JP2006516144A - インテグリン受容体アンタゴニスト誘導体としてのチアゾール化合物 - Google Patents
インテグリン受容体アンタゴニスト誘導体としてのチアゾール化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2006516144A JP2006516144A JP2004563833A JP2004563833A JP2006516144A JP 2006516144 A JP2006516144 A JP 2006516144A JP 2004563833 A JP2004563833 A JP 2004563833A JP 2004563833 A JP2004563833 A JP 2004563833A JP 2006516144 A JP2006516144 A JP 2006516144A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- amino
- thiazol
- heteroaryl
- butanoic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 title claims abstract description 18
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 title claims abstract description 18
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 title description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 title description 2
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 136
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 111
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- -1 alkylsulfone Chemical group 0.000 claims description 164
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 88
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 70
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 64
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 60
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 58
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 57
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 56
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 55
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 50
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 44
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 44
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 42
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 41
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 37
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 31
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 29
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 29
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 27
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 26
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 24
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 16
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 16
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 claims description 8
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 6
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 5
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 4
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 claims description 4
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 4
- ZNERAUDQUULBOO-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methyl-1,3-benzothiazol-5-yl)-4-[2-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)propyl]-1,3-thiazol-4-yl]butanoic acid Chemical compound C1CCNC2=NC(CCCC=3SC=C(N=3)CC(CC(O)=O)C=3C=C4N=C(SC4=CC=3)C)=CC=C21 ZNERAUDQUULBOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004422 alkyl sulphonamide group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000015590 smooth muscle cell migration Effects 0.000 claims description 3
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- UVNKAYDKTALKMK-UHFFFAOYSA-N 3-(3-fluorophenyl)-4-[2-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)propyl]-1,3-thiazol-4-yl]butanoic acid Chemical compound C=1SC(CCCC=2N=C3NCCCC3=CC=2)=NC=1CC(CC(=O)O)C1=CC=CC(F)=C1 UVNKAYDKTALKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BWTGSGUCWZRNSU-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenyl)-4-[2-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)propyl]-1,3-thiazol-4-yl]butanoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(CC(O)=O)CC1=CSC(CCCC=2N=C3NCCCC3=CC=2)=N1 BWTGSGUCWZRNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZSYFEFOBOJYQCG-UHFFFAOYSA-N 3-(6-methoxypyridin-3-yl)-4-[2-[3-(1-methyl-3,4-dihydro-2h-pyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl)propyl]-1,3-thiazol-4-yl]butanoic acid Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C(CC(O)=O)CC1=CSC(CCCC=2N=C3NCCN(C)C3=CC=2)=N1 ZSYFEFOBOJYQCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MSGZVCWOFQOMDA-UHFFFAOYSA-N 3-(6-methoxypyridin-3-yl)-4-[2-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)propyl]-1,3-thiazol-4-yl]butanoic acid Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C(CC(O)=O)CC1=CSC(CCCC=2N=C3NCCCC3=CC=2)=N1 MSGZVCWOFQOMDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TUBIMZBESOVRAC-UHFFFAOYSA-N 3-(6-methoxypyridin-3-yl)-4-[2-[4-[(4-thiomorpholin-4-ylpyridin-2-yl)amino]butyl]-1,3-thiazol-4-yl]butanoic acid Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C(CC(O)=O)CC1=CSC(CCCCNC=2N=CC=C(C=2)N2CCSCC2)=N1 TUBIMZBESOVRAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BCZJAKMDVNIASQ-GOSISDBHSA-N (3r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-[2-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)propyl]-1,3-thiazol-4-yl]butanoic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@H](CC=2N=C(CCCC=3N=C4NCCCC4=CC=3)SC=2)CC(=O)O)=C1 BCZJAKMDVNIASQ-GOSISDBHSA-N 0.000 claims 1
- MSGZVCWOFQOMDA-GOSISDBHSA-N (3r)-3-(6-methoxypyridin-3-yl)-4-[2-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)propyl]-1,3-thiazol-4-yl]butanoic acid Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](CC(O)=O)CC1=CSC(CCCC=2N=C3NCCCC3=CC=2)=N1 MSGZVCWOFQOMDA-GOSISDBHSA-N 0.000 claims 1
- YTOSYDMEASMLLB-KRWDZBQOSA-N (3s)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-[2-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)ethyl]-1,3-thiazol-4-yl]butanoic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H](CC=2N=C(CCC=3N=C4NCCCC4=CC=3)SC=2)CC(=O)O)=C1 YTOSYDMEASMLLB-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims 1
- XIHAPPZUKXNKFE-KRWDZBQOSA-N (3s)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-[2-[3-(1-methyl-3,4-dihydro-2h-pyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl)propyl]-1,3-thiazol-4-yl]butanoic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@H](CC(O)=O)CC=2N=C(SC=2)CCCC=2N=C3NCCN(C3=CC=2)C)=C1 XIHAPPZUKXNKFE-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims 1
- BCZJAKMDVNIASQ-SFHVURJKSA-N (3s)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-[2-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)propyl]-1,3-thiazol-4-yl]butanoic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H](CC=2N=C(CCCC=3N=C4NCCCC4=CC=3)SC=2)CC(=O)O)=C1 BCZJAKMDVNIASQ-SFHVURJKSA-N 0.000 claims 1
- FNKFUBZIIVXPMV-FQEVSTJZSA-N (3s)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-[2-[4-[(4-morpholin-4-ylpyridin-2-yl)amino]butyl]-1,3-thiazol-4-yl]butanoic acid Chemical compound C([C@@H](CC(=O)O)C=1C=C2OCOC2=CC=1)C(N=1)=CSC=1CCCCNC(N=CC=1)=CC=1N1CCOCC1 FNKFUBZIIVXPMV-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims 1
- LWCKRBHIZLBAFM-FQEVSTJZSA-N (3s)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-[2-[4-[(4-pyrrolidin-1-ylpyridin-2-yl)amino]butyl]-1,3-thiazol-4-yl]butanoic acid Chemical compound C([C@@H](CC(=O)O)C=1C=C2OCOC2=CC=1)C(N=1)=CSC=1CCCCNC(N=CC=1)=CC=1N1CCCC1 LWCKRBHIZLBAFM-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims 1
- OCFMIMLTAYUZOV-FQEVSTJZSA-N (3s)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-[2-[4-[(4-thiomorpholin-4-ylpyridin-2-yl)amino]butyl]-1,3-thiazol-4-yl]butanoic acid Chemical compound C([C@@H](CC(=O)O)C=1C=C2OCOC2=CC=1)C(N=1)=CSC=1CCCCNC(N=CC=1)=CC=1N1CCSCC1 OCFMIMLTAYUZOV-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims 1
- TXLQJCZROLFKSQ-KRWDZBQOSA-N (3s)-3-(6-oxo-1h-pyridin-3-yl)-4-[2-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)propyl]-1,3-thiazol-4-yl]butanoic acid Chemical compound C1([C@@H](CC=2N=C(CCCC=3N=C4NCCCC4=CC=3)SC=2)CC(=O)O)=CC=C(O)N=C1 TXLQJCZROLFKSQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims 1
- PRTDUHZCDXSBIZ-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-[3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)propyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]butanoic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(C(CC=2ON=C(CCCC=3N=C4NCCCC4=CC=3)N=2)CC(=O)O)=C1 PRTDUHZCDXSBIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NYFWULSTXJLATO-UHFFFAOYSA-N 3-(2-cyclopropyl-1,3-thiazol-5-yl)-4-[2-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)propyl]-1,3-thiazol-4-yl]butanoic acid Chemical compound C=1SC(CCCC=2N=C3NCCCC3=CC=2)=NC=1CC(CC(=O)O)C(S1)=CN=C1C1CC1 NYFWULSTXJLATO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OLQOZUUGUUUOMF-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phenyl-1,3-thiazol-5-yl)-4-[2-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)propyl]-1,3-thiazol-4-yl]butanoic acid Chemical compound C=1SC(CCCC=2N=C3NCCCC3=CC=2)=NC=1CC(CC(=O)O)C(S1)=CN=C1C1=CC=CC=C1 OLQOZUUGUUUOMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QCZXVUVLNOHNFI-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-difluorophenyl)-4-[2-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)propyl]-1,3-thiazol-4-yl]butanoic acid Chemical compound C=1SC(CCCC=2N=C3NCCCC3=CC=2)=NC=1CC(CC(=O)O)C1=CC=C(F)C(F)=C1 QCZXVUVLNOHNFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UBSZHEXPLSECRR-UHFFFAOYSA-N 3-(3,5-dimethoxyphenyl)-4-[2-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)propyl]-1,3-thiazol-4-yl]butanoic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C(CC(O)=O)CC=2N=C(CCCC=3N=C4NCCCC4=CC=3)SC=2)=C1 UBSZHEXPLSECRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GJZSXEXGYRGEQC-UHFFFAOYSA-N 3-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-4-[2-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)propyl]-1,3-thiazol-4-yl]butanoic acid Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1C(CC(O)=O)CC1=CSC(CCCC=2N=C3NCCCC3=CC=2)=N1 GJZSXEXGYRGEQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LBBYDFXRXWGQLT-UHFFFAOYSA-N 3-(6-methoxypyridin-3-yl)-4-[2-[4-[(4-morpholin-4-ylpyridin-2-yl)amino]butyl]-1,3-thiazol-4-yl]butanoic acid Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C(CC(O)=O)CC1=CSC(CCCCNC=2N=CC=C(C=2)N2CCOCC2)=N1 LBBYDFXRXWGQLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WNVOEBNTIMVWEQ-UHFFFAOYSA-N 3-(6-methoxypyridin-3-yl)-4-[2-[4-[(4-pyrrolidin-1-ylpyridin-2-yl)amino]butyl]-1,3-thiazol-4-yl]butanoic acid Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C(CC(O)=O)CC1=CSC(CCCCNC=2N=CC=C(C=2)N2CCCC2)=N1 WNVOEBNTIMVWEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JMPYJQPICLIXCK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-chlorophenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-4-[2-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)propyl]-1,3-thiazol-4-yl]butanoic acid Chemical compound C=1SC(CCCC=2N=C3NCCCC3=CC=2)=NC=1CC(CC(=O)O)C(S1)=CN=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 JMPYJQPICLIXCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YKGDXSKYOQQGRW-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(methoxymethyl)-1,3-thiazol-5-yl]-4-[2-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)propyl]-1,3-thiazol-4-yl]butanoic acid Chemical compound S1C(COC)=NC=C1C(CC(O)=O)CC1=CSC(CCCC=2N=C3NCCCC3=CC=2)=N1 YKGDXSKYOQQGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KKXOVSYVWFIZKD-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[[4-(azepan-1-yl)pyridin-2-yl]amino]butyl]-1,3-thiazol-4-yl]-3-(6-methoxypyridin-3-yl)butanoic acid Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C(CC(O)=O)CC1=CSC(CCCCNC=2N=CC=C(C=2)N2CCCCCC2)=N1 KKXOVSYVWFIZKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 89
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 230000008569 process Effects 0.000 description 59
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 33
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 32
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 31
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 30
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 23
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- PIJXRNNCIJAUOX-UHFFFAOYSA-N butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC(O)=O PIJXRNNCIJAUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 16
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 13
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 9
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011574 phosphorus Chemical group 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000010703 silicon Chemical group 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 5
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 5
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 5
- GOPDFXUMARJJEA-UHFFFAOYSA-N amino(nitro)azanide Chemical compound N[N-][N+]([O-])=O GOPDFXUMARJJEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 5
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 5
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 5
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 5
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IQNAHYWQVUGRJF-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-chlorophenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-4-[2-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)propyl]-1,3-thiazol-4-yl]butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1SC(CCCC=2N=C3NCCCC3=CC=2)=NC=1CC(CC(=O)O)C(S1)=CN=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 IQNAHYWQVUGRJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RKWAPJTWMVCWIE-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=CC(N2CCCC2)=C1 RKWAPJTWMVCWIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N butanoic acid ethyl ester Natural products CCCC(=O)OCC OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 4
- TZAHUIAESWUDID-UHFFFAOYSA-N (6-methyl-2-nitropyridin-3-yl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C([N+]([O-])=O)=N1 TZAHUIAESWUDID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XOZHSCOGISNQBJ-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)butanethioamide Chemical compound C1CCNC2=NC(CCCC(=S)N)=CC=C21 XOZHSCOGISNQBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RQMWVVBHJMUJNZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=N1 RQMWVVBHJMUJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEQRMEXRBFYCCN-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-4-ylpyridin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=CC(N2CCOCC2)=C1 KEQRMEXRBFYCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NMLMHCYFKUFFCU-UHFFFAOYSA-N 4-thiomorpholin-4-ylpyridin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=CC(N2CCSCC2)=C1 NMLMHCYFKUFFCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UYOWQFWKDDJSLV-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxypentanamide Chemical compound NC(=O)CCCCO UYOWQFWKDDJSLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 3
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- UVGYVSYGSGDGGE-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-3-(6-methoxypyridin-3-yl)-5-oxohexanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(CC(=O)CCl)C1=CC=C(OC)N=C1 UVGYVSYGSGDGGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- HSANXMDTKBKYCY-BDQAORGHSA-N (3s)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-[2-[4-[(4-morpholin-4-ylpyridin-2-yl)amino]butyl]-1,3-thiazol-4-yl]butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](CC(=O)O)C=1C=C2OCOC2=CC=1)C(N=1)=CSC=1CCCCNC(N=CC=1)=CC=1N1CCOCC1 HSANXMDTKBKYCY-BDQAORGHSA-N 0.000 description 2
- NNTURKNWGPTGAX-LMOVPXPDSA-N (3s)-3-(6-oxo-1h-pyridin-3-yl)-4-[2-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)propyl]-1,3-thiazol-4-yl]butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H](CC=2N=C(CCCC=3N=C4NCCCC4=CC=3)SC=2)CC(=O)O)=CC=C(O)N=C1 NNTURKNWGPTGAX-LMOVPXPDSA-N 0.000 description 2
- ULIRNLABVGLNEB-UHFFFAOYSA-N 1,6-dimethyl-2,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-3-one Chemical compound CC1=CC=C2N(C)CC(=O)NC2=N1 ULIRNLABVGLNEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYNFXQRMMJKVOP-UHFFFAOYSA-N 1,6-dimethyl-3,4-dihydro-2h-pyrido[2,3-b]pyrazine Chemical compound CC1=CC=C2N(C)CCNC2=N1 ZYNFXQRMMJKVOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTOSYDMEASMLLB-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-[2-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)ethyl]-1,3-thiazol-4-yl]butanoic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(C(CC=2N=C(CCC=3N=C4NCCCC4=CC=3)SC=2)CC(=O)O)=C1 YTOSYDMEASMLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGVFTLWSRMHZQD-UHFFFAOYSA-N 3-(2-cyclopropyl-1,3-thiazol-5-yl)-4-[2-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)propyl]-1,3-thiazol-4-yl]butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1SC(CCCC=2N=C3NCCCC3=CC=2)=NC=1CC(CC(=O)O)C(S1)=CN=C1C1CC1 OGVFTLWSRMHZQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IACKINNMSRGPHP-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-4-[2-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)propyl]-1,3-thiazol-4-yl]butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1SC(CCCC=2N=C3NCCCC3=CC=2)=NC=1CC(CC(=O)O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IACKINNMSRGPHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISESRWKWLPANIL-UHFFFAOYSA-N 3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)propanenitrile Chemical compound C1CCNC2=NC(CCC#N)=CC=C21 ISESRWKWLPANIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCRMTSXNHRXFFD-UHFFFAOYSA-N 3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)propanethioamide Chemical compound C1CCNC2=NC(CCC(=S)N)=CC=C21 MCRMTSXNHRXFFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUALDBSBGWQYNM-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(methoxymethyl)-1,3-thiazol-5-yl]-4-[2-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)propyl]-1,3-thiazol-4-yl]butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.S1C(COC)=NC=C1C(CC(O)=O)CC1=CSC(CCCC=2N=C3NCCCC3=CC=2)=N1 QUALDBSBGWQYNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 2
