ES2316848T3 - Biaril diazabicicloalcano amidas como agonistas de nicotinicos de la acetilcolina. - Google Patents
Biaril diazabicicloalcano amidas como agonistas de nicotinicos de la acetilcolina. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula I ** ver fórmula** en la que A es un rsto de fórmula II ** ver fórmula** D es oxígeno o azufre E es un enlace sencillo, oxígeno , azufre o NR3 Ar 1 es un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros, que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que no más de uno de dichos heteroátomos es oxígeno o azufre, o Ar 1 es fenilo; Ar 2 es un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros, que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que no más de uno de dichos heteroátomos es oxígeno o azufre, o Ar 2 es fenilo, o Ar 2 es un anillo carbocíclico aromático condensando o anillo heterocíclico aromático condensado de 8 ó 9 ó 10 miembros, que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que no más de uno de dichos heteroátomos es oxígeno o azufre, o un anillo carbocíclico aromático de 8 ó 9 ó 10 miembros; los anillos Ar 1 y Ar 2 están sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de: halógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, CN, NO2, CF3NR 1 R 2 , CH2NR 1 R 2 , OR 2 , CH2OR 2 o CO2R 3 ; R 1 y R 2 en cada caso se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C 1-4, arilo, heteroarilo, C(O)R 3 , C (O)NHR 3 , CO2R 3 o SO2R 3 , o R 1 y R 2 combinados son -(CH2)jG(CH2)k- en el que G es oxígeno, azufre, NR 3 , o un enlace; a, b y c son cada uno 1 ó 2; j es 2, 3 ó 4; k es 0, 1 ó 2, y R 3 en cada caso se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4, arilo o heteroarilo; o uno de sus diastereoisómeros, enantiómeros o sales farmacéuticamente aceptable.
Description
Biaril diazabicicloalcano amidas como agonistas
de nicotínicos de la acetilcolina.
La invención se refiere a
diazabicicloalcano-amidas o sus sales
farmacéuticamente aceptables, a procedimientos para prepararlas, a
composiciones farmacéuticas que las contienen y a su uso en terapia.
La invención también se refiere a compuestos que son ligandos para
los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR).
El uso de compuestos que se unen a receptores
nicotínicos de acetilcolina en el tratamiento de una variedad de
trastornos que implican una función colinérgica reducida tal como la
enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos o de atención,
ansiedad, depresión, dejar de fumar, neuroprotección, esquizofrenia,
analgesia, síndrome de Tourette y enfermedad de Parkinson, lo han
discutido McDonald et al. (1995) "Nicotinic Acetylcholine
Receptors: Molecular Biology, Chemistry and Pharmacology",
Chapter 5 en Annual Reports in Medicinal Chemistry, vol. 30, pp.
41-50, Academic Press Inc., San Diego, CA; y
Williams et al. (1994) "Neuronal Nicotinic Acetylcholine
Receptors," Drug News & Perspectives, vol. 7, pp.
205-223. Los documentos WO 00/58311, FR 2809731 y FR
2809732 describen respectivamente la producción y el uso
terapéutico de derivados de
1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-carboxilato
y carboxamida, derivados de
1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-fenilisoxazol
y derivados de
1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-2-feniltiazol.
Los autores de la invención han inventado
compuestos de fórmula I:
en la
que:
A es un resto de fórmula II:
D es oxígeno o azufre;
E es un enlace sencillo, oxígeno, azufre o
NR^{3};
Ar^{1} es un anillo heterocíclico aromático de
5 ó 6 miembros, que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que no más de
uno de dichos heteroátomos es oxígeno o azufre, o
Ar^{1} es fenilo;
Ar^{2} es un anillo heterocíclico aromático de
5 ó 6 miembros, que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que no más de
uno de dichos heteroátomos es oxígeno o azufre, o
Ar^{2} es fenilo, o
Ar^{2} es un anillo carbocíclico aromático
condensando o anillo heterocíclico aromático condensado de 8 ó 9 ó
10 miembros, que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de
nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que no más de uno de dichos
heteroátomos es oxígeno o azufre, o un anillo carbocíclico aromático
de 8 ó 9 ó 10 miembros;
los anillos Ar^{1} y Ar^{2} están
sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de:
halógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo
C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, CN,
NO_{2}, CF_{3} NR^{1}R^{2}, CH_{2}NR^{1}R^{2},
OR^{2}, CH_{2}OR^{2} o CO_{2}R^{3};
R^{1} y R^{2} en cada caso se seleccionan
independientemente de hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, arilo, heteroarilo,
C(O)R^{3}, C(O)NHR^{3},
CO_{2}R^{3} o SO_{2}R^{3}, o
R^{1} y R^{2} combinados son
-(CH_{2})_{j}G(CH_{2})_{k}- en el que G
es oxígeno, azufre, NR^{3}, o un enlace;
a, b y c son cada uno 1 ó 2;
j es 2, 3 ó 4;
k es 0, 1 ó 2, y
R^{3} en cada caso se selecciona
independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4},
arilo o heteroarilo;
o uno de sus diastereoisómeros, enantiómeros o
sales farmacéuticamente aceptable.
Una realización de la invención comprende
compuestos en los que D es oxígeno.
Otra realización de la invención comprende
compuestos en los que E es un enlace sencillo.
Otra realización más de la invención comprende
compuestos en los que E es oxígeno o NR^{3}.
Una realización particular de la invención
comprende compuestos en los que A es
o uno de sus diastereoisómeros,
enantiómeros o sales farmacéuticamente
aceptable.
Son compuestos particulares de la invención
aquellos en los que Ar^{1} es un anillo heterocíclico aromático
de 5 ó 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de
nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que no más de uno de dichos
heteroátomos es oxígeno o azufre, o Ar^{1} es fenilo.
También son compuestos particulares de la
invención aquellos en los que Ar^{1} es un anillo de benceno,
anillo de furano o anillo de tiofeno.
También son compuestos particulares de la
invención aquellos en los que Ar^{2} es un anillo heterocíclico
aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que no más de
uno de dichos heteroátomos es oxígeno o azufre, o un fenilo.
También son compuestos particulares de la
invención aquellos en los que Ar^{2} es un anillo de benceno,
anillo de furano, anillo de tiofeno o anillo de piridina.
También son compuestos particulares de la
invención aquellos en los que -EAr^{2} y los restos C(=D)A
en Ar^{1} están situados en una relación 1,3 uno con respecto a
otro.
También son compuestos particulares de la
invención aquellos en los que Ar^{1} o Ar^{2} están sustituidos
con 0 ó 1 sustituyentes seleccionados de: halógeno, alquilo
C_{1-4}, alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-4}, CN, NO_{2}, NR^{1}R^{2},
CH_{2}NR^{1}R^{2}, OR^{3}, CH_{2}OR^{3}, CO_{2}R^{3}
y CF_{3}.
También son compuestos particulares de la
invención aquellos en los que A es un resto de fórmula II:
D es oxígeno;
E es un enlace sencillo;
Ar^{1} es un anillo heterocíclico aromático de
5 ó 6 miembros, que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que no más de 1
de dichos heteroátomos es oxígeno o azufre, o
Ar^{1} es fenilo
Ar^{2} es un anillo heterocíclico aromático de
5 ó 6 miembros, que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que no más de 1
de dichos heteroátomos es oxígeno o azufre, o
Ar^{2} es fenilo,
o uno de sus diastereoisómeros, enantiómeros o
sales farmacéuticamente aceptable.
Son compuestos todavía más particulares de la
invención aquellos en los que Ar^{1} es un anillo de benceno,
anillo de furano o anillo de tiofeno.
Los compuestos particulares de la invención
también son los que tienen los grupos -EAr^{2} y -C(=O)A,
situados en una relación relativa entre sí 1,3 y en los que
Ar^{2} tiene 0 ó 1 sustituyentes seleccionados de: halógeno,
alquilo C_{1-4}, alquenilo
C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, CN,
NO_{2} NR^{1}R^{2}, CH_{2}NR^{1}R^{2}, OR^{1},
CH_{2}OR^{1}, CO_{2}R^{3}, y CF_{3}.
Los compuestos más particulares de la invención
incluyen:
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(bifenil-3-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(3-(2-piridil)fenil)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(3-(3-piridil)fenil)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(3-(4-piridil)fenil)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(3-(furan-2-il)fenil)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(3-(furan-3-il)fenil)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(3-(tiofen-2-il)fenil)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(3-(tiofen-3-il)fenil)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(bifenil-4-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-(2-piridil)fenil)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-(3-piridil)fenil)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-(4-piridil)fenil)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-(furan-2-il)fenil)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-(furan-3-il)fenil)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-(tiofen-3-il)fenil)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-fenilfuran-2-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-(2-piridil)furan-2-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-(3-piridil)furan-2-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-(4-piridil)furan-2-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-(furan-2-il)furan-2-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-(furan-3-il)furan-2-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]
non-4-il)(5-(tiofen-2-il)furan-2-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-(tiofen-3-il)furan-2-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-feniltiofen-3-il)metanona
llamado también
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(2-feniltiofen-4-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-(2-piridil)tiofen-3-il)metanona
llamado también
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(2-(2-piridil)tiofen-4-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-(3-piridil)tiofen-3-il)metanona
llamado también
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(2-(3-piridil)tiofen-4-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-(4-piridil)tiofen-3-il)metanona
llamado también
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(2-(4-piridil)tiofen-4-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-(furan-2-il)tiofen-3-il)metanona
llamado también
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(2-(furan-2-il)tiofen-4-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-(furan-3-il)tiofen-3-il)metanona
llamado también
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(2-(furan-3-il)tiofen-4-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-(tiofen-2-il)tiofen-3-il)metanona
llamado también
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(2-(tiofen-2-il)tiofen-4-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-(tiofen-3-il)tiofen-3-il)metanona
llamado también
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(2-(tiofen-3-il)tiofen-4-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-fenilfuran-2-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-(2-piridil)furan-2-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-(3-piridil)furan-2-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-(4-piridil)furan-2-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-(furan-2-il)furan-2-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-(furan-3-il)furan-2-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-(tiofen-2-il)furan-2-il)metanona,
y
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-(tiofen-3-il)furan-2-il)metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos de la invención son:
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-feniltiofen-2-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-(2-piridil)tiofen-2-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-(3-piridil)tiofen-2-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-(4-piridil)tiofen-2-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-(furan-2-il)tiofen-2-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-(furan-3-il)tiofen-2-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-(tiofen-2-il)tiofen-2-il)metanona,
y
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-(tiofen-3-il)tiofen-2-il)metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos más de la invención son:
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(2-fenilfuran-4-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(2-(2-piridil)furan-4-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(2-(3-piridil)furan-4-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(2-(4-piridil)furan-4-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(2-(furan-2-il)furan-4-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(2-(furan-3-il)furan-4-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(2-(tiofen-2-il)furan-4-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(2-(tiofen-3-il)furan-4-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-feniltiofen-2-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-(2-piridil)tiofen-2-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-(3-piridil)tiofen-2-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-(4-piridil)tiofen-2-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-(furan-2-il)tiofen-2-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-(furan-3-il)tiofen-2-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-(tiofen-2-il)tiofen-2-il)metanona,
y
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-(tiofen-3-il)tiofen-2-il)metanona.
