NL8302297A - E-homoeburnaanderivaten, werkwijze voor hun bereiding, alsmede farmaceutische samenstellingen welke deze verbindingen bevatten. - Google Patents

Description

‘ N/31.514-Kp/Pf/vdM v * - 1 - E-Homoeburnaanderivaten, werkwijze voor hun bereiding, alsmede farmaceutische samenstellingen welke deze verbindingen bevatten.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe E-homoeburnaanderivaten, op een werkwijze voor hun bereiding en op farmaceutische samenstellingen welke deze verbindingen als actief bestanddeel bevatten. Meer in het bijzon-5 der betreft de uitvinding nieuwe racemische of optisch actieve E-homoeburnaanderivaten met formule 1 van het formuleblad, 1 2 waarin R en R onafhankelijk van elkaar een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen voorstellen, alsmede zuuradditiezouten daarvan.

10 Volgens een volgend aspect van de onderhavige uitvinding wordt een werkwijze verschaft voor de bereiding van racemische of optisch actieve E-homoeburnaanderivaten met formule 1, welke werkwijze omvat de uitvoering op een racemisch of optisch actief octahydroindolo^2,3-a/chinolinederivaat met 15 formule 2 van het formuleblad, waarin A waterstof of een -CH2~CH(CO^R1)2— of -CH2-C(C02R1)2-CH2-CH(C02R1)2-groep, waarin R1 en R als boven gedefinieerd zijn, R3 identiek is aan R1 of, indien A waterstof voorstelt, R3 ook voor waterstof kan staan, of een zuuradditiezout daarvan van een ringsluitings-20 reactie, desgewenst, de splitsing in enantiomeren van de verkregen verbindingen met formule 1 en/of omzetting van de racemische of optisch actieve verbindingen met formule 1 in zuuradditiezouten daarvan.

De verbindingen met formule 1 zijn farmaceutisch 25 actief, waarbij bijvoorbeeld sommige verbindingen uit deze groep, in het bijzonder die uit de cis-serie, antidepressieve activiteit vertonen, terwijl andere, in het bijzonder de verbindingen uit de trans-serie, krachtige antihypoxiale middelen zijn.

30 Volgens een volgend aspect van de uitvinding worden farmaceutische samenstellingen verschaft, die als actief bestanddeel tenminste ëén racemisch of optisch actief E-homoeburnaanderivaat met formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, bevatten in mengsel met 35 inerte vaste of vloeibare farmaceutische dragers en/of 8302297 * - 2 - additieven.

De uitdrukking "alkyl groep met 1-6 koolstof-atomen" als hier gebruikt, heeft betrekking op rechte of vertakte aliphatische koolwaterstofgroepen met 1-6 koolstof 5 atomen, bijvoorbeeld methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, n-butyl, sec.-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopen-tyl, n-hexyl of isohexyl groepen, enz.

Desgewenst kunnen de verbindingen met formule 1 worden omgezet in hun zuuradditiezouten. Hiervoor geschikte 10 zuren zijn o.a. anorganische zuren, zoals waterstofhalogeniden, bijvoorbeeld waterstofchloride, waterstofbromide; zwavelzuur, fosforzuur, salpeterzuur, perhalogeenzuren, bijvoorbeeld per-chloorzuur, enz; organische carbonzuren, zoals mierezuur, azijnzuur, propionzuur, glycolzuur, maleinezuur, hydroxyma-15 leinezuur, fumaarzuur, barnsteenzuur, wijnsteenzuur, ascor-binezuur, citroenzuur, appelzuur, salicylzuur, melkzuur, kaneelzuur, benzoezuur, fenylazijnzuur, p-amino~benzoezuur, parahydroxybenzoezuur, paraaminósalicylzuur, enz.; alkylsul-fonzuren, zoals methaansulfonzuur, ethaansulfonzuur, enz.; 20 cycloalifatische zuren, bijvoorbeeld cyclohexylsulfonzuur; arylsulfonzuren, bijvoorbeeld p-tolueensulfonzuur, naftyl-sulfonzuur, sulfanilzuur, enz.; aminozuren, zoals asparagine-zuur, glutaminzuur, N-acetylasparaginezuur, N-acetylglutaar-zuur, enz.

