Thionylchlorid (3430g, 2,10 Liter, 28,8mol) hinzu, wobei man dieTemperatur im Bereich von -5⁰C bis -10°C hielt. Nach vollständiger Zugabe ließ man die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur aufwärmen und 18 Stunden lang rühren. Die gebildete Lösung wurde im Vakuum auf ein Volumen von 4 Litern eingeengt, und das gleiche Volumen Wasser wurde zugesetzt. Der pH der kräftig gerührten Lösung wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumcarbonat auf 10 eingestellt. Durch Filtration wurden die Feststoffe entfernt. Die organische Phase des Filtrats wurde abgetrennt, mit Wasser (8 Liter) gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung in Form eines amorphen Feststoffs anfiel (2250g, 80% Ausbeute).

Herstellungsbeispiel 2

eis- und trans-Piperidin^B-dlcarbonsäuredlmethylester-Acetet

Das Produkt des voranstehenden Boi3piols (2 250g, 11,53 mol) wurde in Eisessig (25 Litern) in Gegenwart von 57 g Platinoxid als Katalysator unter 3,52 kg/cm³ Druck 18 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, wobei eine Mischung der Titel-Acetatsalze in Form eines viskosen, bernsteinfarbenen Sirups anfiel (2300g, 100% Ausbeute), der ausreichend rein war, um direkt in der nächsten Stufe eingesetzt zu werden.

Herstellungsbeispiel 3

cls-undtrans-1-(Cyanomethyl)piperidin-2,5-dicarbonsSuredimethylester

Eine kräftig gerührte Mischung des Titelprodukts des voranstehenden Herstellungsbeispiels (3000g, 11,53mol) mit Chloracetonitril (1,00kg, 13,25mol, 1,1 Äquivalente), Natriumcarbonat (8,00kg, 75,5mol, 6,5 Äquivalente) und Kaliumiodid (320g, 1,90mol, 0,17 Äquivalente) in Methylisobutylketon (36 Liter) wurde 18 Stunden lang heftig zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und die Feststoffe wurden mittels Saugfiltration entfernt. Der Filterkuchen wurde extrahiert, zuerst mit Methylisobutylketon (12 Litern) und dann mit Methylenchlorid (30 Litern). Das ursprüngliche Filtrat und beide filtrierten Extrakte wurden vereinigt und dann im Vakuum eingeengt, wobei die Mischung der Titelprodukte in Form eines bernsteinfarbenen Öls anfiel (1400g, 51 % Ausbeute).

horstellungsbeispiel 4

cis-i-Oxo^.SAe^.e.S.Sa-octahydro-IH-pyrldon.a-alpyrazln-y-carbonsfiuremethylester Das Titelprodukt des voranstehenden Beispiels (60,0g, 0,25mol) wurde in Methanol (1 Liter) und Ethylacetat (0,4 Liter) über Raney-Nickel (auf einem Filtertrichter mit Wasser bis auf pH 9 gewaschen, 93g in feuchtem Zustand) unter einem Druck von 3,52 kg/cm²18 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum zu einem Öl eingeengt.

Über Nacht erfolgendes Kristallisieren aus einer Mischung aus Methylenchlorid/Isopropylether (90ml bzw. 120ml) führte ausschließlich zum gewünschten cls-lsomeren (Titelprodukt) in Form farbloser Kristalle, Smp. 166-168⁰C (Zers.), (24,99g, 47% Ausbeute), hochauflösendes MS 212,1156, berechnet 212,1162.

'³C-NMR (300MHz, CDCI₃) delta 173,9,171,2 64,8,64,7,56,3,56,2, 51,7,50,8,40,6,39,5,25,0,24,4.