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Todas las realizaciones y formas particulares de
la invención abarcan todos los enantiómeros, diastereoisómeros y
derivados y sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos.
Los compuestos de la invención son potentes
ligandos para receptores nicotínicos de acetilcolina.
Los derivados farmacéuticamente aceptables
incluyen solvatos y sales. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I
pueden formar sales de adición de ácido con ácidos, tales como los
ácidos farmacéuticamente aceptables convencionales, por ejemplo,
ácidos maleico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, acético,
fumárico, salicílico, cítrico, láctico, mandélico, tartárico y
metanosulfónico.
Los compuestos de la invención son útiles para
el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o afecciones humanas
en las que la activación del receptor nicotínico \alpha7 es
beneficiosa, así como en el tratamiento o profilaxis de trastornos
psicóticos o trastornos de deterioro intelectual. Los ejemplos de
dichas afecciones, enfermedades o trastornos son la enfermedad de
Alzheimer, deficiencia de aprendizaje, deficiencia cognitiva,
deficiencia de atención, pérdida de memoria, trastorno por déficit
de atención con hiperactividad, ansiedad, esquizofrenia, manía o
depresión maniaca, enfermedad de Parkinson, enfermedad de
Huntington, síndrome de Tourette, trastornos neurodegenerativos en
los que hay pérdida de sinapsis colinérgica, desfase horario, dejar
de fumar, adicción nicotínica incluyendo la que resulta de la
exposición a productos que contienen nicotina, dolor, colitis
ulcerativa y enfermedad del intestino irritable.
Tal como se usa en esta memoria, salvo que se
indique lo contrario, "alquilo C_{1-4}"
incluye, pero no se limita a restos metilo, etilo,
n-propilo, n-butilo,
i-propilo, i-butilo,
t-butilo, s-butilo, sea solos o como
parte de otro grupo, los grupos alquilo C_{1-4}
pueden ser de cadena lineal o ramificada, y los grupos alquilo
C_{3-4} incluyen los restos alquilo cíclicos
ciclopropilo y ciclobutilo. Los grupos alquilo a los que se hace
referencia en esta memoria pueden tener 1, 2 ó 3 sustituyentes
halógeno.
Tal como se usa en esta memoria, salvo que se
indique lo contrario, "alquenilo
C_{2-4}" incluye, pero no se limita a
1-propenilo, 2-propenilo,
1-butenilo, 2-butenilo y
3-butenilo.
Tal como se usa en esta memoria, salvo que se
indique lo contrario, "alquinilo
C_{2-4}" incluye, pero no se limita a etinilo,
1-propinilo, 2-propinilo,
1-butinilo, 2-butinilo y
3-butinilo.
Tal como se usa en esta memoria, salvo que se
indique lo contrario, arilo se refiere a un anillo de fenilo que
puede tener 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de: halógeno,
alquilo C_{1-4}, alquenilo
C_{2-4}, alquinilo C_{2-4},
alquilo C_{1-4}, CN, NO_{2} y CF_{3}.
Tal como se usa en esta memoria, salvo que se
indique lo contrario, heteroarilo se refiere a un anillo aromático
o heteroaromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1, 2 ó 3
heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, con la
condición de que los anillos heteroaromáticos contengan al menos un
átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Tal como se usa en esta memoria, salvo que se
indique lo contrario, halógeno se refiere a flúor, cloro, bromo o
yodo.
En los siguientes esquemas de reacción y texto,
A, E, Ar^{1} y Ar^{2} salvo que se indique lo contrario, son
como se han definido antes para la fórmula I.
Los compuestos de fórmula I en la que E
representa un enlace sencillo, se pueden preparar de acuerdo con los
métodos indicados en el Esquema 1.
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Esquema
1
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Los compuestos de formula I en la que D es
oxígeno y E es un enlace sencillo se pueden preparar a partir de
compuestos de fórmula VI en la que J es un halógeno o un
sustituyente OSO_{2}CF_{3} en la posición del anillo Ar^{1}
en la que se forma el enlace al anillo Ar^{2}, por reacción con un
compuesto organometálico adecuado de fórmula VII en presencia de un
catalizador organometálico y disolvente adecuados. Los compuestos
de fórmula VII adecuados incluyen ácidos borónicos, en los que M es
B(OH)_{2} y compuestos de organoestaño, en los que
M es un grupo trialquilestannilo adecuado, por ejemplo
trimetilestannilo o
tri-n-butilestannilo. Los
catalizadores organometálicos adecuados incluyen complejos de
paladio (0), por ejemplo
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) o una
combinación de
tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) y un
ligando de triarilfosfina o triarilarsina adecuado, por ejemplo
trifenilfosfina, tri(o-tolil)fosfina o
trifenilarsina.
Los disolventes adecuados incluyen disolventes
inertes de tipo éter, por ejemplo 1,2-dimetoxietano,
tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, o alcoholes tales
como etanol, o mezclas de los mismos. Si el compuesto de fórmula VII
es un ácido borónico, se prefiere la presencia de una base adecuada
además de los otros reactivos. Las bases adecuadas incluyen
carbonato sódico, carbonato de cesio e hidróxido de bario. La
reacción se lleva a cabo a una temperatura de
0-120ºC, y preferiblemente a una temperatura de
60-120ºC.
Los compuestos de fórmula I en la que D es
oxígeno y E es un enlace sencillo, también se pueden preparar a
partir de compuestos organometálicos de fórmula VIII, por reacción
con un compuesto de fórmula IX en la que J es un halógeno o
OSO_{2}CF_{3} en presencia de un catalizador organometálico y
disolvente adecuados. Los compuestos de fórmula VIII adecuados
incluyen ácidos borónicos, en los que M es B(OH)_{2}
y compuestos de organoestaño, en los que M es un grupo
trialquilestannilo adecuado, por ejemplo trimetilestannilo o
tri-n-butilestannilo.
Los catalizadores organometálicos adecuados
incluyen complejos de paladio (0), por ejemplo
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) o una
combinación de
tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) y un
ligando triarilfosfina o triarilarsina adecuado, por ejemplo
trifenilfosfina, tri(o-tolil)fosfina o
trifenilarsina.
Los disolventes adecuados incluyen disolventes
inertes de tipo éter, por ejemplo 1,2-dimetoxietano,
tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, o alcoholes tales
como etanol, o mezclas de los mismos.
Si el compuesto de fórmula VIII es un ácido
borónico, se prefiere la presencia de una base adecuada además de
los otros reactivos. Las bases adecuadas incluyen carbonato sódico,
carbonato de cesio e hidróxido de bario. La reacción se lleva a
cabo a una temperatura de 0-120ºC, y preferiblemente
a una temperatura de 60-120ºC.
Los compuestos de fórmula I en la que D es
oxígeno y E es un enlace sencillo, también se pueden preparar a
partir de compuestos de fórmula X, por reacción con un compuesto de
fórmula XI adecuado, en la que L es un grupo lábil adecuado, usando
un procedimiento de acilación adecuado. Los grupos lábiles L
adecuados incluyen: OH, halógeno, Oalquilo, Oarilo, OCOalquilo,
OCOarilo. Un procedimiento de acilación adecuado implica el
tratamiento de un compuesto de fórmula X con un compuesto de
fórmula XI a 0-120ºC en un disolvente adecuado. La
presencia de una base, o cuando Y=OH, un agente de acoplamiento,
también puede ser necesaria para que se produzca la reacción. Las
bases adecuadas para la reacción incluyen:
4-(N,N-dimetilamino)piridina, piridina,
trietilamina, N,N-diisopropiletilamina. La base preferida es
N,N-diisopropiletilamina. Los agentes de acoplamiento
adecuados cuando L=OH incluyen: carbodiimidas, por ejemplo
1,3-diciclohexilcarbodiimida o hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida;
reactivos de fosfonio, por ejemplo hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
o hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio;
y reactivos de uronio, por ejemplo tetrafluoroborato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio.
El agente de acoplamiento preferido es tetrafluoroborato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio.
Los disolventes adecuados para la reacción incluyen
N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano o
cloroformo. El disolvente preferido es N,N-dimetilformamida.
La reacción se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura de
0-50ºC, y lo más preferiblemente a una temperatura
de 20-30ºC.
Los compuestos de fórmula I en la que D es
azufre y E es un enlace sencillo, se pueden preparar a partir de
compuestos de fórmula I en la que D es oxígeno y E es un enlace
sencillo, por reacción con un sulfuro adecuado en un disolvente
adecuado. Los sulfuros preferidos son los sulfuros de fósforo, en
particular el dímero de sulfuro de
4-metoxifeniltionofosfina ("reactivo de
Lawesson"), y pentasulfuro de difósforo. Los disolventes
adecuados para la reacción incluyen disolventes de tipo hidrocarburo
arílico, por ejemplo tolueno o xileno. La reacción se lleva a cabo
a una temperatura de 0-200ºC, y preferiblemente a
una temperatura de 50-180ºC.
Algunos compuestos de fórmula VI en la que J es
halógeno se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula VI en
la que J es hidrógeno, por reacción con un agente de halogenación
adecuado en un disolvente adecuado. Los agentes de halogenación
adecuados incluyen bromo. Los disolventes adecuados incluyen ácido
acético. La reacción se lleva a cabo preferiblemente a una
temperatura de 0-50ºC, y los más preferiblemente a
una temperatura de 0-25ºC.
Los compuestos de fórmula VI en los que J es
OSO_{2}CF_{3} se pueden preparar a partir de compuestos de
fórmula VI en la que J es OH, por reacción con anhídrido
trifluorometanosulfónico u otro agente de
trifluorometanosulfonilación, en presencia de una base y un
disolvente adecuado. Las bases adecuadas incluyen piridina y
2,6-di-t-butilpiridina.
La reacción se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura de
-78 a 120ºC, y lo más preferiblemente a una temperatura de -78 a
0ºC.
Los compuestos de fórmula VI en la que J es
hidrógeno, halógeno, OH o OSO_{2}CF_{3} se pueden preparar a
partir de compuestos de fórmula X, por reacción con un compuesto de
fórmula XII adecuado, en la que L es un grupo lábil adecuado y J es
hidrógeno, halógeno, OH o OSO_{2}CF_{3}, usando un procedimiento
de acilación adecuado. Los grupos lábiles L adecuados incluyen: OH,
halógeno, Oalquilo, Oarilo, OCOalquilo, OCOarilo. Un procedimiento
de acilación adecuado implica el tratamiento de un compuesto de
fórmula X con un compuesto de fórmula XII a 0-120ºC
en un disolvente adecuado. La presencia de una base, o cuando L=OH,
un agente de acoplamiento, también puede ser necesaria para que se
produzca la reacción. Las bases adecuadas para la reacción incluyen:
4-(N,N-dimetilamino)piridina, piridina, trietilamina,
N,N-diisopropiletilamina. La base preferida es
N,N-diisopropiletilamina. Los agentes de acoplamiento
adecuados cuando Y=OH incluyen: carbodiimidas, por ejemplo
1,3-diciclohexilcarbodiimida o hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida;
reactivos de fosfonio, por ejemplo hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
o hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio;
y reactivos de uronio, por ejemplo tetrafluoroborato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio.