25 De uitgangsstoffen met formule 2 kunnen wor den bereid op de wijze als beschreven in het Belgische octrooi-schrift 883.576 door electrofele alkilering van de overeenkomstige hexahydroindolo /~2,3-a~/ chinoliziniumzouten met een methyleenmalonzuurdialkylester en daaropvolgende hydrogene-30 ring alsmede, desgewenst, en verdere gedeeltelijke hydrolise.

De cyclisering van de verbindingen met formule 2, waarin A staat voor een waterstofatoom of een CH2-CH(C02R^) 2 - of -CH2-C(C02R1)2 -CH2-CH(C02R1)2-groep, R3 dezelfde betekenis heeft als R^- en R^ en R3 alsboven gedefinieerd zijn, 35 kan worden uitgevoerd met voldoende sterke basen, bijvoorbeeld alkalimetaalhydrides, zoals natriumhydride, kaliumhydride, enz., alkalimetaalalcoholaten, zoals kalium- of natriumethylaat, bij voorkeur kalium-tert -butylaat in aprotische organische 8302297 * « » - 3 - oplosmiddelen, zoals xyleen, tolueen en bij voorkeur benzeen. De cyclisering wordt bij voorkeur uitgevoerd bij de kooktemperatuur van het reactiemengsel. De reactie wordt voltooid in zeer korte tijdsduur, in het algemeen in 10-40 min, 5 bij voorkeur zelfs bij 15-30 min.

De ringsluiting van de verbindingen met de 3 algemene formule 2, waarin A en R staan voor een waterstof-1 2 atoom, R en R de reeds gegeven betekenissen hebben, wordt uitgevoerd met een dehydreringsmiddel, bij voorkeur fosfor-10 oxychloride of fosforpentoxide, bij voorkeur in een organisch oplosmiddel dat inert is onder de reactie .omstandigheden, zoals aromatische koolwaterstoffen, bij voorkeur benzeen of gechloreerde koolwaterstoffen, bij voorkeur chloroform of koolstoftetrachloride.

15 Indien de verbindingen met formule 2 worden gebruikt in de vorm van hun zuuradditiezouten, bijvoorbeeld hydrohalogeniden, perchloraten, enz,, verdient het de voorkeur voorafgaande aan cyclisering de basische verbindingen vrij te maken uit hun zouten. Het vrijmaken van de basen kan 20 bijvoorbeeld worden uitgevoerd met een verdunde waterige oplossing van een anorganische base, zoals een alkalimetaalcar-bonaat, bijvoorbeeld natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat, een alkalimetaalhydroxide, bijvoorbeeld natriumhydroxide, kalium-hydroxide, enz., in een met water niet mengbaar inert orga-25 nisch oplosmiddel, zoals gehalogeneerde koolwaterstoffen, bijvoorbeeld dichloormethaan, chloroform enz:

Met behulp van de werkwijze volgens de uitvinding kunnen zowel cis- als trans-verbindingen met de formule 1 worden bereid uit de overeenkomstige cis- en trans-verbin-30 dingen met de formule 2.

Met behulp van de werkwijze volgens de uitvinding kunnen evengoed racemische als optisch actieve verbindingen met de formule 1 worden bereid. Uitgaande van racemische verbindingen worden racemische eindprodukten met formule 1 ver-35 kregen, die desgewenst volgens gebruikelijke methoden in hun enantiomeren kunnen worden gesplitst. Uit optisch actieve uit-gangsverbindingen kunnen direct optisch actieve eindprodukten worden verkregen.

8302297 * ' - 4 -

De racemische of optisch actieve verbindingen met formule 1 kunnen worden omgezet in hun zuuradditiezouten met een organisch of anorganisch zuur.

