JP6401254B2 - プロキネシチン受容体のモジュレータとしての1−スルホニルピペリジン誘導体 - Google Patents
プロキネシチン受容体のモジュレータとしての1−スルホニルピペリジン誘導体 Download PDFInfo
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Description
W、X、YおよびZはそれぞれ独立に、N、NH、またはCHを表し、ただし、W、X、YおよびZがそれぞれ同時にCH部分を表さないことを条件とし、
mは、0、1、2または3であり、
各R1は独立に、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6アルキルカルボニル、またはC1〜C6アルキル(これはカルボキシルまたはC1〜C6アルコキシカルボニルで任意に置換される)を表し、
nは、0、1、2、3または4であり、
各R2は独立に、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル、または5〜9員ヘテロ環系を表し、
R3は=CR6を表わし、またはC3〜C6シクロアルキル基を表す少なくとも1つのR1基が存在する場合は、R3は更に基−CR7R8−を表してもよく、
R5は存在しないか、水素原子、若しくはR2について上で定義した置換基を表し、
R6は水素またはハロゲン原子、シアノ、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシカルボニル基を表し、
R7およびR8はそれぞれ独立に、水素またはハロゲン原子、またはシアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル、または5〜9員ヘテロ環系を表し、
R4は、6〜10員芳香族またはヘテロ芳香族環系を表し、該環系自体が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ(=O)、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6アルキルスルフィニル、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6アルキルカルボニル、C1〜C6アルキルカルボニルオキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、アミノ(−NH2)、−CON(R9)2、C1〜C6アルキルアミノ、ジ−(C1〜C6アルキル)アミノ、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルオキシ、またはC3〜C6シクロアルキルメチルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換され、
各R9は独立に、水素原子またはC1〜C6アルキル基を表し、
ただし、式(I)の化合物は、
1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル]−4−(フェニルメチレン)ピペリジン、
1−[[1−シクロペンチル−3−(1,1−ジメチルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]スルホニル]−4−(フェニルメチル)ピペリジン、
1−[(l−シクロペンチル−3−メチル−lH−ピラゾール−4−イル)スルホニル]−4−(フェニルメチル)ピペリジン、または
1−[(5−クロロ−1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)スルホニル]−4−[(3−フルオロフェニル)−メチレン]ピペリジンではない。
他の実施形態では、R6は、水素若しくはフッ素原子、シアノ、C1〜C2アルキル(特に、メチル)C1〜C2アルコキシカルボニル(特に、メトキシカルボニル)基である。
W、X、YおよびZがそれぞれ独立に、窒素原子、またはNH若しくはCH基を表わし、ただし、W、X、YおよびZがそれぞれ同時にCH基を表さないことを条件とし、
mが、2または3であり、
各R1が独立に、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはC1〜C6アルキルを表し、
nが、0または1であり、
R2がC1〜C6アルキルであり、
R3が=CR6を表わし、C3〜C6シクロアルキル基を表す少なくとも1つのR1基が存在する場合は、R3は更に基−CR7R8−を表してもよく、
R5が存在しないか、水素原子を表し、
R6が水素若しくはフッ素原子、シアノ、C1〜C2アルキル、またはC1〜C2アルコキシカルボニル基を表わし、
R7およびR8がそれぞれ独立に、水素原子を表し、
R4は、6〜10員芳香族またはヘテロ芳香族環系を表し、該環系自体が、ハロゲン、およびC1〜C6ハロアルコキシから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換されるものである。
4−(4−クロロ−3−フルオロベンジル)−l−((3−シクロプロピル−5−メチル−lH−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン、
メチル2−(4−クロロフェニル)−2−(l−((3,5−ジメチル−lH−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン−4−イリデン)アセテート、
2−(4−クロロフェニル)−2−(l−((3,5−ジメチル−lH−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン−4−イリデン)アセトニトリル、
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−(l−((3,5−ジメチル−lH−ピラゾール−4−イルl)スルホニル)ピペリジン−4−イリデン)アセトニトリル、
2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−(l−((3,5−ジメチル−lH−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン−4−イリデン)アセトニトリル、
2−(4−クロロフェニル)−2−(l−((3,5−ジエチル−lH−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン−4−イリデン)アセトニトリル、
2−(4−クロロフェニル)−2−(1−((1,5−ジメチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン−4−イリデン)アセトニトリル、