Herstellungsbeispiel 5

cis-7-Hydroxymethyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1H-pyrido[V-a]pyrazln

Ein in der Flamme getrockneter Kolben, versehen mit einem Magnetrührer, einem Kühler und einem Stickstoffeinlaß, wurde mit einer Suspension aus Lithiumaluminiumhydrid (14,88g, 0,46 mol) in 500ml trockenem Tetrahydrofuran beschickt. Das Titelprodukt des voranstehenden Herstellungsbeispiels (53,61 g, 0,25 mol) wurde innerhalb eines Zeitraums von einer Stunde portionsweise in fester Form zu der kräftig gerührten Mischung zugesetzt. Die Mischung wurde sodann unter Stickstoff

18 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf 15°C wurde die Mischung durch vorsichtige, tropfenweise Zugabe von Wasser (100ml) abgeschreckt. Dann wurde die Mischung filtriert, und der Filterkuchen wurde mit 150ml Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem Feststoff eingeengt, der dreimal mit ein Liter messenden Portionen Methylenchlorid extrahiert wurde. Die Tetrahydrofuran- und Methylenchlorid-Extrakte wurden im Vakuum eingeelngt, wobei die Titelverbindung (42,06g, 97,8% Ausbeute) in Form eines amorphen Feststoffs anfiel.

Hochauflösendes MS 170,1413, berechnet 170,1419.

'³C-NMR (300MHz, CDCI₃), delta 65,6, 62,6, 57,8, 56,0,51,8,45,8,34,7, 26,4, 26,0.

Herstellungsbelspiel β

cis-7-Hydroxymethyl-2-(2-pyrlmldlnyl)-2,3_<4,e,7,8,9,Sa-oct*hydro-1H-pyrldo_L'1^-a]pyrazln Eine Lösung aus dem Titelprodukt des voranstehenden Beispiels (19,7g, 0,12 mo!), Natriumcarbonat (30,45g, 0,29mol) und 2-Chlorpyrimidin (13,6g, 0,12mol) in Wasser (150ml) wurde 14 Stunden lang gerührt und auf 95⁰C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und dann mit 200ml Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser und dann mit Salzlösung (jeweils 200ml) gewaschen, mit Aktivkohle gerührt, filtriert, getrocknet (mit wasserfreiem

Natriumsulfat) und zu einem bernsteinfarbenen Öl eingeengt. Kristallisieren der gesamten Charge aus Methylenchlorid/Hexan {45ml bzw. 150ml) erbrachte 21,5g (76,7% Ausbeute) der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle, Smp. 135-136⁰C.

Hochauflösendes MS 248,1622, berechnet 248,1637. DC Rf 0,3 (CH₂CI₂:C! I₃OH 9:1).

¹³C-NMR OOOMhz, CDCI₃) delta 161,2,157,6,109,7 65,5,60,9, 57,3,54,8,48,9,43,4,34,8,26,1,25,8.

Herstellungsbeispiel 7

c!s-7-(Methonsulfonyloxymethyl)-2-(2-pyrimldinyl)-2,3,4,G,7,8,9,9a-octohydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin Unter kräftigem Rühren wurde zu einer Lösung des Titelprodukts des voranstehenden Herstellungsbeispiels (1,5g, 6,0mmol) und Triethylamin (1,68ml, 12mmol) in Methylenchlorid (28ml), gekühlt auf 5⁰C, eine Lösung von Methansulfonsäurechlorid, (0,70ml, 9,0 mmol) in Methylenchlorid (7 ml) über 15 Minuten hinweg zugetropft. Eine Untersuchung einer Reaktionsprobe durch Dünnschichtchromatographie (Silicagel-Platten, Elution mit Methylenchlorid/Methanol = 9:1 im Volumenverhältnis, Nachweis mit UV), ergab, daß nach der Zugabe des Methansulfonsäurechlorids innerhalb von 10 Minuten unter Rühren (5°C) die Umsetzung vollständig abgelaufen war. Wasser (50ml) wurde der Reaktionsmischung zugesetzt, und der pH der kräftig gerührten Mischung wurde mit gesättigtem Natriumcarbonat auf 9,5 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, fünfmal mit 150ml-Portionen Wasser gewaschen, getrocknet (mit wasserfreiem Natriumcarbonat) und im Vakuum zur Titelverbindung (1,87 g, 95,4% Ausbeute) eingeengt, die ausreichend rein war, um ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt werden zu können. Die gesamte Probe wurde in 3ml heißem Methylenchlorid gelöst, dem tropfenweise Hexan (ca. 3 ml) zugesetzt wurde, bis sich in die Lösung trübte. Einstündiges Rühren erbrachte 1,1 Og des kristallinen Titelprodukts (farblose Kristalle), Smp. 141-142°C

¹³C-NMR (250MHz, CDCI₃) delta 161,3,157,6,109,7,71,1,60,8, 55,7,54,6,48,9,43,5,36,9,33,4, 24,7, 24,2.