- DTZKYMVDFBKQNQ-UHFFFAOYSA-N 3-quinolin-2-yl-4-[2-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)propyl]-1,3-thiazol-4-yl]butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=NC(C(CC=3N=C(CCCC=4N=C5NCCCC5=CC=4)SC=3)CC(=O)O)=CC=C21 DTZKYMVDFBKQNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOIHAYWKKZJOST-UHFFFAOYSA-N 4-(1-methyl-3,4-dihydro-2h-pyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl)butanenitrile Chemical compound N#CCCCC1=CC=C2N(C)CCNC2=N1 DOIHAYWKKZJOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYGJYJIQKGWXRP-UHFFFAOYSA-N 4-(azepan-1-yl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=CC(N2CCCCCC2)=C1 GYGJYJIQKGWXRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ZRVCVAIYUHFGIE-UHFFFAOYSA-N 5-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxypentanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](OCCCCC(N)=O)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 ZRVCVAIYUHFGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZHLNKZKSZWONT-UHFFFAOYSA-N 5-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxypentanethioamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](OCCCCC(N)=S)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 GZHLNKZKSZWONT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMHJCHVLCMFDEX-UHFFFAOYSA-N 7-(2-chloroethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,8-naphthyridine Chemical compound C1CCNC2=NC(CCCl)=CC=C21 ZMHJCHVLCMFDEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 0 CC(C)**(N)I=C Chemical compound CC(C)**(N)I=C 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 2
- 208000034038 Pathologic Neovascularization Diseases 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 125000004982 dihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- YMKSJNHRQMSAJR-NSHDSACASA-N ethyl (3s)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-6-chloro-5-oxohexanoate Chemical compound CCOC(=O)C[C@H](CC(=O)CCl)C1=CC=C2OCOC2=C1 YMKSJNHRQMSAJR-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- VIIUVHWYSKCMSV-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-methoxypyridin-3-yl)-4-[2-(4-oxobutyl)-1,3-thiazol-4-yl]butanoate Chemical compound C=1C=C(OC)N=CC=1C(CC(=O)OCC)CC1=CSC(CCCC=O)=N1 VIIUVHWYSKCMSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJKOTMWKSHZMJW-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-3-[2-(4-chlorophenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-5-oxohexanoate Chemical compound S1C(C(CC(=O)CCl)CC(=O)OCC)=CN=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 LJKOTMWKSHZMJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006682 monohaloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- IJDQDMRWDKFINB-FERBBOLQSA-N (3s)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-[2-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)propyl]-1,3-thiazol-4-yl]butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2OCOC2=CC([C@@H](CC=2N=C(CCCC=3N=C4NCCCC4=CC=3)SC=2)CC(=O)O)=C1 IJDQDMRWDKFINB-FERBBOLQSA-N 0.000 description 1
- GGQQANGRHYLZJW-BDQAORGHSA-N (3s)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-[2-[4-[(4-pyrrolidin-1-ylpyridin-2-yl)amino]butyl]-1,3-thiazol-4-yl]butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](CC(=O)O)C=1C=C2OCOC2=CC=1)C(N=1)=CSC=1CCCCNC(N=CC=1)=CC=1N1CCCC1 GGQQANGRHYLZJW-BDQAORGHSA-N 0.000 description 1
- WRKLPQIITLEDRT-BDQAORGHSA-N (3s)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-[2-[4-[(4-thiomorpholin-4-ylpyridin-2-yl)amino]butyl]-1,3-thiazol-4-yl]butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](CC(=O)O)C=1C=C2OCOC2=CC=1)C(N=1)=CSC=1CCCCNC(N=CC=1)=CC=1N1CCSCC1 WRKLPQIITLEDRT-BDQAORGHSA-N 0.000 description 1
- MSGZVCWOFQOMDA-SFHVURJKSA-N (3s)-3-(6-methoxypyridin-3-yl)-4-[2-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)propyl]-1,3-thiazol-4-yl]butanoic acid Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1[C@H](CC(O)=O)CC1=CSC(CCCC=2N=C3NCCCC3=CC=2)=N1 MSGZVCWOFQOMDA-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- HMWPGUNGVVWSBP-FERBBOLQSA-N (3s)-3-(6-methoxypyridin-3-yl)-4-[2-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)propyl]-1,3-thiazol-4-yl]butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NC(OC)=CC=C1[C@H](CC(O)=O)CC1=CSC(CCCC=2N=C3NCCCC3=CC=2)=N1 HMWPGUNGVVWSBP-FERBBOLQSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical group O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical class CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydrothiophene Chemical compound C1CC=CS1 OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYJGEOAXBALSMM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-thiazole Chemical compound C1NC=CS1 OYJGEOAXBALSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEMUNMQFXOILNO-UHFFFAOYSA-N 2-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)ethanol Chemical compound C1CCNC2=NC(CCO)=CC=C21 WEMUNMQFXOILNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027324 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Human genes 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- XIHAPPZUKXNKFE-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-[2-[3-(1-methyl-3,4-dihydro-2h-pyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl)propyl]-1,3-thiazol-4-yl]butanoic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(C(CC(O)=O)CC=2N=C(SC=2)CCCC=2N=C3NCCN(C3=CC=2)C)=C1 XIHAPPZUKXNKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDQDMRWDKFINB-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-[2-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)propyl]-1,3-thiazol-4-yl]butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2OCOC2=CC(C(CC=2N=C(CCCC=3N=C4NCCCC4=CC=3)SC=2)CC(=O)O)=C1 IJDQDMRWDKFINB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHRUGQANMPOTHV-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methyl-1,3-benzothiazol-5-yl)-4-[2-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)propyl]-1,3-thiazol-4-yl]butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCNC2=NC(CCCC=3SC=C(N=3)CC(CC(O)=O)C=3C=C4N=C(SC4=CC=3)C)=CC=C21 HHRUGQANMPOTHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBKMBEUSSZXZEY-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phenyl-1,3-thiazol-5-yl)-4-[2-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)propyl]-1,3-thiazol-4-yl]butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1SC(CCCC=2N=C3NCCCC3=CC=2)=NC=1CC(CC(=O)O)C(S1)=CN=C1C1=CC=CC=C1 IBKMBEUSSZXZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARYNWVUDMMWBDU-UHFFFAOYSA-N 3-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-4-[2-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)propyl]-1,3-thiazol-4-yl]butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(F)C(OC)=CC=C1C(CC(O)=O)CC1=CSC(CCCC=2N=C3NCCCC3=CC=2)=N1 ARYNWVUDMMWBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIVBWWNNJUKIOR-UHFFFAOYSA-N 3-(3-fluorophenyl)-4-[2-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)propyl]-1,3-thiazol-4-yl]butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1SC(CCCC=2N=C3NCCCC3=CC=2)=NC=1CC(CC(=O)O)C1=CC=CC(F)=C1 UIVBWWNNJUKIOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUTMTBYNAGFNNZ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenyl)-4-[2-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)propyl]-1,3-thiazol-4-yl]butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C)=CC=C1C(CC(O)=O)CC1=CSC(CCCC=2N=C3NCCCC3=CC=2)=N1 PUTMTBYNAGFNNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMWPGUNGVVWSBP-UHFFFAOYSA-N 3-(6-methoxypyridin-3-yl)-4-[2-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)propyl]-1,3-thiazol-4-yl]butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NC(OC)=CC=C1C(CC(O)=O)CC1=CSC(CCCC=2N=C3NCCCC3=CC=2)=N1 HMWPGUNGVVWSBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXMCWGXITKMIIE-UHFFFAOYSA-N 3-(6-methoxypyridin-3-yl)-4-[2-[4-[(4-morpholin-4-ylpyridin-2-yl)amino]butyl]-1,3-thiazol-4-yl]butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NC(OC)=CC=C1C(CC(O)=O)CC1=CSC(CCCCNC=2N=CC=C(C=2)N2CCOCC2)=N1 WXMCWGXITKMIIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXVRBJSZGRCBHQ-UHFFFAOYSA-N 3-(6-methoxypyridin-3-yl)-4-[2-[4-[(4-pyrrolidin-1-ylpyridin-2-yl)amino]butyl]-1,3-thiazol-4-yl]butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NC(OC)=CC=C1C(CC(O)=O)CC1=CSC(CCCCNC=2N=CC=C(C=2)N2CCCC2)=N1 QXVRBJSZGRCBHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZVAVFGXRAYDRY-UHFFFAOYSA-N 3-(6-methoxypyridin-3-yl)-4-[2-[4-[(4-thiomorpholin-4-ylpyridin-2-yl)amino]butyl]-1,3-thiazol-4-yl]butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NC(OC)=CC=C1C(CC(O)=O)CC1=CSC(CCCCNC=2N=CC=C(C=2)N2CCSCC2)=N1 CZVAVFGXRAYDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZMGQHIBXUAYGS-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-6-methyl-2-nitropyridine Chemical compound CC1=CC=C(O)C([N+]([O-])=O)=N1 WZMGQHIBXUAYGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALZMALFSVXTBAX-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)butanenitrile Chemical compound C1CCNC2=NC(CCCC#N)=CC=C21 ALZMALFSVXTBAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPJSBMRUPBTJTE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[[4-(azepan-1-yl)pyridin-2-yl]amino]butyl]-1,3-thiazol-4-yl]-3-(6-methoxypyridin-3-yl)butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NC(OC)=CC=C1C(CC(O)=O)CC1=CSC(CCCCNC=2N=CC=C(C=2)N2CCCCCC2)=N1 NPJSBMRUPBTJTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 5-valerolactone Chemical compound O=C1CCCCO1 OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CXESLMOXTUQSTG-UHFFFAOYSA-N CNc1ncc(-c(cc2)ccc2Cl)[s]1 Chemical compound CNc1ncc(-c(cc2)ccc2Cl)[s]1 CXESLMOXTUQSTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWTFOFMTUOBLHG-UHFFFAOYSA-N COc1ccccn1 Chemical compound COc1ccccn1 IWTFOFMTUOBLHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFUJOSYKJMNSFQ-UHFFFAOYSA-N Cc([s]c1c2)nc1ccc2N Chemical compound Cc([s]c1c2)nc1ccc2N HFUJOSYKJMNSFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHPODDMCSOYWNE-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc2OCOc2c1 Chemical compound Cc1ccc2OCOc2c1 GHPODDMCSOYWNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Chemical class 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Chemical class 0.000 description 1
- 101001009252 Homo sapiens 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022337 Integrin alpha-V Human genes 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N O-demethyl-aloesaponarin I Natural products O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=C(O)C(C(O)=O)=C2C MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCFMIMLTAYUZOV-UHFFFAOYSA-N OC(CC(Cc1c[s]c(CCCCNc2cc(N3CCSCC3)ccn2)n1)c1ccc2OCOc2c1)=O Chemical compound OC(CC(Cc1c[s]c(CCCCNc2cc(N3CCSCC3)ccn2)n1)c1ccc2OCOc2c1)=O OCFMIMLTAYUZOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCZJAKMDVNIASQ-UHFFFAOYSA-N OC(CC(Cc1c[s]c(CCCc2nc(NCCC3)c3cc2)n1)c(cc1)cc2c1OCO2)=O Chemical compound OC(CC(Cc1c[s]c(CCCc2nc(NCCC3)c3cc2)n1)c(cc1)cc2c1OCO2)=O BCZJAKMDVNIASQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 108010048673 Vitronectin Receptors Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Chemical class 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- RAFKCLFWELPONH-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;dichloromethane Chemical compound CC#N.ClCCl RAFKCLFWELPONH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011256 aggressive treatment Methods 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 125000005427 anthranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007321 biological mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 210000002805 bone matrix Anatomy 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 238000000160 carbon, hydrogen and nitrogen elemental analysis Methods 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N diazomethanone Chemical compound [N]N=C=O XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006003 dichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004774 dichlorofluoromethyl group Chemical group FC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONOSQQVJWFIMJO-NDEPHWFRSA-N ethyl (3s)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-[2-[4-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxybutyl]-1,3-thiazol-4-yl]butanoate Chemical compound C([C@@H](CC(=O)OCC)C=1C=C2OCOC2=CC=1)C(N=1)=CSC=1CCCCO[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ONOSQQVJWFIMJO-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMKSJNHRQMSAJR-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-6-chloro-5-oxohexanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(CC(=O)CCl)C1=CC=C2OCOC2=C1 YMKSJNHRQMSAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFMMBEMNKDGXSZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[2-(4-hydroxybutyl)-1,3-thiazol-4-yl]-3-(6-methoxypyridin-3-yl)butanoate Chemical compound C=1C=C(OC)N=CC=1C(CC(=O)OCC)CC1=CSC(CCCCO)=N1 BFMMBEMNKDGXSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEMJEMWPLFNYFL-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-3-(2-cyclopropyl-1,3-thiazol-5-yl)-5-oxohexanoate Chemical compound S1C(C(CC(=O)CCl)CC(=O)OCC)=CN=C1C1CC1 GEMJEMWPLFNYFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSKYINPYXVVSGL-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-3-(2-methyl-1,3-benzothiazol-5-yl)-5-oxohexanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(CC(=O)CCl)C1=CC=C2SC(C)=NC2=C1 CSKYINPYXVVSGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZQWDDNAJGXPJP-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-3-(3,4-difluorophenyl)-5-oxohexanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(CC(=O)CCl)C1=CC=C(F)C(F)=C1 RZQWDDNAJGXPJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACZOWINBGRCDKQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-3-(3,5-dimethoxyphenyl)-5-oxohexanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(CC(=O)CCl)C1=CC(OC)=CC(OC)=C1 ACZOWINBGRCDKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKTKPCSFGOJSRK-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-3-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-5-oxohexanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(CC(=O)CCl)C1=CC=C(OC)C(F)=C1 SKTKPCSFGOJSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGZZSCQVMPEXQZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-3-(3-fluorophenyl)-5-oxohexanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(CC(=O)CCl)C1=CC=CC(F)=C1 FGZZSCQVMPEXQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHDFHSMERWSWQM-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-3-(4-chlorophenyl)-5-oxohexanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(CC(=O)CCl)C1=CC=C(Cl)C=C1 AHDFHSMERWSWQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBSKUZLFXJSIPY-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-3-(4-methylphenyl)-5-oxohexanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(CC(=O)CCl)C1=CC=C(C)C=C1 ZBSKUZLFXJSIPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDLZJHGWOKONRH-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-3-[2-(methoxymethyl)-1,3-thiazol-5-yl]-5-oxohexanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(CC(=O)CCl)C1=CN=C(COC)S1 JDLZJHGWOKONRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYFKJGYJJKZNBN-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-5-oxo-3-(2-phenyl-1,3-thiazol-5-yl)hexanoate Chemical compound S1C(C(CC(=O)CCl)CC(=O)OCC)=CN=C1C1=CC=CC=C1 MYFKJGYJJKZNBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHGLMZFMZQSUKX-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-5-oxo-3-quinolin-3-ylhexanoate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(CC(=O)CCl)CC(=O)OCC)=CN=C21 KHGLMZFMZQSUKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUQMCYOQBXGHKJ-UHFFFAOYSA-N ethyl butanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC(=O)OCC MUQMCYOQBXGHKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Chemical class 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Chemical class 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000006343 heptafluoro propyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- RYNAVYVNGVTMKJ-UHFFFAOYSA-L magnesium hydrogen carbonate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.C([O-])([O-])=O.C(O)(O)=O.[Mg+2] RYNAVYVNGVTMKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000013110 organic ligand Substances 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N oxolane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1CCOC1.OC(=O)C(F)(F)F LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- CBPYOHALYYGNOE-UHFFFAOYSA-M potassium;3,5-dinitrobenzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 CBPYOHALYYGNOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Chemical class 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M sodium hydrosulfide Chemical compound [Na+].[SH-] HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WRVHPSSSTBDGRK-UHFFFAOYSA-N sodium;sulfane;hydrate Chemical compound O.[Na].S WRVHPSSSTBDGRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000001420 substituted heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000004950 trifluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Oncology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Description
発明の分野:
本発明は、αVβ3及び/又はαVβ5インテグリンアンタゴニストである医薬剤(化合物)に関し、そしてこのようなものは、αVβ3及び/又はαVβ5インテグリンによって仲介される状態を治療するための、医薬組成物及び方法において有用である。
本発明は、αVβ3及び/又はαVβ5インテグリンアンタゴニストである医薬剤(化合物)に関し、そしてこのようなものは、αVβ3及び/又はαVβ5インテグリンによって仲介される状態を治療するための、医薬組成物及び方法において有用である。
発明の背景:
インテグリンαVβ3(ビトロネクチン受容体としても知られる)は、細胞接着現象及びシグナル伝達過程を仲介するヘテロ二量体の膜貫通糖タンパク質複合体のインテグリンファミリーの一員である。インテグリンαVβ3は、多くの細胞型において発現し、そして破骨細胞の骨マトリックスへの接着、血管平滑筋細胞の遊走及び血管新生を含む、いくつかの生物学的に関連する過程を仲介することが示されている。
