ES2326638T3 - Compuestos heterociclicos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula ** ver fórmula** y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: Ar es un anillo heterocíclico monocíclico de 5 miembros o un anillo heterocíclico bicíclico benzocondensado de 5 miembros conectado a través del anillo de 5 miembros que tiene, como parte del anillo de 5 miembros, un átomo de nitrógeno de anillo y un átomo de oxígeno de anillo o un átomo de azufre de anillo, estando sustituido dicho anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico condensado con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 halogenado, alquilo C1-4 oxigenado, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halógeno, -CO2R 1 , -C(O)R 1 , -CN, -NO2, -(CH2)nNR 1 R 2 ; n es 0,1 o 2; R 1 y R 2 se seleccionan independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo C1-4; R es un sustituyente seleccionado de hidrógeno, alquilo C 1-4, alquilo C 1-4 halogenado, alquilo C 1-4 oxigenado o halógeno.
Description
Compuestos heterocíclicos.
Esta invención se refiere a aminas
heterocíclicas espiroazabicíclicas novedosas o a sales
farmacéuticamente aceptables de las mismas, a procedimientos para
prepararlas, a composiciones farmacéuticas que las contienen y a su
uso en terapia.
El uso de compuestos que se unen a receptores
nicotínicos de acetilcolina para el tratamiento de una variedad de
trastornos que implican una función colinérgica reducida tal como la
enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos o de atención,
ansiedad, depresión, abandono del tabaquismo, neuroprotección,
esquizofrenia, analgesia, síndrome de Tourette y enfermedad de
Parkinson se ha discutido en McDonald et al., (1995)
"Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry
and Pharmacology", capítulo 5 de "Annual Reports in Medicinal
Chemistry", vol. 30, pág. 41-50, Academic Press
Inc., San Diego, CA; y en Williams et al., (1994) "Neuronal
Nicotinic Acetylcholine Receptors", "Drug News &
Perspectives", vol. 7, pág. 205-223.
Los documentos WO 99/03859, WO 00/42044, WO
02/096912, US 2003/018042 y WO 00/45846 dan a conocer agonistas de
alfa-7 útiles en el tratamiento de trastornos
psicóticos y trastornos de deterioro intelectual. Los compuestos
dados a conocer en estas solicitudes son compuestos espiro
diferentes de los compuestos de la presente invención.
Esta invención comprende compuestos que son
potentes ligandos de receptores nicotínicos de acetilcolina
(nAChR).
Son compuestos de la invención aquellos de
acuerdo con la fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, en la
que:
Ar es un anillo heterocíclico monocíclico de 5
miembros o un anillo heterocíclico bicíclico benzocondensado
de
5 miembros conectado a través del anillo de 5 miembros que tiene, como parte del anillo de 5 miembros, un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno de anillo o un átomo de azufre de anillo, estando sustituido dicho anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico condensado con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-4} halogenado, alquilo C_{1-4} oxigenado, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, halógeno, -CO_{2}R^{1}, -C(O)R^{1}, -CN, -NO_{2},
-(CH_{2})_{n}NR^{1}R^{2};
5 miembros conectado a través del anillo de 5 miembros que tiene, como parte del anillo de 5 miembros, un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno de anillo o un átomo de azufre de anillo, estando sustituido dicho anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico condensado con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquilo C_{1-4} halogenado, alquilo C_{1-4} oxigenado, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, halógeno, -CO_{2}R^{1}, -C(O)R^{1}, -CN, -NO_{2},
-(CH_{2})_{n}NR^{1}R^{2};
n es 0, 1 ó 2;
R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
R es un sustituyente seleccionado de hidrógeno,
alquilo C_{1-4}, alquilo
C_{1-4} halogenado, alquilo
C_{1-4} oxigenado o halógeno.
Son compuestos particulares de la invención
aquellos en que R es hidrógeno y Ar es un anillo heterocíclico de 5
miembros que tiene un átomo de nitrógeno de anillo y un átomo de
oxígeno de anillo o un átomo de azufre de anillo y que tiene 0 ó 1
sustituyentes seleccionados de metilo, etilo o halógeno.
Son otros compuestos particulares de la
invención aquellos en que R es hidrógeno y Ar es un anillo
heterocíclico bicíclico condensado de 9 miembros que tiene un átomo
de nitrógeno de anillo y un átomo de oxígeno de anillo o un átomo
de azufre de anillo, y que tiene 0 ó 1 sustituyentes seleccionados
de metilo, etilo o halógeno.
Los compuestos particulares de la invención
incluyen:
(2'R)-5'-(tiazol-5-il)espiro-[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
(2'R)-5'-(tiazol-4-il)espiro-[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
(2'R)-5'-(tiazol-2-il)espiro-[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
(2'R)-5'-(2-metiltiazol-4-il)espiro-[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
(2'R)-5'-(benzotiazol-2-il)espiro-[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
(2'R)-5'-(oxazol-2-il)espiro-[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
(2'R)-5'-(benzoxazol-2-il)espiro-[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
(2'R)-5'-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)espiro-[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina].
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos particulares de la invención
incluyen:
(2'R)-5'-(2-trifluorometiltiazol-4-il)espiro-[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
(2'R)-5'-(2-metiltiazol-5-il)espiro-[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
(2'R)-5'-(2-trifluorometiltiazol-5-il)espiro-[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina].
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, la invención se refiere a
compuestos según la fórmula I y a su uso en terapia y a
composiciones que los contienen.
En un aspecto adicional, la invención se refiere
a compuestos según la fórmula I en la que uno o más átomos están
marcados con un radioisótopo del mismo elemento. En una forma
particular de este aspecto de la invención, el compuesto de fórmula
I está marcado con tritio.
En un aspecto particular, la invención se
refiere al uso de compuestos según la fórmula I para la terapia de
enfermedades mediadas por la acción de receptores nicotínicos de
acetilcolina. Un aspecto particular de la invención se refiere al
uso de compuestos de fórmula I para la terapia de enfermedades
mediadas por la acción de los receptores nicotínicos de
acetilcolina \alpha7.
Otro aspecto de la invención se refiere a una
composición farmacéutica que comprende un compuesto como se
describe anteriormente y un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Otro aspecto de la invención se refiere a la
composición farmacéutica anterior para uso en el tratamiento o la
profilaxis de enfermedades o afecciones humanas en las que la
activación del receptor nicotínico \alpha7 sea beneficiosa.
