SK279339B6

SK279339B6 - Racemické alebo opticky aktívne bis-aza-bicyklické

Info

Publication number: SK279339B6
Application number: SK299-90A
Authority: SK
Inventors: Kishor A. Desai; Gene M. Bright
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 1989-01-23
Filing date: 1990-01-22
Publication date: 1998-10-07
Also published as: JPH0643427B2; WO1990008148A1; NO912863L; PT92919B; NO912863D0; KR900011774A; KR910009289B1; IE900225L; IS3529A7; RO110142B1; WO1990008144A1; MY104861A; ZA90430B; HU215154B; AP128A; GR3006925T3; IE62670B1; MA21735A1; PT92919A; BA98302A

Description

Racemické alebo opticky aktívne bis-aza-bicyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom X je dusík alebo CH a Y znamená rôzne heterocyklické zvyšky, predstavujú farmaceutické látky proti depresiám a ďalej je ich možné použiť ako anxiolytické činidlá. Do rozsahu vynálezu rovnako patria medziprodukty na prípravu uvedených zlúčenín všeobecného vzorca (II), kde A, B a χΐ majú význam uvedený v opise, a vzorca (III), kde X je dusík alebo CH, Y 3 znamená HO-, RSO₂O-, rIcOO- alebo H₂N-, R je alkyl obsahujúci 1 až 3 atómy uhlíka, fenyl alebo tolyl a R' je alkyl obsahujúci 1 až 3 atómy uhlíka. Pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa vychádza zo zlúčeniny všeobecného vzorca (VII), kde X má uvedený význam a γ4 je HO-, RSO₂O- alebo H₂N-, kde R má uvedený význam, ktorá reaguje podľa rôznych možností so zlúčeninou YH v prítomnosti kopulačného reakčného činidla alebo s aniónom Y* vytvoreným účinkom bázy na zlúčeninu YH alebo s určitým anhydridom.

(Hl)

Oblasť techniky

Vynález sa týka racemických a/alebo opticky aktívnych bis-aza-bicyklických zlúčenín, konkrétne pyrido[l,2-a]pyrazínových derivátov, ktoré sú použiteľné ako anxiolytické činidlá alebo látky proti stavom depresie a úzkosti, ďalej spôsobu prípravy týchto zlúčenín, medziproduktov použitých pri postupe prípravy a použitia týchto zlúčenín ako farmaceutických prostriedkov.

Doterajší stav techniky

Úzkosť a depresie sú časté poruchy, ktoré postihujú značnú časť ľudskej populácie. Tieto poruchy sa často u jedného jedinca združujú. Niekoľko rokov je už známe, že sa symptómy úzkosti u človeka zmierňujú po podaní niektorých chemických zlúčenín, ktoré sa podľa toho označujú ako antianxiózne činidlá alebo anxiolytiká. V modernej lekárskej praxi sú široko používanou skupinou anxiolytických činidiel benzodiazepíny, napríklad diazepam. Tieto látky však vykazujú nežiaduce vedľajšie účinky, napríklad sedatívne účinky. V súčasnosti bol izolovaný rad derivátov l-(2-pyrimidinyl)-4-[4-(cyklických imido)butyljpiperidínov, ktoré vykazujú anxiolytický účinok, ale nepôsobiacich sedatívne. Medzi tieto deriváty patrí busipiron, v ktorom je cyklickou imidovou skupinou 4,4-tetrametylén-piperidín-2,6-dión-l-yl (Wu a kol., patenty Spojených štátov amerických č. 3 717 634 a 3 907 801, Casten a kol., patent Spojených štátov amerických č. 4 182 763), ďalej gepiron, v ktorom je skupina 4,4-dimetylpiperidín-2,6-dión-l-yl (pozri Temple, Jr., patent Spojených štátov amerických č. 4 423 049), a ipsapiron, v ktorom je uvedená skupina 1,1-dioxobenzo [d]izotiazol-3-(2H)-ón-2-yl (pozri Dombert a kol., nemecký patent 3 321 969 - Al). Rovnako je možné odkázať na ďalšie publikácie: Ishizumi a kol., patenty Spojených štátov amerických č. 4 507 303 a 4 543 355, Freed a kol., patent Spojených štátov amerických č. 4 562 255, Stack a kol., patent Spojených štátov amerických č. 4 732 983 a New a kol., patent Spojených štátov amerických č. 4 524 026.

Pri látkach, ako je busipiron a gepiron, bolo teraz zistené, že prejavujú antidepresívny účinok. Pozri napríklad Schweizer a kol., Psychopharm. Bull., zv. 22, str. 183 - 185 (1986) a Amsterdam a kol., Current. Therap. Res., zv. 41, str. 185 - 193 (1987). Pozri tiež Stack, patent Spojených štátov amerických č. 4 788 290, v ktorom sa opisujú určité deriváty 2-pyrimidinylpiperazínu, ktoré prejavujú kombinovaný anxiolytický a antidepresívny účinok.

Uvádzané bis-azabicyklické zlúčeniny prejavujú všeobecne minimálnu stimuláciu dopaminergických systémov in vivo, čo sa odráža na znížených alebo minimálnych vedľajších účinkoch pri klinickom použití týchto zlúčenín.

Podstata vynálezu

Podstatou uvedeného vynálezu sú racemické alebo opticky aktívne bis-aza-bicyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (I)

a ich farmaceutický prijateľných adičných soli s kyselinami, v ktorom znamená:

X dusík alebo CH,

Y je skupina

alebo

SCH2, OCH2, -Y*(CH₂)n alebo Y^(CH₂)n substituované na atóme uhlíka až dvoma metylovými skupinami, n je 1 alebo 2, a

Yl je CH_2> NH alebo NCH3.

Vzhľadom na jednoduchú prípravu a vysokú účinnosť sú podľa uvedeného vynálezu výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých Y znamená skupinu

O

o

V rámci tejto skupiny látok sú bez ohľadu na význam substituentu X najvýhodnejšie zlúčeniny, v ktorých Z znamená skupinu -CH₂CH₂-· Vo výhodnom vyhotovení znamená X atóm dusíka. Maximálny anxiolytický účinok vykazujú opticky aktívne zlúčeniny s absolútnou stereochémiou definovane všeobecným vzorcom (I). Najvýhodnejšou zlúčeninou je 7S,9aS-2-(2-pyrimidinyl)-7-(sukcinimidometyl)-2,3,4,6,7,8,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazín, to znamená opticky aktívna zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom X znamená atóm dusíka, Y je zvyšok

O

Zje skupina Y l(CH₂)n, Y' je CH₂ an je 1.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovnako patria medziprodukty na prípravu uvedených zlúčenín všeobecného vzorca (I), v podobe racemických zlúčenín všeobecného vzorca (II)

H

v ktorom znamená: A atóm vodíka,

SK 279339 Β6

B je alkoxykarbonylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, a

XljeC=O, alebo

A je atóm vodíka alebo skupina

X je atóm dusíka alebo skupina CH X· je CH2 a

BjeHOOfy, alebo

A je zvyšok

X¹ je CH₂,

BjeY2CH2,

Y2 je HO-, RSO2O-, H2N, N3- alebo zvyšok

fenylová alebo tolylová skupina.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovnako patria medziprodukty na prípravu uvedených zlúčenín všeobecného vzorca (I) v podobe opticky aktívnych zlúčenín všeobecného vzorca (III)

v ktorom znamená

X atóm dusíka alebo skupinu CH,

Y3 je skupina HO-, RSO2O-, RÍCOO- alebo H2N-,

R je alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo fenylová alebo tolylová skupina, a

Rl je alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alebo vo forme opticky aktívnej soli s kyselinou, v ktorej γ3 je skupina H2N. Výhodnou soľou je soľ s (-)-mandľovou kyselinou.

Názvoslovie použité v tomto texte zodpovedá IUPAC názvosloviu organickej chémie, 1979, Pergamon Press, New York. Alternatívne názvy pre jadrá uvedených bis-aza-bicyklických zlúčenín sú perhydro-lH-pyrido[l,2-ajpyrazín, 2,4a-diazaperhydronaftalén a 1,4-diazabicyklo[5.5.O]dekán.

Do skupiny farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami je možné zaradiť soli s kyselinou chlorovodíkovou, dusičnou, sírovou, fosforečnou, p-toluénsulfónovou PCH3C6H4SO3H alebo malonovou HOOCCH2COOH, pričom výpočet týchto adičných solí nie je nijako týmto obmedzený.