インテグリンαVβ3(ビトロネクチン受容体としても知られる)は、細胞接着現象及びシグナル伝達過程を仲介するヘテロ二量体の膜貫通糖タンパク質複合体のインテグリンファミリーの一員である。インテグリンαVβ3は、多くの細胞型において発現し、そして破骨細胞の骨マトリックスへの接着、血管平滑筋細胞の遊走及び血管新生を含む、いくつかの生物学的に関連する過程を仲介することが示されている。
インテグリンαVβ3は、腫瘍の転移、固形腫瘍の成長(新形成)、骨粗鬆症、パジェット病、悪性腫瘍体液性高カルシウム血症、骨減少症、腫瘍性血管新生を含む血管新生、黄斑変性症を含む網膜症、慢性関節リウマチを含む関節炎、歯周病、乾癬及び平滑筋細胞の遊走(例えば再狭窄 動脈硬化症)を含む各種の状態及び疾病状態において役割を演じることが示されている。本発明の化合物は、αVβ3アンタゴニストであり、そして先に記載した各種の状態若しくは疾病状態の治療又は調節において単独で又は他の治療剤との組合せで使用することができる。更に、このような薬剤が、抗ウイルス剤、抗真菌剤及び抗細菌剤として有用であるものであることが見出されている。
インテグリンαVβ5は、新血管新生において役割を演じる。従って、αVβ5インテグリンのアンタゴニストとして作用する本発明の化合物は、新血管新生を阻害するものであり、そして血管新生の転移、腫瘍の成長、黄斑変性症及び糖尿病性網膜症を治療及び予防するために有用であるものである。
αVβ3のアンタゴニスト又は二様のαVβ5/αVβ5アンタゴニストは、骨減少症又は骨粗鬆症、又はパジェット病又は悪性腫瘍体液性高カルシウム血症のような他の骨疾患;血管の処置後に動脈硬化症又は再狭窄を起こすことができる新生内膜の過形成;歯周病の治療及び予防;ウイルス性感染又は他の病原体の治療及び予防;新形成;腫瘍の転移、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、慢性関節リウマチ、又は骨関節炎のような病理学的血管新生又は新血管新生の治療を含む、多くの病理学的状態を治療するための有用な治療剤であることができる。
αVβ5及び/又はαVβ3受容体に拮抗する化合物は、文献中に再版されている。例えば、国際特許出願公開WO01/96334は、αVβ3及び/又はαVβ5阻害剤として有用なヘテロアリールアルカン酸化合物を提供している。
発明の概要:
一般的に、本発明は、以下の式(I):
一般的に、本発明は、以下の式(I):
又は医薬として許容可能なその塩に対応する、選択的インテグリン受容体アンタゴニスト化合物又は医薬として許容可能な塩、異性体、互変異性体又はこれらのプロドラッグを指向し:
式中:
R1は、−CH(R2)−、−N(R3)−、−O−、−S−、−S(O)2−、−NHS(O)2−、−S(O)2NH−及び−C(O)−からなる群から選択され;
R2は、水素、ヒドロキシ、及び所望により置換されたヒドロカルビル又はアルコキシからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、又はR2は、R7との組合せでラクトンを形成し;
R3は、水素及び所望により置換されたヒドロカルビル、ヘテロアリール、又はアシルからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
R4は、炭素又は窒素であり;
R5は、水素、ハロ、及び所望により置換されたヒドロカルビル又はヘテロアリールからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、ヘテロアリール、及び所望により置換されたアリールからなる群から選択され、このとき所望による置換基はハロであり、又はR5は、R4及びR6といっしょに複素環又はアリール環を形成し;
R6は、R4が窒素である場合、電子対であり、又はR6は、R4が炭素である場合、ヘテロアリールであるか、又はR6は、水素、ハロ、又は所望により置換されたヒドロカルビルであり、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、又はR6は、R4及びR5といっしょに複素環又はアリール環を形成し;
R7は、−OR8、−SR8、及び−NR8R9からなる群から選択され;
R8は、水素及び所望により置換されたヒドロカルビルからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
R9は、水素、ヒドロキシ、及び所望により置換されたヒドロカルビル又はアルコキシからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
X1は、−O−、−CH2−、−CH2O−、−NH−、−C(O)−、−S−、−S(O)−、−CH(OH)−、−S(O)2−、アルケニル及びアルキニルからなる群から選択され;
X2は、C、O、S及びNからなる群から選択される1〜5個の原子の鎖を含む、所望により置換されたリンカーであり;
X3は、複素環であり;そして
Z1は、水素、ヒドロキシ、シアノ、及び所望により置換されたヒドロカルビル又はヘテロアリールからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。
式中:
R1は、−CH(R2)−、−N(R3)−、−O−、−S−、−S(O)2−、−NHS(O)2−、−S(O)2NH−及び−C(O)−からなる群から選択され;
R2は、水素、ヒドロキシ、及び所望により置換されたヒドロカルビル又はアルコキシからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、又はR2は、R7との組合せでラクトンを形成し;
R3は、水素及び所望により置換されたヒドロカルビル、ヘテロアリール、又はアシルからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
R4は、炭素又は窒素であり;
R5は、水素、ハロ、及び所望により置換されたヒドロカルビル又はヘテロアリールからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、ヘテロアリール、及び所望により置換されたアリールからなる群から選択され、このとき所望による置換基はハロであり、又はR5は、R4及びR6といっしょに複素環又はアリール環を形成し;
R6は、R4が窒素である場合、電子対であり、又はR6は、R4が炭素である場合、ヘテロアリールであるか、又はR6は、水素、ハロ、又は所望により置換されたヒドロカルビルであり、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、又はR6は、R4及びR5といっしょに複素環又はアリール環を形成し;
R7は、−OR8、−SR8、及び−NR8R9からなる群から選択され;
R8は、水素及び所望により置換されたヒドロカルビルからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
R9は、水素、ヒドロキシ、及び所望により置換されたヒドロカルビル又はアルコキシからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
X1は、−O−、−CH2−、−CH2O−、−NH−、−C(O)−、−S−、−S(O)−、−CH(OH)−、−S(O)2−、アルケニル及びアルキニルからなる群から選択され;
X2は、C、O、S及びNからなる群から選択される1〜5個の原子の鎖を含む、所望により置換されたリンカーであり;
X3は、複素環であり;そして
Z1は、水素、ヒドロキシ、シアノ、及び所望により置換されたヒドロカルビル又はヘテロアリールからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。
本発明は、更に哺乳動物におけるαVβ3及び/又はαVβ5インテグリンによって仲介される状態を治療するための方法を指向する。この方法は、治療上有効な投与量の式Iの化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。
本発明の他の側面は、本明細書中の以下である程度明白となるものであり、そしてある程度示されるものである。
定義:
用語“アシル”は、有機酸からのヒドロキシルの除去後の残基によって与えられるラジカルを意味する。このようなアシルラジカルの例は、アルカノイル及びアロイルラジカルを含む。このような低級アルカノイルラジカルの例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、及びトリフルオロアセチルを含む。
用語“アシル”は、有機酸からのヒドロキシルの除去後の残基によって与えられるラジカルを意味する。このようなアシルラジカルの例は、アルカノイル及びアロイルラジカルを含む。このような低級アルカノイルラジカルの例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、及びトリフルオロアセチルを含む。
用語“アルキル”は、1〜約20個の炭素原子、又は好ましくは1〜約12個の炭素原子を有する直鎖、環式又は分枝鎖炭化水素ラジカルを包含する。更に好ましいアルキルラジカルは、1〜約10個の炭素原子を有する“低級アルキル”ラジカルである。もう一つの態様において、アルキルラジカルは、1〜約6個の炭素原子を有する低級アルキルラジカルである。このようなラジカルの例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシル、等を含む。
用語“シクロアルキル”は、3〜12個の炭素原子を有する飽和の炭素環式ラジカルを包含する。更に好ましいシクロアルキルラジカルは、3〜約8個の炭素原子を有する“低級シクロアルキル”ラジカルである。このようなラジカルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む。
用語“ハロアルキル”は、アルキルの炭素原子のいずれか一つ又はそれより多くが、以下に定義されるハロで置換されているラジカルを包含する。具体的に包含されるものは、モノハロアルキル、ジハロアルキル及びポリハロアルキルラジカルである。モノハロアルキルは、一つの例として、ラジカル内に一つのヨード、ブロモ、クロロ又はフルオロ原子のいずれかを有することができる。ジハロ及びポリハロアルキルラジカルは、二つ又はそれより多い同一のハロ原子、又は異なったハロラジカルの組合せを有することができる。“低級ハロアルキル”は、1〜6個の炭素原子を有するラジカルを包含する。ハロアルキルラジカルの例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルを含む。
用語“アルキルチオ”は、二価の硫黄ラジカルに接続した1〜約10個の炭素原子の、直鎖又は分枝鎖アルキルラジカルを含有するラジカルを包含する。更に好ましいアルキルチオラジカルは、1〜6個の炭素原子のアルキルラジカルを有する“低級アルキルチオ”ラジカルである。このような低級アルキルチオラジカルの例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ及びヘキシルチオである。
用語“アルケニル”は、2〜約20個の炭素原子の、又は好ましくは、2〜約12個の炭素原子の、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素ラジカルを包含する。更に好ましいアルキルラジカルは、2〜約10個の炭素原子を有する“低級アルケニル”ラジカルである。もう一つの態様において、アルケニルラジカルは、2〜約6個の炭素原子を有する低級アルケニルラジカルである。アルケニルラジカルの例は、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニル及び4−メチルブテニルを含む。用語“アルケニル”及び“低級アルケニル”は、“cis”及び“trans”配置、又は別の方法として、“E”及び“Z”配置を有するラジカルを包含する。
用語“アルキニル”は、2〜約20個の炭素原子、又は好ましくは2〜約12個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のラジカルを意味する。更に好ましいアルキニルラジカルは、2〜約10個の炭素原子を有する“低級アルキニル”ラジカルである。もう一つの態様において、アルキニルラジカルは、2〜約6個の炭素原子を有する“低級アルキニル”ラジカルである。このようなラジカルの例は、プロパルギル、ブチニル、等を含む。
単独又は組合せにおける用語“アリール”は、一つ、二つ又は三つの環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、このときこのような環は、ペンダント様式でいっしょに接続していることができるか、又は縮合していることができる。用語“アリール”は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン及びビフェニルのような芳香族ラジカルを包含する。
本明細書中で記載される“置換されたアリール”分子は、炭素鎖の原子が、窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、硫黄、又はハロゲン原子のような異種原子で置換された分子を含む、少なくとも一つの原子で置換されたアリール分子である。これらの置換基は、ハロゲン、ヘテロアリール、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシのようなヒドロカルビルオキシ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ケト、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、チオール、ケタール、アセタール、エステル及びエーテルを含む。
用語“アラルキル”は、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチル、及びジフェニルエチルのようなアリールで置換されたアルキルラジカルを包含する。本明細書中で記載される“置換されたアリール”分子は、炭素鎖の原子が、窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、硫黄、又はハロゲン原子のような異種原子で置換された分子を含む、少なくとも一つの原子で置換されたアリール分子である。これらの置換基は、ハロゲン、ヘテロアリール、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシのようなヒドロカルビルオキシ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ケト、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、チオール、ケタール、アセタール、エステル及びエーテルを含む。
用語“アミノ”は、典型的には−NT2T3基を指すために本明細書中で使用され、ここでT2及びT3のそれぞれは、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、アリール、又はヘテロアリールからなる群から独立に選択される。もう一つの態様において、T2及びT3は、単環又は多環式アミノ環を形成する。用語“環式アミノ”は、3〜8個の原子を有し、少なくともその一つが窒素であるが、しかし酸素、ケイ素、リン、ホウ素、硫黄、又はハロゲンのような他の異種原子も更に含有することができる飽和の複素環ラジカルを包含する。
用語“アミノアルキル”は、一つ又はそれより多いアミノラジカルで置換されたアルキルラジカルを包含する。更に好ましいものは、“低級アミノ”ラジカルである。アミノアルキルは以下の式:
のラジカルを指し、式中、T1はアルキルであり、そしてT2及びT3はアミノの定義に関して定義されたとおりである。
用語“アルキルアミノ”は、一つ又は二つのアルキルラジカルで置換されたアミノ基を意味する。好ましいものは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル部分を有する“低級N−アルキルアミノ”ラジカルである。アルキルアミノは、以下の式:
用語“アルキルアミノ”は、一つ又は二つのアルキルラジカルで置換されたアミノ基を意味する。好ましいものは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル部分を有する“低級N−アルキルアミノ”ラジカルである。アルキルアミノは、以下の式:
のラジカルを指し、式中T2及びT3はアミノの定義に関して定義されたとおりである。適した低級アルキルアミノは、N−メチルアミノ、N−エチルアミノ、又はN,N−ジメチルアミノのようなモノ又はジアルキルアミノであることができる。
用語“アリールアミノ”は、N,N−ジフェニルアミノのような一つ又は二つのアリールラジカルで置換されたアミノ基を意味する。“アリールアミノ”ラジカルは、ラジカルのアリール環部分において更に置換されていることができる。
用語“カルボニル”は、単独で又は“アルコキシカルボニル”のように他の用語と共に使用されるか否かにかかわらず、−(C=O)−を意味する。
用語“カルボキシ”又は“カルボキシル”は、単独で又は“カルボキシアルキル”のように他の用語と共に使用されるか否かにかかわらず、−CO2Hを意味する。
用語“カルボキシ”又は“カルボキシル”は、単独で又は“カルボキシアルキル”のように他の用語と共に使用されるか否かにかかわらず、−CO2Hを意味する。
用語“カルボキシアルキル”は、カルボキシラジカルで置換されたアルキルラジカルを包含する。カルボキシアルキルラジカルの例は、カルボキシメチル、カルボキシエチル及びカルボキシプロピルを含む。
用語“ハロ”は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素のようなハロゲンを意味する。
用語“ヘテロアリール”は、不飽和のヘテロシクリルラジカルを包含する。“ヘテロアリール”ラジカルとも呼ばれる不飽和のヘテロシクリルラジカルの例は、1〜4個の窒素原子を含有する不飽和の3〜8員のヘテロ単環式基、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル(例えば、4H−1,2,4−トリアゾリル、1H−1,2,3−トリアゾリル、2H−1,2,3−トリアゾリル、等)テトラゾリル(例えば、1H−テトラゾリル、2H−テトラゾリル、等)、等;1〜5個の窒素原子を含有する不飽和の縮合ヘテロシクリル基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル(例えば、テトラゾロ[1,5−b]ピリダジニル、等)、等;1個の酸素原子を含有する不飽和の3〜8員のヘテロ単環式基、例えば、ピラニル、フリル、等;1個の硫黄原子を含有する不飽和の3〜8員のヘテロ単環式基、例えば、チエニル、等;1〜2個の酸素原子及び1〜3個の窒素原子を含有する不飽和の3〜8員のヘテロ単環式基、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル(例えば、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、等)、等;1〜2個の酸素原子及び1〜3個の窒素原子を含有する不飽和の縮合ヘテロシクリル基(例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、等);1〜2個の硫黄原子及び1〜3個の窒素原子を含有する不飽和の3〜8員のヘテロ単環式基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル(例えば、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、等)、等;1〜2個の硫黄原子及び1〜3個の窒素原子を含有する不飽和の縮合ヘテロシクリル基、(例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、等)等を含む。この用語は、更にヘテロシクリルラジカルが、アリールラジカル又は非芳香族環系と縮合したラジカルも包含する。このような縮合した二環式ラジカルの例は、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、等を含む。
用語“ヘテロアリール”は、不飽和のヘテロシクリルラジカルを包含する。“ヘテロアリール”ラジカルとも呼ばれる不飽和のヘテロシクリルラジカルの例は、1〜4個の窒素原子を含有する不飽和の3〜8員のヘテロ単環式基、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル(例えば、4H−1,2,4−トリアゾリル、1H−1,2,3−トリアゾリル、2H−1,2,3−トリアゾリル、等)テトラゾリル(例えば、1H−テトラゾリル、2H−テトラゾリル、等)、等;1〜5個の窒素原子を含有する不飽和の縮合ヘテロシクリル基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル(例えば、テトラゾロ[1,5−b]ピリダジニル、等)、等;1個の酸素原子を含有する不飽和の3〜8員のヘテロ単環式基、例えば、ピラニル、フリル、等;1個の硫黄原子を含有する不飽和の3〜8員のヘテロ単環式基、例えば、チエニル、等;1〜2個の酸素原子及び1〜3個の窒素原子を含有する不飽和の3〜8員のヘテロ単環式基、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル(例えば、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、等)、等;1〜2個の酸素原子及び1〜3個の窒素原子を含有する不飽和の縮合ヘテロシクリル基(例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、等);1〜2個の硫黄原子及び1〜3個の窒素原子を含有する不飽和の3〜8員のヘテロ単環式基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル(例えば、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、等)、等;1〜2個の硫黄原子及び1〜3個の窒素原子を含有する不飽和の縮合ヘテロシクリル基、(例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、等)等を含む。この用語は、更にヘテロシクリルラジカルが、アリールラジカル又は非芳香族環系と縮合したラジカルも包含する。このような縮合した二環式ラジカルの例は、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、等を含む。
本明細書中に記載される“置換されたヘテロアリール”分子は、炭素鎖の原子が、窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、硫黄、又はハロゲン原子のような異種原子で置換された分子を含む、少なくとも一つの原子で置換されたヘテロアリール分子である。これらの置換基は、ハロゲン、ヘテロアリール、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシのようなヒドロカルビルオキシ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ケト、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、チオール、ケタール、アセタール、エステル及びエーテルを含む。
用語“異種原子”は、炭素及び水素以外の原子を意味するものである。
用語“ヘテロシクロ”及び“複素環”は、少なくとも1個の炭素原子、並びに炭素、窒素、硫黄及び酸素から独立に選択される9個までの更なる員数を含む、3〜10員を含有する所望により置換された飽和、部分的に不飽和及び不飽和の異種原子を含有する環型のラジカルを包含する。これは、例えば以下の式:
用語“ヘテロシクロ”及び“複素環”は、少なくとも1個の炭素原子、並びに炭素、窒素、硫黄及び酸素から独立に選択される9個までの更なる員数を含む、3〜10員を含有する所望により置換された飽和、部分的に不飽和及び不飽和の異種原子を含有する環型のラジカルを包含する。これは、例えば以下の式:
の構造を含み、式中、Z、Z1、Z2又はZ3は、C、S、O、又はNであるが、但し、Z、Z1、Z2又はZ3の一つは炭素以外であるが、しかしもう一つのZ原子に二重結合によって接続している場合、又はもう一つのO又はS原子に接続している場合、O又はSではないことを条件とする。更に、所望による置換基は、Z、Z1、Z2又はZ3が、それぞれがCである場合にのみこれらに接続していることは理解されることである。
飽和のヘテロシクリルラジカルの例は、1〜4個の窒素原子を含有する飽和の3〜8員のヘテロ単環式基(例えばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、等);1〜2個の酸素原子及び1〜3個の窒素原子を含有する飽和の3〜8員のヘテロ単環式基(例えばモルホリニル、等);1〜2個の硫黄原子及び1〜3個の窒素原子を含有する飽和の3〜8員のヘテロ単環式基(例えば、チアゾリジニル、等)を含む。部分的に不飽和のヘテロシクリルラジカルの例は、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン及びジヒドロチアゾールを含む。
本明細書中に記載される“置換されたヘテロシクロ”分子は、炭素鎖の原子が、窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、硫黄、又はハロゲン原子のような異種原子で置換された分子を含む、少なくとも一つの原子で置換されたヘテロシクロ分子である。これらの置換基は、ハロゲン、ヘテロシクロ、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシのようなヒドロカルビルオキシ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ケト、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、チオール、ケタール、アセタール、エステル及びエーテルを含む。
用語“ヘテロシクリルアルキル”は、ピロリジニルメチルのような飽和及び部分的に不飽和のヘテロシクリルで置換されたアルキルラジカル、並びにピリジルメチル、キノリルメチル、チエニルメチル、フリルエチル、及びキノリルエチルのようなヘテロアリールで置換されたアルキルラジカルを包含する。前記のヘテロアラルキル中のヘテロアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びハロアルコキシで所望により置換されている。
用語“炭化水素”及び“ヒドロカルビル”は、本明細書中で使用される場合、炭素及び水素元素から排他的になる有機化合物又はラジカルを記述する。これらの分子は、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリール分子を含む。これらの分子は、更にアルキルアリール、アルケンアリール及びアルキンアリールのような他の脂肪族又は環式炭化水素基で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリール分子を含む。他に示されない限り、これらの分子は、好ましくは1〜20個の炭素原子を含む。
本明細書中で記載される“置換されたヒドロカルビル”分子は、炭素鎖の原子が、窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、硫黄、又はハロゲン原子のような異種原子で置換された分子を含む、少なくとも一つの原子で置換されたヒドロカルビル分子である。これらの置換基は、ハロゲン、ヘテロシクロ、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシのようなヒドロカルビルオキシ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ケト、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、チオール、ケタール、アセタール、エステル及びエーテルを含む。
用語、置換されたヒドロカルビルオキシは、本明細書中で単独で又はもう一つの基の部分として使用される場合、酸素連結(−O−)を経由して結合された先に記載したような置換されたヒドロカルビル基を意味する。
用語“ヒドロキシアルキル”は、1〜約10個の炭素原子を有し、これらのいずれか一つが、一つ又はそれより多いヒドロキシルラジカルで所望により置換された、直鎖又は分枝鎖のアルキルラジカルを包含する。更に好ましいヒドロキシアルキルラジカルは、1〜6個の炭素原子及び一つ又はそれより多いヒドロキシルラジカルを有する“低級ヒドロキシアルキル”ラジカルである。このようなラジカルの例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル及びヒドロキシヘキシルを含む。
用語“ラクトン”は、ヒドロキシ酸の水の脱離による分子内縮合によって生じたアンヒドロ環式エステルを指す。
用語“スルホンアミド(sulfonamide)”又は“スルホンアミド(sulfonamido)”は、以下の式:
用語“スルホンアミド(sulfonamide)”又は“スルホンアミド(sulfonamido)”は、以下の式:
のラジカルを指し、式中、T2及びT3は、アミノの定義に関して定義されたとおりである。
用語“スルホニル”は、単独で又はアルキルスルホニルのように他の用語と連結して使用されるか否かにかかわらず、それぞれ二価のラジカル−SO2−を意味する。“アルキルスルホニル”は、スルホニルラジカルに接続したアルキルラジカルを包含し、ここでアルキルは、上記で定義したとおりである。更に好ましいアルキルスルホニルラジカルは、1〜6個の炭素原子を有する“低級アルキルスルホニル”ラジカルである。このような低級アルキルスルホニルラジカルの例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル及びプロピルスルホニルを含む。“アルキルスルホニル”ラジカルは、一つ又はそれより多いフルオロ、クロロ又はブロモのようなハロ原子で所望により置換されて、ハロアルキルスルホニルラジカルを与える。
用語“スルホニル”は、単独で又はアルキルスルホニルのように他の用語と連結して使用されるか否かにかかわらず、それぞれ二価のラジカル−SO2−を意味する。“アルキルスルホニル”は、スルホニルラジカルに接続したアルキルラジカルを包含し、ここでアルキルは、上記で定義したとおりである。更に好ましいアルキルスルホニルラジカルは、1〜6個の炭素原子を有する“低級アルキルスルホニル”ラジカルである。このような低級アルキルスルホニルラジカルの例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル及びプロピルスルホニルを含む。“アルキルスルホニル”ラジカルは、一つ又はそれより多いフルオロ、クロロ又はブロモのようなハロ原子で所望により置換されて、ハロアルキルスルホニルラジカルを与える。
用語“トリフルオロアルキル”は、三つの上記で定義したようなハロラジカルで置換された上記で定義したようなアルキルラジカルを指す。
用語“メチレンジオキシ”は、以下の式:
用語“メチレンジオキシ”は、以下の式:
のラジカルを指す。
用語“エチレンジオキシ”は、以下の式:
用語“エチレンジオキシ”は、以下の式:
のラジカルを指す。
用語“組成物”は、本明細書中で使用される場合、一つより多い要素又は成分の混合又は組合せから得られる産物を意味する。
用語“組成物”は、本明細書中で使用される場合、一つより多い要素又は成分の混合又は組合せから得られる産物を意味する。
用語“医薬として許容可能な担体”は、本明細書中で使用される場合、化学的薬剤の保持又は運搬に関係する、液体又は固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又はカプセル化剤のような医薬として許容可能な物質、組成物又はベヒクルを意味する。
用語“医薬として許容可能な塩”は、式I−IVの化合物を、そのアニオンがヒトによる消費に対して一般的に適していると考えられる酸と接触させることによって調製される塩を指す。医薬として使用するために、本発明の化合物の塩は、非毒性の“医薬として許容可能な塩”である。用語“医薬として許容可能な塩”に包含される塩は、本発明の化合物の非毒性の塩を指し、これは、一般的に遊離塩基を適した有機又は無機酸と反応させることによって調製される。代表的な塩は、次の:ベンゼンスルホン酸塩、臭化水素酸塩及び塩酸塩を含む。更に、本発明の化合物が酸性の分子を保有する場合、適した医薬として許容可能なその塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩;アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩;及び適した有機リガンドにより形成される塩、例えば、第四アンモニウム塩を含むことができる。薬理学的に許容可能な塩のすべては、慣用的な手段によって調製することができる。(医薬として許容可能な塩の更なる例に対しては、Berge et al.,J Pharm.Sci.,66(1),1−19(1977)を参照されたい)。
用語“治療上有効な量”は、研究者又は臨床医によって探求されている、組織、系統又は動物の生物学的又は医学的反応を誘発するものである、薬物又は医薬剤の量を意味するものである。
本明細書中で使用される場合、用語“治療”は、兆候又は状態の予防、治癒、安定化、又は緩和が得られるものである意図を伴う、患者、例えば動物又はヒトの医療的管理を意味する。この用語は、積極的な治療、即ち、疾患の改善を特定的に指向した治療;対症療法、即ち、疾患の治癒ではなく、兆候の軽減のために計画された治療;予防的治療、即ち、疾患の予防を指向した治療;及び支持的治療、即ち、疾患の改善を指向したもう一つの特定的な療法を補充するために使用される治療を含む。用語“治療”は、更に対症療法、即ち、疾患の体質的兆候を指向する治療をも含む。本発明の化合物で状態を“治療すること”は、このような化合物を、単独で又は組合せで、そして動物、細胞、細胞から誘導された溶菌液又は抽出物、又は細胞から誘導された分子に、いずれもの適当な手段によって投与することを含む。
以下は、本明細書中で互換的に使用される略語及び対応する意味の列挙である:
1H−NMR=プロトン核磁気共鳴
AcOH=酢酸
BOC=tert−ブトキシカルボニル
BuLi=ブチルリチウム
Cat.=触媒的量
CDI=カルボニルジイミダゾール
CH2Cl2=ジクロロメタン
CH3CN=アセトニトリル
CH3I=ヨードメタン
CHN分析=炭素/水素/窒素元素分析
CHNCl分析=炭素/水素/窒素/塩素元素分析
CHNS分析=炭素/水素/窒素/硫黄元素分析
DEAD=アゾジカルボン酸ジエチル
DIAD=アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DI水=脱イオン水
DMA=N,N−ジメチルアセトアミド
DMAC=N,N−ジメチルアセトアミド
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
EDC=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
Et=エチル
Et2O=ジエチルエーテル
Et3N=トリエチルアミン
EtOAc=酢酸エチル
EtOH=エタノール
FAB MS=高速原子衝撃質量分光法
g=グラム(単数及び複数)
HOBT=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
HPLC=高性能液体クロマトグラフィー
i−Pr=イソプロピル
i−Prop=イソプロピル
K2CO3=炭酸カリウム
KMnO4=過マンガン酸カリウム
KOH=水酸化カリウム
KSCN=チオシアン酸カリウム
L=リットル
LiOH=水酸化リチウム
Me=メチル
MeOH=メタノール
mg=ミリグラム
MgSO4=硫酸マグネシウム
ml=ミリリットル
mL=ミリリットル
MS=質量分光法
NaH=水素化ナトリウム
NaHCO3=重炭酸ナトリウム
NaOH=水酸化ナトリウム
NaOMe=ナトリウムメトキシド
NH4 +CO2 −=ギ酸アンモニウム
NMR=核磁気共鳴
Pd=パラジウム
Pd/C=炭素上のパラジウム
Ph=フェニル
Pt=白金
Pt/C=炭素上の白金
RPHPCL=逆相高性能液体クロマトグラフィー
RT=室温
t−BOC=tert−ブトキシカルボニル
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
TLC−薄層クロマトグラフィー
TMS=トリメチルシリル
Δ=反応混合物の加熱。
1H−NMR=プロトン核磁気共鳴
AcOH=酢酸
BOC=tert−ブトキシカルボニル
BuLi=ブチルリチウム
Cat.=触媒的量
CDI=カルボニルジイミダゾール
CH2Cl2=ジクロロメタン
CH3CN=アセトニトリル
CH3I=ヨードメタン
CHN分析=炭素/水素/窒素元素分析
CHNCl分析=炭素/水素/窒素/塩素元素分析
CHNS分析=炭素/水素/窒素/硫黄元素分析
DEAD=アゾジカルボン酸ジエチル
DIAD=アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DI水=脱イオン水
DMA=N,N−ジメチルアセトアミド
DMAC=N,N−ジメチルアセトアミド
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
EDC=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
Et=エチル
Et2O=ジエチルエーテル
Et3N=トリエチルアミン
EtOAc=酢酸エチル
EtOH=エタノール
FAB MS=高速原子衝撃質量分光法
g=グラム(単数及び複数)
HOBT=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
HPLC=高性能液体クロマトグラフィー
i−Pr=イソプロピル
i−Prop=イソプロピル
K2CO3=炭酸カリウム
KMnO4=過マンガン酸カリウム
KOH=水酸化カリウム
KSCN=チオシアン酸カリウム
L=リットル
LiOH=水酸化リチウム
Me=メチル
MeOH=メタノール
mg=ミリグラム
MgSO4=硫酸マグネシウム
ml=ミリリットル
mL=ミリリットル
MS=質量分光法
NaH=水素化ナトリウム
NaHCO3=重炭酸ナトリウム
NaOH=水酸化ナトリウム
NaOMe=ナトリウムメトキシド
NH4 +CO2 −=ギ酸アンモニウム
NMR=核磁気共鳴
Pd=パラジウム
Pd/C=炭素上のパラジウム
Ph=フェニル
Pt=白金
Pt/C=炭素上の白金
RPHPCL=逆相高性能液体クロマトグラフィー
RT=室温
t−BOC=tert−ブトキシカルボニル
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
TLC−薄層クロマトグラフィー
TMS=トリメチルシリル
Δ=反応混合物の加熱。
上記に示したような化合物は、各種の異性体の形態で存在することができ、そしてすべてのこのような異性体の形態は、含まれることを意味する。互変異性の形態、並びにこのような異性体及び互変異性体の医薬として許容可能な塩も更に含まれる。
本明細書中の構造及び式において、環の結合と交差して描かれた結合は、環上のいずれもの利用可能な原子へのものであることができる。
好ましい態様の詳細な説明:
一つの態様において、本発明の化合物は、以下の式(I):
一つの態様において、本発明の化合物は、以下の式(I):
に対応し、式中:
R1は、−CH(R2)−、−N(R3)−、−O−、−S−、−S(O)2−、−NHS(O)2−、−S(O)2NH−及び−C(O)−からなる群から選択され;
R2は、水素、ヒドロキシ、及び所望により置換されたヒドロカルビル又はアルコキシからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、又はR2は、R7との組合せでラクトンを形成し;