El agente de acoplamiento preferido es tetrafluoroborato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio.
Los disolventes adecuados para la reacción incluyen
N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano o
cloroformo. El disolvente preferido es N,N-dimetilformamida.
La reacción se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura de
0-50ºC, y lo más preferiblemente a una temperatura
de 20-30ºC.
Los compuestos de fórmula VIII en la que M es
B(OH)_{2} se pueden preparar a partir de compuestos
de fórmula VI en la que J es hidrógeno, halógeno o
OSO_{2}CF_{3} por procedimientos conocidos para un experto en
la técnica. Por ejemplo, los compuestos de fórmula VI en la que J es
hidrógeno o halógeno, se pueden convertir en compuestos de fórmula
VIII en la que M es B(OH)_{2} por conversión en los
correspondientes compuestos de aril-litio o
arilmagnesio, seguido de reacción con trimetilborato y posterior
hidrólisis del éster de borato resultante. La reacción se lleva a
cabo en un disolvente inerte adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano.
Alternativamente, los compuestos de fórmula VI en la que J es
halógeno o OSO_{2}CF_{3} se pueden convertir en compuestos de
fórmula VIII en la que M es B(OH)_{2} por reacción
con bis(pinacolato)diboro y un catalizador
organometálico, seguido de hidrólisis del éster de borato
resultante. Para procedimientos típicos para realizar dichas
conversiones, véase, por ejemplo Organic Syntheses, 1963,
Coll. Vol. 4, 68, J. Org. Chem. 1995, 60,
7508.
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Los compuestos de fórmula VIII en la que M es un
grupo trialquilestannilo se pueden preparar a partir de compuestos
de fórmula VI en la que J es hidrógeno, halógeno o OSO_{2}CF_{3}
por métodos conocidos para un experto en la técnica. Por ejemplo,
los compuestos de fórmula VI en la que J es hidrógeno o halógeno, se
pueden convertir en compuestos de fórmula VIII en la que M es un
grupo trialquilestannilo por conversión en los correspondientes
compuestos de aril-litio o arilmagnesio, seguido de
reacción con un haluro de trialquilestannilo adecuado. La reacción
se lleva a cabo en un disolvente inerte adecuado, por ejemplo
tetrahidrofurano. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de
-78 a 20ºC, y preferiblemente de -78ºC a 0ºC. Alternativamente, los
compuestos de fórmula VI en la que J es halógeno o
OSO_{2}CF_{3} se pueden convertir en compuestos de fórmula VIII
en la que M es un grupo trialquilestannilo, por reacción con el
bis(trialquilestaño) adecuado. La reacción se lleva a cabo
en un disolvente inerte adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano, en
presencia de un catalizador organometálico adecuado, por ejemplo
tetrakis(trifenilfosfina). La reacción se lleva a cabo a una
temperatura de 0 a 150ºC, y preferiblemente de 20ºC a 100ºC.
Los compuestos de fórmula VIII en la que M es
B(OH)_{2} o un grupo trialquilestannilo, se pueden
preparar a partir de compuestos de fórmula X por reacción con un
compuesto de fórmula XIII adecuado, en la que L es un grupo lábil
adecuado, M es B(OH)_{2} o un grupo
trialquilestannilo, usando un procedimiento de acilación adecuado.
Los grupos lábiles L adecuados incluyen: OH, halógeno, Oalquilo,
Oarilo, OCOalquilo, OCOarilo. Un procedimiento de acilación
adecuado implica el tratamiento de un compuesto de fórmula X con un
compuesto de fórmula XIII a 0-120ºC en un
disolvente adecuado. La presencia de una base, o cuando L=OH, un
agente de acoplamiento, también puede ser necesaria para que se
produzca la reacción. Las bases adecuadas para la reacción incluyen:
4-(N,N-dimetilamino)piridina, piridina, trietilamina,
N,N-diisopropiletilamina. La base preferida es
N,N-diisopropiletilamina. Los agentes de acoplamiento
adecuados cuando L=OH incluyen: carbodiimidas, por ejemplo
1,3-diciclohexilcarbodiimida o hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida;
reactivos de fosfonio, por ejemplo hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
o hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio;
y reactivos de uronio, por ejemplo tetrafluoroborato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio.
El agente de acoplamiento preferido es tetrafluoroborato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio.
Los disolventes adecuados para la reacción incluyen
N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano o
cloroformo. El disolvente preferido es N,N-dimetilformamida.
La reacción se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura de
0-50ºC, y lo más preferiblemente a una temperatura
de 20-30ºC.
Los compuestos de formula XI se pueden preparar
a partir de compuestos de fórmula XII en la que J es un halógeno o
sustituyente OSO_{2}CF_{3} en la posición del anillo Ar^{1} en
la que se forma el enlace al anillo Ar^{2}, por reacción con un
compuesto organometálico adecuado de fórmula VII en presencia de un
catalizador organometálico y disolvente adecuados. Los compuestos
de fórmula VII adecuados incluyen ácidos borónicos, en los que M es
B(OH)_{2} y compuestos de organoestaño, en los que M
es un grupo trialquilestannilo adecuado, por ejemplo
trimetilestannilo o
tri-n-butilestannilo. Los
catalizadores organometálicos adecuados incluyen complejos de
paladio (0), por ejemplo
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) o una
combinación de
tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) y un
ligando triarilfosfina o triarilarsina adecuado, por ejemplo
trifenilfosfina, tri(o-tolil)fosfina o
trifenilarsina. Los disolventes adecuados incluyen disolventes
inertes de tipo éter, por ejemplo 1,2-dimetoxietano,
tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, o alcoholes tales
como etanol, o mezclas de los mismos. Si el compuesto de fórmula VII
es un ácido borónico, se prefiere la presencia de una base adecuada
además de los otros reactivos. Las bases adecuadas incluyen
carbonato sódico, carbonato de cesio e hidróxido de bario. La
reacción se lleva a cabo a una temperatura de
0-120ºC, y preferiblemente a una temperatura de
60-120ºC.
Los compuestos de fórmula XI también se pueden
preparar a partir de compuestos organometálicos de fórmula XIII,
por reacción con un compuesto de fórmula LX en la que J es un
halógeno o OSO_{2}CF_{3} en presencia de un catalizador
organometálico y disolvente adecuados. Los compuestos de fórmula
XIII adecuados incluyen ácidos borónicos, en los que M es
B(OH)_{2} y compuestos de organoestaño, en los que M
es un grupo trialquilestannilo adecuado, por ejemplo
trimetilestannilo o
tri-n-butilestannilo. Los
catalizadores organometálicos adecuados incluyen complejos de
paladio (0), por ejemplo
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) o una
combinación de
tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) y un
ligando triarilfosfina o triarilarsina adecuado, por ejemplo
trifenilfosfina, tri(o-tolil)fosfina o
trifenilarsina. Los disolventes adecuados incluyen disolventes
inertes de tipo éter, por ejemplo
1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano o
1,4-dioxano, o alcoholes tales como etanol, o
mezclas de los mismos. Si el compuesto de fórmula VIII es un ácido
borónico, se prefiere la presencia de una base adecuada además de
los otros reactivos. Las bases adecuadas incluyen carbonato sódico,
carbonato de cesio e hidróxido de bario. La reacción se lleva a
cabo a una temperatura de 0-120ºC, y preferiblemente
a una temperatura de 60-120ºC.
Los compuestos de fórmula VII y los compuestos
de fórmula XII están disponibles en el comercio o se pueden
preparar a partir de métodos conocidos para el experto en la
técnica. En particular, el experto en la técnica conoce métodos
para la conversión de haluros de arilo o haluros de heteroarilo en
ácidos aril o heteroaril-borónicos o
heteroaril-trialquilestannanos, que proporcionan
métodos para la conversión de compuestos de fórmula IX en la que J
es halógeno en compuestos de fórmula VII y compuestos de fórmula XII
en la que J es halógeno en compuestos de fórmula XIII. Por ejemplo,
los ácidos borónicos se pueden sintetizar a partir de haluros de
arilo o heteroarilo por conversión en los compuestos de
aril-litio o arilmagnesio, seguido de reacción con
trimetilborato, o por reacción con
bis(pinacolato)diboro y un catalizador organometálico,
seguido de hidrólisis del éster de borato resultante (véase, por
ejemplo, Organic Syntheses, 1963, Coll. Vol. 4, 68,
J. Org. Chem. 1995, 60, 7508). Los trialquilestannanos
se pueden sintetizar a partir de haluros de arilo o heteroarilo por
conversión en los compuestos de aril-litio o
arilmagnesio seguido de reacción con el clorotrialquilestaño
adecuado, o por reacción con el bis(trialquilestaño) adecuado
y un catalizador organometálico.
Los compuestos de fórmula I en la que E es
oxígeno, azufre o NR^{3}, se pueden preparar de acuerdo con los
métodos indicados en el Esquema 2.
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Esquema
2
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Los compuestos de fórmula I en la que D es
oxígeno y E es NR^{3} se pueden preparar a partir de compuestos
de fórmula VI en la que J es un halógeno o sustituyente
OSO_{2}CF_{3} en la posición del anillo Ar^{1} en la que se
forma el enlace con el nitrógeno, por reacción con una amina
adecuada de fórmula XIV en la que EH es NHR^{3}. La reacción se
puede llevar a cabo calentando en un disolvente inerte en presencia
de una base fuerte adecuada. Los disolventes inertes adecuados
incluyen disolventes de tipo éter, por ejemplo tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, o
di(2-metoxietil)éter, un disolvente de tipo
hidrocarburo, por ejemplo benceno o tolueno, o un disolvente de
tipo amida, por ejemplo dimetilformamida o
N-metil-2-pirrolidinona. El
disolvente preferido es tetrahidrofurano. Las bases fuertes
adecuadas incluyen alcóxido de metal alcalino o bases amida, por
ejemplo t-butóxido sódico o
t-butóxido potásico,
bis(trimetilsilil)amiduro de litio o
diisopropilamiduro de litio. La base fuerte preferida es
t-butóxido sódico. La reacción puede necesitar, y se
lleva a cabo preferiblemente en, la presencia de un catalizador
organometálico. Los catalizadores organometálicos adecuados incluyen
complejos de paladio (0) con un ligando fosfina adecuado,
preferiblemente un ligando triarilfosfina y lo más preferiblemente
un ligando triarilfosfina bidentado. Los ligandos preferidos
incluyen
2,2'-bis(difenilfosfosfino)-1,1'-binaftilo
o 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno.
El catalizador se puede sintetizar por la combinación de una fuente
adecuada de paladio (0), por ejemplo,
tris(dibencilidenacetona)paladio(0), con el
ligando fosfina, y se puede formar previamente o formar in
situ incluyendo la fuente de paladio y el ligando fosfina en la
mezcla de reacción. La reacción se lleva a cabo a una temperatura
de 0-150ºC, y preferiblemente a una temperatura de
60-120ºC.
