HU211986A9 - Szorongásoldó hatású bisz-azabiciklo-vegyületek - Google Patents
Szorongásoldó hatású bisz-azabiciklo-vegyületek Download PDFInfo
- Publication number
- HU211986A9 HU211986A9 HU9500390P HU9500390P HU211986A9 HU 211986 A9 HU211986 A9 HU 211986A9 HU 9500390 P HU9500390 P HU 9500390P HU 9500390 P HU9500390 P HU 9500390P HU 211986 A9 HU211986 A9 HU 211986A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- compound
- group
- dichloromethane
- Prior art date
Links
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 title claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 124
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 34
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 10
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 5
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 5
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 150
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 59
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 51
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 47
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 44
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000047 product Substances 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 31
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 10
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 5
- GXWNSJYVSIJRLS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-methylimidazo[1,2-a]pyrazine Chemical compound CC1=NC(Br)=CN2C=CN=C12 GXWNSJYVSIJRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 2
- ONHPOXROAPYCGT-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1h-pyrido[1,2-a]pyrazine Chemical class C1CNCC2CCCCN21 ONHPOXROAPYCGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 2
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKXWRHACEADHQW-NKWVEPMBSA-N (2R,5S)-1-(cyanomethyl)piperidine-2,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)N(CC#N)C1 QKXWRHACEADHQW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- TZJUVVIWVWFLCD-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-2-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound O=S1(=O)C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCCN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 TZJUVVIWVWFLCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1NCCN2CCCC21 FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKEDZBGZXKTTDZ-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-2-ylpyrimidine Chemical class C1NCCNC1C1=NC=CC=N1 GKEDZBGZXKTTDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUJCWMGBRDBPDL-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethylpiperidine-2,6-dione Chemical group CC1(C)CC(=O)NC(=O)C1 YUJCWMGBRDBPDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJEAHOHAPYWSEB-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrido[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CC=CN2CC=NC=C21 PJEAHOHAPYWSEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFWLMILMVMCJDI-UHFFFAOYSA-N 8-oxaspiro[4.5]decane-7,9-dione Chemical compound C1C(=O)OC(=O)CC11CCCC1 GFWLMILMVMCJDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- FLLFFWFLCHHYNJ-UOERWJHTSA-N C(C)(=O)O.COC(=O)[C@@H]1NC[C@H](CC1)C(=O)OC Chemical compound C(C)(=O)O.COC(=O)[C@@H]1NC[C@H](CC1)C(=O)OC FLLFFWFLCHHYNJ-UOERWJHTSA-N 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000384 adrenergic alpha-2 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N chembl2334586 Chemical compound C1CCC2=CN=C(N)N=C2C2=C1NC1=CC=C(C#CC(C)(O)C)C=C12 DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- DIOQZVSQGTUSAI-NJFSPNSNSA-N decane Chemical class CCCCCCCCC[14CH3] DIOQZVSQGTUSAI-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- TUGSJNQAIMFEDY-UHFFFAOYSA-N dimethyl pyridine-2,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(=O)OC)N=C1 TUGSJNQAIMFEDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229950003599 ipsapirone Drugs 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVPMIMZXDYBCDF-UHFFFAOYSA-N isocinchomeronic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)N=C1 LVPMIMZXDYBCDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A jelen találmány tárgyát bizonyos olyan, az (I) általános képlettel jellemezhető, racém vagy optikailag aktív pirido(l,2a)pirazin-származékok előállítása képezi, amelyek antidepresszáns (a levert kedélyállapotot javító) és anxiolitikus (szorongásoldó) szerekként használhatók. A jelen találmány tárgyát képezik továbbá az ezen vegyületek előállításához köztitermékekként használható (II) és (III) általános képletű vegyületek.
A szorongás és a depresszió olyan, gyakran előforduló kóros állapot, amely az emberiség jelentős részét érinti. E kétféle kóros állapot gyakran együtt fordul elő ugyanazon személynél. Már sok éve ismeretes, hogy embereken a szorongás tüneteit gyakran úgy lehet enyhíteni, hogy bizonyos kémiai hatóanyagokat adagolunk nekik. E hatóanyagokat ebben az össszefüggésben szorongás elleni szereknek, vagy más néven anxiolitikumoknak nevezzük. A modern orvosi gyakorlatban az anxiolitikumok egyik, széles körben alkalmazott családja a benzodiazepinek, mint például a diazepám, ezeknek azonban vannak bizonyos hátrányos sajátságaik is, például a nemkívánatos nyugtató hatásuk. Újabban leírtak egy sor 1 -(2-pirimidinil)-4-[4-(gyűrűs imido)-butil]-piperidin-származékot mint szorongásgátló szert, ezeknek általában nincs nyugtató hatásuk. Ilyen vegyületek például a buspiron, ahol a gyűrűs imidocsoport 4,4-tetrametilén-piperidin-2,6-dion-1 -ilcsoport (Wu és munkatársai, 3 717 634 és 3 907 801 számú amerikai szabadalmi leírások; Casten és munkatársai, 4 182 763 számú amerikai szabadalmi leírás); a gépírón, ahol a gyűrűs imidocsoport 4,4-dimetil-piperidin-2.6-dion-l-il-csoport (Temple, Jr., 4 423 049 számú amerikai szabadalmi leírás) és az ipsapiron, ahol a gyűrűs imidocsoport l.l-dioxo-benzo[d]-izotiazol-3(2H)-on-2-il-csoport (Dömpert és munkatársai, 3 321 969 számú közétett német szabadalmi bejelentés). Lásd még Ishizumi és munkatársai, 4 507 303 és 4 543 355 számú amerikai szabadalmi leírások; Freed és munkatársai, 4 562 255 számú amerikai szabadalmi leírás. Stack és munkatársai. 4 732 983 számú amerikai szabadalmi leírás; és New és munkatársai, 4 524 026 számú amerikai szabadalmi leírás.
Kimutatták, hogy az ilyen hatóanyagoknak, mint a buspiron és a gépírón, anúdepresszáns hatásuk van. Lásd például: Schweizer és munkatársai, Psychopharm. Bull.,
22. 183-185. (1986) és Amsterdam és munkatársai, Current. Therap. Rés., 41,185-193. (1987). Lásd még a 4 788 290 számú amerikai szabadalmi leírást (Stack), amely bizonyos 2-pirimidinil-piperazin-származékokat ismertet, ezeknek egyidejűleg szorongásgátló és antidepresszáns hatásuk van.
A jelen találmány szerinti bisz-azabiciklo-vegyületek in vivő körülmények között általában csak igen kis mértékben serkentik a dopaminerg rendszert, ami arra utal, hogy e vegyületek klinikai alkalmazása esetén csak mérsékelt vagy igen kis mértékű idegrendszeri mellékhatásokra lehet számítani.
A jelen találmány tárgyát képezik továbbá bizonyos bisz-azabiciklusos vegyületek, nevezetesen az (I) általános képletű, ahol
X jelentése nitrogénatom, vagy metincsoport;
Y jelentése (a), (b) vagy (c) képletű csoport, vagy pedig (d) általános képletű csoport, ahol
Z jelentése (e), (f), SCH2 vagy OCH2 képletű csoport, vagy pedig helyettesítetlen, vagy az egyik szénatomon legfeljebb két metilcsoporttal helyettesített -Y’(CH2)n általános képletű csoport, ahol n jelentése 1 vagy 2; és
Y1 jelentése metiléncsoport, NH képletű csoport vagy NCH3 képletű csoport, vegyületek, ezek racém vagy optikailag aktív formái, továbbá gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói.
Az (I) általános képletű vegyületek közül - egyszerű előállíthatóságuk és erős hatásuk révén - előnyösek az Y helyén (d) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek. E csoporton belül, X jelentésétől függetlenül legelőnyösebbek a Z helyén 1,2-etilén-csoportot tartalmazó vegyületek. X jelentése előnyösen nitrogénatom. Legerősebb szorongásoldó hatásuk révén előnyösek az (I) általános képlettel meghatározott abszolút sztereokémiájú, optikailag aktív vegyületek. A leginkább előnyös vegyület a 7S,9a5-2-(2-pirimidinil)7-(szukcinimido-metil )-2,3,4,5,6,7,8,9,9a-oktahidrolH-pirido[l,2-a]pirazin, vagyis azon, optikailag aktív (I) általános képletű vegyület, ahol
X jelentése hidrogénatom,
Y jelentése (d) általános képletű csoport, ahol
Z jelentése Y'(CH2)n általános képletű csoport, ahol
Y1 jelentése metiléncsoport, és n jelentése 1.
A jelen leírásban az I. U. P. A. C. szerves kémiai nevezéktanát alkalmazzuk (Nomenclature of Organic Chemistry, 1979, Pergammon Press, New York). A jelen találmány szerinti bisz-azabiciklusos vegyületeket elnevezhetjük még perhidro-lH-pirido[l,2-a]pirazin-származékoknak, 2,4a-diazaperhidro-naftalin-származékoknak vagy l,4-diazabiciklo[5.5.0]dekán-származékoknak.
Az említett, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók lehetnek például, de nem kizárólag hidrokloridok, nitrátok, szulfátok, foszfátok, p-toluolszulfonátok vagy szukcinátok.
A találmány körébe tartoznak továbbá az olyan gyógyászati készítmények, amelyek lényeges hatóanyagukként valamely (I) általános képletű vegyületnek a szorongásoldó vagy antidepresszáns hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét tartalmazzák, egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyag kíséretében. Embereken kezelhetjük a fokozott szorongást vagy depreszsziót oly módon, hogy az említett embernek egy (I) általános képletű vegyületnek a szorongásoldó vagy antidepresszáns hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét adagoljuk.
A találmány tárgyát képezik továbbá az (I) általános képletű vegyületek előállításához köztitermékekként használható vegyületek, így a (II) általános képletű racém vegyületek, ahol a (II) általános képletben
A jelentése hidrogénatom;
HU 211 986 A9
B jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport; és
X1 jelentése karbonilcsoport; vagy
A jelentése hidrogénatom vagy (g) általános képletű csoport;
X jelentése nitrogénatom vagy metincsoport;
XI jelentése metiléncsoport; és
B jelentése hidroxi-metil-csoport, vagy pedig A jelentése (g) általános képletű csoport;
X1 jelentése metiléncsoport;
B jelentése Y2CH2 általános képletű csoport; és Y2 jelentése hidroxilcsoport, RSO2O általános képletű csoport, aminocsoport, azidocsoport vagy (h) képletű csoport; és
R jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, fenilcsoport vagy tolilcsoport.
