MXPA05001583A

MXPA05001583A - Biaril diazabicicloalcano amidas como agonistas de acetilcolina nicotinicos.

Info

Publication number: MXPA05001583A
Application number: MXPA05001583A
Authority: MX
Inventors: Glen Ernst
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2002-08-14
Filing date: 2003-08-13
Publication date: 2005-04-25
Also published as: DE60325234D1; EP1539765A1; HK1077571A1; SE0202430D0; CN100343256C; US20050239774A1; IL166416A0; JP2006507241A; CA2493920A1; AU2003248592A1; AU2003248592B2; ZA200501226B; ATE417049T1; NO20051259L; WO2004016617A1; EP1539765B1; BR0313234A; ES2316848T3; CN1678615A; NZ537882A

Abstract

La presente invencion se refiere a receptor de acetilcolina nicotinico de la formula (1) en donde D, Ar1, E y Ar2 son como se definen en la especificacion, enantiomeros, sales farmaceuticamente aceptables, metodos de produccion, composiciones farmaceuticas que lo contienen y metodos de uso del mismo en el tratamiento o profilaxis de trastornos psicoticos, trastornos de deterioro intelectual, mal de Alzheimer, deficit de aprendizaje, deficit de cognicion, deficit de atencion, perdida de memoria, demencia de cuerpo de Lewy, trastorno de hiperactividad por deficit de atencion, ansiedad, esquizofrenia, mania o depresion maniaca, mal de Parkinson, enfermedad de Huntington, sindrome de Tourette, trastornos neurodegenerativos en los cuales existe una perdida de sinapsis colinergica, "sindrome del cambio de franjas horarias", suspension de fumar, adiccion a nicotina, dolor, colitis ulcerativa o sindrome de intestino irritable.

Description

BIARIL DIAZABICICLOALCANO AMIDAS COMO AGONISTAS DE ACETILCOLINA NICOTINICOS Campo de la Invención Esta invención se refiere a diazabicicloalcano amidas o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, procesos para prepararlas, composiciones farmacéuticas que las contienen y su uso en terapia. La invención también se refiere a compuestos que son ligandos para receptores de acetilcolina nicotínicos (nAChRs) .

Antecedentes de la Invención El uso de compuestos los cuales enlazan receptores de acetilcolina nicotínicos en el tratamiento de un intervalo de trastornos que involucran la función colinérgica reducida tales como mal de Alzheimer, trastornos cognitivos o de atención, ansiedad, depresión, suspensión de fumar, neuroprotección, esquizofrenia, analgesia, síndrome de Tourette, y mal de Parkinson se ha discutido en McDonald et al. (1995) "Nicotinic Acetylcholine Receptors : Molecular Biology, Chemistry and Pharmacology" , Capítulo 5 en Annual Reports in Medicinal Chemistry, vol . 30, pp. 41-50, Academic Press Inc., San Diego, CA; y en Williams et al. (1994) "Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors" , Drug News & Perspectives, vol. 7, pp-; "205-223. Ref. 161577 Descripción Detallada de la Invención Se han inventado los compuestos de fórmula I : en donde : ? es una porción de la fórmula II: D es oxígeno o azufre; E es un enlace sencillo, oxígeno, azufre, o N 3; Ar1 es un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre donde no más de uno de los heteroátomos es oxígeno o azufre, o Ar1 es fenilo; Ar2 es un anillo heterocíclico aromático 5 ó 6 miembros que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre donde no más de uno de los heteroátomos es oxígeno o azufre, o Ar2 es fenilo, o Ar2 es un anillo heterocíclico aromático fusionado o anillo carbocíclico aromático fusionado de 8 ó 9 ó 10 miembros que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre donde no más de uno de los heteroátomos es oxígeno o azufre, o un anillo carbocíclico aromático de 8 ó 9 ó 10 miembros; los anillos Ar1 y Ar2 son sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de: halógeno, Ci_4alquilo, C2. 4alquenilo, C2-4alquinilo, C , N02, CF3, OR2, CH2OR2 o C02R3; R1 y R2 en cada caso independientemente se seleccionan de hidrógeno, Ci-4alguilo, arilo, heteroarilo, C(0)R3, C(0)NHR3, C02R3 o S02R3, o R1 y R2 en combinación son - (CH2) jG (CH2) k- donde G es oxígeno, azufre, NR3, o un enlace; a, b, y e son cada uno 1 ó 2 ; j es 2, 3 ó 4 k es 0, 1 ó 2, y R3 en cada caso se selecciona independientemente de hidrógeno, Ci-alquilo, arilo, o heteroarilo; o un diastereoisómero, enantiómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . Una modalidad de la invención comprende compuestos en donde D es oxígeno . Otra modalidad de la invención comprende compuestos en donde E es un enlace sencillo. Todavía otra ' modalidad de la invención comprende compuestos en donde E es oxígeno o NR3. Una modalidad particular de la invención comprende compuestos en donde A es 0 Un ÚiaStereOÍSÓmerO, enantiómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, Los compuestos particulares de la invención son aquellos en donde Ar1 es un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre donde no más de uno de los heteroátomos es oxígeno o azufre, o Ar1 es fenilo. Los compuestos particulares de la invención también son aquellos en donde Ar1 es un anillo de benceno, anillo de furano o anillo de tiofeno. Los compuestos particulares de la invención también son aquellos en donde Ar2 es un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre donde no más de uno de los heteroátomos es oxígeno o azufre, o un fenilo. Los compuestos particulares de la invención también son aquellos en donde Ar2 es un anillo de benceno, anillo de furano, anillo de tioferio";"o anillo de piridína.

