PT92919B

PT92919B - Processo para a preparacao de agentes ansioliticos bis-azabiciclicos

Info

Publication number: PT92919B
Application number: PT92919A
Authority: PT
Inventors: Kishor Amratral Desai; Gene Michael Bright
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1989-01-23
Filing date: 1990-01-22
Publication date: 1995-12-29
Also published as: WO1990008144A1; DD291560A5; KR900011774A; PL163836B1; CA2008108A1; AP128A; FI95381B; NZ232168A; EP0380217A1; AU614214B2; ATE82574T1; WO1990008148A1; NO175978B; YU47554B; IE900225L; OA10041A; CS29990A3; CN1022186C; JPH02233681A; GR3006925T3

Description

presente inventa é dirigida a certas derivados racémicas e ópticamente activas pi riooC 1 ,2-a'l pi raz ina, tal como é definida na fórmula (I) mais abaixa, que são úteis como agentes antidepressivos e ansiolíticos; e a certos produtos intermediários para esse fim, tal coma é definido pelas fórmulas (II) e (III), mais abaixo.

A ansiedade e a depressão são perturbações comuns que afectam prejudicialmente uma porção significativa da população humana. Estas perturbações são frequentemente encontradas em associação no mesmo indivíduo. É sabida há muitos anos que os sintomas da ansiedade no ser humano podem frequentemente ser aliviados pela administração de certas substancias químicas, as quais neste contexto são chamadas agentes antiansiedade, ou ansiolíticos. Na prática médica moderna, as benzodiazepinas constituem uma classe de ansiolíticos amplamente utilizada, tais como o diazepam, mas estes produtos apresentam certas propriedades adversas tais como uma actividade sedativa não desejada. Mais recentemente um certo número de derivadas da 1-(2-pirimidini1)-4-E4-(imido-cíc1ico)buti1jpiperidina foram apresentados como agentes ansiolíticos os quais em geral não produzem essa acção sedativa. Entre estes encontra-se a busipirona, onde o grupo imido-cíc1ico é 4,4-tetrameti1 ene-piperidine-2,6-dion-l-i1 (Wu et al., Patentes dos E.U.A. Nos. 3.717.634 e 3.907.8©!; Casten et al . , Patente dos E.U.A. No. 4.182.763); qepirona, onde o grupo é 4,4—dimetilpiperidine—2,6—dion-1—ilo (Teraple, Jr., Patentes dos E.U.A. No. 4.423.049); e ipsapirona, onde o grupo é 1,1-dioxobenzoEd1isotiazo1-3(2H)-οη-2-i1 o (Dompert et al. , Publicação da Patente Alemã No. 3.321.969-B-A1). Ver também Ishizumi et al., Patentes dos E.U.A. Nos. 4.507.303 e 4.543.355; Freed et ai., Fatente dos E.U.A No. 4.562.255; Stack et al . , Patente dos E.U.A. No. 4.732.983; e New et ai., Patente dos E.U.A. No. 4.524.026.

e New et ai

Tais agentes como busipirona e gepirona revelaram actualmente possuir actividade antidepressiva. Ver por e;<emplo, Scbweizer et al., Psychopharm. Buli., v. 22, pp. 133-185 (1336), e Amsterdam et al., Current. Therap. Res., v. 41, pp. 1B5-133 (1337). Ver também Stack, Patente dos E.U.A. No. 4.788.23Θ descrevendo certos derivados da 2-pirimidini1piperazina como tendo actividades ansiolítica e antidepressiva combinadas.

Os presentes compostos bis—aza-hicíc1icos revelam geralmente uma estimulação in vivo mínima dos sistemas dopaminerqicos, a qual reflete efeitos secundários neurológicos mínimos a quando da utilização clínica destes compostos.

presente invento diriqe-se a certos compostos bis— -aza-bicíc1icos, viz., compostas racémicos ou ópticamente activos com a fórmula

e u±> seus sais de adiçou de ãcido f armac eut icamente

X é N ou CH ?

em que aceitáveis,

Νmetilo;

\

Ν-

ou Υ ¹ ( CH„ ) η

substituido no carbono com até 2 grupos n é 1 ou 2; e

Y¹ é CH_r,, MH ou NCH^.

Nos compostos com a fórmula (I), para facilidade de preparação e actividade elevada, os valores preferidos de Y são rí

Ν

Nestas subséries, independentemente do valor de X, o valor mais preferido de 2 é □ valor preferido de X é N. Para uma sua máxima actividade ansiolítica, são preferidos os compostos ópticamente activos tendo uma estereoquímica. absoluta definida pela fórmula (I). 0 composto mais altamente preferido é 7S,9aS-2-(2—pirimidini1)-7-í succinimidometi1)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1H-piridoC1,2-alpirazina, isto é, o composto ópticamente activo com a fórmula (I) em que X é Ν, Y é

NZ é Y^CH-J , Y¹ é CH_, e n é 1

A nomenclatura aqui utilizada é a de I.U.P.A.C., Nomenclatura de Química Orgânica, 1979 Ed., Pergammon Press, New York. Nomes alternativos para o núcleo dos presentes compostos bis-aza-bicíclicos são perhidro-lH-piridoC1,2-alpirazina, 2,4a-diazaperhidrona.f taleno, e 1,4-diazabicic loC5.5.03deca.no .

Os referidos sais de adição de ácido incluem mas não se

presente invento também inclui composiçSes farmacêuticas contendo uma quantidade ansiolítica ou antidepressiva de um composto com a fórmula (I) como o ingrediente activo essencial num veículo farmacêuticamente aceitável; e métodos para o tratamento da hiperansiedade ou depressão num ser humano que consiste em administrar ao referido ser humano uma quantidade eficaz ansiolítica ou antidepressiva de um composto com a fórmula (I>.

presente invento é também dirigido aos compostos intermediários que são compostos racémicos com a fórmula em que, numa primeira alternativa:

A é hidrogénio;

B é (Cj-C^Jalcoxicarbonilo; e X¹ é C=0;

numa segunda alternativa; .

A é hidrogénio ou

Ν,

X é Ν ou CH;

X^I ê CH,-,; e B é HOCH,-.;

e numa terceira alternativa A é

B é Y²CH_o;

Y é HO-, RSO_nO, H_ON-, N^7

R é ( C} -C-y ) a lqui lo, fenilo ou tolilo; e aos compostos opticamente activas com a fórmula

em que X é IM ou CH;

Y'-' é HO-, RSO^O-, R¹COO-, ou H^N-,

R é (C₁-C^>alqui1 o, fenilo ou tolilo; e 1

R é ( C ₁ — C_.) a 1 qui 1 o ; uu. um seu sal ácido opticamente activo quando Y' é H^N. 0 sal preferido é o formado com ácido (-)-mandélico .

Os compostos com a fórmula (1) anteriormente referida são preparados rápidamente por uma série de métodos. Um método geral, que é o método preferido para todos os compostos racémicos e o método preferido para compostos ópticamente activos quando Y é diferente de um grupo imido, consiste em deslocar o grupo ester sulfonato de um composto racémico ou ópticamente activo com a fórmu1 a

com um anião Y , em que R, X e Y sãc> tal como foram definidos, anteríormente e Y representa o anião de um sal MY onde M é muito simplesmente um metal alcalina como sódio. Quando o sal requerida não se encontra disponível comercialmente, como quase sempre acontece, é conveniente formar o sal requerido in situ sob a forma do sal de sódio,por exemplo, irreversivelmente pela acção da hidreto de sódio sobre o composto com a fórmula Y-H; ou reversivelmente pela reacção com uma base tal como Na^CCç a qual não é ela própria nuc1eofί1ica. Este pjrocesso é representati vo dessas reacçSes de deslocamento em qeral. έ geralmente realizado num solvente de reacção inerte, de preferência um que seja apróticD e certamente um que seja menos acídico do que o composto Y—H. Solventes particularmente úteis no caso presente são acetonitrilo e dimeti1formamida. A temperatura não é geralmente de importância crítica neste processo, mas, a fim de se conseguir uma conversão completa num período de tempo razoãvelmente curto,

1 são geralmente preferidas temperaturas elevadas. Também oom o fim de forçar esta reacção de deslocamento de segunda ordem para que fique completa num período de tempo razoável,um excesso molar de um dos reagentes, usualmente o sal mais rápidamente disponível, MY, é geralmente utilizado no processo. Metilo é o valor preferido de R neste processo, para facilidade de preparação do éster mesilato e para o deslocamento fácil do anião mesilato. 0 produto é isolado por métodos convencionais de concentração, evaporação, extracção, cromatografia e cristalização, com, se se desejar formação directa. de um sal de adição de ácido, adição de um ácido apropriado numa quantidade apropriada, por exempla, adição de um equivalente molar de HC1 se se desejar obter o sal mono—clorohi— dreto.