R3は、水素、並びに所望により置換されたヒドロカルビル、ヘテロアリール、又はアシルからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
R4は、炭素又は窒素であり;
R5は、水素、ハロ、及び所望により置換されたヒドロカルビル又はヘテロアリールからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、ヘテロアリール、及び所望により置換されたアリールからなる群から選択され、このとき所望による置換基はハロであり、又はR5は、R4及びR6といっしょに単環式又は二環式環系を形成し;
R6は、R4が窒素である場合、電子対であり、又はR6は、R4が炭素である場合、ヘテロアリールであるか、又はR6は、水素、ハロ、又は所望により置換されたヒドロカルビルであり、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、又はR6は、R4及びR5といっしょに単環式又は二環式環系を形成し;
R7は、−OR8、−SR8、及び−NR8R9からなる群から選択され、又はR7は、R2との組合せでラクトンを形成し;
R8は、水素及び所望により置換されたヒドロカルビルからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
R9は、水素、ヒドロキシ、及び所望により置換されたヒドロカルビル又はアルコキシからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
X1は、単結合、−O−、−CH2−、−CH2O−、−NH−、−C(O)−、−S−、−S(O)−、−CH(OH)−、−S(O)2−、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択され;
X2は、C、O、S及びNからなる群から選択される1〜5個の原子の鎖を含む、所望により置換されたリンカーであり;
X3は、複素環であり;そして
Z1は、水素、ヒドロキシ、シアノ、及び所望により置換されたヒドロカルビル又はヘテロアリールからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。
R1は、−CH(R2)−、−N(R3)−、−O−、−S−、−S(O)2−、−NHS(O)2−、−S(O)2NH−及び−C(O)−からなる群から選択され;
R2は、水素、ヒドロキシ、及び所望により置換されたヒドロカルビル又はアルコキシからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、又はR2は、R7との組合せでラクトンを形成し;
R3は、水素、並びに所望により置換されたヒドロカルビル、ヘテロアリール、又はアシルからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
R4は、炭素又は窒素であり;
R5は、水素、ハロ、及び所望により置換されたヒドロカルビル又はヘテロアリールからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、ヘテロアリール、及び所望により置換されたアリールからなる群から選択され、このとき所望による置換基はハロであり、又はR5は、R4及びR6といっしょに単環式又は二環式環系を形成し;
R6は、R4が窒素である場合、電子対であり、又はR6は、R4が炭素である場合、ヘテロアリールであるか、又はR6は、水素、ハロ、又は所望により置換されたヒドロカルビルであり、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、又はR6は、R4及びR5といっしょに単環式又は二環式環系を形成し;
R7は、−OR8、−SR8、及び−NR8R9からなる群から選択され、又はR7は、R2との組合せでラクトンを形成し;
R8は、水素及び所望により置換されたヒドロカルビルからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
R9は、水素、ヒドロキシ、及び所望により置換されたヒドロカルビル又はアルコキシからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
X1は、単結合、−O−、−CH2−、−CH2O−、−NH−、−C(O)−、−S−、−S(O)−、−CH(OH)−、−S(O)2−、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択され;
X2は、C、O、S及びNからなる群から選択される1〜5個の原子の鎖を含む、所望により置換されたリンカーであり;
X3は、複素環であり;そして
Z1は、水素、ヒドロキシ、シアノ、及び所望により置換されたヒドロカルビル又はヘテロアリールからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。
式Iを有する化合物に対する一つの態様において、Z1は、アルキル又は置換されたアルキルである。なおもう一つの態様において、Z1は、アリール、置換されたアリール、又はヘテロアリールである。先の二つの態様において、置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。更なる態様において、Z1は水素である。
式Iを有する化合物に対するもう一つの態様において、X2は、1〜3個の炭素原子を含む炭素鎖である。なおもう一つの態様において、X2は、所望により置換されている。先の態様において、置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。なおもう一つの態様において、X2は、炭素−炭素不飽和結合を含む。
式Iを有する化合物に対する更なる態様において、X3は、以下の式:
からなる群から選択され、式中:
X4は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、環式アミノ、ヘテロアリール、又は
−NHSO2R11であり、このときR11は、アルキル又はアリールであり;
X5、X6、及びX8は、独立に水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、又はヘテロアリールであり;
X7は、−CH2−、−CH2O−、−OCH2− −S−、−SO−、−SO2−、 −O−、−C(O)−、−CH(OH)−、−NH−又は−NX8であり;そして
X9は、=O、又は−OHである。
X4は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、環式アミノ、ヘテロアリール、又は
−NHSO2R11であり、このときR11は、アルキル又はアリールであり;
X5、X6、及びX8は、独立に水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、又はヘテロアリールであり;
X7は、−CH2−、−CH2O−、−OCH2− −S−、−SO−、−SO2−、 −O−、−C(O)−、−CH(OH)−、−NH−又は−NX8であり;そして
X9は、=O、又は−OHである。
式Iを有する化合物に対するもう一つの態様において、X1は、酸素である。更なる態様において、X1は、−S−、−SO−、又は−SO2−である。なおもう一つに態様において、X1は、−NH−である。なおもう一つの態様において、X1は、−CH2−である。
式Iを有する化合物に対するもう一つの態様において、R1は、−CH(R2)−であり、このときR2は、水素、ヒドロキシ、又はアルコキシである。なおもう一つの態様において、R1は、−N(R3)−であり、このときR3は、水素、アルキル、置換されたアルキル、置換されたアリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。
更なる態様において、R1は、−S−、−SO−、−SO2−、NHS(O)2−、又は−S(O)2NH−である。なお更なる態様において、R1は、酸素である。
式Iを有する化合物に対するもう一つの態様において、R4は、炭素である。なおもう一つの態様において、R4は、窒素である。
式Iを有する化合物に対するもう一つの態様において、R4は、炭素である。なおもう一つの態様において、R4は、窒素である。
式Iを有する化合物に対する更なる態様において、R5は、水素である。もう一つの態様において、R5は、アルキル又は置換されたアルキルである。なおもう一つの態様において、R5は、アリール又はヘテロアリールである。
式Iを有する化合物に対するもう一つの態様において、R6は、電子対である。
なおもう一つの態様において、R6は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。
なおもう一つの態様において、R6は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。
式Iを有する化合物に対するもう一つの態様において、R7は、ヒドロキシである。
本発明は、更に以下の式(II):
本発明は、更に以下の式(II):
に対応する化合物を指向し、式中:
X3は、複素環であり;
nは、0−3であり;そして
R10は、アリール、置換されたアリール、アラルキル、置換されたアラルキル、ヘテロアラルキル、置換されたヘテロアラルキル、ヘテロアリールである。
X3は、複素環であり;
nは、0−3であり;そして
R10は、アリール、置換されたアリール、アラルキル、置換されたアラルキル、ヘテロアラルキル、置換されたヘテロアラルキル、ヘテロアリールである。
式IIを有する化合物に対する一つの態様において、X3は、以下の式:
からなる群から選択され、式中:
X4は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、アミノ、又はヘテロアリールであり;
X5、X6、及びX8は、独立に水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、又はヘテロアリールであり;そして
X7は、−CH2−、−CH2O−、−OCH2− −S−、−O−、−C(O)−、−CH(OH)−、−NH−、又は−NX8である。
X4は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、アミノ、又はヘテロアリールであり;
X5、X6、及びX8は、独立に水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、又はヘテロアリールであり;そして
X7は、−CH2−、−CH2O−、−OCH2− −S−、−O−、−C(O)−、−CH(OH)−、−NH−、又は−NX8である。
式IIを有する化合物に対するもう一つの態様において、R10は、アリール、置換されたアリール、又はヘテロアリールである。更なる態様において、R10は、単環である。なお更なる態様において、R10は、二環である。なおもう一つの態様において、R10は、0〜5個の異種原子を所望により含有する。先の四つの態様において、置換基は、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、カルボキシアミド、シアノ、及びmが0−2であり、そしてRがヒドロキシ、アルコキシ、アルキル及びアミノである−(CH2)mCORからなる群から選択される。
式IIを有する化合物に対するもう一つの態様において、化合物は、“R”又は“S”異性体である。
本発明は、更に以下の式(III):
本発明は、更に以下の式(III):
に対応する化合物を指向し、式中:
R4は、炭素又は窒素であり;
R5は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、ハロ又はヘテロアリールであり、又はR5は、R4及びR6といっしょに、単環式又は二環式環系を形成し;
R6は、R4が窒素である場合、電子対であり、又はR6は、R4が炭素である場合、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、ハロ、又はヘテロアリールであり、又はR6は、R4及びR5といっしょに、単環式又は二環式環系を形成し;
X1は、単結合、−O−、−CH2−、−CH2O−、−NH−、−C(O)−、−S−、−S(O)−、−CH(OH)−、又は−S(O)2−であり;
X2は、C、O、S及びNからなる群から選択される1〜6個の原子の鎖を含む、所望により置換された、所望により置換されていないリンカーであり;
X3は、複素環であり;そして
Z1は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、ヘテロアリール、ヒドロキシ又はシアノである。
R4は、炭素又は窒素であり;
R5は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、ハロ又はヘテロアリールであり、又はR5は、R4及びR6といっしょに、単環式又は二環式環系を形成し;
R6は、R4が窒素である場合、電子対であり、又はR6は、R4が炭素である場合、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、ハロ、又はヘテロアリールであり、又はR6は、R4及びR5といっしょに、単環式又は二環式環系を形成し;
X1は、単結合、−O−、−CH2−、−CH2O−、−NH−、−C(O)−、−S−、−S(O)−、−CH(OH)−、又は−S(O)2−であり;
X2は、C、O、S及びNからなる群から選択される1〜6個の原子の鎖を含む、所望により置換された、所望により置換されていないリンカーであり;
X3は、複素環であり;そして
Z1は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、ヘテロアリール、ヒドロキシ又はシアノである。
式IIIを有する化合物に対する一つの態様において、Z1は、アルキル又は置換されたアルキルである。なおもう一つの態様において、Z1は、アリール、置換されたアリール、又はヘテロアリールである。先の二つの態様において、置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。更なる態様において、Z1は、水素である。
式IIIを有する化合物に対するもう一つの態様において、X2は、1〜3個の炭素原子を含む炭素鎖である。なおもう一つの態様において、X2は、所望により置換されている。先の態様において、置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。なおもう一つの態様において、X2は、炭素−炭素不飽和結合を含む。
式IIIを有する化合物に対する更なる態様において、X3は、以下の式:
からなる群から選択され、式中:
X4は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、環式アミノ、ヘテロアリール、又は−NHSO2R11であり、このときR11は、アルキル又はアリールであり;
X5、X6、及びX8は、独立に水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、又はヘテロアリールであり;そして
X7は、−CH2−、−CH2O−、−OCH2− −S−、−SO−、−SO2−、 −O−、−C(O)−、−CH(OH)−、−NH−、又は−NX8である。
X4は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、環式アミノ、ヘテロアリール、又は−NHSO2R11であり、このときR11は、アルキル又はアリールであり;
X5、X6、及びX8は、独立に水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、又はヘテロアリールであり;そして
X7は、−CH2−、−CH2O−、−OCH2− −S−、−SO−、−SO2−、 −O−、−C(O)−、−CH(OH)−、−NH−、又は−NX8である。
式IIIを有する化合物に対するもう一つの態様において、X1は、酸素である。更なる態様において、X1は、−S−、−SO−、又は−SO2−である。なおもう一つの態様において、X1は、−NH−である。なおもう一つの態様において、X1は、−CH2−である。
式IIIを有する化合物に対するもう一つの態様において、R4は、炭素である。なおもう一つの態様において、R4は、窒素である。
式IIIを有する化合物に対する更なる態様において、R5は、水素である。もう一つの態様において、R5は、アルキル又は置換されたアルキルである。なおもう一つの態様において、R5は、アリール又はヘテロアリールである。
式IIIを有する化合物に対する更なる態様において、R5は、水素である。もう一つの態様において、R5は、アルキル又は置換されたアルキルである。なおもう一つの態様において、R5は、アリール又はヘテロアリールである。
式IIIを有する化合物に対するもう一つの態様において、R6は、電子対である。なおもう一つの態様において、R6は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。
式IIIを有する化合物に対する更なる態様において、R4、R5、及びR6は、環を形成する。なおもう一つの態様において、R4、R5、及びR6によって形成された環は、単環である。なおもう一つの態様において、R4、R5、及びR6によって形成された環は、二環である。
本発明は、更に以下の式(IV):
に対応する化合物を指向し、式中:
X3は、複素環であり;
nは、0−3であり;
X10は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、又は−CH2−であり;そして
Aは、アリール、置換されたアリール又はヘテロアリールである。
X3は、複素環であり;
nは、0−3であり;
X10は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、又は−CH2−であり;そして
Aは、アリール、置換されたアリール又はヘテロアリールである。
式IVを有する化合物に対する一つの態様において、X3は、以下の式:
からなる群から選択され、式中:
X4は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、アミノ、又はヘテロアリールであり;
X5、X6、及びX8は、独立に水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、又はヘテロアリールであり;そして
X7は、−CH2−、−CH2O−、−OCH2− −S−、−O−、−C(O)−、−CH(OH)−、−NH−、又は−NX8である。
X4は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、アミノ、又はヘテロアリールであり;
X5、X6、及びX8は、独立に水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、又はヘテロアリールであり;そして
X7は、−CH2−、−CH2O−、−OCH2− −S−、−O−、−C(O)−、−CH(OH)−、−NH−、又は−NX8である。
式IVを有する化合物に対するもう一つの態様において、Aは、アリール、置換されたアリール、又はヘテロアリールである。更なる態様において、Aは、単環である。なお更なる態様において、Aは、二環である。なおもう一つの態様において、Aは、0〜3個の異種原子を所望により含有する。先の四つの態様において、置換基は、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、カルボキシアミド、シアノ、及びmが0−2であり、そしてRがヒドロキシ、アルコキシ、アルキル及びアミノである−(CH2)mCORからなる群から選択される。
本発明は、その範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。分子の部分として一つ又はそれより多いプロドラッグ分子を有する式(I)−(IV)のいずれかに対応するいずれもの化合物は、生理学的条件下で、多くの化学的及び生物学的機構によって生物学的に活性な薬物に転換することができる。一般的な用語では、これらのプロドラッグの転換の機構は、加水分解、還元、酸化、及び脱離である。
一般的に、このようなプロドラッグは、in vivoで必要な化合物に容易に転換可能な本発明の化合物の官能基誘導体であるものである。例えば、カルボン酸のプロドラッグは、エステル、アミド、又はオルト−エステルを含む。従って、本発明の治療の方法において、用語“投与すること”は、具体的に開示された化合物、又は具体的に開示されていないが、しかし患者への投与後にin vivoで式Iの化合物に転換されることができる化合物による、記載された各種の状態の治療を包含するものである。適したプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための慣用的な手順は、例えば、“Design of Prodrugs”,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985中に記載されている。これらの化合物の代謝産物は、生物学的環境への本発明の化合物の導入において生じる活性種を含む。
本発明の更なる側面は、プロドラッグ分子の脱離による、生物学的に活性な薬物へのプロドラッグの転換を包含する。一般的に言って、この態様において、プロドラッグ分子は、化学的又は生物学的反応により生理学的条件下で除去される。脱離は、プロドラッグ分子の除去及び生物学的に活性な薬物の放出に帰着する。式(I)−(IV)に対応する本発明のいずれもの化合物は、先に詳述した機構のいずれもの組合せを受けて、プロドラッグを生物学的に活性な化合物に転換することができる。例えば、ある特定の化合物は、加水分解、酸化、脱離、及び還元を受けて、プロドラッグを生物学的に活性な化合物に転換することができる。同様に、ある特定の化合物は、これらの機構の一つのみを受けて、プロドラッグを生物学的に活性な化合物に転換することができる。
本発明の化合物は、キラル中心を有することができ、そしてラセミ体、ラセミ混合物、ジアステレオ異性体混合物、及び個々のジアステレオ異性体又は鏡像異性体として存在し、すべての異性体の形態は、本発明に含まれる。従って、化合物がキラルである場合、実質的に他方を含まない別個の鏡像異性体又はジアステレオ異性体は、本発明の範囲内に含まれ;更に含まれるものは、鏡像異性体又はジアステレオ異性体のすべての混合物である。本発明の化合物は、互変異性、幾何又は立体異性の形態で存在することができる。本発明は、cis−及びtrans−幾何異性体、E−及びZ−幾何異性体、R−及びS−鏡像異性体、ジアステレオ異性体、d−異性体、l−異性体、これらのラセミ混合物並びにこれらの他の混合物を含むすべてのこのような化合物が、式(I)−(IV)のいずれかを有する化合物の範囲内に入ることを企図する。用語“cis”及び“trans”は、本明細書中で使用される場合、二重結合によって接続された二つの炭素原子が、水素原子を二重結合の同じ側(“sis”)か、又は二重結合の反対側(“trans”)にそれぞれ有するものである幾何異性体の形態を意味する。記載されているいくつかの化合物は、アルケニル基を含有し、そしてcis及びtrans又は“E”及び“Z”幾何異性体の両方を含むことを意味する。更に、記載されているいくつかの化合物は、一つ又はそれより多い立体中心を含有し、そして存在するそれぞれの立体中心に対して、R、S、及び混合物又はR及びSの形態を含むことを意味する。本発明の範囲内に更に含まれるものは、本発明の化合物の多形、又は水和物、又は他の変更要素である。
更に、式(I)−(IV)のいずれかを有する化合物又は異性体のファミリーは、医薬として許容可能なこれらの塩も更に含む。このような互変異性、幾何又は立体異性体の形態の医薬として許容可能な塩も、更に本発明内に含まれる。用語“医薬として許容可能な塩”は、遊離酸又は遊離塩基のアルカリ金属塩を形成するために、そして付加塩を形成するために普通に使用される塩を包含する。塩の特質は、これが医薬として許容可能であることを条件として、重要ではない。化合物の適した医薬として許容可能な酸付加塩は、無機酸又は有機酸から調製することができる。このような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及びリン酸である。適当な有機酸は、有機酸の、脂肪族、脂環族、芳香族、芳香脂肪族、複素環族、カルボン酸及びスルホン酸の群から選択することができ、これらの例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン(glucoronic)酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、p−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデリン酸、エンボン酸(パモ酸)、メタンスルホン酸、エチルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン(algenic)酸、及びガラクツロン酸である。化合物の適した医薬として許容可能な塩基付加塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から製造された金属塩、又はN,N’−ジベンジルエチレンジアミン、コリン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N−メチルグルカミン)及びプロカインから製造された有機塩を含む。このような塩のすべては、対応する化合物から慣用的な手段によって、例えば適当な酸又は塩基を、式(I)−(IV)のいずれかの選択された化合物と反応させることによって調製することができる。
本発明は、更に治療上有効な量の本発明の化合物を、少なくとも一つの医薬として許容可能な担体、アジュバント又は希釈剤と共に含む医薬組成物を含む。本発明の医薬組成物は、式(I)−(IV)の活性な化合物を、一つ又はそれより多い非毒性の医薬として許容可能な担体及び/又は希釈剤及び/又はアジュバント(本明細書中で“担体”物質として集合的に呼ばれる)、並びに所望する場合、他の活性成分と共に含むことができる。本発明の活性な化合物は、いずれもの適した経路によって、好ましくはそのような経路に適合した医薬組成物の形態で、そして意図する治療のために有効な投与量で投与することができる。
αVβ3及び/又はαVβ5インテグリンの選択的阻害又は拮抗作用のために、本発明の化合物は、経口的に、非経口的に、又は吸入噴霧によって、又は局所的に、慣用的な医薬として許容可能な担体、アジュバント及びベヒクルを含有する単位投与量処方で投与することができる。用語、非経口的は、本明細書中で使用される場合、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、筋肉経由注入技術又は腹腔内を含む。
本発明の化合物は、いずれもの適した経路によって、このような経路に適合された医薬組成物の形態で、そして意図する治療のために有効な投与量で投与される。医学的状態の進行を防止又は抑制し又は治療するために必要な化合物の治療上有効な量は、医薬の技術で知られた前臨床及び臨床的方法を使用して、当業者によって容易に確認される。
従って、本発明は、αVβ3及び/又はαVβ5細胞表面受容体を選択的に阻害又は拮抗することによって仲介される状態を治療する方法を提供し、この方法は、治療上有効な量の上記の式に描写された化合物の群から選択される化合物を投与することを含み、このとき、一つ又はそれより多い化合物が、一つ又はそれより多い非毒性の医薬として許容可能な担体及び/又は希釈剤及び/又はアジュバント(本明細書中で“担体”物質と集合的に呼ばれる)、並びに所望する場合他の活性成分と共に投与される。更に具体的には、本発明は、αVβ3及び/又はαVβ5細胞表面受容体のαIIbβ3又はαVβ6インテグリン受容体に対する選択的拮抗作用の方法を提供する。最も好ましくは、本発明は、骨の再吸収を阻害し、骨粗鬆症を治療し、悪性腫瘍体液性高カルシウム血症を阻害し、パジェット病を治療し、腫瘍の転移を阻害し、新形成(固形腫瘍の成長)を阻害し、腫瘍の血管新生を含む血管新生を阻害し、黄斑変性症及び糖尿病性網膜症を含む網膜症を治療し、関節炎、乾癬及び歯周病を阻害し、そして再狭窄を含む平滑筋細胞の遊走を阻害するための方法を提供する。もう一つの態様において、本発明は、骨粗鬆症を治療するための方法を提供する。なおもう一つの態様において、本発明は、腫瘍の転移を治療するための方法を提供する。もう一つの態様において、本発明は、不適当な血管新生を治療する方法を提供する。
当業者にとって公知であり、そして認識されている標準的な研究室の実験技術及び手順、並びに有用性が知られている化合物との比較に基づいて、式Iの化合物は、上記の病理学的状態に悩む患者の治療に使用することができる。当業者は、最も適当な本発明の化合物の選択が、当業者の能力内であり、そして標準的アッセイ及び動物モデルで得られた結果の評価を含む各種の因子に依存するものであることを認識するものである。
病理学的状態の一つに悩む患者の治療は、このような患者に、状態を制御する、又はこのような治療を行わない場合に予期されるものを超える患者の生存性を延長することにおいて治療上有効である量の式Iの化合物を投与することを含む。本明細書中で使用される場合、用語、状態の“阻害”は、状態を遅延、中断、抑制又は停止することを指し、そして必ずしも状態の完全な排除は示さない。それ自体における及びそれ自体の有意に好都合な効果を超えて患者の生存性が延長されることが、更に状態がある程度の利益を伴って制御されたことを示すと信じられる。
先に記述したように、本発明の化合物は、各種の生物学的、予防的又は治療的分野において使用することができる。これらの化合物が、αVβ3及び/又はαVβ5インテグリンが役割を演じるいずれもの疾病状態又は状態の予防又は治療において有用であることは企図されている。
化合物及び/又は化合物を含有する組成物の投与計画は、患者の種類、年齢、体重、性別及び医学的状態;状態の重度;投与の経路;並びに使用される特定の化合物の活性を含む各種の因子に基づく。従って、投与計画は、広く変化することができる。体重キログラム当りの一日当り約0.01mg〜約100mg程度の投与量水準が、先に示した状態の治療において有用である。
本発明の経口投与量は、指示された効果のために使用する場合、体重kg当り一日当り約0.01mg(mg/kg/日)〜約100mg/kg/日、好ましくは0.01〜10mg/kg/日、そして最も好ましくは0.1〜1.0mg/kg/日間の範囲であるものである。経口投与のために、組成物は、好ましくは治療される患者への投与量の兆候的調節のために、0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、200及び500ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で与えられる。医薬は、典型的には約0.01mg〜約500mgの活性成分、好ましくは約1mg〜約100mgの活性成分を含有する。静脈的には、最も好ましい投与量は、定速注入中約0.1〜約10mg/kg/分の範囲であるものである。好都合には、本発明の化合物は、単一の日量で投与することができ、又は全日量は、毎日、2、3又は4回に分割した投与量で投与することができる。更に、本発明の好ましい化合物は、適した鼻腔用ベヒクルの局所使用により鼻腔用の形態で、又は当業者にとって公知の経皮皮膚貼布の形態を使用して経皮経路により投与することができる。経皮放出系の形態で投与するために、投与量の管理は、もちろん投与計画をとおして間欠的であるより連続的であるものである。
このような治療を必要とする哺乳動物への投与のために、治療上有効な量の化合物が、指示された投与の経路に適当な一つ又はそれより多いアジュバントと通常組合される。化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム及びカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、及び/又はポリビニルアルコールと混合し、そして都合のよい投与のために錠剤化又はカプセル化することができる。別の方法として、化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、及び/又は各種の緩衝液中に溶解することができる。他のアジュバント及び投与の様式は、医薬技術において、十分に、そして広く知られている。
本発明において有用な医薬組成物は、安定化のような慣用的な医薬的操作にかけることができ、及び/又は保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液、等のような慣用的な医薬的アジュバントを含有することができる。
一般的に、本発明の化合物は、反応スキーム1に示す方法によって合成される。化合物1は、Z11Z22CHN2(ここでZ11は、水素、ヒドロカルビル、又は置換されたヒドロカルビルのいずれかであり、そしてZ22は、水素又はトリアルキルシリルである)で、続いてHY(ここでYは、Cl、Br、又はIのいずれかである)で処理される。化合物3は、H2S、P2S5、Na2S又はNaHSで処理されて、化合物4を与える。化合物2及び化合物4の縮合は、R7がアルコキシである置換された複素環化合物5aを生成する。5aの鹸化は、R7がヒドロキシである化合物5bを与える。
<実施例A>
6−クロロ−3−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−5−オキソヘキサン酸エチル
6−クロロ−3−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−5−オキソヘキサン酸エチル
工程1:
3−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−5−エトキシ−5−オキソペンタン酸
4−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]ジヒドロ−2H−ピラン−2,6(3H)−ジオン(3.0g;9.68mmol)を、無水EtOH(35mL)中に溶解し、そして還流で48時間加熱した。反応物を冷却し、そして真空中で濃縮して、所望する粗製生成物を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ 1.13(t,3H),2.62−2.91(m,4H),3.78−3.87(m,1H),4.03(q,2H),7.52−7.58(m,2H),7.72(s,1H),7.86−7.93(m,2H)。
3−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−5−エトキシ−5−オキソペンタン酸
4−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]ジヒドロ−2H−ピラン−2,6(3H)−ジオン(3.0g;9.68mmol)を、無水EtOH(35mL)中に溶解し、そして還流で48時間加熱した。反応物を冷却し、そして真空中で濃縮して、所望する粗製生成物を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ 1.13(t,3H),2.62−2.91(m,4H),3.78−3.87(m,1H),4.03(q,2H),7.52−7.58(m,2H),7.72(s,1H),7.86−7.93(m,2H)。
工程2:
5−クロロ−3−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−5−オキソペンタン酸エチル
3−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−5−エトキシ−5−オキソペンタン酸(9.68mmol)を、CH2Cl2(10mL)中に溶解し、そして0℃に冷却した。塩化オキサリル(CH2Cl2中の2.0M;25mL)をゆっくりと加えた。DMFを1滴反応混合物に加えた。反応物を室温まで温め、そして18時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、粗製生成物を得た。
5−クロロ−3−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−5−オキソペンタン酸エチル
3−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−5−エトキシ−5−オキソペンタン酸(9.68mmol)を、CH2Cl2(10mL)中に溶解し、そして0℃に冷却した。塩化オキサリル(CH2Cl2中の2.0M;25mL)をゆっくりと加えた。DMFを1滴反応混合物に加えた。反応物を室温まで温め、そして18時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、粗製生成物を得た。
工程3:
4−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−6−エトキシ−2,6−ジオキソ−1−(トリメチルシリル)ヘキサン−1−ジアゾニウム
5−クロロ−3−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−5−オキソペンタン酸エチル(9.68mmol)を、CH3CN/THFの1:1の混合物(20mL)中に溶解し、そして0℃に冷却した。トリメチルシリル)ジアゾメタン(ヘキサン中の2.0M;7.26mL、14.52mmol)を5分かけてゆっくりと加えた。反応物を室温まで温め、そして18時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、粗製生成物を得た。
4−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−6−エトキシ−2,6−ジオキソ−1−(トリメチルシリル)ヘキサン−1−ジアゾニウム
5−クロロ−3−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−5−オキソペンタン酸エチル(9.68mmol)を、CH3CN/THFの1:1の混合物(20mL)中に溶解し、そして0℃に冷却した。トリメチルシリル)ジアゾメタン(ヘキサン中の2.0M;7.26mL、14.52mmol)を5分かけてゆっくりと加えた。反応物を室温まで温め、そして18時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、粗製生成物を得た。
工程4:
6−クロロ−3−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−5−オキソヘキサン酸エチル
4−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−6−エトキシ−2,6−ジオキソ−1−(トリメチルシリル)ヘキサン−1−ジアゾニウム(9.684mmol)を、ジエチルエーテル(20mL)中に溶解し、そして0℃に冷却した。HClガスを溶液中に周期的に5分間泡状で通した。反応物を室温まで温め、そして18時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(溶出剤:ヘキサン中の10%酢酸エチル)により精製して、黄色の粘着性の固体を得た。収量:230mg(4工程で6%)。1H NMR(DMSO−d6)δ 1.12(t,3H),2.64−2.85(m,2H),3.04−3.10(m,2H),3.88−3.97(m,1H),4.03(q,2H),4.45−4.58(AB q,2H),7.52−7.57(m,2H),7.71(s,1H),7.85−7.92(m,2H)。
6−クロロ−3−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−5−オキソヘキサン酸エチル