Otro aspecto de la invención se refiere a la
composición farmacéutica anterior para uso en el tratamiento o la
profilaxis de trastornos psicóticos o trastornos de deterioro
intelectual.
Otro aspecto de la invención se refiere a la
composición farmacéutica anterior para uso en el tratamiento o la
profilaxis de enfermedad de Alzheimer, déficit de aprendizaje,
déficit de cognición, déficit de atención, pérdida de memoria,
trastorno por déficit de atención con hiperactividad, ansiedad,
esquizofrenia o manía o depresión maníaca, enfermedad de
Huntington, síndrome de Tourette, trastornos neurodegenerativos en
los que hay una pérdida de sinapsis colinérgica, desfase horario,
abandono del tabaquismo, adicción a nicotina, incluyendo la
resultante de exposición a productos que contienen nicotina, deseo
compulsivo, dolor y colitis ulcerosa.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso
de un compuesto como se describe anteriormente en la fabricación de
un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o
afecciones humanas en las que la activación del receptor nicotínico
\alpha7 sea beneficiosa.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso
de un compuesto como se describe anteriormente en la fabricación de
un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos
psicóticos o trastornos de deterioro intelectual.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso
anterior, en el que la afección o trastorno es enfermedad de
Alzheimer, déficit de aprendizaje, déficit de cognición, déficit de
atención, pérdida de memoria o trastorno por déficit de atención
con hiperactividad.
\newpage
Otro aspecto de la invención se refiere al uso
anterior, en el que el trastorno es ansiedad, esquizofrenia o manía
o depresión maníaca.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso
anterior, en el que el trastorno es enfermedad de Parkinson,
enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette o trastornos
neurodegenerativos en los que hay una pérdida de sinapsis
colinérgicas.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso
de un compuesto como se describe anteriormente en la fabricación de
un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de desfase
horario, abandono del tabaquismo, adicción a nicotina, incluyendo
la resultante de exposición a productos que contienen nicotina,
deseo compulsivo, dolor y colitis ulcerosa.
Otro aspecto de la invención se refiere a un
método de tratamiento o profilaxis de enfermedades o afecciones
humanas en las que la activación del receptor nicotínico \alpha7
sea beneficiosa, que comprende administrar una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto como se describe
anteriormente.
Otro aspecto de la invención se refiere a un
método de tratamiento o profilaxis de trastornos psicóticos o
trastornos de deterioro intelectual que comprende administrar una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se describe
anteriormente.
Otro aspecto de la invención se refiere al
método anterior, en el que la afección o trastorno es enfermedad de
Alzheimer, déficit de aprendizaje, déficit de cognición, deficiencia
atención, pérdida de memoria o trastorno por déficit de atención
con hiperactividad.
Otro aspecto de la invención se refiere al
método anterior, en el que el trastorno es enfermedad de Parkinson,
enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette o trastornos
neurodegenerativos en los que hay una pérdida de sinapsis
colinérgicas.
Otro aspecto de la invención se refiere al
método anterior, en el que el trastorno es ansiedad, esquizofrenia
o manía o depresión maníaca.
Otro aspecto de la invención se refiere a un
método de tratamiento o profilaxis de desfase horario, abandono del
tabaquismo, adición a nicotina, deseo compulsivo, dolor y colitis
ulcerosa, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto como se describe anteriormente.
Un aspecto adicional de la invención se refiere
a una composición farmacéutica para tratar o prevenir una afección
o trastorno ilustrados a continuación, que surge de una disfunción
de la neurotransmisión del receptor nicotínico de acetilcolina en
un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende una
cantidad de un compuesto de fórmula I, un enantiómero del mismo o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, eficaz en el
tratamiento o la prevención de dicho trastorno o afección y un
vehículo inerte farmacéuticamente aceptable.
Para los usos mencionados anteriormente, la
dosificación administrada variará, por supuesto, con el compuesto
usado, el modo de administración y el tratamiento deseado. Sin
embargo, en general se obtienen resultados satisfactorios cuando se
administran los compuestos de la invención a una dosificación diaria
de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 20 mg/kg de peso
corporal animal. Dichas dosis pueden administrarse en dosis
divididas de 1 a 4 veces al día o en forma de liberación sostenida.
Para el hombre, la dosis diaria total está en el intervalo de 5 mg
a
1.400 mg, más preferiblemente de 10 mg a 100 mg, y las formas de dosificación unitaria adecuadas para la administración oral comprenden de 2 mg a 1.400 mg del compuesto mezclado con un vehículo o diluyente farmacéutico sólido o líquido.
1.400 mg, más preferiblemente de 10 mg a 100 mg, y las formas de dosificación unitaria adecuadas para la administración oral comprenden de 2 mg a 1.400 mg del compuesto mezclado con un vehículo o diluyente farmacéutico sólido o líquido.
Los compuestos de fórmula I, o un enantiómero de
los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se
pueden usar solos o en forma de preparaciones medicinales apropiadas
para administración enteral o parenteral. Según un aspecto
adicional de la invención, se proporciona una composición
farmacéutica que incluye preferiblemente menos de 80% y más
preferiblemente menos de 50% en peso de un compuesto de la invención
mezclado con un diluyente o vehículo inerte farmacéuticamente
aceptable. Son ejemplos de diluyentes y vehículos:
- -
- para comprimidos y grageas: lactosa, almidón, talco, ácido esteárico;
- -
- para cápsulas: ácido tartárico o lactosa;
- -
- para disoluciones inyectables: agua, alcoholes, glicerina, aceites vegetales;
- -
- para supositorios: ceras o aceites naturales o endurecidos.
Se proporciona también un procedimiento para la
preparación de dicha composición farmacéutica que comprende mezclar
los ingredientes.