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−(1−((1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン−4−イリデン)アセトニトリル、
2−(l−((3,5−ジメチル−lH−ピラゾール−4−イル)スルホニル )ピペリジン−4−イリデン)−2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトニトリル、
2−(4−クロロフェニル)−2−(l−((3,5−ジメチル−lH−ピラゾール−4−イル)スルホニル)−3−メチルピペリジン−4−イリデン)アセトニトリル、
4−(4−クロロ−2−フルオロベンジリデン)−l−((3,5−ジメチル−lH−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン、
4−(4−クロロ−2−フルオロベンジリデン)−1−((1,3,5−トリメチル−1 H−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン、
4−(1−(4−クロロフェニル)エチリデン)−1 −((3,5−ジメチル−1 H−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン、
4−(4−クロロベンジリデン)−1−((3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン、
2−(4−クロロフェニル)−2−(l−((1,3,5−トリメチル−lH−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン−4−イリデン)アセトニトリル、
4−((4−クロロフェニル)フルオロメチレン)−1−((3,5−ジメチル−lH−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン、
4−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)フルオロメチレン)−1−((3,5−ジメチル−lH−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン、
4−((2,4−ジクロロフェニル)フルオロメチレン)−l−((3,5−ジメチル−lH−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン、
4−((3,4−ジクロロフェニル)フルオロメチレン)−l−((3,5−ジメチル−lH−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン、
4−((4−クロロ−3−フルオロフェニル)フルオロメチレン)−1−((3,5−ジメチル−lH−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン、
4−((4−クロロ−2−フルオロフェニル)フルオロメチレン)−1−((3,5−ジメチル−lH−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン、
4−((2,4−ジフルオロフェニル)フルオロメチレン)−1−((3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン、
3−((l−((3,5−ジメチル−lH−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン−4−イリデン)フルオロメチル)キノリン、およびそれらのいずれかの薬学的に許容される塩が挙げられる。
式
式
その後に、任意で、
・式(I)の化合物を、式(I)の他の化合物に変換させること、
・いずれかの保護基を除去すること、
・薬学的に許容される塩を形成すること
の1つ以上を実施することを含む方法によって調製することができる。
の化合物を、有機金属試薬(例えば、有機リチウム試薬、例えば、n−ブチルリチウム)の存在下で二酸化硫黄と反応させ、次にハロゲン化剤、例えば、N−クロロコハク酸イミドと反応させることによって調製することができる。
(1)Azizi,NajmedinおよびSaidi,Mohammad R.,Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements,178(6),1255−1259;2003、
(2)Naresh S.Tulsi,A.Michael Downey,Christopher W.Cairo,Bioorganic & Medicinal Chemistry,18(2010),8679−8686、および
(3)Blackburn,G.MichaelおよびKent,David E., Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions 1:Organic and Bio−Organic Chemistry(1972−1999),(6),913−17;1986.
スキーム2
式(I)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、薬剤として、特にプロキネチシン受容体調節因子としての活性を有し、その結果、統合失調症およびその他の精神病性障害(例えば、精神病性障害、精神病)、認知症およびその他の認知障害、不安神経症(例えば、全般性不安障害)、気分障害(例えば、抑うつ障害、大うつ病性障害、双極性IおよびII型障害を含む双極性障害、双極性躁病、双極性うつ病)、睡眠障害、幼年期、児童期、または青年期に通常初めて診断される障害(例えば、注意力欠如障害、破壊的行動障害)、疼痛(例えば、神経障害痛)、炎症性疾患、および神経変性疾患(例えば、パーキンソン病またはアルツハイマー病)の治療に用いることができる。
(ii)例えば、クエチアピン並びにその医薬として活性な異性体(1または複数)および/または代謝産物(1または複数)を含む非定型抗精神病薬、
(iii)例えば、アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンズイソキシジル、ビフェプルノックス、カルバマゼピン、クロザピン、クロルプロマジン、デベンザピン、ジバルプロックス、デュロキセチン、エスゾピクロン、ハロペリドール、イロペリドン、ラモトリジン、ロキサピン、メソリダジン、オランザピン、パリペリドン、ペルラピン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン、ピモジド、プロクロルペラジン、リスペリドン、セルトインドール、スルピリド、スプロクロン、スリクロン、チオリダジン、トリフロペラジン、トリメトジン、バルプロエート、バルプロ酸、ゾピクロン、ゾテピン、ジプラシドン、並びにそれらの等価体および医薬として活性な異性体(1または複数)および/または代謝産物(1または複数)を含む抗精神病薬、