A találmány tárgyát képezik a köztitermékként használható (III) általános képletű, ahol
X jelentése nitrogénatom vagy metincsoport;
Y3 jelentése hidroxilcsoport, RSO2O- vagy R'COOáltalános képletű csoport vagy aminocsoport;
R jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, fenilcsoport vagy tolilcsoport; és
R1 jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; optikailag aktív vegyületek, valamint az Y3 helyén aminocsoportot tartalmazó ilyen vegyületeknek egy optikailag aktív savval képzett sói is. Előnyös ilyen sók a (-)-mandulasavval képzett sók.
Az (I) általános képletű vegyületeket többféle módszerrel is egyszerűen előállíthatjuk. Az egyik általános módszer, amely az előnyös módszer az összes racém vegyület, valamint az Y helyén imidocsoporttól eltérő csoportot tartalmazó, optikailag aktív vegyületek előállítására. abban áll, hogy egy racém vagy optikailag aktív (IV) általános képletű, ahol
R és X jelentése a fenti, vegyület szulfonát-észter-csoportját egy Y anionra cseréljük, ahol Y jelentése a fenti,
Y egy MY általános képletű só anionja, és M jelentése a legegyszerűbb esetben egy alkálifémion, mint például nátrium-ion.
Ha a kívánt só a kereskedelemben nem kapható, amint ez gyakran előfordul, a kívánt sót kényelmesen előállíthatjuk közvetlenül a reakcióelegyben, a nátriumsó formájában, például irreverzíbilis (megfordíthatatlan) módon úgy, hogy nátrium-hidridet egy Y-H általános képletű vegyülettel reagáltatunk, vagy pedig reverzibilis (megfordítható) módon úgy, hogy bázisként egy nem nukleofil vegyületet, például nátriumkarbonátot viszünk reakcióba. Ez az eljárás jellemző általában az ilyen helyettesítési reakciókra. Szokásosan valamely, a reakcióra nézve semleges oldószerben, előnyösen aprotikus oldószerben végzik, amely mindenesetre kevésbé savas jellegű, mint az Y-H általános képletű vegyület. A jelen esetben különösen jól használható oldószerek például az acetonitril és a dimetilformamid. A hőmérséklet általában nem döntő jelentőségű ebben az eljárásban, de ahhoz, hogy célszerűen rövid idő alatt teljes átalakulást lehessen elérni, általában előnyösen magas hőmérsékleten, például 90120 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Ugyancsak abból a célból, hogy ez a másodrendű helyettesítési reakció célszerűen rövid idő alatt lejátszódjon, az egyik reagenst, mégpedig általában a könnyebben hozzáférhető MY általános képletű sót molárisán fölöslegben alkalmazzuk. R helyén előnyösen metilcsoportot alkalmazunk, miután a mezilát-észtert könnyű elkészíteni, és miután a mezilát-aniont könnyen ki lehet cserélni. A terméket általában valamely önmagában ismert módszerrel, így az oldószer ledesztillálása, betöményítése, kirázás, kromatografálás és/vagy kristályosítás útján különítjük el, és ha közvetlenül el kívánjuk készíteni valamely savaddiciós sót, akkor a megfelelő sav kívánt mennyiségét is felhasználhatjuk, például ha a monohidrokloridot kívánjuk előállítani, akkor molárisán 1 egyenértéknyi mennyiségű sósavat használunk.
Az előző bekezdésben és a jelen leírás más helyein is, a „reakcióra nézve semleges oldószer” kifejezés olyan oldószerre utal, amely nem lép olyan kölcsönhatásba a reagensekkel, köztitermékekkel vagy termékekkel, amely hátrányosan befolyásolja a kívánt termék hozamát.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló második általános módszer abban áll, hogy valamely (V) általános képletű, ahol
X jelentése a fenti, alkoholt közvetlenül kapcsolunk egy YH általános képletű, ahol
Y jelentése a fenti, heterociklussal vagy imiddel. A kapcsolási reakcióhoz kondenzálószerként előnyösen azodikarbonsav-dietilészter és trifenil-foszfin körülbelül 1:1 mólarányú keverékét használjuk. Általában e reagensek 2-2,1 mól egyenértéknyi mennyiségét használjuk, ha az YH általános képletű vegyület és az (V) általános képletű vegyület molárisán egyenértékű mennyiségeit kapcsoljuk. Az ezen reakcióhoz használt, előnyös oldószerek a viszonylag poláros éterek, mint például a tetrahdirofurán, dioxán és 1,2-dimetoxi-etán, ahol különösen jól használható ezek közül a tetrahidrofurán. A hőmérséklet nem döntő jelentőségű, de előnyösen a szobahőmérsékletnél valamivel magasabb hőmérsékletet (például a tetrahidrofurán forrpontját) alkalmazunk, hogy a reakció egy célszerűen rövid idő alatt teljesen lejátszódjon.
Az Y helyén imidocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket általában úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (VI) általános képletű, ahol X jelentése a fenti, amint egy (VII) általános képletű, ahol
Z jelentése a fenti, anhidriddel reagáltatunk. Ez az előnyös módszer az optikailag aktív, olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
Y jelentése imidocsoport (kizárva azokat a vegyületeket, ahol a Z csoport NH- csoportot tartalmaz, ahol az anhidrid polimerizációra képes).
Ez utóbbi módszer szerint a (VI) általános képletű amint és a (VII) általános képletű anhidridet általában
HU 211 986 A9 molárisán körülbelül egyenértékű mennyiségekben, valamely, a reakcióra nézve semleges oldószerben, körülbelül 100-160 ’C hőmérsékleten melegítjük. Különösen jól alkalmazható oldószer e célra a körülbelül 138-142 ’C tartományban forró xilol (izomerkeverék). E reakciót általában kényelmesen elvégezhetjük az említett xilol (izomerkeverék) forrpontján. A fenti reakcióhoz szükséges racém és optikailag aktív kiindulási vegyületeket, vagyis a (IV), (V) és (VI) általános képletü vegyületeket az A-reakcióvázlaton összefoglalt szintézisutakon állíthatjuk elő. Habár a különféle köztitermékek szintézisútja új, az egyes kémiai lépések általában ismert kémiai átalakításokkal analógok. Az ezen reakciókhoz általánosan használható, alkalmas reakciókörülményeket megtalálhatjuk a korábbi szakirodalomban. A különösen jól alkalmazható reakciókörülményeket az alábbi példákban imertetjük.
Az (I) általános képletü vegyületek szorongásoldó hatását a konfliktustűrés Vogel-féle vizsgálatával mutathatjuk ki és mérhetjük meg, lásd Vogel és munkatársai, Psychopharmacologia, 21, 1 (1971). E vizsgálatban patkányoktól 48 órán át megvonjuk a vizet, majd egy elektromos feszültség alatt álló itatócsövön át adunk nekik vizet. Meghatározzuk, hogy a vizsgált vegyülettel kezel patkányok (kezelt csoport) hányszor isznak vizet (és kapnak elektromos ütést) 10 perc alatt. A kapott értéket összehasonlítjuk a kontrollállatokra, tehát a vizsgált vegyülettel nem kezelt állatokra megfigyelt értékkel. A kezelt állatok többször isznak vizet, mint a kontrollállatok, a számérték növekedése jellemző a vizsgált vegyület szorongásidő hatására.
Az (1) általános képletü vegyületek antidepresszáns hatását úgy mérjük, hogy meghatározzuk, milyen mértékben enyhítik patkányokon a clonidinnel kiváltott, csökkent mozgáskészséget. E vizsgálatban a patkányoknak 4 napon át naponta egyszer orálisan (szájon át) beadjuk a vizsgált vegyületet vagy a vivőanyagot. 24 órával az utolsó kezelés után a vivőanyaggal kezelt kontrollcsoport felének, valamint az összes többi állatnak egy másik vivőanyagban szubkután (bőr alá) beadunk 0.1 mg-kg clonidint. A kontrollcsoport másik fele csak vivőanyagot kap, ugyancsak szubkután. Ezután 6 órán át mérjük a vízszintes irányú lokomotoros (mozgási) aktivitást. A clonidin szignifikáns módon csökkenti a felderítő aktivitást (az áthaladások számát). E hatás szignifikánsan kisebb mértékű a jelen találmány szerinti vizsgált vegyületekkel kezelt patkányoknál. Több tanulmányban kimutatták, hogy a klinikailag hatásos antidepresszánsok mérséklik az alfa2-adrenerg agonista hatású clonidin által kiváltott magatartási válaszreakciókat, lásd például Cohen és munkatársai, Eur. J. Pharmacol., 81, 145-148 (1982); Pilc és munkatársai, Brain Rés., 238, 499-504 (1982) és Eur. J. Pharmacol.. SO, 109-113 (1982).
Ha embereken a szorongás és/vagy depresszió tüneteit kívánjuk enyhíteni, akkor e célra valamely (I) általános képletü vegyületnek vagy gyógyászatllag elfogadható sójának a szorongásoldó vagy antidepreszszáns hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét, mégpedig naponta körülbelül 2 mg és 200 mg közötti mennyiségét adjuk be, egyszeri vagy megosztott dózisokban. Különös esetekben a fenti tartományon kívül eső dózisokat is előírhat a kezelő orvos. A hatóanyagokat általában előnyösen orálisan adagoljuk, de különleges esetekben parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével), például intramuszkulárisan (izomba), intravénásán (vénába) vagy intradermálisan (bőrbe) is adagolhatjuk azokat. Ilyen különleges esetnek tekinthetjük például azt, ha az orális felszívódás nem kielégítő, például valamely betegség eredményeképpen, vagy pedig ha a beteg nem tud nyelni.
A jelen találmány szerinti vegyületeket általában olyan gyógyászati készítmények formájában adagoljuk, amelyek legalább egy (I) általános képletü vegyületet vagy ennek sóját tartalmazzák, egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyag vagy hígítószer kíséretében. Az ilyen készítményeket általában a szokásos, önmagában ismert módszerekkel készítjük el, szilárd vagy cseppfolyós halmazállapotú vivőanyagok vagy hígítószerek felhasználásával, a kívánt adagolási módnak megfelelően: orális adagolás céljára tablettákat, kemény- vagy lágyzselatinból készült kapszulákat, szuszpenziókat, granulátumokat, porokat és más, hasonlókat; míg parenterális adagolás céljára injektálható oldatokat vagy szuszpenziókat és más, hasonlókat alkalmazunk.
A jelen találmány szerinti eljárást a továbbiakban a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük.