De zouten worden in het algemeen bereid in een 5 inert organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld in een alifatische alcohol met 1-6 koolstofatomen, door de racemische of optisch actieve verbindingen met formule 1 in dit oplosmiddel op te lossen, het overeenkomstige zuur toe te voegen aan de oplossing tot de pH enigszins zuur is geworden / pH ca. 6 / en 10 daaropvolgende afscheiding van het verkregen zuuradditiezout uit het reactiemengsel door bij voorkeur neer te slaan met een met wateronmengbaar organisch oplosmiddel, zoals die^jigl

Desgewenst kunnen de racemische of optisch actieve verbindingen met formule 1 of de zuuradditiezouten 15 daarvan aan verdere zuivering worden onderworpen, bijvoorbeeld door herkristallisatie. De voor herkristallisatie te gebruiken oplosmiddelen worden gekozen in samenhang met de oplosbaarheid en de kristalliseerbaarheid van de te herkristalliseren verbindingen.

20 De antihypoxiale activiteit van sommige ver bindingen binnen de omvang van de uitvinding, in het byzon-der van 3S,17a-trans-derivaten, werd beproefd aan de hand van de overlevingsduur van muizen onder de omstandigheden van zuurstofgebrek bij normale atmosferische druk.

25 De proef werd als volgt uitgevoerds

Vijf mannelijke muizen.wérden gebracht in een glazen cylinder van 3 liter, waardoorheen een mengsel van 96% stikstof en 4% zuurstof werd geleid. De verlopen tijd tussen het plaatsen van de muizen in de cylinder en de dood van 30 de dieren werd gemeten. Dieren die tenminste tweemaal zo lang leefden als de gemiddelde overlevingsduur van de onbehandelde dieren worden beschouwd te zijn beschermd. De dieren worden behandeld in groepen van tien, terwijl een intraperitoneale dosis van 50 mg/kg lichaamsgewicht op een tijdstip 30 min 35 voorafgaande aan plaatsing van de dieren in de glazen cylinder werd toegediend.

De resultaten worden weergegeven in de volgende tabel.

8302297 - 5 -

Tabel

Overlevingsduur Bescherming

Verbinding - _ gemiddelde, min * * (+)-trans-14-oxo-15-ethoxycarbonyl-E-homoeburnaan (3 8,17a) 8,3+1,1 + 32 20

Controle 6,3^1,45 - 0

Vincamine 7,1+1,30 +13 0 15

Van de verbindingen met formule 1 zijn in het byzonder de 38,17a-cis-verbindingen krachtige antidepressieve middelen.

De actieve bestanddelen met formule 1 of far-2q maceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan kunnen worden omgezet in farmaceutische samenstellingen voor parenterale of enterale toediening door deze te mengen met vaste en/of vloeibare dragers en/of verdere additieven die gewoonlijk worden gebruikt bij de bereiding van farmaceutische samen-25 stellingen. Als drager kunnen bijvoorbeeld water, gelatine, lactose, zetmeel, pectine, magnesiumstearaat, stearinezuur, talk, plantaardige oliëen, bijvoorbeeld aardnootolie, olijfolie, enz. worden gebruikt.

De samenstellingen kunnen worden afgewerkt in 30 de vorm van vaste, bijvoorbeeld tabletten, hoestpillen, dragees, capsules, zoals harde gelatine capsules, suppositoria enz., of vloeibare, bijvoorbeeld olieachtige of waterige oplossingen, suspenses, emulsies, siropen, zachte gelatine capsules, injecteerbare olieachtige of waterige oplossingen als 35 suspenses, enz. medicamenten. De hoeveelheid vaste drager kan uiteenlopen binnen wijde grenzen, maar bij voorkeur ligt deze tussen de 25 mg en 1 g. De farmaceutische samenstellingen bevatten eventueel tevens gebruikelijke farmaceutische 8302297 % - 6 - additieven, zoals conserveringsmiddelen, stabiliseringsmidde-len, bevochtigingsmiddelen, emulgeermiddelen, zouten voor bijstelling van de osmotische druk, buffers, smaakstoffen, geur-stoffen, enz. Eventueel kunnen andere farmaceutisch actieve 5 verbindingen tevens aanwezig zijn in de samenstellingen.