(iv)例えば、アルネスピロン、アザピロン類、ベンゾジアゼピン類、バルビツレート類、並びにそれらの等価体および医薬として活性な異性体(1または複数)および/または代謝産物(1または複数)を含む抗不安薬。抗不安薬の例としては、アジナゾラム、アルプラゾラム、バレゼパム、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブスピロン、クロラゼパム、クロラゼペート、クロルジアゼポキシド、シプラゼパム、ジアゼパム、ジフェンヒドラミン、エスタゾラム、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フォサゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メプロバメート、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、レクラゼパム、トラカゾレート、トレピパム、テマゼパム、トリアゾラム、ウルダゼパム、およびゾラゼパム、並びにそれらの等価体および医薬として活性な異性体(1または複数)および/または代謝産物(1または複数)が挙げられる、
(v)例えば、カルバマゼピン、バルプロエート、ラモトロギン、およびガバペンチン、並びにそれらの等価体および医薬として活性な異性体(1または複数)および/または代謝産物(1または複数)含む抗痙攣薬、
(vi)例えば、ドネペジル、メマンチン、タクリン、並びにそれらの等価体および医薬として活性な異性体(1または複数)および/または代謝産物(1または複数)を含むアルツハイマー病治療薬、
(vii)例えば、デプレニール、L−ドーパ、レキップ、ミラペックス、MAOB阻害剤、例えば、セレギリン、ラサギリン、comP阻害剤、例えば、タスマール、A−2阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、NMDAアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、およびドーパミンアゴニスト、および神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤、並びにそれらの等価体および医薬として活性な異性体(1または複数)および/または代謝産物(1または複数)を含むパーキンソン病治療薬、
(viii)例えば、アルモトリプタン、アマンタジン、ブロモクリプチン、ブタルビタール、カベルゴリン、ジクロラールフェナゾン、エレトリプタン、フロバトリプタン、リスリド、ナラトリプタン、ペルゴリド、プラミペキソール、リザトリプタン、ロピニロール、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、およびゾミトリプタン、並びにそれらの等価体および医薬として活性な異性体(1または複数)および/または代謝産物(1または複数)を含む片頭痛治療薬、
(ix)例えば、アブシキシマブ、アクチバーゼ、NXY−059、シトコリン、クロベネチン、デスモテプラーゼ、レピノタン、トラキソプラジル、並びにそれらの等価体および医薬として活性な異性体(1または複数)および/または代謝産物(1または複数)を含む脳卒中治療薬、
(x)例えば、ダリフェナシン、ファルボキセート、オキシブチニン、プロピベリン、ロバルゾタン、ソリフェナシン、およびトルテロジン、並びにそれらの等価体および医薬として活性な異性体(1または複数)および/または代謝産物(1または複数)を含む尿失禁治療薬、
(xi)例えば、ガバペンチン、リドダーム、およびプレガバリン、並びにそれらの等価体および医薬として活性な異性体(1または複数)および/または代謝産物(1または複数)を含む神経障害痛治療薬、
(xii)例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、およびパラセタモール、並びにこれらの等価体および医薬として活性な異性体(1または複数)および/または代謝産物(1または複数)を含む侵害受容性疼痛治療薬、
(xiii)例えば、アロバルビタール、アロニミド、アモバルビタール、ベンゾクタミン、ブタバルビタール、カプリド、クロラール、クロペリドン、クロレテート、デクスクラモール、エトクロルビノール、エトミデート、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メタカロン、ミダフルール、ニソバメート、ペントバルビタール、フェノバルビタール、プロポフォール、ロレタミド、トリクロホス、セコバルビタール、ザレプロン、およびゾルピデム、並びにそれらの等価体および医薬として活性な異性体(1または複数)および/または代謝産物(1または複数)を含む不眠症治療薬、
(xiv)例えば、カルバマゼピン、ジバルプロエクス、ガバペンチン、ラモトリギン、リチウム、オランザピン、クエチアピン、バルプロエート、バルプロ酸、およびベラパミル、並びにそれらの等価体および医薬として活性な異性体(1または複数)および/または代謝産物(1または複数)を含む気分安定剤。
(xvii)例えば、国際公開第96/006098号、国際公開第97/030998号、国際公開第99/003859号、国際公開第00/042044号、国際公開第01/029034号、国際公開第01/60821号、国際公開第01/36417号、国際公開第02/096912号、国際公開第03/087102号、国際公開第03/087103号、国際公開第03/087104号、国際公開第2004/016617号、国際公開第2004/016616号、および国際公開第2004/019947号に開示されている化合物のようなアルファ7ニコチンアゴニスト、
(xviii)ケモカイン受容体CCR1阻害剤、並びに
(xix)例えば、国際公開第97/23466号および同02/094794号に開示された化合物のようなデルタオピオイドアゴニスト。
DCM ジクロロメタン
DMSO ジメチルスルホキシド
d6−DMSO 重水素化ジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸エチル
H2O 水
HCl 塩酸
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LCMS 液体クロマトグラフィー質量スペクトル
MeOH メタノール
MS 質量スペクトル
NaOH 水酸化ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NMR 核磁気共鳴
THF テトラヒドロフラン
1.中間体
中間体1:3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホニルクロリド
MS ES+:195
中間体2:3−シクロプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホニルクロリド
中間体4:4−(4−クロロ−3−フルオロベンジル)ピペリジン塩酸塩