/. példa cisz-2-(2-Pirimidinil)-7-(szukcinimido-metil)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-lH-pirido[l,2-a]pirazin
A) módszer
Egy nyílt lánggal megszárított lombikba, amelyet mágneses keverővei és nitrogén bevezetésére alkalmas csővel szerelünk fel, bemérünk 0,95 g (9,6 mmól) szukcinimidet és 25 ml vízmentes dimetil-formamidot. Az elegyhez egyszerre hozzáadunk 0,49 g (12,2 mmól) nátrium-hidridet (60%-os. ásványi olajjal készült diszperzió), és a reakcióelegyet 1 órán át 70 ’C hőmérsékleten keverjük. Utána hozzáadunk 1,56 g (4,8 mmól) cisz-7-(metán-szulfoniloxi-metil)-2-(2-pirimidinil)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-lH-pirido[l,2-a]pirazint, és az elegyet 18 órán át 110 ’C hőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a kapott szilárd anyagot feloldjuk 25 ml diklórmetánban. Az oldathoz hozzáadunk vele azonos térfogatú vizet, és a kétfázisú elegy pH-ját erélyes keverés közben 6 normál sósavval 2,0-re állítjuk. A szerves részt elválasztjuk, majd ismét pH = 2,0-nél, vele azonos térfogatú vízzel kirázzuk. Végül a szerves részt pH - 10,0-nél (telített nátrium-karbonát-oldat) vele azonos térfogatú vízzel kirázzuk. A lúgos vizes részt elválasztjuk, és kétszer 150 ml diklór-metánnal kirázzuk. Ez utóbbi szerves részeket egyesítjük, aktívszénnel kezeljük, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon színtelen, amorf, habos anyagot kapunk, amelyet 35 ml izopropanolból kristályosítunk. Ily módon színtelen,
HU 211 986 A9 kristályos anyag formájában 1,14 g (hozam: 72%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 183-184 °C. Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,43 (futtató elegy: diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegye). Nagyfelbontású tömegspektrum: 329, 1906, számított molekulatömeg: 329,1854.
l3C-NMR-spektrum (250 MHz, CDC13), delta: 177,4,
161,4, 157,7, 109,6, 61,0, 57,9, 54,7, 48,8, 43,5,
40,7, 32,2, 28,1, 24,9, 24,4.
B) módszer
262 mg (1,0 mmól) trifenil-foszfin és 0,174 ml (192 mg, 1,05 mmól) azodikarbonsav-dietil-észter 8 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához, mágneses keverőn keverve 1 óra alatt hozzácsepegtetjük 99 mg (1,0 mmól) szukcinimid és 248 mg (1,0 mmól) cisz-7(hidroxi-metil)-2-(2-pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-lH-pirido[l,2-a]pirazin 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az elegyet 18 órán át forraljuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és az olajos maradékot feloldjuk 35 ml diklór-metán és 35 ml víz kétfázisú elegyében. Az elegy pH-ját erélyes keverés közben 6 normál sósavval 2-re állítjuk, majd a két fázist szétválasztjuk. A szerves részhez 10 ml vizet adunk, és a kétfázisú elegy pH-ját a fentihez hasonló módon 2-re állítjuk. A két savas vizes részt egyesítjük, vele azonos térfogatú diklór-metánnal keverjük, és a kétfázisú elegy pH-ját telített nátriumkarbonát-oldattal 10-re állítjuk. A vizes részt elválasztjuk, és kétszer 50 ml tiszta diklór-metánnal kirázzuk. Ez utóbbi három szerves részt egyesítjük, aktívszénnel kezeljük, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot izopropanolból kristályosítjuk, ily módon 31 mg (hozam: 9,5%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely azonos az A) módszerrel kapott termékkel.
C) módszer
149 mg (0,6 mmól) cisz-7-(amino-metil)-2-(2-pirimidinil )-2,3,4,6,7.8,9,9a-oktahidro-l H-pirido[l,2-a]pirazin és 60 mg (0,6 mmól) borostánykősav-anhidrid 9 ml xilollal (izomerkeverék, állandó forrpont-tartománya: 138-142 ’C) készült oldatát 18 órán át forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és az olajos maradékot feloldjuk 30 ml diklór-metánban. Az oldathoz hozzáadunk vele azonos térfogatú vizet, és a kétfázisú elegy pH-ját erélyes keverés közben 6 normál sósavval 2,0-re állítjuk. A fázisokat szétválasztjuk, és a szerves részt pH = 2-nél ismét vízzel kirázzuk. Az egyesített savas kivonatokat 40 ml diklór-metánnal keverjük, és az elegy pH-ját telített nátrium-karbonát-oldattal 10,0re állítjuk. Ezután a fázisokat szétválasztjuk, és a vizes részt kétszer 40 ml tiszta diklór-metánnal kirázzuk. A lúgos körülmények között kapott szerves részeket egyesítjük, aktívszénnel kezeljük, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A szilárd maradékot 7 ml izopropanolból kristályosítva színtelen, kristályos anyag formájában 164 mg (hozam: 83%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely azonos az A) módszerrel és B) módszerrel kapott termékkel.
2. példa cisz-7-( Helyettesített metil)-2-(2-pirimidinil)2,3,4.6,7,8,9,9a-oktahidro-1 H-pirido[ ] ,2-ajpirazinok
Az alábbi megadott, további (I) általános képletű vegyületeket az 1. példa A) módszerében leírt módon eljárva, a szukcinimid helyett a megfelelő imidet vagy heterociklust használva állítjuk elő. Az alábbiakban megadjuk az Y helyén szereplő csoportot, a vegyület hozamát és fizikai-kémiai jellemzőit. A l3-C-NMR-spektrum adatokat 300 MHz-nél, kloroformos oldatban kaptuk, ha külön másképp nem adjuk meg. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatokhoz - ha külön másképp nem adjuk meg - futtató elegyként diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyét használjuk, a futtatást 0,25 mm rétegvastagságú 60F254 lemezeken végezzük.
Y jelentése 3,3,4-trimetil-szukcinimido-csoport Hozam: 9,7%.
Kristályosító oldószer: etil-acetát és hexán elegye. Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,58 Nagyfelbontású tömegspektrum: 371,2274. számított molekulatömeg 371,2321. l3C-NMR-spektrum: 183,2, 179,4, 161,3, 157,6, 109,5,
60,9, 57,9, 54,7, 48,8, 45,8, 43,5. 43,0, 40,2, 32,3,
32.1, 24,7, 24,3, 21,2, 10,2.
Y jelentése tiazolidin-2-4-dion-3-il-csoport Hozam: 19,5%, amorf.
Nagyfelbontású tömegspektrum: 347,1478, számított molekulatömeg: 347,1426. l3C-NMR-spektrum: 171,9, 171,6. 161,3, 157,6, 109,6,
60,9, 57,8, 54,7, 48,9, 43,9, 43.6, 33,7, 32,2, 24,9,
24.5,
Y jelentése mezo-3,4-dimetil-szukcinimido-csoport Hozam: 50%
Kristályosító oldószer: diklór-metán és izopropanol elegye.
Op.: 141-142 ’C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,56 13C-NMR-spektrum (250 MHz): 179,7, 161,5, 157,7,
109.5, 61,1, 58,0, 54,8, 49.0, 43,7, 43,0, 40.6, 32,3,
25,0, 24,5, 15,2.
Y jelentése 3-metil-szukcinimido-esoport
Hozam: 46,5%
Kristályosító oldószer: diklór-metán és izopropanol elegye.
Op.: 168-172 ’C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-érléke: 0,51. Nagyfelbontású tömegspektrum: 344,2011, számított molekulatömeg 344,2086. l3C-NMR-spektrum (250 MHz): 180,7, 176,7, 161,5,
157.1, 109,6, 61,1, 58,1, 54,8, 49,0, 43,7, 40,7,
36.5, 34,6, 32,3, 25,0, 24,5, 17,0.
Y jelentése 3-metil-imidazolidin-2,5-dion-1 -il-csoport Hozam: 28,9%.
Kristályosító oldószer: dietil-éter.
Op.: 106-108 ’C
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,42.
Nagyfelbontású tömegspektrum: 344,1968, számított molekulatömeg: 344,1960.
HU 211 986 A9 13C-NMR-spektrum: 170,0, 161,3, 157,7, 157,1, 109,5, 61,0, 57,9, 54,8, 51,6, 48,9, 43,6, 40,9, 32,5, 29,6,
24,8, 24,4.
Y jelentése 3-azabiciklo[ 3.2.1 ]oktán-2,4-dion-3-ilcsoport
Hozam: 21%.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,44. Nagyfelbontású tömegspektrum: 369,2205, számított molekulatömeg: 369,2167. 13C-NMR-spektrum: 176,7, 161,2, 157,6, 109,4, 60,9,
58,3, 54,7, 48,8, 44,8, 44,7, 43,5, 40,5, 32,5, 32,4, 27,1(2), 24,8, 24,7.
Y jelentése piperidin-2,6-dion-l-il-csoport Hozam: 10%.
Kristályosító oldószer: diklór-metán és hexán elegye. Op.: 146-148 °C
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,37. Nagyfelbontású tömegspektrum: 343,2011, számított molekulatömeg: 343,2011. l3C-NMR-spektrum: 172,7, 161,4, 157,7, 109,5, 61,1,
58.5. 54,8, 48,9. 43,6, 41,4, 33,0, 32,7, 25,0, 24,8,
17,2.
Y jelentése 4,4-dimetil-piperidin-2,6-dion-l-il-csoport
Hozam: 14,5%.
Kristályosító oldószer: etil-acetát.
Op.: 212-213 ’C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,51. Nagyfelbontású tömegspektrum: 371,2276, számított molekulatömeg: 371,2322. l3C-NMR-spektrum: 172,2, 161,4, 157,7, 109,5. 61,1.
58.6. 54.9. 48,9, 46.5, 43,6, 41,5, 32,9, 29,0, 27,7,
25.1, 24,8.
Y jelentése 8-azaspiro[4.5Jdekán-7,9-dion-8-il-csoport
Hozam. 31.9%.
Kristályosító oldószer: izopropanol.
Op.: 172-173 ’C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,49. Nagyfelbontású tömegspektrum: 397,2450, számított molekulatömeg: 397,2480. l3C-NMR-spektrum (250 MHz): 172,4, 161,4, 157,7,
109,5, 61,1, 58,5, 54,9, 48,9, 45,0, 43,5, 41,5, 39,4,
37.6. 32,9, 25,0, 24,7, 24,2.
Y jelentése 5,5-dimetil-oxazolidin-2,4-dion-3-il-csoport
Hozam: 20,8%.
Kristályosító oldószer: etil-acetát és hexán elegye.