Herstellungsbeispiel 8

cis-7-Hydroxymuthyl-2-(2-pyrldyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1H-pyrldo[1,2-a]pyrazln Eine Mischung, bestehend aus dem Titelprodukt des Herstellungsbeispiels 5 (9,10g 53,4 mmol), Natriumcarbonat (14,1 g 0,13mol) und 2-Brompyridin (25,5ml,42,3g, 0,27mol) in Isoamylalkohol (25ml) wurde72 Stunden langzum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde heiß filtriert, und der Filterkuchen wurde mit 50ml Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem Ol eingeengt, das in 100ml Ethylacetat aufgenommen wurde. Das gleiche Volumen an Wasser wurde zugesetzt, und der pH der kräftig gerührten Mischung wurde auf 11,5 eingestellt (gesättigtes Natriumcarbonat). Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Aktivkohle versetzt, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und im Vakuum zu einem öl eingeengt.

Blitzchromatographieren der gesamten Probe (125g Silicagel, 32-63 mesh (ca. 0,5-0,2Tim), Elution mit Methylenchlorid/ Methanol = 97:3 im Volumenverhältnis), wobei die Fraktionen mit DC untersucht wurden (Produkt: Rf = 0,26 Methylenchlorid:Methanol im Volumenverhältnis 9:1), Nachweis durch UV und Dragendorf's Spray) ergab 7,50g (5C,6% Ausbeute) der Titelverbindung in Form eines schwach gelben, amorphen Feststoffs.

¹³C-NMR (300MHz, CDCI₃) delta 159,1,147,8,137,4,113,2,107,0,65,8,60,7, 57,3, 54,7,50,6,45,0 34,7,26,2,26,0.

Herstellungsbelsplel 9

cls-7-(Mothansulfonyloxymethyl)-2-(2-pyridyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazln Dem Verfahren des Herstellungsbeispiels 7 folgend wurde das Titelprodukt des voranstehenden Beispiels (240 mg, 0,97 mmol) in das Titelprodukt dieses Herstellungsbeispiels (0,30g, 94,7%) in Form eines farblosen Öls überführt. DC Rf 0,34 (Ethylacetat).

Hochauflösendes MS 325,1475, berechnet 325,1460.

¹³C-NMR (250MHz, CDCI₃) delta 159,2,147,9,137,5,113,2,107,1,71,2,60,7,55,7, 54,6,50,7,45,2,37,0,33,5, 24,9, 24,2.

Herstellungsbeispiel 10 cis-7-(Phthallmido)methyl-2-(2-pyrimldinyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin

Verfahren A

Dem Verfahren A des Beispiels 1 folgend wurden Phthalimid (4,13g, 36,5mmol) und das Titelprodukt des Herstellungsbeispiels 7 (7,93g, 2,43 mmol) in das Titelprodukt dieses Herstellungsbeispiels umgewandelt, das in Form farbloser Kristalle aus warmem isopropylalkohol anfiel (1,86g, 20%), Smp. 161-162⁰C, hochauflösendes MS 377,1815, berechnet 377,1852.

¹³C-NMR (300 MHz, CDCI₃) delta 168,4,161,3,157,6,133,8,132,0,123,0,109,5,61,0, 57,8, 54,7,48,9,43,539,8,32,9, 24,8,24,4.

Verfahren B

Dem Verfahren B des Beispiels 1 folgend wurden Phthalimid (147 mg, 1,0 mmol) und das Titelprodukt des Herstellungsbeispiels 6 (248mg, 1,0mmol) zu 31 mg (9,5%) des identischen Titelproduktes umgesetzt.