Ta.l como é usado nos parágrafos anteriores e aqui noutros pontos, a expressão solvente de reacção inerte refere-se a. um solvente que não interactue com reagentes, intermediários ou produtos de um modo que afecte prejudicialmente o rendimento do produto desejado.

Um segundo método geral para preparação de compostos com a fórmula (I) consiste em acoplar directamente um álcool a fórmula com

com o heterociclo ou imida com a fórmula YH, onde de novo X e Y sSo tal como foram definidas anteriormente. 0 reagente de acoplamento preferido é uma mistura molar aproximadamente 1:1 azadicar— boxilato de dietilo e trifeni1fosfina. Usualmente, são usados cerca de 2 a 2,1 equivalentes malares destes reagentes para o acoplamento de quantidades equimolares de YH e do álcool (V). Ds solventes preferidos são éteres relativamente polares tais como tetrahidrofurano, dioxano ou 1,2-dimetoxietano, sendo o primeiro destes particularmente muito aporpriado. A temperatura não é de embora sejam preferidas temperaturas de (por exemplo, temperatura de refluxo do tetrahidrofurano), a fim de conseguir uma reacção completa num período de tempo razoável.

importância crítica, certo modo elevadas

Os compostos com a fórmula (I) em que o grupo Y é um grupo imido são também geralmente preparados correspondente com a fórmula a partir da amina

—(VII) em que X e Z são tal como foram definidos anteriormente. Este é o método preferida para preparação ue compostos ópticamente activos com a fórmula (I) quando Y é um grupo imido (excluindo os compostos em que o grupo Z contem um grupo NH, onde o anidrido tem α potencial para polimerizar), De acordo com este método alternativo, a amina (VI) e o anidrido (VII), geralmente em equivalente mais ou menos molares, são aquecidos até cerca de 100-160°C num solvente de reacção inerte. Particularmente bem apropriados aqui como solventes são xilenos misturados fervendo a temperaturas variando entre cerca de 133 e 142°C. A reacção é então

convenientemente levada atê à temperatura de refluxo dos referidos xilenos misturados,

Os requeridos materiais de partida racémicos e ópticamente activos com as fórmulas anteriormente referidas (IV), (V) e (VI) são preparados por meio de vias sintéticas resumidas no Diagrama 1. Embora a via global e as várias vias intermediárias sejam novas, os passos químicos individuais são geralmente análogos às transformações químicas conhecidas. São encontradas condições geralmente apropriadas na técnica anterior. Condições partícularmente bem apropriadas são exemplificadas mais abaixo.

A actividade ansiolítica dos compostos com a fórmula (I) é demonstrada e medida usando uma variação do teste anti-conflito de Vogel. Ver Vogel et al „ , F'syc hcpharmaco 1 oq ia, 21 , 1 (1971). Neste teste, grupos de ratos são privados de água durante 43 horas, sendo-lhes então proporcionada a oportunidade de beber água, a partir de uma bica electrifiçada. 0 número de vezes que os ratos bebem água ( e que assim recebem também um choque eléctrico) durante um período de 10 minutos é medido para ratos que receberam doses de um composto do teste (ratos tratados). Este número é comparado com o número obtido para, ratos testemunhas, isto é, ratos que? não receberam o composto do teste.

Folha de Operação 1

/

os ratos tratados

Um aumento do número de vezes que bebem água, em relação ao número de vezes gue os ratos testemunhas bebem água, é indicativo da actividade antiansieda.de no composto a ser testado.

A actividade antidepressiva dos compostos com a fórmula (I) é determinada examinando a sua capacidade para atenuar a hipolocomoção induzida pela clonidina em ratos. Neste teste, grupos de ratos são doseados p.o. com veículo e com composto do teste em veículo uma vez por dia durante quatro dias. Vinte e quatro horas após o último tratamento, metade dos ratos testemunhas tratados com veículo e todos os restantes ratos receberam clonidina (0,1 mg/kg). s.c. num segundo veículo. Os restantes ratos testemunhas recebem apenas veículo s.c. A actividade locomotora horizontal é então medida durante ó horas. A clonidina reduz siqn if ica.tivamente a actividade locomotora exploradora (crossovers). Este efeito é significativamente atenuado em ratos que também tenham recebido os compostos do teste. Vários estudos revelaram que tratamentos antidepressivos clínicamente eficazes atenuam as res,postas comportamentais induzidas pelo agonista a1fa_-adrenergico, clonidina. Como referências, ver Cohen et al., Eur. J. Pharmacol., v. 31, pp 145-143 (1932); Pile et al . , Brain Res., v. 238, pp 499-504 (1932) e Eur. J. Pha.rmacol., v. 30, pp 1Θ9-113 (1932).

Para utilização no alívio de sintomas de ansiedade e/ou depressão no ser humano, um composto com a fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, é administrado numa quantidade antiansiedade ou antidepressiva de cerca de 2-200 mg/dia, em doses diárias simples ou divididas. Em casos particulares, são prescritas doses fora dos limites desta variação de acordD com a opinião do médico assistente. A via de administração preferida é geralmente oral, mas a administração parentérica (por exemplo, intramuscular, intravenosa, intradermica) será preferida em casos especiais, por exemplo, quando a absorção oral se encontra comprometida pela doença, ou. quando o doente não seja capaz de engolir, f ‘ Os compostos do presente invento são geralmente administrados sob a forma de composiçoes farmacêuticas compreendendo pelo menos um dos compostos com a fórmula (I), ou um seu sal, juntamente com um veículo ou diluente farmacêuticamente aceitável. Essas composiçoes são geralmente formuladas de um modo

1convencional utilizando veículos ou diluentes sólidos ou líquidos tal como seja apropriado ao modo de administração desejado: para administração oral, sob a forma de comprimidos, cápsulas de gelatina dura ou mole, suspensões, grânulos, pós, etc.; e, para administração parentérica, sob a. forma de solu.çSes ou suspensões injectáveis, etc.

presente invento é ilustrado pelos- exemplos que se seguem, mas não fica limitado pelos seus detalhes.

EXEMPLO 1 çis-2-<2-Pirimidini1)-7-(succini1idometi1)-2,3,4,0,7,3,7,7a6,7,7a-oc tahidro-lH-pi ridoC1,2-a1 pi raz ina

Método A

Um frasco seco à chama equipado com um agitador magnético e com uma entrada de azoto foi carregado com succinimida (0,75 q; 7,ó mmol) em dimetilformamida seca <25 ml). Adicionou-se de uma só vez hidreto de sódio (0,47 g de dispersão em óleo mineral a 607.; 12,2 mmol), e a mistura resultante foi aqitada e aquecida a 7O'-'C durante 1 hora. Adicionou—se

1Β

c is-7— <metanessul f oni lo:·; ime ti 1 ) — 2— <2—pirimidil )-2,3,4,6,7,9,9,9a— —oc tahid ro- IH-pi ridoC 1,2-aJ pi ra: ina (1,56 g; 4,8 mmol), e a mistura agitada foi aquecida a 119°C durante 18 horas. A concentração in vacuo proporcionou um sólido, o qual foi dissolvido em 25 ml de CH^.Cl^,. Adicionou-se um volume igual de água, e o pH da ai. jÍ.

mistura bem agitada foi ajustado para 2,9 (HCl 6N>. A fase orgânica separada foi extraída uma segunda vez com um volume igual de água sob um pH de 2,9. Finalmente, a fase orgânica foi extraída com um volume igual de égua sob um pH 19,9 (Na^CO-,). A fase aquosa básica foi separada, e extraída com 2 159 ml

CH^Cl^, As últimas camadas orgânicas foram combinadas, tratadas com carbono activado, secas (Na^SO^) e concentradas in vacuo a fim de proporcionar uma espuma amorfa incolor, a qual cristalizou a partir de 35 ml de isopropanol a fim de proporcionar 1,14 g (72/1) do composto do título sob a forma de cristais incolores, p.f. 183~184^,:'C. Cromatoq raf ia de placa delgada Rf 9,43 (CH„C1.^:CFUOH 9:1). HRMS 329.1996, calc. 329.1354.