Op.: 162-163 ’C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,65. Nagyfelbontású tömegspektrum: 359,1936, számított molekulatömeg: 359,1957. l3C-NMR-spektrum: 176,1, 161,2, 157,5, 154,6, 109,5,
83.2, 60,8, 57,5, 54,6, 48,8, 43,5, 41,5, 32,0, 24,6,
24.3, 23,5, 23,4.
Y jelentése imidazolidin-2,5-dion-l-il-csoport Hozam: 33,6%.
Kristályosító oldószer: diklór-metán és dietil-éter elegye.
Op.. 191-192 ’C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,30. Nagyfelbontású tömegspektrum: 330,1804, számított molekulatömeg: 330,1804. ,3C-NMR-spektrum: 171,8, 161,3, 159,1, 157,6, 109,6,
61,0, 57,7, 54,7, 48,9, 46,4, 43,5, 40,4, 32,4, 24,7,
24,4.
Y jelentése 3,3-dimetil-szukcinimido-csoport Hozam: 55,6%.
Kristályosító oldószer: diklór-metán és diizopropil-éter elegye.
Op.: 145-147 ’C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,53. Nagyfelbontású tömegspektrum: 357,2126. számított molekulatömeg: 357,2164. l3C-NMR-spektrum: 183,4, 175,9, 161,3, 157,6, 109,5,
61,0, 57,9, 54,7, 48,8, 43,5(2), 40,4, 39,8, 32,2,
25.6, 24,8, 24,4.
Y jelentése pirazolocsöpört
Hozam: 23,8%.
Kristályosító oldószer: dietil-éter.
Op.: 86-88 ’C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,46. Nagyfelbontású tömegspektrum: 298,1895, számított molekulatömeg: 298,1906. ,3C-NMR-spektrum: 161,3, 157,8, 139,4, 129,8, 109,7,
104,8, 61,0, 56,6, 54,7, 53,0, 49,0, 43,6, 34,6, 25,0,
24.7.
Y jelentése 1,2,4-triazol-l-il-csoport
Hozam: 62,3%.
Kristályosító oldószer: etil-acetát és hexán elegye.
Op.: 150-152’C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,37. Nagyfelbontású tómegspektrum: 299,1853, számított molekulatömeg: 299,1858. 13C-NMR-spektrum: 161,3, 157,6, 152,0, 145,7, 109,8,
60,9, 56,2, 54,6, 50,4. 48,9, 43,6, 33,9, 24,9, 24,6.
Y jelentése 4,4-dimetil-imidazolidin-2,5-dion-l-ilcsoport
Hozam: 25%.
Kristályosító oldószer: diklór-metán és dietil-éter elegye.
Op.: 189-190’C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,35. Nagyfelbontású tömegspektrum: 358,2074, számított molekulatömeg: 358,2000. 13C-NMR-spektrum: 177,8, 161,2, 157,6, 156,9, 109,5,
60,9, 58,4, 57,6, 54,6, 48,8, 43,5, 40,0, 32,3, 25,0,
24.6, 24,3.
Y jelentése tetrazol-2-il-csopon
Hozam: 30,5%, amorf anyag.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rpértéke: 0,64. Nagyfelbontású tömegspektrum: 300,1792, számított molekulatömeg: 300,1809. ,3C-NMR-spektrum: 161,2, 157,5, 152,8, 109,6, 60,8,
56.6, 54,5, 54,1, 48,8, 43,5, 34,3, 24,9, 24,4.
Y jelentése 4,5-dihidro-lH,3H-pirimidin-2,6-dion-lil-csoport
Hozam: 46%.
Kristályosító oldószer: izopropanol és dietil-éter elegye.
HU 211 986 A9
Op.: 190-192 ’C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,36. Nagyfelbontású tömegspektrum: 344,1919, számított molekulatömeg: 344,1960. 13C-NMR-spektrum: 169,8, 161,4, 157,7, 155,5, 109,5,
61.1, 58,4, 54,9, 48,9, 43,6, 42,0, 35,3, 33,0 31,8,
25,4, 24,8.
Y jelentése 5-metil-4,5-dihidro-lH,3H-pirimidin-2,6dion-l-il-csoport
Hozam: 23%.
Kristályosító oldószer: etanol.
Op.: 201-202 ’C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,35. Nagyfelbontású tömegspektrum: 358,2118, számított molekulatömeg: 358,2117. l3C-NMR-spektrum: 172,9, 161,4, 157,7, 155,4, 109,5,
61.1, 58,4, 54,9, 48,9, 43,6, 42,4. 42,3, 42,1, 35,8,
33.2, 33,0 24,9, 13,4 (a nagyszámú csúcs a diasztereomerek jelenlétére vezethető vissza).
Y jelentése 4-metil-4,5-dihidro-lH,3H-pirimidin-2,6dion-l-il-csoport
Hozam: 55%.
Kristályosító oldószer: diklór-metán és dietil-éter elegyeOp.: 202-208 ’C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,38. Nagyfelbontású tömegspektrum: 358,2128, számított molekulatömeg: 358.2117. 13C-NMR-spektrum: 169,6, 161,4, 157,7, 155,2, 109,5,
61,1, 58.4, 54,9, 48.9, 43,5, 42,4, 42,0, 39,3, 33,2,
32,9, 24,9, 24,8. 20,8 (a nagyszámú csúcs a diasztereomerek jelenlétére vezethető vissza).
3. példa cisz-7-lHelyettesített metilj-2-(2-piridil)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-lH-pirido[ 1,2-aJpirazinok
A 2-(2-pirimidinil)-mezilát-észter helyett az analóg 2-(2-piridil)-mezilát-észtert használva, és az 1. példa A) módszerében leírt módon eljárva állítjuk elő az alábbi Y csoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket (a vegyületeket a 2. példában megadott módon jellemezzük).
Y jelentése 3-metil-inudazolidin-2,5-dion-l-il-csoport Hozam: 8,9%.
Kristályosító oldószer: diklór-metán és diizopropil-éter elegye.
Op.: 142-143 ’C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,43. Nagyfelbontású tömegspektrum: 343,1978, számított molekulatömeg: 343,2018. l3C-NMR-spektrum: 170.0, 159,2, 157,0, 147,8, 137,3,
112,8. 106.8, 60,7, 57,7, 54,6. 51,5, 50,5, 45,0,
40,7. 32,5, 29,5, 24,7, 24,5.
Y jelentése 4,4-dimetil-piperidin-2,6-dion-]-il-csoport
Hozam: 31,7%.
Kristályosító oldószer: dietil-éter.
Op.: 134-135 ’C.
Nagyfelbontású tömegspektrum: 370,2321, számított molekulatömeg: 370,2368. 13C-NMR-spektrum: 172,2, 159,3, 147,9, 137,4, 112,9,
106,9, 60,9, 58,5, 54,8, 50,6, 46,5, 45,0, 41,5, 32,9,
29,1,27,7, 25,1,24,9.
Y jelentése szukcinimidocsoport
Hozam: 36,3%.
Kristályosító oldószer: diklór-metán és dietil-éter elegye·
Op.: 164-165 ’C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,41. Nagyfelbontású tömegspektrum: 328,1880, számított molekulatömeg: 328,1899. 13C-NMR-spektrum: 177,4, 159,2, 147,8, 137,3, 112,9,
106.8, 60,7, 57,9, 54,6, 50,5, 45,0, 40,6, 32,1,28,1,
24.8. 24,5.
Y jelentése 8-azaspiro[4.5]dekán-7,9-dion-8-il-csoport
Hozam: 25,3%.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,42 (futtató oldószer: etil-acetát).
Nagyfelbontású tömegspektrum: 396,2562, számított molekulatömeg: 396,2525. l3C-NMR-spektrum: 172,4, 159,3, 147,9, 137,3, 112,9,
106,9, 60,9, 58,5, 54,8, 50.6, 45,0(2), 41.5, 39,3,
37.6, 32,9, 25,0, 24,9, 24,2.
Y jelentése 5,5-dimetil-oxazolidin-2,4-dion-3-il-csoport
Hozam: 27,3%.
Kristályosító oldószer: diklór-metán és dietil-éter elegye·
Op.: 171-173 ’C.
Nagyfelbontású tömegspektrum: 358.2040, számított molekulatömeg: 358,2005.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke: 0,56. 13C-NMR-spektrum: 176,3, 159,2, 154.8, 147,9. 137,4,
113,0, 106,9, 83,4, 60,7, 57,5, 54,6, 50,6, 45,1,
41.6, 32,1, 24,7, 24,5, 23,6(2).
Y jelentése 4-metil-szukcinimido-csoport Hozam: 28%
Kristályosító oldószer: izopropil-alkohol.
Op.: 145-150 ’C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,47. Nagyfelbontású tömegspektrum: 342,2036, számított molekulatömeg: 342,2056. 13C-NMR-spektrum: 180,8, 176,6, 159,3, 147,9, 137,4,
113,0, 106,9. 60,9, 58,0. 54,7, 50,7, 45,1, 40,6,
36.4, 34,6, 32,3,24,9, 24,6, 16,9.
Y jelentése tetrazolocsoport
Hozam: 36%, amorf anyag.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,48 (futtató oldószer: etil-acetát).
Nagyfelbontású tömegspektrum: 299,1778, számított molekulatömeg: 299,1859. l3C-NMR-spektrum: 159,1, 152,7, 147,8, 137,3, 113,0,
106,9, 60,6, 56,6, 54,4, 54,1, 50,5, 45,1, 34,3, 24,9,
24.5.
Y jelentése 4,4-dimetil-szukcinimido-csoport Hozam: 40%.
Kristályosító oldószer: etil-acetát és hexán elegye.
HU 211 986 A9
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,45 (futtató oldószer: etil-acetát).
Nagyfelbontású tömegspektrum: 356,2230, számított molekulatömeg: 356,2218. 13C-NMR-spektrum: 183,5, 176,0, 159,3, 147,9, 137,4,
113,0, 106,9, 60,9, 57,9, 54,7, 50,6, 45,1, 43,6,
40.6, 39,9, 32,3, 25,6(2), 24,8, 24,6.
Y jelentése 4,4-dimetil-imidazolidin-2,5-dion-]-ilcsoport
Hozam: 37%.
Kristályosító oldószer: diklór-metán és diizopropil-éter elegye.
Op.: 170-171 ’CVékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,28 (futtató oldószer: etil-acetát).
Nagyfelbontású tömegspektrum: 357,2203, számított molekulatömeg: 357,2166. l3C-NMR-spektrum: 177,8, 159,3, 157,0, 147,9, 137,5,
113,0, 107,0. 60,9, 58,6, 57,7, 54,7, 50,7, 45,1,
40,3, 32,5. 25,1(2), 24,7,24,6.