Los compuestos de fórmula I en la que D es
oxígeno y E es R^{3} también se pueden preparar a partir de
compuestos de fórmula IX en la que J es un halógeno o sustituyente
OSO_{2}CF_{3} en la posición del anillo Ar^{2} en la que se
forma el enlace con el nitrógeno, por reacción con una amina
adecuada de fórmula XV en la que EH es NHR^{3}. La reacción se
puede llevar a cabo calentando en un disolvente inerte en presencia
de una base fuerte adecuada. Los disolventes inertes adecuados
incluyen disolventes de tipo éter, por ejemplo tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, o
di(2-metoxietil)éter, un disolvente de tipo
hidrocarburo, por ejemplo benceno o tolueno, o un disolvente de
tipo amida, por ejemplo dimetilformamida o
N-metil-2-pirrolidinona. El
disolvente preferido es tetrahidrofurano. Las bases fuertes
adecuadas incluyen alcóxido de metal alcalino o bases amida, por
ejemplo t-butóxido sódico o
t-butóxido potásico,
bis(trimetilsilil)amiduro de litio o
diisopropilamiduro de litio. La base fuerte preferida es
t-butóxido sódico. La reacción puede necesitar, y se
lleva a cabo preferiblemente en, la presencia de un catalizador
organometálico. Los catalizadores organometálicos adecuados incluyen
complejos de paladio (0) con un ligando fosfina adecuado,
preferiblemente un ligando triarilfosfina y lo más preferiblemente
un ligando triarilfosfina bidentado. Los ligandos preferidos
incluyen
2,2'-bis(difenilfosfosfino)-1,1'-binaftilo
o 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno.
El catalizador se puede sintetizar por la combinación de una fuente
adecuada de paladio (0), por ejemplo,
tris(dibencilidenacetona)paladio(0), con el
ligando fosfina, y se puede formar previamente o formar in
situ incluyendo la fuente de paladio y el ligando fosfina en la
mezcla de reacción. La reacción se lleva a cabo a una temperatura
de 0-150ºC, y preferiblemente a una temperatura de
60-120ºC.
Los compuestos de fórmula I en la que D es
oxígeno y E es oxígeno o azufre se pueden preparar a partir de
compuestos de fórmula VI en la que J es un halógeno o sustituyente
OSO_{2}CF_{3} en la posición del anillo Ar^{1} en la que se
forma el enlace con el oxígeno, por reacción con un compuesto
fórmula XIV adecuado en la que EH es OH o SH. La
reacción se puede llevar a cabo calentando en un disolvente inerte
en presencia de una base adecuada. La reacción puede necesitar, y se
lleva a cabo preferiblemente en, la presencia de un catalizador.
Los disolventes inertes adecuados incluyen disolventes de tipo éter,
por ejemplo tetrahidrofurano, 1,4-dioxano,
1,2-dimetoxietano o
di(2-metoxietil)éter, un disolvente de tipo
amida, por ejemplo dimetilformamida o
N-metil-2-pirrolidinona, o un
disolvente aromático heterocíclico básico, por ejemplo piridina. El
disolvente preferido es piridina. Las bases adecuadas incluyen
alcóxidos de metal alcalino o carbonatos de metal alcalino, por
ejemplo carbonato potásico. Los catalizadores organometálicos
adecuados incluyen cobre o sus sales, preferiblemente sales de
cobre(I) y lo más preferiblemente yoduro de cobre(I).
La reacción se lleva a cabo a una temperatura de
0-150ºC, y preferiblemente a una temperatura de
100-150ºC.
Los compuestos de fórmula I en la que D es
oxígeno y E es oxígeno o azufre también se pueden preparar a partir
de compuestos de fórmula IX en la que J es un halógeno o
sustituyente OSO_{2}CF_{3} en la posición del anillo Ar^{2}
en la que se forma el enlace con el nitrógeno, por reacción con un
compuesto fórmula XV adecuado en la que EH es OH o SH. La reacción
se puede llevar a cabo calentando en un disolvente inerte en
presencia de una base adecuada. La reacción puede necesitar, y se
lleva a cabo preferiblemente en, la presencia de un catalizador.
Los disolventes inertes adecuados incluyen disolventes de tipo éter,
por ejemplo tetrahidrofurano, 1,4-dioxano,
1,2-dimetoxietano o
di(2-metoxietil)éter, un disolvente de tipo
amida, por ejemplo N,N-dimetilformamida o
N-metilpirrolidinona, o un disolvente aromático heterocíclico
básico, por ejemplo piridina. El disolvente preferido es piridina.
Las bases adecuadas incluyen alcóxidos de metal alcalino o
carbonatos de metal alcalino, por ejemplo carbonato potásico. Los
catalizadores organometálicos adecuados incluyen cobre o sus sales,
preferiblemente sales de cobre (I) y lo más preferiblemente yoduro
de cobre (I). La reacción se lleva a cabo a una temperatura de
0-150ºC, y preferiblemente a una temperatura de
100-150ºC.
Los compuestos de fórmula I en la que D es
oxígeno y E es oxígeno, azufre o NR^{3} también se pueden preparar
a partir de compuestos de fórmula X, por reacción con un compuesto
adecuado de fórmula XVI, en la que E es oxígeno, azufre o NR^{3}
y L es un grupo lábil adecuado, usando un procedimiento de
acilación adecuado. Los grupos lábiles L adecuados incluyen: OH,
halógeno, Oalquilo, Oarilo, OCOalquilo, OCOarilo. Un procedimiento
de acilación adecuado implica el tratamiento de un compuesto de
fórmula X con un compuesto de fórmula XI a 0-120ºC
en un disolvente adecuado. La presencia de una base, o cuando Y=OH,
un agente de acoplamiento, también puede ser necesaria para que se
produzca la reacción. Las bases adecuadas para la reacción incluyen:
4-(N,N-dimetilamino)piridina, piridina, trietilamina,
N,N-diisopropiletilamina. La base preferida
es N,N-diisopropiletilamina. Los agentes de acoplamiento
adecuados cuando L=OH incluyen: carbodiimidas, por ejemplo
1,3-diciclohexilcarbodiimida o hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida;
reactivos de fosfonio, por ejemplo hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
o hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio;
y reactivos de uronio, por ejemplo tetrafluoroborato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio.
El agente de acoplamiento preferido es tetrafluoroborato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio.
Los disolventes adecuados para la reacción incluyen
N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano o
cloroformo. El disolvente preferido es N,N-dimetilformamida.
La reacción se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura de
0-50ºC, y lo más preferiblemente a una temperatura
de 20-30ºC.
Los compuestos de fórmula XV en los que EH es
OH, SH o NHR^{3} se pueden preparar a partir de compuestos de
fórmula X, por reacción con un compuesto adecuado de fórmula XVII,
en la que L es un grupo lábil adecuado y EH es OH, SH o NHR^{3},
usando un procedimiento de acilación adecuado. Los grupos lábiles
L adecuados incluyen: OH, halógeno, Oalquilo, Oarilo,
OCOalquilo, OCOarilo. Un procedimiento de acilación adecuado
implica el tratamiento de un compuesto de fórmula X con un compuesto
de fórmula XVII a 0-120ºC en un disolvente
adecuado. La presencia de una base, o cuando L=OH, un agente de
acoplamiento, también puede ser necesaria para que se produzca la
reacción. Las bases adecuadas para la reacción incluyen:
4-(N,N-dimetilamino)piridina, piridina, trietilamina,
N,N-diisopropiletilamina. La base preferida es
N,N-diisopropiletilamina. Los agentes de acoplamiento
adecuados cuando L=OH incluyen: carbodiimidas, por ejemplo
1,3-diciclohexilcarbodiimida o hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida;
reactivos de fosfonio, por ejemplo hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
o hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio;
y reactivos de uronio, por ejemplo tetrafluoroborato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio.
El agente de acoplamiento preferido es tetrafluoroborato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio.
Los disolventes adecuados para la reacción incluyen
N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido,
tetrahidrofurano o cloroformo. El disolvente preferido es
N,N-dimetilformamida. La reacción se lleva a cabo
preferiblemente a una temperatura de 0-50ºC, y lo
más preferiblemente a una temperatura de
20-30ºC.
Los compuestos de fórmulas I, XIV, XV o XVII en
las que E es NR^{3} y R^{3} es un grupo alquilo, se pueden
preparar a partir de compuestos de las correspondientes fórmulas en
las que R^{3} es hidrógeno, por un procedimiento de alquilación
adecuado. Los procedimientos de alquilación típicos incluyen el
tratamiento con un haluro de alquilo o éster de sulfonato adecuados
y una base, por ejemplo hidruro sódico, en un disolvente adecuado,
por ejemplo N,N-dimetilformamida, o la alquilación reductora
usando el aldehído o cetona adecuados junto con un agente de
reducción adecuado, en presencia de un catalizador ácido y en un
disolvente inerte. El método preferido es la alquilación reductora.
Los agentes de reducción adecuados incluyen borohidruro sódico y
cianoborohidruro sódico. El agente de reducción preferido es
borohidruro sódico. Los disolventes inertes adecuados incluyen
agua, metanol o etanol. El disolvente preferido es metanol. Los
catalizadores ácidos adecuados incluyen ácido acético o cloruro de
cinc. El catalizador ácido preferido es el ácido acético. La
reacción normalmente se lleva a cabo a una temperatura de
0-100ºC y preferiblemente a
20-65ºC.
Los compuestos de fórmulas I, XIV, XV o XVII en
las que E es NR^{3} y R^{3} es un grupo arilo o heteroarilo, se
pueden preparar a partir de los compuestos de las fórmulas
correspondientes en las que R^{3} es hidrógeno, por reacción con
un haluro aromático o heteroaromático adecuado o
trifluorometanosulfonato. La reacción se puede llevar a cabo
calentando en un disolvente inerte en presencia de una base fuerte
adecuada. Los disolventes inertes adecuados incluyen disolventes de
tipo éter, por ejemplo tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, o
di(2-metoxietil)éter, un disolvente de tipo
hidrocarburo, por ejemplo benceno o tolueno, o un disolvente de
tipo amida, por ejemplo N,N-dimetilformamida o
N-metil-2-pirrolidinona. El
disolvente preferido es tetrahidrofurano. Las bases fuertes
adecuadas incluyen alcóxido de metal alcalino o bases amida, por
ejemplo t-butóxido sódico o
t-butóxido potásico,
bis(trimetilsilil)amiduro de litio o
diisopropilamiduro de litio. La base fuerte preferida es
t-butóxido sódico. La reacción puede necesitar, y se
lleva a cabo preferiblemente en, la presencia de un catalizador
organometálico. Los catalizadores organometálicos adecuados incluyen
complejos de paladio (0) con un ligando fosfina adecuado,
preferiblemente un ligando triarilfosfina y lo más preferiblemente
un ligando triarilfosfina bidentado. Los ligandos preferidos
incluyen
2,2'-bis(difenilfosfosfino)-1,1'-binaftilo
o 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno.