Es un aspecto adicional de la invención el uso
de un compuesto según la invención, un enantiómero del mismo o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una de las
enfermedades o afecciones mencionadas a continuación; y un método de
tratamiento o profilaxis de una de las enfermedades o afecciones
mencionadas anteriormente, que comprende administrar a un paciente
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la
invención, o un enantiómero del mismo o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
Los compuestos según la invención son agonistas
de los receptores nicotínicos de acetilcolina. Sin estar limitado
por la teoría, se cree que los agonistas del subtipo \alpha7 del
nAChR (receptor nicotínico de la acetilcolina) deberían ser útiles
en el tratamiento o la profilaxis de trastornos psicóticos y
trastornos de deterioro intelectual, y tener ventajas frente a
compuestos que son o que también son agonistas del subtipo \alpha4
del nAChR. Por lo tanto, se prefieren los compuestos que son
selectivos del subtipo \alpha7 del nAChR. Los compuestos de la
invención están indicados como productos farmacéuticos, en
particular en el tratamiento o la profilaxis de trastornos
psicóticos y trastornos de deterioro intelectual. Los ejemplos de
trastornos psicóticos incluyen esquizofrenia, manía y depresión
maníaca, y ansiedad. Los ejemplos de trastornos de deterioro
intelectual incluyen enfermedad de Alzheimer, déficit de
aprendizaje, déficit cognitivo, déficit de atención, pérdida de
memoria, y trastorno por déficit de atención con hiperactividad. Los
compuestos de la invención pueden ser también útiles como
analgésicos en el tratamiento del dolor (incluyendo dolor crónico) y
en el tratamiento o la profilaxis de la enfermedad de Parkinson,
enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette y trastornos
neurodegenerativos en los que hay una pérdida de sinapsis
colinérgica. Los compuestos pueden estar además indicados para el
tratamiento o la profilaxis del desfase horario, para usar en la
inducción del abandono del tabaquismo, deseo compulsivo y para el
tratamiento o la profilaxis de la adicción a la nicotina (incluyendo
la que resulta de la exposición a productos que contienen
nicotina).
Se cree también que los compuestos según la
invención son útiles en el tratamiento y la profilaxis de colitis
ulcerosa.
Como se usa en la presente memoria, el término
"alquilo C_{1-4}" designa un grupo alquilo
C_{1-4} de cadena lineal, ramificada o
cíclica.
Como se usa en la presente memoria, el término
"alquilo C_{1-4} halogenado" designa un grupo
alquilo C_{1-4} sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de
halógeno.
Como se usa en la presente memoria, el término
"alquilo C_{1-4} oxigenado" designa un grupo
hidroxialquilo C_{1-4} o alcoxialquilo
C_{1-4}.
Los métodos que pueden usarse para la síntesis
de compuestos de fórmula I incluyen el método expuesto en el
esquema 1. A menos que se indique otra cosa, Ar y R en el esquema 1
son como se definen anteriormente para la fórmula I.
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse a
partir de compuestos de fórmula II en la que X representa un
sustituyente halógeno u OSO_{2}CF_{3} mediante reacción con un
compuesto organometálico apropiado de fórmula III en presencia de
un catalizador organometálico y disolvente adecuados. Los compuestos
adecuados de fórmula III incluyen ácidos borónicos en los que M
representa B(OH)_{2}, ésteres de ácido borónico en
los que M representa B(OY)_{2}, en la que Y
representa un grupo alquilo acíclico o cíclico o arilo adecuado, y
compuestos de organoestaño en los que M representa un grupo
trialquilestannilo adecuado, por ejemplo trimetilestannilo o
tri-n-butilestannilo. Los
catalizadores organometálicos adecuados incluyen complejos de
paladio (0), por ejemplo
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) o una
combinación de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0)
y un ligando de triarilfosfina o triarilarsina adecuado, por ejemplo
trifenilfosfina, tri(o-tolil)fosfina o
trifenilarsina. Los disolventes adecuados incluyen disolventes
inertes de tipo éter, por ejemplo 1,2-dimetoxietano,
tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, o alcoholes tales
como etanol, o mezclas de los mismos. Si el compuesto de fórmula
III es un ácido borónico, se prefiere la presencia de una base
adecuada además de los otros reactivos. Las bases adecuadas
incluyen carbonato sódico, carbonato de cesio e hidróxido de bario.
La reacción se lleva a cabo a una temperatura de
0-120ºC, y preferiblemente a una temperatura de
60-120ºC.
Algunos compuestos de fórmula II en la que X
representa halógeno se pueden preparar a partir de compuestos de
fórmula II en la que X representa hidrógeno mediante reacción con un
agente de halogenación adecuado en un disolvente adecuado. Los
agentes de halogenación adecuados incluyen bromo. Los disolventes
adecuados incluyen ácido acético. La reacción se efectúa
preferiblemente a una temperatura de 0-50ºC, y lo
más preferiblemente a una temperatura de 0-25ºC.
Los compuestos de fórmula II pueden prepararse mediante los métodos
descritos en la solicitud WO99/03859.
Los compuestos de fórmula II en los que X
representa OSO_{2}CF_{3} se pueden preparar a partir de
compuestos de fórmula II en la que X representa OH mediante
reacción con anhídrido trifluorometanosulfónico u otro agente de
trifluorometanosulfonilación, en presencia de una base y un
disolvente adecuados. Las bases adecuadas incluyen piridina y
2,6-di-terc-butilpiridina. La reacción se
efectúa preferiblemente a una temperatura de -78 a 120ºC, y lo
preferiblemente a una temperatura de -78 a 0ºC.
Los compuestos de fórmula III están
comercialmente disponibles, se describen en la bibliografía de la
química orgánica sintética o pueden prepararse mediante métodos
conocidos por el experto en la técnica de la química orgánica
sintética. Por ejemplo, los compuestos de fórmula III en la que M
representa B(OH)_{2} pueden prepararse a partir de
compuestos aromáticos adecuados que tienen grupos hidrógeno o
halógeno, mediante la conversión en los correspondientes compuestos
de aril-litio o arilmagnesio seguida de reacción con
borato de trimetilo y posterior hidrólisis del éster borato
resultante. De forma similar, pueden convertirse compuestos
aromáticos adecuados que tienen grupos hidrógeno o halógeno en
compuestos de fórmula III en la que M representa un grupo
trialquilestannilo mediante conversión en los correspondientes
compuestos de aril-litio o arilmagnesio seguida de
reacción con un haluro de trialquilestannilo apropiado. La formación
del compuesto de aril-litio o arilmagnesio se
efectúa en un disolvente inerte adecuado, por ejemplo,
tetrahidrofurano. Como alternativa, pueden convertirse compuestos
aromáticos adecuados que tienen halógeno u OSO_{2}CF_{3} en
compuestos de fórmula III en la que M representa
B(OH)_{2} mediante reacción con
bis(pinacolato)diboro y un catalizador organometálico,
seguida de hidrólisis del éster borato resultante, o en compuestos
de fórmula III en la que M representa un grupo trialquilestannilo
mediante reacción con un bis(trialquilestaño) apropiado en
presencia de un catalizador organometálico adecuado. La reacción se
efectúa en un disolvente inerte adecuado, por ejemplo
tetrahidrofurano, y el catalizador organometálico adecuado incluye,
por ejemplo tetraquis(trifenilfosfina). La reacción se
efectúa a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente
150ºC, preferiblemente de aproximadamente 20ºC a aproximadamente
100ºC. Para procedimientos típicos para realizar dichas
conversiones, véase, por ejemplo Organic Syntheses, 1963,
Coll. Vol. 4, 68, J. Org. Chem. 1995, 60, 7508.