C-RMNÍ259MHz, CDCl^) delta 177,4, 161,4, 157,7, 199,6, 61,9,

57,9, 54,7, 48, B, 43,5, 49,7, 32,2, 28,1, 24,9, 24,4.

Método Ei

A uma solução agitada magnéticamente de trifeni1fosfina <262 mg, 1,9 mmol) e dietilazodicarboxi1ato (9,174 ml, 192 mg, 1,95 mmol) em B ml de tetra.hidrofurano seco, adicionou-se gota a gota durante uma hora uma solução consistindo em succinimida (99 mg, 1,9 mmol) e c is-7- ( hidro:·; ime ti 1 )-2-( 2-oi rimid ini 1 ) —2.3.4.6.7,8,9,9a-octahidro-ΙΗ-piridoC1,2-a3pirazína (248 mg, 1,9 mmol) em 29 ml de tetrahidrofurano seco. A reacção foi submetida a refluxo durante 18 horas; sendo então concentrada in vacuo até se obter um óleo. 0 óleo foi dissolvido numa mistura de cloreto de metile— no/água (35 ml de cada). 0 pH da mistura bem agitada foi então ajustado para 2 com HCl 6N, e as fases foram então separadas. A fase oraSnica foi combinada com 10 ml de água, e o pH da mistura, foi ajustado de um modo semelhante para 2. Os dois extractos aquosos acídicos foram combinados e agitados com um volume igual de cloreto de metileno enquanto o pH foi ajustado para 10 com Na_oC0-, sarurado. As fases foram separadas e a fase aquosa foi &£*·! extraida duas vezes com porções frescas de 50 ml de cloreto de metileno. Os tres extractos orgânicos foram combinados, tratados com carbono activado, secos (Na^SO^) e purificados até se obter um óleo que foi cristalizado a partir de isopropanol para dar origem a 31 mg (9,57.) do produto do título presente idêntico ao do Método A.

Método C

Uma solução de c is-7-(aminometi 1)-2-(2-pi rimid ini1)-2,3,4,6,7,3,9,9a-octahidro- ΙΗ-piridoC1,2-a1pirazina (149 mg, 0,6 mmol), anidrido succínico (60 mq, 0,6 mmol) em xilenos (9 ml, variação constante de ebulição 133-142°C) foi submetida a refluxo durante 16 horas. A reacção foi concentrada in vacuo até se obter um óleo, o qual foi misturado com cloreto de metileno (30 ml). Adicionou-se um volume igual de áqua, e o pH da mistura bem agitada foi ajustado para 2,0 (HC1, 6N). As fases foram separadas, e a fase organica foi extraida com uma porção fresca de áqua sob pH 2. Os extractos acídicos combinados foram agitadas com cloreto de metileno (40 ml) com o pH ajustado para 10,0 (Na^CD^. saturado). As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraida duas vezes com porçSes de 40 m.l de cloreto de metileno fresco. Ds extractos orgânicos básicos foram combinados, tratadas com carbono activado, secos (Na^SO^) e concentrados in vacuo até se obter um sólido que cristalizou a partir de 7 ml de isopropanol para, proporcionar 164 mg (837.) do composto do título sob a forma de cristais incolores, idênticos aos produtos dos métodos A e B.

EXEMPLO 2 cis-7-(metil substituído >-2-(2-piri<nidini 1)-2,3,4,6,7, 8,9,9a-octahidro-lH-piridoC1,2-alpirazinas

Os compostos do título adicionais que se seguem foram preparados de acordo com o Método A do Exemplo anterior, substituindo a succinimida por imida ou heterociclo apropriados. έ indicado o substituinte, o seu rendimento, e as suas propriedades. Todas os ^‘'C-RMN indicam valores em 300MHz em CDCI-., a não ser que indicado de um modo diferente. Se não indicado, o eluente da cromatograf ia de placa. delgada será CH^Cl^: C1-L.0H 9:1 sobre placas óOF,-.^ com 0,25 mm de gel de sílica.

3,3,4-Trimeti1succinimida de eti 1o:hexano;

CPD Rf 0,58; HRMS 371.2274 ¹‘'C-RMN 183,2, 179,4, 161

48,3, 45,8, 43,5, 43,0, 40 (9,77.) ; cristalizou a partir de acetato , calc. 371.2321.

,3, 157,6, 109,5, 60,9, 57,9, 54,7, ,2, 32,3, 32,1, 24,7, 24,3, 21,2, 10,2

Tiazolidine-2,4-dion-3-ilo (19,57.); amorfo; HRMS 347.1478, calc. 347.1426.

--'C-RMM 171,9, 171,6, 161,3, 157,6, 109,6, 60,9, 57,8, 54,7,

48,9, 43,9, 43,6, 33,7, 32,2, 24,9, 24,5 meso-5,4-Dimeti1succinimida (507) cristal :ou a partir de

CHnCl-,: isopropanol; p.f. 141~142^C'C; CPD Rf 0,56. ^'C-RMN (250 MHz) 179,7, 161,5, 157,7, 109,5, 61,1

53,0, 54,8.

49,0, 43,7, 43,0, 40,6, 32,3, 25,0, 24,5, 15,2

3-Meti lsuccinimidci (46,57); cristalizou a partir de CH_oPl_o ; iso-propanol; p.f. 168-172*C; CPD Rf 0,51; HRMS 344.2011, calo.

344.2086. 1 —

C-RMN (250 MHz) 180,7, 178,7, 181,5, 157,1, 109,8, 81,1, 58,1

24,5, 17,0

3-Meti 1 imidazol idine-2,5-d iorie-l-i lo (23,97.); cristalizou a partir do éter; p.f. 106-108'^:'C; CPD Rf 0,42; HRMS 344.1988, calc. 344.1980.

¹'-'C-RMiM 170,0, 181,3, 157,7, 109,5, 81,0, 57,9, 54,8, 51,8, 43,9,

43,8, 40,9, 32,5, 29,8, 24,8, 24,4

3-flzabioio loC3.2 1 loc tane-2,4-dion-3-i lo (217.); CPD Rf 0,44; HRMS 389.22Õ5, calc. 389.2187.

¹'C-RMN 178,7, 161,2, 157,6, 109,4, 60,9, 58,3, 54,7, 48,8, 44,8, 44,7, 43,5, 40,5, 32,5, 32,4, 27,1,(2), 24,3, 24,7

P i per id ine—2,6—d ion — 1 —i lo (107.); cristalizou a partir de CH^Cl^: — hexano; p.f. 146-148*C; CPD Rf O,37;

HRMS 343.2011, calc. 343.2011.

¹ 'C-RMN 172,7, 181,4, 157,7, 109,5, 81,1, 58,5, 54,8, 43,9, 43,6,

41,4, 33,0, 32,7, 25,0, 24,8, 17,2

4,4-Dimstilpiperidine-2,6-dion-l-ilo (14,57); cristalizou a aprtir de acetato de etilo; p.f. 212-213*C; CPD Rf 0,51; HRMS

371.2278, calc. 371.2322.

¹'-'C-RMN 172,2, 161,4, 157,7, 109,5, 61.1, 58,6,

43,6, 41,5, 32,9, 29,O, 27,7, 25,1, 24,8 3-ftza-spiroE4,53decane-7,9-d ion-3-ilo (31,97); partir de isopropanol; p.f. 172-173*C; CPD 397.2450, calc. 397.2480.

¹-C-RMN (250 MHz) 172,4, 161,4, 157,7, 109,5, 61,1, 58,5, 54,9,

4S_?9, 45,0, 43,5«, 41,5, 39,4, 37,6, 32,9, 25,0, 24,7, 24,2 cristalizou a Rf 0,49; HRMS

5,5-Dimeti loxazalidine-2,4-dione-3-i lo C 20, 37.) ; cristalizou a partir de acetato de eti1 o:hexano; p.f. 162-163°C; CPD Rf 0,65; HRMS 359.1936, ca1c. 359.1975.