Podstata postupu prípravy racemických alebo opticky aktívnych zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa uvedeného vynálezu spočíva v tom, že sa nechá reagovať racemic ká alebo opticky aktívna zlúčenina všeobecného vzorca (VII)

v ktorom znamená

X atóm dusíka alebo skupinu CH, γ4 je skupina HO-, RSO2O- alebo H2N- a

R je alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, fenylová skupina alebo tolylová skupina,

- v prípade, že Y4 znamená skupinu HO- so zlúčeninou YH, kde Y má uvedený význam, v prítomnosti kopulačného činidla, ktorým je zmes dietylazodikarboxylátu a trifenylfosfinu v molámom pomere približne 1:1,

- v prípade, že γ4 znamená skupinu RSO2O, s aniónom Yvzniknutým účinkom bázy na zlúčeninu YH, alebo

- v prípade, keď γ4 je skupina H2N- a Y je imidová skupina, so zvyškom vzorca

O

o

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovnako patrí farmaceutický prostriedok obsahujúci anxiolytické alebo antidepresívne množstvá zlúčeniny všeobecného vzorca (I) ako účinnej látky a farmaceutický prijateľnú nosičovu látku. Tento prostriedok a uvedené zlúčeniny sú vhodné na liečenie hyperanxiózy alebo depresie u ľudí.

Ako už bolo uvedené, pripravujú sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) niekoľkými spôsobmi. Jedným zo spôsobov vhodných na prípravu všetkých racemických zlúčenín a na prípravu opticky aktívnych zlúčenín, v ktorých je Y rôzne od imidovej skupiny, je odstránenie sulfonátesterovej skupiny z racemickej alebo opticky aktívnej zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)

v ktorom R, X a Y majú rovnaký význam, ako bolo uvedené, pomocou aniónu Y-, ktorý je odvodený od soli MY, v ktorej M je v najjednoduchšom prípade alkalický kov, napríklad sodík. V prípade, že nie je požadovaná soľ bežne dostupná, ako je to vo väčšine prípadov, je výhodné pripraviť požadovanú soľ in situ vo forme sodnej soli, napríklad účinkom hydridu sodného na zlúčeninu Y-H (ireverzibilný postup) alebo reverzibilným postupom reakciou s bázickou zlúčeninou, ako je napríklad uhličitan sodný, ktorá nie je sama nukleofilná. Tento postup je všeobecným príkladom substitučnej reakcie, pri ktorej sa odstraňuje sulfonátesterová skupina. Reakcia samotná sa vykonáva v inertnom rozpúšťadle, výhodne v rozpúšťadle aprotickom a menej kyslom ako zlúčenina Y-H. V danom prípade sú obzvlášť vhodné rozpúšťadlá acetonitril a dimetylformamid. Teplota nie je v tomto prípade dôležitý parameter, ale na dosiahnutie úplnej konverzie v rozumnom krátkom čase sú výhodné zvýšené teploty, napríklad teploty v rozmedzí od do 120 °C. S cieľom urýchliť túto reakciu druhého rádu a ju dokončiť v prijateľnom časovom intervale sa použije molámy prebytok jednej z reakčných zložiek, zvyčajne ľahšie dostupnej soli MY. Na uľahčenie prípravy mezylátového esteru a na ľahšie odstránenie mezylátového aniónu je výhodné, aby v tomto postupe predstavoval substituent R metylovú skupinu. Produkt sa potom izoluje bežnými postupmi, ako je napríklad koncentrovanie, odparenie, extrakcia, chromatografické spracovanie a kryštalizácia, pričom v prípade priamej tvorby kyslej adičnej soli sa pridá zodpovedajúce množstvo vhodnej kyseliny, ako napríklad v prípade prípravy monohydrochloridovej soli prídavok jednomolámeho ekvivalentu kyseliny chlorovodíkovej.

Termín rozpúšťadlo inertné proti priebehu reakcie, resp. inertné rozpúšťadlo, ktorý sa používa v tomto texte, znamená rozpúšťadlo, ktoré nereaguje s východiskovými reakčnými zložkami, s medziproduktmi alebo produktmi takým spôsobom, ktorý by nepriaznivo ovplyvňoval výťažok požadovaného produktu.

Druhý spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) spočíva v priamej adícii alkoholu všeobecného vzorca (V)

a heterocyklickej zlúčeniny alebo imidu všeobecného vzorca Y-H, pričom X a Y majú uvedený význam. Výhodná adičná reakčná zmes je tvorená približne 1 : 1 molámou zmesou dietylazodikarboxylátu a trifenylfosfínu. Pri adovaní ekvimolámych množstiev YH a alkoholu všeobecného vzorca V sa zvyčajne použijú 2 až 2,1 molárne ekvivalenty týchto reakčných zložiek. Výhodnými rozpúšťadlami sú relatívne poláme étery, ako je tetrahydrofurán, dioxán alebo 1,2-dimetoxyetán, pričom obzvlášť výhodným rozpúšťadlom je prvá uvedená zlúčenina. Teplota v tomto prípade nie je dôležitým parametrom, i keď sú výhodnejšie zvýšené teploty (napríklad teplota varu pod spätným chladičom v prostredí tetrahydrofuránu) s cieľom dokončiť reakciu v prijateľnom časovom intervale.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom skupina Y predstavuje imidovú skupinu, sa tiež pripravujú zo zodpovedajúceho amínu všeobecného vzorca (VI)

účinkom zvyšku všeobecného vzorca

o

v ktorom majú X a Z uvedený význam. Tento postup predstavuje výhodný spôsob prípravy opticky aktívnych zlúčenín všeobecného vzorca (I) v prípade, že Y je imidová skupina (s výnimkou zlúčenín, v ktorých skupina Z obsahuje skupinu NH, kde má anhydrid snahu polymerizovať). Podľa tohto alternatívneho vyhotovenia sa amín všeobecného vzorca (VI) a zvyšok uvedeného všeobecného vzorca v približne molámych ekvivalentoch zahrievajú na teplotu v rozmedzí od asi 100 do 160 °C v rozpúšťadle inertnom proti reakčným zložkám. Ako rozpúšťadlá sú v tomto prípade obzvlášť vhodné zmesné xylény, ktoré majú teplotu varu v rozmedzí od 138 do 142 °C. Reakcia j c v takomto prípade výhodne vykonávaná pri teplote varu pod spätným chladičom uvedenej zmesi xylénov.

Požadované racemické a opticky aktívne východiskové zlúčeniny všeobecných vzorcov (IV), (V) a (VI) sa pripravia podľa schémy znázornenej v ďalej uvedenej rovnici 1. Zatiaľ čo celkový postup a niektoré medziprodukty sú nové, individuálne chemické kroky sú analogické bežne známym chemickým transformáciám podľa doterajšieho stavu techniky. Obzvlášť vhodné reakčné podmienky sú uvedené v ďalšom opise.

Anxiolytický účinok zlúčenín vzorca (I) je demonštrovaný variantom Vogelovho anti-konfliktného testu. Pozri Vogel a kol., Psychopharmacologia, 21, 1 (1971). Podľa tohto testu sú skupiny krýs zbavené vody na 48 hodín a následne je im umožnené napiť sa vody z elektrifikovaného napájadla (a tiež rovnako dostať elektrický šok). V priebehu 10 minút je zisťovaný počet napití (a elektrických šokov) krýs, ktorým bola podaná testovaná zlúčenina (liečené krysy). Zistený počet sa porovnáva s počtom zisteným v kontrolnej skupine krýs, to znamená krýs, ktorým nebola podaná testovaná zlúčenina. Zvýšenie počtu napití liečených krýs v porovnaní s počtom napití v kontrolnej skupine krýs indikuje antianxiózny účinok testovanej zlúčeniny.

Antidepresívny účinok zlúčenín vzorca (I) sa stanoví na základe zisťovania ich schopnosti zmierňovať hypolokomóciu krýs, indukovanú klonidínom. V tomto teste je krysám pomocou nosiča podávaná raz denne testovaná zlúčenina počas štyroch dní. Dvadsaťštyri hodín po poslednom podaní je polovici kontrolnej skupiny krýs, kŕmených iba nosičom a všetkým ostatným krysám podaný klonidín

SK 279339 Β6 (0,1 mg/kg) s.c. v druhom nosiči. Zvyšná kontrolná skupina krýs dostane iba s.c. nosič. Následne sa počas 6 hodín stanovuje horizontálna lokomotorická aktivita. Klonidín podstatne znižuje exploratómu lokomotorickú aktivitu (crossover). Tento efekt je podstatne zmiernený na krysách, ktorým boli podané testované zlúčeniny. Niekoľko štúdií ukázalo, že klinicky účinné antidepresívne liečenie zoslabujú odozvy, spôsobené agonistom alfa2-adrenergínu, klonidínom. Pozri Cohen a kol., Eur. J. Pharmacol., zv. 81, str. 145 - 148 (1982), Pilc a kol., Brain Res., zv. 238, str. 499 - - 504 (1982) a Eur. J. Pharmacol., zv. 80, str. 109 113 (1982).