Y jelentése imidazolidin-2,5-dion-I-il-csoport Hozam: 45%.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,22. Nagyfelbontású tömegspektrum: 329,1903, számított molekulatömeg: 329,1854. l3C-NMR-spektrum: 171,9, 159,3, 159,1, 147,8, 137,5,
113.1. 107,1, 60,8, 57,7, 54,6, 50,7, 46,5. 45,1,
40.5, 32.4, 24.7, 24,6.
Y jelentése 1,2,4-triazol-1 -il-csoport
Hozam: 18,7%.
Kristályosító oldószer: diizopropil-éter és hexán elegye.
Op.: 109-110’C.
Nagyfelbontású tömegspektrum: 298,1943, számított molekulatömeg: 298,1906. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke: 0,37. 13C-NMR-spektrum (250 MHz): 159,2, 152,1, 147,9,
143.6, 137,4. 113,2, 107,0. 60,8, 56,2, 54,6, 50,6,
50.5, 45.2. 33,9, 25,0, 24,7.
Y jelentése piperidin-2,6-dion-J-il-csoport Hozam: 22,8%.
Kristályosító oldószer: diklór-metán és diizopropil-éter elegye.
Op.: 114-115 ’C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,44. Nagyfelbontású tömegspektrum: 342,2043, számított molekulatömeg: 342,2055. 13C-NMR-spektrum (250 MHz): 172,8, 159,3, 147,9,
137,4, 112,9, 106,9, 60,9, 58,4, 54,8, 50,6, 45,0, 41.5,33,0,32,8, 25,0(2), 17,2.
Y jelentése 4-metil-4,5-dihidro-]H,3H-pirimidin-2,6dion-1 -il-csoport
Hozam: 47%.
Kristályosító oldószer: izopropanol.
Op.: 184-186 ’C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,35. Nagyfelbontású tömegspektrum: 357,2155, számított molekulatömeg: 357,2164. 13C-NMR-spektrum: 169,6, 159,3, 155,0, 147,9, 137,4,
112,9, 106,9, 60,9, 58,3, 54,8, 50,6, 45,0, 42,4,
42.1, 39,4, 33,2, 32,9, 24,9, 20,8 (a nagyszámú csúcs a diasztereomerek jelenlétére vezethető viszsza).
Y jelentése 5-metil-4,5-dihidro-JH,3H-pirimidin-2,6dion-1-il-csoport
Hozam: 40%.
Kristályosító oldószer: izopropanol
Op.: 182-183 ’C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,34. Nagyfelbontású tömegspektrum: 357,2147, számított molekulatömeg: 357,2165. 13C-NMR-spektrum: 172,9, 159,4, 155,5, 147,9, 137,4,
113,0, 107,0, 60,9, 58,4, 54,8, 50,6, 45,1, 42,4,
42.3, 42,0, 35,7, 33,3, 33,0, 25,0, 13,4.
Y jelentése dihidro-IH,3H-pirimidin-2,6-dion-l-ilcsoport
Hozam: 67%.
Kristályosító oldószer: izopropanolOp.: 190-191 ’C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,28. Nagyfelbontású tömegspektrum: 343,1975, számított molekulatömeg: 343,2011. l3C-NMR-spektrum: 169,8, 159,4, 155,4, 147,9, 137,4,
113,0, 107,0, 60,9, 58,3, 54,8, 50,6, 45,1, 42,0,
35.3, 33,0, 31,8, 25,0, 24,9.
Y jelentése tiazolidin-2,4-dion-3-il-csoport Hozam: 63%.
Kristályosító oldószer: izopropanol.
Op.: 159-160’C.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,47 (futtató elegy: etil-acetát és metanol 19:1 arányú elegye).
Nagyfelbontású tömegspektrum: 346,1528, számított molekulatömeg: 346,1463. l3C-NMR-spektrum: 171,9, 171,7, 159,3, 148,0, 137,5,
113.1, 107,0, 60,8, 57,8, 54,6, 50,6, 45,1, 44,0,
33,7, 32,2, 24,9, 24,6.
4. példa cisz-7-(Szukcinimido-metil )-2-( 2-piridil)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-J H -pír idő/ J,2-aJpi razirt
Az 1. példa B) módszerében leírt módon eljárva, és 247 mg (1,0 mmól) cisz-7-(hidroxi-metil)-2-(2-piridil)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1 H-pirido[ 1,2-a]pirazinból és szukcinimidből kiindulva 231 mg (hozam: 70%) cím szerinti vegyületet kapunk, melyet izopropanolból kristályosítunk. Ez a vegyület azonos az előző példában leírt módon előállított vegyülettel.
5. példa cisz-7-[(8-Azaspiro[4.5]dekán-7,9-dion-8-il)-metil/-2-(2-pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidroJH-pirido/1,2-a /pirazin
Az 1. példa C) módszerében leírt módon eljárva, és 142 mg (0,57 mmól) cisz-7-(amino-metil)-2-(2-pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-lH-pirido[l,2-a]pirazinból és 96 mg (0,57 mmól) 3,3-tetrametilén-glutársavanhidridből kiindulva, és a kapott terméket izopropanolból átkristályosítva színtelen kristályok formájában 105 mg (hozam: 46%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely azonos a 2. példában leírt módon előállított vegyülettel.
HU 211 986 A9
6. példa (7S,9aS)-2-(2-Pirimidinil)-7-(szukcinimido-metil)2,3,4,6,7,8,9,9a-tetrahidro-l H-pirido[ 1,2-a jpirazin
6,30 g (0,025 mól) (7/?,9a5)-7-(amino-metil )-2-(2pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1 H-pirido[ 1,2-a] pirazin és 2,80 g (0,028 mól) borostánykősav-anhidrid 280 ml xilollal (izomerkeverék, forrpont: 139-143 °C) készült elegyét 100 ’C hőmérsékletre melegítjük, és ezen a hőmérsékleten a teljes oldódás érdekében hozzáadunk 4 ml dimetil-formamidot. Ezután az elegyet egy Dean-Stark-féle vízleválasztó feltéttel 2 órán át erélyesen forraljuk. A kapott oldatot leöntjük a kátrányos oldhatatlan részekről, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott amorf szilárd anyagot hozzáadjuk 250 ml diklór-metán és 250 ml víz erélyesen kevert, kétfázisú elegyéhez, és az elegy pHját 6 normál nátrium-hidroxid-oldattal 11-re állítjuk. A szerves részt elválasztjuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott színtelen, habos anyagot (súlya:
6,4 g) 250 ml forró izopropanolból átkristályosítva 4,7 g (hozam: 56%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 211-212 ’C.
[a] d = -35’ (diklór-metán).
Nagyfelbontású tömegspektrum: 329,1809, számított molekulatömeg: 329,1854.
E termék 13C-NMR-spektruma azonos az 1. példában leírt módon előállított racém termék spektrumával.
Egy másik módszer szerint 5,0 mg, ugyancsak izopropanolból kristályosított, és a fentivel azonos terméket (hozam: 17%) kapunk 17,1 mg (0,069 mól) (7S,9aS)-7-(hidroxi-metil)-2-(2-pirimidinil)-2,3,4,6,7, 8,9,9a-oktahidro[1.2-a]pirazinból kiindulva, és az 1. példa A) módszerében leírt módon eljárva.
7, példa cisz-7-( Pirazolo-metil)-2-( 2-piridil)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-]H-piridol 1,2-a jpirazin
350 mg (1,0 mmól) cisz-7-(metán-szulfonil-oximetil )-2-(2-piridil )-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-l H-pirido[ 1,2-a]pirazin, 439 mg (6,5 mmól) pirazol és 228 mg (2,2 mmól) nátrium-karbonát 15 ml acetonitrillel készült elegyét 18 órán át forraljuk. Utána a reakcióelegyet lehűtjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 20 ml diklór-metán és 20 ml víz között. A kétfázisú elegy pH-ját erélyes keverés közben telített nátrium-karbonát-oldattal 10-re állítjuk. A vizes részt egyszer 20 ml diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott szilárd anyagot egy 6 g szilikagéllel töltött oszlopon, flash-kromatográfiás (gyorskromatográfiás) módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetátot használunk. Ily módon amorf, szilárd anyag formájában 134 mg (hozam: 42%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrérléke: 0,43 (futtató elegy: diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegye).
Nagyfelbontású tömegspektrum: 297,1962, számított molekulatömeg: 297,1957. l3C-NMR-spektrum (300 MHz, CDClj), delta: 159.3,
147.9, 139,3, 137,4, 129,8, 113,1, 107,0, 104,9,
60.9, 56,6, 54,6, 53,1, 50,7, 45,2, 34,7, 25,0, 24,9.
1. kiindulási példa
Piridin-2,5-dikarbonsav-dimetil-észter
2407 g (14,4 mól) 2,5-piridin-dikarbonsav 8,0 1 metanollal készült szuszpenziójához keverés közben -5 és -10 ’C közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 2,10 1 (3430 g, 28,8 mól) tionil-kloridot és eközben az elegy hőmérsékletét -5 és -10 ’C között tartjuk. A beadagolás befejeztével hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni, és 18 órán át keverjük. A kapott oldatot csökkentett nyomáson 4 1 térfogatig betöményítjük, majd a betöményített oldathoz hozzáadunk vele azonos térfogatú vizet. A kétfázisú elegy pH-ját erélyes keverés közben telített, vizes nátrium-karbonát-oldattal 10-re állítjuk, és a kivált szilárd részeket kiszűrjük. A szürletből a szerves részt elválasztjuk, 8 1 vízzel mossuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon amorf szilárd anyag formájában 2250 g (hozam: 80%) cím szerinti vegyületet kapunk.
2. kiindulási példa cisz- és transz-Piperidin-2,5-dikarbonsav-dimetilészter-acetát
2250 g (11,53 mól), az 1. kiindulási példában leírt módon előállított terméket 25 1 ecetsavban, 57 g platina-oxid mint katalizátor jelenlétében, 18 órán át 3,52 105 Pa nyomáson hidrogénezünk. Utána a katalizátort kiszűrjük és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon viszkózus, mézszínű szirup formájában a cím szerinti acetátsók keverékéhez jutunk (súlya: 2300 g, hozam: 100%), amely kellően tiszta ahhoz, hogy közvetlenül felhasználhassuk a következő reakciólépésben.