Los compuestos particulares de la invención también son aquellos en donde las porciones -EAr2 y C(=D)A en Ar1 se colocan en una relación 1,3- con relación entre si. Los compuestos particulares de la invención también son aquellos en donde Ar1 o Ar2 es sustituido con 0 ó 1 sustituyentes seleccionados de: halógeno, Ci_4alquilo, C2-4alquenilo, C2-4alquinilo, CN, N02, NS R2 , CH2NR'LR2, OR3, CH2OR3, C02R3, y CF3. Los compuestos particulares de la invención también son aquellos en donde A es una porción de la fórmula II : D es oxígeno; E es un enlace sencillo,- Ar1 es un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno o azufre donde no más de 1 de los heteroátomos es oxígeno o azufre, o Ar1 es fenilo Ar2 es un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre donde no más de 1 de los heteroátomos es oxígeno o azufre, o Ar2 es fenilo; o un diastereoisómero, enantiómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Aún compuestos más particulares de la invención son aquellos en donde Ar1 es un anillo de benceno, anillo de furano o anillo de tiofeno. Los compuestos particulares de la invención también tienen los grupos -EAr2 y -C(=0)A, colocados en una relación 1,3- con relación entre si y en donde Ar2 tiene 0 ó 1 sustituyentes seleccionados de halógeno, Ci_4alquilo, C2_ 4alquenilo, C2.4alquinilo, CN, N02, NR¾2, CH2NR1R2 , OR1', Cí^OR1, C02R3, y CF3. Los compuestos particulares de la invención incluyen : (1 , 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (bifenil-3-il) metanona; (l,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il) (3- (2-piridil) fenil ) metanona ; (1 , 4-diazabiciclo [3.2.2]non-4-il) (3 - (3-piridil) fenil) metanona; (1 , 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (3- (4-piridil ) fenil ) metanona ,- (1,4-diazabiciclo [3.2.2]non-4-il) (3- (furan-2-il) fenil) metanona; (1 , 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (3- (furan-3-il) fenil) metanona; (1,4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (3- (tiofen-2-il) fenil) metanona; ( 1 , 4-diazabic clo [3.2.2] non- 4-il) (3- (tiofen-3-il) fenil) metanona; (1 , 4-diazabiciclo [3.2.2] non- 4-il) (bifenil-4-il)metanona; (l/4-diazal)iciclo[3.2.2]non- 4-il) (4-(2~ piridil) fenil ) metanona; (1 , 4-diazabiciclo [3.2.2] non- 4-il) (4- (3-piridil) fenil) metanona; (1 , 4-diazabiciclo [3.2.2] non4-il) (4- (4-piridil) fenil) metanona; (1, -diazabiciclo [3.2.2] non- 4-il) (4- (furan-2-il ) fenil ) metanona ; (1 , 4-diazabiciclo [3.2.2] non- 4-il) (4- (furan-3-il ) fenil ) metanona ; (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] non- 4-il) (4- (tiofen-2-il ) fenil ) metanona ; (1 , 4-diazabiciclo [3.2.2] non 4-il) (4- (tiofen-3-il ) fenil ) metanona ; (1 , 4-diazabiciclo [3.2.2] on 4-il) (5- fenilfuran-2-il) metanona; (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] non 4-il) (5- (2-piridil) furan-2-il) metanona; (1 , 4-diazabiciclo [3.2.2] non 4-il) (5- (3-piridil) furan-2-il ) me anona; (1,4 -diazabiciclo [3.2.2] non ¦4-il) (5- (4-piridil) furan-2-il) metanona; (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (5- (furan-2-il) furan-2-il) me anona; (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (5- (furan-3-il) furan-2-il) rae anona; (1, 4-diazabiciclo [3.2.2]non-4-il) (5 - (tiofen-2 -il ) furan-2 -il) metanona; (1, -diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (5- (tiofen-3-il) furan-2-il) metanona; (1 , 4-diazabiciclo [3.2.2]non-4-il) (5-feniltiofen-3-il) metanona de otra forma llamada (1, -diazabiciclo [3.2.2]non-4-íl) (2 feniltiofen-4-il) metanona; (1; -diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (5- (2 -piridil ) tiofen-3 -il) metanona de otra forma llamada (1,4 diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (2- (2-piridil) tio en-4-i1 ) metanona ; (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] ??-4-il) (5- ( 3 -piridil) tiofen-3 -il) metanona de otra forma llamada (1,4 diazabiciclo [3.2.2]non-4-il) (2- (3-piridil) tiofen-4-il) metanona; (1,4-diazabiciclo [3.2.2]non-4-il) (5- (4-piridil) tiofen-3-il) metanona de otra forma llamada (1,4 diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (2- (4-piridil) tiofen-4-il) metanona ; (1, -diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (5- (furan-2 -il) tiofen-3 -il) metanona de ' Otra forma llamada (1,4 diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (2- (furan-2-il) tiofen-4-il ) metanona ; (1,4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (5- (furan-3-il) tiofen-3-il)metanona de otra forma llamada (1,4 diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (2- (furan-3-il) tiofen-4-il) metanona; (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (5- (tiofen-2-il) tiofen-3-iDmetanona de otra forma llamada (1,4 diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (2- (tiofen-2-il) tiofen-4-il) metanona; (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (5- (tiofen-3-il) tiofen-3-il)metanona de otra forma llamada (1,4 diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (2 - (tiofen-3 -il ) tiofen-4 -il) metanona; (1 , 4-diazabiciclo [3.2.2]non-4-il) (4-fenilfuran-2-il) metanona; (1, 4-diazabiciclo [3.2.2]non-4-il) (4- (2-piridil) furan-2-il) metanona; (l,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il) (4- (3 -piridil) furan-2 -il ) metanona ; (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (4- (4-piridil) furan-2-il) metanona; (1, -diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (4- (furan-2-il) f ran-2-il) metanona; (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] ??-4-il) (4- (furan-3-il) furan-2-il) metanona; ' (1,4-diazabiciclo[3.2.2]???-4-il) (4- (tiofen-2-il)furan-2-il) metanona, y (1, -diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (4- (tiofen-3- il) furan-2-il ) metanona . Otros compuestos de la invención son: (1, -diazabiciclo [3.2.2]non-4-il) (5-feniltiofen-2-il ) metanona ; (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (5- (2-piridil) tiofen-2 - 11)metanona; (1 , 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (5- (3-piridil) iofen-2-il) metanona; (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (5- (4-piridil) tiofen-2-il ) metanona; (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (5- (furan-2-il) tiofen-2-il ) metanona ; (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (5- (furan-3-il) tiofen-2-il) metanona ,- (1 , 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (5- (tiofen-2 -il ) tiofen-2-il) metanona, y (1, -diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (5- (tiofen-3-il) tiofen-2-il) metanona. Todavía otros compuestos de la invención son: (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (2-fenilfuran-4-il) metanona; (1, 4-diazabiciclo [3.2.2]non-4-il) (2- (2-piridil) furan-4-il) metanona; (1 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (2- (3-piridil ) furan-4-il metanona/ (1 4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il) (2- (4-piridil) furan-4-il metanona ; (1 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (2- (furan-2-il) furan-4-il metanona; (1 4-diazabiciclo [3.2.2]non-4-il) (2- (furan-3-il) furan-4- il metanona; (1 4-diazabiciclo [3.2.2] non-4- il) (2- (tiofen-2 -il ) furan-4 il metanona; (1 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (2- (tiofen-3-il) furan-4 il metanona; (1 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (4-feniltiofen-2-il metanona; (1 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (4- (2-piridil) tiofen-2-il metanona; (1 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (4- (3-piridil) iofen-2-il metanona; (1 4-diazabiciclo [3.2.2] non-4-il) (4- (4-piridil) tiofen-2-il metanona; (1 4-diazabiciclo [3.2.2] non-4-il) (4- (furan-2-il) tiofen-2 il metanona ,- (1 4-diazabiciclo [3.2.2] non-4-il) (4- (furan-3 -il) tiofen-2 il metanona; (1 4-diazabiciclo [3.2.2] nbn-4-il) (4- (tiofen-2-il) tiofen-il) metanon , y (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (4- (tiofen-3-il) tiofen-2-il) metanona . Todas las modalidades y formas particulares de la invención incluyen todos los diastereoisómeros, enantiómeros y derivados farmacéuticamente aceptables y sales de compuestos de estos. Los compuestos de la invención son ligandos potentes para receptores de acetilcolina nicotínicos. Los derivados farmacéuticamente aceptables incluyen solvatos y sales. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula I pueden formar sales de adición de ácido con ácidos, tales como los ácidos farmacéuticamente aceptables, convencionales, por ejemplo, ácidos maleico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, acético, fumárico, salicílico, cítrico, láctico, mandélico, tartárico, y metansulfónico . Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento o profilaxis de condiciones o enfermedades humanas en las cuales la activación del receptor nicotínico ?? es benéfica así como en el tratamiento o profilaxis de trastornos psicóticos o trastornos de deterioro intelectual. Los ejemplos de tales condiciones, enfermedades o trastornos son mal de Alzheimer, déficit de aprendizaje, déficit de cognición, déficit de atención, pérdida de memoria, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, ansiedad, esquizofrenia, manía o depresión maníaca, mal de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, trastornos neurodegenerativos en los cuales existe pérdida de sinapsis colinérgica, "síndrome del cambio de franjas horarias", suspensión de fumar, adicción nicotínica incluyendo aquella resultante de la exposición a productos que contienen nicotina, dolor, colitis ulcerativa y enfermedad de intestino irritable. Como se usa en la presente, a menos que se indique de otra forma, "Ci- alquilo" incluye pero no se limita a porciones de metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, i-propilo, i-butilo, t-butilo, s-butilo, si están solos o son parte de otro grupo, los grupos C1.4alquilo pueden ser de cadena recta o ramificados, y los grupos C3.4alquilo incluyen las porciones de alquilo cíclico, ciclopropilo y ciclobutilq. Los grupos alquilo referidos en la presente pueden tener 1, 2 ó 3 sustituyentes halógeno. Como se usa en la presente, a menos que se indique de otra forma, "C2-4alquenilo" incluye pero no se limita a 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo y 3-butenilo. Como se usa en la presente, a menos que se indique de otra forma, "C2-4alquinilo" incluye pero no se limita a etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo y 3-butinilo. Como se usa en la presente, a menos que se indique de otra forma, arilo se refiere a un anillo fenilo el cual puede tener 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, Ci~ 4alquilo, C2_4alquenilo, C2.4alquinilo, Ci_4alguilo, C , N02, y CF3.

Como se usa en la presente, a menos que se indique de otra forma, heteroarilo se refiere a un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno y azufre, siempre que los anillos heteroaromáticos contengan al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno, o azufre. Como se usa en la presente, a menos que se indique de otra forma, halógeno se refiere a flúor, cloro, bromo, o yodo. Métodos de Preparación En los esquemas de reacción y texto que siguen, A, E, Ar1, y Ar2 a menos que se indique de otra forma, son como se definieron anteriormente para la fórmula I . Los compuestos de la fórmula I en los cuales E representa un enlace sencillo se pueden preparar de acuerdo con los métodos resumidos en el esquema de reacción 1.