Na potláčanie symptómov anxiózy a'alebo depresie u človeka sa zlúčenina vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prípustná soľ podáva v účinnej dávke asi 2 - 200 mg/deň v jednotlivej alebo delenej dennej dávke. V určitých prípadoch môže lekár predpísať dávky mimo uvedené rozmedzie. Výhodným spôsobom podávania je parenterálne podávanie (napríklad intramuskuláme, intravenózne, intradermálne), najmä v prípadoch, keď je orálna absorpcia znemožnená chorobou alebo keď pacient nemôže podanú látku zhltnúť.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú všeobecne podávané vo forme farmaceutických kompozícii, obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu vzorca (I) alebo jej soľ, spoločne s farmaceutický prípustným nosičom (vehikulom) alebo riedidlom. Takéto kompozície sú všeobecne pripravované zvyčajnými postupmi, používajúcimi pevné alebo kvapalné nosiče v závislosti od spôsobu požadovaného podávania: na orálnu aplikáciu vo forme tabletiek, tvrdých alebo mäkkých želatínových kapsúl, suspenzií, granúl, práškov a podobne a na parenterálnu aplikáciu vo forme injekčných roztokov alebo suspenzií a podobne.

Predkladaný vynález je dokreslený nasledujúcimi príkladmi, ktoré však jeho rozsah nijako neobmedzujú.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 Cis-2-(2-pyrimidinyl)-7-(sukcinimidometyl)-2,3,4,6,7,8,9, 9a-oktahydro-l H-pyrido[l ,2-a]pyrazín

Do banky vybavenej magnetickým miešadlom a prívodom dusíka a vysušenej plameňom, sa vloží sukcínimid (0,95 g, 9,6 mmól) v bezvodom dimetylformamide (25 ml). Následne sa v jednej dávke pridá olejová disperzia hydridu sodného (0,49 g 60 % disperzie minerálneho oleja, 12,2 mmól) a reakčná zmes sa mieša pri zahrievaní na 70 °C počas 1 hodiny. Následne sa pridá cis-7-(metán-sulfonyloxymetyl)-2-(2-pyrimidyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín (1,56 g, 4,8 mmól) a miešaná zmes sa zahrieva počas 18 hodín na 110 °C. Odparenie vo vákuu poskytne pevnú látku, ktorá sa rozpustí v 25 ml CH2CI2. Pridá sa rovnaké množstvo vody a pH dobre miešanej zmesi sa nastaví na 2,0 (6N HC1). Oddelená organická fáza sa druhýkrát extrahuje rovnakým množstvom vody pri pH 2,0. Záverom sa organická fáza extrahuje rovnakým množstvom vody pri pH 10,0 (nasýteným Na2CO3). Bázická vodná fáza sa oddelí a extrahuje 2 x 150 ml CH2CI2· Organické vrstvy sa spoja, zmiešajú s aktívnym uhlím, vysušia (Na2SO4) a odparia vo vákuu za vzniku bezfarebnej amorfnej peny, ktorá po kryštalizácii z 35 ml izopropanolu poskytne 1,14 g (72 %) titulnej zlúče niny v podobe bezfarebných kryštálov, topiacich pri teplote 183 - 184 °C. TLC Rf 0,43 (9 : 1 CH₂C12 : CH3OH).

HRMS: 329.1906, vypočítané 329.1854.

13C-NMR (250 MHz, CDC13) δ: 177,4, 161,4, 157,7,

109,6, 61,0, 57,9, 54,7, 48,8, 43,5, 40,7, 32,2, 28,1, 24,9,

24,4.

Postup B

K magneticky miešanému roztoku trifenylfosfínu (262 mg, 1,0 mmól) a dietylazodikarboxylátu (0,174 ml, 192 mg, 1,05 mmól) v 8 ml bezvodého tetrahydrofúránu sa počas jednej hodiny prikvapkáva roztok sukcínimidu (99 mg, 1,0 mmól) a cis-7-(hydroxymetyl)-2-(2-pyrimidinyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínu (248 mg, 1,0 mmól) v 20 ml bezvodého tetrahydrofúránu. Reakčná zmes sa následne varí pod spätným chladičom počas 18 hodín a odparí vo vákuu. Týmto spôsobom sa získa olej. Tento olej sa rozpustí v zmesi metylénchloridu a vody (35 ml každej zložky zmesi). pH dobre miešanej zmesi sa nastaví 6N HC1 na 2 a fázy sa oddelia. Organická fáza sa zmieša s 10 ml vody a pH zmesi sa nastaví na 2. Získané dva kyslé vodné extrakty sa spoja a miešajú s rovnakým objemom metylénchloridu, zatiaľ čo sa pH upraví nasýteným Na2<X>3 na 10. Získané fázy sa oddelia a vodná fáza sa dvakrát extrahuje čerstvými 50 ml dávkami metylénchloridu. Tieto tri organické extrakty sa spoja, zmiešajú s aktívnym uhlím, vysušia nad síranom sodným (Na2SO4) a strípujú na olej, ktorý po rekryštalizácii z izopropanolu poskytne 31 mg (9,5 %) titulného produktu, rovnakého ako v postupe A.

Postup C

Roztok cis-7-(aminometyl)-2-(2-pyrimidinyl)-2,3,4,6, 7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínu (149 mg, 0,6 mmól), anhydridu kyseliny sukcínovej (60 mg, 0,6 mmól) v xyléne (9 ml, konštantné rozmedzie varu 138 -142 °C) sa varí pod spätným chladičom 18 hodín. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu za vzniku oleja, ktorý sa vyberie v metylénchloride (30 ml). Pridá sa rovnaké množstvo vody a pH dobre miešanej reakčnej zmesi sa nastaví na 2,0 (6N HC1). Fázy sa oddelia a organická fáza sa extrahuje čerstvou dávkou vody pri pH 2. Spojené kyslé extrakty sa miešajú s metylénchloridom (40 ml), pričom sa pH nastaví nasýteným NajCO} na 10,0. Fázy sa oddelia a vodná fáza sa dvakrát extrahuje čerstvými 40 ml dávkami metylénchloridu. Bázické organické extrakty sa spoja, zmiešajú s aktívnym uhlím, vysušia (Na2SO4) a odparia vo vákuu za vzniku pevnej látky, ktorá kryštalizuje zo 7 ml izopropanolu. Týmto postupom sa získa 164 mg (83 %) titulnej zlúčeniny v podobe bezfarebných kryštálov. Zlúčenina je identická ako v príklade postupov A a B.

Príklad 2

Cis-7-(substituovaný metyl)-2-(2-pyrimidinyl)-2,3,4,6,7,8, 9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazín

Postupom A podľa predchádzajúceho príkladu sa nahradením sukcínimidu vhodným imidom alebo heterocyklom získajú nasledujúce titulné zlúčeniny. Uvedený je substituent, výťažok a vlastnosti. Všetky hodnoty 13onMR zodpovedajú hodnotám pri 300 MHz v CDCI3, ak nie je v konkrétnom prípade uvedené inak. Pokiaľ nie je zvlášť upresnené, eluačným činidlom TLC je 9 : 1 CH₂C1₂ :

: CH3OH na 0,25 mm doskách silikagélu 60F₂54·

3.3.4- Trimetylsukcínimido (9,7 %), kryštalizovaný zo zmesi etylacetát : hexán, TLC Rf 0,58. HRMS 371.2274, vypočítané 371.2321.

•3C-NMR: 183,2, 179,4, 161,3, 157,6, 109,5, 60,9, 57,9,

54.7, 48,8, 45,8, 43,5, 43,0, 40,2, 32,3, 32,1, 24,7, 24,3,

21,2, 10,2.

Tiazolidín-2,4-dión-3-yl (19,5 %), amorfný. HRMS 347.1478, vypočítané 347.1426.

!3C-NMR: 171,9, 171,6, 161,3, 157,6, 109,6, 60,9, 57,8,

54,7,48,9,43,9,43,6, 33,7,32,2, 24,9,24,5.

Mezo-3,4-dimetylsukcínimido (50 %), rekryštalizovaný zo zmesi CH₂C1₂ : izopropanol, teplota topenia 141 - 142 °C, TLC Rf 0,56.

13C-NMR (250 MHz): 179,7, 161,5, 157,7, 109,5, 61,1, 58,0, 54,8, 49,0, 43,7, 43,0,40,6, 32,3, 25,0, 24,5, 15,2.

3-Metylsukcínimido (46,5 %), rekryštalizovaný zo zmesi CH₂C1₂ : izopropanol, teplota topenia 168 - 172 °C, TLC Rf 0,51. HRMS 344.2011, vypočítané 344.2086.

I3C-NMR (250 MHz): 180,7, 176,7, 161,5, 157,1, 109,6,

61,1, 58,1, 54,8, 49,0, 43,7, 40,7, 36,5, 34,6, 32,3, 25,0,

24.5, 17,0.

3-Metylimidazolidín-2,5-dión-l-yl (28,9 %), kryštalizovaný z éteru, teplota topenia 106 - 108 °C, TLC Rf 0,42. HRMS 344.1968, vypočítané 344.1960.

13C-NMR: 170,0, 161,3, 157,7, 157,1, 109,5, 61,0, 57,9,

54.8, 51,6, 48,9,43,6, 40,9, 32,5, 29,6, 24,8, 24,4.

3-Azabicyklo[3,2,l]oktán-2,4-dión-3-yl (21 %), TLC Rf 0,44. HRMS 369.2205, vypočítané 369.2167.