-13- 291560 Herstellungsbelsplel 11

Das Titelprodukt des Herstellungsbeispiels 7 (57,1 g, 0,175mol) und Natriumazid (71,5g, 1,1 mol) wurden in trockenem Dimethylformamid (500ml) 17 Stunden lang bei 100⁰C gerührt (Ölbad). Rühren und Heizen wurden ausgesetzt, und man ließ die Aufschlämmung von überschüssigem Natriumazid absitzen. Der Überstand wurde vorsichtig abgegossen und dann im Vakuum zu einem hellgelben Öl eingeengt. Der verbliebene Natriumazid-Kuchen wurde zweimal mit 500ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert. Das öl wurde in den vereinigten Methylenchlorid-Extrakten gelöst. Das gleiche Volumen Wasser wurde zugesetzt, und der pH der kräftig gerührten Mischunr wurde auf 11,5 eingestellt (6N Natriumhydroxid). Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und im Vakuum zu 48,2g der Titelverbindung eingeengt, die als hellgelbes Öl anfiel. DC Rf 0,53 (Ethylacetat), hochauflösendes MS 273,1735, berechnet 273,1705. '³C-NMR (250MHz, CDCI₃) delta 161,3,157,6,109,6,60,9,56,7,54,6,52,8,48,9,43,5,33,7,25,3,24,7.

Herstellungsbeispiel 12 cis-7-(Aminomethyl)-2-(2-pyrimidlnyl)-2,3,4,6,7,8,9,9n-octahydro-1H-pyrldo[1,2-a]pyrazin

Verfahren A

Eine Suspension des Titelprodukts des Herstellungsbeispiels 10 (1,86g, 4,9 mmoDjn Ethanol (15ml) und wasserfreiem Hydrazin (0,156ml, 158mg, 4,9mmol) wurde 2,5 Stunden lang zum Rückfluß eihitzt. Die Mischung wurde im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Konzentrierte Salzsäure (10ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 3,5 Stunden lang rückflußerhitzt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum zu einem Feststoff eingeengt, der vollständig in 15 ml Wasser gelöst wurde, worauf man den pH auf 10,0 einstellte (6 N Natriumhydroxid). Die basische Lösung wurde mit 5 x 50ml Methylenchlorid extrahiert, und die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (mit wasserfreiem Natriumsulfat) und im Vakuum zu 1,07g (88%) des Titelprodukts dieses Herstellungsbeispiels eingeengt, das in Form eines bernsteinfarbenen Öls anfiel. DC Rf 0,50 (CH₂CI₂:CH₃OH:konz. NH₃ 3:1:0,3). Hochauflösendes MS 247,1784, berechnet 247,1787. ¹³C-NMR (MOMHz, CDCI₃) delta 161,3,157,6,109,5,61,1, 57,0, 54,9,48,9,43,4 42,9, 36,6, 25,6,24,9.

Verfahren B

Eine Lösung des Titelprodukts des voranstehenden Herstellungsbeispiels (48,0g, 0,176mol) in 800ml Ethanol und 70ml Ethylacetat wurde unter einem Druck von 3,5kg/cm² in Gegenwart von 24g 5%igem Palladium auf Kohlenstoff als Katalysator 2 Stunden lang hydriert. Abfiltrieren des Katalysators und Einengen des Filtrats im Vakuum ergab 34,8 g (80%) der Titelverbindung in Form eines farblosen Öles, das beim Stehen kr, .iallisierte ur >J mit dem Produkt des Verfahrens A identisch war.

Herstellungsbeispiel 13

cts-7-(Phthalimido)methyl-2-(2-pyridyl)-2,3,4,e,7,8,9,9a-octahydio-1H-pyrldo[1,2-a]pyrazln Nach dem Verfahren B des Beispiels 1 wurden Phthalimid (0,595g, 4,1 mmol) und das Titelprodukt des Herstellungsbeispiels 8 (1,00g, 4,1 mmol) zu 1,02g (67%) des Titelprodukts dieses Herstellurgsbeispiels umgesetzt, das aus Isopropanol in Form farbloser Kristalle anfiel, Smp. 167-168°C. Hochauflösendes MS 376,1900, berechnet 376,1900.