El catalizador se puede sintetizar por la combinación de una fuente
adecuada de paladio (0), por ejemplo,
tris(dibencilidenacetona)paladio(0), con el
ligando fosfina, y se puede formar previamente o formar in
situ incluyendo la fuente de paladio y el ligando fosfina en la
mezcla de reacción. La reacción se lleva a cabo a una temperatura
de 0-150ºC, y preferiblemente a una temperatura
de
60-120ºC.
60-120ºC.
Los compuestos de fórmula I en la que D es
azufre y E es oxígeno o NR^{3}, se pueden preparar a partir de
compuestos de fórmula I en la que D es oxígeno y E es oxígeno o
NR^{3}, por reacción con un sulfuro adecuado en un disolvente
adecuado. Los sulfuros preferidos son los sulfuros de fósforo, en
particular el dímero de sulfuro de
4-metoxifeniltionofosfina ("reactivo de
Lawesson"), y pentasulfuro de difósforo. Los disolventes
adecuados para la reacción incluyen disolventes de tipo hidrocarburo
arílico, por ejemplo tolueno o xileno. La reacción se lleva a cabo
a una temperatura de 0-200ºC, y preferiblemente a
una temperatura de 50-180ºC.
Los compuestos de fórmula XVI en los que D es
oxígeno y E es NR^{3} se pueden preparar a partir de compuestos
de fórmula XII en la que J es un halógeno o sustituyente
OSO_{2}CF_{3} en la posición del anillo Ar^{1} en la que se
forma el enlace con el nitrógeno, por reacción con una amina de
fórmula XIV adecuada en la que EH es NHR^{3}, o alternativamente,
a partir de compuestos de fórmula XVII en la que EH es NHR^{3} por
reacción con un compuesto adecuado de fórmula IX en la que J es un
halógeno o sustituyente OSO_{2}CF_{3} en la posición del anillo
Ar^{2} en la que se forma el enlace con el nitrógeno. La reacción
se puede llevar a cabo calentando en un disolvente inerte en
presencia de una base fuerte adecuada. Los disolventes inertes
adecuados incluyen disolventes de tipo éter, por ejemplo
tetrahidrofurano, 1,4-dioxano,
1,2-dimetoxietano, o
di(2-metoxietil)éter, un disolvente de tipo
hidrocarburo, por ejemplo benceno o tolueno, o un disolvente de
tipo amida, por ejemplo
N,N-dimetilformamida o
N-metil-2-pirrolidinona. El
disolvente preferido es tetrahidrofurano. Las bases fuertes
adecuadas incluyen alcóxido de metal alcalino o bases amida, por
ejemplo t-butóxido sódico o
t-butóxido potásico,
bis(trimetilsilil)amiduro de litio o
diisopropilamiduro de litio. La base fuerte preferida es
t-butóxido sódico. La reacción puede necesitar, y se
lleva a cabo preferiblemente en, la presencia de un catalizador
organometálico. Los catalizadores organometálicos adecuados incluyen
complejos de paladio (0) con un ligando fosfina adecuado,
preferiblemente un ligando triarilfosfina y lo más preferiblemente
un ligando triarilfosfina bidentado. Los ligandos preferidos
incluyen
2,2'-bis(difenilfosfosfino)-1,1'-binaftilo
o 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno.
El catalizador se puede sintetizar por la combinación de una fuente
adecuada de paladio (0), por ejemplo,
tris(dibencilidenacetona)paladio(0), con el
ligando fosfina, y se puede formar previamente o formar in
situ incluyendo la fuente de paladio y el ligando fosfina en la
mezcla de reacción. La reacción se lleva a cabo a una temperatura
de 0-150ºC, y preferiblemente a una temperatura de
60-120ºC.
Los compuestos de fórmula XVI en los que D es
oxígeno y E es oxígeno o azufre se pueden preparar a partir de
compuestos de fórmula XII en la que J es un halógeno o sustituyente
OSO_{2}CF_{3} en la posición del anillo Ar^{1} en la que se
forma el enlace con el oxígeno o el azufre, por reacción con un
compuesto de fórmula XIV en la que EH es OH o SH, o
alternativamente, a partir de compuestos de fórmula XVII en la que
EH es OH o SH por reacción con un compuesto adecuado de fórmula IX
en la que J es un halógeno o sustituyente OSO_{2}CF_{3} en la
posición del anillo Ar^{2} en la que se forma el enlace con el
oxígeno o el azufre. La reacción se puede llevar a cabo calentando
en un disolvente inerte en presencia de una base adecuada. La
reacción puede necesitar, y se lleva a cabo preferiblemente en, la
presencia de un catalizador. Los disolventes inertes adecuados
incluyen disolventes de tipo éter, por ejemplo tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano o
di(2-metoxietil)éter, un disolvente de tipo
amida, por ejemplo N,N-dimetilformamida o
N-metil-2-metilpirrolidinona,
o un disolvente aromático heterocíclico básico, por ejemplo
piridina. El disolvente preferido es piridina. Las bases adecuadas
incluyen alcóxidos de metal alcalino o carbonatos de metal alcalino,
por ejemplo carbonato potásico. Los catalizadores organometálicos
adecuados incluyen cobre o sus sales, preferiblemente sales de
cobre (I) y lo más preferiblemente yoduro de cobre (I). La reacción
se lleva a cabo a una temperatura de 0-150ºC, y
preferiblemente a una temperatura de 100-150ºC.
Los compuestos de fórmulas IX, X, y XII, XIV, y
XVII están disponibles en el comercio, son conocidos en la
bibliografía, o se pueden preparar por métodos conocidos para el
experto en la técnica. En particular, un compuesto de fórmula X en
la que A es un resto de fórmula II:
se puede preparar por los métodos
descritos en: J. Gen. Chem. USSR, 1964,
2222-2228, documentos US4.895.543 o
EP215650.
El experto en la técnica observará que algunos
sustituyentes aromáticos opcionales en los compuestos de la
invención, se pueden introducir usando reacciones de sustitución
aromática o transformaciones de grupo funcional para modificar un
sustituyente existente, o una combinación de ambos. Dichas
reacciones se pueden realizar antes o inmediatamente después de los
procedimientos mencionados anteriormente, y están incluidas como
parte del aspecto del procedimiento de la invención. Los reactivos
y condiciones de reacción para dichos procedimientos son conocidos
en la técnica. Los ejemplos específicos de procedimientos que se
pueden usar incluyen, pero no se limitan a funcionalización
electrófila de un anillo aromático, por ejemplo por nitración,
halogenación o acilación; transformación de un grupo nitro en un
grupo amino, por ejemplo por reducción, tal como por hidrogenación
catalítica; acilación, alquilación, sulfonilación de un grupo amino
o hidroxilo; sustitución de un grupo amino por otro grupo funcional
por conversión en una sal de diazonio intermedia, seguido de
sustitución nucleófila o por radicales libres de la sal de
diazonio; o sustitución de un halógeno por otro grupo funcional, por
ejemplo por reacciones de sustitución nucleófila o catalizada por
organometálico.
Cuando sea necesario, los grupos hidroxi, amino
u otros grupos reactivos se pueden proteger usando un grupo
protector como se describe en el texto estándar "Protecting groups
in Organic Synthesis", 3rd Edition (1999) de Greene y Wuts.
Las reacciones descritas antes, salvo que se
indique lo contrario, normalmente se llevan a cabo a una presión de
aproximadamente una a aproximadamente tres atmósferas,
preferiblemente a presión ambiente (aproximadamente una
atmósfera).
Salvo que se exponga lo contrario, las
reacciones descritas anteriormente se llevan a cabo en una atmósfera
inerte, preferiblemente en una atmósfera de nitrógeno.
Los compuestos de la invención y los productos
intermedios se pueden aislar de sus mezclas de reacción por técnicas
habituales.
Las sales de adición de ácido de los compuestos
de fórmula I que se pueden mencionar incluyen sales de ácidos
minerales, por ejemplo, las sales de hidrocloruro e hidrobromuro; y
sales formadas con ácidos orgánicos tales como sales de formiato,
acetato, maleato, benzoato, tartrato y fumarato.
Las sales de adición de ácido de los compuestos
de fórmula I se pueden formar haciendo reaccionar la base libre o
una sal, enantiómero o derivado protegido del mismo, con uno o más
equivalentes del ácido adecuado. La reacción se puede llevar a cabo
en un disolvente o medio en el que la sal es insoluble, o en un
disolvente en el que la sal es soluble, p. ej., agua, dioxano,
etanol, tetrahidrofurano o éter dietílico, o una mezcla de
disolventes, que se puede separar a vacío o por liofilización. La
reacción puede ser un procedimiento metatético o se puede llevar a
cabo en una resina de intercambio iónico.
Los compuestos de fórmula I existen en formas
tautómeras o enantiómeras, todas las cuales están incluidas dentro
del alcance de la invención. Los diversos isómeros ópticos pueden
aislarse por separación de una mezcla racémica de los compuestos
usando técnicas convencionales, por ejemplo, cristalización
fraccionada o HPLC quiral. Alternativamente, los enantiómeros
individuales se pueden preparar por reacción de los materiales de
partida ópticamente activos adecuados en condiciones de reacción que
no causarán racemización.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto de la invención se refiere a nuevos
compuestos intermedios. Los compuestos intermedios de interés son
los compuestos de fórmula VI en el esquema 1. Estos compuestos
intermedios son útiles en la síntesis de compuestos de fórmula I,
pero su uso no está limitado a la síntesis de dichos compuestos.
\newpage
Por consiguiente, también se proporciona un
compuesto de fórmula VI:
en la
que:
Ar^{1} es un anillo de benceno, furano o
tiofeno;
J es halógeno o OSO_{2}CF_{3}, con la
condición de que cuando Ar^{1} sea un anillo de benceno, J sólo
puede representar halógeno o OSO_{2}CF_{3} en una posición meta
o para al grupo carboxamida; o uno de sus enantiómeros o sus sales
farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos particulares de este aspecto de
la invención incluyen:
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-bromofuran-2-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-bromotiofen-2-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(3-bromofenil)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-bromofenil)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(3-yodofenil)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-yodofenil)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-bromotiofen-2-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-bromotiofen-3-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-bromofuran-2-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-bromofuran-2-il)metanona,
y
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-bromofuran-2-il)metanona;
o sus enantiómeros o sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos intermedios pueden existir en
formas enantiómeras y se pueden usar como enantiómeros purificados,
racematos o mezclas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitaron ácido
bifenil-3-carboxílico (52 mg, 0,25
mmol), dihidrocloruro de
1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano
(50 mg, 0,25 mmol), hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (34 mg, 0,25 mmol),
tetrafluoroborato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(81 mg, 0,25 ml) y diisopropiletilamina (0,17 ml, 125 mg, 1,0 mmol)
en N,N-dimetilformamida seca
(2 ml) a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se
vertió en solución de hidróxido sódico 1 N y se extrajo con acetato
de etilo (2x). Las capas de acetato de etilo se combinaron y se
lavaron con agua (2x). El disolvente se evaporó con una corriente
de nitrógeno para dar la
(bifenil-3-il)(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)metanona
(62 mg, 77%) en forma de un aceite amarillo. EM (APCI+) 313 [M+1]+;
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,76-7,61 (4H, m), 7,56-7,33 (5H,
m), 4,61-4,53 (1H, m), 3,90-3,73
(1H, m), 3,52-3,43 (1H, m),
3,01-2,78 (6H, m), 2,11-1,59 (4H,
m).