4−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−6−エトキシ−2,6−ジオキソ−1−(トリメチルシリル)ヘキサン−1−ジアゾニウム(9.684mmol)を、ジエチルエーテル(20mL)中に溶解し、そして0℃に冷却した。HClガスを溶液中に周期的に5分間泡状で通した。反応物を室温まで温め、そして18時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(溶出剤:ヘキサン中の10%酢酸エチル)により精製して、黄色の粘着性の固体を得た。収量:230mg(4工程で6%)。1H NMR(DMSO−d6)δ 1.12(t,3H),2.64−2.85(m,2H),3.04−3.10(m,2H),3.88−3.97(m,1H),4.03(q,2H),4.45−4.58(AB q,2H),7.52−7.57(m,2H),7.71(s,1H),7.85−7.92(m,2H)。
<実施例B>
6−クロロ−3−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−5−オキソヘキサン酸エチル
6−クロロ−3−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−5−オキソヘキサン酸エチル
表題化合物を、実施例Aを調製するために記載した方法によって、適当な無水物を使用して調製した。1H NMR(DMSO−d6)δ 1.07(t,3H),2.52−2.60(m,2H),2.85−2.93(m,2H),3.42−3.52(m,1H),3.78(s,3H),3.95(q,2H),4.35−4.50(AB q,2H),6.98−7.08(m,2H),7.12−7.18(m,1H)。
<実施例C>
6−クロロ−5−オキソ−3−(2−フェニル−1,3−チアゾール−5−イル)ヘキサン酸エチル
6−クロロ−5−オキソ−3−(2−フェニル−1,3−チアゾール−5−イル)ヘキサン酸エチル
表題化合物を、実施例Aを調製するために記載した方法によって、適当な無水物を使用して調製した。1H NMR(DMSO−d6)δ 1.12(t,3H),2.64−2.85(m,2H),3.03−3.09(m,2H),3.88−3.97(m,1H),4.03(q,2H),4.45−4.58(AB q,2H),7.40−7.52(m,3H),7.68(s,1H),7.83−7.90(m,2H)。
<実施例D>
6−クロロ−3−(3−フルオロフェニル)−5−オキソヘキサン酸エチル
6−クロロ−3−(3−フルオロフェニル)−5−オキソヘキサン酸エチル
表題化合物を、実施例Aを調製するために記載した方法によって、適当な無水物を使用して調製した。1H NMR(DMSO−d6)δ 1.05(t,3H),2.50−2.78(m,4H),3.40−3.50(m,1H),3.95(q,2H),6.98−7.05(m,1H),7.08−7.15(m,2H),7.28−7.35(m, 1H)。
元素分析 C14H16NClFO3に対する計算値
C,58.64;H,5.62
実測値 C,58.41;H,5.79。
元素分析 C14H16NClFO3に対する計算値
C,58.64;H,5.62
実測値 C,58.41;H,5.79。
<実施例E>
6−クロロ−3−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−オキソヘキサン酸エチル
6−クロロ−3−(3,5−ジメトキシフェニル)−5−オキソヘキサン酸エチル
表題化合物を、実施例Aを調製するために記載した方法によって、適当な無水物を使用して調製した。1H NMR(DMSO−d6)δ 1.08(t,3H),2.50−2.68(m,2H),2.84−3.98(m,2H),3.40−3.50(m,1H),3.70(s,3H),3.97(q,2H),4.35−4.50(AB q,2H),6.31−6.34(m,1H),6.38−6.42(m,2H)。
元素分析 C16H21ClO5に対する計算値
C,58.45;H,6.44;Cl,10.78
実測値 C,58.39;H,6.42;Cl,10.63。
元素分析 C16H21ClO5に対する計算値
C,58.45;H,6.44;Cl,10.78
実測値 C,58.39;H,6.42;Cl,10.63。
<実施例F>
3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−6−クロロ−5−オキソヘキサン酸エチル
3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−6−クロロ−5−オキソヘキサン酸エチル
表題化合物を、実施例Aを調製するために記載した方法によって、適当な無水物を使用して調製した。1H NMR(DMSO−d6)δ 1.05(t,3H),2.45−2.66(m,2H),2.87(d,2H),3.42−3.48(m,1H),3.90−3.95(m,2H),4.40(AB q,2H),5.95(s,2H),6.67(dd,1H),6.77(d,1H),6.85(d,1H)。
元素分析 C15H17O5Clに対する計算値
C,57.61;H,5.48;Cl,11.34
実測値 C,57.41;H,5.64;Cl,11.07。
元素分析 C15H17O5Clに対する計算値
C,57.61;H,5.48;Cl,11.34
実測値 C,57.41;H,5.64;Cl,11.07。
<実施例G>
6−クロロ−3−(4−メチルフェニル)−5−オキソヘキサン酸エチル
6−クロロ−3−(4−メチルフェニル)−5−オキソヘキサン酸エチル
表題化合物を、実施例Aを調製するために記載した方法によって、適当な無水物を使用して調製した。1H NMR(DMSO−d6)δ 7.10(m,4H),4.40(m,2H),3.95(m,2H),3.50(s,1H),2.90(d,2H),2.60(m,4H),2.23(s,3H),1.05(m,3H)。質量スペクトル:(MH+)=283.05。
<実施例H>
6−クロロ−3−(2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル)−5−オキソヘキサン酸エチル
6−クロロ−3−(2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル)−5−オキソヘキサン酸エチル
表題化合物を、実施例Aを調製するために記載した方法によって、適当な無水物を使用して調製した。1H NMR(DMSO−d6)δ 7.95(d,1H),7.82(d,1H),7.30(m,1H),4.55(m,1H),3.90(m,2H),3.65(m,1H),2.95(m,2H),2.75(s,3H),2.62(m,2H),1.05(m,3H)。質量スペクトル:(MH+)=340.0。
<実施例I>
6−クロロ−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソヘキサン酸エチル
6−クロロ−3−(4−クロロフェニル)−5−オキソヘキサン酸エチル
表題化合物を、実施例Aを調製するために記載した方法によって、適当な無水物を使用して調製した。1H NMR(DMSO−d6)δ 7.35−7.25(m,4H),4.50−4.45(AB q,2H),3.95(q,2H),3.57−3.48(m,1H),2.95−2.92(m,2H),2.73−2.48(m,2H),1.05(t,3H)。
<実施例J>
6−クロロ−5−オキソ−3−キノリン−3−イルヘキサン酸エチル
6−クロロ−5−オキソ−3−キノリン−3−イルヘキサン酸エチル
表題化合物を、実施例Aを調製するために記載した方法によって、適当な無水物を使用して調製した。1H NMR(DMSO−d6)δ 9.42(m,1H),9.05(m,1H),8.50(m,1H),8.25(m,1H),8.05(m,1H),7.89(m,1H),4.55−4.40(AB q,2H),3.95(t,2H),3.85−3.75(m,1H),3.25−3.08(m,2H),2.98−2.80(m,2H),1.05(t,3H)。
<実施例K>
6−クロロ−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−オキソヘキサン酸エチル
6−クロロ−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−オキソヘキサン酸エチル
表題化合物を、実施例Aを調製するために記載した方法によって、適当な無水物を使用して調製した。1H NMR(DMSO−d6)δ 7.3−7.45(m,2H),7.15(m,1H),4.45(m,2H),3.93(m,2H),3.52(m,1H),2.92(m,2H),2.5−2.7(m,2H),1.05(t,3H)。質量スペクトル:(MH+)=305.0。
<実施例L>
6−クロロ−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−オキソヘキサン酸エチル
6−クロロ−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−オキソヘキサン酸エチル
表題化合物を、実施例Aを調製するために記載した方法によって、適当な無水物を使用して調製した。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.02(d,1H),7.64(q,1H),6.72(d,1H),4.47(q,2H),3.85(m,2H),3.5(m,1H),2.63(m,2H),1.05(t,3H);質量スペクトル:(MH+)=300.10。
<実施例M>
(S)−3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−6−クロロ−5−オキソヘキサン酸エチル
(S)−3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−6−クロロ−5−オキソヘキサン酸エチル
工程1:
(3S)−3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−5−クロロ−5−オキソペンタン酸エチル
(S)−3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−5−エトキシ−5−オキソヘキサン酸(2.01、7.2mmol)を、塩化メチレン(50mL)中に0℃のアルゴン下で溶解した。過剰の塩化オキサリル(3mL)を、1滴のジメチルホルムアミド(触媒)と共に加えた。反応混合物を24時間撹拌し、そして濃縮して、粗製の褐色の油状物を得た。収量=2.23g(>100%)。
(3S)−3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−5−クロロ−5−オキソペンタン酸エチル
(S)−3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−5−エトキシ−5−オキソヘキサン酸(2.01、7.2mmol)を、塩化メチレン(50mL)中に0℃のアルゴン下で溶解した。過剰の塩化オキサリル(3mL)を、1滴のジメチルホルムアミド(触媒)と共に加えた。反応混合物を24時間撹拌し、そして濃縮して、粗製の褐色の油状物を得た。収量=2.23g(>100%)。
工程2:
粗製の褐色の油状物をTHF及びCH3CNの1:1の混合物(合計50mL)中に溶解した。この混合物を0℃に冷却し、そして7.2mLのトリメチルシリルジアゾメタン(2.0Mのヘキサン溶液、14.4mmol)を加えた。この反応混合物を室温まで温め、そして24時間撹拌した。黄色の溶液を真空中で濃縮して、粗製のジアゾケトンを黄色の油状物として得た。
粗製の褐色の油状物をTHF及びCH3CNの1:1の混合物(合計50mL)中に溶解した。この混合物を0℃に冷却し、そして7.2mLのトリメチルシリルジアゾメタン(2.0Mのヘキサン溶液、14.4mmol)を加えた。この反応混合物を室温まで温め、そして24時間撹拌した。黄色の溶液を真空中で濃縮して、粗製のジアゾケトンを黄色の油状物として得た。
工程3:
(S)−3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−6−クロロ−5−オキソヘキサン酸エチル
油状物をジエチルエーテル(40mL)中に溶解し、そして0℃に冷却した。HCl(ガス)を、エーテル溶液を通して10分間激しく泡状で通した。この溶液を室温まで温め、そして真空中で濃縮して、赤みがかった油状物を得た。この油状物を、Biotage Flash 40Mカラムを使用したシリカゲルのクロマトグラフィーによって、9:1のヘキサン/酢酸エチルを溶出剤として使用して精製して、1.89g(全体で84%)を、明るい黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ 1.05(t,3H),2.45−2.66(m,2H),2.87(d,2H),3.42−3.48(m,1H),3.90−3.95(m,2H),4.40(ABq,2H),5.95(s,2H),6.67(dd,1H),6.77(d,1H),6.85(d,1H)。
元素分析 C15H17O5Clに対する計算値
期待値:C,57.61;H,5.48
実測値:C,57.70;H,5.56。
(S)−3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−6−クロロ−5−オキソヘキサン酸エチル
油状物をジエチルエーテル(40mL)中に溶解し、そして0℃に冷却した。HCl(ガス)を、エーテル溶液を通して10分間激しく泡状で通した。この溶液を室温まで温め、そして真空中で濃縮して、赤みがかった油状物を得た。この油状物を、Biotage Flash 40Mカラムを使用したシリカゲルのクロマトグラフィーによって、9:1のヘキサン/酢酸エチルを溶出剤として使用して精製して、1.89g(全体で84%)を、明るい黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ 1.05(t,3H),2.45−2.66(m,2H),2.87(d,2H),3.42−3.48(m,1H),3.90−3.95(m,2H),4.40(ABq,2H),5.95(s,2H),6.67(dd,1H),6.77(d,1H),6.85(d,1H)。
元素分析 C15H17O5Clに対する計算値
期待値:C,57.61;H,5.48
実測値:C,57.70;H,5.56。
<実施例N>
6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−1,3−チアゾール−5−イル)−5−オキソヘキサン酸エチル
6−クロロ−3−(2−シクロプロピル−1,3−チアゾール−5−イル)−5−オキソヘキサン酸エチル
表題化合物を、実施例Aを調製するために記載した方法によって、適当な無水物を使用して調製した。44%の収率。1H NMR(CDCl3)δ 7.18(s,1H),4.05(m,2H),3.95(s,2H),3.9(m,1H),3.05−2.85(m,2H),2.65−2.55(m,2H),2.15(m,1H),1.15(m,3 H),1.05(m,2H),0.95(m,2H)。
<実施例O>
6−クロロ−3−[2−(メトキシメチル)−1,3−チアゾール−5−イル]−5−オキソヘキサン酸エチル
6−クロロ−3−[2−(メトキシメチル)−1,3−チアゾール−5−イル]−5−オキソヘキサン酸エチル
表題化合物を、実施例Aを調製するために記載した方法によって、適当な無水物を使用して調製した。52%の収率。1H NMR(CDCl3)δ 7.39(s,1H),4.52(s,2H),4.0(q,2H),3.95(m,1H),3.52(s,2H),3.32(s,3H),3.05−2.95(m,2H),2.7−2.55(m,2H),1.15(t,3H)。
スキーム3のための手順
<実施例1>
3−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
<実施例1>
3−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
工程1:
4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ブタンチオアミド
4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ブタンチオアミド
4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ブタンニトリル(5.00g;24.8ミリモル)を、ピリジン(20mL)及びトリエチルアミン(2.0mL)中に溶解した。硫化水素を溶液中に5分間泡状で通し、フラスコを密封し、そして周囲温度で8日間静置させた。溶媒を窒素流下で除去し、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、CH2Cl2/MeOH(100:8)で溶出して精製した。溶媒の蒸発後、生成物4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ブタンチオアミドを、赤褐色の粘着性の油状物(3.1g、53%)として得た。1H NMR(DMSO−d6)9.32(s,1H),9.18(s,1H),7.02(d,1H),6.30(s,1H),6.23(d,1H),3.22(m,2H),2.60(m,2H),2.44(m,4H),1.95(m,2H),1.75(m,2H)。質量スペクトル:(MH+)=236。
工程2:
3−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸エチル塩酸塩
スキーム2、実施例Aの6−クロロ−3−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−5−オキソヘキサン酸エチル(230mg、0.595mmol)及びスキーム3、工程1の4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ブタンチオアミド(140mg、0.595mmol)を、1,4−ジオキサン(5mL)中に溶解し、そして120℃で18時間加熱した。溶媒を除去し、そして残留物を逆相HPLCによって精製して、生成物(180mg、44%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ 1.10(t,3H),1.77−1.85(m,2H),2.02−2.11(m,2H),2.68−2.90(m,6H),2.95−3.18(m,4H),3.38−3.46(m,2H),3.86−3.95(m,2H),4.00(q,2H),6.55(d,1H),7.18(s,1H),7.48−7.55(m,2H),7.57(d,1H),7.62(s,1H),7.80−7.85(m,2H)。
3−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸エチル塩酸塩
スキーム2、実施例Aの6−クロロ−3−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−5−オキソヘキサン酸エチル(230mg、0.595mmol)及びスキーム3、工程1の4−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)ブタンチオアミド(140mg、0.595mmol)を、1,4−ジオキサン(5mL)中に溶解し、そして120℃で18時間加熱した。溶媒を除去し、そして残留物を逆相HPLCによって精製して、生成物(180mg、44%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ 1.10(t,3H),1.77−1.85(m,2H),2.02−2.11(m,2H),2.68−2.90(m,6H),2.95−3.18(m,4H),3.38−3.46(m,2H),3.86−3.95(m,2H),4.00(q,2H),6.55(d,1H),7.18(s,1H),7.48−7.55(m,2H),7.57(d,1H),7.62(s,1H),7.80−7.85(m,2H)。
工程3:
3−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
3−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸エチル塩酸塩(スキーム3、工程2)(180mg、0.281mmol)を、THF中に溶解した。0℃に冷却した後、0.84mLのLiOH(1M)を加え、そして室温で一晩撹拌させた。反応物をHClでpH=1に酸性化し、そして真空中で濃縮した。残留物を逆相HPLCによって精製して、表題化合物(239mg、78%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ 1.77−1.87(m,2H),2.02−2.12(m,2H),2.61−2.82(m,6H),2.95−3.18(m,4H),3.39−3.45(m,2H),3.85−3.95(m,1H),6.55(d,1H),7.18(s,1H),7.48−7.54(m,2H),7.56(d,1H),7.62(s,1H),7.80−7.85(m,2H)。
元素分析 C27H27ClN4O2S2・2HCl・3H2Oに対する計算値
期待値:C,48.69;H,5.30;N,8.41
実測値:C,48.37;H,5.33;N,8.29。
3−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
3−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸エチル塩酸塩(スキーム3、工程2)(180mg、0.281mmol)を、THF中に溶解した。0℃に冷却した後、0.84mLのLiOH(1M)を加え、そして室温で一晩撹拌させた。反応物をHClでpH=1に酸性化し、そして真空中で濃縮した。残留物を逆相HPLCによって精製して、表題化合物(239mg、78%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ 1.77−1.87(m,2H),2.02−2.12(m,2H),2.61−2.82(m,6H),2.95−3.18(m,4H),3.39−3.45(m,2H),3.85−3.95(m,1H),6.55(d,1H),7.18(s,1H),7.48−7.54(m,2H),7.56(d,1H),7.62(s,1H),7.80−7.85(m,2H)。
元素分析 C27H27ClN4O2S2・2HCl・3H2Oに対する計算値
期待値:C,48.69;H,5.30;N,8.41
実測値:C,48.37;H,5.33;N,8.29。
以下の化合物(実施例2−14及び16−20)を、スキーム3、実施例1と同様な様式で、スキーム2において調製した適当なα−クロロケトンを使用して合成した。
<実施例2>
3−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
3−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
工程2:
3−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸エチル塩酸塩
収率=83%。1H NMR(DMSO−d6)δ 1.04(t,3H),1.78−1.87(m,2H),2.03−2.13(m,2H),2.54−2.78(m,6H),2.88−3.03(m,4H),3.38−3.50(m,3H),3.77(s,3H),3.91(q,2H),6.58(d,1H),6.91−6.95(m,2H),6.98(d,1H),7.07−7.14(m,1H),7.60(d,1H)。
3−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸エチル塩酸塩
収率=83%。1H NMR(DMSO−d6)δ 1.04(t,3H),1.78−1.87(m,2H),2.03−2.13(m,2H),2.54−2.78(m,6H),2.88−3.03(m,4H),3.38−3.50(m,3H),3.77(s,3H),3.91(q,2H),6.58(d,1H),6.91−6.95(m,2H),6.98(d,1H),7.07−7.14(m,1H),7.60(d,1H)。
工程3:
3−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
収率=88%。1H NMR(DMSO−d6)δ 1.78−1.85(m,2H),2.02−2.12(m,2H),2.48−2.63(m,2H),2.70−2.77(m,4H),2.88−3.04(m,4H),3.38−3.47(m,3H),3.76(s,3H),6.58(d,1H),6.91−6.95(m,1H),6.96−7.04(m,2H),7.05−7.10(m,1H),7.60(d,1H)。
元素分析 C25H28FN3O3S・1.0HCl・2.0H2Oに対する計算値
期待値 C,55.39;H,6.14;N,7.75
実測値 C,55.43;H,6.25;N,7.72。
3−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
収率=88%。1H NMR(DMSO−d6)δ 1.78−1.85(m,2H),2.02−2.12(m,2H),2.48−2.63(m,2H),2.70−2.77(m,4H),2.88−3.04(m,4H),3.38−3.47(m,3H),3.76(s,3H),6.58(d,1H),6.91−6.95(m,1H),6.96−7.04(m,2H),7.05−7.10(m,1H),7.60(d,1H)。
元素分析 C25H28FN3O3S・1.0HCl・2.0H2Oに対する計算値
期待値 C,55.39;H,6.14;N,7.75
実測値 C,55.43;H,6.25;N,7.72。
<実施例3>
3−(2−フェニル−1,3−チアゾール−5−イル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
3−(2−フェニル−1,3−チアゾール−5−イル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
工程2:
3−(2−フェニル−1,3−チアゾール−5−イル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸エチル塩酸塩
収率=83%。1H NMR(DMSO−d6)δ 1.10(t,3H),1.78−1.86(m,2H),2.05−2.14(m,2H),2.68−2.89(m,6H),2.96−3.19(m,4H),3.39−3.46(m,2H),3.89−3.97(m,1H),4.00(q,2H),6.55(d,1H),7.19(s,1H),7.42−7.49(m,3H),7.55(d,1H),7.61(s,1H),7.79−7.85(m,2H)。
3−(2−フェニル−1,3−チアゾール−5−イル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸エチル塩酸塩
収率=83%。1H NMR(DMSO−d6)δ 1.10(t,3H),1.78−1.86(m,2H),2.05−2.14(m,2H),2.68−2.89(m,6H),2.96−3.19(m,4H),3.39−3.46(m,2H),3.89−3.97(m,1H),4.00(q,2H),6.55(d,1H),7.19(s,1H),7.42−7.49(m,3H),7.55(d,1H),7.61(s,1H),7.79−7.85(m,2H)。
工程3:
3−(2−フェニル−1,3−チアゾール−5−イル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
収率=77%。1H NMR(DMSO−d6)δ 1.78−1.87(m,2H),2.02−2.12(m,2H),2.61−2.82(m,6H),2.95−3.18(m,4H),3.38−3.47(m,2H),3.85−3.94(m,1H),6.55(d,1H),7.14(s,1H),7.41−7.48(m,3H),7.55(d,1H),7.57(s,1H),7.77−7.84(m,2H)。
元素分析 C27H28N4O2S2・1.4HCl・0.5H2Oに対する計算値
期待値 C,55.56;H,5.25;N,9.60
実測値 C,55.54;H,5.64;N,9.66。
3−(2−フェニル−1,3−チアゾール−5−イル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
収率=77%。1H NMR(DMSO−d6)δ 1.78−1.87(m,2H),2.02−2.12(m,2H),2.61−2.82(m,6H),2.95−3.18(m,4H),3.38−3.47(m,2H),3.85−3.94(m,1H),6.55(d,1H),7.14(s,1H),7.41−7.48(m,3H),7.55(d,1H),7.57(s,1H),7.77−7.84(m,2H)。
元素分析 C27H28N4O2S2・1.4HCl・0.5H2Oに対する計算値
期待値 C,55.56;H,5.25;N,9.60
実測値 C,55.54;H,5.64;N,9.66。
<実施例4>
3−(3−フルオロフェニル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
3−(3−フルオロフェニル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
工程2:
3−(3−フルオロフェニル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸エチル塩酸塩
収率=76%。1H NMR(DMSO−d6)δ 1.02(t,3H),1.77−1.86(m,2H),2.02−2.12(m,2H),2.60−2.77(m,6H),2.92−3.06(m,4H),3.38−3.45(m,2H),3.48−3.58(m,1H),3.92(q,2H),6.58(d,1H),6.92−7.10(m,3H),7.03(s,1H),7.22−7.30(m,1H),7.60(d,1H)。
元素分析 C24H27N3O2SiF・1.0HCl,・2.0H2Oに対する計算値
期待値 C,57.82;H,6.53;N,7.78
実測値 C,57.87;H,6.55;N,7.68。
3−(3−フルオロフェニル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸エチル塩酸塩
収率=76%。1H NMR(DMSO−d6)δ 1.02(t,3H),1.77−1.86(m,2H),2.02−2.12(m,2H),2.60−2.77(m,6H),2.92−3.06(m,4H),3.38−3.45(m,2H),3.48−3.58(m,1H),3.92(q,2H),6.58(d,1H),6.92−7.10(m,3H),7.03(s,1H),7.22−7.30(m,1H),7.60(d,1H)。
元素分析 C24H27N3O2SiF・1.0HCl,・2.0H2Oに対する計算値
期待値 C,57.82;H,6.53;N,7.78
実測値 C,57.87;H,6.55;N,7.68。
工程3:
3−(3−フルオロフェニル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
収率=94%。1H NMR(DMSO−d6)δ 1.69−1.78(m,2H),1.91−2.01(m,2H),2.23−2.38(m,2H),2.44−2.52(m,2H),258−2.65(m,2H),2.70−3.08(m,4H),3.20−3.27(m,2H),3.47−3.57(m,1H),6.25(s,1H),6.84(s,1H),6.84−6.91(m,1H),6.95−7.00(m,1H),7.02(d,1H),7.15−7.24(m,1H)。
高分解能質量スペクトルデータ:
計算質量:439.1733;実測質量:439.1730。
3−(3−フルオロフェニル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
収率=94%。1H NMR(DMSO−d6)δ 1.69−1.78(m,2H),1.91−2.01(m,2H),2.23−2.38(m,2H),2.44−2.52(m,2H),258−2.65(m,2H),2.70−3.08(m,4H),3.20−3.27(m,2H),3.47−3.57(m,1H),6.25(s,1H),6.84(s,1H),6.84−6.91(m,1H),6.95−7.00(m,1H),7.02(d,1H),7.15−7.24(m,1H)。
高分解能質量スペクトルデータ:
計算質量:439.1733;実測質量:439.1730。
<実施例5>
3−(3,5−ジメトキシフェニル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
3−(3,5−ジメトキシフェニル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
工程2:
3−(3,5−ジメトキシフェニル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸エチル塩酸塩
収率=55%。1H NMR(CDCl3)δ 8.50(s,N−H),7.38(d,1H),6.85(s,1H),6.55(d,1H),6.38(d,2H),6.28(m,1H),4.05(m,2H),3.75(s,6H),3.60(m,1H),3.50(m,2H),3.30(m,4H),2.85(m,2H),2.75(m,2H),2.70(m,2H),2.45(m,2H),1.95(m,2H),1.15(m,3H)。
3−(3,5−ジメトキシフェニル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸エチル塩酸塩
収率=55%。1H NMR(CDCl3)δ 8.50(s,N−H),7.38(d,1H),6.85(s,1H),6.55(d,1H),6.38(d,2H),6.28(m,1H),4.05(m,2H),3.75(s,6H),3.60(m,1H),3.50(m,2H),3.30(m,4H),2.85(m,2H),2.75(m,2H),2.70(m,2H),2.45(m,2H),1.95(m,2H),1.15(m,3H)。
工程3:
3−(3,5−ジメトキシフェニル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
収率=79%。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.10(s,1H),7.59(d,1H),7.05(s,1H),6.59(d,1H),6.35(d,2H),6.28(m,1H),3.58(s,6H),3.45(m,3H),3.05(m,4H),2.75(m,4H),2.55(m,2H),2.10(m,2H),1.83(m,2H)。質量スペクトル:(MH+)=482.40。
3−(3,5−ジメトキシフェニル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
収率=79%。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.10(s,1H),7.59(d,1H),7.05(s,1H),6.59(d,1H),6.35(d,2H),6.28(m,1H),3.58(s,6H),3.45(m,3H),3.05(m,4H),2.75(m,4H),2.55(m,2H),2.10(m,2H),1.83(m,2H)。質量スペクトル:(MH+)=482.40。
<実施例6>
3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
工程2:
3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸エチル塩酸塩
収率=68%。1H NMR(DMSO−d6)δ 1.03(t,3H),1.77−1.87(m,2H),2.03−2.12(m,2H),2.50−2.68(m,2H),2.70−2.76(m,4H),2.88−3.01(m,4H),3.38−3.48(m,3H),3.91(q,2H),5.93(s,2H),6.60(d,1H),6.60−6.64(m,1H),6.72−6.76(m,1H),6.84−6.86(m,1H),7.00−7.03(m,1H),7.60(d,1H)。
3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸エチル塩酸塩
収率=68%。1H NMR(DMSO−d6)δ 1.03(t,3H),1.77−1.87(m,2H),2.03−2.12(m,2H),2.50−2.68(m,2H),2.70−2.76(m,4H),2.88−3.01(m,4H),3.38−3.48(m,3H),3.91(q,2H),5.93(s,2H),6.60(d,1H),6.60−6.64(m,1H),6.72−6.76(m,1H),6.84−6.86(m,1H),7.00−7.03(m,1H),7.60(d,1H)。
工程3:
3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
収率=71%。1H NMR(DMSO−d6)δ 1.78−1.87(m,2H),2.00−2.10(m,2H),2.45−2.60(m,2H),2.68−2.75(m,4H),2.85−3.00(m,4H),3.37−3.45(m,3H),5.93(s,2H),6.57(d,1H),6.58−6.63(m,1H),6.72−6.75(m,1H),6.80−6.84(m,1H),6.96−6.98(m,1H),7.58(d,1H)。
元素分析 C25H27N3O4S・1.0 HCl,・2.2 H2Oに対する計算値
期待値 C,55.41;H,6.03;N,7.76
実測値 C,55.24;H,5.87;N,7.83。
3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
収率=71%。1H NMR(DMSO−d6)δ 1.78−1.87(m,2H),2.00−2.10(m,2H),2.45−2.60(m,2H),2.68−2.75(m,4H),2.85−3.00(m,4H),3.37−3.45(m,3H),5.93(s,2H),6.57(d,1H),6.58−6.63(m,1H),6.72−6.75(m,1H),6.80−6.84(m,1H),6.96−6.98(m,1H),7.58(d,1H)。
元素分析 C25H27N3O4S・1.0 HCl,・2.2 H2Oに対する計算値
期待値 C,55.41;H,6.03;N,7.76
実測値 C,55.24;H,5.87;N,7.83。
<実施例7>
(3S)−3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
(3S)−3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
工程2:
(3S)−3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸エチル塩酸塩
収率=51%。1H NMR(DMSO−d6)δ 1.03(t,3H),1.77−1.87(m,2H),2.03−2.12(m,2H),2.50−2.68(m,2H),2.70−2.76(m,4H),2.88−3.01(m,4H),3.38−3.48(m,3H),3.91(q,2H),5.93(s,2H),6.60(d,1H),6.60−6.64(m,1H),6.72−6.76(m,1H),6.84−6.86(m,1H),7.00−7.03(m,1H),7.60(d,1H)。
(3S)−3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸エチル塩酸塩
収率=51%。1H NMR(DMSO−d6)δ 1.03(t,3H),1.77−1.87(m,2H),2.03−2.12(m,2H),2.50−2.68(m,2H),2.70−2.76(m,4H),2.88−3.01(m,4H),3.38−3.48(m,3H),3.91(q,2H),5.93(s,2H),6.60(d,1H),6.60−6.64(m,1H),6.72−6.76(m,1H),6.84−6.86(m,1H),7.00−7.03(m,1H),7.60(d,1H)。
工程3:
(3S)−3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
収率=78%。1H NMR(DMSO−d6)δ 1.78−1.87(m,2H),2.00−2.10(m,2H),2.45−2.60(m,2H),2.68−2.75(m,4H),2.85−3.00(m,4H),3.37−3.45(m,3H),5.93(s,2H),6.57(d,1H),6.58−6.63(m,1H),6.72−6.75(m,1H),6.80−6.84(m,1H),6.96−6.98(m,1H),7.58(d,1H)。
元素分析 C25H27N3O4S・1.0HCl,・2.2H2Oに対する計算値
C,55.41;H,6.03;N,7.76
実測値 C,55.24;H,5.87;N,7.83
比旋光度 589nmにおいて−26.4(MeOH中の1.025g/dL)。
X−分析により、S立体配置を確認した。
(3S)−3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
収率=78%。1H NMR(DMSO−d6)δ 1.78−1.87(m,2H),2.00−2.10(m,2H),2.45−2.60(m,2H),2.68−2.75(m,4H),2.85−3.00(m,4H),3.37−3.45(m,3H),5.93(s,2H),6.57(d,1H),6.58−6.63(m,1H),6.72−6.75(m,1H),6.80−6.84(m,1H),6.96−6.98(m,1H),7.58(d,1H)。
元素分析 C25H27N3O4S・1.0HCl,・2.2H2Oに対する計算値
C,55.41;H,6.03;N,7.76
実測値 C,55.24;H,5.87;N,7.83
比旋光度 589nmにおいて−26.4(MeOH中の1.025g/dL)。
X−分析により、S立体配置を確認した。
<実施例8>
3−(4−メチルフェニル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
3−(4−メチルフェニル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
工程2:
3−(4−メチルフェニル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸エチル塩酸塩
収率=53%。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.08(s,1H),7.60(d,2H),7.05(m,5H),6.60(d,2H),3.89(m,2H),3.45(m,3H),2.95(m,4H),2.70(m,4H),2.60(m,2H),2.20(s,3H),2.08(m,2H),1.80(m,2H),1.03(m,3H)。質量スペクトル:(MH+)=464.30。
3−(4−メチルフェニル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸エチル塩酸塩
収率=53%。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.08(s,1H),7.60(d,2H),7.05(m,5H),6.60(d,2H),3.89(m,2H),3.45(m,3H),2.95(m,4H),2.70(m,4H),2.60(m,2H),2.20(s,3H),2.08(m,2H),1.80(m,2H),1.03(m,3H)。質量スペクトル:(MH+)=464.30。
工程3:
3−(4−メチルフェニル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
収率=80%。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.08(s,1H),7.56(d,1H),7.05(m,5H),6.60(d,1H),3.45(m,3H),3.05(m,4h),2.72(m,4H),2.52(m,2H),2.50(m,2H),2.20(s,3H),1.80(m,2H)。質量スペクトル:(MH+)=436.10。
3−(4−メチルフェニル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
収率=80%。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.08(s,1H),7.56(d,1H),7.05(m,5H),6.60(d,1H),3.45(m,3H),3.05(m,4h),2.72(m,4H),2.52(m,2H),2.50(m,2H),2.20(s,3H),1.80(m,2H)。質量スペクトル:(MH+)=436.10。
<実施例9>
3−(2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
3−(2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
工程2:
3−(2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸エチル塩酸塩
収率=67%。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.05(s,1H),7.85(d,1H),7.72(d,,1H),7.60(d,1H),7.25(m,1H),7.00(s,1H),6.55(d,1H),3.90(m,2H),3.65(m,1H),3.46(m,2H),3.05(m,2H),2.95(m,2H),2.65(s,3H),2.62(m,6H),2.03(m,2H),1.84(m,2H),1.05(m,3H)。質量スペクトル:(MH+)=521.2。
3−(2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸エチル塩酸塩
収率=67%。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.05(s,1H),7.85(d,1H),7.72(d,,1H),7.60(d,1H),7.25(m,1H),7.00(s,1H),6.55(d,1H),3.90(m,2H),3.65(m,1H),3.46(m,2H),3.05(m,2H),2.95(m,2H),2.65(s,3H),2.62(m,6H),2.03(m,2H),1.84(m,2H),1.05(m,3H)。質量スペクトル:(MH+)=521.2。
工程3:
3−(2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
収率=89%。1H NMR(DMSO−d6)δ 7.95(s,1H),7.85(d,1H),7.72(d,,1H),7.60(d,1H),7.25(m,1H),7.00(s,1H),6.55(d,1H),3.62(m,1H),3.46(m,2H),3.05(m,2H),2.95(m,2H),2.75(s,3H),2.68(m,6H),2.03(m,2H),1.84(m,2H)。質量スペクトル:(MH+)=493.2。
3−(2−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
収率=89%。1H NMR(DMSO−d6)δ 7.95(s,1H),7.85(d,1H),7.72(d,,1H),7.60(d,1H),7.25(m,1H),7.00(s,1H),6.55(d,1H),3.62(m,1H),3.46(m,2H),3.05(m,2H),2.95(m,2H),2.75(s,3H),2.68(m,6H),2.03(m,2H),1.84(m,2H)。質量スペクトル:(MH+)=493.2。
<実施例10>
3−(4−クロロフェニル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
3−(4−クロロフェニル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
工程2:
3−(4−クロロフェニル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸エチル塩酸塩
収率=66%。1H NMR(DMSO−d6)δ 7.60(d,1H),7.30−7.20(m,4H),7.02(s,1H),6.58(d,1H),3.90(q,2H),3.55−3.45(m,1H),3.45−3.39(m,2H),3.05−2.90(m,4H),2.75−2.58(m,6H),2.12−2.01(m,2H),1.87−1.76(m,2H),1.05(t,3H)。質量スペクトル:(MH+)=485.18。
3−(4−クロロフェニル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸エチル塩酸塩
収率=66%。1H NMR(DMSO−d6)δ 7.60(d,1H),7.30−7.20(m,4H),7.02(s,1H),6.58(d,1H),3.90(q,2H),3.55−3.45(m,1H),3.45−3.39(m,2H),3.05−2.90(m,4H),2.75−2.58(m,6H),2.12−2.01(m,2H),1.87−1.76(m,2H),1.05(t,3H)。質量スペクトル:(MH+)=485.18。
工程3:
3−(4−クロロフェニル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
収率=67%。1H NMR(DMSO−d6)δ 7.60(d,1H),7.30−7.20(m,4H),7.01(s,1H),6.60(d,1H),3.55−3.45(m,1H),3.45−3.39(m,2H),3.05−88(m,4H),2.78−2.50(m,6H),2.15−2.04(m,2H),1.88−1.77(m,2H)。質量スペクトル:(MH+)=456.15。
3−(4−クロロフェニル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
収率=67%。1H NMR(DMSO−d6)δ 7.60(d,1H),7.30−7.20(m,4H),7.01(s,1H),6.60(d,1H),3.55−3.45(m,1H),3.45−3.39(m,2H),3.05−88(m,4H),2.78−2.50(m,6H),2.15−2.04(m,2H),1.88−1.77(m,2H)。質量スペクトル:(MH+)=456.15。
<実施例11>
3−キノリン−2−イル−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
3−キノリン−2−イル−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
工程2:
3−キノリン−2−イル−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸エチル塩酸塩
生成物を粗製物として単離し、そして次の工程で直接使用した。
3−キノリン−2−イル−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸エチル塩酸塩
生成物を粗製物として単離し、そして次の工程で直接使用した。
工程3:
3−キノリン−2−イル−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
収率=18%。1H NMR(DMSO−d6)δ 9.42(m,1H),9.05(m,1H),8.50(m,1H),8.25(m,1H),8.05(m,1H),7.89(m,1H),7.60(d,1H),7.15(s,1H),6.51(d,2H),3.95−3.83(m,1H),3.96−3.39(m,2H),3.28−3.18(m,2H),3.00−2.85(m,4H),2.78−2.70(m,2H),2.67−2.57(m,2H),2.00−1.88(m,2H),1.87−1.78(m,2H)。質量スペクトル:(MH+)=473.20
元素分析 C27H28N4O2S・2.6 HCl・4.4H2Oに対する計算値
期待値 C,50.15;H,6.14;N,8.66
実測値 C,50.51;H,6.52;N,8.58。
3−キノリン−2−イル−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
収率=18%。1H NMR(DMSO−d6)δ 9.42(m,1H),9.05(m,1H),8.50(m,1H),8.25(m,1H),8.05(m,1H),7.89(m,1H),7.60(d,1H),7.15(s,1H),6.51(d,2H),3.95−3.83(m,1H),3.96−3.39(m,2H),3.28−3.18(m,2H),3.00−2.85(m,4H),2.78−2.70(m,2H),2.67−2.57(m,2H),2.00−1.88(m,2H),1.87−1.78(m,2H)。質量スペクトル:(MH+)=473.20
元素分析 C27H28N4O2S・2.6 HCl・4.4H2Oに対する計算値
期待値 C,50.15;H,6.14;N,8.66
実測値 C,50.51;H,6.52;N,8.58。
<実施例12>
3−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
3−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
工程2:
3−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸エチル塩酸塩
収率=89%。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.05(s,1H),7.6(d,1H),7.25−7.42(m,2H),7.02(m,2H),6.58(d,1H),3.93(m,2H),3.52(m,1H),3.45(m,2H),3.00(m,2H),2.95(m,2H),2.75(m,4H),2.68(m,2H),2.08(m,2H),1.83(m,2H),1.02(m,3H)。質量スペクトル:(MH+)=486.2。
3−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸エチル塩酸塩
収率=89%。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.05(s,1H),7.6(d,1H),7.25−7.42(m,2H),7.02(m,2H),6.58(d,1H),3.93(m,2H),3.52(m,1H),3.45(m,2H),3.00(m,2H),2.95(m,2H),2.75(m,4H),2.68(m,2H),2.08(m,2H),1.83(m,2H),1.02(m,3H)。質量スペクトル:(MH+)=486.2。
工程3:
3−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
収率=73%。1H NMR(DMSO−d6)δ 7.94(s,1H),7.60(d,2H),7.29(m,2H),7.02(,2H),6.60(d,1H),3.50(m,1H),3.45(m,2H),2.97(m,4H),2.73(m,4H),2.60(m,2H),2.05(m,2H),1.85(m,2H)。質量スペクトル:(MH+)=458.2。
3−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
収率=73%。1H NMR(DMSO−d6)δ 7.94(s,1H),7.60(d,2H),7.29(m,2H),7.02(,2H),6.60(d,1H),3.50(m,1H),3.45(m,2H),2.97(m,4H),2.73(m,4H),2.60(m,2H),2.05(m,2H),1.85(m,2H)。質量スペクトル:(MH+)=458.2。
<実施例13>
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
工程2:
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸エチル塩酸塩
収率=63%。1H NMR(DMSO−d6)δ 7.92(s,1H),7.90(d,1H),7.62(m,2H),7.03(s,1H),6.72(d,1H),6.60(d,1H),3.90(m,2H),3.75(s,3H),3.49(m,1H),3.45(m,2H),2.90−3.08(m,4H),2.60−2.79(m,6H),2.05(m,2H),1.80(m,2H),1.05(t,3H);質量スペクトル:(MH+)=481.2。
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸エチル塩酸塩
収率=63%。1H NMR(DMSO−d6)δ 7.92(s,1H),7.90(d,1H),7.62(m,2H),7.03(s,1H),6.72(d,1H),6.60(d,1H),3.90(m,2H),3.75(s,3H),3.49(m,1H),3.45(m,2H),2.90−3.08(m,4H),2.60−2.79(m,6H),2.05(m,2H),1.80(m,2H),1.05(t,3H);質量スペクトル:(MH+)=481.2。
工程3:
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
収率=66%。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.23(s,1H),7.96(d,1H),7.70(q,1H),7.61(d,1H),7.10(s,1H),6.80(d,1H),6.60(d,1H),3.80(s,3H),3.40−3.60(m,3H),2.90−3.10(m,4H),2.52−2.80(m,6H),2.15(m,2H),1.86(m,2H);質量スペクトル:(MH+)=453.2。
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
収率=66%。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.23(s,1H),7.96(d,1H),7.70(q,1H),7.61(d,1H),7.10(s,1H),6.80(d,1H),6.60(d,1H),3.80(s,3H),3.40−3.60(m,3H),2.90−3.10(m,4H),2.52−2.80(m,6H),2.15(m,2H),1.86(m,2H);質量スペクトル:(MH+)=453.2。
<実施例14>
(S)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
(S)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
以下の化合物を、3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸エチル(スキーム3、実施例13、工程2)からキラルクロマトグラフィー的に分割した。酸を、スキーム3、実施例13、工程3と同様な様式で合成した。
工程2:
(S)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸エチル塩酸塩
収率=43%。1H NMR(DMSO−d6)δ 7.92(s,1H),7.90(d,1H),7.62(m,2H),7.03(s,1H),6.72(d,1H),6.60(d,H),3.90(m,2H),3.75(s,3H),3.49(m,1H),3.45(m,2H),2.90−3.08(m,4H),2.60−2.79(m,6H),2.05(m,2H),1.80(m,2H),1.05(t,3H);質量スペクトル:(MH+)=481.2。
(S)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸エチル塩酸塩
収率=43%。1H NMR(DMSO−d6)δ 7.92(s,1H),7.90(d,1H),7.62(m,2H),7.03(s,1H),6.72(d,1H),6.60(d,H),3.90(m,2H),3.75(s,3H),3.49(m,1H),3.45(m,2H),2.90−3.08(m,4H),2.60−2.79(m,6H),2.05(m,2H),1.80(m,2H),1.05(t,3H);質量スペクトル:(MH+)=481.2。
工程3:
(S)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
収率=70%。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.23(s,1H),7.96(d,1H),7.70(q,1H),7.61(d,1H),7.10(s,1H),6.80(d,1H),6.60(d,1H),3.80(s,3H),3.40−3.60(m,3H),2.90−3.10(m,4H),2.52−2.80(m,6H),2.15(m,2H),1.86(m,2H);質量スペクトル:(MH+)=453.2。
元素分析 C24H28N4O3S・HCl・0.4H2Oに対する計算値、
C,58.09;H,6.05;N,11.29
実測値 C,58.17;H,6.35;N,11.44。
(S)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
収率=70%。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.23(s,1H),7.96(d,1H),7.70(q,1H),7.61(d,1H),7.10(s,1H),6.80(d,1H),6.60(d,1H),3.80(s,3H),3.40−3.60(m,3H),2.90−3.10(m,4H),2.52−2.80(m,6H),2.15(m,2H),1.86(m,2H);質量スペクトル:(MH+)=453.2。
元素分析 C24H28N4O3S・HCl・0.4H2Oに対する計算値、
C,58.09;H,6.05;N,11.29
実測値 C,58.17;H,6.35;N,11.44。
<実施例15>
(3S)−3−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
(3S)−3−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
(3S)−3−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
(3S)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸(スキーム2、実施例14、工程2)及び濃水酸化アンモニウム溶液の反応物を、LCMSが反応が完結したことを示すまで撹拌した。HPLCによって精製し、そして約100mgの最終生成物を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.00(s,1H),7.62(d,1H),7.49(m,1H),7.15(d,1H),7.05(s,1H),6.60(d,1H),6.40(d,1H),3.45(m,2H),3.25(m,1H),2.74−3.00(m,4H),2.73(m,4H),2.45−2.60(m,2H),2.10(m,2H),1.85(m,2H);質量スペクトル:(MH+)=438。
(3S)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸(スキーム2、実施例14、工程2)及び濃水酸化アンモニウム溶液の反応物を、LCMSが反応が完結したことを示すまで撹拌した。HPLCによって精製し、そして約100mgの最終生成物を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.00(s,1H),7.62(d,1H),7.49(m,1H),7.15(d,1H),7.05(s,1H),6.60(d,1H),6.40(d,1H),3.45(m,2H),3.25(m,1H),2.74−3.00(m,4H),2.73(m,4H),2.45−2.60(m,2H),2.10(m,2H),1.85(m,2H);質量スペクトル:(MH+)=438。
<実施例16>
3−(2−シクロプロピル−1,3−チアゾール−5−イル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
3−(2−シクロプロピル−1,3−チアゾール−5−イル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
工程2:
3−(2−シクロプロピル−1,3−チアゾール−5−イル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸エチル塩酸塩
32%の収率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.15(s,1 H),7.82(s,1H),7.31(d,1H),6.47(d,1H),4.35(m,1H),4.05(q,2H),3.48(m,2H),3.38(m,4H),2.90−2.65(m,7H),2.40(m,2H),1.95(m,2H),1.50(m,2 H),1.35(m,2H),1.20(t,3H)。
3−(2−シクロプロピル−1,3−チアゾール−5−イル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸エチル塩酸塩
32%の収率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.15(s,1 H),7.82(s,1H),7.31(d,1H),6.47(d,1H),4.35(m,1H),4.05(q,2H),3.48(m,2H),3.38(m,4H),2.90−2.65(m,7H),2.40(m,2H),1.95(m,2H),1.50(m,2 H),1.35(m,2H),1.20(t,3H)。
工程3:
3−(2−シクロプロピル−1,3−チアゾール−5−イル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
70%の収率。1H NMR(DMSO−d6)δ 7.92(brs,1H),7.6(d,1H),7.27(s,1H),7.1(s,1H),6.6(d,1H),3.75(m,1H),3.65(m,2H),3.42(m,2H),3.65(m,2H),3.1−2.9(m,4H),2.7(m,2H),2.65−2.53(m,2H),2.28(m,1H),2.08(m,2H),1.8(m,2H),1.05(m,2H),0.85(m,2H);質量スペクトル:(MH+)=469.1。
3−(2−シクロプロピル−1,3−チアゾール−5−イル)−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
70%の収率。1H NMR(DMSO−d6)δ 7.92(brs,1H),7.6(d,1H),7.27(s,1H),7.1(s,1H),6.6(d,1H),3.75(m,1H),3.65(m,2H),3.42(m,2H),3.65(m,2H),3.1−2.9(m,4H),2.7(m,2H),2.65−2.53(m,2H),2.28(m,1H),2.08(m,2H),1.8(m,2H),1.05(m,2H),0.85(m,2H);質量スペクトル:(MH+)=469.1。
<実施例17>
3−[2−(メトキシメチル)−1,3−チアゾール−5−イル]−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
3−[2−(メトキシメチル)−1,3−チアゾール−5−イル]−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
工程2:
3−[2−(メトキシメチル)−1,3−チアゾール−5−イル]−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸エチル塩酸塩
22%の収率。1H NMR(CDCl3)δ 7.60(s,1H),7.30(d,1H),6.92(s,1H),6.45(d,1H),4.75(s,2H),4.30(m,1H),4.00(q,2H),3.45(m,2H),3.42(s,3H),3.35−3.20(m,4H),2.85−2.60(m,6H),2.35(m,2H),1.90(m,2H),1.15(t,3H)。
3−[2−(メトキシメチル)−1,3−チアゾール−5−イル]−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸エチル塩酸塩
22%の収率。1H NMR(CDCl3)δ 7.60(s,1H),7.30(d,1H),6.92(s,1H),6.45(d,1H),4.75(s,2H),4.30(m,1H),4.00(q,2H),3.45(m,2H),3.42(s,3H),3.35−3.20(m,4H),2.85−2.60(m,6H),2.35(m,2H),1.90(m,2H),1.15(t,3H)。
工程3:
3−[2−(メトキシメチル)−1,3−チアゾール−5−イル]−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
89%の収率。1H NMR(DMSO−d6)δ 7.95(brs,1H),7.59(d,1H),7.4(s,1H),7.08(s,1H),6.6(d,1H),4.55(s,2H),3.8(m,1H),3.4(m,2H),3.3(s,3H),3.1−3.0(m,4H),2.75(m,4H),2.58(m,1H),2.05(m,2H),1.8(m,2H);質量スペクトル:(MH+)=473.1。
3−[2−(メトキシメチル)−1,3−チアゾール−5−イル]−4−{2−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸塩酸塩
89%の収率。1H NMR(DMSO−d6)δ 7.95(brs,1H),7.59(d,1H),7.4(s,1H),7.08(s,1H),6.6(d,1H),4.55(s,2H),3.8(m,1H),3.4(m,2H),3.3(s,3H),3.1−3.0(m,4H),2.75(m,4H),2.58(m,1H),2.05(m,2H),1.8(m,2H);質量スペクトル:(MH+)=473.1。
スキーム4のための手順
工程1:
7−(2−クロロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン
工程1:
7−(2−クロロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン
7−(2−ヒドロキシエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(5.00g)を、塩化チオニル(25mL)に加え、そして12時間ベンゼン(100mL)中で還流した。得られた溶液を濃縮し、そして赤色の油状物をCH2Cl2中に溶解し、そしてNaHCO3(飽和)で洗浄した。CH2Cl2層を抜出し、Na2SO4で乾燥し、そして真空中で濃縮して、4.99g(90%)の黄褐色の固体を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ 7.06(d,1H),6.35(br s,1H),6.33(d,1H),3.86(t,2H),3.25(m,2H),2.87(t,2H),2.62(t,2H),1.75(pentet,2H)。
工程2:
3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロパンニトリル
3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロパンニトリル
7−(2−クロロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(500mg)及びNaCN(150mg)を、DMF(15mL中)中に溶解し、そして混合物を85℃で6時間加熱した。25℃に冷却し、そして反応物をH2Oで希釈し、CHCl3で抽出し、そして溶液をH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶液を黄色の油状物まで濃縮した。カラム精製(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)して、黄色の固体を100mg(8.9%)得た。1H NMR(DMSO−d6)δ 7.06(d,1H),6.45(m,2H),3.33(1,2H),2.75(m,4H),2.63(t,2H),1.75(m,2H)。
工程3:
3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロパンチオアミド
3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロパンチオアミド
試薬3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロパンニトリル(100mg)、硫化水素ナトリウム水和物(360mg)、ジエチルアミン塩酸塩(530mg)を、DMF(10mL)中で混合した。混合物を55℃に温め、そしてこの温度で約24時間撹拌した。混合物を冷却させ、そして次いで水(30mL)で希釈し、続いて酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。抽出物を混合し、そして水(3×20mL)で洗浄した。有機相を乾燥(硫酸マグネシウム)し、そして濾過した。溶液を濃縮し、そしてカラム精製(CHCl3:MeOH=10:1)して、黄色の固体を101mg(89%)得た。1H NMR(DMSO−d6)δ 9.30(d,2H),7.10(d,2H),6.35(m,2H),3.25(m,2H),2.80(m,2H),2.75(m,2H),2.64(m,2H),1.72(m,2H)。
<実施例18>
3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−{2−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸
3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−{2−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸
以下の化合物を、スキーム3と同様な様式で、3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロパンチオアミド及びスキーム2において調製した適当なα−クロロケトンを使用して合成した。
3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−{2−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸エチル
収率=58%。1H NMR(DMSO−d6)δ 1.03(t,3H),1.77−1.87(m,2H),2.03−2.12(m,2H),2.50−2.68(m,2H),2.70−2.76(m,4H),2.88−3.01(m,4H),3.38−3.48(m,3H),3.91(q,2H),5.93(s,2H),6.60(d,1H),6.60−6.64(m,1H),6.72−6.76(m,1H),6.84−6.86(m,1H),7.00−7.03(m,1H),7.60(d,1H)。質量スペクトル:(MH+)=480.1。
収率=58%。1H NMR(DMSO−d6)δ 1.03(t,3H),1.77−1.87(m,2H),2.03−2.12(m,2H),2.50−2.68(m,2H),2.70−2.76(m,4H),2.88−3.01(m,4H),3.38−3.48(m,3H),3.91(q,2H),5.93(s,2H),6.60(d,1H),6.60−6.64(m,1H),6.72−6.76(m,1H),6.84−6.86(m,1H),7.00−7.03(m,1H),7.60(d,1H)。質量スペクトル:(MH+)=480.1。
3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−{2−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸
収率=84%。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.04(s,1H),7.55(d,1H),7.0(s,1H),6.70(d,1H),6.65(d,1H),6.60(m,2H),3.50−3.30(m,5H),3.15(m,2H),3.00−2.82(m,2H),2.72(t,2H),2.50(m,2H),1.80(m,2H);質量スペクトル:(M+)=452.1。
元素分析 C24H25N3O4S・2.0HCl・2.5H2O に対する計算値
期待値 C,50.62;H,5.66;N,7.38
実測値 C,50.45;H,5.73;N,7.36。
収率=84%。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.04(s,1H),7.55(d,1H),7.0(s,1H),6.70(d,1H),6.65(d,1H),6.60(m,2H),3.50−3.30(m,5H),3.15(m,2H),3.00−2.82(m,2H),2.72(t,2H),2.50(m,2H),1.80(m,2H);質量スペクトル:(M+)=452.1。
元素分析 C24H25N3O4S・2.0HCl・2.5H2O に対する計算値
期待値 C,50.62;H,5.66;N,7.38
実測値 C,50.45;H,5.73;N,7.36。
スキーム5のための手順:
工程1:
トリフルオロメタンスルホン酸6−メチル−2−ニトロピリジン−3−イル
工程1:
トリフルオロメタンスルホン酸6−メチル−2−ニトロピリジン−3−イル
3−ヒドロキシ−6−メチル−2−ニトロピリジン(2g、12.97mmol、1当量)のCH2Cl2(150mL)中の0℃のN2下の溶液に、トリエチルアミン(2.68mL、19.27mmol、1.48当量)を、そして続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.62mL、15.57mmol、1.2当量)を加えた。混合物を2時間0℃で撹拌し、そして次いで水でクエンチした。有機相を分離し、水で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過及び減圧下の濃縮後、粗製の混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(15%EA/Hex)によって精製して、所望する生成物(3.65g、98%の収率)を、黄色の油状物として得た。H NMR(CDCl3)δ 2.70(s,3H),7.59(d,1H),7.81(d,2H)。
工程2:
N−メチル−N−(6−メチル−2−ニトロピリジン−3−イル)グリシン酸エチル
N−メチル−N−(6−メチル−2−ニトロピリジン−3−イル)グリシン酸エチル