Se exhibe una síntesis alternativa de compuestos
de fórmula I en el esquema 2. A menos que se indique otra cosa, Ar,
R, M y X en el esquema 2 son como se definen anteriormente para el
esquema 1, y Ar y R son como se definen en la fórmula I. Las
condiciones para efectuar la preparación descrita en el esquema 2
serían similares a aquellas en que se efectuarían las preparaciones
descritas en el esquema 1 con los grupos M y X correspondientes.
Los compuestos de fórmula IV en la que M
representa B(OH)_{2} pueden prepararse a partir de
compuestos de fórmula II en la que X es halógeno, mediante
conversión en los correspondientes compuestos de
aril-litio o arilmagnesio seguida de reacción con
borato de trialquilo y posterior hidrólisis del éster borato
resultante. De forma similar, los compuestos de fórmula IV en la
que M representa SnR^{3}_{3} y R^{3} representa un grupo
alquilo C_{1}-C_{6} pueden prepararse a partir
de compuestos de fórmula II en la que X es halógeno, mediante
conversión en los correspondientes compuestos de
aril-litio o arilmagnesio seguida de reacción con
un haluro de trialquilestannilo apropiado. Se efectúa la formación
del compuesto de aril-litio o arilmagnesio en un
disolvente inerte adecuado, por ejemplo, tetrahidrofurano y, como
alternativa, los compuestos de fórmula IV en la que M representa
B(OH)_{2} pueden prepararse a partir de compuestos
de fórmula II en la que X representa halógeno u OSO_{2}CF_{3}
mediante reacción con bis(pinacolato)diboro y un
catalizador organometálico, seguida de hidrólisis del éster borato
resultante, y los compuestos de fórmula IV en la que M representa
SnR^{3}_{3} y R^{3} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} pueden prepararse a partir de
compuestos de fórmula II en la que X representa halógeno u
OSO_{2}CF_{3} mediante reacción con un
bis(trialquilestaño) apropiado
R^{3}_{3}SnSnR^{3}_{3} en presencia de un catalizador
organometálico adecuado. La reacción se efectúa en un disolvente
inerte adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano, y el catalizador
organometálico adecuado incluye, por ejemplo
tetraquis(trifenilfosfina). La reacción se efectúa a una
temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 150ºC,
preferiblemente de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 100ºC.
Para procedimientos típicos para efectuar dichas conversiones,
véanse, por ejemplo Organic Syntheses, 1963, Coll. Vol. 4,
68, J. Org. Chem. 1995, 60, 7508.
El experto en la técnica observará que algunos
sustituyentes aromáticos opcionales en los compuestos de la
invención se pueden introducir empleando reacciones de sustitución
aromática o transformaciones de grupo funcional para modificar un
sustituyente existente, o una combinación de ambos. Dichas
reacciones se pueden efectuar antes o inmediatamente después de los
procedimientos mencionados anteriormente, y están incluidas como
parte del aspecto del procedimiento de la invención. Los reactivos
y condiciones de reacción para dichos procedimientos son conocidos
en la técnica. Los ejemplos específicos de procedimientos que se
pueden emplear incluyen, pero no sin limitación, la
funcionalización electrófila de un anillo aromático, por ejemplo
mediante nitración, halogenación o acilación; la transformación de
un grupo nitro en un grupo amino, por ejemplo mediante reducción,
tal como por hidrogenación catalítica; la acilación, alquilación,
sulfonilación de un grupo amino o hidroxilo; la sustitución de un
grupo amino por otro grupo funcional mediante conversión en una sal
de diazonio intermedia, seguido de sustitución nucleófila o por
radicales libres de la sal de diazonio; o la sustitución de un
halógeno por otro grupo funcional, por ejemplo mediante reacciones
de sustitución nucleófila o catalizadas por organometálico.
Cuando sea necesario, los grupos hidroxi, amino
u otros grupos reactivos se pueden proteger usando un grupo
protector como se describe en el texto estándar "Protecting groups
in Organic Synthesis", 3ª edición (1999) de Greene y Wuts.
Las reacciones anteriormente descritas, a menos
que se indique lo contrario, se realizan habitualmente a una
presión de aproximadamente 101,3 a aproximadamente 303,9 kPa,
preferiblemente a presión ambiente (aproximadamente 101,3 kPa).
A menos que se indique otra cosa, las reacciones
anteriormente descritas se realizan en una atmósfera inerte,
preferiblemente en una atmósfera de nitrógeno.
Los compuestos de la invención y los productos
intermedios se pueden aislar de sus mezclas de reacción mediante
técnicas habituales.
Las sales de adición de ácido de los compuestos
de fórmula I que se pueden mencionar incluyen sales de ácidos
minerales, por ejemplo, las sales hidrocloruro e hidrobromuro; y
sales formadas con ácidos orgánicos tales como sales formiato,
acetato, maleato, benzoato, tartrato y fumarato. Las sales de
adición de ácido de los compuestos de fórmula I se pueden formar
haciendo reaccionar la base libre o una sal, enantiómero o derivado
protegido del mismo, con uno o más equivalentes del ácido apropiado.
La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente o medio en el
que la sal sea insoluble, o en un disolvente en el que la sal sea
soluble, p. ej., agua, dioxano, etanol, tetrahidrofurano o éter
dietílico, o una mezcla de disolventes, que se puede retirar a
vacío o por liofilización. La reacción puede ser un procedimiento
metatético o se puede llevar a cabo en una resina de intercambio
iónico.