^'C-RMN 176,1, 161,2, 157,5, 154,6, 109,5, 83,2, 60,8, 57,5,

54,6, 43,8, 43,5, 41,5, 32,0, 24,6, 24,3, 23,5, 23,4

Imidazol ine-2,5-dione- 1-i lo (33,67.); cristalizou a partir de CH^Cl^séter; p.f. 191-192°C; CPD Rf 0,30; HRMS 330.1804, calc.

330.1304.

-» 4 <—. 4 i 4 —V 4 P“ ΓΛ 4 4 _ , . Ί—J / «I CJ η

43,9, 46,4, 43,5, 40,4, 32,4, 24,7, 24,4 w r-j

3,3-Dimet.i lsuccinimido (55,67); cristalizou a partir de CH_OC1 ?éter isopropi1ico; p.f. 145~147§C; CPD Rf 0,53; HRMS 357.21 calc. 357.2164.

^'C-RMN 133,4, 175,9, 161,3, 157,6, 109,5, 61,0, 57,9, 54,7,

48,a, 43,5(2), 40,4, 39,3, 32,2, 25,6, 24,3, 24,4,

Pir az o 3. o (23,87.); cristalizou a partir de éter; p.f. 86-88'^:'C; CF'D Rf 0,46; HRMS 293.1395, calc. 298.1906.

^-'C-RMN 161,3, 157,3, 139,4, 129,3, 109,7, 104,8, 61,0, 56,6,

54,7, 53,0, 49,0, 43,6, 34,6, 25,0, 24,7 „ 2,4—Tri az o 1 — 1 —i lo (62,37.); cristalizado a partir de acetato de etilo: hexano; p.f. 150~152'^:'C; CPD Rf 0,37;

HRMS 299.1853, calc. 299.1858.

145,7, 109,3, 60,9, 56,2, 54,6, 'C-RMM 161,3, 157,6, 152,0,

50,4, 43,9, 43,6, 33,9, 24,9,

-4,6

4,, 4-D ime ti limidazol idine-2,5-dion-1 - i 1 o ( 257) ; cristalizado a partir de CH^C 1 : éter , p.f. 189-190 *C ; CPD Rf0,35; HRMS 353.2074, calc. 353.2000.

¹³C-RMN 177,3, 161,2, 157,6, 156,9, 109,5, 60,9, 58,4, 57,6,

54,6, 43,8, 43,5, 40,0, 32,3, 25,0, 24,6, 24,3

Tetrazol— '2—ilo (30,57); amorfo; CF‘D Rf tí,64; HRMS 300.1792, calo. 300.1809.

^Í_'C-RMN 161,2, 157,5, 152,8, 109,6, 60,8, 56,6, 54,5, 54,1, 48,8,

43,5, 34,3, 24,9, 24,4

4,5-Dihidro-1H,3H-pi rlmidine—2, 6-dion-l-ilo (467); partir de isopropanol :éter, p.f. 190-192*0; CF'D 344.1919, cale. 344.1960.

¹’‘C-RMN 169,8, 161,4, 157,7, 155,5, 109,5, 61,1

49,8, 43,6, 42,0, 35,3, 33,0, 31,8, 25,4, 24,8 cristalizado a Rf 0,36; HRMS

58,4, 54,9,

5-Met.i 1-4,5-d ihidro-1 h , 3H-pirimidine-2,6-dione-1 - i 1 o

7) cristalizado a partir de etanol; P.f HRMS 358,2118, calc. 358.2117.

^'C-RMN 172,9, 161,4, 157,7, 155,4,

48,9, 43,6, 42,4, 42,3, 42,1, 35,8, 33 extra devidos a diasterómeros)

201-202*0; CPD Rf

109,5, 61,1, 58,4,

2, 33,0, 24,9, 13,4

54,9, (picos

4-Meti1-4,5-dihidro-lH,5H-pirimidine-2,6-dione-l-ilo cristalizado a partir de CH^C1_O: éter; p.f. 202-208*0; 0,38; HRMS 358.2128, calc. 358.2117..

^'C-RMN 169,6, 161,4, 157,7, 155,2, 109,5, 61,1, 58,4,

43,9, 43,5, 42,4, 42,0, 39,3, 33,2, 32,9, 24,9, 24,8, 20,8 (557.) ; CPD Rf

54,9, (picos em excesso devidos a diastereómeros)

EXEMPLO 3 cis-7-(Meti lo suhsti tuido)~2~(2-pi ridi1)-2,3,4,6,7,8,9, 9a-oc tahidro-lHpiridoC 1,2-alpirazinas

Substituindo o éster 2-( pe 1 o éster 2-(2-piridil)mesilato análogo, os títulos de compostos adicionais que se sequem (especificados tal como no Exemplo anterior) foram preparados pelo Método A do Exemplo 1.

3-Meti limidazol idine-2,5-dion-l—ilo ( 3,9 7) ;

cristalizado a partir de CH^C1_, . , ,

2:eter isopropi1icd;p. f . 142-14-;·.‘-L ;

CPD Rf 0,43; HRMS 343.1973, calc. 343.2013.

^'C-RMN 170,0, 159,2, 157,0, 147,8, 137,3, 112,8, 106,8, 60,7,

57,7, 54,6, 51,5, 50,5, 45,0, 40,7, 32,5, 29,5, 24,7, 24,5

4,4—Di meti 1 pi peridine—2,6-d ion—1 —i lo (31,77); cristalizado a partir de éter; p.f. 134-135’-C; HRMS 370.2-321, calc, 370.2368. ¹-'C-RMN 172,2, 159,3, 147,9, 137,4, 112,9, 106,9, 60,9, 58,5,

54,8, 50,6, 46,5, 45,0, 41,5, 32,9, 29,1, 27,7, 25,1, 24,9 Succinimido (36,37.) cristalizado a partir de CH^C1:éter; p.f. 164-165*C; CPD Rf 0,41; HRMS 323.1860, calc. 328.1899.

^-'C-RMM 177,4, 159,2, 147,8, 137,3, 112,9, 106,3, 60,7, 57,9,

54,6, 50,5, 45,0, 40,6, 32,1, 28,1, 24,3, 24,5

3-fizospiroi4,53decane-7,9-dicn-l-ilo (25,37); CPD Rf 0,42 (acetato de etilo); HRMS 396.2562, calc. 396.2525.

^'C-RMN 172,4, 158,3, 147,9, 137,3, 112,9, 106,9, 60,9,

54,8, 50,6, 45,0(2), 41,5, 39,3, 37,6, 32,9, 25,0, 24,9, 24,

58,

5,5-Dimeti 1oxazolidine-2,4-d ion-3-i1o (27,37);

cristalizada a partir

CH^-.Cl^: éter; p.f

171-173°C;HRMS

358,2040, calc. 358.2005; CPD Rf 0,56.

¹-'C-RMW 176,3, 159,2, 154,8, 147,9, 137,4, 113,0, 106,9, 83,4,

60,7, 57,5, 54,6, 50,6, 45,1, 41,6, 32,1, 24,7, 24,5, 23,6(2)

4-Meti 1succinimido (237); cristalizado a partir de álcool isopropílico; p.f. 145-150'^:'C; CPD Rf 0,47;

HRMS 342,,2036, calc. 342.2056.

1'C—RMN 18«,3, 176,6, 159,3, 147,9, 137,4, 113,0, 106,9, 60,9,

58,0, 54,7, 50,7, 45,1, 40,6, 36,4, 34,6, 32,3, 24,9, 24,6, 16,9

Tetrazolo (36%); amorfp; CF'D Rf 0,48 (acetato de etilp); HRMS 299™1778, calc. 299.1859.

¹'-’C-RMN 159,1, 152,7, 147,8, 137,3, 113,0, 106,9, 60,6, 56,6,

54,4, 54,1, 50,5, 45,1, 34,3, 24,9, 24,5

44-Dimeti lsuccinitriidp (40%); cristalizado a partir de acetato de eti 1 d : hexano; CFD Rf 0,45 (acetato de etilo); HRMS 356.2230, calc. 356.2218 ¹''C-RMN 183,5, 176,0, 159,3, 147,9, 137,4, 113,0, 106,9, 60,9,

57,9, 54,7, 50,6, 45,1, 43,6, 40,6, 39,9, 32,3, 25,6(2), 24,8, i Λ ' , O

4,4-Dimeti 1 imidazo lidine-2,5-dion- 1-i lo (37%); cristalizado a partir de CH^C1_O; éter isopropí1ico; p.f. 170-171*C; CF‘D Rf 0,28 (acetato de etilo); HRMS 357.2203, calc. 357.2166.