3. kiindulási példa cisz- és transz-l-(Ciano-metil)-piperidin-2,5-dikarbonsav-dimetil-észter
3000 g (11,53 mól), a 2. kiindulási példában leírt módon kapott termék, 1,00 kg (13,25 mól, 1,1 egyenérték) klór-acetonitril, 8,00 kg (75,5 mól, 6,5 egyenérték) nátrium-karbonát, 320 g (1,90 mól, 0,17 egyenérték) káliumjodid és 36 1 metil-izobutil-keton elegyét 18 órán át erélyes keverés közben forraljuk. Utána az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a szilárd anyagokat szívatással kiszűrjük, és a kiszűrt anyagot először 12 1 metil-izobutilketonnal, majd 301 diklór-metánnal kivonatoljuk. Az eredeti szűrletet és a két kivonatot egyesítjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon mézszínű olaj formájában a cím szerinti termékek keverékéhez jutunk, súlya: 1400 g, hozam: 51%.
4. kiindulási példa cisz-1 -Oxo-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-JH-pirido[ l,2-aj-pirazin-7-karbonsav-metil-észter 60,0 g (0,25 mól), a 3. kiindulási példában leírt módon kapott terméket 1 1 metanol és 0,4 1 etil-acetát elegyében (Raney-nikkel jelenlétében, amelyet egy szűrőnuccson vízzel pH = 9-ig mosunk, víztől nedves
HU 211 986 A9 súlya: 93 g), 18 órán át 3,52 105 Pa nyomáson hidrogénezünk. Utána a katalizátort kiszűrjük és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék olajat 90 ml diklór-metán és 120 ml diizopropil-éter elegyéből éjszakán át kristályosítjuk, ily módon színtelen, kristályos anyag formájában kizárólag a kívánt cisz-izomert (a cím szerinti vegyületet) kapjuk, op.: 166-168 ’C (bomlik). Hozam: 24,99 g, 47%. Nagyfelbontású tömegspektrum: 212,1156, számított molekulatömeg: 212,1162.
13C-NMR-spektrum (300 MHz, CDC13), delta: 173,9,
171,2, 64,8, 64,7, 56,3, 56,2, 51,7, 50,8, 40,6, 39,5,
25,0, 24,4.
5. kiindulási példa cisz-7-Hidroxi-metil-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro]H-pirido[ 1,2-a jpirazin
Egy nyílt lánggal megszárított, és mágneses keverővei, hűtővel és nitrogén bevezetésére szolgáló csővel felszerelt lombikba bemérjük 14,88 g (0,46 mól) lítium-alumínium-hidrid 500 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját. A szuszpenzióhoz erélyes keverés közben, 1 óra alatt, kis részletekben, szilárd formában hozzáadagolunk 53,61 g (0,25 mól), a 4. kiindulási példában leírt módon kapott terméket. Ezután az elegyel 18 órán át nitrogén atmoszférában forraljuk. Ezt követően az elegyet 15 °C hőmérsékletre hűtjük, és a reakciót 100 ml víz óvatos becsepegtetésével befagyasztjuk. Utána az oldatlan részeket kiszűrjük. és 150 ml tetrahidrofuránnal kimossuk. A szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztílláljuk, és a kapott szilárd maradékot háromszor 1 1 dikór-metánnal kivonatoljuk. A tetrahidrofuránt és a diklór-metánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon amorf, szilárd anyag formájában 42,06 g (hozam: 97,8%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Nagyfelbontású tömegspektrum: 170,1413, számított molekulatömeg: 170,1419. 13C-NMR-spektrum (300 MHz, CDC1,), delta: 65,6,
62,6, 57,8, 56,0, 51,8, 45,8, 34,7, 26,4, 26,0.
6. kiindulási példa cisz-7-Hidroxi-nietil-2-(2-pirimidini!)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro- JH-pirido[ 1,2-a Jpirazm
19,7 g (0,12 mól) az 5. kiindulási példában leírt módon kapott tennék, 30,45 g (0,29 mól) nátrium-karbonát és 13,6 g (0,12 mól) 2-klór-pirimidin 150 ml vízzel készült oldatát 14 órán át 95 ’C hőmérsékleten keverjük. Utána a reakcióelegyet lehűtjük, és 200 ml diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részt 200 ml vízzel, majd 200 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, aktívszénnel keverjük, majd a szenet kiszűrjük, és vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, így mézszínű olajat kapunk.
Az így kapott anyag teljes mennyiségét 45 ml diklór-metán és 150 ml hexán elegyéből kristályosítva színtelen, kristályos anyag formájában 21,5 g (hozam: 76,7%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 135— 136 ’C.
Nagyfelbontású tömegspektrum: 248,1622, számított molekulatömeg: 248,1637.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,3 (futtató elegy: diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegye).
13C-NMR-spektrum (MHz, CDC13), delta: 161,2,
157,6, 109,7, 65,5, 60,9, 57,3, 54,8, 48,9, 43,4,
34.8, 26,1, 25,8.
7. kiindulási példa cisz-7-(Metán-szulfoniloxi-metil)-2-(2-pirimidinilf
2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-l H-pirido[ ],2-a Jpirazin
1,5 g (6,0 mmól), a 6. kiindulási példában leírt módon kapott tennék és 1,68 ml (12 mmól) trietil-amin 28 ml diklór-metánnal készült és 5 ’C hőmérsékletre lehűtött oldatához erélyes keverés közben, negyedóra alatt hozzácsepegtetjük 0,70 ml (9,0 mmól) metánszulfonil-klorid 7 ml diklór-metánnal készült oldatát. A beadagolás után az elegyet 5 ’C hőmérsékleten keverjük, egy 10 perc múlva az elegy egy kis mintájával elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (szilikagél lemezen, futtató elegyként diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyét használva, és a foltokat ultraibolya fényben azonosítva) azt mutatja, hogy a reakció teljesen lejátszódott. Ekkor a reakcióelegyhez 50 ml vizet adunk, és a kétfázisú elegy pH-ját erélyes keverés közben, telített nátrium-karbonát-oldattal 9,5-re állítjuk. A szerves részt elválasztjuk, ötször 150 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-karbonáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 1,87 g (hozam: 95,4%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely kellően tiszta ahhoz, hogy további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépésben. Az így kapott termék teljes mennyiségét feloldjuk 3 ml forró diklór-metánban, majd kezdődő zavarosodásig hexánt csepegtetünk hozzá (ehhez körülbelül 3 ml szükséges). A kapott elegyet 1 órán át keverve színtelen, kristályos anyag formájában 1,10 g kristályos, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 141-142 ’C. l3C-NMR-spektrum (250 MHz, CDC1,), delta: 161,3,
157,6, 109,7, 71,1, 60,8, 55,7, 54,6, 48,9, 43,5,
36.9, 33,4, 24,7, 24,2.
8. kiindulási példa cisz-7-Hidroxi-metil-2-(2-piridil)-2,3,4,6,7,8,9,9aoktah idro-lH-pirido[ 1,2-aJpirazin
9,10 g (53,4 mmól) az 5. kiindulási példában leírt módon kapott termék, 14,1 g (0,13 mól) nátrium-karbonát és 25,5 ml (42,3 g, 0,27 mól) 2-bróm-piridin 25 ml izoamil-alkohollal készült elegyét 72 órán át forraljuk. Utána az oldatlan részeket forrón kiszűrjük és 50 ml diklór-metánnal mossuk. A szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és az olajos maradékot feloldjuk 100 ml etil-acetátban. Az oldathoz hozzáadunk vele azonos térfogatú vizet, és a kétfázisú elegy pH-ját erélyes keverés közben, telített nátriumkarbonát-oldattal 11,5-re állítjuk. A szerves részt elválasztjuk, aktívszénnel derítjük, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott anyag teljes mennyiségét egy 125 g szilikagéllel (szemcseméret: 32-63
HU 211 986 A9 mesh) töltött oszlopon flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használjuk. A frakciókat vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel vizsgáljuk, a várt tennék Rrértéke: 0,26 (futtató elegy: diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegye), a foltokat ultraibolya fényben, illetve Dragendorf-féle reagens segítségével azonosítjuk. Ily módon halvány, sárga színű, amorf, szilárd anyag formájában 7,50 g (hozam: 56,6%) cím szerinti vegyületet kapunk.
13C-NMR-spektrum (300 MHz, CDCl,), delta: 159,1,
147.8, 137,4, 113,2, 107,0 65,8, 60,7, 57,3, 54,7,
50.6, 45,0, 34,7, 26,2, 26,0.
9. kiindulási példa cisz-7-(Metán-szulfoniloxi-metil)-2-(2-piridil)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1 H-pirido[ 1,2-a jpirazin
A 7. kiindulási példában leírt módon eljárva, és 240 mg (0,97 mmól), a 8. kiindulási példában leírt módon kapott vegyületből kiindulva színtelen olaj formájában 0,30 g (hozam: 94,7%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,34 (futtató oldószer: etil-acetát).
Nagyfelbontású tömegspektrum: 325,1475, számított molekulatömeg: 325,1460. 13C-NMR-spektrum (250 MHz, CDC13), delta: 159,2,
147.9, 137,5, 113,2, 107,1, 71,2, 60,7, 55,7, 54,6,
50.7, 45,2, 37,0, 33,5, 24,9, 24,2.
10. kiindulási példa cisz-7-( Ftálimido-meril)-2-( 2-pirimidinil)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1 H-pirido[ l ,2-a jpirazin
A) módszer
Az 1. példa A) módszerében leírt módon eljárva, és 4,13 g (36,5 mmól) ftálimidből és 7,93 g (24,3 mmól). a 14. példában leírt módon kapott termékből kiindulva színtelen, kristályos anyag formájában 1,86 g (hozam: 20% ) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 161-162 ’C (forró izopropanolból kristályosítva).
Nagyfelbontású tömegspektrum: 377,1815, számított molekulatömeg: 377,1852. 13C-NMR-spektrum (300 MHz, CDC13), delta: 168,4,
161,3, 157.6. 133,8, 132,0, 123,0, 109,5,61,0, 57,8,
54.7, 48,9, 43,5, 39,8, 32,9, 24,8, 24,4.
Bl módszer
Az 1. példa B) módszerében leírt módon eljárva, és 147 mg (1,0 mmól) ftálimidből és 248 mg (1,0 mmól), a 13. példában leírt módon kapott termékből kiindulva 31 mg (hozam: 9,5%), az előző bekezdésben leírttal azonos terméket kaptunk.
11. kiindulási példa cisz-7-(Azido-metil)-2-(2-pirimidinil)2.3,4,6.7,8,9,9a-oktahidro- IH-piridoj 1,2-a jpirazin
57,1 g (0,175 mól), a 7. kiindulási példában leírt módon kapott termék és 71,5 g (1,1 mól) nátrium-azid 500 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült elegyét 17 órán át 100 ‘C hőmérsékletű olajfürdőben keverjük.