Esquema de reacción 1 Los compuestos de la fórmula I en donde D es OXÍgenO y E eS Un enlace Sencillo se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula VI en donde J es un halógeno o un sustituyente OS02CF3 en la posición del anillo Ar1 en el cual el enlace al anillo Ar2 se forma, por la reacción con un compuesto organometálico apropiado de la fórmula VII en la presencia de un catalizador organometálico adecuado y solvente. Los compuestos adecuados de la fórmula VII incluyen ácidos borónicos, en los cuales M es B(0H')2 y compuesto organoestaño, en los cuales M es un grupo trialquilestanilo adecuado, por ejemplo trimetilestanilo o tri-n-butilestanilo . Los catalizadores organometálicos adecuados incluyen complejos de paladio(O), por ejemplo tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) o una combinación de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) y un ligando de triarilfosfina o triarilarsina adecuado, por ejemplo trifenilfosfina, tri (o-tolil ) fosfina o trifenilarsina . Los solventes adecuados incluyen solventes de éter inertes, por ejemplo 1 , 2-dimetoxiétano, tetrahidrofurano, o 1,4-dioxano, o alcoholes, tal como etanol, o mezclas de los mismos. Si el compuesto de la fórmula VII es un ácido borónico, la presencia de una base adecuada además de los otros reactivos es preferida. Las bases adecuadas incluyen carbonato de sodio, carbonato de cesio, e hidróxido de bario. La reacción se realiza"" a una temperatura de 0-120°C, y preferiblemente a una temperatura de 60-120°C. Los compuestos de la fórmula I en donde D es oxígeno y E es un enlace sencillo también se pueden preparar a partir de compuestos organometálicos de la fórmula VIII por la reacción con un compuesto de la fórmula IX en la cual J es un halógeno o OS02CF3 en la presencia de un catalizador organometálico adecuado y solvente. Los compuestos de la fórmula VIII incluyen ácido borónicos, en los cuales es B(OH)2 y compuestos organoestaño , en los cuales M es un grupo trialquilestanilo adecuado, por ejemplo trimetilestanilo o tri-n-butilestanilo . Los catalizadores organometálicos adecuados incluyen complejos de paladio (0) , por ejemplo tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) o una combinación de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) y un ligando triarilfosfina o triarilarsina adecuado, por ejemplo, trifenilfosfina, tri (o-tolil) fosfina o trifenilarsina . Los solventes adecuados incluyen solventes de éter inertes, por ejemplo 1 , 2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, o 1,4-dioxano, o alcoholes, tal como etanol, o mezclas de los mismos . Si el compuesto de la fórmula VIII es un ácido borónico, la presencia de una base adecuada además de los otros reactivos es preferida. Las bases adecuadas incluyen carbonato de sodio, carbonato de cesio, e hidróxido de. bario.

La reacción se realiza a una temperatura de 0-120°C, y preferiblemente a una temperatura de 60-120°C. Los compuestos de la fórmula I en donde D es oxígeno y E es un enlace sencillo también se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula X por la reacción con un compuesto adecuado de la fórmula XI, en donde L es un grupo saliente adecuado, usando un procedimiento de acilación adecuado. Los grupos salientes L adecuados incluyen: OH, halógeno, Oalquilo, Oarilo, OCOalquilo, OCOarilo. Un procedimiento de acilación adecuado involucra el tratamiento de un compuesto de la fórmula X con un compuesto de la fórmula XI a 0-120°C en un solvente adecuado. La presencia de una base, o, cuando Y=OH, un agente de acoplamiento, también puede ser necesaria para que ocurra la reacción. Las bases adecuadas para la reacción incluyen: 4-(N,N-dimetilamino) iridina, piridina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina . La base preferida es N,N-diisopropiletiiamina. Los agentes de acoplamiento adecuados cuando L=OH incluyen: carbodiimidas , por ejemplo clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida o 1,3-diciclohexilcarbodiimida ; reactivos de fosfonio, por ejemplo hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio o hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitripirrolidinofosfonio; y reactivos de uronio, por ejemplo tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-?,?,?' ,?' , -tetrame iluronio . El agente de acoplamiento preferido es tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-?,?,?' ,?' -tetrametiluronio . Los solventes adecuados para la reacción incluyen N, -dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, o cloroformo. El solvente preferido es N,N-dimetilformamida . La reacción preferiblemente se realiza a una temperatura de 0-50 °C, y muy preferiblemente a una temperatura de 20-30°C. Los compuestos de la fórmula I en los cuales D es azufre y E es un enlace sencillo se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula I en los cuales D es oxígeno y E es un enlace sencillo por la reacción con un sulfuro adecuado en un solvente adecuado. Los sulfuros preferidos son sulfuros de fósforo, en particular dímero de sulfuro de 4-metoxifeniltionofosfina ("Reactivo de Lawesson"), y pentasulfuro de difósforo. Los solventes adecuados para la reacción incluyen solventes de hidrocarburo arilo, por ejemplo tolueno o xileno. La reacción se realiza a una temperatura de 0-200°C, y preferiblemente a una temperatura de 50-180°C. Ciertos compuestos de la fórmula VI en donde J es halógeno se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula VI en donde J es hidrógeno por la reacción con un agente de halogenación adecuado en un solvente adecuado. Los agentes de halogenación adecuados incluyen bromo. Los solventes adecuados incluyen ácido acético. La reacción preferiblemente se realiza a una temperatura de 0-50°C, y muy preferiblemente a una temperatura de 0-25°C. Los compuestos de la fórmula VI en donde J es OS02CF3 se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula VI en donde J es OH por la reacción con anhídrido trifluorometansulfónico u otro agente de trifluorometansulfonilación en la presencia de una base y un solvente adecuado. Las bases adecuadas incluyen piridina, y 2 , 6-di-t-butilpiridina . La reacción preferiblemente se realiza a una temperatura de -78 a 120°C, y muy preferiblemente a una temperatura de -78 a 0°C. Los compuestos de la fórmula VI en donde J es hidrógeno, halógeno, OH, o OS02CF3 se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula X por la reacción con un compuesto adecuado de la fórmula XII, en donde L es un grupo saliente adecuado y J es hidrógeno, halógeno, OH, o OS02CF3, usando un procedimiento de acilación adecuado. Los grupos salientes L adecuados incluyen: OH, halógeno, Oalguilo, Oarilo, OCOalquilo, OCOarilo. Un procedimiento de acilación adecuado involucra el tratamiento de un compuesto de la fórmula X con un compuesto de la fórmula XII a 0-120°C en un solvente adecuado. La presencia de una base, o, cuando L=OH, un agente de acoplamiento, también puede ser necesaria para que ocurra la reacción. "Las bases adecuadas para la reacción incluyen: 4- [N, -dimetilamino) piridina, piridina, trietilamina, N, -diisopropiletilamina . La base preferida es ?,?-diisopropiletilamina. Los agentes de acoplamiento adecuados cuando Y=0H incluyen: carbodiimidas , por ejemplo clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida o 1 , 3-diciclohexilcarbodiimida; reactivos de fosfonio, por ejemplo hexafluoro osfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio o hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitripirrolidinofosfonio; y reactivos de uronio, por ejemplo tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-?,?,?' ,?' , -tetrametiluronio. El agente de acoplamiento preferido es tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-?,?,?' ,?' -tetrametiluronio. Los solventes adecuados para la reacción incluyen N, N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano , o cloroformo. El solvente preferido es N,N-dimetilformamida . La reacción preferiblemente se realiza a una temperatura de 0-50°C, y muy preferiblemente a una temperatura de 20-30 °C. Los compuestos de la fórmula VIII en la cual M es B(0H)2 se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula VI en la cual J es hidrógeno, halógeno, o 0S02CF3 por métodos conocidos por un experto en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula VI en la cual J ' es hidrógeno o halógeno se pueden convertir a compuestos de la fórmula VIII en la cual M es B(OH)2~~"vía la conversión a los compuestos arillitio o arilraagnesio correspondientes seguido por ' la reacción con trimetilborato e hidrólisis subsiguiente del éster de borato resultante. La reacción se realiza en un solvente inerte adecuado, por ejemplo, tetrahidrofurano . Alternativamente, los compuestos de la fórmula VI en donde J es halógeno o OS02CF3 se pueden convertir a compuestos de la fórmula VIII en la cual M es B(OH)2 vía la reacción con bis (pinacolato) diboro y un catalizador organometálico, seguido por hidrólisis del éster de borato resultante. Para que los procedimientos típicos efectúen tales conversiones, véase, por ejemplo, Organic Syntheses, 1963, Coll. Vol . 4, 68; J". Org. Chem. 1995, 60, 7508. Los compuestos de la fórmula VIII en la cual M es un grupo trialquilestanilo se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula VI en la cual J es hidrógeno, halógeno, o OS02CF3 por métodos conocidos por un experto en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula VI en la cual J es hidrógeno o halógeno se pueden convertir a compuestos de la fórmula VIII en la cual M es un grupo trialquilestanilo vía la conversión a los compuestos arillitio o arilmagnesio correspondientes seguido por la reacción con un haluro de trialquilestanilo apropiado. La reacción se realiza en un solvente inerte adecuado, por ejemplo, tetrahidrofurano. La reacción se realiza a una temperatura de -78°C a" 2D°C, preferiblemente de -78°C a 0°C.