Los compuestos de fórmula I existen en formas
tautoméricas o enantioméricas, todas las cuales están incluidas
dentro del alcance de la invención. Los diversos isómeros ópticos
pueden aislarse por separación de una mezcla racémica de los
compuestos usando técnicas convencionales, por ejemplo,
cristalización fraccionada o HPLC quiral. Como alternativa, los
enantiómeros individuales se pueden preparar mediante reacción de
los materiales de partida ópticamente activos apropiados en
condiciones de reacción que no causarán racemización.
La actividad farmacológica de los compuestos de
la invención se puede medir usando los ensayos expuestos a
continuación:
Unión de
[^{125}I]-\alpha-bungarotoxina
(BTX) a membranas de hipocampo de rata. Se homogeneizaron
hipocampos de rata en 20 volúmenes de tampón de homogeneización
frío (HB: concentraciones de los constituyentes (mM):
tris(hidroximetil)aminometano 50; MgCl_{2} 1; NaCl
120; KCl 5: pH 7,4). Se centrifugó el homogeneizado durante 5
minutos a 1000 g, se guardó el líquido sobrenadante y se volvió a
extraer el sedimento. Se centrifugó el conjunto de los
sobrenadantes durante 20 minutos a 12000 g, se lavó y se volvió a
suspender en HB. Se incubaron las membranas (30-80
\mug) con [^{125}I]\alpha-BTX 5 nM, BSA
1 mg/ml (albúmina de suero bovino), medicamento de ensayo y
CaCl_{2} 2 mM o EGTA 0,5 mM
[etilenglicol-bis(\beta-aminoetiléter)]
durante 2 horas a 21ºC, y después se filtraron y se lavaron 4 veces
sobre filtros de fibra de vidrio Whatman (grosor C) usando un
cosechador de células Brandel. El tratamiento previo de los filtros
durante 3 horas con (BSA/0,01% de PEI (polietilenimina)) al 1% en
agua, era crítico para los blancos de filtro bajos (0,07% de los
recuentos por minuto totales). La unión no específica se describió
mediante (-)-nicotina
100 \muM, y la unión específica era normalmente del 75%.
100 \muM, y la unión específica era normalmente del 75%.
Unión de
[^{3}H]-(-)-nicotina. Usando un procedimiento
modificado de Martino-Barrows y Kellar (Mol.
Pharm. (1987) 31:169-174), se homogenizó cerebro
de rata (corteza cerebral e hipocampo) como en el ensayo de unión
de [^{125}I]\alpha-BTX, se centrifugó
durante 20 minutos a 12.000 x g, se lavó dos veces y después se
volvió a suspender en HB que contenía fluorofosfato de diisopropilo
100 \muM. Después de 20 minutos a 4ºC, se incubaron las
membranas (aproximadamente 0,5 mg) con
[^{3}H]-(-)-nicotina 3 nM, medicamento de ensayo,
atropina 1 \muM, y CaCl_{2} 2 mM o EGTA 0,5 mM durante 1 hora a
4ºC, y después se filtraron sobre filtros de fibra de vidrio
Whatman (grosor C) (previamente tratados durante 1 hora con PEI al
0,5%) usando un cosechador de células Brandel. La unión no
específica se describió mediante carbacol 100 \muM, y la unión
específica era típicamente del 84%.
Se calcularon los valores de CI_{50} y
pseudocoeficientes de Hill (nH) usando el programa de ajuste de
curva no lineal ALLFIT (DeLean A, Munson P. J. y Rodbard D (1977)
Am. J. Physiol., 235:E97-E102). Se ajustaron
las curvas de saturación a un modelo de un sitio, usando el programa
de regresión no lineal ENZFITTER (Leatherbarrow, R.J. (1987)), dando
los valores K_{D} de 1,67 y 1,70 nM para los ligandos
[^{125}I]\alpha-BTX y
[3H]-(-)-nicotina respectivamente. Los valores de
K_{i} se calcularon usando la ecuación general de
Cheng-Prusoff:
K_{i}-[CI_{50}]/((2+([ligando]/[K_{D}])n)1/n-1)
en la que se usó un valor de n=1
siempre que nH< 1,5 y se usó un valor de n=2 cuando nH\geq
1,5. Se ensayaron las muestras por triplicado y típicamente eran
\pm5%. Los valores de K_{i} se determinaron usando 6 o más
concentraciones de medicamento. Los compuestos de la invención son
compuestos con afinidades de unión (K_{i}) menores de 1000 nM
tanto en el ensayo A como el ensayo B, lo que indica que se espera
que tengan actividad terapéutica
útil.
Los compuestos de la invención tienen la ventaja
de que pueden ser menos tóxicos, ser más eficaces, ser de actuación
más prolongada, tener un intervalo de actividad más amplio, ser más
potentes, producir menos efectos secundarios, ser absorbidos más
fácilmente o tener otras propiedades farmacológicas útiles.
Se usaron reactivos comerciales sin purificación
adicional. Se usó n-butil-litio en
forma de una disolución en hexano. Se registraron los espectros de
masas usando un sistema de HPLC-EM que emplea una
HPLC HP-1100 y un espectrómetro de masas Micromass
LCZ usando IQPA como técnica de ionización, y se reseñan como m/z
para el ión molecular original. Temperatura ambiente designa
20-25ºC. Se prepararon
5'-bromoespiro-[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina]
y otros precursores como se describe en la solicitud de patente
internacional WO 99/03859. Las formas radiomarcadas de los
ejemplos son útiles en un examen para el descubrimiento de
compuestos medicinales novedosos que se unen a y modulan la
actividad, mediante agonismo, agonismo parcial o antagonismo, del
receptor nicotínico de acetilcolina \alpha7. Se sintetizan dichos
compuestos radiomarcados incorporando materiales de partida
radiomarcados o, en el caso del tritio, mediante intercambio del
hidrógeno por tritio mediante métodos conocidos. Los métodos
conocidos incluyen (1) halogenación electrófila, seguida de
reducción del halógeno en presencia de una fuente de tritio, por
ejemplo mediante hidrogenación con gas de tritio en presencia de un
catalizador de paladio, o (2) intercambio de hidrógeno por tritio
efectuado en presencia de gas de tritio y un catalizador
organometálico adecuado (por ejemplo de paladio).