13C-NMR: 176,7, 161,2, 157,6, 109,4, 60,9, 58,3, 54,7,

48.8.44.8, 44,7, 43,5,40,5, 32,5, 32,4, 27,1 (2), 24,8, 24,7.

Piperidín-2,6-dión-l-yl (10 %), kryštalizovaný z CH₂CI₂ : hexán, teplota topenia 146 - 148 °C, TLC Rf 0,37. HRMS 343.2011, vypočítané 343.2011.

13C-NMR: 172,7, 161,4, 157,7, 109,5, 61,1, 58,5, 54,8,

48,9,43,6,41,4, 33,0, 32,7, 25,0, 24,8,17,2.

4.4- Dimetylpiperidín-2,6-dión-l-yl (14,5 %), kryštalizovaný z etylacetátu, teplota topenia 212 - 213 °C, TLC Rf 0,51. HRMS 371.2276, vypočítané 371.2322.

13C-NMR: 172,2, 161,4, 157,7, 109,5, 61,1, 58,6, 54,9,

48,9,46,5,43,6,41,5,32,9, 29,0,27,7,25,1,24,8.

8-Aza-spiro[4,5]dekán-7,9-dión-8-yl (31,9 %), kryštalizovaný z izopropanolu, teplota topenia 172 - 173 °C, TLC Rf 0,49. HRMS 397.2450, vypočítané 397.2480.

13C-NMR (250 MHz): 172,4, 161,4, 157,7, 109,5, 61,1,

58.5, 54,9, 48,9, 45,0, 43,5, 41,5, 39,4, 37,6, 32,9, 25,0, 24,7, 24,2.

5.5- Dimetyloxazolidín-2,4-dión-3-yl (20,8 %), kryštalizovaný zo zmesi etylacetátu a hexánu, teplota topenia 162 - 163 °C, TLC Rf 0,65. HRMS 359.1936, vypočítané 359.1957.

13C-NMR: 176,1, 161,2, 157,5, 154,6, 109,5, 83,2, 60,8,

57.5, 54,6, 48,8, 43,5, 41,5, 32,0, 24,6, 24,3, 23,5, 23,4.

Imidazolidín-2,5-dión-l-yl (33,6 %), kryštalizovaný zo zmesi CH₂C1₂ a éteru, teplota topenia 191 - 192 °C, TLC Rf 0,30. HRMS 330.1804, vypočítané 330.1804.

!3C-NMR: 171,8, 161,3, 159,1, 157,6, 109,6, 61,0, 57,7, 54,7, 48,9, 46,4,43,5, 40,4, 32,4, 24,7, 24,4.

3,3-Dimetylsukcínimido (55,6 %), kryštalizovaný zo zmesi CH₂C1₂ : izopropyléter, teplota topenia 145 - 147 °C, TLC Rf 0,53. HRMS 357.2126, vypočítané 357.2164.

!3C-NMR: 183,4, 175,9, 161,3, 157,6, 109,5, 61,0, 57,9, 54,7,48,8,43,5(2), 40,4, 39,8, 32,2, 25,6, 24,8, 24,4.

Pyrazolo (23,8 %), kryštalizovaný z éteru, teplota topenia 86 - 88 °C, TLC Rf 0,46. HRMS 298.1895, vypočítané 298.1906.

13C-NMR: 161,3, 157,8, 139,4, 129,8, 109,7, 104,8, 61,0,

56.6, 54,7, 53,0, 49,0, 43,6, 34,6, 25,0, 24,7.

1.2.4- Triazol-l-yl (62,3 %), kryštalizovaný zo zmesi etylacetát : hexán, teplota topenia 150 - 152 °C, TLC Rf 0,37. HRMS 299.1853, vypočítané 299.1858.

13C-NMR: 161,3, 157,6, 152,0, 145,7, 109,8, 60,9, 56,2,

54.6, 50,4,48,9, 43,6, 33,9, 24,9, 24,6.

4.4- Dimetylimidazolidín-2,5-dión-l-yl (25 %), kryštalizovaný zo zmesi CH₂C1₂ : éter, teplota topenia 189 - 190 °C, TLC Rf 0,35. HRMS 358.2074, vypočítané 358.2000. 13C-NMR: 177,8, 161,2, 157,6, 156,9, 109,5, 60,9, 58,4,

57.6, 54,6, 48,8,43,5,40,0, 32,3, 25,0, 24,6, 24,3.

Tetrazol-2-yl (30,5 %), amorfný, TLC Rf 0,64. HRMS 300.1792, vypočítané 300.1809.

13C-NMR: 161,2, 157,5, 152,8, 109,6, 60,8, 56,6, 54,5,

54.1.48.8.43.5.34.3.24.9, 24,4.

4.5- Dihydro-lH,3H-pyrimidín-2,6-dión-l-yl (46 %) kryštalizovaný zo zmesi izopropanolu a éteru, teplota topenia 190 - 192 °C, TLC Rf 0,36. HRMS 344.1919, vypočítané 344.1960.

!3C-NMR: 169,8, 161,4, 157,7, 155,5, 109,5, 61,1, 58,4,

54.9, 48,9, 43,6, 42,0, 35,3, 33,0, 31,8, 25,4, 24,8.

5-Metyl-4,5-dihydro-1 H,3H-pyrimidín-2,6-dión-1 -yl (23 %) kryštalizovaný z etanolu, teplota topenia 201 - 202 °C, TLC Rf 0,35. HRMS 358.2118, vypočítané 358.2117.

'3C-NMR: 172,9, 161,4, 157,7, 155,4, 109,5, 61,1, 58,4,

54,9, 48,9, 43,6, 42,4, 42,3, 42,1, 35,8, 33,2, 33,0, 24,9, 13,4 (extra piky v dôsledku diastereomérov).

4-Mctyl-4,5-dihydro-1 H,3H-pyrimidín-2,6-dión-1 -yl (55 %) kryštalizovaný zo zmesi CH₂C1₂ : éter, teplota topenia 202 - 208 °C, TLC Rf 0,38. HRMS 358.2128, vypočítané 358.2117.

Í3C-NMR: 169,6, 161,4, 157,7, 155,2, 109,5, 61,1, 58,4,

54,9, 48,9, 43,5, 42,4, 42,0, 39,3, 33,2, 32,9, 24,9, 24,8, 20,8 (extra piky v dôsledku diastereomérov).

Príklad 3 Cis-7-(substituovanýmetyl)-2-(2-pyridyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[l ,2-a]pyrazíny

SK 279339 Β6

Postupom A podľa príkladu 1 sa nahradením analogického 2-(2-pyridyl)mezylát esteru za 2-(2-pyrimidinyl)mezylát ester získajú nasledujúce titulné zlúčeniny (charakterizované ako v predchádzajúcom príklade.

3- Metylimidazolidín-2,5-dión-l-yl (8,9 %) kryštalizovaný zo zmesi CH2CI2 : izopropyléter, teplota topenia 142 -

- 143 °C, TLC Rf 0,43. HRMS 343.1978, vypočítané 343.2018.

13C-NMR: 170,0, 159,2, 157,0, 147,8, 137,3, 112,8,

106,8, 60,7, 57,7, 54,6, 51,5, 50,5, 45,0, 40,7, 32,5, 29,5,

24,7, 24,5.

4.4- Dimetylpiperidín-2,6-dión-l-yl (31,7 %), kryštalizovaný z éteru, teplota topenia 134 - 135 °C. HRMS 370.2321, vypočítané 370.2368.

13C-NMR: 172,2, 159,3, 147,9, 137,4, 112,9, 106,9, 60,9,

58,5, 54,8, 50,6, 46,5, 45,0, 41,5, 32,9, 29,1, 27,7, 25,1,

24.9,

Sukcínimido (36,3 %), kryštalizovaný zo zmesi CH2CI2 : éter, teplota topenia 164 - 165 °C, TLC Rf 0,41. HRMS 328.1880, vypočítané 328.1899.

!3C-NMR: 177,4, 159,2, 147,8, 137,3, 112,9, 106,8,60,7,

57.9, 54,6, 50,5, 45,0,40,6, 32,1, 28,1,24,8, 24,5.

8-Azospiro[4,5]dekán-7,9-dión-8-yl (25,3 %), TLC Rf 0,42 (etylacetát). HRMS 396.2562, vypočítané 396.2525.

!3c-NMR: 172,4, 159,3, 147,9, 137,3, 112,9, 106,9, 60,9,

58.5, 54,8, 50,6, 45,0(2), 41,5, 39,3, 37,6, 32,9, 25,0, 24,9,

24,2.

5.5- Dimetyloxazolidín-2,4-dión-3-yl (27,3 %), kryštalizovaný zo zmesi CH2CI2 : éter, teplota topenia 171 -173 °C, TLC Rf 0,56. HRMS 358.2040, vypočítané 358.2005. 13C-NMR: 176,3, 159,2, 154,8, 147,9, 137,4, 113,0,

106.9, 83,4, 60,7, 57,5, 54,6, 50,6, 45,1, 41,6, 32,1, 24,7,

24.5, 23,6(2).