^l'-’C-RMM 177,8, 159,3, 157,0, 147,9, 137,5, 113,0, 107,0, 60,9, 53,6, 57,7, 54,7, 50,7, 45,1, 40,3, 32,5, 25,1(2), 24,7, 24,6

Iftiidazolidine-2,5-dion-1-i lo (45%); CFD Rf 0,22; HRMS 329.1903.

calc. 329.1854 13

C-RMN 171,9, 159,3, 159,1, 147,8, 137,5, 113,1, 107,1, ,7, 54,6, 50,7, 46,5, 45,1, 40,5, 32,4, 24,7, 24,6

60,8,

1,2,4-Triazol-l-ilo (18,7%); cristalizado a partir de éter isopropí1ico:hexano; p.f. 109-110*C; HRMS 298.1943, calc. 298.1906; CFD R f 0,37.

^liC-RMN (250 MHz) 159,2, 152,1, 147,9, 143,6, 137,4, 113,2, 107,0, 60,8, 56,2, 54,6, 50,6, 50,5, 45,2, 33,9, 25,0, 24,7 de

HRMS

Piperidine-2,6-dion-l-i1□

CH^Cl_o:éter isopropilico;

(22,8’/.); cristalizado a p.f. 1 14-1 15^C'C; CPD Rf partir

0,44;

342.2043, calc. 342.2055.

¹³C-RMN (250 MHz) 172,8, 153,3, 147,3, 137,4, 112,3, 106,3, 60,3, 58,4, 50,6, 45,0, 41,5, 33,0, 32,8, 25,0(2), 17,2

4-Meti 1-4,5-d i hidro- 1H, 3H-pirimidine-2,6-d ion-1 - i lo (477.) ; cristalizado a partir de isopropanol; p.f. 134-186°C; CPD Rf 0,35; HRMS 357.2155, calc. 357.2164.

^•'C-RMN 163,6, 153,3, 155,0, 147,3, 137,4, 112,3, 106,3, 60,3, 58,3, 54,8, 50,6, 45,0, 42,4, 42,1, 33,4, 33,2, 32,3, 24,3, 20,8 (picos em excesso devido aos diastereomeros).

5-Meti 1 —4,5-d i hidro- 1H , 3H-pirimidine-2,6-dione-1-ilo cristalizado a partir de isopropanol; 0,34; HRMS 357.2147, calc. 357.2165. ^'C-RMM 172,3, 153,4, 155,5, 147,3, 137

58,4, 54,8, 50,6, 45,1, 42,4, 42,3, 42,0

p.f. 182-183-C;

4, 113,0, 107,0 (407.) ; CPD Rf , 60,3,

0, 25,0,

Di hid ro-1H,5H-pir imid ine-2,6—d ione-1-ilo partir de isopropanol; p.f. 13O-Í31°C; 343.1375, calc. 343.2011.

^'‘C-RMN 163,8, 153,4, 155,4, 147,3, 137,4

58,3, 54,8, 50,6, 45,1, 42,0, 35,3, 33,0, (677.); cristal izado a CPD Rf 0,23, HRMS

113,0, 107,0, 60,3,

1,3, 25,0, 24,3.

Tiazolid ine—2,4—d ion—3—iI o (637); isopropanol ; p.f. 153-160'^:'C; CPD Rf 13:1); HRMS 346.1528, calc. 346.146 ¹³C-RMM 171,3, 171,7, 153,3, 143,0

57,8, 54,6, 50,6, 45,1, 44,0, 33,7, cristalizado a 0,47 (acetato de partir de e 111 o : CH-. 0H

137,5, 113,1, 107,0, 60,8, '2,2 , 24,3, 24,6.

EXEMPLO 4 cis-7- ( Succinimidometi 1 ) -2- (2-piridi1 > -2,3,4,0,7,8,9,9a-octahidro -IH-Piridoí1,2-a3pirazina

Pelo método B do Exemplo 1, cis-7-<hidroximeti 1)-2-(2-piridil)-2,3,4,8,7,8,9,9a-octahidro-lH-piridoC1,2-a3pirazina (247 mg, l,0 mmol) e succinimida foram convertidos em 231 mg (70?/.) do produto do presente título sob a. forma de cristais a partir de álcool isopropi1ico, idêntico ao material preparado no Exemplo anterior.

EXEMPLO 5 cis-7-C (Q~azaspiroE4,5Jdecane-7 ,?~dion-8~i 1 >metil3-2~(2-pirimid:i.n i1)-2,3,4,8,7,8,9,9a-oc tahidro-1H-piridoC1,2-a3 pirazina

Pelo método C do Exemplo 1, cis-7-(aminometi1 )-2-(2-p.Lrimidinil)-2,3,4,8,7,8,9,9a-octahidro- H-piridoC1,2-a3pirazina (142 mg, 0,57 mmol) e anidrido 3,3-te trame ti 1 eneg 1 u. tárico (98 mg, 0,57 mmol) foram convertidos em 105 mg (487.) do produto do títulQ presente sob a forma de cristais incolores a partir de álcool isopropílico, idêntico ao material preparado no Exemplo 2.

EXEMPLO 8 (78,9aS)-2-(2-Pirimidi1)-7-(succinimidometi1)-2,3,4,8,7,8,9,9aoc tahidro-ll-i-pi rido C 1,2-a 3 oi raz ina

Uma mistura de (7R, 9aS)-7-(Aminometi1>-2—(2-pirimidini 1 ) -2,3,4,8,7,8,9,9a-octahidro-lH-piridoC 1,2-a3pirazine (8,30 g , 0,,025 mol) e anidrido succínico (2,80 q, 0,023 mol) em 280 ml de xilenos misturados (p.e. 139-143'^:'C> foi aquecida até 100*C, e nesse ponto adicionou—se dimeti1formamida (4 ml) a fim de efectuar uma solução completa. Usando um sifão de Dean-Stark, a mistura foi submetida a refluxo vigoroso durante du.as horas. A solução da reacçSD foi decantada a partir de um resíduo semelhante ao alcatrão e concentrada in vacuo para dar origem a sólidos amorfos, os quais foram transferidos para uma mistura bem agitada de cloreto de metileno e água (250 ml de cada) e o pH foi ajustado para 11 com NaOH óN. A fase orgânica foi separada, seca (Na„SO^), e concentrada in vacuo para dar origem a uma espuma incolor (6,4 g). fi cristalização do total da amostra a partir de álcool isopropílico quente (250 ml) proporcionou 4,7 q (567.) do produto do título presente, p.f. 2íl-212°C; Calfal^'^ - -35° (Q-yC-l,-,). HRMS 329.1309, calc. 329.1354. 0 ^“C-RMN foi idêntico ao do produto racémico do Exemplo 1.

fi1ternativamente 5,0 mg (177.) de produto idêntico, cristalizado de um modo semelhante a partir de isopropanol, foi preparado a partir de (7S, 9aS)-7-(hidroximeti1)-2-(2-pirimidini 1 ) -2,3,4 , 6 , 7 , Β , 9,9a-oc tahídroE 1 , 2-a 3 pi raz ina (17,1 mg, 0,069 mol) pelo Método A do Exemplo 1.

EXEMPLD 7 cis-7-(Pi ra zo1orneti 1)-2-(2-piridi1)-2,3,4,6,7,3,9,9a-octahidro-lH—piridoΕ1,2—alpirazine cis-7-(metanessu1foni1oximeti1)-2-(2-piridi1)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oc tahidro- ΙΗ-piridoE 1,2-a. 3 piraz ina. (350 mg, 1,0 mmol), pirazoie (439 mq, 6,5 mmol) e carbonato de sódio (223 mg, 2,2 mmol) e 15 ml de acetonitrilo foram submetidos a refluxo durante 13 horas, fi mistura da reacção foi arrefecida, o seu solvente foi eliminado e o resíduo foi distribuído entre CH-.C1-, e água porções de 20 ml cada. A mistura de 2 fases, bem agitada foi ajustada

2?

para PH 10 com Na_nC0_T saturado. A camada aquosa foi extraída com x 20 ml de CH_OC1_O. As camadas organicas foram combinadas, secas (Na„S0„) e purificadas a.té se obter sólidos, os quais foram z. *+ submetidos a cromatografia luminosa sobre ó g de gel de sílica com acetato de etilo como eluente para proporcionar 134 mg (427)) do produto do título sob a forma de um sólido amorfo. CPD Rf 0,43 (CH^Cl^sCH^OH 9:1); HRMS 297.1962, calc. 297,1957.