Se agitaron ácido
5-fenilfuran-2-carboxílico
(49 mg, 0,25 mmol), dihidrocloruro de
1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano
(50 mg, 0,25 mmol), hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (34 mg, 0,25 mmol),
tetrafluoroborato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(81 mg, 0,25 ml) y diisopropiletilamina (0,17 ml, 125 mg, 1,0 mmol)
en N,N-dimetilformamida
seca (2 ml) a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de
reacción se vertió en solución de hidróxido sódico 1 N y se extrajo
con acetato de etilo (2x). Las capas de acetato de etilo se
combinaron y se lavaron con agua (2x). El disolvente se evaporó con
una corriente de nitrógeno para dar la
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-fenilfuran-2-il)metanona
(26 mg, 34%) en forma de un aceite amarillo. EM (APCI+) 297 [M+1]+.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,81-7,70 (2H, m), 7,52-7,41 (2H,
m), 7,40-7,30 (1H, m), 7,12-7,01
(2H, m), 4,59-4,45 (1H, m),
4,01-3,68 (2H, m), 3,04-2,81 (6H,
m), 2,09-1,60 (4H, m).
Se agitaron ácido
5-feniltiofeno-2-carboxílico
(103 mg, 0,50 mmol), dihidrocloruro de
1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano (100
mg, 0,50 mmol), hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (68 mg, 0,50 mmol),
tetrafluoroborato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(161 mg, 0,50 ml) y diisopropiletilamina (0,35 ml, 250 mg, 2,0
mmol) en N,N-dimetilformamida seca (2 ml) a
temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se vertió
en solución de hidróxido sódico 1 N y se extrajo con acetato de
etilo (2x). Las capas de acetato de etilo se combinaron y se
lavaron con agua (2x). El disolvente se evaporó con una corriente de
nitrógeno para dar la
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-feniltiofeno-2-il)metanona
(122 mg, 78%) en forma de un aceite marrón. EM (APCI+) 313
[M+1]+. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,74-7,66 (2H, m), 7,53-7,32 (5H,
m), 4,53-4,39 (1H, m),
3,89-3,72 (2H, m), 3,01-2,83 (6H,
m), 2,06-1,85 (2H, m), 1,82-1,64
(2H, m).
Se agitaron ácido
5-(2-piridil)tiofeno-2-carboxílico
(42 mg, 0,25 mmol), dihidrocloruro de
1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano (50 mg,
0,25 mmol), hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (34 mg, 0,25 mmol),
tetrafluoroborato de
O-(benzotria-
zol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (81 mg, 0,25 mmol) y diisopropiletilamina (0,17 ml, 129 mg, 1,0 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (1,5 ml) a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se vertió en solución de hidróxido sódico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con NaOH 1 N (1x), agua (4x), salmuera (1x), y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de filtración, el disolvente se separó a vacío para dar 41 mg de producto. La mezcla de reacción se cromatografió con EtOAc al 100% a EtOAc:NH_{3} 7N /MeOH 90:10 para dar la (1,4-diaza-biciclo[3.2.2]non-4-il)-(5-piridin-2-il-tiofen-2-il)-metanona (40 mg, 51%) en forma de un aceite incoloro. EM (APCI+) 314 [M+1]+; RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,58 (1H, d), 7,77-7,65 (2H, m), 7,50 (1H, d), 7,33 (1H, d), 7,21-7,17 (1H, m), 4,68 (1H, s), 3,90 (2H, t), 3,16-2,98 (6H, m), 2,10-2,04 (2H, m), 1,91 (1H, s), 1,86-1,75 (2H, m).
zol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (81 mg, 0,25 mmol) y diisopropiletilamina (0,17 ml, 129 mg, 1,0 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (1,5 ml) a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se vertió en solución de hidróxido sódico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con NaOH 1 N (1x), agua (4x), salmuera (1x), y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de filtración, el disolvente se separó a vacío para dar 41 mg de producto. La mezcla de reacción se cromatografió con EtOAc al 100% a EtOAc:NH_{3} 7N /MeOH 90:10 para dar la (1,4-diaza-biciclo[3.2.2]non-4-il)-(5-piridin-2-il-tiofen-2-il)-metanona (40 mg, 51%) en forma de un aceite incoloro. EM (APCI+) 314 [M+1]+; RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,58 (1H, d), 7,77-7,65 (2H, m), 7,50 (1H, d), 7,33 (1H, d), 7,21-7,17 (1H, m), 4,68 (1H, s), 3,90 (2H, t), 3,16-2,98 (6H, m), 2,10-2,04 (2H, m), 1,91 (1H, s), 1,86-1,75 (2H, m).
Se agitaron ácido
5-bromotiofeno-2-carboxílico
(104 mg, 0,502 mmol), dihidrocloruro de
1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano (100
mg, 0,502 mmol), hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (68 mg, 0,502 mmol),
tetrafluoroborato de
O-(benzo-
triazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (161 mg, 0,502 mmol) y diisopropiletilamina (0,350 ml, 260 mg, 2,01 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (3,0 ml) a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se vertió en solución de hidróxido sódico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con NaOH 1 N (1x), agua (4x), salmuera (1x), y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de filtrar, el disolvente se separó a vacío para dar la (5-bromo-tiofen-2-il)-(1,4-diaza-biciclo[3.2.2]non-4-il)-metanona (123 mg, 78%). El producto se llevó directamente a la siguiente reacción sin ninguna purificación.
triazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (161 mg, 0,502 mmol) y diisopropiletilamina (0,350 ml, 260 mg, 2,01 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (3,0 ml) a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se vertió en solución de hidróxido sódico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con NaOH 1 N (1x), agua (4x), salmuera (1x), y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de filtrar, el disolvente se separó a vacío para dar la (5-bromo-tiofen-2-il)-(1,4-diaza-biciclo[3.2.2]non-4-il)-metanona (123 mg, 78%). El producto se llevó directamente a la siguiente reacción sin ninguna purificación.
Un recipiente de microondas cónico se cargó con
(5-bromo-tiofen-2-il)-(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)-metanona
(123 mg, 0,390 mmol), ácido 3-piridilborónico
(58 mg, 0,468 mmol),
diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II)
(2,7 mg, 0,0039 mmol), carbonato de cesio (152 mg, 0,468 mmol) y
DME/H_{2}O/EtOH 7:3:2 (2,5 ml). La reacción se realizó en el
sintetizador de Smith a 160ºC durante 150 segundos. La mezcla de
reacción se filtró por una almohadilla de tierra de diatomeas y se
lavó con EtOAc (3x). Las capas de acetato de etilo combinadas se
lavaron con H_{2}O, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtraron y se concentraron para dar 62 mg de producto. La mezcla
se cromatografió con EtOAc al 100% a EtOAc:NH_{3} 7 N/MeOH 90:10
para dar la
(1,4-diaza-biciclo[3.2.2]non-4-il)-(5-piridin-3-il-tiofen-2-il)-metanona
(28 mg, 23%) en forma de un sólido blanco. EM (APCI+) 314 [M+1]+;
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,81 (1H, d), 8,49
(1H, dd), 8,05-7,78 (1H, m),
7,28-7,21 (3H, m), 4,58 (1H, s),
3,85-3,76 (2H, m), 3,09-2,91 (6H,
m), 2,03-2,01 (2H, m), 1,80-1,69
(2H, m).
Se agitaron ácido
3-bromobenzoico (101 mg, 0,502 mmol), dihidrocloruro
de
1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano
(100 mg, 0,502 mmol), hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (68 mg, 0,502 mmol),
tetrafluoroborato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(161 mg, 0,502 mmol) y diisopropiletilamina (0,350 ml, 260 mg,
2,01 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (3,0 ml)
a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se
vertió en solución de hidróxido sódico 1 N y se extrajo con acetato
de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con NaOH 1 N (1x),
agua (4x), salmuera (1x), y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después
de filtrar el disolvente se separó a vacío para dar la
(3-bromo-fenil)-(1,4-diaza-biciclo[3.2.2]non-4-il)-metanona
(108 mg, 70%). El producto se llevó directamente a la siguiente
reacción sin ninguna purificación.
Un recipiente de microondas cónico se cargó con
(3-bromo-fenil)-(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)-metanona
(108 mg, 0,349 mmol), ácido 2-tiofenoborónico (54
mg, 0,419 mmol),
diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II)
(2,4 mg,
0,00349 mmol), carbonato de cesio (137 mg, 0,419 mmol) y DME/H_{2}O/EtOH 7:3:2 (2,5 ml). La reacción se realizó en el sintetizador de Smith a 160ºC durante 150 segundos. La mezcla de reacción se filtró por una almohadilla de tierra de diatomeas y se lavó con EtOAc (3x). Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con H_{2}O, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron para dar 98 mg de producto. La mezcla se trató en el HPLC de fase inversa Gilson para dar (1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)-(3-tiofen-2-il-fenil)-metanona (90 mg, 83%) en forma de un aceite incoloro, sal de TFA. EM (APCI+) 313 [M+1]+; RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 12,04 (1H, s), 7,72 (1H, d), 7,62 (1H, s), 7,47 (1H, t), 7,35-7,29 (3H, m), 7,11 (1H, t), 5,05 (1H, s), 3,93 (2H, s), 3,55-3,52 (6H, m), 2,39 (2H, s), 2,20 (2H, s).
0,00349 mmol), carbonato de cesio (137 mg, 0,419 mmol) y DME/H_{2}O/EtOH 7:3:2 (2,5 ml). La reacción se realizó en el sintetizador de Smith a 160ºC durante 150 segundos. La mezcla de reacción se filtró por una almohadilla de tierra de diatomeas y se lavó con EtOAc (3x). Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con H_{2}O, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron para dar 98 mg de producto. La mezcla se trató en el HPLC de fase inversa Gilson para dar (1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)-(3-tiofen-2-il-fenil)-metanona (90 mg, 83%) en forma de un aceite incoloro, sal de TFA. EM (APCI+) 313 [M+1]+; RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 12,04 (1H, s), 7,72 (1H, d), 7,62 (1H, s), 7,47 (1H, t), 7,35-7,29 (3H, m), 7,11 (1H, t), 5,05 (1H, s), 3,93 (2H, s), 3,55-3,52 (6H, m), 2,39 (2H, s), 2,20 (2H, s).