4- Metylsukcínimido (28 %), kryštalizovaný z izopropylalkoholu, teplota topenia 145 - 150 °C, TLC Rf 0,47. HRMS 342.2036, vypočítané 342.2056.

!3C-NMR: 180,8, 176,6, 159,3, 147,9, 137,4, 113,0,

106.9, 60,9, 58,0, 54,7, 50,7, 45,1, 40,6, 35,4, 34,6, 32,3,

24.9, 24,6, 16,9.

Tetrazolo (36 %), amorfný, TLC Rf 0,48 (etylacetát). HRMS 299.1778, vypočítané 299.1859.

!3C-NMR: 159,1, 152,7, 147,8, 137,3, 113,0, 106,9, 60,6,

56.6, 54,4, 54,1, 50,5, 45,1,34,3, 24,9, 24,5.

4.4- Dimetylsukcínimido (40 %), kryštalizovaný zo zmesi etylacetát : hexán, TLC Rf 0,45 (etylacetát). HRMS 356.2230, vypočítané 356.2218.

13C-NMR: 183,5, 176,0, 159,3, 147,9, 137,4, 113,0,

106.9, 60,0, 57,9, 54,7, 50,6, 45,1, 43,6, 40,6, 39,9, 32,3, 25,6(2), 24,8, 24,6.

4.4- Dimetylimidazolidín-2,5-dión-l-yl (37 %), kryštalizovaný zo zmesi CH2CI2 : izopropyléter, teplota topenia 170

- 171 °C, TLC Rf 0,28 (etylacetát). HRMS 357.2203, vypočítané 357.2166.

13C-NMR: 177,8, 159,3, 157,0, 147,9, 137,5, 113,0, 107,0, 60,9, 58,6, 57,7, 54,7, 50,7, 45,1, 40,3, 32,5, 25,1(2), 24,7,24,6.

Imidazolidín-2,5-dión-l-yl (45 %), TLC Rf 0,22. HRMS 329.1903, vypočítané 329.1854.

!3C-NMR: 171,9, 159,3, 159,1, 147,8, 137,5, 113,1,

107.1, 60,8, 57,7, 54,6, 50,7, 46,5, 45,1, 40,5, 32,4, 24,7,

24.6.

1,2,4-Triazol-l-yl (18,7 %), kryštalizovaný zo zmesi izopropyl : éter : hexán, teplota topenia 109 - 110 °C, TLC Rf 0,37. HRMS 298.1943, vypočítané 298.1906.

13C-NMR (250 MHz): 159,2, 152,1, 147,9, 143,6, 137,4,

113.2, 107,0, 60,8, 56,2, 54,6, 50,6, 50,5, 45,2, 33,9, 25,0,

24.7.

Piperidín-2,6-dión-l-yl (22,8 %), kryštalizovaný zo zmesi CH2CI2 : izopropyléter, teplota topenia 114 - 115 °C, TLC Rf 0,44. HRMS 342.2043, vypočítané 342.2055.

13C-NMR (250 MHz): 172,8, 159,3, 147,9, 137,4, 112,9,

106,9, 60,9, 58,4, 54,8, 50,6, 45,0, 41,5, 33,0, 32,8, 25,0(2), 17,2.

4- Metyl-4,5-dihydro-1 H,3H-pyrimidín-2,6-dión-1 -yl (47 %) kryštalizovaný z izopropanolu, teplota topenia 184 - 186 °C, TLC Rf 0,35. HRMS 357.2155, vypočítané

357.2164.

!3C-NMR: 169,6, 159,3, 155,0, 147,9, 137,4, 112,9,

106.9, 60,9, 58,3, 54,8, 50,6, 45,0, 42,4, 42,1, 39,4, 33,2,

32.9, 24,9, 20,8 (extra piky v dôsledku diastereomérov).

5- Metyl-4,5-dihydro-lH,3H-pyrimidín-2,6-dión-l-yl (40 %) kryštalizovaný z izopropanolu, teplota topenia 182 - 183 °C, TLC Rf 0,34. HRMS 357.2147, vypočítané

357.2165.

U C-NMR: 172,9, 159,4, 155,5, 147,9, 137,4, 113,0, 107,0, 60,9, 58,4, 54,8, 50,6, 45,1, 42,4, 42,3, 42,0, 35,7, 33,3,33,0, 25,0, 13,4.

Dihydro-1 H,3H-pyrimidín-2,6-dión-l-yl (67 %) kryštalizovaný z izopropanolu, teplota topenia 190 - 191 °C, TLC Rf 0,28. HRMS 343.1975, vypočítané 343.2011.

!3C-NMR: 169,8, 159,4, 155,4, 147,9, 137,4, 113,0, 107,0, 60,9, 58,3, 54,8, 50,6, 45,1, 42,0, 35,3, 33,0, 31,8, 25,0, 24,9.

Tiazolidin-2,4-dión-3-yl (63 %) kryštalizovaný z izopropanolu, teplota topenia 159 - 160 °C, TLC Rf 0,47 (19 : 1 etylacetát : CH3OH). HRMS 346.1528, vypočítané 346.1463.

>3c-NMR: 171,9, 171,7, 159,3, 148,0, 137,5, 113,1, 107,0, 60,8, 57,8, 54,6, 50,6, 45,1, 44,0, 33,7, 32,2, 24,9,

24,6.

Príklad 4 Cis-7-(sukcínimidometyl)-2-(2-pyridyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazín

Spôsobom B podľa príkladu 1 sa z cis-7-(hydroxymetyl)-2-(2-pyridyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazínu (247 mg, 1,0 mmól) a sukcínimidu získa 231 mg (70 %) titulnej zlúčeniny v podobe kryštálov z izopropylalkoholu, identickej materiálu, pripravenému v predchádzajúcom príklade.

Príklad 5 Cis-7-[(8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-dión-8-yl)metyl]-2-(2-pyrimidinyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín

Postupom C podľa príkladu 1 sa previedli cis-7-(aminometyl)-2-(2-pyrimidinyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-H-pyrido[l,2-a]pyrazín (142 mg, 0,57 mmól) a 3,3-tetrametylénglutarový anhydrid (96 mg, 0,57 mmól) na 105 mg (46 %) titulnej zlúčeniny vo forme bezfarebných kryštálov z izopropylalkoholu, identickej materiálu, pripravenému v príklade 2.

Príklad 6 (7S,9aS)-2-(2-pyrimidyl)-7-(sukcinimidometyl)-2,3,4,6,7, 8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazín

Zmes (7R,9aS)-7-(aminometyl)-2-(2-pyrimidinyl)-2,3, 4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín (6,30 g, 0,025 mól) a anhydrid kyseliny sukcínovej (2,80 g, 0,028 mól) v 280 ml zmiešaných xylénov (teplota topenia 139 - 143 °C) sa zahrieva na 100 °C, načo sa na ukončenie rozpúšťania pridá dimetylformamid (4 ml). Pri použití Dean-Starkovej pasty sa reakčná zmes zahrieva dve hodiny k búrlivému varu pod spätným chladičom. Reakčný roztok sa dekantuje od dechtového odparku a zahustí odparením vo vákuu na amorfnú pevnú látku, ktorá sa prevedie do dobre miešanej zmesi metylénchloridu a vody (po 250 ml) a pH sa nastaví pomocou 6N NaOH na 11. Organická fáza sa oddelí, vysuší (Na₂SO4) a zahustí odparením vo vákuu na bezfarebnú penu (6,4 g). Kryštalizáciou celej vzorky z horúceho izopropylalkoholu (250 ml) sa získa 4,7 g (56 %) titulného produktu, teplota topenia 211 - 212 °C, [uJd²⁵ = -35 ° (CH₂C1₂). HRMS 329.1809, vypočítané 329.1854. Hodnota bola identická s hodnotou racemického produktu z príkladu 1.

Alternatívne sa pripravilo 5,0 mg (17 %) identického produktu, rovnako kryštalizovaného z izopropanolu, postupom A podľa príkladu 1 zo (7S,9aS)-7-(hydroxymetyl)-2-(2-pyrimidinyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro[l,2-a]pyrazinu (17,1 mg, 0,069 mól).

Príklad 7 Cis-(pyrazolometyl)-2-(2-pyridyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazín

Cis-7-(metánsulfonyloxymetyl)-2-(2-pyridyl)-2,3,4,6, 7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín (350 mg, 1,0 mmól), pyrazol (439 mg, 6,5 mmól) a uhličitan sodný (228 mg, 2,2 mmól) a 15 ml acetonitrilu sa varí 18 hodín k refluxu pod spätným chladičom. Následne sa reakčná zmes ochladí, rozpúšťadlo sa odstrípuje a odparok sa rozdelí medzi 20 ml CH₂C1₂ a 20 ml vody. pH dobre miešanej 2-fázovej zmesi sa nastaví na 10 nasýteným Na₂CO3- Vodná vrstva sa extrahuje 1 x 20 ml CH₂C1₂. Organické vrstvy sa spoja, vysušia (Na₂SO4) a strípujú za vzniku pevných podielov, ktoré sa chromatografujú okamihovou chromatografiou za vzniku 134 mg (42%) titulného produktu v podobe amorfnej pevnej látky. TLC Rf 0,43 (9 : 1 CH₂C1₂ : : CH₃OH). HRMS 297.1962, vypočítané 297.1957,

13C-NMR (300 MHz, CDC1₃) δ: 159,3, 147,9, 139,3,

137,4, 129,8, 113,1, 107,0, 104,9, 60,9, 56,6, 54,6, 53,1,

50,7, 45,2, 34,7, 25,0, 24,9.