Alternativamente, los compuestos de la fórmula VI en donde J es halógeno o OS02CF3 se pueden convertir a compuestos de la fórmula VIII en la cual M es un grupo trialguilestanilo vía la reacción con bis (trialquilestaño) apropiado. La reacción se realiza en un solvente inerte adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano, en la presencia de un catalizador organometálico adecuado, por ejemplo tetraquis (trifenilfosfina) . La reacción se realiza a una temperatura de 0°C a 150°C, preferiblemente de 20°C a 100°C. Los compuestos de la fórmula VIII en donde M es B(0H)2 o un grupo trialguilestanilo se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula X por la reacción con un compuesto adecuado de la fórmula XIII, en donde L es un grupo saliente adecuado M es B(0H)2 o un grupo trialquilestanilo, usando un procedimiento de acilación adecuado. Los grupos salientes L adecuados incluyen: OH, halógeno, Oalquilo, Oarilo, OCOalquilo, OCOarilo. Un procedimiento de acilación adecuado involucra el tratamiento de un compuesto de la fórmula X con un compuesto de la fórmula XIII a 0-120°C en un solvente adecuado. La presencia de una base, o, cuando L=OH, un agente de acoplamiento, también puede ser necesaria para que ocurra la reacción. Las bases adecuadas para la reacción incluyen: 4- (?,?-dimetilamino) piridina, piridina, trietilamina, N, -diisopropiletilamina . La base preferida es N, N-diisopropiletilamina."" Los agentes de acoplamiento adecuados cuando L=OH incluyen: carbodiimidas , por ejemplo clorhidrato de 1- (3 -dimetilaminopropil-3 -etilcarbodiimida o 1 , 3 -diciclohexilcarbodiimida; reactivos de fosfonio, por ejemplo hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio o hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitripirrolidinofosfonio; y reactivos de uronio, por ejemplo tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-?,?,?' ,?' , -tetrametiluronio . El agente de acoplamiento preferido es tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-N, N, 1 , N 1 -tetrametiluronio . Los solventes adecuados para la reacción incluyen ?,?-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, o cloroformo. El solvente preferido es N,N-dimetilformamida . La reacción preferiblemente se realiza a una temperatura de 0-50°C, y muy preferiblemente a una temperatura de 20-30°C. Los compuestos de la fórmula XI se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula XII en donde J es un halógeno o sustituyente OS02CF3 en la posición del anillo Ar1 en el cual el enlace al anillo Ar2 se forma, por la reacción con un compuesto organometálico apropiado de la fórmula VII en la presencia de un catalizador organometálico adecuado y solvente. Los compuestos adecuados de la fórmula VII incluyen ácidos borónicos, en los cuales M es B(OH)2 y compuestos organoestaño, en los cuales es un grupo trialquilestanilo adecuado, por ejemplo trimetilestanilo o tri-n-butilestanilo .

Los catalizadores organometálicos adecuados incluyen complejos de paladio(O), por ejemplo tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) o una combinación de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) y un ligando de triarilfosfina o triarilarsina adecuado, por ejemplo trifenilfosfina, tri (o-tolil) fosfina o trifenilarsina . Los solventes adecuados incluyen solventes de éter inertes, por ejemplo 1 , 2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, o 1, -dioxano, o alcoholes, tal como etanol, o mezclas de los mismos. Si el compuesto de la fórmula VII es un ácido borónico, la presencia de una base adecuada además de los otros reactivos es preferida. Las bases adecuadas incluyen carbonato de sodio, carbonato de cesio, e hidróxido de bario. La reacción se realiza a una temperatura de 0-120°C, y preferiblemente a una temperatura de 60-120°C. Los compuestos de la fórmula XI también se pueden preparar a partir de compuestos organometálicos de la fórmula XIII por la reacción con un compuesto de la fórmula IX en la cual J es un halógeno o OS02CF3 en la presencia de un catalizador organometálico adecuado y . solvente. Los compuestos adecuados de la fórmula XIII incluyen ácidos borónicos, en los cuales M es B(0H)2 y compuestos organoestaño , en los cuales M es un grupo trialquilestanilo adecuado, por ejemplo trimetilestanilo o tri-n-butilestanilo . Los catalizadores organometálicos adecuados incluyen complejos de paladio(O), por ejemplo tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0) o una combinación de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) y un ligando de triarilfosfina o triarilarsina adecuado, por ejemplo trifenilfosfina, tri (o-tolil) fosfina o trifenilarsina . Los solventes adecuados incluyen solventes de éter inertes, por ejemplo 1 , 2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, o 1,4-dioxano, o alcoholes, tal como etanol, o mezclas de los mismos. Si el compuesto de la fórmula VIII es un ácido borónico, la presencia de una base adecuada además de los otros reactivos es preferida. Las bases adecuadas incluyen carbonato de sodio, carbonato de cesio, e hidróxido de bario. La reacción se realiza a una temperatura de 0-120°C, y preferiblemente a una temperatura de 60-120°C. Los compuestos de la fórmula VII y compuestos de la fórmula XIII ya sea están comercialmente disponibles, o se pueden preparar por métodos conocidos por un experto en la técnica. En particular, los métodos son conocidos por un experto en la técnica para la conversión de haluros de arilo o haluros de heteroarilo a ácidos aril o heteroaril borónicos o aril o heteroaril trialquilestananos , proporcionando métodos para la conversión de compuestos de la fórmula IX en la cual J es halógeno a compuesto de la fórmula XIII. Por ejemplo, los ácidos borónicos se pueden sintetizar a partir de haluros de arilo o "heteroarilo vía la conversión a los compuestos arillitio o arilmagnesio seguido por la reacción con trimetilborato , o vía la reacción con bis (pinacolato) diboro y un catalizador organometálico, seguido por hidrólisis del éster de borato resultante (véase, por ejemplo, Organic Syntheses, 1963, Coll . Vol . 4, 68; J. Org. Chem. 1995, 60, 7508). Los trialguilestananos se pueden sintetizar a partir de haluros de arilo o heteroarilo vía la conversión a compuestos arillitio o arilmagnesio seguido por la reacción con el clorotrialquilestaño apropiado, o vía la reacción con el bis (trialquilestaño) apropiado y un catalizador organometálico. Los compuestos de la fórmula I en la cual E es oxígeno, azufre, o NR3 se pueden preparar de acuerdo con los métodos resumidos en el esquema de reacción 2.