中間体5:メチル2−(4−クロロフェニル)−2−(ピペリジン−4−イリデン)アセテート塩酸塩
中間体6:2−(4−クロロフェニル)−2−(ピペリジン−4−イリデン)アセトニトリル塩酸塩
中間体7:2−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−(ピペリジン−4−イリデン)アセトニトリル塩酸塩
中間体8:2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−(ピペリジン−4−イリデン)アセトニトリル塩酸塩
中間体9:l,5−ジメチル−3−(トリフルオロメチル)−lH−ピラゾール−4−スルホニルクロリド
中間体10:2−(ピペリジン−4−イリデン)−2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−アセトニトリル塩酸塩
中間体11:2−(4−クロロフェニル)−2−(3−メチルピペリジン−4−イリデン)アセトニトリル塩酸塩
中間体12:tert−ブチル 4−(1−(4−クロロフェニル)−1−ヒドロキシエチル(ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−(4−クロロベンゾイル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.5g,1.544mmol)のTHF溶液(10mL)に、窒素下で0℃において、メチルマグネシウムブロマイド(エーテル中、3M)(3.09mL,9.26mmol)をゆっくり加えた。反応物を室温で2時間撹拌した。2MのHClで反応物の反応を停止し、酢酸エチルおよび2MのHClの間で分配させた。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機物を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ(相分離器)、減圧濃縮してtert−ブチル4−(1−(4−クロロフェニル)−1−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.481g, 1.415mmol,92%収率)を無色の油状物質として得た。MS:ES−338
中間体13:4−(4−クロロベンジリデン)ピペリジン塩酸塩
中間体14:4−((4−クロロフェニル)フルオロメチレン)ピペリジン塩酸塩
tert−ブチル4−((4−クロロフェニル)フルオロメチレン)ピペリジン−l−カルボキシレート(0.39g,1.19mmol)を、ジオキサン中の4NのHClで1時間処理した後、蒸発させると、白色の固体(定量的)が残り、これは精製せずに使用した。
中間体15:4−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)フルオロメチレン)ピペリジン塩酸塩
実施例1 4−(4−クロロ−3−フルオロベンジル)−l−((3−シクロプロピル−5−メチル−lH−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン
MS:ES+412
実施例2 メチル2−(4−クロロフェニル)−2−(l−((3,5−ジメチル−lH−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン−4−イリデン)アセテート
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ ppm 2.25−2.28(m,2H)2.34(S,6H)2.75−2.78(m,2H)2.96−2.96(m,2H)3.01−3.03(s,2H)3.60(s,3H)7.16−7.29(m,2H)7.38−7.41(m,2H)
MS:ES+424
実施例3 2−(4−クロロフェニル)−2−(l−((3,5−ジメチル−lH−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン−4−イリデン)アセトニトリル
MS:ES+391
実施例4 2−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−(l−((3,5−ジメチル−lH−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン−4−イリデン)アセトニトリル
MS:ES+393
実施例5 2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−(l−((3,5−ジメチル−lH−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン−4−イリデン)アセトニトリル
MS:ES+409
実施例6 2−(4−クロロフェニル)−2−(l−((3,5−ジエチル−lH−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン−4−イリデン)アセトニトリル
MS:ES+419
実施例7 2−(4−クロロフェニル)−2−(l−((l,5−ジメチル−3−(トリフルオロメチル)−lH−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン−4−イリデン)アセトニトリル
MS:ES+459
実施例8 2−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−(l−((l,3,5−トリメチル−lH−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン−4−イリデン)アセトニトリル
MS:ES+407
実施例9 2−(l−((3,5−ジメチル−lH−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン−4−イリデン)−2−(4− (トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトニトリル
MS:ES+441
実施例10 2−(4−クロロフェニル)−2−(l−((3,5−ジメチル−lH−ピラゾール−4−イル)スルホニル)−3−メチルピペリジン−4−イリデン)アセトニトリル
MS:ES+405
実施例11 4−(4−クロロ−2−フルオロベンジリデン)−l−((3,5−ジメチル−lH−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン
MS:ES+384
実施例12 4−(4−クロロ−2−フルオロベンジリデン)−l−((l,3,5−トリメチル−lH−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン
MS:ES+398
実施例13 4−(l−(4−クロロフェニル)エチリデン)−l−((3,5−ジメチル−lH−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン
トリエチルアミン(0.386ml,2.77mmol)を、DCM(10mL)中の4−(l−(4−クロロフェニル)エチリデン)ピペリジン4−メチルベンゼンスルホネート(0.364g,0.924mmol)、および3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホニルクロリド(中間体1,0.216g,1.109mmol)の懸濁液に加えた。反応物を室温で4時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、水で洗浄し(1×25mL)、乾燥し(相分離器)、減圧濃縮した。粗生成物を、0〜100%酢酸エチル/石油エーテルで溶出するシリカによるカラムクロマトグラフィーにより精製した。LCMS/NMRにより、生成物の混合物が示される。粗生成物を、アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを含む)で溶出する逆相分取用HPLCにより精製し、4−(l−(4−クロロフェニル)エチリデン)−l−((3,5−ジメチル−lH−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン(0.057g,0.150mmol,16.24%収率)を白色固体として得た。
MS:ES+380
実施例14 4−(4−クロロベンジリデン)−l−((3,5−ジメチル−lH−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン
MS:ES−364
実施例15 2−(4−クロロフェニル)−2−(l−((l,3,5−トリメチル−lH−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン−4−イリデン)アセトニトリル
MS:ES+405
実施例16 4−((4−クロロフェニル)フルオロメチレン)−l−((3,5−ジメチル−lH−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン
MS:ES+384
実施例17 4−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)フルオロメチレン)−l−((3,5−ジメチル−lH−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン
MS:ES+402
実施例18 4−((2,4−ジクロロフェニル)フルオロメチレン)−l−((3,5−ジメチルlH−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン
MS:ES+418
実施例19 4−((3,4−ジクロロフェニル)フルオロメチレン)−l−((3,5−ジメチル−lH−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン
MS:ES+418
実施例20 4−((4−クロロ−3−フルオロフェニル)フルオロメチレン)−l−((3,5−ジメチル−lH−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン
MS:ES+402
実施例21 4−((4−クロロ−2−フルオロフェニル)フルオロメチレン)−l−((3,5−ジメチル−lH−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン
MS:ES+402
実施例22 4−((2,4−ジフルオロフェニル)フルオロメチレン)−l−((3,5−ジメチル−lH−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン
MS:ES+400
実施例23 3−((l−((3,5−ジメチル−lH−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン−4−イリデン)フルオロメチル)キノリン
MS:ES+401
3.生物学的アッセイ
Gqによって媒介されるイノシトール三リン酸(IP3)レベルの増大によって誘起される細胞内カルシウムレベルの変化を測定することによって、プロキネチシン1(PKR1)アンタゴニストを機能的に評価することができる。ヒトPKR1受容体を発現するRBL2H3細胞内でPK1によって媒介されるカルシウムの細胞内放出を阻止する化合物の能力が、インビトロでのその化合物のアンタゴニスト活性の尺度として測定される。
Claims (29)
- 式(IA)
W、X、YおよびZはそれぞれ独立に、N、NH、またはCHを表し、ただし、W、X、YおよびZがそれぞれ同時にCH部分を表さないことを条件とし、
mは、0、1、2または3であり、
各R1は独立に、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6アルキルカルボニル、またはC1〜C6アルキル(これはカルボキシルまたはC1〜C6アルコキシカルボニルで任意に置換される)を表し、
nは、0、1、2、3または4であり、
各R2は独立に、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル、または5〜9員ヘテロ環系を表し、
R6は水素若しくはハロゲン原子、シアノ、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシカルボニル基を表わし、
R4は、6〜10員芳香族またはヘテロ芳香族環系を表し、該環系自体が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6アルキルスルフィニル、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6アルキルカルボニル、C1〜C6アルキルカルボニルオキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、アミノ、−CON(R9)2、C1〜C6アルキルアミノ、ジ−(C1〜C6アルキル)アミノ、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルオキシ、またはC3〜C6シクロアルキルメチルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換され、
各R9は独立に、水素原子またはC1〜C6アルキル基を表し、
ただし、式(IA)の化合物は、
1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル]−4−(フェニルメチレン)ピペリジン、および