¹ “t-RMN (30O MHz, CDC1.

137,4, 129,8, 113,1, 107,0, 104,9

45,2, 34,7, 25,0, 24,9.

147,9, 139,3,

6<S> ,9 , 56,6, 54 , ó , 53,1, 50,7 ,

Preparação 1

Piridine-2,5-dicarboxi1 ato de Dimetilo

A unia pasta agitada de Acido 2,5—piridinecarboxí1ico (2.407 g; 14,4 mol) em metanol (8,0 litros) a de -5° a ~10*C, cloreto de tionilo (3.430 g; 2,10 litros; 28,8 mol) foi adicionada gota a gota mantendo-se entretanto a temperatura entre -5° e ~10*C. Depois da adição ficar completa, a reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente, e foi agitada durante 18 horas. A solução resultante foi concentrada in vacuo até um volume de 4 litros, adicionando-se um volume igual de água. 0 pH da mistura bem agitada foi então ajustado para 10 com carbonato de sódio aquosa saturado. Os sólidos foram removidos por filtração. A camada orgânica do filtrado foi separada, lavada com áqua (8 litros), e seca in vacuo para proporcionar o composto do título (2.250 g; rendimento de 807'.) sob a forma de um sólido amorfo.

Pre par cão 2

Cis— e trans-Piperid ine-2„5-d icarboxilato Acetato de Dimetilo produto da Preparação anterior (2.250 g; 11,53 mol) em ácido acético glacial (25 litros) foi hidrogenado na presença de 57 g de óxido de platina como catalisador a uma pressão de 3,52 kg/cm' durante 18 horas, 0 catalisador foi recuperado por filtração, e o filtrado concentrado in vacuo para proporcionar uma mistura dos sais acetato do titulo sob a forma, de um xarope côr ambar viscosa <2.300 g, 1007. de rendimento), suficientemente pura para ser usada directamente no passo seguinte.

PREPARAÇÃO 3 cistrans- l-(Cianometil)piperidine- 2,5-dicarboxi1 ato de dimetilo

Uma mistura bem agitada do composto do titulo da Preparação anterior (3.000 g, 11,53 mol), cloroacetonitri1α (1,00 kg; 13,25 mol; 1,1 equivalentes), carbonato de sódio (8,00 kg; 75,5 mol; 6,5 equivalentes), e iodeto de potássio (320 g; 1.90 mol; 0,17 equivalentes) em meti 1isobuti1 cetona (36 litros), foi submetida a refluxo vigoroso durante 18 horas. A reacção foi arrefecida até è temperatura ambiente, e os sólidos foram removidas por filtração de sucção. A massa do filtro foi extraída, primeiro com meti 1isobuti1 cetona (12 litros), e depois com cloreto de metileno (30 litros). □ filtrada original e ambos os extractos filtrados foram combinados e em seguida concentrados in vacuo para proporcionar os produtos do título misturados (1.400 g; rendimento de 517.) sob a forma de um óleo de côr ambar.

PREPARAgSQ 4 cis-l-Qxo-2.5,4,6,7,8,9,?a-octahidro-íH-airido-C1,2-a1pirazina-7-carboxilato de metilo produto do título do Exemplo anterior (60,0 g, 0,25 mol) em metanol (1 litro) e acetato de etilo (0,4 litro) foi hidrogenado sobre níquel de Raney (lavado com água até pH 9 num funil de filtração; humidificada com 93 g de ãgua) a 3,52 kg/cm^- de pressão durante 18 horas. 0 catalisador foi filtrado, e o filtrado foi concentrado in vacuo para dar origem a um óleo. A cristalização durante a noite a partir de cloreto de metileno/éter isopropílico (90 ml/120 ml respectivamente) proporcionou exclusivamente o desejado isómero cis (produto do título) sob a forma de cristais incolores, p.f. 16ó-168'-C (dec.), (24,99 g;

rendimento de 477.); HRMS 212.1156, calc. 212.1162.

^C-RMN (300 MHz, CDCU) delta 173,9, 171,2, 64,8, 64,7, 56,3,

56,2, 51,7, 50,8, 40,6, 39,5, 25,0, 24,4

PREPARAÇÃO 5 cis-7-Hid ro x i met i1~2,3,4,6,7,B,9,9a-oc ta h i d ro-1H-pi r ido-C1,2-al pirazina

Um frasco seco à chama equipado com um agitador magnético, e entrada de azoto foi carregado com uma pasta de hidreto de alumínio e lítio (14,88 q, 0,46 mol) em 500 ml de tetrahidro— furano seco. 0 produto do título da Preparação anterior (53,61 g, 0,25 mol) foi adicionada fraccionadamente, sob uma forma sólida, à mistura bem agitada durante um período de uma hora. A mistura foi então submetida a refluxo sob azoto durante 18 horas. Após arrefecimento até Í5'^:'C, a reacção foi arrefecida bruscamente por meio de adição cautelosa gota gota de ãgua (100 ml). A mistura foi então filtrada, e a massa filtrada foi lavada com 150 ml de tetrahidrofurano. 0 filtrado foi concentrado in vacuo até se obter um sólido, o qual foi extraído três vezes com porções de um litro de cloreto de metileno. Os extractos de tetrahidrofurano e de cloreto de metileno foram concentrados i_n vacuo para proporcionar o composto do título (42,06 g, 97,3/ ds rendimento) sob a forma de um sólido amorfo.

HRMS 17Θ.1413, calc. 170.1419.

l'~’C-RMN (300 MHz, CDC1.,) delta 65,6, 62,6, 57,3, 56,0, 51,8,

45,8, 34,7, 26,4, 26,0

F‘REF‘ARAçSD 6 cis-7-Hidroximeti 1-2-(2—pirimidinil)-2,3,4,6,7,3,9,9a.octahidrolH-piridoC1,2-alpirazina

Uma solução consistindo no produto do título da preparação anterior (19,7 g; 0,12 mol), carbonato de sódio (30,45 g; 0,29 mol) e 2-c1oropirimidina (13,6 q; 0,12 mol) em água (150 ml) foi agitada e aquecida, a 95’^:’C durante 14 horas. A mistura da reacção foi arrefecida, e em seguida extraída com 200 ml de cloreto de metileno. 0 extracto orgânico foi lavada com água e em seguida com solução salina (200 ml de cada), agitado com carbono activado, filtrado, seco (sulfato de sódio anidro, e concentrado até se obter um óleo de cór ambar.

A crista1ização do total da amostra a partir de cloreto de meti1eno/hexano (45 ml/150 ml, respectivamente) proporcionou 21,5 q (76,7/. de rendimento) do composto do titulo sob a forma de cristais incolores

p.f

135~136*C» HRMSS 248.1Ó22.

calc,

243.1637. CPD Tf 0,3 ( CH^C 1 : CH^OH 9:1).

¹ ΐ—RMM (300 MHz, CDCl^) delta 161,2, 157,,

109

57,3, 54,8, 48,9, 43,4, 34,8, 26,1, 25,3

PREPARAÇÃO 7 cis-7-(Metanessulfoni1oximeti1)-2-(2-pirimid in i1)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidrQ-lH-piridoE1,2-a3pirazina em à

A uma solução bem agitada do produto do título da Preparação anterior (1,5 g; 6,0 mmol) e trietilamina (1,68 ml, 12 mrnol) em cloreto de metileno (28 ml) arrefecida, até 5°C, uma solução de cloreto de matanessu1fonilo (0,70 ml; 9,0 mmol) cloreto de metileno (7 ml) foi adicionada, gota a gota durante minutos. No espaça de 10 minutos de agitação (5°C) seguindo-se adição cloreto de metanessulfoni1 o, a inspecção de uma porção aliquota da reacção por cromatografia de placa delgada (placas de gel de sílica; eluição com cloreto de meti 1eno/metanol =9,1 em volume; detecção de UV) revelou uma reacção completa. Adicionou-se água (50 ml) à mistura da reacção, e o pH da mistura bem agitada foi ajustado para 9,5 com carbonata de sódio saturado. A fase organica foi separada, lavada cinco vezes com porções de 150 ml de água, secas (carbonato de sódio anidro), e concentrada in vacuo para proporcionar o composto do título (1,87 g, 95,47. de rendimento), sufícientemente puro para utilização no passo seguinte sem posterior purificação. 0 total da amostra foi dissolvido em 3 ml de cloreto de metileno quente, ao qual se adicionou hexano gota a gota (ça 3 ml) até a solução se tornar turva. A agitação durante uma hora proporcionou 1,19 g de produto do título cristalino (cristais incolores), p.f. 141 —142'-‘C.