Utána a keverést és melegítést megszüntetjük, és hagyjuk a nátrium-azid fölöslegét leülepedni. A felül úszó folyadékot óvatosan leöntjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így világossárga színű olajat kapunk. A kiülepedett nátriumsókat kétszer 500 ml diklór-metánnal kivonatoljuk, és a fent leírt módon kapott olajat feloldjuk az egyesített diklór-metános kivonatokban. Az oldathoz hozzáadunk vele azonos térfogatú vizet, és a kétfázisú elegy pH-ját erélyes keverés közben 6 normál nátrium-hidroxid-oldattal
11,5-re állítjuk. A szerves részt elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon világossárga színű olaj formájában 48,2 g cím szerinti vegyületet kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,53 (futtató oldószer: etil-acetát).
Nagyfelbontású tömegspektrum: 273,1735, számított molekulatömeg: 273,1705.
I3C-NMR-spektrum (250 MHz, CDC13), delta: 161,3,
157,6, 109,6, 60,9, 56,7, 54,6, 52,8, 48,9, 43,5,
33,7, 25,3, 24,7.
12. kiindulási példa cisz-7-(Amino-metil)-2-(2-pirimidinil)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-lH-pirido[ l,2-a]pirazin
A) módszer
1,86 g (4,9 mmól), a 10. kiindulási példában leírt módon kapott termék és 0,156 ml (158 mg, 4,9 mmól) vízmentes hidrazin 15 ml etanollal készült szuszpenzióját 2,5 órán át forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott olajhoz hozzáadunk 10 ml tömény sósavat, és az elegyet 3,5 órán át forraljuk. Ezután az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott szilád anyag teljes mennyiségét feloldjuk 15 ml vízben, és az oldat pH-ját 6 normál nátrium-hidroxid-oldattal 10,0-re állítjuk. A lúgos oldatot ötször 50 ml diklór-metánnal kirázzuk, a szerves részeket egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon mézszínű olaj formájában 1,07 g (hozam: 88%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,50 (futtató elegy: diklór-metán, metanol és tömény ammónium-hidroxid-oldat 3:1:0,3 arányú elegye).
Nagyfelbontású tömegspektrum: 247,1784, számított molekulatömeg: 247,1787. l3C-NMR-spektrum (300 MHz, CDC13), delta: 161,3,
157.6, 109,5, 61,1, 57,0, 54,9, 48,9, 43,4, 42,9,
36.6, 25,6, 24,9.
B) módszer
48,0 g (0,176 mól), a 18. példában leírt módon kapott termék 800 ml etanol és 70 ml etil-acetát elegyével készült oldatát 24 g 5%-os csontszenes palládium katalizátor jelenlétében, 3,52 105 Pa nyomáson 2 órán át hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon színtelen olaj formájában
34,8 g (hozam: 80%) cím szerinti vegyületet kapunk, ll
HU 211 986 A9 amely állás közben kikristályosodik, az A) módszerben leírt módon kapott termékkel együtt.
13. kiindulási példa cisz- 7-(Ftálimido-metil)-2-( 2-piridil )2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-lH-pirido[l,2-a]pirazin Az 1. példa B) módszerében leírt módon eljárva, és
0,595 g (4,1 mmól) ftálimidből és 1,00 g (4,1 mmól), a
15. példában leírt módon kapott termékből kiindulva színtelen, kristályos anyag formájában 1,02 g (hozam: 67%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 167-168 °C (izopropanolból kristályosítva).
Nagyfelbontású tömegspektrum: 376,1900, számított molekulatömeg: 376,1900. 13C-NMR-spektrum (300 MHz, CDC13), delta: 168,6,
159,3, 147,9, 137,4, 133,9, 132,í, 123,2, 113,0, 107,0, 60,9, 57,8, 54,7, 50,7, 45,1, 39,9, 33,0, 24,9,
24,6.
14. kiindulási példa cisz-7-(Azido-metil)-2-(2-piridil)-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahidro-1 H-pirido[ 1,2-a]pirazin
All. kiindulási példában leírt módon eljárva, és
1,0 g (3,06 mmól) a 16. példában leírt módon kapott termékből kiindulva színtelen olaj formájában 0.70 g (hozam: 84%) cím szerinti vegyületet kapunk. Nagyfelbontású tömegspektrum: 272,1739, számított molekulatömeg: 272,1750.
l3C-NMR-spektrum (300 MHz, CDCl,), delta: 159,2,
147,7, 137,2, 112,8, 106,8, 60,9, 56,9, 54,8, 50,5, 44,9.43,1,37,0. 25,6. 25,0.
15. kiindulási példa cisz- 7-(Amino-metil )-2-(2-piridil)-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahidro-1 H-pirido[ 1,2-a]pirazin A 12. kiindulási példa A) módszerében leírt módon eljárva, és 0,484 g (1,29 mmól) a 20. példában leírt módon kapott termékből kiindulva színtelen, viszkózus olaj formájában 0,311 g (hozam: 98%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,51 (futtató elegy: diklór-metán, metanol és tömény ammónium-hidroxi-oldat 3:1:0,3 arányú elegye).
Nagyfelbontású tömegspektrum: 246,1861, számított molekulatömeg: 246,1844.
0.60 g (hozam: 95%), a fentivel azonos terméket kapunk, ha 0,70 g (2,6 mmól), a 21. példában leírt módon kapott termékből indulunk ki, és a 19. példa B) módszerében leírt módon járunk el.
16. kiindulási példa (7R,9aS)-7-(Amino-metil)-2-(2-pirimidinil)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidm-lH-pirido[ 1,2-a Jpirazin 33,54 g (0,136 mól), a 12. kiindulási példában leírt módon kapott termék 1,44 1 izopropanollal készült oldatához az oldat forrpontjához közeli hőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 20,63 g (0,136 mól) (-)-mandulasavat, és az elegyet teljes oldódásig keverjük. Utána a kevert oldatot hagyjuk lassan szobahőmérsékletre hűlni; 24 órával később a bőségesen kivált kristályos anyagot szívatással kiszűrjük, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Az így kapott anyag teljes mennyiségét feloldjuk 1,85 1 forró izopropanolban, az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, és 72 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezalatt bőséges kristályos kiválást észlelünk [a kristályos anyag súlya: 14,0 g, hozam; 51,7%, ez a cím szerinti vegyület (-)-mandulasavas sója, op.: 202203 °C (bomlik)]. Az így kapott anyag teljes mennyiségét feloldjuk 200 ml vízben, az oldathoz hozzáadunk vele azonos térfogatú diklór-metánt, és a kétfázisú elegy pH-ját erélyes keverés közben, 6 normál nátrium-hidroxid-oldattal 9,5-re állítjuk. A szerves részt elválasztjuk, megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon színtelen, szilárd anyag formájában 6,30 g (hozam: 37,6%) cím szerinti vegyületet kapunk.
[a]d = -36,7° (c = 0,0337 g/ml, diklór-metán).
A 15. kiindulási példában leírt módon kapott terméket ugyanezzel a módszerrel reszolválva (7/?,9aő)-7(amino-metil)-2-(2-piridil)-2,3,4,6.7,8,9,9a-oktahidrolH-pirido[l,2-a]pirazint kapunk.
17. kiindulási példa (7S,9aS)-7-(Acetoxi-metii)-2-(2-pirimidinil)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1 H-pirido[ 1,2-a]pirazin
180,4 mg (0,73 mmól), a 16. kiindulási példában leírt módon kapott termék 2 ml kloroformmal készült elegyéhez hozzáadunk 0,125 ml (2,19 mmól) ecetsavat és 0,108 ml (0,802 mmól) izoamil-nitritet. A kapott elegyet 4 órán át forraljuk, majd lehűtjük, 25 ml kloroformmal hígítjuk, és hozzáadunk 10 ml vizet. A kétfázisú elegy pH-ját telített nátrium-karbonát-oldattal 10-re állítjuk, majd a vizes részt elválasztjuk, és 20 ml diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, aktívszénnel kezeljük, majd nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott 188,5 mg súlyú olajat szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán 3:1 arányú elegyét (térfogata: 500 ml) használjuk. A kromatografálást vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel követjük, futtató oldószerként etil-acetátot használva. A kívánt terméket (Rrértéke: 0,30) tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 58,5 mg (hozam: 28%) cím szerinti vegyületet kapunk.
[ex]d = -35,9° (diklór-metán).
Nagyfelbontású tömegspektrum: 290.1752, számított molekulatömeg: 290,1742. l3C-NMR-spektrum (300 MHz, CDC13), delta: 171,2,
161,4, 157,7, 109,6, 65,5, 61,0, 56,4, 54,8, 48,9,
43,5, 33,0, 24,9, 24,7,21,1.
Ugyanilyen módon eljárva, és a 16. kiindulási példában leírt módon előállított 2-(2-piridil)-származékból kiindulva a (7S,9a5)-7-(acetoxi-metil)-2-(2-pirimidinil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oklahidro-lH-pirido[ l,2-a]pirazinhoz jutunk.
HU 211 986 A9
18. kiindulási példa (7S,9aS)-7-(Hidroxi-metil)-2-(2-piriniidinil)2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-1 H-piridol 1,2-a]pirazin 51,4 g (0,177 mmól), a 17. kiindulási példában leírt módon kapott terméket feloldunk víz és metanol 1:1 arányú, 1 ml térfogatú elegyében, és hozzáadunk 0,06 ml (3,6 mmól) 6 normál nátrium-hidroxid-oldatot. Az elegyet 3 órán át keverjük, majd a metanolt ledesztilláljuk. A vizes maradékot 25 ml diklór-metánnal és 10 ml vízzel hígítjuk, és a kétfázisú elegy pH-ját 10-re állítjuk. A vizes részt elválasztjuk, kétszer 10 ml diklór-metánnal kirázzuk, majd a szerves részeket egyesítjük, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot diklór-metán és diizopropil-éter elegyéből kristályosítva 27 mg cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 160-162 °C.
[a]o = -34,2° (diklór-metán).
Nagyfelbontású tömegspektrum: 248,1647, számított molekulatömeg: 248.1638.
Ugyanilyen módon eljárva, és a 17. kiindulási példában leírt módon előállított piridil-analógból kiindulva a (75,9aS)-7-(hidroxi-metil)-2-(2-piridil)-2,3,4,6,7,8,9,9aoktahidro-1 H-pirido[ 1,2-a]pirazinhoz jutunk.