1−[(5−クロロ−1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)スルホニル]−4−[(3−フルオロフェニル)−メチレン]ピペリジンではない、化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - W、X、YおよびZのうちの少なくとも2つがNまたはNHを表わす、請求項1に記載の化合物。
- 環Aが下記からなる群から選択される、請求項1または2に記載の化合物。
- mが2または3である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- 各R1が独立に、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはC1〜C6アルキルを表す、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- nが0または1である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が、水素若しくはフッ素原子、シアノ、C1〜C2アルキル、またはC1〜C2アルコキシカルボニル基を表す、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が6〜10員芳香族またはヘテロ芳香族環系を表し、前記環系自体が、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシおよびC1〜C6ハロアルコキシから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- 以下から選択される化合物、およびその薬学的に許容される塩:
4−(4−クロロ−3−フルオロベンジル)−l−((3−シクロプロピル−5−メチル−lH−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン、
メチル2−(4−クロロフェニル)−2−(l−((3,5−ジメチル−lH−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン−4−イリデン)アセテート、
2−(4−クロロフェニル)−2−(l−((3,5−ジメチル−lH−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン−4−イリデン)アセトニトリル、
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−(l−((3,5−ジメチル−lH−ピラゾール−4−イルl)スルホニル)ピペリジン−4−イリデン)アセトニトリル、
2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−(l−((3,5−ジメチル−lH−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン−4−イリデン)アセトニトリル、
2−(4−クロロフェニル)−2−(l−((3,5−ジエチル−lH−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン−4−イリデン)アセトニトリル、
2−(4−クロロフェニル)−2−(1−((1,5−ジメチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン−4−イリデン)アセトニトリル、
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−(1−((1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン−4−イリデン)アセトニトリル、
2−(l−((3,5−ジメチル−lH−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン−4−イリデン)−2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトニトリル、
2−(4−クロロフェニル)−2−(l−((3,5−ジメチル−lH−ピラゾール−4−イル)スルホニル)−3−メチルピペリジン−4−イリデン)アセトニトリル、
4−(4−クロロ−2−フルオロベンジリデン)−l−((3,5−ジメチル−lH−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン、
4−(4−クロロ−2−フルオロベンジリデン)−1−((1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン、
4−(1−(4−クロロフェニル)エチリデン)−1−((3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン、
4−(4−クロロベンジリデン)−1−((3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン、
2−(4−クロロフェニル)−2−(l−((1,3,5−トリメチル−lH−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン−4−イリデン)アセトニトリル、
4−((4−クロロフェニル)フルオロメチレン)−1−((3,5−ジメチル−lH−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン、
4−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)フルオロメチレン)−1−((3,5−ジメチル−lH−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン、
4−((2,4−ジクロロフェニル)フルオロメチレン)−l−((3,5−ジメチル−lH−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン、
4−((3,4−ジクロロフェニル)フルオロメチレン)−l−((3,5−ジメチル−lH−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン、
4−((4−クロロ−3−フルオロフェニル)フルオロメチレン)−1−((3,5−ジメチル−lH−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン、
4−((4−クロロ−2−フルオロフェニル)フルオロメチレン)−1−((3,5−ジメチル−lH−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン、
4−((2,4−ジフルオロフェニル)フルオロメチレン)−1−((3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン、および