Se añadió
n-butil-litio (1,6 M, 4,95 ml, 7,88
mmol) a una disolución de 2-trimetilsililtiazol
(826 mg, 5,25 mmol) en éter anhidro (45 ml) agitado a -78ºC en
atmósfera de nitrógeno. Después de 20 min, se añadió cloruro de
tri-n-butilestannilo (2,57 g, 7,88
mmol), se dejó calentar después la disolución a temperatura ambiente
y se agitó durante otra hora. Se inactivó la muestra y se lavó con
hidróxido de sodio 1 N, se secó mediante MgSO_{4} y se evaporó
después el disolvente, dando un residuo oleoso marrón. Se pasó el
residuo de
2-trimetilsilil-5-tributilestanniltiazol
a través de una columna de alúmina neutra eluyendo con un gradiente
de metanol amoniacal en cloroformo, dando el compuesto del
subtítulo en forma de un aceite amarillo (1,5 g).
Se disolvieron
(2'R)-5'-bromoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina]
(89 mg, 0,3 mmol),
5-tri-n-butilestanniltiazol
(390 mg, 1,05 mmol) y
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (36 mg, 0,03
mmol) en tolueno (6 ml) y se sellaron en atmósfera de nitrógeno. Se
agitó la mezcla y se calentó con microondas a 135ºC en atmósfera de
nitrógeno durante 8 min. Se filtró la mezcla a través de tierra de
diatomeas. Se diluyó el filtrado con cloroformo y se lavó la
disolución de la fase de cloroformo con bicarbonato de sodio
saturado, se secó mediante MgSO_{4}, se filtró después y se
evaporó. Se purificó el compuesto mediante cromatografía
ultrarrápida usando un gradiente de metanol amoniacal en cloroformo,
seguido por HPLC en fase inversa en una columna Waters
Novapak-HR C_{18} usando un gradiente de
0-65% de acetonitrilo/agua (conteniendo cada
disolvente 0,1% de ácido trifluoroacético como tampón) como
eluyente. Se evaporaron las recogidas que contenían producto. Se
disolvió el residuo en metanol, se añadió después ácido clorhídrico
1 N en exceso y se evaporó el disolvente, dando la sal
dihidrocloruro del compuesto del título (79 mg) en forma de un
sólido incoloro; m/z 300 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
n-butil-litio (1,6 M, 3,1 ml, 4,94
mmol) a una disolución de 2,4-dibromotiazol (1 g,
4,12 mmol) en éter anhidro (25 ml) agitado a -78ºC en atmósfera de
nitrógeno. Después de 15 min, se añadió clorotrimetilsilano (493
mg, 4,53 mmol), se dejó calentar después la disolución a temperatura
ambiente y se agitó durante otra hora. Se inactivó la muestra y se
lavó con hidróxido de sodio 1 N, se secó mediante MgSO_{4} y se
evaporó después el disolvente, dando un residuo oleoso marrón (905
mg).Se purificó el residuo mediante destilación, dando
4-bromo-2-trimetilsililtiazol
(650 mg) en forma de un aceite marrón claro. Se disolvió después en atmósfera de nitrógeno el 4-bromo-2-trimetilsililtiazol (340 mg, 1,44 mmol) en éter anhidro (15 ml) y se agitó la disolución resultante a -78ºC. Se añadió n-butil-litio (1,5 M, 1,4 ml, 2,16 mmol) y se agitó la disolución resultante a -78ºC durante 30 minutos. Se añadió cloruro de tri-n-butilestannilo (703 mg, 2,16 mmol), se dejó calentar después la disolución a temperatura ambiente y se agitó durante otra hora. Se inactivó la muestra y se lavó con hidróxido de sodio 1 N, se secó mediante MgSO_{4} y se evaporó después el disolvente, dando un residuo oleoso marrón. Se pasó el residuo de 2-trimetilsilil-4-tri-n-butilestanniltiazol a través de una columna de alúmina neutra eluyendo con un gradiente de metanol amoniacal en cloroformo, dando el compuesto del subtítulo, 4-tri-n-butilestanniltiazol, en forma de un aceite amarillo (330 mg).
(650 mg) en forma de un aceite marrón claro. Se disolvió después en atmósfera de nitrógeno el 4-bromo-2-trimetilsililtiazol (340 mg, 1,44 mmol) en éter anhidro (15 ml) y se agitó la disolución resultante a -78ºC. Se añadió n-butil-litio (1,5 M, 1,4 ml, 2,16 mmol) y se agitó la disolución resultante a -78ºC durante 30 minutos. Se añadió cloruro de tri-n-butilestannilo (703 mg, 2,16 mmol), se dejó calentar después la disolución a temperatura ambiente y se agitó durante otra hora. Se inactivó la muestra y se lavó con hidróxido de sodio 1 N, se secó mediante MgSO_{4} y se evaporó después el disolvente, dando un residuo oleoso marrón. Se pasó el residuo de 2-trimetilsilil-4-tri-n-butilestanniltiazol a través de una columna de alúmina neutra eluyendo con un gradiente de metanol amoniacal en cloroformo, dando el compuesto del subtítulo, 4-tri-n-butilestanniltiazol, en forma de un aceite amarillo (330 mg).