Esquema de reacción 2 Los compuestos de la fórmula I en donde D es oxígeno y E es NR3 se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula VI en donde J es un halógeno o un sustituyente OS02CF3 en la posición del anillo Ar1 en el cual el enlace al anillo Ar2 se forma, por la reacción con una amina apropiada de la fórmula XIV en la cual EH es HR3. La reacción se puede realizar por calentamiento en un solvente inerte en la presencia de una base fuerte adecuada. Los solventes inertes adecuados incluyen solventes de éter, por ejemplo tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1 , 2 -dimetoxietano , o di (2-metoxietil) éter, un solvente de hidrocarburo, por ejemplo benceno o tolueno, o un solvente de amida, por ejemplo dimetilformamida, o N-metil-2-pirrolidinona . El solvente preferido es tetrahidrofurano. Las bases fuertes adecuadas incluyen bases de amida o alcóxido de metal álcali, por ejemplo t-butóxido de sodio o t-butóxido de potasio, bis (trimetilsilil) amida de litio, o diisopropilamida de litio. La base fuerte preferida es t-butóxido de sodio. La reacción puede requerir, y preferiblemente se realiza en, la presencia de un catalizador organometálico. Los catalizadores organometálicos adecuados incluyen' complejos de paladio (0) con un ligando de fosfina adecuado, preferiblemente un ligando de triarilfosfina, y muy preferiblemente un ligando de triarilfosfina bidentado. Los ligandos preferidos incluyen 2,2 ' -bis (difenilfosfino) -1, 11 -binaftil o 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno . El catalizador se puede sintetizar por la combinación de una fuente de paladio (0) adecuada, por ejemplo tris (dxbencilidenacetona) dipaladio (0) , con el ligando de fosfina, y puede ser ya sea pre-formado o formado in situ incluyendo la fuente de paladio y ligando de fosfina en la mezcla de reacción. La reacción se realiza a una temperatura de 0-150°C, y preferiblemente a una temperatura de 60-120°C. Los compuestos de la fórmula I en donde D es oxígeno y E es R3 también se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula IX en donde J es un halógeno o sustituyente OS02CF3 en la posición del anillo Ar2 en el cual el enlace al nitrógeno se forma, por la reacción con una amina apropiada de la fórmula XV en la cual EH. es HR3-. La reacción se puede realizar por calentamiento en un solvente inerte en la presencia de una base fuerte adecuada. Los solventes inertes adecuados incluyen solventes de éter, por ejemplo tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1, 2-dimetoxietano, o di (2-metoxietil) éter, un solvente de hidrocarburo, por ejemplo benceno o tolueno, o un solvente de amida, por ejemplo dimetilformamida, o N-metil-2-pirrolidinona. El solvente preferido es tetrahidrofurano . Las bases fuertes adecuadas incluyen bases de amida o alcóxido de metal álcali, por ejemplo t-butóxido de sodio o t-bu óxido de potasio, bis (trimetilsilil) amida de litio, o diisopropilamida de litio. La base fuerte preferida es t-butóxido de sodio. La reacción puede requerir, --"y preferiblemente se realiza en, la presencia de un catalizador organometálico. Los catalizadores organometálicos adecuados incluyen complejos de paladio (0) con un ligando de fosfina adecuado, preferiblemente un ligando de triarilfosfina, y muy preferiblemente un ligando de triarilfosfina bidentado. Los ligandos preferidos incluyen 2 , 2 ' -bis (difenilfosfino) -1, 1 ' -binaftil o 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno . El catalizador se puede sintetizar por la combinación de una fuente de paladio (0) adecuada, por ejemplo tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) , con el ligando de fosfina, y puede ser ya sea pre-formado o formado in situ incluyendo la fuente de paladio y ligando de fosfina en la mezcla de reacción. La reacción se realiza a una temperatura de 0-150°C, y preferiblemente a una temperatura de 60-120°C. Los compuestos de la fórmula 1 en donde D es oxígeno y E es oxígeno o azufre se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula VI en donde J es un halógeno o sustituyente OS02CF3 en la posición del anillo Ar1 en el cual el enlace al oxígeno se forma, por la reacción con compuesto apropiado de la fórmula XIV en la cual EH es OH o SH. La reacción se puede realizar por calentamiento en un solvente inerte en la presencia de una base adecuada. La reacción puede requerir, y preferiblemente se realiza en, la presencia de un catalizador. Los solventes inertes adecuados incluyen solventes de éter, por ejemplo tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxiet no, o di (2-metoxietil) éter, un solvente de amida, por ejemplo dimetilformamida, o N-metil-2-pirrolidinona, o un solvente aromático heterocíclico básico, por ejemplo piridina. El solvente preferido es piridina. Las bases adecuadas incluyen alcóxidos de metal álcali, o carbonatos de metal álcali, por ejemplo carbonato de potasio. Los catalizadores organometálicos adecuados incluyen cobre o sus sales, preferiblemente sales de cobre (I), y muy preferiblemente yoduro de cobre (I) . La reacción se realiza a una temperatura de 0-150°C, y preferiblemente a una temperatura de 100-150°C. Los compuestos de la fórmula I en donde D es oxígeno y E es oxígeno o azufre también se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula IX en donde J es un halógeno o sustituyente OS02CF3 en la posición del anillo Ar2 en el cual el enlace al nitrógeno se forma, por la reacción con un compuesto apropiado de la fórmula XV en la cual EH es OH o SH. La reacción se puede realizar por calentamiento en un solvente inerte en la presencia de una base adecuada. La reacción puede requerir, y preferiblemente se realiza en, la presencia de un catalizador. Los solventes inertes adecuados incluyen solventes de éter, por ejemplo tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, o di (2-metoxietil) éter, un solvente de amida, por ejemplo N,N-dimetilformamida, o N-metilpirrolidinona, o un' solvente aromático heterocíclico básico, por ejemplo piridina. El solvente preferido es piridina. Las bases adecuadas incluyen alcóxidos de metal álcali, o carbonatos de metal álcali, por ejemplo carbonato de potasio. Los catalizadores organometálicos adecuados incluyen cobre o sus sales, preferiblemente sales de cobre (I) , y muy preferiblemente yoduro de cobre (I) . La reacción se realiza a una temperatura de 0-150°C, y preferiblemente a una temperatura de l00-150°C. Los compuestos de la fórmula I en donde D es oxígeno y E es oxígeno, azufre, o NR3 también se pueden preparar a partir de compuestos de · la fórmula X por la reacción con un compuesto adecuado de la fórmula XVI, en donde E es oxígeno, azufre, o NR3 y L es un grupo saliente adecuado, usando un procedimiento de acilación adecuado. Los grupos salientes L adecuados incluyen: OH, halógeno, Oalquilo, Oarilo, OCOalquilo, OCOarilo. Un procedimiento de acilación adecuado involucra el tratamiento de un compuesto de la fórmula X con un compuesto de la fórmula XI a 0-120°C en un solvente adecuado. La presencia de una base, o, cuando Y=OH, un agente de acoplamiento, también puede ser necesaria para que ocurra la reacción. Las bases adecuadas para la reacción incluyen: 4- (?,?-dimetilamino) piridina, piridina, trietilamina, N, -diisopropiletilamina . La base preferida es ?,?-diisopropiletilamina. Los agentes' de acoplamiento adecuados cuando L=0H incluyen: carbodiimidas , por ejemplo clorhidrato de 1- (3 -dimetilaminopropil-3 -etilcarbodiimida o 1 , 3 -diciclohexilcarbodiimida; reactivos de fosfonio, por ejemplo hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilatnino) fosfonio o hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitripirrolidinofosfonio; y reactivos de uronio, por ejemplo tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-?,?,?' ,?' , -tetrametiluronio . El agente de acoplamiento preferido es tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-?,?,?' ,?' -tetrametiluronio. Los solventes adecuados para la reacción incluyen N, N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, o cloroformo. El solvente preferido es N,N-dimetilformamida . La reacción preferiblemente se realiza a una temperatura de 0-50 °C, y muy preferiblemente a una temperatura de 20-30°C. Los compuestos de la fórmula XV en donde EH es OH, SH, o NHR3 se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula X por la reacción con un compuesto adecuado de la fórmula XVII, en donde L es un grupo saliente adecuado y EH es OH, SH o NHR3, usando un procedimiento de acilación adecuado. Los grupos salientes L adecuados incluyen: OH, halógeno, Oalquilo, Oarilo, OCOalguilo, OCOarilo. Un procedimiento de acilación adecuado involucra el tratamiento de un compuesto de la fórmula X con un compuesto de la fórmula XVII a 0-120°C en un solvente adecuado. La presencia de una base, o, cuando1 L=OH, un agente de acoplamiento, también puede ser necesaria para que ocurra la reacción. Las bases adecuadas para la reacción incluyen: 4- (N,N-dimetilamino) p ridina, piridina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina. La base preferida es N,N-diisopropiletilamina . Los agentes de acoplamiento adecuados cuando L=OH incluyen: carbodiimidas , por ejemplo clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida o 1,3-diciclohexilcarbodiimida; reactivos de fosfonio, por ejemplo hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio o hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitripirrolidinofosfonio; y reactivos de uronio, por ejemplo tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-?,?,?' ,?' , -tetrametiluronio. El agente de acoplamiento preferido es tetrafluoroborato de O-benzotriazol- 1-il-?,?,?' ,?' -tetrametiluronio. Los solventes adecuados para la reacción incluyen N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, o cloroformo. El solvente preferido es N,N-dimetilformamida. La reacción preferiblemente se realiza a una temperatura de 0-50°C, y muy preferiblemente a una temperatura de 20-30°C. Los compuestos de la fórmula I, XIV, XV o XVII en la cual E es NR3 y R3 es un grupo alquilo se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula correspondiente en donde R3 es hidrógeno por un procedimiento de alquilación adecuado. Los procedimientos dé alquilación típicos incluyen tratamiento con un haluro de alquilo apropiado o éster de sulfonato y base, por ejemplo hidruro de sodio, en un solvente adecuado, por ejemplo N, -dimetilformamida, o alquilación reductiva usando la cetona o aldehido apropiado con untamente con un agente de reducción adecuado en la presencia de un catalizador ácido y en un solvente inerte. El método preferido es alquilación reductiva. Los agentes de reducción adecuados incluyen borohidruro de sodio y cianoborohidruro de sodio. El agente de reducción preferido es borohidruro de sodio. Los solventes inertes adecuados incluyen agua, metanol o etanol . El solvente preferido es metanol . Los catalizadores ácidos adecuados incluyen ácido 'acético o cloruro de zinc. El catalizador ácido preferido es ácido acético. La reacción usualmente se conduce a una temperatura de 0-100°C, y preferiblemente a 20-65°C. Los compuestos de la fórmula I, XIV, XV o XVII en la cual E es NR3 y R3 es un grupo arilo o heteroarilo se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula correspondiente en donde 3 es hidrógeno por la reacción con un haluro aromático o heteroaromático apropiado o trifluorometansulfonato . La reacción se puede realizar por calentamiento en un solvente inerte en la presencia de una base fuerte adecuada. Los solventes inertes adecuados incluyen solventes de éter, por ejemplo tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1 , 2 -dimetoxietano, o di (2-metoxietil) éter, un solvente de hidrocarburo, por ejemplo benceno o tolueno, o un solvente de amida, por ejemplo ?,?