Príprava 1

Dimetyl pyridín-2,5-dikarboxylát

K miešanej kaši 2,5-pyridíndikarboxylovej kyseliny (2407 g, 14,4 mól) v metanole (8,0 litrov) sa pri -5 °C až -10 °C prikvapkáva tionylchlorid (3430 g, 2,10 litrov, 28,8 mól). Po skončení prikvapkávania sa reakčná zmes nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša 18 hodín. Výsledný roztok sa zahustí odparením vo vákuu na objem 4 litre a pridá sa rovnaké množstvo vody. Následne sa nastaví pH dobre miešanej zmesi na 10 nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného. Pevné podiely sa oddelia filtráciou. Organická vrstva filtrátu sa oddelí, premyje 8 litrami vody a vysuší vo vákuu. Týmto spôsobom sa získa titulná zlúčenina (2250 g, 80 % výťažok) v podobe amorfnej pevnej látky.

Príprava 2

Dimetyl cis- a trans-piperidín-2,5-dikarboxylát acetát

Produkt, získaný v predchádzajúcej príprave (2250 g, 11,53 mól) v ľadovej kyseline octovej (25 litrov) sa hydrogenuje v prítomnosti 57 g oxidu platičitého ako katalyzátora za tlaku 3,52 kg/cm² počas 18 hodín. Katalyzátor sa regeneruje filtráciou a filtrát zahustí odparením vo vákuu za vzniku zmesi titulných acetátových solí v podobe viskózneho jantárovo žltého sirupu (2300 g, 100 % výťažok), dostatočne čistej na priame použitie v ďalšom stupni.

Príprava 3

Dimetyl cis- a trans-1 -(kyanometyl)piperidín-2,5-dikarboxylát

Dobre miešaná zmes titulného produktu z predchádzajúcej prípravy (3000 g, 11,53 mól), chlóracetonitrilu (1,00 kg, 13,25 mól, 1,1 ekvivalentu) a jodidu draselného (320 g, 1,90 mól, 0,17 ekvivalentu) v metylizobutylketóne (36 litrov) sa varí k búrlivému varu pod spätným chladičom počas 18 hodín. Reakčná zmes sa následne ochladí na teplotu miestnosti a pevné podiely sa odstránia podtlakovou filtráciou. Koláč na filtri sa extrahuje najprv metylizobutylketónom (12 litrov) a následne metylénchloridom (30 litrov). Pôvodný filtrát a obidva filtrované extrakty sa spoja a následne zahustia odparením vo vákuu, čím sa získa zmes titulných produktov (1400 g, 51 % výťažok) v podobe jantárovo žltého oleja.

Príprava 4

Metyl cis-1 -oxo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido-1,2]pyrazín-7-karboxylát

Titulný produkt predchádzajúceho príkladu (60,0 g, 0,25 mól) v metanole (1 liter) a etylacetát (0,4 litra) sa hydrogenujú na Raneyovom nikle (premytom vodou na pH 9 vo filtračnej nálevke, 83 g vody) za tlaku 3,52 kg/cm² počas 18 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát zahustí odparením vo vákuu na olej. Kryštalizácia cez noc zo zmesi metylénchloridu a izopropyléteru (90 ml/120 ml) poskytne výlučne požadovaný cis-izomér (titulný produkt) v podobe bezfarebných kryštálov, teplota topenia 166 - 168 °C (za rozkladu), (24,99 g, 47 % výťažok). HRMS 212.1156, vypočítané 212.1162.

13C-NMR(300 MHz, CDCI3) δ: 173,9, 171,2, 64,8, 64,7, 56,3, 56,2, 51,7, 50,8,40,6, 39,5, 25,0, 24,4.

Príprava 5 Cis-7-hydroxymetyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido-l,2]pyrazín

Do banky, opatrenej magnetickým miešadlom, chladičom a prívodom dusíka a vysušenej plameňom sa vloží kaša lítium alumínium hydridu (14,88 g, 0,46 mól) v 500 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Do dobre miešanej zmesi sa po častiach pridáva pevný titulný produkt z predchádzajúcej prípravy (53,61 g, 0,25 mól) počas jednej hodiny. Reakčná zmes sa následne varí pod spätným chladičom v atmosfére dusíka počas 18 hodín. Po ochladení na 15 °C sa reakčná zmes kvenčuje opatrným prikvapkávaním vody (100 ml). Zmes sa následne prefíltruje a filtračný koláč premyje 150 ml tetrahydrofuránu. Filtrát sa zahustí odparením vo vákuu na pevnú látku, ktorá sa extrahuje trikrát jednolitrovými dávkami metylénchloridu. Tetrahydrofuránové a metylénchloridové extrakty sa zahustia odparením vo vákuu, čim sa získa titulná zlúčenina (42,06 g, 97,8 výťažok) vo forme amorfnej pevnej látky. HRMS 170.1413, vypočítané 170.1419.

13C-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 65,6, 62,6, 57,8, 56,0,

51,8,45,8, 34,7, 26,4, 26,0.

Príprava 6 Cis-7-hydroxymetyl-2-(2-pyrimidinyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2]pyrazín

Roztok, tvorený titulným produktom z predchádzajúcej prípravy (19,7 g, 0,12 mól), uhličitanom sodným (30,45 g, 0,29 mól) a 2-chlórpyrimidínu (13,6 g, 0,12 mól) vo vode (150 ml) sa mieša pri zahrievaní na 95 °C počas 14 hodín. Reakčná zmes sa ochladí a extrahuje 200 ml metylénchloridu. Organický extrakt sa premyje vodou a následne soľankou (200 ml každej zo zložiek), zmieša s aktívnym uhlím, prefíltruje, vysuší (nad bezvodým síranom sodným) a zahustí odparením na jantárovo žltý olej. Kryštalizácia celej vzorky zo zmesi metylénchloridu a hexánu (45 ml a 150 ml) poskytne 21,5 g (76,7 % výťažok) titulnej zlúčeniny v podobe bezfarebných kryštálov, teplota topenia 135 - 136 °C. HRMS 248.1622, vypočítané 248.1637. TLC Rf 0,3 (CH₂C1₂ : CH₃OH 9 : 1).

13C-NMR (300 MHz, CDCI3) 6: 161,2, 157,6, 109,7, 65,5, 60,9, 57,3, 54,8, 48,9, 43,4, 34,8, 26,1, 25,8.

Príprava 7 Cis-7-(metánsulfonyloxymetyl)-2-(2-pyrimidinyl)-2,3,4,6, 7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2]pyrazín

K dobre miešanému roztoku titulného produktu predchádzajúcej prípravy (1,5 g, 6,0 mmól) a trietylamínu (1,68 ml, 12 mmól) v metylénchloride (28 ml), ochladenému na 5 °C sa počas 15 minút prikvapkáva roztok metánsulfonylchloridu (0,70 ml, 9,0 mmól) v metylénchloride (7 ml). Po 10 minútach miešania (5 °C), nasledovanom po prídavku metánsulfonylchloridu preukázala inšpekcia reakčného alikvótu chromatografiou na tenkej vrstve silikagélu (dosky silikagélu, premytie zmesou metylénchloridu/ metanolu = 9,1 obj., UV detekcia ukončenia reakcie). K reakčnej zmesi sa následne pridá voda (50 ml) a pH dobre miešanej zmesi sa upraví nasýteným roztokom uhličitanu sodného na 9,5. Organická vrstva sa oddelí, premyje päťkrát 150 ml dávkami vody, vysuší nad bezvodým uhličitanom sodným a zahustí odparením vo vákuu. Týmto spôsobom sa získa titulná zlúčenina (1,87 g, 95,4 % výťažok), dostatočne čistá na použitie v ďalšom stupni bez ďalšieho čistenia. Celá vzorka sa rozpustí v 3 ml horúceho metylénchloridu a k roztoku sa prikvapkávajú asi 3 ml hexánu do zakalenia roztoku. Miešanie počas 1 hodiny poskytne 1,10 g kryštalického titulného produktu (bezfarebné kryštály), teplota topenia 141 - 142 °C.

13C-NMR (250 MHz, CDCI3) 5: 161,3, 157,6, 109,7,

71.1.60.8, 55,7, 54,6, 48,9, 43,5, 36,9, 33,4, 24,7, 24,2.