Preparada mediante un método análogo al descrito
para la preparación del ejemplo 1 a partir de
(2'R)-5'-bromoes-
piro-[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina] y 4-tri-n-butilestanniltiazol. Se aisló el compuesto en forma de la sal dihidrocloruro que era un sólido incoloro; m/z 300 (MH^{+}).
piro-[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina] y 4-tri-n-butilestanniltiazol. Se aisló el compuesto en forma de la sal dihidrocloruro que era un sólido incoloro; m/z 300 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
n-butil-litio (1,6 M, 5,3 ml, 8,37
mmol) a una disolución de tiazol (450 mg, 5,23 mmol) en éter
anhidro (30 ml) agitado a -78ºC en atmósfera de nitrógeno. Después
de 30 min, se añadió cloruro de
tri-n-butilestannilo
(2,73 g, 8,37 mmol), se dejó calentar después la disolución a temperatura ambiente y se agitó durante otra hora. Se inactivó la mezcla y se lavó con hidróxido de sodio 1 N, se secó mediante MgSO_{4} y se evaporó después el disolvente, dando el compuesto del subtítulo en forma de un residuo oleoso marrón (2,0 g), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
(2,73 g, 8,37 mmol), se dejó calentar después la disolución a temperatura ambiente y se agitó durante otra hora. Se inactivó la mezcla y se lavó con hidróxido de sodio 1 N, se secó mediante MgSO_{4} y se evaporó después el disolvente, dando el compuesto del subtítulo en forma de un residuo oleoso marrón (2,0 g), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparada mediante un método análogo al descrito
para la preparación del ejemplo 1 a partir de
(2'R)-5'-bromoes-
piro-[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina] y 2-tri-n-butilestanniltiazol. Se aisló el compuesto del título en forma de la sal dihidrocloruro que era un sólido incoloro; m/z 300 (MH^{+}).
piro-[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina] y 2-tri-n-butilestanniltiazol. Se aisló el compuesto del título en forma de la sal dihidrocloruro que era un sólido incoloro; m/z 300 (MH^{+}).
Se añadió
n-butil-litio (1,6 M, 3,3 ml, 5,35
mmol) a una disolución de 2,4-dibromotiazol (1.0 g,
4,12 mmol) en éter anhidro (10 ml) agitado a -78ºC en atmósfera de
nitrógeno. Después de 20 minutos, se añadió trifluorometanosulfonato
de metilo (878 mg, 5,35 mmol), se dejó calentar después la mezcla a
temperatura ambiente y se agitó durante otra hora. Se inactivó la
mezcla y se lavó con agua, se lavó con salmuera, se secó mediante
MgSO_{4} y se evaporó después el disolvente, dando un residuo
oleoso marrón de
2-metil-4-bromotiazol
(900 mg). En atmósfera de nitrógeno, se disolvió el
2-metil-4-bromotiazol
(430 mg, 2,42 mmol) en éter anhidro (5 ml) y se enfrió después a
-78ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadió
n-butil-litio (1,6 M, 1,7 ml, 2,66
mmol), seguido después de 10 min de bromuro de trietilestannilo
(760 mg, 2,66 mmol). Se calentó después la disolución a temperatura
ambiente y se agitó durante otra hora. Se inactivó la mezcla y se
lavó con hidróxido de sodio 1 N, se secó mediante MgSO_{4} y se
evaporó después el disolvente, dando el compuesto del subtítulo en
forma de un residuo oleoso marrón (655 mg) que se usó sin
purificación adicional en la siguiente etapa.
Preparada mediante un método análogo al descrito
para la preparación del ejemplo 1 a partir de
(2'R)-5'-bromoes-
piro-[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina] y 2-metil-4-trietilestanniltiazol. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro; m/z 314 (MH^{+}).
piro-[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina] y 2-metil-4-trietilestanniltiazol. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro; m/z 314 (MH^{+}).
Se añadió
n-butil-litio (1,6 M, 10 ml, 15,98
mmol) a una disolución de benzotiazol (1.80 g, 13,3 mmol) en éter
anhidro (30 ml) agitado a -78ºC en atmósfera de nitrógeno. Después
de 10 min, se añadió cloruro de
tri-n-butilestannilo (4,33 g, 13,31
mmol), se dejó calentar después la disolución a temperatura ambiente
y se agitó durante otra hora. Se inactivó la mezcla y se lavó con
hidróxido de sodio 1 N, se secó mediante MgSO_{4} y se evaporó
después el disolvente, dando el compuesto del subtítulo en forma de
un residuo oleoso marrón (5,0 g), que se usó en la siguiente etapa
sin purificación adicional.
Preparada mediante un método análogo al descrito
para la preparación del ejemplo 1 a partir de
(2'R)-5'-bromoes-
piro-[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina] y 2-tri-n-butilestannilbenzotiazol. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro; m/z 350 (MH^{+}).
piro-[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina] y 2-tri-n-butilestannilbenzotiazol. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro; m/z 350 (MH^{+}).
Se añadió
n-butil-litio (1,6 M, 11 ml, 17,38
mmol) a una disolución de oxazol (1.0 g, 14,48 mmol) en éter
anhidro (20 ml) agitado a -78ºC en atmósfera de nitrógeno. Después
de 5 min, se añadió bromuro de trietilestannilo (2,07 g, 7,24
mmol), se dejó calentar después la mezcla de reacción a temperatura
ambiente y se agitó durante otra hora. Se inactivó la mezcla y se
lavó con hidróxido de sodio 1 N, se secó mediante MgSO_{4} y se
evaporó después el disolvente, dando el compuesto del subtítulo en
forma de un residuo oleoso marrón (1,0 g), que se usó en la
siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparada mediante un método análogo al descrito
para la preparación del ejemplo 1 a partir de
(2'R)-5'-bromoes-
piro-[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina] y 2-trietilestanniloxazol.Se obtuvo la sal dihidrocloruro del compuesto del título en forma de un sólido incoloro; m/z 284 (MH^{+}).
piro-[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina] y 2-trietilestanniloxazol.Se obtuvo la sal dihidrocloruro del compuesto del título en forma de un sólido incoloro; m/z 284 (MH^{+}).
Se añadió
n-butil-litio (1,6 M, 6,0 ml, 9,57
mmol) a una disolución de benzoxazol (950 mg, 7,98 mmol) en éter
anhidro (20 ml) agitado a -78ºC en atmósfera de nitrógeno. Después
de 10 min, se añadió bromuro de trietilestannilo (2,28 g, 7,98
mmol), se dejó calentar después la mezcla de reacción a temperatura
ambiente y se agitó durante otra hora. Se inactivó la mezcla y se
lavó con hidróxido de sodio 1 N, se secó mediante MgSO_{4} y se
evaporó después el disolvente, dando el compuesto del subtítulo en
forma de un residuo oleoso marrón que se usó directamente para la
siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparada mediante un método análogo al descrito
para la preparación del ejemplo 1 a partir de
(2'R)-5'-bromoes-
piro-[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina] y 2-trietilestannilbenzoxazol. Se obtuvo la sal dihidrocloruro del compuesto del título en forma de un sólido incoloro; m/z 343 (MH^{+}).
piro-[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina] y 2-trietilestannilbenzoxazol. Se obtuvo la sal dihidrocloruro del compuesto del título en forma de un sólido incoloro; m/z 343 (MH^{+}).