¹³C-NMR (300MHz, CDCI₃) delta 168,6,159,3,147,9,137,4,133,9,132,1,123,2,113,0,107,0,60,9, 57,8,54,7, 50,7,45,1,39,9, 33,0,

Herstollungsbeisplel 14

Dem Verfahren des Herstellungsbeispiels 11 folgend wurde das Titölprodukt des Herstellungsbeispiels 9 (1 ,Og, 3,06 mmol) in 0,70g (84%) des Titelprodukts dieses Beispiels überführt, das in Form eines farblosen Öls anfiel. Hochauflösendes MS 272,1739, berechnet 272,1750

¹³C-NMR (300MHz, CDCI₃) delta 159,2,147,7,137,2,112,8, 106,8,60,9,56,9,54,8, 50,5,44,9,43,1,37,0,25,6,25,0.

Herstellungsbelsplel 15

cis-7-(Aminomethyl)-2-(2-pyrldyl)-2,3,4,e,7,3,9,9a-oc(ahydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin Dem Verfahren A des Herstellungsbeispiels 12 folgend wurde das Titelprodukt des Herstellungsbeispiels 13 (0,484g, 1,29mmol) in 0,311 g (98%) des Titelprodukts dieses Beispiels überführt, das in Form eines farblosen, viskosen Öls anfiel. DC Rf 0,51 (CHjCI₂ICH₃OHIkOnZ. NH₃ 3:1:0,3). Hochauflösendes MS 246,1861, berechnet 246,1844.

Das identische Produkt (0,60g, 95%) wurde aus dem Titelprodukt des voranstehenden Herstellnngsbeispiels (0,70g, 2,6mmol) gemäß dem Verfahren E des Herstellungsbeispiols 12 gewonnen.

Herstellungsbelsplel 18

(7R,9aS)-7-(Aminomethyl)-2-(2-pyrimldinylU,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin Zu einer Lösung des Titelprodukts des Herstellungsbeispiels 12 (33,54g, 0,136mc!' in 1,441 Isopropanol, das eine Temperatur nahe dem Siedepunkt besaß, wurde unter Rühren, um vollständige Lösung zu erzielen, (-!-Mandelsäure (20,63g, 0,136mol) zugegeben. Man ließ die Lösung unter Rühren langsam auf Umgebungstemperatur abkühlen und 24 Stunden später saugte man eine schwere kristalline Masse ab und ließ sie im Vakuum trocknen. Die gesamte Probe löste man in 1,851 heißem Isopropanol und ließ die gebildete Lösung auf Raumtemperatur abkühlen und bei dieser Temperatur 72 Stunden lang rühren. Innerhalb dieses Zeitraums bildete sich eine schwere, farblose kristalline Masse (14,0g, 51,7 % Ausbeute des (-) Mandelsäure-Salzes des Titelprodukts dieses Herstellungsbeispiels, Smp. 202-203⁰C (Zers.)). Die gesamte Probe wurde in Wasser (200 ml) gelöst. Das gleiche Volumen Methylenchlorid wurde zugesetzt, und der pH der kräftig gerührten Mischung wurde mit 8N NaOH auf 9,5 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und im Vakuum zu 6,30g (37,6%) der Titelverbindung dieses Beispiels eingeengt, die als farbloser Feststoff anfiel

[alphaß⁶ = -36,7° in Methylenchlorid (C = 0,0337 g/ml).

Herstellungsbeispiel 17

Zum Titelprodukt des voranstehenden Herstellungsbeispiels (180,4mg, 0,73mmol) in 2ml CHCI₃ gab man Essigsäure (0,125ml, 2,19mmol) und Isoomylnitrit (0,108 ml, 0,802mmol). Die gebildete Mischung wurde vier Stunden lang rückflußerhitzt, abgekühlt, mit 25ml CHCi₃ und dann 10ml H₂O verdünnt und mit gesättigter Na₂CO₃ auf pH 10 eingestellt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit 20ml CH₂CI₂ extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Aktivkohle versetzt, getrocknet (Na₂SO₄) und vom Lösungsmittel befreit, wobei 188,5mg eines Öls anfielen, das mit Hilfe von 500ml 3:2 Ethylacetat:Hexan als Elutionsmittel über Silicagel chromatographiert wurde, überwacht durch DC (Ethyiacetat). Die das gesuchte Produkt enthaltenden Fraktionen (Rf 0,30) wirJen vereinigt und eingeengt, wobei man 58,5mg (28%) des Titelprodukts dieses Herstellungsbeispiels erhielt, [alphalg⁵ = -35,9" (CH₂CI₂). Hochauflösendes MS 290,1752, berechnet 290,1742, ¹³C-NMR (300MHz, CDCI₃) delta 171,2,161,4,157,7,109,6,65,5,61,0, 56,4,54,8,48,9,43,5, 33,0, 24,9,24,7,21,1.