-dimetilformamida, o N-metil-2-pirrolidinona. El solvente preferido es tetrahidrofurano . Las bases fuertes adecuadas incluyen bases de amida o alcóxido de metal álcali, por ejemplo t-butóxido de sodio o t-butóxido de potasio, bis (trimetilsilil) amida de litio, o diisopropilamida de litio. La base fuerte preferida es t-butóxido de sodio. La reacción puede requerir, y preferiblemente se realiza en, la presencia de un catalizador organometálico. Los catalizadores organometálicos adecuados incluyen complejos de paladio (0) con un ligando de fosfina adecuado, preferiblemente un ligando de triarilfosfina, y muy preferiblemente un ligando de triarilfosfina bidentado. Los ligandos preferidos incluyen 2 , 2 ' -bis (difenilfosfino) -1 , 1 ' -binaftil o 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno . El catalizador se puede sintetizar por la combinación de una fuente de paladio (0) adecuada, por ejemplo tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), con el ligando de fosfina, y puede ser ya sea pre-formado o formado in situ incluyendo la fuente de paladio y ligando de fosfina en la mezcla de reacción. La reacción se realiza a una temperatura de 0-150°C, y preferiblemente a una temperatura de 60-120°C. Los compuestos de la fórmula I en la cual D es azufre y E es oxígeno o NR3. se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula-' I en la cual D es oxígeno y E es oxígeno, o NR3 por la reacción con un sulfuro adecuado en un solvente adecuado. Los sulfuros preferidos son sulfuros de fósforo, en particular dímero de sulfuro de 4-metoxifeniltionofosfina ("Reactivo de Lawesson"), y pentasulfuro de difósforo. Los solventes adecuados para la reacción incluyen solventes de hidrocarburo arilo, por ejemplo tolueno o xileno. La reacción se realiza a una temperatura de 0-200°C, y preferiblemente a una temperatura de 50-180°C. Los compuestos de la fórmula XVI en donde D es oxígeno y E. es NR3 se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula XII en donde J es un halógeno o sustituyente OS02CF3 en la posición del anillo Ar1 en el cual el enlace al nitrógeno se forma, por la reacción con una amina apropiada de la fórmula XIV en la cual EH es NHR3, o alternativamente a partir de compuestos de la fórmula XVII en la cual EH es NHR3 por la reacción con un compuesto apropiado de la fórmula IX en donde J es- un halógeno o sustituyente 0S02CF3 en la posición del anillo Ar2 en el cual el enlace a nitrógeno se forma. La reacción se puede realizar por calentamiento en un solvente inerte en la presencia de una base fuerte adecuada. Los solventes inertes adecuados incluyen solventes de éter, por ejemplo tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1 , 2-dimetoxietano, o di (2-metoxietil) éter, un solvente de hidrocarburo, por ejemplo benceno o tolueno, o un solvente de amida, por ejemplo ?,?-dimetilformamida, o N-metil-2-pirrolidinona. El solvente preferido es tetrahidrofurano . Las bases fuertes adecuadas incluyen bases de amida o alcóxido de metal álcali, por ejemplo t-butóxido de sodio o t-butóxido de potasio, bis (trimetilsilil) amida de litio, o diisopropilamida de litio. La base fuerte preferida es t-butóxido de sodio. La reacción puede requerir, y preferiblemente se realiza en, la presencia de un catalizador organometálico. Los catalizadores organometálicos adecuados incluyen complejos de paladio (0) con un ligando de fosfina adecuado, preferiblemente un ligando de triarilfosfina, y muy preferiblemente un ligando de triarilfosf na bidentado. Los ligandos preferidos incluyen 2 , 21 -bis (difenilfosfino) -1, 11 -binaftil o 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno . El catalizador se puede sintetizar por la combinación de una fuente de paladio (0) adecuada, por ejemplo tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) , con el ligando de fosfina, y puede ser ya sea pre-formado o formado in situ incluyendo la fuente de paladio y ligando de fosfina en la mezcla de reacción. La reacción se realiza a una temperatura de 0-150 °C, y preferiblemente a una temperatura de 60-120°C. Los compuestos de la fórmula XVI en donde D es oxígeno y E es oxígeno o azufre se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula XII en donde J es un halógeno o sustituyente OS02CF3 en la posición del anillo Ar1 en el cual el enlace al oxígeno o azufre se forma, por la reacción con un compuesto apropiado de la fórmula XIV en la cual EH es OH o SH, o alternativamente a partir de compuestos de la fórmula XVII en la cual EH es OH o SH por la reacción con un compuesto apropiado de la fórmula IX en donde J es un halógeno o sustituyente OS02CF3 en la posición del anillo Ar2 en el cual el enlace al oxígeno o azufre se forma. La reacción se puede realizar por calentamiento en un solvente inerte en la presencia de una base adecuada. La reacción puede requerir, y preferiblemente se realiza en, la presencia de un catalizador. Los solventes inertes adecuados incluyen solventes de éter, por ejemplo tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1 , 2-dimetoxietano, o di (2-metoxietil) éter, un solvente de amida, por ejemplo ?,?-dimetilformamida, o N-metil-2-pirrolidinona, o un solvente aromático heterocíclico báseico, por ejemplo piridina. El solvente preferido es piridina. Las bases adecuadas incluyen alcóxidos de metal álcali, o carbonato de metal álcalia, por ejemplo carbonato de potasio. Los catalizadores organometálicos adecuados incluyen cobre o sus sales, preferiblemente sales de cobre (I) , y muy preferiblemente yoduro de cobre (I) . La reacción se realiza a una temperatura de 0-150 °C, y preferiblemente a una temperatura de 0-150°C, y preferiblemente a una temperatura de 100-150°C. Los compuestos de la fórmula IX, X, y XII, XIV, y XVII están ya sea comercialmente disponibles, conocidos en la literatura, o se pueden preparar por métodos conocidos por un experto en la técnica. En particular, un compuesto de la fórmula X en la cual A es una porción de la fórmula II : se puede preparar por los métodos descritos en: J. Gen. Chem. USSR, 1964, 2222-2228, US 4,8.95,543, o EP215650. Se apreciará por un experto en la técnica que ciertos sustituyentes aromáticos, opcionales, en los compuestos de la invención se pueden introducir empleando reacciones de sustitución aromática, o transformaciones de grupo funcional para modificar un sustituyente existente, o una combinación de estas. Tales reacciones se pueden efectuar ya sea previo o inmediatamente después de los procesos mencionados anteriormente, y se incluyen como parte del aspecto de proceso de la invención. Los reactivos y condiciones de reacción para tales procedimientos son conocidos en la técnica. Los ejemplos específicos de procedimientos los cuales se pueden emplear incluyen, pero no se limitan a, funcionalización electrofílica de un anillo aromático, por ejemplo vía nitración, halogenación o acilación; transformación de un grupo nitro a un grupo amino, por ejemplo vía reducción, tal como por hidrogenación catalítica; acilación, alquilación, sulfonilación de un grupo amino o hidroxilo; reemplazo de un grupo amino por otro grupo funcional vía la conversión a una sal de diazonio intermediaria seguida por sustitución nucleofílica o de radical libre de la sal de diazonio; o reemplazo de un halógeno por otro grupo funcional por ejemplo vía reacciones de sustitución nucleofílica u organometálicamente catalizada. Donde sea necesario, hidroxi, amino u otros grupos reactivos se pueden proteger usando un grupo protector como se describe en el texto estándar "Protecting groups in Organic Synthesis", 3a edición (1999) de Greene and Wuts . Las reacciones descritas anteriormente, a -menos que se señale de otra forma, usualmente se conducen a una presión de aproximadamente una a aproximadamente tres atmósferas, preferiblemente a presión ambiental (aproximadamente una atmósfera) . A menos que se establezca de otra forma, las reacciones descritas anteriormente se conducen bajo una atmósfera inerte, preferiblemente bajo una atmósfera de nitrógeno . Los compuestos de la invención e intermediarios se pueden aislar de cualesquiera mezclas de reacción por técnicas estándar. La sales de adición de ácido de los compuestos de la fórmula I, las cuales se pueden mencionar, incluyen sales de ácidos minerales, por ejemplo sales de clorhidrato y bromhidrato; y sales formadas con ácidos orgánicos tales como sales de formiato, acetato, maleato, benzoato, tartrato, y fumarato. Las sales de adición de ácido de los compuestos de la fórmula I se pueden formar haciendo reaccionar la base libre o una sal, enantiómero o derivado protegido del mismo, con uno o más equivalentes del ácido apropiado. La reacción se puede realizar en un solvente o medio en el cual la sal es insoluble o en un solvente en el cual la sal es soluble, por ejemplo, agua, dioxano, etanol, tetrahidrofurano o éter de dietilo, o una mezcla de solventes, la cual se puede remover en vacio o por secado por congelamiento. La reacción puede ser un proceso metatético o se puede realizar en una resina de intercambio iónico. Los compuestos de la fórmula I existen en formas tautoméricas o enantioméricas , todas los cuales se incluyen dentro del alcance de la invención. Los diversos isómeros ópticos se pueden aislar por separación de una mezcla racémica de los compuestos usando técnicas convencionales, por ejemplo cristalización fraccional, o CLAR quiral . Alternativamente, los enantiómeros individuales se pueden hacer por la reacción de los materiales de partida ópticamente activos, apropiados, bajo condiciones de reacción las cuales no causarán racemización. Intermediarios Un aspecto adicional de la invención se refiere a nuevos intermediarios . Los intermediarios de interés son los compuestos de la fórmula VI en el esquema de reacción 1. Estos intermediario son útiles en la síntesis de los compuestos de la fórmula 1, pero su uso no se limita a la síntesis de tales compuestos. Por consiguiente, también se proporciona un compuesto de la fórmula VI: en donde Ar1 es un anillo de benceno, furano, o tiofeno; J es halógeno, o OS02CF3, siempre que cuando Ar1 sea un anillo de benceno, J solamente puede representar halógeno o 0S02CF3 en una posición meta o para al grupo carboxamida; o un enantiómero del mismo o sales f rmacéuticamente aceptables del mismo. Los compuestos particulares de este aspecto de la invención incluyen: (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) ( 5 -bromofuran-2-il) metanona; (1 , -diazabiciclo [3.2.2] p??