Se dispusieron en un tubo sellado en atmósfera
de nitrógeno
(2'R)-5'-bromoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina]
(200 mg, 0.68 mmol), y ácido
3,5-dimetilisoxazol-4-borónico
(106 mg, 0,75 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio
(0) (20 mg, 0,017 mmol) y carbonato de sodio (305 mg, 2,21 mmol).
Se añadieron agua (1,2 ml), etanol (1,5 ml) y
etilenglicoldimetiléter (5,5 ml). Se agitó la mezcla y se calentó a
100ºC en atmósfera de nitrógeno durante una noche. Se filtró la
mezcla a través de tierra de diatomeas. Se diluyó el filtrado con
cloroformo, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secó
mediante MgSO_{4} y se evaporó después el disolvente. Se purificó
el compuesto mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente
de metanol amoniacal en cloroformo, seguido por HPLC en fase
inversa en una columna Waters Novapak-HR C_{18}
usando un gradiente de 0-65% de acetonitrilo/agua
(conteniendo cada disolvente 0,1% de ácido trifluoroacético como
tampón) como eluyente. Se evaporaron las recogidas que contenían
producto. Se disolvió el residuo en metanol, se añadió después ácido
clorhídrico 1 N en exceso y se evaporó el disolvente, dando la sal
dihidrocloruro del compuesto del título (75 mg) en forma de un
sólido blanco; m/z 313 (MH^{+}).
Claims (14)
1. Un compuesto que tiene la fórmula
y sales farmacéuticamente
aceptables del mismo, en la
que:
Ar es un anillo heterocíclico monocíclico de 5
miembros o un anillo heterocíclico bicíclico benzocondensado de 5
miembros conectado a través del anillo de 5 miembros que tiene, como
parte del anillo de 5 miembros, un átomo de nitrógeno de anillo y
un átomo de oxígeno de anillo o un átomo de azufre de anillo,
estando sustituido dicho anillo heterocíclico monocíclico o
bicíclico condensado con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de
alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
alquilo C_{1-4} halogenado, alquilo
C_{1-4} oxigenado, alquenilo
C_{2-4}, alquinilo C_{2-4},
halógeno, -CO_{2}R^{1}, -C(O)R^{1}, -CN,
-NO_{2}, -(CH_{2})_{n}NR^{1}R^{2};
n es 0,1 o 2;
R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente en cada aparición de hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
R es un sustituyente seleccionado de hidrógeno,
alquilo C_{1-4}, alquilo
C_{1-4} halogenado, alquilo
C_{1-4} oxigenado o halógeno.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en el que:
Ar es un anillo heterocíclico de 5 miembros que
tiene un átomo de anillo de nitrógeno y un átomo de anillo de
oxígeno o un átomo de anillo de azufre y que tiene 0 ó 1
sustituyentes seleccionados de metilo, etilo o halógeno, y
R es hidrógeno.
3. Un compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado de:
(2'R)-5'-(tiazol-5-il)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
(2'R)-5'-(tiazol-4-il)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
(2'R)-5'-(tiazol-2-il)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
(2'R)-5'-(2-metiltiazol-4-il)espiro-[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina],
(2'R)-5'-(benzotiazol-2-il)espiro-[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina],
(2'R)-5'-(oxazol-2-il)espiro-[1-azabiciclo[2,2,2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
(2'R)-5'-(benzoxazol-2-il)espiro-[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
(2'R)-5'-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)espiro-[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
(2'R)-5'-(2-trifluorometiltiazol-4-il)espiro-[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
(2'R)-5'-(2-metiltiazol-5-il)espiro-[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
o
(2'R)-5'-(2-trifluorometiltiazol-5-il)espiro-[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina].
4. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según la reivindicación 1 y un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
5. La composición farmacéutica según la
reivindicación 4, para uso en el tratamiento o la profilaxis de
trastornos psicóticos o trastornos de deterioro intelectual.
6. La composición farmacéutica según la
reivindicación 4, para uso en el tratamiento o la profilaxis de
enfermedad de Alzheimer, déficit de aprendizaje, déficit de
cognición, déficit de atención, pérdida de memoria, trastornos por
déficit de atención con hiperactividad, ansiedad, esquizofrenia o
manía o depresión maníaca, enfermedad de Parkinson, enfermedad de
Huntington, síndrome de Tourette, trastornos neurodegenerativos en
los que hay una pérdida de sinapsis colinérgica, desfase horario,
abandono del tabaquismo, adicción a nicotina, incluyendo la
resultante de exposición a productos que contienen nicotina, deseo
compulsivo, dolor y colitis ulcerosa.
7. Uso de un compuesto según la reivindicación 1
en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la
profilaxis de trastornos psicóticos o trastornos de deterioro
intelectual.
8. El uso según la reivindicación 7, en el que
la afección o trastorno es enfermedad de Alzheimer, déficit de
aprendizaje, déficit de cognición, déficit de atención, pérdida de
memoria, trastorno por déficit de atención con hiperactividad.
9. El uso según la reivindicación 7, en el que
el trastorno es ansiedad, esquizofrenia o manía o depresión
maníaca.
10. El uso según la reivindicación 7, en el que
el trastorno es enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington,
síndrome de Tourette o trastornos neurodegenerativos en los que hay
una pérdida de sinapsis colinérgicas.
11. Uso de un compuesto según la reivindicación
1 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la
profilaxis de desfase horario, abandono del tabaquismo, adicción a
nicotina, incluyendo la resultante de exposición a productos que
contienen nicotina, deseo compulsivo, dolor y colitis ulcerosa.
12. Un compuesto según la reivindicación 1, en
el que uno o más de los átomos son un radioisótopo del elemento.
13. Un compuesto según la reivindicación 12, en
el que el radioisótopo es tritio.
14. El uso de un compuesto según la
reivindicación 13 en un examen para el descubrimiento de compuestos
medicinales novedosos que se unen a y modulan la actividad mediante
agonismo, agonismo parcial o antagonismo del receptor nicotínico de
acetilcolina \alpha_{7}.
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