Se agitaron ácido
5-bromo-2-furoico
(96 mg, 0,502 mmol), dihidrocloruro de
1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano
(100 mg, 0,502 mmol), hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (68 mg, 0,502 mmol),
tetrafluoroborato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(161 mg, 0,502 mmol) y diisopropiletilamina (0,350 ml, 260 mg,
2,01 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (3,0 ml)
a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se
vertió en solución de hidróxido sódico 1 N y se extrajo con acetato
de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con NaOH 1 N (1x),
agua (4x), salmuera (1x), y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después
de filtrar el disolvente se separó a vacío para dar la
(5-bromo-furan-2-il)-(1,4-diaza-biciclo[3.2.2]non-4-il)-metanona
(84 mg, 56%). El producto se llevó directamente a la
siguiente reacción sin ninguna purificación.
Un recipiente de microondas cónico se cargó con
(5-bromo-furan-2-il)-(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)-metanona
(84 mg, 0,281 mmol), ácido 2-tiofenoborónico
(43 mg, 0,337 mmol),
diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II)
(2,0 mg, 0,00281 mmol), carbonato de cesio (110 mg, 0,337 mmol) y
DME/H_{2}O/EtOH 7:3:2 (2,5 ml). La reacción se realizó en el
sintetizador de Smith a 160ºC durante 150 segundos. La mezcla de
reacción se filtró por una almohadilla de tierra de diatomeas y se
lavó con EtOAc (3x). Las capas de acetato de etilo combinadas se
lavaron con H_{2}O, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtraron y se concentraron para dar 70 mg de producto. La mezcla
se trató en el HPLC de fase inversa Gilson para dar la
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)-(5-tiofen-2-il-furan-2-il)-metanona
(33 mg, 39%) en forma de un aceite incoloro, sal de TFA. EM
(APCI+) 303 [M+1]+; RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta
12,55 (1H, s), 7,35 (2H, t), 7,11 (1H, dd), 6,50 (1H, d), 6,54 (1H,
s), 5,03-5,01 (1H, m), 4,27 (2H, s),
3,69-3,47 (6H, m), 2,46 (2H, s),
2,29-2,26 (2H, m).
Se agitaron ácido
5-(4-clorofenil)furan-2-carboxílico
(56 mg, 0,25 mmol), dihidrocloruro de
1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano (50 mg,
0,25 mmol), hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (34 mg, 0,25 mmol),
tetrafluoroborato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(81 mg, 0,25 ml) y diisopropiletilamina (0,17 ml, 125 mg, 1,0 mmol)
en N,N-dimetilformamida seca (2 ml) a temperatura
ambiente durante 42 horas. La mezcla de reacción se vertió
en solución de hidróxido sódico 1 N y se extrajo con acetato de
etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con NaOH 1 N (1x), agua
(4x), salmuera (1x), y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente
se separó a vacío para dar la
[5-(4-clorofenil)furan-2-il](1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)metanona
(76 mg, 92%) en forma de un semisólido de color beige. EM (APCI+)
331/333 [M+1]+: RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}):
\delta 7,83-7,74 (2H, d),
7,58-7,49 (2H, d), 7,18-7,11 (1H,
m), 7,11-7,04 (1H, m), 4,55-4,46
(1H, m), 3,97-3,68 (2H, m),
3,04-2,84 (6H, m), 2,09-1,89
(2H, m), 1,89-1,61 (2H, m).
Otro aspecto de la invención se refiere a una
composición farmacéutica para tratar o prevenir una afección o
trastorno ilustrados a continuación, que surge de una disfunción de
la neurotransmisión del receptor nicotínico de acetilcolina en un
mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende una cantidad
de un compuesto de fórmula I, uno de sus enantiómeros o una de sus
sales farmacéuticamente aceptable, eficaz en el tratamiento o
prevención de dicho trastorno o afección, mezclado con un diluyente
o vehículo inerte farmacéuticamente aceptable.
Para los usos mencionados anteriormente la
dosificación administrada variará, por supuesto, con el compuesto
usado, el modo de administración y el tratamiento deseado. Sin
embargo, en general, se obtienen resultados satisfactorios cuando
los compuestos de la invención se administran con una dosificación
diaria de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 20 mg por kg de
peso corporal del animal, preferiblemente dada en dosis divididas 1
a 4 veces al día o en forma de liberación sostenida. Para el hombre,
la dosis diaria total está en el intervalo de 5 mg a 1.400 mg, más
preferiblemente de 10 mg a 100 mg, y las formas de dosificación
unitaria para la administración oral comprenden de 2 mg a 1.400 mg
del compuesto mezclado con un vehículo o diluyente sólido o líquido
farmacéuticamente
aceptable.
aceptable.
Los compuestos de fórmula I, o uno de sus
enantiómeros, o sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden
usar solos o en forma de preparaciones medicinales adecuadas para la
administración enteral o parenteral. De acuerdo con un aspecto
adicional de la invención, se proporciona una composición
farmacéutica que incluye preferiblemente menos de 80% y más
preferiblemente menos de 50% en peso de un compuesto de la invención
mezclado con un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Los ejemplos de diluyentes y vehículos son:
- -
- para comprimidos y píldoras: lactosa, almidón, talco, ácido esteárico;
- -
- para cápsulas: ácido tartárico o lactosa;
- -
- para soluciones inyectables: agua, alcoholes, glicerina, aceites vegetales;
- -
- para supositorios: ceras o aceites naturales o endurecidos.
\vskip1.000000\baselineskip
También se proporciona un procedimiento para
preparar dicha composición farmacéutica que comprende mezclar los
ingredientes.
Un aspecto adicional de la invención es el uso
de un compuesto de acuerdo con la invención, uno de sus enantiómeros
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la fabricación
de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una o más de
las enfermedades o afecciones mencionadas en esta memoria; y un
método de tratamiento o profilaxis de una de las enfermedades o
afecciones mencionadas antes, que comprende administrar una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la
invención, o uno de sus enantiómeros o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable, a un paciente.
Los compuestos de acuerdo con la invención son
agonistas de los receptores nicotínicos de acetilcolina. Sin estar
limitado por la teoría, se cree que los agonistas del subtipo
\alpha_{7} del nAChR (receptor nicotínico de la acetilcolina)
deberían ser útiles en el tratamiento o profilaxis de trastornos
psicóticos y trastornos de deterioro intelectual, y tener ventajas
frente a compuestos que son o que también son agonistas del subtipo
\alpha_{4} del nAChR. Por lo tanto, se prefieren los compuestos
que son selectivos para el subtipo \alpha_{7} del nAChR. Los
compuestos de la invención están indicados como productos
farmacéuticos, en particular en el tratamiento o profilaxis de
trastornos psicóticos y trastornos de deterioro intelectual. Los
ejemplos de trastornos psicóticos incluyen esquizofrenia, manía y
depresión maniaca, y ansiedad. Los ejemplos de trastornos de
deterioro intelectual incluyen enfermedad de Alzheimer, deficiencia
de aprendizaje, deficiencia cognitiva, deficiencia de atención,
demencia con cuerpos de Lewy, pérdida de memoria, y trastorno por
déficit de atención con hiperactividad. Los compuestos de la
invención también pueden ser útiles como analgésicos en el
tratamiento del dolor (incluyendo dolor crónico) y en el
tratamiento o profilaxis de la enfermedad de Parkinson, enfermedad
de Huntington, síndrome de Tourette y trastornos neurodegenerativos
en los que hay una pérdida de sinapsis colinérgica. Los compuestos
pueden estar además indicados para el tratamiento o profilaxis del
desfase horario, para usar en la inducción de dejar de fumar, y
para el tratamiento o profilaxis de la adicción a la nicotina
(incluyendo la que resulta de la exposición a productos que
contienen nicotina).
También se cree que los compuestos de acuerdo
con la invención son útiles en el tratamiento y profilaxis de la
colitis ulcerativa y enfermedad del intestino irritable.
\newpage
La actividad farmacológica de los compuestos de
la invención se puede medir en los ensayos expuestos a
continuación:
Ensayo
A
Se homogeneizaron los hipocampos de rata en 20
volúmenes de tampón de homogeneización frío (HB: concentraciones de
los constituyentes (mM): tris(hidroximetil)aminometano
50; MgCl_{2} 1; NaCl 120; KCl 5: pH 7,4). El homogeneizado se
centrifugó durante 5 minutos a 1000 xg, el líquido sobrenadante se
guardó y el sedimento se volvió a extraer. El conjunto de los
líquidos sobrenadantes se centrifugó durante 20 minutos a 12000 xg,
se lavó y se volvió a suspender en HB. Las membranas
(30-80 \mug) se incubaron con
[^{125}I]\alpha-BTX 5 nM, BSA 1 mg/ml
(albúmina de suero bovino), fármaco de ensayo y CaCl_{2} 2 mM o
EGTA 0,5 mM
[etilenglicol-bis(\beta-aminoetiléter)]
durante 2 horas a 21ºC, y después se filtraron y se lavaron 4 veces
sobre filtros de fibra de vidrio Whatman (grosor C) usando un
cosechador de células Brandel. El tratamiento previo de los filtros
durante 3 horas con (BSA/PEI al 0,01% (polietilenimina)) al 1% en
agua, era crítico para los blancos de filtro bajos (0,07% de los
recuentos por minuto totales). La unión no específica se describió
por (-)-nicotina 100 \muM, y la unión específica
era normalmente 75%.
Ensayo
B
Usando un procedimiento modificado de
Martino-Barrows y Kellar (Mol. Pharm. (1987)
31:169-174), se homogenizó cerebro de rata (corteza
cerebral e hipocampo) como en el ensayo de unión de
[^{125}I]\alpha-BTX, se centrifugó
durante 20 minutos a 12.000 xg, se lavó dos veces y después
se volvió a suspender en HB que contenía fluorofosfato de
diisopropilo 100 \muM. Después de 20 minutos a 4ºC, las membranas
(aproximadamente 0,5 mg) se incubaron con
[^{3}H]-(-)-nicotino 3 nM, fármaco de ensayo,
atropina 1 \muM, y CaCl2 2 mM o EGTA 0,5 mM durante 1 hora a 4ºC,
y después se filtraron sobre filtros de fibra de vidrio Whatman
(grosor C) (previamente tratados durante 1 hora con PEI al 0,5%)
usando un cosechador de células Brandel. La unión no específica se
describió por el carbacol 100 \muM, y la unión específica era
normalmente 84%.
Los valores de CI_{50} y
pseudo-coeficientes de Hill (n_{H}) se calcularon
usando el programa de ajuste de curva no lineal ALLFIT (DeLean A,
Munson P. J. y Rodbard D (1977) Am. J. Physiol.,
235:E97-E102). Las curvas de saturación se
ajustaron a un modelo de un sitio, usando el programa de regresión
no lineal ENZFITTER (Leatherbarrow, R.J. (1987)), dando los valores
K_{D} de 1,67 y 1,70 nM para los ligandos
^{125}I-\alpha-BTX y
[^{3}H]-(-)-nicotina respectivamente. Los valores
de K_{i} se calcularon usando la ecuación general de
Cheng-Prusoff:
K_{i} =
[CI_{50}]/(2+([ligando]/K_{D}]^{n})^{1/n}
-1)
en la que se usó un valor de n=1
siempre que n_{H}< 1,5 y se usó un valor de n=2 cuando
n_{H}\geq 1,5. Las muestras se ensayaron por triplicado y
normalmente eran \pm 5%. Los valores de K_{i} se
determinaron usando 6 o más concentraciones de fármaco. Los
compuestos de la invención son compuestos con afinidades de unión
(K_{i}) menores de 10 \muM tanto en el ensayo A como el ensayo
B, lo que indica que se espera que tengan actividad terapéutica
útil.