トリフルオロメタンスルホン酸6−メチル−2−ニトロピリジン−3−イル(7.00g、24.47mmol、1当量)のトルエン(40mL)中の室温のN2下の溶液に、サルコシンエステル塩酸塩(9.4g、61.2mmol、2.5当量)を、そして続いてトリエチルアミン(8.51mL、61.2mmol、2.5当量)を加えた。混合物を一晩N2下で還流した。反応物を室温まで冷却し、そして水でクエンチした。混合物を酢酸エチルで3回抽出し、そしてすべての有機抽出物を混合し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濾過及び減圧下の濃縮後、粗製の混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(20%EA/Hex)によって精製して、所望する生成物(4.3g、69%の収率)を、褐色の油状物として得た。H NMR(CDCl3)δ 1.02(t,3H),2.50(s,3H),2.95(s,3H),3.88(s,2H),4.20(q,2H),7.27(d,1H),7.49(d,2H)。
工程3:
1,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−3(2H)−オン
1,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−3(2H)−オン
トリフルオロメタンスルホン酸6−メチル−2−ニトロピリジン−3−イル(4.3g、17mmol)を、室温のエタノール溶液中で、約0.35kg/cm2(5psi)のH2及び20%Pd(OH)2/C触媒を使用して2時間水素化した。反応の完結後、触媒を濾過して除去し、そして濾液を減圧下で濃縮した。生成物を50%EA/Hex溶液から黄色の結晶質の固体として結晶させた。母液を濃縮し、そしてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(50%EA/Hex)によって精製した。(1.44g、46%の収率)H NMR(CDCl3)δ 2.26(s,3H),2.70(s,3H),3.18(t,2H),3.58(m,2H),6.34(d,1H),6.57(d,2H)。
工程4:
1,6−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン
1,6−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン
LiAlH4(214mg、5.64mmol)を、撹拌棒及び凝縮器を備えた丸底フラスコ中の10mLの無水のTHF中にゆっくりと加えた。10分間撹拌した後、1,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−3(2H)−オン(500mg、2.82mmol)の5mLの無水のTHF中の溶液を滴下により加えた。添加の完了後、反応混合物を16時間還流した。反応物を室温まで冷却し、そして1MのNaOH溶液で混合物が乳黄色となるまでクエンチした。沈殿物を濾過して取出し、そしてCH2Cl2で3回洗浄した。濾液及び洗液を混合し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。濾過し、そして減圧下で濃縮して、所望する生成物を、明るい黄色の油状物として得て、これは静置により固化した。(420mg、91%の収率)。H NMR(CDCl3)δ 2.27(s,3H),2.80(s,3H),3.17(t,2H),3.58(m,2H),6.36(d,1H),6.56(d,2H)。
工程5:
1,6−ジメチル−2,3−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−4(1H)−カルボン酸tert−ブチル
1,6−ジメチル−2,3−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−4(1H)−カルボン酸tert−ブチル
1,6−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン(1.14g、7mmol)、二炭酸ジ−tert−ブチル(2.29g、10.5mmol)、DMAP(100mg)及びトリエチルアミン(1.46mL、10.5mmol)の30mLのTHF中の溶液を、72時間N2下で還流した。反応混合物を室温まで冷却させ、そして酢酸エチルで希釈した。混合物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濾過及び減圧下の濃縮後、粗製の混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(40%EA/Hex)によって精製して、所望する生成物(1.60g、90%の収率)を、黄色の油状物として得た。H NMR(CDCl3)δ 1.51(s,9H),2.40(s,3H),2.90(s,3H),3.28(t,2H),3.83(m,2H),6.78(d,1H),6.83(d,2H)。
工程6:
6−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−1−メチル−2,3−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−4(1H)−カルボン酸tert−ブチル
6−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−1−メチル−2,3−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−4(1H)−カルボン酸tert−ブチル
リチウムジイソプロピルアミド溶液(5mL、10mmol、THF/エチルベンゼン/ヘプタン中の2.0M)を、冷却(−78℃)され、撹拌された1,6−ジメチル−2,3−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−4(1H)−カルボン酸tert−ブチル(950mg、3.61mmol)及び炭酸ジエチル(1.62mL、13.36mmol)の20mLの乾燥THF中の窒素雰囲気下の溶液に滴下により加えた。1時間後、反応物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、そして室温まで温めた。混合物を酢酸エチルで3回抽出し、そしてすべての有機抽出物を混合し、Na2SO4で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、粗製生成物を得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィー(溶出剤:30%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製した。所望する画分を混合し、そして減圧下で濃縮して、所望する生成物F(1.05g、87%の収率)を、黄色の固体として得た。H NMR(CDCl3)δ 1.25(t,3H),1.50(s,9H),2.78(s,3H),3.38(t,2H),3.68(s,2H),3.84(t,2H),4.14(q,2H),6.86(d,1H),6.95(d,2H)。
工程7:
6−(2−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2,3−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−4(1H)−カルボン酸tert−ブチル
6−(2−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2,3−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−4(1H)−カルボン酸tert−ブチル
6−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−1−メチル−2,3−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−4(1H)−カルボン酸tert−ブチル(26.5g、79.01mmol)の乾燥THF(50mL)中の室温の溶液に、LiBH4(THF中の2.0M、59.26mL)を加え、そして得られた混合物を還流で加熱した。16時間後、混合物を0℃に冷却し、そして水で注意深くクエンチした。混合物を酢酸エチルで3回抽出した。混合した有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製生成物を得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィー(溶出剤:ヘキサン/酢酸エチル(1:1))にかけて、所望する生成物(17.3g、74%)を得た H NMR(CDCl3)δ 1.55(s,9H),2.73(t,2H),2.80(s,3H),3.30(t,2H),3.78(t,2H),3.85(t,2H),6.76(d,1H),6.85(d,2H),7.28(s,1H)。
工程8:
6−(2−ヨードエチル)−1−メチル−2,3−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−4(1H)−カルボン酸tert−ブチル
6−(2−ヨードエチル)−1−メチル−2,3−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−4(1H)−カルボン酸tert−ブチル
6−(2−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2,3−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−4(1H)−カルボン酸tert−ブチル(5.6g、19.09mmol)、トリフェニルホスフィン(6.51g、24.82mmol)、イミダゾール(1.82g、26.72mmol)、並びにCH3CN及び乾燥エーテルの混合物(1:1)の混合物を0℃に冷却した。ヨウ素(6.78g、26.72mmol)をゆっくりと加えた。得られた混合物を2時間撹拌し、そして次いでエーテル(150mL)を加え、飽和Na2S2O3水溶液及び食塩水で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、20%EtOAc/Hex)によって精製して、黄色の固体(6.6g、86%の収率)を得た。H NMR(CDCl3)δ 1.55(s,9H),2.93(s,3H),3.18(t,2H),3.30(t,2H),3.458(t,2H),3.85(t,2H),6.85(q,2H).LC−MS(M+H)404。
工程9:
6−(3−シアノ−4−エトキシ−4−オキソブチル)−1−メチル−2,3−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−4(1H)−カルボン酸tert−ブチル
6−(3−シアノ−4−エトキシ−4−オキソブチル)−1−メチル−2,3−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−4(1H)−カルボン酸tert−ブチル
NaH(620mg、24.55mmol)を、0℃の窒素下のDMF(203mL)中に懸濁した。シアノ酢酸エチル(2.6mL、24.55mmol)を加え、そして得られた混合物を30分間0℃で撹拌した。DMF(10mL)中の6−(2−ヨードエチル)−1−メチル−2,3−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−4(1H)−カルボン酸tert−ブチル(6.6g、16.37mmol)を反応混合物に導入し、そして2時間室温で撹拌した。混合物を0に冷却し、そして水でクエンチし、そしてEtOAc(3×)で抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、90%EtOAc/Hex)によって精製して、無色の油状物(5.78g、91%の収率)を得た。H NMR(CDCl3)δ 1.35(q,3H),1.55(s,9H),2.38(m,2H),2.89(t,2H),2.93(s,3H),3.32(t,2H),3.85(t,2H),3.90(m,1H),4.30(q,2H),6.85(d,2H)。LC−MS(M+H)389。
工程10:
4−(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)ブタンニトリル
4−(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)ブタンニトリル
6−(3−シアノ−4−エトキシ−4−オキソブチル)−1−メチル−2,3−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−4(1H)−カルボン酸tert−ブチル(5.78g、14.88mmol)及びKOH(粉末、1.25g、22.32mmol)のエチレングリコール(30mL)中のN2下の混合物を、150℃で3時間加熱した。混合物を0℃に冷却し、そして水及びEtOAc間に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で洗浄し、そして真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、100%EtOAc)により、無色の油状物(2.2g、66%の収率)を得た。H NMR(CDCl3)δ 2.00(t,2H),2.32(t,2H),2.63(t,23H),2.32(s,3H),3.20(t,2H),3.56(t,2H),6.40(d,12H),6.58(d,1H),4.20(t,2H),6.41(d,1H),6.89(d,1H)。
工程11:
4−(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)プロパンチオアミド
4−(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)プロパンチオアミド
4−(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)ブタンニトリル(0.76g、3.51mmol)、トリエチルアミン(0.05mL)、及びピリジン(15mL)の混合物を、圧力チューブに入れた。H2Sガスを5分間チューブに入れた。チューブを2週間密封した。反応溶液を真空中で濃縮して、粗製の生成物を得て、これを次の工程に更なる精製無しに繰越した。LC−MS(M+H)251。
<実施例19>
3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−{2−[3−(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸
3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−{2−[3−(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸
4−(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)プロパンチオアミド、(スキーム5、工程11)、(0.10g、0.40ミリモル)、スキーム2、実施例Fの3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−6−クロロ−5−オキソヘキサン酸エチル(0.13g、0.44ミリモル)及びジオキサン(20mL)の混合物を、還流で7時間加熱した。反応溶液を濃縮し、そして残留物をHPCLで、水/アセトニトリルの5−50%の勾配を30分で使用して精製して、エチルエステルの中間体を得た。中間体をエタノール中の1NのNaOH(15mL)中で一晩撹拌した。溶媒を除去し、そして残留物をHPLCで、水/アセトニトリルの5−50%の勾配を30分で使用して精製して、38mgの所望する生成物(19%の収率)を得た。1H NMR(CD3OD)δ 2.05(m,2H),2.50−2.70(m,4H),2.95(s,3H),3.00−3.15(m,4H),3.30(m,2H),3.50(m,1H),3.65(t,2H),5.90(s,2H),6.59−6.65(m,4H),6.90−6.94(m,2H)。FAB−MS:(MH+)=481
元素分析:C25H28N4O4S・3.5TFAに対する計算値:
期待値 C,43.69;H,3.61;N,6.37
実測値:C,43.85;H,3.87;N,6.13。
元素分析:C25H28N4O4S・3.5TFAに対する計算値:
期待値 C,43.69;H,3.61;N,6.37
実測値:C,43.85;H,3.87;N,6.13。
<実施例20>
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−{2−[3−(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−{2−[3−(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)プロピル]−1,3−チアゾール−4−イル}ブタン酸
4−(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)プロパンチオアミド、(スキーム5、工程11)、(364mg、1.45mmol)及びスキーム2、実施例Lの6−クロロ−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−オキソヘキサン酸エチル(480mg、1.60ミリモル)並びにジオキサン(20mL)の混合物を、還流で7時間加熱した。反応溶液を濃縮し、そして残留物を逆相HPLCで、水/アセトニトリルの20−90%の勾配を30分で使用して精製して、酢酸塩の中間体を得た。中間体をエタノール中の1NのNaOH(15mL)中で一晩撹拌した。溶媒を除去し、そして残留物を逆相HPLCで、水/アセトニトリルの10−50%の勾配を30分で使用して精製して、60mgの所望する生成物(9%の収率)を得た。1H NMR(CD3CN)δ 2.05(m,2H),2.60(m,2H),2.75(m,2H),2.90(s,3H),3.08−3.26(m,4H),3.43(t,2H),3.58(m,1H),3.60(t,2H),3.90(s,3H),6.50(d,1H),6.80(d,1H),6.95(d,1H),7.05(s,1H),7.84(m,1H),7.95(d,1H)。FAB−MS:(MH+)=468
元素分析:C24H29N5O3S・4.8TFA・3.0H2Oに対する計算値:
期待値 C,37.75;H,3.75;N,6.55
実測値:C,37.44;H,3.41;N,6.21。
元素分析:C24H29N5O3S・4.8TFA・3.0H2Oに対する計算値:
期待値 C,37.75;H,3.75;N,6.55
実測値:C,37.44;H,3.41;N,6.21。
スキーム6のための手順
4−クロロピリジン−2−アミン
4−クロロピリジン−2−アミン
4−クロロピリジン−2−アミンを、Sundberg,Richard;Jiang Songchun;Organic Preparation and Procedure;29(1),1997,117−122中に概略記載されている手順によって合成した。
<実施例1>
4−モルホリン−4−イルピリジン−2−アミン
4−モルホリン−4−イルピリジン−2−アミン
4−クロロピリジン−2−アミン(800mg、6.22mmol)を、密封容器内の2mLのDMA中のモルホリン(8.0mL)と混合した。この混合物を電子レンジ(CSA Discover)中で5分間200℃で加熱した。冷却後、反応物を真空中で濃縮し、そしてシリカゲルのクロマトグラフィー(溶出剤:95/5/0.5のCH2Cl2/MeOH/NH4OH)により精製して、837mgの生成物を、黄色の固体として得た。収率:75%。
1H NMR(DMSO−d6)δ 7.70−7.64(m,1H),6.59−6.54(m,1H),6.05−6.00(m,1H),3.74−3.65(m,4H),3.45−3.37(m,4H)。
質量スペクトルデータ
計算質量:179.20
実測質量:180.11(MH+に対して)
元素分析 C9H13N3O1・0.1H2Oに対する計算値
C,59.72;H,7.35;N,23.21
実測値 C,59.66;H,7.25;N,23.20。
1H NMR(DMSO−d6)δ 7.70−7.64(m,1H),6.59−6.54(m,1H),6.05−6.00(m,1H),3.74−3.65(m,4H),3.45−3.37(m,4H)。
質量スペクトルデータ
計算質量:179.20
実測質量:180.11(MH+に対して)
元素分析 C9H13N3O1・0.1H2Oに対する計算値
C,59.72;H,7.35;N,23.21
実測値 C,59.66;H,7.25;N,23.20。
<実施例2>
4−チオモルホリン−4−イルピリジン−2−アミン
4−チオモルホリン−4−イルピリジン−2−アミン
この化合物を、スキーム6、実施例1に記載した方法によって、適当なアミン、チオモルホリンを使用して調製した。収率:47% H NMR(DMSO−d6)δ 7.61−7.55(m,1H),6.12−6.06(m,1H),5.84−5.78(m,1H),3.86−3.80(m,2H),3.65−3.57(m,4H),2.60−2.53(m,4H)。
質量スペクトルデータ
計算質量:195.29
実測質量:196.09(MH+に対して)
元素分析 C9H13N3S・0.2H2Oに対して
C,54.35;H,6.79;N,21.13
実測値 C,54.51;H,6.78;N,20.99。
質量スペクトルデータ
計算質量:195.29
実測質量:196.09(MH+に対して)
元素分析 C9H13N3S・0.2H2Oに対して
C,54.35;H,6.79;N,21.13
実測値 C,54.51;H,6.78;N,20.99。
<実施例3>
4−アゼパン−1−イルピリジン−2−アミン
4−アゼパン−1−イルピリジン−2−アミン
この化合物を、スキーム6、実施例1に記載した方法によって、適当なアミン、ヘキサメチレンイミンを使用して調製した。収率:40% 1H NMR(DMSO−d6)δ 7.53−7.49(m,1H),5.95−5.90(m,1H),5.67−5.63(m,1H),3.40−3.30(m,8H),1.73−1.64(m,4H),1.48−1.42(m,4H)。
<実施例4>
4−ピロリジン−1−イルピリジン−2−アミン
4−ピロリジン−1−イルピリジン−2−アミン
この化合物を、スキーム6、実施例1に記載した方法によって、適当なアミン、ピロリジンを使用して調製した。収率:77% 1H NMR(DMSO−d6)δ 7.54−7.49(m,1H),5.84−5.79(m,1H),5.52−5.48(m,1H),3.22−3.15(m,4H),1.95−1.85(m,4H)。
質量スペクトルデータ
計算質量:163.22
実測質量:164.12(MH+に対して)
元素分析 C9H13N3・0.3H2Oに対する計算値
C,64.11;H,8.13;N,24.92
実測値 C,63.98;H,7.70;N,24.68。
質量スペクトルデータ
計算質量:163.22
実測質量:164.12(MH+に対して)
元素分析 C9H13N3・0.3H2Oに対する計算値
C,64.11;H,8.13;N,24.92
実測値 C,63.98;H,7.70;N,24.68。
スキーム7のための手順
工程A:
5−ヒドロキシペンタンアミド
工程A:
5−ヒドロキシペンタンアミド
テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オン(20g)を、EtOH(50mL)中に溶解し、そして密封されたボンベ中に入れた。過剰のアンモニア(ガス)をボンベに入れた。ボンベを80℃で6時間約17.6kg/cm2(250psi)で加熱した。真空中の濃縮後、粗製の白色の固体を濾過し、そして乾燥して、15.76gを得た。収率:67% 1H NMR(DMSO−d6)δ 7.2(br s,1H),6.65(br s,1H),4.35(t,1H),3.38(q,2H),2.04(t,2H),1.5(p,2H),1.4(p,2H)。
工程B:
5−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}ペンタンアミド
5−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}ペンタンアミド
5−ヒドロキシペンタンアミド(5.0g、42.7mmol)を、DMF(50mL)中に溶解した。TBDPSi−Cl(13.74g、50.0mmol)及びイミダゾール(3.40g、50.0mmol)を加え、そして反応物を48時間周囲温度で撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、そして残留物を酢酸エチルに溶解した。有機物をH2O及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮し、そしてシリカゲルのクロマトグラフィー(溶出剤:1:1のヘキサン:酢酸エチル)により精製して、生成物を白色の固体として得た。収量:14.59g(96%)1H NMR(DMSO−d6)δ 7.62(m,4H),7.45(m,6H),7.22(br s,1H),6.68(br s,1H),3.64(t,2H),2.04(t,2H),1.55(m,4H),0.98(s,9H)。
工程C:
5−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}ペンタンチオアミド
5−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}ペンタンチオアミド
Lawessonの試薬(8.19g、20.25mmol)を、ベンゼン(100mL)中の還流で1時間加熱した。還流温度のわずか下まで冷却し、そして5−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}ペンタンアミド(50mLのベンゼン中の7.20g、20.25mmol)の溶液を加えた。室温で2時間撹拌した。真空中で濃厚な油状物まで濃縮し、そしてシリカゲルのクロマトグラフィー(溶出剤:9:1のヘキサン/酢酸エチル)により精製して、生成物を黄緑色の油状物として得た。収量:6.50g(62%) 1H NMR(DMSO−d6)δ 7.65−7.60(m,4H),7.49−7.41(m,6H),3.68−3.63(t,2H),2.50−2.44(t,2H),1.80−1.70(m,2H),1.60−1.51(m,2H),1.00(s,9H)。
工程D:
(3S)−3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−[2−(4−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}ブチル)−1,3−チアゾール−4−イル]ブタン酸エチル
(3S)−3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−[2−(4−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}ブチル)−1,3−チアゾール−4−イル]ブタン酸エチル
5−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}ペンタンチオアミド(4.97g、13.37mmol)を、1,4−ジオキサン(50mL)中に溶解する。炭酸水酸化マグネシウム五水和物(3.25g、0.5mmol)及び(3S)−3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−6−クロロ−5−オキソヘキサン酸エチル(スキーム2、実施例M参照)(4.18g、13.37mmol)を加える。60℃で5時間加熱する。冷却後、反応物をセライトのパッドを通して濾過し、そして真空中で濃縮し、そしてシリカゲルのクロマトグラフィー(溶出剤:9:1のヘキサン:酢酸エチル)により精製して、生成物を黄色の油状物として得た。収量:6.55g(78%) 1H NMR(DMSO−d6)δ 7.64−7.58(m,4H),7.48−7.39(m,6H),6.95−6.93(m,1H),6.85−6.82(m,1H),6.73−6.69(m,1H),5.92(s,2H),3.93−3.85(q,2H),3.70−3.64(t,2H),3.46−3.38(m,1H),3.00−2.85(m,4H),2.68−2.53(m,2H),1.83−1.74(m,2H),1.62−1.53(m,2H),1.08−0.99(t,3H),0.99(s,9H)。
工程E:
(3S)−3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−[2−(4−ヒドロキシブチル)−1,3−チアゾール−4−イル]ブタン酸エチル
(3S)−3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−[2−(4−ヒドロキシブチル)−1,3−チアゾール−4−イル]ブタン酸エチル
(3S)−3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−[2−(4−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}ブチル)−1,3−チアゾール−4−イル]ブタン酸エチル 6.55g、10.39mmol)を、THF(20mL)中に溶解し、そしてフッ化テトラブチルアンモニウム(1M、23.39mL、23.39mmol)を加えた。反応物を周囲温度で2時間撹拌した。ジエチルエーテルで希釈し、そして水及び食塩水で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮し、そしてシリカゲルのクロマトグラフィー(溶出剤:4:1のヘキサン:酢酸エチル)により精製して、生成物を無色の油状物として得た。収量:3.08g(76%) 1H NMR(DMSO−d6)δ 6.95−6.92(m,1H),6.85−6.83(m,1H),6.75−6.71(m,1H),6.63−6.59(m,1H),5.94(s,2H),3.95−3.85(q,2H),3.46−3.38(m,3H),2.98−2.85(m,4H),2.68−2.51(m,2H),1.75−1.65(m,2H),1.50−1.41(m,2H),1.08−1.02(t,3H)。
工程F:
(3S)−3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−[2−(4−オキソブチル)−1,3−チアゾール−4−イル]ブタン酸エチル
(3S)−3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−[2−(4−オキソブチル)−1,3−チアゾール−4−イル]ブタン酸エチル
ジメチルスルホキシド(1.47mL、3.15mmol)を、5mLのCH2Cl2中で−70℃に10分間冷却した。塩化オキサリル(CH2Cl2中の2.0M、4.9mL、9.86mmol)を加え、そして反応物を−70℃で1時間撹拌させた。(3S)−3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−[2−(4−ヒドロキシブチル)−1,3−チアゾール−4−イル]ブタン酸エチル(2.57g、6.56mmol)のCH2Cl2(5mL)中の溶液を反応物に加え、そして−70℃で1時間撹拌した。トリエチルアミン(5.96mL、6.52mmol)を加え、そして室温まで温まらせる。酢酸エチルで希釈し、水、1NのHCl、水、及び食塩水で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮し、そしてシリカゲルのクロマトグラフィー(溶出剤:3:1のヘキサン:酢酸エチル)により精製して、生成物を無色の油状物として得た。収量:1.95g(76%) 1H NMR(DMSO−d6)δ 9.68−9.65(m,1H),6.98−6.95(m,1H),6.75−6.71(m,1H),6.63−6.58(m,1H),5.94(s,2H),3.96−3.88(q,2H),3.47−3.38(m,1H),3.00−2.85(m,4H),2.68−2.48(m,4H),1.97−1.88(m,2H),1.08−1.01(t,3H)。
<実施例1>
工程G:
(3S)−3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−(2−{4−[(4−モルホリン−4−イルピリジン−2−イル)アミノ]ブチル}−1,3−チアゾール−4−イル)ブタン酸エチル塩酸塩
工程G:
(3S)−3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−(2−{4−[(4−モルホリン−4−イルピリジン−2−イル)アミノ]ブチル}−1,3−チアゾール−4−イル)ブタン酸エチル塩酸塩
(3S)−3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−[2−(4−オキソブチル)−1,3−チアゾール−4−イル]ブタン酸エチル(230g、0.6mmol)及びスキーム6、実施例1によって調製した4−モルホリン−4−イルピリジン−2−アミン(88mg、0.5mmol)を、CH2Cl2中に溶解する。3mLのTHFを加え、そしてNaBH(OAc)3を加える。室温で18時間撹拌する。1.0当量のNaBH(OAc)3を加え、そして24時間撹拌する。反応物を真空中で濃縮し、そして逆相HPLCにより、10−60%のCH3CN/H2O/0.5%HClの勾配を使用して30分かけて精製して、粗製の所望する生成物を得た。
LC/MSデータ
計算質量:552.69
実測質量:553.20(MH+に対して)。
LC/MSデータ
計算質量:552.69
実測質量:553.20(MH+に対して)。
工程H:
(3S)−3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−(2−{4−[(4−モルホリン−4−イルピリジン−2−イル)アミノ]ブチル}−1,3−チアゾール−4−イル)ブタン酸塩酸塩
(3S)−3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−(2−{4−[(4−モルホリン−4−イルピリジン−2−イル)アミノ]ブチル}−1,3−チアゾール−4−イル)ブタン酸塩酸塩
(3S)−3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−(2−{4−[(4−モルホリン−4−イルピリジン−2−イル)アミノ]ブチル}−1,3−チアゾール−4−イル)ブタン酸エチル塩酸塩(0.50mmol)を、THF(2mL)中に0℃で溶解した。1MのLiOH(2.5mL)を加え、そして反応物を室温まで温まらせ、そして20時間撹拌した。反応物を濃HClでpH=1に酸性化し、そして真空中で濃縮した。残留物を逆相HPLCにより、5−50%のCH3CN/H2O/0.5%HClの勾配を使用して30分かけて精製して、所望する生成物を得た。収量:83mg、2工程で28%。1H NMR(DMSO−d6)δ 7.63−7.68(m,1H),7.01−7.04(m,1H),6.85−6.82(m,1H),6.75−6.71(m,1H),6.65−6.59(m,1H),6.59−6.54(m,1H),6.03−5.98(m,1H),5.97(s,2H),3.73−3.66(m,4H),3.52−3.45(m,4H),3.50−3.38(m,5H),3.33−3.25(m,2H),3.06−2.87(m,4H),2.62−2.46(m,2H),1.84−1.73(m,2H),1.65−1.55(m,2H)。
質量スペクトルデータ
計算質量:524.63
実測質量:525.22(MH+に対して)
元素分析 C27H32N4O5S・2.2HCl,・3.1H2Oに対する計算値
C,49.63;H,6.20;N,8.57
実測値 C,49.41;H,6.29;N,8.47。
質量スペクトルデータ
計算質量:524.63
実測質量:525.22(MH+に対して)
元素分析 C27H32N4O5S・2.2HCl,・3.1H2Oに対する計算値
C,49.63;H,6.20;N,8.57
実測値 C,49.41;H,6.29;N,8.47。
<実施例2>
(3S)−3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−(2−{4−[(4−ピロリジン−1−イルピリジン−2−イル)アミノ]ブチル}−1,3−チアゾール−4−イル)ブタン酸塩酸塩
(3S)−3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−(2−{4−[(4−ピロリジン−1−イルピリジン−2−イル)アミノ]ブチル}−1,3−チアゾール−4−イル)ブタン酸塩酸塩
表題化合物を、スキーム7、実施例1に記載した方法によって、4−ピロリジン−1−イルピリジン−2−アミン(スキーム6、実施例4)を工程Gに対して使用して調製した。収率:2工程で17%。1H NMR(DMSO−d6)δ 7.64−7.57(m,1H),7.17−7.11(m,1H),6.88−6.85(m,1H),6.77−6.73(m,1H),6.66−6.61(m,1H),6.27−6.20(m,1H),5.94(s,2H),5.65−5.62(m,1H),3.52−3.39(m,4H),3.36−3.23(m,5H),3.14−2.92(m,4H),2.63−2.48(m,2H),2.00−1.93(m,4H),1.87−1.75(m,2H),1.65−1.55(m,2H)。
質量スペクトルデータ
計算質量:508.63
実測質量:509.24(MH+に対して)
元素分析 C27H32N4O4S・3.0HCl,・3.1H2Oに対する計算値
C,50.27;H,5.94;N,8.69
実測値 C,50.13;H,6.09;N,8.61。
質量スペクトルデータ
計算質量:508.63
実測質量:509.24(MH+に対して)
元素分析 C27H32N4O4S・3.0HCl,・3.1H2Oに対する計算値
C,50.27;H,5.94;N,8.69
実測値 C,50.13;H,6.09;N,8.61。
<実施例3>
(3S)−3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−(2−{4−[(4−チオモルホリン−4−イルピリジン−2−イル)アミノ]ブチル}−1,3−チアゾール−4−イル)ブタン酸塩酸塩
(3S)−3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−(2−{4−[(4−チオモルホリン−4−イルピリジン−2−イル)アミノ]ブチル}−1,3−チアゾール−4−イル)ブタン酸塩酸塩
表題化合物を、スキーム7、実施例1に記載した方法によって、4−チオモルホリン−4−イルピリジン−2−アミン(スキーム6、実施例2)を工程Gに対して使用して調製した。収率:2工程で40%。1H NMR(DMSO−d6)δ 7.66−7.60(m,1H),7.06−7.03(m,1H),6.86−6.82(m,1H),6.75−6.73(m,1H),6.65−6.60(m,1H),6.59−6.54(m,1H),6.02−5.98(m,1H),5.94(s,2H),3.91−3.84(m,4H),3.48−3.39(m,1H),3.34−3.25(m,2H),3.09−2.89(m,4H),2.70−2.63(m,4H),2.61−2.48(m,2H),1.85−1.75(m,2H),1.65−1.55(m,2H)。
質量スペクトルデータ
計算質量:540.70
実測質量:541.22(MH+に対して)
分析値 C27H32N4O4S2・2.0HCl,・2.0H2Oに対する計算値