De farmaceutische samenstellingen worden bij voorkeur vervaardigd in doseringseenheden, die geschikt zijn voor de gewenste toedieningsroute. De farmaceutische samenstellingen kunnen worden bereid volgens gebruikelijke tech-10 nieken, welke bijvoorbeeld mede zeven, mengen, granuleren, persen of oplossen van de bestanddelen omvatten. De verkregen samenstellingen kunnen ook nog worden onderworpen aan volgende bewerkingen die in de farmaceutische industrie gebruikelijk zijn, zoals bijvoorbeeld sterilisatie.

15 Nadere details van de onderhavige uitvinding komen naar .voren uit de bijgaande voorbeelden, die echter geenszins de beschermingsomvang van de onderhavige uitvinding beperken.

Voorbeeld I.

20 (+)-cis-14-0xo-15-ethoxycarbohyl -E-homoebur- naan (3a, 17a).

Uit 800 mg (1,90 mmol) (+)-la- ethyl -13 -(2',2'-diethoxycarbonylethyl)-1,2,3,4,5,7,12b a-octahydroindo-lo /2,3-a/ chinolizinehydrochloride, dat' was bereid volgens 25 het Belgische octrooischrift No. 883.576, werd in 25 ml di-chloormethaan de base vrijgemaakt met behulp van 10 ml van een 10% waterige natriumcarbonaat oplossing. Na afscheiding werd de extractie herhaald met 5 ml dichloormethaan. De organische fasen werden samengevoegd, gedroogd over vast watervrij 30 magnesiumsulfaat, gefiltreerd en uit het filtraat werd het oplosmiddel door vacuum-destillatie verwijderd.

Het olieachtige residu werd opgelost in 15 ml absolute benzeen, waarna aan de oplossing 258 mg (2,3 mmol) kalium-tert -butylaat werd toegevoegd en het reactiemengsel 35 gedurende 20 min onder stikstofstmosfeer onder terugvloeiing werd verhit.

Na afkoeling werd het reactiemengsel onder koeling met ijs geneutraliseerd tot een pH van 6 met behulp van azijnzuur en daarop werd het oplosmiddel door vacuum- 8302297 « - 7 - destillatie verwijderd. Het verdampingsresidu werd opgelost in 20 ml dichloormethaan, waarna de oplossing werd geschud met 10 ml van een 5% waterige natriumcarbonaat oplossing om de pH op 9 te stellen. Na scheiding werd de extractie her-5 haald met nog een portie van 5 ml dichloormethaan en de organische fase werd afgescheiden. De samengevoegde organische fasen werden gedroogd boven vast watervrij magnesiumsul -faat, gefiltreerd en uit het filtraat werd het oplosmiddel verwijderd door destillatie in vacuum.

10 Verkregen werd 960 mg van een olieachtig pro- dukt, dat erop herkristalliseerd werd uit 1,5 ml methanol.

Van de gewenste verbinding werd tenslotte 480 mg verkregen in een opbrengst van 66,5%.

Smeltpunt s 143-144°C (ethanol).

15 IR-spectrum (KBr) : 1738 (ester), 1690 (lactam) cm”^'

Massaspectrum (m/e,%) : 380 (M+,100), 379(35), 363(20), 352 (17), 351(26), 335(12), 323(9,1), 307(55), 252(35), 237(17). ^H-NMR-spectrum (CDCl^cT) ï 8,52-7,35 (4H, m, aromatisch), 4,31 (2H, q, J=7,2 Hz, 0CH2), 4,08 (1H, m, 3-H), 20 3,75 (1H, d, J=ll Hz, 15-H), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz, 0CH2CH3) 0,91 (3H, t, J=8,1 Hz, CH2CH3).

Voorbeeld II.