Príprava 8 Cis-7-hydroxymetyl-2-(2-pyridyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2]pyrazín

Zmes, obsahujúca titulný produkt prípravy 5 (9,10 g, 53,4 mmól), uhličitan sodný (14,1 g, 0,13 mól) a 2-bromopyridín (25,5 ml, 42,3 g, 0,27 mól) v izoamylalkohole (25 ml) sa varí pod spätným chladičom 72 hodín. Reakčná zmes sa za horúca prefiltruje a filtračný koláč premyje 50 ml metylénchloridu. Filtrát sa zahustí odparením vo vákuu za vzniku oleja, ktorý sa vyberie v 100 ml etylacetátu. Pridá sa rovnaký objem vody a pH dobre miešanej reakčnej zmesi sa upraví nasýteným roztokom uhličitanu sodného na 11,5. Organická vrstva sa oddelí, zmieša s aktívnym uhlím, vysuší nad bezvodým síranom sodným a zahusti odparením vo vákuu na olej. Okamihová chromatografia celej vzorky na 125g silikagélu, 32 - 63 mesh, premytie zmesou metylénchloridu a metanolu = 97 : 3 obj. pri TLC monitorovaní frakcií [Rf produktu = 0,26 (metylénchlorid : metanol 9 : 1 obj ), detekcia UV a Dragendorfovým sprejom] poskytne 7,50 g (56,6 % výťažok) titulnej zlúčeniny v podobe svetložltej amorfnej pevnej látky.

¹³C-NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 159,1, 147,8, 137,4,

113,2, 107,0, 65,8, 60,7, 57,3, 54,7, 50,6, 45,0, 34,7, 26,2, 26,0.

Príprava 9 Cis-7-(metánsulfonyloxymetyl)-2-(2-pyridyl)-2,3,4,6,7,8, 9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazín

Postupom podľa prípravy 7 sa titulný produkt podľa predchádzajúceho príkladu (240 mg, 0,97 mmól) prevedie na titulný produkt prípravy 9 (0,30 g, 94,7 %) v podobe bezfarebného oleja. TLC Rf 0,34 (etylacetát). RMS 325.1475, vypočítané 325.1460.

13C-NMR (250 MHz, CDCI3) δ: 159,2, 147,9, 137,5,

113,2, 107,1, 71,2, 60,7, 55,7, 54,6, 50,7, 45,2, 37,0, 33,5,

24,9, 24,2.

Príprava 10 Cis-7-(ftalimido)metyl)-2-(2-pyrimidinyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2]pyrazín

Postupom A podľa príkladu 1 sa prevedie ftalimid (4,13 g, 36,5 mmól) a titulný produkt prípravy 7 (7,93 g, 2,43 mmól) na titulný produkt prípravy 10 v podobe bezfarebných kryštálov z horúceho izopropylalkoholu (1,86 g, 20 %), teplota topenia 161 - 162 °C. HRMS 377.1815, vypočítané 377.1852.

13C-NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 168,4, 161,3, 157,6,

133.8, 132,0, 123,0, 109,5, 61,0, 57,8, 54,7, 48,9, 43,5,

39.8, 32,9, 24,8, 24,4.

Postup B

Postupom B podľa príkladu 1 sa prevedie ftalimid (147 mg, 1,0 mmól) a titulný produkt prípravy 6 (248 mg, 1,0 mmól) na 31 mg (9,5 %) identického titulného produktu.

Príprava 11 Cis-7-(azidometyl)-2-(2-pyrimidyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l ,2]pyrazín

Titulný produkt prípravy 7 (57,1 g, 0,175 mól) a azidu sodného (71,5 g, 1,1 mól) v bezvodom dimetylformamide (500 ml) sa miešajú 17 hodín pri 100 °C (v olejovom kúpeli). Následne sa miešanie a zahrievanie preruší a kaša prebytočného azidu sodného sa nechá sedimentovať. Supematant sa opatrne dekantuje a následne zahustí odparením vo vákuu na svetlo žltý olej. Reziduálny sodný koláč sa dvakrát extrahuje 500 ml dávkami metylénchloridu. Olej sa rozpustí v kombinovaných metylénchloridových extraktoch. Pridá sa rovnaké množstvo vody a pH dobre miešanej reakčnej zmesi sa upraví na 11,5 (6N hydroxidom sodným). Organická fáza sa oddelí, vysuší nad bezvodým síranom sodným a zahustí odparením vo vákuu. Týmto spôsobom sa získa 48,2 titulnej zlúčeniny v podobe svetložltého oleja.

TLC Rf 0,53 (etylacetát). HRMS 273.1735, vypočítané 273.1705.

13C-NMR (250 MHz, CDCI3) δ: 161,3, 157,6, 109,6,

60,9, 56,7, 54,6, 52,8, 48,9, 43,5, 33,7, 25,3, 24,7.

Príprava 12 Cis-7-(aminometyl)-2-(2-pyrimidinyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l ,2-a]pyrazín

Postup A

Suspenzia titulného produktu podľa prípravy 10 (1,86 g, 4,9 mmól) v etanole (15 ml) a bezvodého hydrazínu (0,156 ml, 158 mg, 4,9 mmól) sa varí pod spätným chladičom počas 2,5 hodiny. Zmes sa zahustí vo vákuu za vzniku oleja. Následne sa pridá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (10 ml) a zmes sa refluxuje 3,5 hodiny. Reakčná zmes sa prefiltruje a filtrát zahustí odparením vo vákuu na pevnú látku, ktorá sa rozpustí v 15 ml vody a pH sa nastaví na 10,0 (6N hydroxidom sodným). Bázický roztok sa extrahuje 5 x 50 ml metylénchloridu a organické extrakty sa spoja, vysušia nad bezvodým síranom sodným a zahustia vo vákuu. Tak sa získa 1,07 g (88 %) titulného produktu v podobe jantárovo žltého oleja. TLC Rf 0,50 (CH2CI2 : CH3OH : kone. NH3 3:1: 0,3). HRMS 247.1784, vypočítané 247.1787.

¹³C-NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 161,3, 157,6, 109,5,

61,1, 57,0, 54,9, 48,9,43,4, 42,9, 36,6, 25,6, 24,9.

Postup B

Roztok titulného produktu z predchádzajúcej prípravy (48,Og, 0,176 mól) v 800 ml etanolu a 70 ml etylacetátu sa hydrogenujú za tlaku 3,5 kg/cm² v prítomnosti 24 g 5 % paládia na uhlí ako katalyzátor počas 2 hodín. Filtráciou katalyzátora a zahustením filtrátu vo vákuu sa získa 34,8 g (80 %) titulnej zlúčeniny v podobe bezfarebného oleja, ktorý kryštalizuje po státí s produktom postupu A.

Príprava 13 Cis-7-(ftalimido)metyl-2-(2-pyridyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[l ,2-a]pyrazín

Postupom B podľa príkladu 1 sa prevedie ftalimid (0,595 g, 4,1 mmól) a titulný produkt prípravy 8 (1,00 g, 4,1 mmól) na 1,02 g (67 %) titulného produktu tejto prípravy vo forme bezfarebných kryštálov z izopropanolu, teplota topenia 167 - 168 °C. HRMS 376.1900, vypočítané 376.1900.

13C-NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 168,6, 159,3, 147,9,

137,4, 133,9, 132,1, 123,2, 113,0, 107,0, 60,9, 57,8, 54,7, 50,7,45,1,39,9,33,0,24,9,24,6.

Príprava 14 Cis-7-(azidometyl)-2-(2-pyridyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l ,2-a]pyrazín

Postupom podľa prípravy 11 sa prevedie titulný produkt podľa prípravy 9 (1,0 g, 3,06 mmól) na 0,70 g (84 %) titulného produktu v podobe bezfarebného oleja. HRMS 272.1739, vypočítané 272.1750.

13C-NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 159,2, 147,7, 137,2,

112,8, 106,8, 60,9, 56,9, 54,8, 50,5, 44,9, 43,1, 37,0, 25,6, 25,0.

Príprava 15 Cis-7-(aminometyl)-2-(2-pyridyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazín

Postupom A prípravy 12 sa prevedie titulný produkt prípravy 13 (0,484 g, 1,29 mmól) na 0,311 g (98 %) titulného produktu prípravy 15 v podobe bezfarebného, viskózneho oleja. TLC Rf 0,51 (CH2CI2 : CH3OH : kone. NH3 3:1: 0,3). HRMS 246.1861, vypočítané 246.1844.

Identický produkt (0,60 g, 95 %) bol pripravený z titulného produktu predchádzajúcej prípravy (0,70 g, 2,6 mmól) postupom B podľa prípravy 12.