¹³C-RMN (250 MHz, CDC1-.) delta 161,3, 157,6, a09,7, 71,1, 60,8,

55,7, 54,6, 48,9, 43,5, 36,9, 33,4, 24,7, 24,2

PREPARAÇÃO 8 cis—7—Hidroximeti1—2—(2-pi ridi1 )-2,3,4,8,7,8,9,9a-octahidro-1HpiridoCl,2-a3pirazina pH da mistura bem sódio saturado).

Uma mistura consistindo no produto do título da Preparação 5 (9,10 g; 53,4 mmol), carbonato de sódio (14,1 g; 0,13 mol), e 2-bromopiridina (25,5 ml; 42,3 g; 0,27 mol) em álcool isoamílico (25 ml) foi submetida a refluxo reacção foi filtrada enquanto quente, a lavada com 50 ml de cloreto de metileno. trado in vacuo até se obter um óleo, o qual foi misturado com 100 ml de acetato de etilo. Adicionou.-se um volume de água, e o agitada foi ajustada para 11,5 (carbonato de A fase organica foi separada, tratada com carbono activado, seca (sulfato de sódio anidro), e concentrada in vacuo até se obter um óleo.Cromatografia luminosa da totalidade da amostra (125 g de gel de sílica, crivo 32-63; eluição com cloreto de meti 1eno/metano1 = 97:3 em volume) com monitorização por CPD das frscçSes [produto Rf = 0,26 (cloreto de meti1end:metanol 9:1 em volume), detecção por U.V. e pulverização de Dragendurante 72 horas. A a massa filtrada foi filtrado foi concen1 dorfl proporcionou 7,50 rendimento) do composto do título sob a forma de um sólido amorfo amarelo claro.

^-'C-RMN (300 MHz, CDC1,) delta 159,1, 147,8, 137,4, 113,2, 107,0,

65,8, 60,7, 57,3, 54,7, 50,6, 45,0, 34,7, 26,2, 26,0.

PREPARAÇÃO 9 cis-7-(MetanessulfoniImeti1)-2-(2-pi ridi1)-2,3,4,6,7,6,9,9a-oc tahidro-lH-piridoC1,2-alpirazina

Pelo método da preparação 7, o produto do título do Exempla anterior (240 mg, 0,97 mmol) foi convertido no produto do título presente (Θ,30 g, 94,7'/.) sob a forma de um óleo incolor. CPD Rf 0,34 (acetato de etilo). RM3 325.1475, calc. 325.1460. ¹'C-RMN (250 MHz, CDC-1^) delta 159,2, 147,9, 137,5, 113,2, 107,1,

71,2, 60,7, 55,7, 54,6, 50,7, 45,2, 37,0, 33,5, 24,9, 24,2

PREPARAcaO 10 cis-7-(Ftalimido)meti 1-2-(2-pirimidini1)-2,3,4,6,7,69,Va-octahi dro-ÍH-piridoC1,2-a]pirazina

Método A

Pelo Método A do Exemplo 1, ftalimida (4,13 q, 36,5 mmol) e o produto do título da Preparação 7 (7,93 q, 2,43 mmol) foram convertidos no produto do presente título, sob a forma de incolores a partir de álcool isopropílico quente (1,86 g, 207); p.f. 161-162°C. ^loC-RMN (300 MHz, CDC1,> delta 169,4

HRMS 377.1815, calc. 377.1852.

161,3, 157,6, 133,8, 132,y,

123,0, 109,5, 61,0,

48,9.

39,8, 32,9,

24,4

Método B

Pelo Método B do Exemplo 1, ftalimida (147 mg, 1,0 mmol) e o produto do título da Preparação 6 (248 mg, 1,0 mmol) foram convertidos em 31 mg (9,57) de produto idêntico ao do título.

PREPARAÇÃO 11 cis-7-(Az idometi1)-2-(2-pírimidi1)-2,3,4,6,7,8,7,9a-octahidro-1H-piridoC1,2-a3 pirazina produto do título da Preparação 7, (57,1 q; 0,175 mol) e azeto de sódio (71,5 g; 1,1 mol) em dimeti1formamída seca (50O ml) foram agitados 17 horas a 100°C (banho de óleo). Interrompeu-se a agitação e o aquecimento, e a pasta de azeto de sódio em excesso foi deixada repousar. O produto flutuante foi decantado cuidadosamente, sendo então concentrado in vacuo até se obter um óleo amarelo claro. A massa de sódio residual foi extraída duas vezes com porções de 500 ml de cloreto de metileno. □ óleo foi dissolvido nos extractos de cloreto de metileno combinados. Adicionou-se um volume de água igual, e o pH da mistura bem aqitada foi ajustado para 11,5 (hidróxido de sódio 6N).A fase orgânica foi separada, seca (sulfato de sódio anidro), e concentrada in vacuo para proporcionar 48,2 g do composto do título sob a forma de um óleo amarelo claro. CPD Rf 0,53 (acetato de etilo). HRMS 273.1735, calc. 273.1705.

¹'-'C-RMN (250 MHz, CDCl^) delta 161,3, 157,6, 107,6, 60,7, 56,7, 54,6, 52,8, 48,7, 43,5, 33,7, 25,3, 24,7

P r eparação 1 cis-7-(Aminometi1)-2-(2-pirimidini1)-2,3,4,6,7,8,7,7a-octahidro~ lH-piridoíl,2-alpirazina

Método A

Uma suspensão du produto dD título da Preparação 10 (1,86 q; 4,7 mmol) em etanol (15 ml) e hidrazina anidra (0,156 ml; 158 mg; 4,7 mmol) foi submetida a refluxo durante 2,5 horas.

;7 A mistura foi concentrada in vacuo até se obter um óleo

Adicionou-se ácido clorídrico concentrado (10 ml), e a mistura foi submetida a refluxo durante 3,5 horas. A reacção foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo até se obter um sólido, sendo o

10,0 5 x 50 combivacuo título

0,50 17S7. 57,0, total dissolvido em 15 ml de água e o pH ajustado para (hidróxido de sódio 6N). A solução básica foi extraida com ml de cloreto de metileno, e os extractos orgânicos foram nados, secos (sulfato de sódio anidro) e concentrados in para proporcionarem l,07 g (887.) do presente produto do sob a forma de um óleo de côr ambar. CF‘D Rf (CH^Cl^,: CH-.OH: conc . 3:1:0,3). HRMS 247.1784, calc. 247.

¹ C-RMN (300 MHz, CDCl.,) delta lól,3, 157,6, 109,5, 61,1,

54,9, 48,9, 43,4, 42,9, 36,6, 25,6, 24,9,

MéTQDO B

Uma solução do produto do título da Preparação anterior (43,0 g; 0,176 mol) em 800 ml de etanol e 70 ml de acetato de

O etilo foi hidrogenada sob uma pressão de 3,5 kg/cm' na. presença de 24 g de catalisador paládio sobre carbono a 57- durante 2 horas. A filtração do catalisador e a concentração in vacuo do filtrado proporcionaram 34,3 q (307.) do composto do título sob a forma de um óleo incolor o qual cristalizou depois de repousar, com o produto do método A»

PREPARAÇÃO 13 c is-7-(f talimido)meti 1-2-(2-piridil)-2,3,4,6,7,3,9,9a-oc tahidro1H-piridoE1,2-a 3 pirazina

Pelo método B do Exemplo 1, ftalimida (0,595 q, 4,1 mmol) e o produto do título da Preparação 3 (1,00 g, 4,1 mmol) foram convertidos em 1,02 sob a forma de cristais 167-163'^:’C. HRMS 376.1900, ^lj5C-RMN (300 MHz, CDC1-.) 132,1, 123,2, 113,0, 107, g < 677) do produto cio título presente incolores a partir do isopropanol, p.f.

calc. 376.1900n delta. 163,6, 159,3, 147,9, 137,4, 133,9, 0, 60,9, 57,3, 54,7, 50,7, 45,1, 39,9,

33,0, 24,'

24,6

PREPARAÇÃO cis-7-(Az idometi1)-2-(2-pi ridi1)-2,3,4,6,7,3,9,9a-octahidro-lHpiridoE1,2-a1 pi raz ina

Pelo método da Preparação 11, o produto do título da. Preparação 9 (1,0 q, 3,06 mmol) foi convertido em 0,70 g (347.) do produto do título presente sob a forma de um óleo incolor. HRMS 272.1739, calc. 272.1750.