-4-il) (5-bromotiofen-2-il) metanona; (1 , -diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (3 -bromofenil) metanona ; (1 , -diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (4-bromofenil) metanona; (1 , 4-diazabiciclo [3.2.2] ??-4-il) (3-yodofenil) metanona; (1 , -diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (4-yodofenil) metanona ; (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] ??-4-il) ( -bromotiofen-2-il) metanona; (1 , 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (5 -bromotiofen-3-il) metanona; (1 , 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (5-bromofuran-2-il ) metanona; (1 , 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (5 -bromofuran-2-il) metanona, Y (1 , 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (5-bromofuran-2 -il) metanona; o enantiómeros de los mismos, · o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos intermediarios pueden existir en formas enantioméricas y se pueden usar como enantiómeros, racematos o mezclas purificados. Ejemplo 1; (bifenil-3 -il) (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) metanona Se agitaron ácido bifenil-3-carbox£lico (52 mg, 0.25 mmol) , diclorhidrato de 1 , 4-diaza-biciclo [3.2.2] nonano (50 mg, 0.25 mmol), hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (34 mg, 0.25 mmol), tetrafluoroborato de O- (benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (81 mg, 0.25 mi) y diisopropiletilamina (0.17 mi, 125 mg, 1.0 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (2 mi) a temperatura ambiente por 20 h. La mezcla de reacción se vertió en solución de hidróxido de sodio 1N y se extrajo con acetato de etilo (2x) . Las capas de acetato de etilo se combinaron y lavaron con agua (2x) . El solvente se purgó con una corriente de nitrógeno para producir (bifenil-3-il) (1 , 4-diaza-biciclo [3.2.2] non-4-iDmetanona (62 mg, 77%) como un aceite amarillo. EM(APCI+) 313 [M+l]+ ½-RMN (300 MHz , CDC13) : d 7.76-7.61 (4H, m) , 7.56-7.33 (5H, m) , 4.61-4.53 (1H, m) , 3.90-3.73 (1H, m) , 3.52-3.43 (1H, m) , 3.01-2.78 (6H, m) , 2.11-1.59 (4H, m) . Ejemplo 2; (1, -diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (5-fenilfuran-2-iDmetanona Se agitaron ácido 5-fenilfuran-2-carboxílico (49 mg, 0.25 mmol), diclorhidrato de 1,4-diaza-biciclo [3.2.2] nonano (50 mg, 0.25 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (34 mg, 0.25 mmol), tetrafluoroborato de O- (benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (81 mg, 0.25 mi) y diisopropiletilamina (0.17 mi, 125 mg, 1.0 mmol) en ?,?-dimetilformamida seca (2 mi) a temperatura ambiente por 20 h. La mezcla de reacción se vertió en solución de hidróxido de sodio 1N y se extrajo con acetato de etilo (2x) . Las capas de acetato de etilo se combinaron y lavaron con agua (2x) . El solvente se purgó con una corriente de nitrógeno para producir (1 , 4-diazabiciclo [3.2.2] non-4 -il ) (5-fenilfuran-2 -il) metanona (26 mg, 34%) como un aceite amarillo . EM(APCI+) 297 [M+l]+; 1H-RMN (300 Hz, CDCl3) : d 7.81-7.70 (2H, m) , 7.52-7.41 (2H, m) , 7.40-7.30 (1H, m) , 7.12-7.01 (2H, m) , 4.59-4.45 (1H, m) , 4.01-3.68 (2H, m) , 3.04-2.81 (6H, m) , 2.09-1.60 (4H, m) . Ej emplo 3 : (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (5-feniltiofen-2-il)metanona Se agitaron ácido 5-feniltiofen-2-carboxílico (103 mg, 0.50 mmol), diclorhidrato de 1,4-diaza-biciclo [3.2.2] nonano (100 mg, 0.50 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (68 mg, 0.50 mmol), tetrafluoroborato de O- (benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (161 mg, 0.50 mi) y diisopropiletilamina (0.35 mi, 250 mg, 2.0 mmol) en N, N-dimetilformamida seca (2 mi) a temperatura ambiente por 20 h. La mezcla de reacción se vertió en solución de hidróxido de sodio 1N y se extrajo con acetato de etilo (2x) . Las capas de acetato de etilo se combinaron y lavaron con agua (2x) . El solvente se purgó con una corriente de nitrógeno para producir (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (5-feniltiofen-2-il)metanona (122 mg, 78%) como un aceite color canela . EM(APCI+) 313 [M+l]+; aH-RMN (300 MHz , CDC13) : d 7.74-7.66 (2H, m) , 7.53-7.32 (5H, m) , 4.53-4.39 (1H, m) , 3.9-3.72 (2H, m) , 3.01-2.83 (6H, m) , 2.06-1.85 (2H, m) , 1.82-1.64 (2H, m) . Ejemplo 4; (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) - (5-piridin-2-il-tiofen-2-il)metanona Se agitaron ácido 5- (2-piridil) tiofen-2 -carboxílico (42 mg, 0.25 mmol), diclorhidrato de 1, 4-diazabiciclo [3.2.2] nonano (50 mg, 0.25 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (34 mg, 0.25 mmol), tetrafluoroborato de O- (benzotriazol -1-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (81 mg, 0.25 mmol) y diisopropiletilamina (0.17 mi, 129 mg, 1.0 mmol) en N, N-dimetilformamida seca (1.5 mi) a temperatura ambiente por 24 h. La mezcla de reacción se vertió en solución de hidróxido de sodio 1N y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con NaOH 1N (lx) , agua (4x) , salmuera (lx) , y se secó sobre Na2S04. Después de la filtración, el solvente se removió in vacuo para producir 41 mg del producto. La mezcla de reacción se sometió a cromatografía con 100% EtOAc a 90:10 EtOAc : H3 7N/MeOH para producir (1 , 4-diaza-biciclo [3.2.2] ???-4-il) - (5-piridin-2-il-tiofen-2-il) -metanona (40 mg, 51%) como un aceite incoloro. EM(APCI+) 314 [M+l]+; 1H-RMN (300 MHz , CDCl3) : d 8.58 (1H, d) , 7.77-7.65 (2H, m) , 7.50 (1H, d) , 7.33 (1H, d) , 7.21-7.17 (1H, m) , 4.68 (1H, s) , 3.90 (2H, t) , 3.16-2.98 (6H, m) , 2.10-2.04 (2H, m) , 1.91 (1H, .s) , 1.86-1.75 (2H, m) . Ejemplo 5; (1, -diaza-biciclo [3.2.2] non-4 -il) - (5-piridin-3-il-tiofen-2-il) -metanona Se agitaron ácido 5-bromotiofen-2-carboxílico (104 mg, 0.502 mmol), diclorhidrato de 1, 4-diaza-biciclo [3.2.2] nonano (100 mg, 0.502 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (68 mg, 0.502 mmol), tetrafluoroborato de O- (benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (161 mg, 0.502 mmol) y diisopropiletilamina (0.350 mi, 260 mg, 2.01 mmol) en N, N-dimetilformamida seca (3.0 mi) a temperatura ambiente por 24 h. La mezcla de reacción se vertió en solución de hidróxido de sodio 1N y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con NaOH 1N (lx) , agua (4x) , salmuera (lx) , y se secó sobre Na2S04. Después de la filtración, el solvente se removió in vacuo para producir (5-bromo-tiofen-2 -il) - (1 , 4-diaza-biciclo [3.2.2] ???-4-il) -metanona (123 mg, 78%) . El producto se tomó directamente en la siguiente reacción sin alguna purificación. Un recipiente de microondas cónico se cargó con (5-bromo-tiofen-2-il) - (1 , 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) -metanona (123 mg, 0.390 mmol) , ácido 3 -piridilborónico (58 mg, 0.468 mmol), diclorobis (trifenilfosfina) -paladio (II) (2.7 mg, 0.0039 mmol), carbonato de cesio (152 mg, 0.468 mmol) y 7:3:2 DME/¾0/EtOH (2.5 mi) . La reacción se realizó en el Sintetizador Smith a 160 °C por 150 segundos. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea y se lavó con EtOAc (3x) . Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con H20, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron para producir 62 mg del producto. La mezcla se sometió a cromatografía con 100% EtOAc a 90:10 EtOAc : H3 7N/MeOH para producir (1 , -diaza-biciclo [3.2.2] non-4-il) - (5-piridin-3-il-tiofen-2~il) -metanona (28 mg, 23%) como un sólido blanco. EM(APCI+) 314 [M+l]+; aH-RMN (300 MHz, CDCl3) : d 8.81 (1H, d) , 8.49 (1H, dd) , 8.05-7.78 (1H, m) , 7.28-7.21 (3H, m) , 4.58 (1H, s) , 3.85-3.76 (2H, m) , 3.09-2.91 (6H, m) , 2.03-2.01 (2H, m) , 1.80-1.69 (2H, m) . E emplo 6 : (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2] non-4-il) - (3-tiofen-2-il-fenil) -metanona Se agitaron ácido 3 -bromobenzoico (101 mg, 0.502 mmol) , diclorhidrato de 1 , 4 -diaza-biciclo [3.2.2] nonano (100 mg, 0.502 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (68 mg, 0.502 mmol), tetrafluoroborato de O- (benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (161 mg, 0.502 mmol) y diisopropiletilamina (0.350 mi, 260 mg, 2.01 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (3.0 mi) a temperatura ambiente por 24 h. La mezcla de reacción se vertió en solución de hidróxido de sodio 1N y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con NaOH 1N (lx) , agua (4x) , salmuera (lx) , y se secó sobre Na2S04.. Después de la filtración, el solvente se removió in vacuo para producir (3-bromo-fenil) - (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2] ???-4-il) -metanona (108 mg, 70%) . El producto se tomó directamente en la siguiente reacción sin alguna purificación. Un recipiente de microondas cónico se cargó con (3-bromo-fenil) - (1 , 4-diaza-biciclo [3.2.2] ???-4-il) -metanona (108 mg, 0.349 mmol) , ácido 2 -tiofenborónico (54 mg, 0.419 mmol) , diclorobis (trifenilfosfina) -paladio (II) (2.4 mg, 0.00349 mmol), carbonato de cesio (137 mg, 0.419 mmol) y 7:3:2 DME/H20/EtOH (2.5 mi). La reacción se realizó en el Sintetizador Smith a 160 °C por 150 segundos. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea y se lavó con EtOAc (3x) . Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con H20, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y concentraron para producir 98 mg del producto. La mezcla se preparó en CLAR de fase inversa Gilson para producir (1 , 4-diaza-biciclo [3.2.2] ???-4-il) - (3-tiofen-2-il-fenil) -metanona (90 mg, 83%) como un aceite incoloro, sal de TFA . EM(APCI+) 313 [M+l]+; XH-RM (300 MHz, CDC13) : d 12.04 (1H, s) , 7.72 (1H, d) , 7.62 (1H, s) , 7.47 (1H, t) , 7.35-7.29 (3H, m) , 7.11 (1H, t) , 5.05 (1H, s) , 3.93 (2H, s) , 3.55-3.52 (6H, m) , 2.39 (2H, s), 2.20 (2H, s) . Ejemplo 7; (1,4-diazabiciclo 13.2.2] ???-4-il) - (5-tiofen-2-il-furan-2 -il) -metanona Se agitaron ácido 5-bromo-2-furoico (96 mg, 0.502 mmol) , diclorhidrato de 1 , 4-diaza-biciclo [3.2.2] nonano (100 mg, 0.502 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (68 mg, 0.502 mmol), tetrafluoroborato de O- (benzotriazol -1-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (161 mg, 0.502 mmol) y diisopropiletilamina (0.350 mi, 260 mg, 2.01 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (3.0 mi) a temperatura ambiente por 24 h. La mezcla de reacción se vertió en solución de hidróxido de sodio 1N y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con NaOH 1N (Ix) , agua (4x) , salmuera (lx) , y se secó sobre Na2S04. Después de la filtración, el solvente se removió in vacuo para producir (5-bromo-furan-2-il) - (1 , 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) -metanona (84 mg, 56%) . El producto se tomó directamente en la siguiente reacción sin alguna purificación. Un recipiente de microondas cónico se cargó con (5-bromo-furan-2 -il) - (l,4-diaza-biciclo[3.2.2] ???-4-il) -metanona (84 mg, 0.281 mmol), ácido 2 -tiofenborónico (43 mg, 0.337 mmol), diclorobis (trifenilfosfina) -paladio (II) (2.0 mg, 0.00281 mmol), carbonato de cesio' (110 mg, 0.337 mmol) y 7:3:2 DME/¾0/EtOH (2.5 mi). La reacción se realizó en el Sintetizador Smith a 160°C por 150 segundos. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea y se lavó con EtOAc (3x) . Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con H20, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y concentraron para producir 70 mg del producto.