(+)-trans-14-0xo-15-ethoxycarbonyl-E-homoebur-naan (3 α ,ΐ7α ).

25 In 10 ml absoluut benzeen werd 400 mg (0,94 mmol) ( + )-1 ct-ethyl-ltf-(2' ,2' -diethoxycarbonyl-ethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b B-octahydroindolo/2,3-a7chinolizine, dat als nevenprodukt in voorbeeld I van het Belgisch octrooi-schrift no. 883.576 was verkregen, opgelost,waarop 125 mg 30 (1,11 mmol) kalium-tert-butylaat aan de oplossing werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 20 min onder stikstof-atmosfeer onder terugvloeiing verhit.

De pH van het reactiemengsel werd gesteld op 6 met behulp van azijnzuur waarbij met ijs werd gekoeld. Het op-35 losmiddel werd onder vacuum afgedampt, het residu werd opgelost in 10 ml dichloormethaan en de oplossing werd geschud met een 5% waterige natriumcarbonaat oplossing om de pH op 9 te stellen. De extractie werd herhaald met nog een portie van 8302297 * - 8 - 5 ml dichloormethaan en de samengevoegde organische fasen werden gedroogd boven vast watervrij magnesiumsulfaat, gefiltreerd en uit het filtraat werd het oplosmiddel verwijderd door vacuum destillatie. Verkregen werd 300 mg van een olie-5 achtig produkt wat erop werd herkristalliseerd uit 2 ml ethanol.

Tenslotte werd 260 mg van de gewenste verbinding verkregen in een opbrengst van 73,0%.

Smeltpunt s 173- 175°C (ethanol).

10 IR spectrum (KBr) s 2750-2700 (Bohlmann), 1735 (ester), 1680 (lactam) cm-1»

Massaspectrum (m/e,%) : 380 (M+, 100), 379(38), 363(14), 352(11), 351(16), 335(11), 323(5,5), 307(34)... * ^H-NMR-spectrum (CDClg*5) s 8,56-7,24 (4H, m, aromatische 15 protonen), 4,32 (2H, q, J=7,6 Hz, 0CH2), 4,08 (1H, dd, J1 = 13,6 Hz, J2 = 2,7 Hz, 15-H), 3,41 (1H, s, 3-H), 1,35 (3H, t, J = 7,6 Hz, 0CH2CH3), 0,74 (3H, t, J= 6 Hz, CH2CH3).

Voorbeeld III.

(+)-cis-14-Oxo-15-ethoxycarbony1-E-homoeburnaan 20 (3a, 17a).

Uit 634,5 mg en 698,0 mg (1 mmol) (+)-l -a ethyl-13-(2',2',4',4'-tetraethoxycarbonylbutyl)-1,2,3,4,6,7, 12,12b α-octahydroindolo /2,3-a7chinolizine-hydrochloride d© resp. -waterstofperchloraat werd-overeenkomstige base vrijge-25 maakt met behulp van 10 ml van een 10% waterige natriumcarbo-naat oplossing in 25 ml dichloormethaan. De organische fasen werden samengevoegd, gedroogd over vast watervrij magnesiumsulfaat, gefiltreerd en uit het filtraat werd het oplosmiddel in vacuum afgedampt.

30 De achtergebleven olie werd opgelost in 15 ml absoluut benzeen, waarop 145 mg (1,3 mmol) kalium-tert -buty-laat aan de oplossing werd toegevoegd en het reactiemengsel gedurende een half uur onder stikstof temperatuur tot terug-vloeiing werd verhit. Het reactiemengsel werd afgekoeld en de 35 pH ervan werd op 6 gesteld met behulp van azijnzuur. Het oplosmiddel werd onder vacuum afgedestilleerd, waarna het residu werd opgelost in 10 ml dichloormethaan, de oplossing alkalisch werd gemaakt met 10 ml 5% waterige natriumcarbonaat-oplossing tot een pH van 9 en deze daarop werd geëxtraheerd met nog een 8302297 % * ^ > - 9 - portie van 5 ml waterig dichloormethaan. De organische fasen werden samengevoegd, gedroogd over vast watervrij magnesium-sulfaat, gefiltreerd en uit het filtraat werd het organische oplosmiddel verwijderd door vacuum-destillatie. Het achterge-5 bleven olieachtige produkt werd gekristalliseerd uit 1 ml ethanol.