C,49.92;H,5.90;N,8.62
実測値 C,49.94;H,6.24;N,8.60。
質量スペクトルデータ
計算質量:540.70
実測質量:541.22(MH+に対して)
分析値 C27H32N4O4S2・2.0HCl,・2.0H2Oに対する計算値
C,49.92;H,5.90;N,8.62
実測値 C,49.94;H,6.24;N,8.60。
スキーム8のための手順:
工程D:
4−[2−(4−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}ブチル)−1,3−チアゾール−4−イル]−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−ブタン酸エチル
工程D:
4−[2−(4−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}ブチル)−1,3−チアゾール−4−イル]−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−ブタン酸エチル
表題化合物を、スキーム7、実施例1、工程Dに記載した方法によって、6−クロロ−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−オキソヘキサン酸エチル(スキーム2、工程L)を使用して調製した。収率:67% 1H NMR(DMSO−d6)δ 7.92−7.88(m,1H),7.65−7.55(m,5H),7.48−7.39(m,6H),6.96−6.94(m,1H),6.70−6.65(m,1H),3.95−3.87(q,2H),3.75(s,3H),3.70−3.64(t,2H),3.51−3.45(m,1H),3.05−2.86(m,4H),2.75−2.55(m,2H),1.82−1.72(m,2H),1.60−1.52(m,2H),1.05−0.99(t,3H),0.99(s,9H)。
工程E:
4−[2−(4−ヒドロキシブチル)−1,3−チアゾール−4−イル]−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)ブタン酸エチル
4−[2−(4−ヒドロキシブチル)−1,3−チアゾール−4−イル]−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)ブタン酸エチル
表題化合物を、スキーム7、実施例1、工程Eに記載した方法によって調製した。収率:97% 1H NMR(DMSO−d6)δ 7.92−7.89(m,1H),7.61−7.56(m,1H),6.96−6.94(m,1H),6.72−6.67(m,1H),4.45−4.40(t,1H),3.96−3.89(q,2H),3.77(s,3H),3.51−3.30(m,3H),3.05−2.88(m,4H),2.75−2.57(m,2H),1.75−1.63(m,2H),1.50−1.40(m,2H),1.07−1.02(t,3H)。
工程F:
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−[2−(4−オキソブチル)−1,3−チアゾール−4−イル]ブタン酸エチル
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−[2−(4−オキソブチル)−1,3−チアゾール−4−イル]ブタン酸エチル
表題化合物を、スキーム8、実施例1、工程Fに記載した方法によって調製した。収率:76% 1H NMR(DMSO−d6)δ 7.92−7.89(m,1H),7.61−7.56(m,1H),7.00−6.97(m,1H),6.73−6.68(m,1H),3.96−3.88(q,2H),3.77(s,3H),3.52−3.42(m,1H),3.05−2.89(m,4H),2.75−2.57(m,2H),2.52−2.46(m,2H),1.95−1.86(m,2H),1.06−1.01 9t,3H)。
<実施例1>
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−(2−{4−[(4−モルホリン−4−イルピリジン−2−イル)アミノ]ブチル}−1,3−チアゾール−4−イル)ブタン酸塩酸塩
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−(2−{4−[(4−モルホリン−4−イルピリジン−2−イル)アミノ]ブチル}−1,3−チアゾール−4−イル)ブタン酸塩酸塩
工程G:
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−[2−(4−オキソブチル)−1,3−チアゾール−4−イル]ブタン酸エチル(374mg、1.0mmol)及びスキーム6、実施例1によって調製した4−モルホリン−4−イルピリジン−2−アミン(150mg、0.836mmol)を、CH2Cl2中に溶解する。NaBH(OAc)3(251mg、1.12mmol)を加え、そして室温で18時間撹拌する。反応物を真空中で濃縮し、そして逆相HPLCにより、10−60%のCH3CN/H2O/0.5%HClの勾配を使用して30分かけて精製して、粗製の所望する生成物を得た。
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−[2−(4−オキソブチル)−1,3−チアゾール−4−イル]ブタン酸エチル(374mg、1.0mmol)及びスキーム6、実施例1によって調製した4−モルホリン−4−イルピリジン−2−アミン(150mg、0.836mmol)を、CH2Cl2中に溶解する。NaBH(OAc)3(251mg、1.12mmol)を加え、そして室温で18時間撹拌する。反応物を真空中で濃縮し、そして逆相HPLCにより、10−60%のCH3CN/H2O/0.5%HClの勾配を使用して30分かけて精製して、粗製の所望する生成物を得た。
工程H:
粗製のエステルを、THF(3mL)中に0℃で溶解した。1MのLiOH(4mL)を加え、そして反応物を18時間撹拌させた。反応物を真空中で濃縮し、そして逆相HPLCにより、10−60%のCH3CN/H2O/0.5%HClの勾配を使用して30分かけて精製して、所望する生成物を得た。収量:130mgs、2工程で24%。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.00−7.98(m,1H),7.78−7.72(m,1H),7.68−7.62(m,1H),7.18−7.15(m,1H),6.88−6.82(m,1H),6.60−6.55(m,1H),6.07−6.03(m,1H),3.82(s,3H),3.73−3.65(m,4H),3.59−3.48(m,1H),3.51−3.45(m,4H),3.14−2.95(m,4H),2.73−2.56(m,2H),1.85−1.75(m,2H),1.65−1.55(m,2H)。
質量スペクトルデータ
計算質量:511.64
実測質量:512.00(MH+に対して)
元素分析 C26H33N5O4S・3.0HCl,・2.0H2Oに対する計算値
C,47.53;H,6.14;N,10.66
実測値 C,47.63;H,6.25;N,10.56。
粗製のエステルを、THF(3mL)中に0℃で溶解した。1MのLiOH(4mL)を加え、そして反応物を18時間撹拌させた。反応物を真空中で濃縮し、そして逆相HPLCにより、10−60%のCH3CN/H2O/0.5%HClの勾配を使用して30分かけて精製して、所望する生成物を得た。収量:130mgs、2工程で24%。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.00−7.98(m,1H),7.78−7.72(m,1H),7.68−7.62(m,1H),7.18−7.15(m,1H),6.88−6.82(m,1H),6.60−6.55(m,1H),6.07−6.03(m,1H),3.82(s,3H),3.73−3.65(m,4H),3.59−3.48(m,1H),3.51−3.45(m,4H),3.14−2.95(m,4H),2.73−2.56(m,2H),1.85−1.75(m,2H),1.65−1.55(m,2H)。
質量スペクトルデータ
計算質量:511.64
実測質量:512.00(MH+に対して)
元素分析 C26H33N5O4S・3.0HCl,・2.0H2Oに対する計算値
C,47.53;H,6.14;N,10.66
実測値 C,47.63;H,6.25;N,10.56。
<実施例2>
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−(2−{4−[(4−チオモルホリン−4−イルピリジン−2−イル)アミノ]ブチル}−1,3−チアゾール−4−イル)ブタン酸塩酸塩
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−(2−{4−[(4−チオモルホリン−4−イルピリジン−2−イル)アミノ]ブチル}−1,3−チアゾール−4−イル)ブタン酸塩酸塩
表題化合物を、スキーム8、実施例1に記載した方法によって、4−チオモルホリン−4−イルピリジン−2−アミン(スキーム6、実施例2)を工程Gに対して使用して調製した。収率:2工程で28%。 1H NMR(DMSO−d6)δ 7.99−7.95(m,1H),7.77−7.71(m,1H),7.63−7.55(m,1H),7.18−7.15(m,1H),6.87−6.81(m,1H),6.55−6.50(m,1H),6.02−5.97(m,1H),3.87−3.82(m,4H),3.80(s,3H),3.55−3.45(m,1H),3.11−2.95(m,4H),2.68−2.52(m,6H),1.33−1.22(m,2H),1.60−1.51(m,2H)。
質量スペクトルデータ
計算質量:527.70
実測質量:528.00(MH+に対して)
元素分析 C26H33N5O3S2・3.5HCl,・2.0H2Oに対する計算値
C,44.02;H,6.04;N,9.87
計算値 C,43.94;H,6.34;N,9.80。
質量スペクトルデータ
計算質量:527.70
実測質量:528.00(MH+に対して)
元素分析 C26H33N5O3S2・3.5HCl,・2.0H2Oに対する計算値
C,44.02;H,6.04;N,9.87
計算値 C,43.94;H,6.34;N,9.80。
<実施例3>
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−(2−{4−[(4−ピロリジン−1−イルピリジン−2−イル)アミノ]ブチル}−1,3−チアゾール−4−イル)ブタン酸塩酸塩
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−(2−{4−[(4−ピロリジン−1−イルピリジン−2−イル)アミノ]ブチル}−1,3−チアゾール−4−イル)ブタン酸塩酸塩
表題化合物を、スキーム8、実施例1に記載した方法によって、4−ピロリジン−1−イルピリジン−2−アミン(スキーム6、実施例4)を工程Gに対して使用して調製した。収率:2工程で13%。 1H NMR(DMSO−d6)δ 7.99−7.95(m,1H),7.72−7.65(m,1H),7.63−7.58(m,1H),7.11−7.08(m,1H),6.84−6.78(m,1H),6.28−6.21(m,1H),5.66−5.59(m,1H),3.81(s,3H),3.55−3.46(m,1H),3.46−3.37(m,2H),3.32−3.22(m,4H),3.11−2.92(m,4H),2.70−2.52(m,2H),2.02−1.92(m,4H),1.85−1.75(m,2H),1.65−1.55(m,2H)。
質量スペクトルデータ
計算質量:495.64
実測質量:496(MH+に対して)
元素分析 C26H33N5O3S・3.8HCl,・1.3H2Oに対する計算値
C,47.49;H,6.04;N,10.65
実測値 C,47.68;H,6.40;N,10.59。
質量スペクトルデータ
計算質量:495.64
実測質量:496(MH+に対して)
元素分析 C26H33N5O3S・3.8HCl,・1.3H2Oに対する計算値
C,47.49;H,6.04;N,10.65
実測値 C,47.68;H,6.40;N,10.59。
<実施例4>
4−(2−{4−[(4−アゼパン−1−イルピリジン−2−イル)アミノ]ブチル}−1,3−チアゾール−4−イル)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)ブタン酸塩酸塩
4−(2−{4−[(4−アゼパン−1−イルピリジン−2−イル)アミノ]ブチル}−1,3−チアゾール−4−イル)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)ブタン酸塩酸塩
表題化合物を、スキーム8、実施例1に記載した方法によって、4−アゼパン−1−イルピリジン−2−アミン(スキーム6、実施例3)を工程Gに対して使用して調製した。収率:2工程で18%。 1H NMR(DMSO−d6)δ 8.04−8.00(m,1H),7.83−7.78(m,1H),7.60−7.54(m 1H),7.25−7.22(m,1H),6.93−6.87(m,1H),6.43−6.38(m,1H),5.88−5.82(m,1H),3.84(s,3H),3.61−3.50(m,5H),3.34−3.24(m,2H),3.15−2.99(m,4H),2.72−2.57(m,2H),1.86−1.76(m,2H),1.76−1.64(m,4H),1.63−1.53(m,2H),1.50−1.43(m,4H)。
質量スペクトルデータ
計算質量:523.69
実測質量:524(MH+に対して)
元素分析 C28H37N6O3S・3.0HCl,・1.7H2Oに態知る計算値
C,50.67;H,6.59;N,10.55
実測値 C,50.70;H,6.89;N,10.47。
質量スペクトルデータ
計算質量:523.69
実測質量:524(MH+に対して)
元素分析 C28H37N6O3S・3.0HCl,・1.7H2Oに態知る計算値
C,50.67;H,6.59;N,10.55
実測値 C,50.70;H,6.89;N,10.47。
αVβ3及び/又はαVβ5インテグリンアンタゴニストの選択された例は、経口投与(AUC−PO)濃度におけるその対応する血漿濃度と共に、以下の表1に描写されるとおりである。
Claims (10)
- 以下の式I:
R1は、−CH(R2)−、−N(R3)−、−O−、−S−、−S(O)2−、−NHS(O)2−、−S(O)2NH−及び−C(O)−からなる群から選択され;
R2は、水素、ヒドロキシ、及び所望により置換されたヒドロカルビル又はアルコキシからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、又はR2は、R7との組合せでラクトンを形成し;
R3は、水素、並びに所望により置換されたヒドロカルビル、ヘテロアリール、又はアシルからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
R4は、炭素又は窒素であり;
R5は、水素、ハロ、及び所望により置換されたヒドロカルビル又はヘテロアリールからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、ヘテロアリール、及び所望により置換されたアリールからなる群から選択され、このとき所望による置換基はハロであり、又はR5は、R4及びR6といっしょに単環式若しくは二環式環系を形成し;
R6は、R4が窒素である場合、電子対であり、又はR6は、R4が炭素である場合、ヘテロアリールであるか、又はR6は、水素、ハロ、若しくは所望により置換されたヒドロカルビルであり、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、又はR6は、R4及びR5といっしょに単環式若しくは二環式環系を形成し;
R7は、−OR8、−SR8、及び−NR8R9からなる群から選択され、又はR7は、R2との組合せでラクトンを形成し;
R8は、水素及び所望により置換されたヒドロカルビルからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
R9は、水素、ヒドロキシ、及び所望により置換されたヒドロカルビル又はアルコキシからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
X1は、単結合、−O−、−CH2−、−CH2O−、−NH−、−C(O)−、−S−、−S(O)−、−CH(OH)−、−S(O)2−、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択され;
X2は、C、O、S及びNからなる群から選択される1〜5個の原子の鎖を含む、所望により置換されたリンカーであり;
X3は、複素環であり;そして
Z1は、水素、ヒドロキシ、シアノ、及び所望により置換されたヒドロカルビル又はヘテロアリールからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される;]
に対応する化合物又は医薬として許容可能なその塩。 - Z1が、水素、ヘテロアリール、及び所望により置換されたアルキル又はアリールからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
X2が、1〜3個の炭素原子を含み、炭素−炭素不飽和結合を持つ又は持たない炭素鎖であり;
X1が、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−N−、及び−CH2−からなる群から選択され;
R2が、H、ヒドロキシ、又はアルコキシであり;
R3が、水素であり;
R4が、炭素又は窒素であり;
R5が、水素、及び所望により置換されたアルキル、ヘテロアリール、又はアリールからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
R6が、水素、電子対、及び所望により置換されたアルキル、ヘテロアリール、又はアリールからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
R7が、ヒドロキシ又はアルコキシであり;
X3が、以下の式:
X4は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、環式アミノ、ヘテロアリール、Rxがアルキル又はアリールである−N−SO2Rx、及び所望により置換されたヒドロカルビルからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
X5、X6、及びX8は、水素及び所望により置換されたヒドロカルビル又はヘテロアリールからなる群から独立に選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
X7は、−CH2−、−CH2O−、−OCH2−、−S−、−SO−、−SO2−、−O−、−C(O)−、−CH(OH)−、−NH−、及び−NX8からなる群から選択され;そして
X9は、=O、又は−OHである;
請求項1に記載の化合物又は塩。 - R4、R5、及びR6が、単環式又は二環式環を形成する、請求項1に記載の化合物又は塩。
- 前記化合物が、以下の式:
式中:
nは、1〜3であり;
R10は、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、及び1〜5個の異種原子を所望により含有するヘテロアリールからなる群から選択され、すべて所望により置換され;
X3は、以下の式:
X4は、水素、ヒドロキシ、及び所望により置換されたヒドロカルビル、アルコキシ、アミノ、又はヘテロアリールであり、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
X5、X6、及びX8は、独立に水素、又は所望により置換されたヒドロカルビル若しくはヘテロアリールであり、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され;そして
X7は、−CH2−、−CH2O−、−OCH2− −S−、−O−、−C(O)−、−CH(OH)−、−NH−、又は−NX8である;
請求項1に記載の化合物又は塩。 - R10が、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、カルボキシアミド、シアノ、及びmが0〜2であり、そしてRがヒドロキシ、アルコキシ、アルキル及びアミノである−(CH2)mCORからなる群から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されている、請求項4に記載の化合物。
- 前記化合物が、“S”異性体である、請求項4に記載の化合物。
- 前記化合物又は医薬として許容可能な塩又はこれらのプロドラッグが:
p)(3S)−3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−4−(2−{4−[(4−モルホリン−4−イルピリジン−2−イル)アミノ]ブチル}−1,3−チアゾール−4−イル)ブタン酸;
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 治療上有効な量の請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物及び医薬として許容可能な担体を含む医薬組成物。
- αVβ3又はαVβ5インテグリンによって仲介される状態の、このような治療を必要とする哺乳動物における治療又は予防のための方法であって、患者に治療上有効な量の請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物又は請求項8に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
- 治療される状態が、腫瘍の転移、固形腫瘍の成長、血管新生、骨粗鬆症、悪性腫瘍体液性高カルシウム血症、平滑筋細胞の遊走、再狭窄、アテローマ性動脈硬化症(athroscelorosis)、黄斑変性症、網膜症、及び関節炎からなる群から選択される、請求項9に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US43503002P | 2002-12-20 | 2002-12-20 | |
PCT/US2003/040629 WO2004058760A1 (en) | 2002-12-20 | 2003-12-19 | Thiazole compounds as integrin receptor antagonists derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006516144A true JP2006516144A (ja) | 2006-06-22 |
Family
ID=32682142
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004563833A Pending JP2006516144A (ja) | 2002-12-20 | 2003-12-19 | インテグリン受容体アンタゴニスト誘導体としてのチアゾール化合物 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7115596B2 (ja) |
EP (1) | EP1572690A1 (ja) |
JP (1) | JP2006516144A (ja) |
AU (1) | AU2003297408A1 (ja) |
BR (1) | BR0316876A (ja) |
CA (1) | CA2510084A1 (ja) |
MX (1) | MXPA05006587A (ja) |
WO (1) | WO2004058760A1 (ja) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004058761A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-15 | Pharmacia Corporation | Pyrazole compounds as integrin receptor antagonists derivatives |
NZ603789A (en) * | 2010-05-26 | 2015-03-27 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Heteroaryl compounds and methods of use thereof |
EP4249471A3 (en) | 2013-09-24 | 2023-10-18 | FUJIFILM Corporation | Pharmaceutical composition of a nitrogen-containing compound or salt thereof, or metal complex thereof |
MX2016015624A (es) | 2014-05-28 | 2017-02-27 | Bayer Cropscience Ag | Proceso para la preparacion de derivados de tiazol. |
CA3045491A1 (en) | 2016-12-29 | 2018-07-19 | Indalo Therapeutics, Inc. | Integrin antagonists |
WO2020009889A1 (en) * | 2018-07-03 | 2020-01-09 | Saint Louis University | ALPHAvBETA1 INTEGRIN ANTAGONISTS |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004511434A (ja) * | 2000-06-15 | 2004-04-15 | ファルマシア・コーポレーション | インテグリン受容体アンタゴニストとしてのヘテロアリールアルカン酸 |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9023289D0 (en) | 1990-10-25 | 1990-12-05 | Ici Plc | Herbicides |
US5786373A (en) | 1992-10-14 | 1998-07-28 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
US5849736A (en) | 1993-11-24 | 1998-12-15 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists |
US5700823A (en) | 1994-01-07 | 1997-12-23 | Sugen, Inc. | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
CA2250464A1 (en) | 1996-03-29 | 1997-10-09 | G.D. Searle & Co. | Meta-substituted phenylene derivatives and their use as alphavbeta3 integrin antagonists or inhibitors |
CA2250690A1 (en) | 1996-03-29 | 1997-10-09 | G.D. Searle & Co. | Cinnamic acid derivatives and their use as integrin antagonists |
DE19620041A1 (de) | 1996-05-17 | 1998-01-29 | Merck Patent Gmbh | Adhäsionsrezeptor-Antagonisten |
EP0946164A4 (en) | 1996-10-30 | 2000-08-23 | Merck & Co Inc | INTEGRIN ANTAGONISTS |
GB2327672A (en) | 1997-07-23 | 1999-02-03 | Merck & Co Inc | 4-(1,2,3,4-Tetrahydro-1,8-naphthyridin-7-yl)butanoyl-glycyl-3(S)-quinolin-3-yl-beta-alanine |
JP2001524481A (ja) | 1997-11-26 | 2001-12-04 | デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー | αVβ3アンタゴニストとしての1,3,4−チアジアゾール類および1,3,4−オキサジアゾール類 |
AU736026B2 (en) | 1997-12-17 | 2001-07-26 | Merck & Co., Inc. | Integrin receptor antagonists |
EP1044001B1 (en) | 1997-12-17 | 2005-07-06 | Merck & Co., Inc. | Integrin receptor antagonists |
HUP0103090A3 (en) | 1998-08-07 | 2002-12-28 | Smithkline Beecham Corp | Vitronectin receptor antagonist oxazole derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use |
UA71586C2 (en) | 1998-12-04 | 2004-12-15 | Smithkline Beecham Corp | A vitronectin receptor antagonist |
HUP0302468A2 (hu) | 1999-06-02 | 2003-11-28 | Merck & Co., Inc. | Alfa V integrin receptor antagonisták és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
JP2003510360A (ja) | 1999-10-04 | 2003-03-18 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | インテグリン受容体拮抗薬 |
US7556925B2 (en) | 2001-04-04 | 2009-07-07 | University Of Rochester | ανβ3 integrin-binding polypeptide monobodies and their use |
US6872730B2 (en) | 2001-04-27 | 2005-03-29 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Substituted benzofurans and benzothiophenes, methods of making and methods of use as integrin antagonists |
US6750215B2 (en) | 2001-08-08 | 2004-06-15 | Pharmacia & Upjohn, S.P.A. | Substituted benzoxazines as integrin antagonists |
-
2003
- 2003-12-19 US US10/741,056 patent/US7115596B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-19 WO PCT/US2003/040629 patent/WO2004058760A1/en active Application Filing
- 2003-12-19 JP JP2004563833A patent/JP2006516144A/ja active Pending
- 2003-12-19 EP EP03814226A patent/EP1572690A1/en not_active Withdrawn
- 2003-12-19 BR BR0316876-0A patent/BR0316876A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-12-19 CA CA002510084A patent/CA2510084A1/en not_active Abandoned
- 2003-12-19 AU AU2003297408A patent/AU2003297408A1/en not_active Abandoned
- 2003-12-19 MX MXPA05006587A patent/MXPA05006587A/es not_active Application Discontinuation
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004511434A (ja) * | 2000-06-15 | 2004-04-15 | ファルマシア・コーポレーション | インテグリン受容体アンタゴニストとしてのヘテロアリールアルカン酸 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN5005012887, BIOCONJUGATE CHEMISTRY, 1994, Vol.5, 475−481 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1572690A1 (en) | 2005-09-14 |
US20050004189A1 (en) | 2005-01-06 |
US7115596B2 (en) | 2006-10-03 |
WO2004058760A1 (en) | 2004-07-15 |
MXPA05006587A (es) | 2005-12-14 |
CA2510084A1 (en) | 2004-07-15 |
AU2003297408A1 (en) | 2004-07-22 |
BR0316876A (pt) | 2005-10-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA3124898C (en) | Heterocyclic compound, intermediate, preparation method therefor and application thereof | |
JP3836436B2 (ja) | 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤 | |
CA2272584C (en) | Novel substituted pyrazole derivatives for the treatment of cardiocirculatory diseases | |
AU2002360621B2 (en) | heteroaryl substituted imidazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5 | |
AU2007292155B2 (en) | Imidazole derivative | |
EP3634958B1 (en) | Cyclopropyl urea formyl peptide 2 receptor and formyl peptide 1 receptor agonists | |
EP3538526A1 (en) | Cyclobutane- and azetidine-containing mono and spirocyclic compounds as alpha v integrin inhibitors | |
AU6143899A (en) | Fused pyridine inhibitors of cgmp phosphodiesterase | |
MXPA05005477A (es) | Pirimidinas 2,4,6-trisustituidas como inhibidores de fosfotidilinositol (pi) 3-cinasa y su uso en el tratamiento del cancer. | |
KR20110082189A (ko) | 아밀로이드 베타의 조절제 | |
WO2001087882A2 (en) | Substituted pyrrolopyridinone derivatives useful as phosphodiesterase inhibitors | |
JP2021535207A (ja) | 甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト化合物 | |
JPH06145170A (ja) | ヘテロ環式化合物、その製法及びこれを含有する高血圧及びうつ血性心不全治療用医薬組成物 | |
TW202313593A (zh) | 作為鈉通道調節劑之n—(羥基烷基(雜)芳基)四氫呋喃甲醯胺 | |
SU1644717A3 (ru) | Способ получени производных N-(4-пиперидинил)-бициклического конденсированного 2-имидазоламина, их фармацевтически приемлемых солей присоединени кислот или их стереоизомеров | |
EP1252163B1 (de) | 4-pyridyl- und 2,4-pyrimidinyl-substituierte pyrrolderivate und ihre anwendung in der pharmazie | |
JP2006516144A (ja) | インテグリン受容体アンタゴニスト誘導体としてのチアゾール化合物 | |
EP2632924A1 (en) | Diaza-spiro[5.5]undecanes useful as orexin receptor antagonists | |
BR112019026955A2 (pt) | derivados de di-hidro-pirrolo-piridina | |
JP6656246B2 (ja) | プロキネチシン介在消化器疾患を治療するためのスルホニルピペリジン誘導体及びその使用 | |
US20050004200A1 (en) | Pyrazole compounds as integrin receptor antagonists derivatives | |
JP6401254B2 (ja) | プロキネシチン受容体のモジュレータとしての1−スルホニルピペリジン誘導体 | |
WO2023220247A1 (en) | Lrrk2 inhibitors | |
AU2001261178B2 (en) | Substituted pyrrolopyridinone derivatives useful as phosphodiesterase inhibitors | |
NZ786241A (en) | 6-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyrimidine-5-carboxamides as apj agonists |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20061101 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100812 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20110131 |