Príprava 16 (7R,9aS)-7-(aminometyl)-2-(2-pyrimidinyl)-2,3,4,6,7, 8,9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[l ,2-a]pyrazín

K roztoku titulného produktu prípravy 12 (33,54 g, 0,136 mól) v 1,44 1 blízkovriaceho izopropanolu sa pridá za miešania kyselina (-)-mandelová (20,63 g, 0,136 mól). Miešaný roztok sa nechá zvoľna ochladiť na teplotu okolia, po 24 hodinách sa filtráciou pri odsávaní izoluje ťažká kryštalická hmota a vysuší vo vákuu. Celá vzorka sa rozpustí v 1,85 I horúceho izopropanolu a výsledný roztok sa nechá ochladiť na teplotu okolia a mieša sa pri tejto teplote 72, počas tohto času sa vytvorí ťažká bezfarebná kryštalická hmota [14,0 g, 51,7 % výťažok soli (-)-mandelovej kyseliny titulného produktu, teplota topenia 202 - 203 °C (rozkl.)]. Celá vzorka sa rozpustí vo vode (200 ml). Pridá sa rovnaký objem metylénchloridu a pH dobre miešanej zmesi sa nastaví 6N NaOH na 9,5. Organická fáza sa oddelí, vysuší a zahustí vo vákuu. Týmto spôsobom sa získa 6,30 g (37,6 %) titulného produktu v podobe bezfarebnej pevnej látky.

[a]o²⁵ = -36,7° v metylénchloride (C = 0,0337 g/ml)].

SK 279339 Β6

Príprava 17 (7S,9aS)-7-(acetoxymetyl)-2-(2-pyrimidinyl)-2,3,4,6,7,8, 9,9a-oktahydro-l H-pyrido[l ,2-a]pyrazín

K titulnému produktu predchádzajúcej prípravy (180,4 mg, 0,73 mmól) v 2 ml CHCI3 sa pridá kyselina octová (0,125 ml, 2,19 mmól) a izoamyl nitrit (0,108 ml, 0,802 mmól). Výsledná zmes sa zahrieva k varu pod spätným chladičom 4 hodiny, ochladí, zriedi 25 ml CHCI3 a následne 10 ml H2O a pH sa nastaví na 10 nasýteným Na2CO₃. Vodná vrstva sa oddelí a extrahuje 20 ml CH2CI2. Organické vrstvy sa spoja, zmiešajú s aktívnym uhlím, vysušia (Na2SO4) a stripujú pri výťažku 188,5 mg oleja, ktorými sa chromatografuje na silikagéli pri použití 500 ml 3 : 2 etylacetátu : hexánu ako eluáčného činidla a monitoruje TLC (etylacetát). Požadované frakcie produktu (Rf 0,30) sa spoja a stripujú za vzniku 58,5 mg (28 %) titulného produktu. [oi]d²³ = -35,9° (CH2C12). HRMS 290.1752, vypočítané 290.1742.

13C-NMR (300 MHz, CDCI3) 5: 171,2, 161,4, 157,7,

109,6, 65,5, 61,0, 56,4, 54,8, 48,9, 43,5, 33,0, 24,9, 24,7,

21,1.

Príprava 18 (7S,9aS)-7-(hydroxymetyl)-2-(2-pyrimidinyl)-2,3,4,6,7,8, 9,9a-oktahydro-1 H-pyrido[ 1,2-a]pyrazín

Produkt z predchádzajúcej prípravy (51,4 mg, 0,177 mmól) sa rozpustí v 1 ml 1 : 1 H2O : CH3OH a pridá sa 6N NaOH (0,06 ml, 3,6 mmól). Po miešaní počas 3 hodín sa zmes strípuje od CH3OH, vodný zvyšok zriedi 25 ml CH2CI2 a 10 ml H2O a pH dvojfázového systému upraví na 10. Oddelená vodná vrstva sa extrahuje 2 x 10 ml CH2CI2, organické vrstvy sa spoja, vysušia (Na2SO4), stripujú a zvyšok sa nechá kryštalizovať zo zmesi CH2CI2 a izopropyléteru za vzniku 27 mg titulného produktu s teplotou topenia 160 - 162 °C. [a] D²³ = -34,2° (CH2CI2)· HRMS 248.1647, vypočítané 248.1638.

Príprava 19 (7S,9aS)-7-(metánsulfonyloxymetyl)-2-pyrimidinyl)-2,3,4, 6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazín

Postupom podľa prípravy 9 sa premení titulný produkt predchádzajúcej prípravy (20,5 mg) na titulný produkt tejto prípravy v podstate kvantitatívnom výťažku. TLC Rf 0,50 (9 : 1 CH2CI2 : CH3OH).

Claims

1. Racemické alebo opticky aktívne bis-aza-bicyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v ktorom znamená:

X atóm dusíka alebo skupinu CH,

Y znamená zvyšky

Z znamená zvyšky

SCH₂, OCH₂, -Y¹(CH₂)_n alebo a ďalej skupiny

Yl(CH2)n> prípadne substituované na uhlíkovom atóme jedným alebo dvoma metylovými skupinami, n znamená celé číslo 1 alebo 2 a γΐ znamená skupiny CH2, NH alebo NCH3, a adičné soli týchto látok s kyselinami prijateľné z farmaceutického hľadiska.

2. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorej X znamená atóm dusíka a Y znamená zvyšok všeobecného vzorca o

v ktorom Z má rovnaký význam ako v nároku L

3. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo 2, ktorá je v opticky aktívnej forme.

4. Zlúčenina podľa nároku 3, v ktorej Z znamená skupinu Yl(CH2)n> prípadne substituovanú na uhlíkovom atóme jednou alebo dvoma metylovými skupinami, v ktorej Y l má rovnaký význam ako v nároku 1 a n znamená celé číslo 1 alebo 2.

5. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 4, v ktorej Z znamená skupinu všeobecného vzorca Yl(CH2)_n, v ktorom yl znamená skupinu CH2 a n = 1.

6. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorej Y znamená zvyšok \ - I r

N

i.

7. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorej X znamená skupinu CH a Y znamená skupinu všeobecného vzorca v ktorom má Z rovnaký význam ako v nároku 1.

8. Spôsob výroby racemických alebo opticky aktívnych bis-aza-bicyklických zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa do reakcie uvádza racemická alebo opticky aktívna zlúčenina všeobecného vzorca (VII) v ktorom znamená:

X atóm dusíka alebo skupinu CH,

Y4 znamená skupinu HO-, RSCtyO- alebo H2N- a

- ak γ4 znamená skupinu HO- so zlúčeninou YH, kde Y má uvedený význam, v prítomnosti kopulačného reakčného činidla, ktorým je zmes dietylazodikarboxylátu a trifenylfosflnu v molámom pomere 1:1,

- ak γ4 je skupina RSO2O- s aniónom Y-, vytvoreným účinkom bázy na zlúčeninu YH, kde Y má uvedený význam alebo

- ak je skupina H2N- a Y je imidová skupina s anhydridom všeobecného vzorca

O o

kde Z má uvedený význam.

9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa t ý m , že sa použijú východiskové látky, v ktorých X znamená atóm dusíka a Y znamená skupinu

O o

kde Z má už uvedený význam v nároku 1.

10. Spôsob podľa nárokov 8 alebo 9 na výrobu opticky aktívnych zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1.

11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa t ý m , že sa použijú ako východiskové zložky anión Y-, v ktorom Z znamená skupinu Y1 (CH2)n, prípadne substituovanú na uhlíkovom atóme jednou alebo dvoma metylovými skupinami.

12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa t ý m , že sa použijú ako východiskové zložky anión Y-, v ktorom Z znamená skupinu Y'(CH2)n, v ktorom znamená Y1 skupinu CH2 a n je 1.

13. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa t ý m , že sa použije ako východisková zložka anión Y, ktorým sú zvyšky

14. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa t ý m , že sa použijú východiskové látky, v ktorých X znamená skupinu CH a Y znamená skupinu

O v ktorom má Z už uvedený význam.

15. Medziprodukt na prípravu racemickej, alebo opticky aktívnej bis-aza-cyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, všeobecného vzorca (II), v ktorom znamená:

A atóm vodíka,

B je alkoxykarbonylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka a χΐ znamená skupinu C=0, alebo

A znamená atóm vodíka alebo zvyšok kde X je atóm dusíka alebo skupina CH, X1 je skupina CH2, a

B znamená skupinu HOCH2, alebo kde X je atóm dusíka alebo skupina CH, χΐ je skupina CH2, a

B znamená skupinu Y2CH2,

Y² znamená skupinu HO-, RSO2O, H2N-, N3- alebo skupinu pričom R znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, fenylovú skupinu alebo tolylovú skupinu.

16. Medziprodukt na prípravu racemickej, alebo opticky aktívnej bis-aza-cyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, všeobecného vzorca (III) v ktorom znamená:

X atóm dusíka alebo skupinu CH,

Y² je skupina HO-, RSO2O-, R¹ COO- alebo H2N-,

R znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, fenylovú skupinu alebo tolylovú skupinu a

R¹ znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, a opticky aktívne soli tejto zlúčeniny v prípade, že Y²znamená skupinu H2N-.

17. Farmaceutický prostriedok s anxiolytickým a antidepresívnym účinkom, vyznačujúci sa t ý m , že ako svoju účinnú látku obsahuje aspoň jednu bis-aza-bicyklickú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 spolu s nosičovou látkou, ktorá je farmaceutický prijateľná.