Verkregen werd 307 mg van de gewenste verbinding in een opbrengst van 80,8%,

Smeltpunt s 143-144°C (ethanol).

10 Voorbeeld IV.

(+)-cis-l4-Oxo-15-ethoxycarbonyl-E-homoeburnaan (3 a, 17a).

De in voorbeeld III beschreven procedure werd gevolgd uitgaande van 870 mg (1 mmol) (+)-la-ethyl-l(S-l5-(2' ,2' ,4' ,4’ ,6' ,6'-hexaethoxycarbonylhexyl-l,-2,3,4,6,7,12,-12b«v^octahydrorndolo/2,3-a7chinolizinewaterstofperchloraat dat was bereid volgens het Belgische octrooischrift no. 883.

576.

Verkregen werd 264 mg van de gewenste verbin-20 ding in een opbrengst van 69,5%. Het smeltpunt was 142-143°C (ethanol).

Voorbeeld V.

(3.) -cis-l 4-Oxo-15 - ethoxycarbonyl-E -homo eburnaan- (3β<, 17«<) hydrochloride.

25 In een mengsel van 3 ml dichloorethaan en 2 ml ethanol werd 200 mg ( + )-cis-l4-0xo-l5-ethoxycarbonyl-E-homo-eburnaan (3a, 17a) opgelost en de pH van de oplossing werd op 2 gesteld met behulp van waterstofchloride in ethanol. Het re-actiemengsel werd droog gedampt en het verdampingsresidu werd 30 gekristalliseerd uit 1,5 ml ethanol. Verkregen werd 165 mg van de gewenste verbinding in een opbrengst van 75,2%.

Smeltpunt : 2Q4-207°C (tolueen).

Voorbeeld VI.

(+)-cis-l4-0xo-l5-ethoxycarbonyl-E-homoeburnaan 35 (3 a, 17a).

In 2 ml absoluut benzeen werd 300 mg (+)-l“-ethyl-1&-(2'-carboxy-2'-ethoxycarbonylethyl)-1,2,3,4,6,7,12,-12ba-octahydroindolo-/2,3-a/chinolizine dat was bereid volgens voorbeeld V en voorbeeld VI van het Belgische octrooischrift 8302297 - 10 - no. 883.576, gesuspendeerd in 2 ml absoluut benzeen en 2 ml fosforoxychloride -werd onder Koeling met ijs aan de suspensie toegevoegd. Het reactiemengsel werd daarop gedurende 8-9 h onder roeren tot terugvloeiing verhit.

5 Daarop werd het reactiemengsel afgekoeld en onder vacuum drooggedampt. Het residu werd fijn gewreven onder 2 ml ijswater, waarna de pH werd gesteld op 9 met behulp van een 10 % waterige natriumcarbonaat oplossing en de organische stof werd geextraheerd met 3 porties van 2 ml dichloor- 10 methaan. De samengevoegde organische fasen werden gedroogd boven vast watervrij magnesiumsulfaat, gefiltreerd en uit het filtraat werd het oplosmiddel door vacuum destillatie verwijderd. Verkregen werd 225 mg van een olieachtig produkt, wat daarop uit 0,5 ml ethanol werd herkristalliseerd.

15 Verkregen werd 156 mg ( + ) -cis-14-0xo-15-ethoxy- carbonyl-E-homoeburnaan (3a> 17a)· Opbrengst 54,3 %.

Smeltpunt s 142-144°C (ethanol).