3−((l−((3,5−ジメチル−lH−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジン−4−イリデン)フルオロメチル)キノリン。 - 化合物が、4−((4−クロロ−3−フルオロフェニル)フルオロメチレン)−1−((3,5−ジメチル−lH−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
- 化合物が、4−((4−クロロ−2−フルオロフェニル)フルオロメチレン)−1−((3,5−ジメチル−lH−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
- 化合物が、4−((4−クロロ−3−フルオロフェニル)フルオロメチレン)−1−((3,5−ジメチル−lH−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジンである、請求項1に記載の化合物。
- 化合物が、4−((4−クロロ−2−フルオロフェニル)フルオロメチレン)−1−((3,5−ジメチル−lH−ピラゾール−4−イル)スルホニル)ピペリジンである、請求項1に記載の化合物。
- 式(IB)
W、X、YおよびZはそれぞれ独立に、N、NH、またはCHを表し、ただし、W、X、YおよびZがそれぞれ同時にCH部分を表さないことを条件とし、
mは、1、2または3であり、
各R1は独立に、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルコキシ、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6アルキルカルボニル、またはC1〜C6アルキル(これはカルボキシルまたはC1〜C6アルコキシカルボニルで任意に置換される)を表し、ただし、少なくとも1つのR1はC3〜C6シクロアルキルを表すことを条件とし、
nは、0、1、2、3または4であり、
各R2は独立に、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル、または5〜9員ヘテロ環系を表し、
R5は水素原子、若しくはR2について上で定義した置換基を表し、
R7およびR8はそれぞれ独立に、水素若しくはハロゲン原子、またはシアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル、または5〜9員ヘテロ環系を表し、
R4は、6〜10員芳香族またはヘテロ芳香族環系を表し、該環系自体が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6アルキルスルフィニル、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6アルキルカルボニル、C1〜C6アルキルカルボニルオキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、アミノ、−CON(R9)2、C1〜C6アルキルアミノ、ジ−(C1〜C6アルキル)アミノ、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキルオキシ、またはC3〜C6シクロアルキルメチルから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換され、ならびに
各R9は独立に、水素原子またはC1〜C6アルキル基を表し、
ただし、式(IB)の化合物は、
1−[[1−シクロペンチル−3−(1,1−ジメチルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]スルホニル]−4−(フェニルメチル)ピペリジン、および
1−[(l−シクロペンチル−3−メチル−lH−ピラゾール−4−イル)スルホニル]−4−(フェニルメチル)ピペリジンではない、化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - W、X、YおよびZのうちの少なくとも2つがNまたはNHを表わす、請求項14に記載の化合物。
- 環Aが下記からなる群から選択される、請求項14または15に記載の化合物。
- mが2または3である、請求項14〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- 各R1が独立に、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはC1〜C6アルキルを表す、請求項14〜17のいずれか1項に記載の化合物。
- nが0または1である、請求項14〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が6〜10員芳香族またはヘテロ芳香族環系を表し、前記環系自体が、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシおよびC1〜C6ハロアルコキシから選択される少なくとも1つの置換基で任意に置換される、請求項14〜19のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1に定義される式(IA)の化合物またはその薬学的に許容される塩の調製方法であって、
式
式
その後に、任意で、薬学的に許容される塩を形成することを含む、方法。 - 請求項14に定義される式(IB)の化合物またはその薬学的に許容される塩の調製方法であって、
式
式
その後に、任意で、薬学的に許容される塩を形成することを含む、方法。 - 薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わせて、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物を含有する、プロキネチシンによって媒介される疾患または状態の治療剤。
- 請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物を含有する、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、認知障害、または疼痛の治療剤。
- 請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物を含有する、疼痛の治療剤。
- プロキネチシンによって媒介される疾患または状態を治療するための医薬の製造における、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、認知障害、または疼痛を治療するための医薬の製造における、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 疼痛を治療するための医薬の製造における、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物の使用。
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