Los compuestos de la invención tienen la ventaja
de que pueden ser menos tóxicos, ser más eficaces, ser de actuación
más larga, tener un intervalo de actividad más amplio, ser más
potentes, producir menos efectos secundarios, son absorbidos más
fácilmente o tienen otras propiedades farmacológicas útiles.
Claims (22)
1. Un compuesto de fórmula I:
en la
que:
A es un resto de fórmula II:
D es oxígeno o azufre;
E es un enlace sencillo, oxígeno, azufre o
NR^{3};
Ar^{1} es un anillo heterocíclico aromático de
5 ó 6 miembros, que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que no más de
uno de dichos heteroátomos es oxígeno o azufre, o
Ar^{1} es fenilo;
Ar^{2} es un anillo heterocíclico aromático de
5 ó 6 miembros, que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que no más de
uno de dichos heteroátomos es oxígeno o azufre, o
Ar^{2} es fenilo, o
Ar^{2} es un anillo carbocíclico aromático
condensando o anillo heterocíclico aromático condensado de 8 ó 9 ó
10 miembros, que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de
nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que no más de uno de dichos
heteroátomos es oxígeno o azufre, o un anillo carbocíclico aromático
de 8 ó 9 ó 10 miembros;
los anillos Ar^{1} y Ar^{2} están
sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de:
halógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo
C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, CN,
NO_{2}, CF_{3}NR^{1}R^{2}, CH_{2}NR^{1}R^{2},
OR^{2}, CH_{2}OR^{2} o CO_{2}R^{3};
R^{1} y R^{2} en cada caso se seleccionan
independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4},
arilo, heteroarilo, C(O)R^{3},
C(O)NHR^{3}, CO_{2}R^{3} o SO_{2}R^{3},
o
R^{1} y R^{2} combinados son
-(CH_{2})_{j}G(CH_{2})_{k}- en el que G
es oxígeno, azufre, NR^{3}, o un enlace;
a, b y c son cada uno 1 ó 2;
j es 2, 3 ó 4;
k es 0, 1 ó 2, y
R^{3} en cada caso se selecciona
independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4},
arilo o heteroarilo;
o uno de sus diastereoisómeros, enantiómeros o
sales farmacéuticamente aceptable.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en
el que D es oxígeno.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en
el que E es un enlace sencillo.
4. Un compuesto según la reivindicación 2, en
el que E es oxígeno o NR^{3}.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, en
el que A es
o uno de sus diastereoisómeros,
enantiómeros o sales farmacéuticamente
aceptable.
6. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que
Ar^{1} es un anillo heterocíclico aromático de
5 ó 6 miembros, que tiene 1 ó 2 heteroátomos
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que no más de
uno de dichos heteroátomos es oxígeno o azufre, o
Ar^{1} es fenilo,
o uno de sus diastereoisómeros, enantiómeros o
sales farmacéuticamente aceptable.
7. Un compuesto según la reivindicación 6, en
el que Ar^{1} es un anillo de benceno, anillo de furano o anillo
de tiofeno.
8. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que
Ar^{2} es un anillo heterocíclico aromático de
5 ó 6 miembros, que tiene 1 ó 2 heteroátomos
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que no más de
uno de dichos heteroátomos es oxígeno o azufre, o un fenilo,
o uno de sus diastereoisómeros, enantiómeros o
sales farmacéuticamente aceptable.
9. Un compuesto según la reivindicación 8, en
el que Ar^{2} es un anillo de benceno, anillo de furano, anillo de
tiofeno o anillo de piridina.
10. Un compuesto según la reivindicación 1, en
el que
los restos -EAr^{2} y C(=D)A en
Ar^{1} están colocados en una relación 1,3 uno con respecto al
otro;
o uno de sus diastereoisómeros, enantiómeros o
sales farmacéuticamente aceptable.
11. Un compuesto según la reivindicación 1, en
el que Ar^{1} o Ar^{2} está sustituido con 0 ó 1 sustituyentes
seleccionados de: halógeno, alquilo C_{1-4};
alquenilo C_{2-4}, alquinilo
C_{2-4}, CN, NO_{2}, NR^{1}R^{2},
CH_{2}NR^{1}R^{2}, OR^{3}, CH_{2}OR^{3}, CO_{2}R^{3}
o CF_{3};
o uno de sus diastereoisómeros, enantiómeros o
sales farmacéuticamente aceptable.
12. Un compuesto según la reivindicación 1, en
el que A es un resto de fórmula II:
D es oxígeno;
E es un enlace sencillo;
\newpage
Ar^{1} es un anillo heterocíclico aromático de
5 ó 6 miembros, que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que no más de 1
de dichos heteroátomos es oxígeno o azufre, o
Ar^{1} es fenilo
Ar^{2} es un anillo heterocíclico aromático de
5 ó 6 miembros, que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que no más de 1
de dichos heteroátomos es oxígeno o azufre, o
Ar^{2} es fenilo,
o uno de sus diastereoisómeros, enantiómeros o
sales farmacéuticamente aceptable.
13. Un compuesto de la reivindicación 12, en el
que Ar^{1} es un anillo de benceno, anillo de furano o anillo de
tiofeno.
14. Un compuesto según la reivindicación 1, que
tiene los grupos -EAr^{2} y -C(=O)A, situados en una
relación relativa 1,3 uno con respecto a otro, y en el que Ar^{2}
tiene 0 ó 1 sustituyentes seleccionados de: halógeno, alquilo
C_{1-4}, alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-4}, CN, NO_{2}, NR^{1}R^{2},
CH_{2}NR^{1}R^{2}, OR^{1}, CH_{2}OR^{1},
CO_{2}R^{3} o CF_{3};
o uno de sus diastereoisómeros, enantiómeros o
sales farmacéuticamente aceptable.
15. Un compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado de:
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(bifenil-3-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(3-(2-piridil)fenil)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(3-(3-piridil)fenil)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(3-(4-piridil)fenil)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(3-(furan-2-il)fenil)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(3-(furan-3-il)fenil)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(3-(tiofen-2-il)fenil)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(3-(tiofen-3-il)fenil)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(bifenil-4-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-(2-piridil)fenil)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-(3-piridil)fenil)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-(4-piridil)fenil)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-(furan-2-il)fenil)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-(furan-3-il)fenil)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-(tiofen-3-il)fenil)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-fenilfuran-2-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-(2-piridil)furan-2-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-(3-piridil)furan-2-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-(4-piridil)furan-2-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-(furan-2-il)furan-2-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-(furan-3-il)furan-2-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-(tiofen-2-il)furan-2-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-(tiofen-3-il)furan-2-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(2-feniltiofen-4-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(2-(2-piridil)tiofen-4-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(2-(3-piridil)tiofen-4-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(2-(4-piridil)tiofen-4-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(2-(furan-2-il)tiofen-4-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(2-(furan-3-il)tiofen-4-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(2-(tiofen-2-il)tiofen-4-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(2-(tiofen-3-il)tiofen-4-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-fenilfuran-2-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-(2-piridil)furan-2-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-(3-piridil)furan-2-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-(4-piridil)furan-2-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-(furan-2-il)furan-2-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-(furan-3-il)furan-2-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-(tiofen-2-il)furan-2-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-(tiofen-3-il)furan-2-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-feniltiofen-2-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-(2-piridil)tiofen-2-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-(3-piridil)tiofen-2-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-(4-piridil)tiofen-2-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-(furan-2-il)tiofen-2-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-(furan-3-il)tiofen-2-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-(tiofen-2-il)tiofen-2-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-(tiofen-3-il)tiofen-2-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(2-fenilfuran-4-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(2-(2-piridil)furan-4-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(2-(3-piridil)furan-4-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(2-(4-piridil)furan-4-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(2-(furan-2-il)furan-4-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(2-(furan-3-il)furan-4-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(2-(tiofen-2-il)furan-4-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(2-(tiofen-3-il)furan-4-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-feniltiofen-2-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-(2-piridil)tiofen-2-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-(3-piridil)tiofen-2-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-(4-piridil)tiofen-2-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-(furan-2-il)tiofen-2-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-(furan-3-il)tiofen-2-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-(tiofen-2-il)tiofen-2-il)metanona,
o
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-(tiofen-3-il)tiofen-2-il)metanona,
o uno de sus diastereoisómeros, enantiómeros o
sales farmacéuticamente aceptable.
16. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15, para usar en terapia.
17. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15, para usar como un medicamento.
18. Uso de un compuesto como se define en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o profilaxis de trastornos
psicóticos, trastornos de deterioro intelectual, enfermedades o
afecciones humanas en las que la activación del receptor nicotónico
\alpha7 es beneficiosa, enfermedad de Alzheimer, deficiencia de
aprendizaje, deficiencia cognitiva, deficiencia de atención, pérdida
de memoria, demencia con cuerpos de Lewy, trastorno por déficit de
atención con hiperactividad, ansiedad, esquizofrenia, manía o
depresión maniaca, enfermedad de Parkinson, enfermedad de
Huntington, síndrome de Tourette, trastornos neurodegenerativos en
los que hay una pérdida de sinapsis colinérgica, desfase horario,
dejar de fumar, adicción a la nicotina incluyendo la que resulta de
la exposición a productos que contienen nicotina, dolor, colitis
ulcerativa o síndrome del intestino irritable.
19. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de fórmula I, como se define en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15, junto con al menos un excipiente o
diluyente farmacéuticamente aceptable.
20. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula I, como se define en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15, que comprende:
hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula
VI:
en la que J representa halógeno o
sustituyente OSO_{2}CF_{3} en la posición del anillo Ar^{1} en
la que se forma el enlace con el anillo Ar^{2}, con un compuesto
organometálico de fórmula
VII;
VIIAr^{2}-M
en presencia de un catalizador
organometálico y
disolvente.
21. Un compuesto de fórmula VI:
en la
que:
Ar^{1} es un anillo de benceno, furano o
tiofeno;
J es halógeno o OSO_{2}CF_{3}, con la
condición de que cuando Ar^{1} sea un anillo de benceno, J sólo
puede representar halógeno o OSO_{2}CF_{3} en una posición meta
o para al grupo carboxamida; o uno de sus enantiómeros o sus sales
farmacéuticamente aceptables.
22. Un compuesto según la reivindicación 21,
seleccionado de:
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-bromofuran-2-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-bromotiofen-2-il)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(3-bromofenil)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-bromofenil)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(3-yodofenil)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-yodofenil)metanona;
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(4-bromotiofen-2-il)metanona;
y
(1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il)(5-bromotiofen-3-il)metanona;
o uno de sus enantiómeros o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable.
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