¹‘'C-RMi'4 (300 MHz, CDcl,) delta 159,2, 147,7, 137,2, 112,8, 106,3,

60,9, 56,9, 54,S, 50,5, 44,9, 43,1, 37,0, 25,6, 25,0

PREPARAÇÃO 15 cis-7- (Aminometi1 ) -2- (2-pi ri d i 1 )-2,3,4,6,7,3,9,9a-octahidro-lHpiridoC1,2-a1 pi raz ina.

Pelo método A da Preparação 12, o produto do título da Preparação 13 (0,348 g, 1,29 mmol) foi convertido em 0,311 g (937.) do produto do título presente sob a forma, de um óleo viscoso incolor. CPD Rf 0,51 (CH^CI^ : CH-yOH s conc . NH, 3:1:0,3).

HRMS 246.1361, calc. 246.1344.

Um produto idêntico (0,60 g, 957.) foi preparado a partir do produto do título da. Preparação anterior (0,70 g, 2,6 mmol) pelo Método B da Preparação 12.

PREPARAÇftiD 16 (7R-9aS) -7-- (aminometi1 ) -2- (2-pirimidini 1 )-2,3,4,6,7,8,9, 9a-octa hidro-lH-piridoí1,2~ajpirazina

A uma solução do produto do titulo da Preparação 12 <33,54 g, 0,136 mol) em 1,44 1 de isopropanol próximo do ponto de ebulição, ácido (-)-mandélico <20,63 g, 0,136 mol) foi adicionado com agitação para realizar uma dissolução agitada foi deixada arrefecer lentamente ambiente; e 24 horas mais tarde uma massa cristalina pesada foi. isolada por filtração por sucção, e seca in vacuo. D total da amostra foi dissolvido em 1,85 1 de isopropanol quente, e a resultante foi deixada total. A solução até à temperatura so1ução ambiente, sendo agitada a esta arrefecer até à temperatura durante temperatura 72 horas, período de tempo durante o qual, se formou uma massa cristalina incolor. C14,0 g, 51,7'/. de rendimento de sal de ácido (-)-mandélico do produto do título presente, p.f. 202-203*C (dec.)l. A totalidade da amostra foi dissolvida em água (200 ml). Adicionoue o pH da mistura 6N. A fase orgânica —se u.m volume igual de cloreto de metileno, bem agitada foi ajustado para 9,5 com NaOH foi separada, seca, e concentrada in vacuo para proporcionar 6,30 g (37,67) do produto do título presente sob a forma de um óleo incolor^-.

[alfa]

36,7* em cloreto de metileno (C = 0,0337 q/ml)

PREPARAçKO 17 (73-9aS)-7-(Acetoximeti1)-2-(2-pirimidini1)-2,3,4,5,6,7,8,9,faoc tahidro-1H-piridoC1,2-aIpirazins

A um produto do título da preparação anterior (180,4 mg, 0,73 mmol) em 2 ml de CHC1_T adicionou-se ácido acético (0,125 ml, 2,19 mmol) e nitrito de isoamilo (0,108 ml, 0,802 mmol). A mistura resultante foi submetida a refluxo durante 4 horas, arrefecida, diluida com 25 ml de CHC1-. e em seguida com 10 ml de H^D, ajustada para pH ÍÕ com NagCCU. A camada aquosa foi separada e extraída com 20 ml de CH^CL^. As camadas organicas foram combinadas, tratadas com carbono acrivado, secas (Na^.SD^) e purificadas para darem origem a 188,5 mg de um óleo, o qual foi cromatografado sobre gel de sílica usando 500 ml de acetato de etilo:hexano 3:2 como eluente, monitorizada par CPD (acetato de etilo). As fraeções do produto desejado (Rf 0,30) foram combinadas e purificadas para proporcionarem 53,5 mg (287.) do produto do título presente.

Calfal²⁵^ = -35,9° (CH„C1_>. HRMS 290.1752, calc. 290.1742 13 θ

C-RMiM (300 MHz, CDCI,) delta 171,2, 161,4, 157,7, 109,6, 65,5, .j»

61,0, 56,4, 54,8, 48,9, 43,5, 33,0, 24,9, 24,7, 21,1

PREPARAÇ4Q 13 ( 7S , 9a ) -7- ( Hidro:·; imeti 1 ) -2- ( 2-pi rimí d ini 1 )-2,3,4,6,7,8,9,9a—oc tahidro-lH-oiridoE1,2-alnirazina produto do título da Preparação anterior (51,4 mg, 0,177 mmol) foi dissolvido em 1 ml de H^C:CH-,CH 1:1, e adicionou-se NaOH 6N (0,06 ml, 3,6 mmol).Após agitação durante 3 horas, eliminou—se da mistura CH-rOH, o resíduo aquoso diluido com 25 ml de CH.-,C1_O e 10 ml de Ης,ΟΡ, e o pH do sistema de 2 fases foi ajustado para 10. A camada aquosa separada foi extraída 2 10 ml CH_OC1^, e as camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na_r,S0^), purificadas sendo o resíduo cristalizado a partir de CH^Cl_c. e éter isopropílico para proporcionar 27 mg do produto do titulo

p.f.. Í6Õ-162‘^:’C.

EalfaJ²⁵ - -34,2° (CH_OCL._,) . HRMS 248.1647, calc

PREFARAçgQ 1?

(7S-9aS)-7-(Ketanessulf oni1oximeti1)-2-C 2~pirimidini1)-2,5,4,6,7,5,9,9a-octahidro-lH-piridoE1,2-a]pirazina

Pelo método da Preparação 9, o produto do título da Preparação anterior (20,5 mg) foi convertido no produto do título presente com um rendimento essencialmente quantitativo» CFD Rf 0,50 (CH_,C 1 _n : CH^OH 9:1).

Claims

REIVINDICAÇÕES;

lê. - Processo para a preparaçSo de um composto racémico ou opticamente activo com a fórmula (I):

ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, em que:

X é N du CH;

Y é

-Y^(CH„) ou γ1((Σ:Η_> substituido no carbono com até 2 2 n 2 π grupos metilo;

n é 1 ou 2; e

Y¹ é CH^, NH ou NCH-.;

caracterizado por compreender a reacção de um composto racémico ou opticamente activo com a. fórmula (VII):

(VII) em que

X é N ou CH;

Y⁴ é HO-, RS0J3-, ou H_ON-; e

R é ( C ^-C_.) al qui 1 o , fenilo ou tolilo;

v ,4 (a) quando Y é HO—, com uíti composto YH, em que Y é tal como foi definido anteriormente, na presença de um reagente de acoplamento que e uma mistura aproximadamente 1:1 molar de azodicarboxílato de dietilo e trifeni1fosfina;

(b) quando Y⁴ é RSO^O-, com um anião com a fórmu loa Y~ formado pela acção de uma. base sobre um composto YH; ou é H_N- e

Y é uma imida, com um anidrido . >'4 quanou y com a fórmula:
2:2·,. — Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por X ser N e Y ser:
3A. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por se preparar um composto opticamente activa com a f órmula (I).
4â. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por 2 ser Y (CH.„ ) ou Y^(CH._,> substituido no carbono

2 n 2 n com até 2 grupos metilo,
5sí. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por Z ser Y^(CH^)_, Y* ser CH,-, e n ser 1.

óé. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por Y ser:

^s\

N-

7â.

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por X é CH e Y ser;