Herstellungsbeispiel 18

(7S,9aS)-7-(Hydroxymethyl-2-(2-pyrimidinyl)-2,3,4,C,7,8,9,9a-octahydro-1H-pyrido[1,2-a)pyr8zin Das Titelprodukt des voranstehenden Hersteilungsbeispiels (51,4mg, 0,177mmol) wurde in 1 ml 1:1 H₂ChCH₃OH gelöst und mit 6 N NaOH (0,06ml, 3,6mmol) versetzt. Nach dreistündigem Rühren wurde die Mischung vom Methanoi befreit, der wäßrige Rückstand wurde mit 25ml CH₂CI₂ und 10ml H₂O verdünnt, und der pH des zweiphasigen Systems wurde auf 10 eingestellt. Die abgetrennte wäßrige Phase wurde mit 2 χ 10ml CH₂CI₂ extrahiert, die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet (Na₂SO₄) und vom Lösungsmittel befreit, und der Rückstand wurde aus CH₂CI₂ und Isopropylether zur Kristallisation gebracht, wobei man 27 mg des Titelprodukts erhielt, Smp. 160-162°C.

tö⁶ -34,2" (CH₂CI₂). Hochauflösendes MS 248,1647, berechnet 248,1638.

Herstellungsbeispiel 19

(7S,9aS)-7-(Methansulfonyloxymethyl)-2-(2-pyr!midinyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1H-pyrido[1^-a]pyrazln Nach dem Verfahren des Herstellungsbeispiels 9 wurde das Titelprodukt des voranstehenden Beispiels (20,5mg) in im wesentlichen quantitativer Ausbeute in das Titelprodukt dieses Herstellungsbeispiels überführt. DC Rf 0,50 (9:1 CH₂CI₂XH₃OH).

Claims (6)

1. oder eines ihrer pharmazeutisch abnehmbaren Säure-Additionssalze, worin X N oder CH ist,

   SCH₂, OCH₂, -Y¹ICH₂J_n oder am Kohlenstoff mit bis zu 2 Methylgruppen substituiertes Y¹ICH₂I_n ist,

   η 1 oder 2 ist und Y¹ CH₂, NH oder NCH₃ ist,

   dadurch gekennzeichnet, daß es das Umsetzen einer racemischen oder optisch aktiven Verbindung mit der Formel

   (VII)

   worin X N oder CH ist, Y⁴ HO-, RSO₂O- oder H₂N- ist und R (CH^-Alkyl, Phenyl oder ToIyI ist,

   (a) dann, wenn Y⁴ HO- ist, mit einer Verbindung YH, worin Y wie oben definiert ist, in Gegenwart eines Verknüpfungsmittels, das eine annähernd 1:1 molare Mischung von Azodicarbonsäurediethylester und Triphenylphosphan ist,

   (b) dann, wenn Y⁴ RSO₂O- ist, mit einem Anion mit der Formel Y~, gebildet durch die Einwirkung einer Base auf eine Verbindung YH, oder

   (c) dann, wenn Y⁴ H₂N- ist und Y ein Imid darstellt, mit einem Anhydrid mit der Formel

   umfaßt.

   Cl
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X N ist und Y
   O
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Produkt mit der Formel (I) eine optisch aktive Verbindung ist.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß Z Y¹ (CH₂),, oder am Kohlenstoff durch bis zu 2 Methylgruppen substituiertes Y¹(CH₂)_n ist.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß Z Y¹(CH₂)_n ist, Y¹ CH₂ ist und η gleich 1 ist.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y