IR-spectrum (KBr) : 1725 (ester CO), 1680 (lactam CO) cm"1, 20 8302297

Claims (11)

1. Racemisch of optisch actief E-homoeburnaan- . . 1 2 derivaat met formule 1 van het formuleblad, -waarin R en R onafhankelijk van elkaar een alkylgroep met 1-6 koolstof-atomen voorstellen, alsmede zuuradditiezouten daarvan.

2. Farmaceutische samenstelling, met het kenmerk, dat deze als actief bestanddeel tenminste één racemische of optisch- actieve verbinding met formule 1, als gedefinieerd in conclusie 1, of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan bevat in mengsel met inerte 10 vaste of vloeibare farmaceutische dragers en/of additieven.

3. Farmaceutische samenstelling volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat deze een vorm heeft die geschikt is voor parenterale of enterale toediening.

4. Farmaceutische samenstelling volgens conclu-15 sie 2 of 3,met het kenmerk, dat deze de vorm heeft van een doseringseenheid.

5. Werkwijze voor de bereiding van racemische of optisch actieve E-homoeburnaarQïerivaten met de formule 1 12 van het formuleblad, waar R en R onafhankelijk van elkaar 20 een alkygroep met 1-6 koolstofatomen voorstellen, alsmede zuuradditiezouten daarvan, welke werkwijze omvat de uitvoering op een racemisch of optisch actieve octahydroindolo-/2,3-a7chinoline-derivaat met formule 2 van het formuleblad, waarin A waterstof of een -C^-CH/CC^R^ of -Cl^ -C (CO^^-) ^ 25“CH-,-CH (C0«R^}- groep is, waarin R1 en R^ als boven gedefini- z . . 3Z . . . 1 . . eerd zijn, R gelijk is aan R of, mdien A staat voor water- 3 stof, R ook waterstofatomen kan voorstellen, of een zuuradditiezout daarvan,van een ringsluitingsreactie, desgewenst de splitsing in enantiomeren van de verkregen verbindingen 30 met formule 1 en/of de omzetting van de racemische of optisch actieve verbindingen met formule 1 in zuuradditiezouten daarvan.

6. Werkwijze volgens conlcusie 5, met het kenmerk, dat octahydroindolo /2,3-a/chinolizine-derivaten met 35 formule 2, waarin A waterstof of een -CH2-CH(C02R^) of -CH2-CH(C02R^)2-CH2~CH^C02R"^2~groep gelijk is aan R3, en R^ en R als gedefinieerd in conclusie 5 zijn, een ringsluitingsreactie met een sterke base.ondergaan. 8302297 .v -* tf - 12 -

7. Werkwijze volgens conclusie 6» met het kenmerk, dat een alkali metaal hydride of een alkali metaal alco-holaat wordt gebruikt als sterke base.

8. Werkwijze volgens conclusie 5, met het ken-5 merk, dat een octahydroindolo /2.,3-a7chinolizine derivaat 3 " i met formule 2, waarin. A en R waterstof voorstellen, en R en 2 R dezelfde betekenis hebben als gedefinieerd in conclusie 5, een ringsluitingsreactie met fosforoxychloride ondergaan.

9. Werkwijze volgens één der conclusies 5-8, 10 met het kenmerk, dat de ringsluitingsreactie wordt uitgevoerd in een inert organisch aprotisch apolair oplosmiddel.

10. Werkwijze volgens conclusie*9, met het kenmerk, dat een aromatische koolwaterstof wordt gebruikt als inert organisch aprotisch apolair oplosmiddel.

11. Werkwijze voor de bereiding van farmaceu tische samenstellingen, met het kenmerk, dat tenminste één racemische of optisch actieve verbinding met formule 1, als gedefinieerd in conclusie 5, of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan wordt vermengd met inerte vaste 20 of vloeibare farmaceutische dragers en/of additieven. 8302297 > N/3-1.514-Kp/Pf/cs Behoort bij O.A. t.n.v. Richter Gedeon Vegyëszeti Gydr R.I te Boedapest/ Hongarije. 'Οζϊ'Φ'ΐ kVr H 2 r1°2C\ H ^kJ R302CXI R2 8302297