19. kiindulási példa {7S,9aS )-7-( Metán-szulfoniloxi-metil)-2-(2-pirimidinil)-2,3.4,6,7.8,9,9a-oktahidro-l H-pirido[l ,2ajpirazin
A 9. kiindulási példában leírt módon eljárva, és 20,5 mg, a 25. példában leírt módon kapott termékből kiindulva lényegében kvantitatív hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0.50 (futtató elegy: diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegye). Ugyanilyen módon eljárva, és a 18. kiindulási példában leírt módon előállított piridil-analógból kiindulva a (75.9a5')-7-(metán-szulfoniloxi-metil)-2-(2-piridil )-2.3,4,6,7,8.9,9a-oktahidro-1 H-pirido( 1,2-a]pirazo lhoz jutunk.
Claims (35)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű, aholX jelentése nitrogénatom, vagy metincsoport;Y jelentése (a), (b) vagy (c) képletű csoport, vagy pedig (d) általános képletű csoport, ahol Z jelentése (e), (f) képletű csoport, SCH2 vagyOCH2 képletű csoport, vagy pedig adott esetben a szénatomo(ko)n legfeljebb két metilcsoporttal helyettesített -Y'(CH2)n általános képletű csoport;n jelentése 1 vagy 2; ésY1 jelentése metiléncsoport, NH képletű csoport vagy NCHj képletű csoport, racém vagy optikailag aktív vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói.
- 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, aholX jelentése nitrogénatom.
- 3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, aholY jelentése (d) általános képletű csoport.
- 4. A 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, aholX jelentése nitrogénatom.
- 5. Az 1. igénypont szerinti optikailag aktív (I) általános képletű vegyületek.
- 6. A 2. igénypont szerinti optikailag aktív (1) általános képletű vegyületek.
- 7. A 4. igénypont szerinti optikailag aktív (I) általános képletű vegyületek.
- 8. A 4. igénypont szerinti racém (I) általános képletű vegyületek, aholZ jelentése adott esetben a szénatomo(ko)n legfeljebb két metilcsoporttal helyettesített -Y'(CH2)n általános képletű csoport.
- 9. A 8. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, aholZ jelentése -Y'(CH2)n általános képletű csoport, ahol Y1 jelentése metiléncsoport, és n jelentése 1.
- 10. A 7. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, aholZ jelentése adott esetben a szénatomo(ko)n legfeljebb két metilcsoporttal helyettesített -YI(CH2)„ általános képletű csoport.
- 11. A 10. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, aholZ jelentése -Y’(CH2)n általános képletű csoport, ahol Y1 jelentése metiléncsoport, és n jelentése 1.
- 12. A 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, aholZ jelentése SCH2 vagy OCH2 képletű csoport.
- 13. A 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, aholZ jelentése -Y'(CH2)n általános képletű csoport, ahol Y1 jelentése NH vagy NCH? képletű csoport.
- 14. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, aholY jelentése (a), (b) vagy (c) képletű csoport.
- 15. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, aholY jelentése metincsoport.
- 16. A 15. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, aholY jelentése (d) általános képletű csoport.
- 17. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként valamely, az 1. igénypont szerinti vegyületnek a szorongásoldó vagy antidepresszáns hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét tartalmazza, egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyag kíséretében.
- 18. Eljárás szorongástól vagy depressziótól szenvedő betegek kezelésére, amely szerint a betegnek egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület hatásos szorongásoldó vagy antidepresszáns mennyiségét adjuk be.
- 19. (II) általános képletű, ahol az első lehetőség szerintHU 211 986 A9A jelentése hidrogénatom;B jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport; ésX1 jelentése karbonilcsoport; a második lehetőség szerintA jelentése hidrogénatom vagy (g) általános képletű csoport;X jelentése nitrogénatom vagy metincsoport;XI jelentése metiléncsoport; ésB jelentése hidroxi-metil-csoport, és a haramadik lehetőség szerintA jelentése (g) általános képletű csoport;X1 jelentése metiléncsoport;B jelentése Y2CH2 általános képletű csoport; aholY2 jelentése hidroxilcsoport, aminocsoport, azidocsoport, (h) képletű csoport vagy RSO2O általános képletű csoport, aholR jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, fenilcsoport vagy tolilcsoport, racém. (II) általános képletű vegyületek.
- 20. A 19. igénypont szerinti (II) általános képletű vegyületek, ahol az első lehetőség szerinti meghatározások érvényesek, és ezen belülB jelentése metoxi-karbonil-csoport.
- 21. A 19. igénypont szerinti (II) általános képletű vegyületek. ahol a második lehetőség szerinti meghatározások érvényesek, és ezen belülA jelentése hidrogénatom.
- 22. A 19. igénypont szerinti (II) általános képletű vegyületek. ahol a második lehetőség szerinti meghatározások érvényesek, és ezen belülA jelentése (g) általános képletű csoport.
- 23. A 19. igénypont szerinti (II) általános képletű vegyületek. ahol harmadik lehetőség szerinti meghatározások érvényesek, és ezen belülY2 jelentése hidroxilcsoport.
- 24. A 19. igénypont szerinti (II) általános képletű vegyületek, ahol a harmadik lehetőség szerinti meghatározások érvényesek, és ezen belülR jelentése metilcsoport.
- 25. A 19. igénypont szerinti (II) általános képletű vegyületek, ahol a harmadik lehetőség szerinti meghatározások érvényesek, és ezen belülY2 jelentése RSO2R általános képletű csoport, aholR jelentése metilcsoport.
- 26. A 24. igénypont szerinti (II) általános képletű vegyületek, ahol a harmadik lehetőség szerinti meghatározások érvényesek, és ezen belülY2 jelentése (h) képletű csoport.
- 27. A 19. igénypont szerinti (II) általános képletű vegyületek, ahol a harmadik lehetőség szerinti meghatározások érvényesek, és ezen belülY2 jelentése aminocsoport.
- 28. A 27. igénypont szerinti (II) általános képletű vegyületek, aholX jelentése nitrogénatom.
- 29. (III) általános képletű, aholX jelentése nitrogénatom vagy metincsoport;Y3 jelentése hidroxilcsoport, aminocsoport, RSO2Ovagy R’COO- általános képletű csoport, ahol R jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy tolilcsoport; ésR1 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport;optikailag aktív vegyületek és az Y3 helyén aminocsoportot tartalmazó ilyen vegyületeknek optikailag aktív savakkal képzett sói.
- 30. A 29. igénypont szerinti (III) általános képletű vegyületek, aholX jelentése nitrogénatom.
- 31. A 30. igénypont szerinti (III) általános képletű vegyületek, aholY3 jelentése hidroxilcsoport.
- 32. A 30. igénypont szerinti (III) általános képletű vegyületek, aholY3 jelentése RSO2O- általános képletű csoport, aholR jelentése metilcsoport.
- 33. A 30. igénypont szerinti (III) általános képletű vegyületek, aholY3 jelentése R’COO- általános képletű csoport, aholR1 jelentése metilcsoport.
- 34. A 30. igénypont szerinti (III) általános képletű vegyületek, aholY3 jelentése aminocsoport.
- 35. A 34. igénypont szerinti (III) általános képletű vegyületek, amelyek a (-)-mandulasavval képezett sóik formájában vannak jelen.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9500390P HU211986A9 (hu) | 1995-06-22 | 1995-06-22 | Szorongásoldó hatású bisz-azabiciklo-vegyületek |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9500390P HU211986A9 (hu) | 1995-06-22 | 1995-06-22 | Szorongásoldó hatású bisz-azabiciklo-vegyületek |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211986A9 true HU211986A9 (hu) | 1996-01-29 |
Family
ID=10986438
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9500390P HU211986A9 (hu) | 1995-06-22 | 1995-06-22 | Szorongásoldó hatású bisz-azabiciklo-vegyületek |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU211986A9 (hu) |
-
1995
- 1995-06-22 HU HU9500390P patent/HU211986A9/hu unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU215154B (hu) | Eljárás szorongásoldó hatású azabiciklo-vegyületek előállítására | |
| US11535633B2 (en) | Fused tricyclic heterocycle compounds and therapeutic uses thereof | |
| NZ511015A (en) | 1, 6-Dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one derivatives useful for treating impotence | |
| RO117325B1 (ro) | Derivati ai acidului hidroxamic, procedeu de preparare a acestora, intermediar, si compozitie farmaceutica care ii contine | |
| CA1244016A (en) | Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| JPH01249769A (ja) | 向精神性ヘテロビシクロアルキルピペラジン誘導体 | |
| AU2002233706B2 (en) | Pyridopyrimidine or naphthyridine derivative | |
| WO2020238776A1 (zh) | 取代的稠合双环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| HU203233B (en) | Process for producing aryl piperazinyl alkoxy derivatives of cyclic imides and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| DE69329654T2 (de) | 3-oxo-pyrido [1,2-a] benzimidazol-4-carboxyl und 4-oxo-azepino [1,2-a] benzimidazol-5-carboxyl derivate geeignet für die behandlung von zentralnervensystemerkrankungen | |
| US5254548A (en) | Compounds having an aryltriazine structure | |
| US20100305143A1 (en) | Pyrrolopyrimidine compounds | |
| JPH0660172B2 (ja) | 縮合したジアゼピノン類、それらの製造法及びこれらの化合物を含有する医薬組成物 | |
| KR900000565B1 (ko) | 불안해소제 및 우울증 치료제로서의 가교된 비사이클릭 이미드 | |
| HU211986A9 (hu) | Szorongásoldó hatású bisz-azabiciklo-vegyületek | |
| HUT62797A (en) | Pyrido-pyridazine derivatives applicable for treatment addiction and drug dependency | |
| HU201759B (en) | Process for producing new condensed diazepinones and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JP2006516144A (ja) | インテグリン受容体アンタゴニスト誘導体としてのチアゾール化合物 | |
| JP2002504104A (ja) | ３−置換ピリド［３’，４’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体、その合成方法および使用 | |
| EP0425282A2 (en) | Triazolo derivatives and process for their preparation | |
| HU188328B (en) | Process for preparing 3'-substituted-5'-/2-amino-4-pyridyl/-1',2',4'-triazole derivatives | |
| FR2601364A1 (fr) | Nouveaux derives de la piperazine dione-2,6, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| EP1200433B1 (en) | C-6 RING-SUBSTITUTED PYRIDO[1,2-a]BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES USEFUL IN TREATING CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS | |
| SU802283A1 (ru) | Способ получени производныхТиАзОлО-(3,2-A)(1,3,5)-ТРиАзиНА | |
| MXPA99010622A (en) | 3-substituted 3,4 dihydro-thieno[2, 3-d]pyrimidine derivatives and production and use of the same |