La mezcla se preparó en CLAR de fase inversa Gilson para producir (1 , 4-d aza-biciclo [3.2.2] ???-4-il) - (5-tiofen-2 -il-furan-2-il) -metanona (33 mg, 39%) como un aceite incoloro, sal de TFA. EM(APCI+) 303 [M+l]+; """H-RMN (300 MHz, CDCl3) : d 12.55 (1H, S), 7.35 (2H, t), 7.11 (1H, Üd) , 6.50 (1H, d) , 6,54 (1H, s), .03-5.01 (1H, m) , 4.27 (2H, s) , 3.69-3.47 (6H, m) , 2.46 (2H, s) , 2.29-2.26 (2H, m) . Ejemplo 8_ [5- (4-clorofenil) furan-2-il] (1,4-diaza-biciclo [3.2.2] non-4-il)metanona Se agitaron . ácido 5- (4-clorofenil) furan-2-carboxílico (56 mg, 0.25 mmol) , diclorhidrato de 1, 4-diaza-biciclo [3.2.2] nonano (50 mg, 0.25 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (34 mg, 0..25 -mmol), tetrafluoroborato de O- (benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (81 mg, 0.25 mmol) y diisopropiletilamina (0.17 mi, 125 mg, 1.0 mmol) en ?,?-dimetilformamida seca (2 mi) a temperatura ambiente por 42 h. La mezcla de reacción se vertió en solución de hidróxido de sodio 1N y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con NaOH 1N (lx) , agua (4x) , salmuera (lx) , y se secó sobre Na2S0 . El solvente se removió in vacuo para producir [5- (4-clorofenil) furan-2-il] (1,4-diaza-biciclo [3.2.2 ] non-4 -il) metanona (76 mg, 92%) como un semisólido beige. EM(APCI+) 331/333 [M+l]+; 1H-R (300 MHz, CDCl3) : d 7.83-7.74 (2H, d) , 7.58-7.49 (2H, d) , 7.18-7.11 (1H, m) , 7.11-7.04 (1H, m) , 4.55-4.46 (1H, m) , 3.97-3.68 (2H, m) , 3.04-2.84 (6H, ra), 2.09-1.89 (2H, m) , 1.89-1.61 (2H, m) . Composiciones farmacéuticas Un aspecto adicional de la invención se refiere a una composición farmacéutica para tratar o prevenir una condición o trastorno, como se ejemplifica posteriormente, que surge de la disfunción de la neurotransmisión de receptor de acetilcolina nicotínico en un mamífero, preferiblemente un humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la fórmula I, un enantiómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, efectiva en el tratamiento o prevención de tal trastorno o condición en mezcla con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, inerte. Para los usos mencionados anteriormente, la dosificación administrada variará, desde luego, con el compuesto empleado, el modo de administración y el tratamiento deseado. Sin embargo, en general, los resultados satisfactorios se obtienen cuando los compuestos de la invención se administran a una dosificación diaria de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 20 mg por kg de peso de cuerpo de animal, preferiblemente dados en dosis divididas 1 a 4 veces al día o en forma de liberación sostenida. Para el hombre, la dosis diaria total está en el intervalo de 5 mg a 1,400 mg, más preferiblemente de 10 mg a 100 mg, y las formas de dosificación unitaria adecuadas para la administración oral comprenden de 2 mg a i, mg del compuesto mezclado con un vehículo 0 diluyate farmacéutico sólido o líquido. Los compuestos de la fórmula I, o un enantiómero de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos , se pueden usar solos o en la forma de preparaciones medicinales apropiadas para administración enteral o parenteral . De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que incluye preferiblemente menos de 80% y más preferiblemente menos de 50% en peso de un compuesto de la invención en mezcla con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, inerte. Los ejemplos de diluyentes y vehículos son: - para tabletas y grageas: lactosa, almidón, talco, ácido esteárico; - para cápsulas: ácido tartárico o lactosa; - para soluciones inyectables: agua, alcoholes, glicerina, aceites vegetales; - para supositorios: aceites o ceras naturales o endurecidos . También se proporciona un proceso para la preparación de tal composición farmacéutica, el cual comprende mezclar los ingredientes. Un aspecto de la invención es el uso de un compuesto de acuerdo con la invención, un enantiómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un . medicamento para el tratamiento o profilaxis de una de las enfermedades o condiciones mencionadas posteriormente; y un método de tratamiento o profilaxis de una de las enfermedades o condiciones mencionadas anteriormente, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención, o un enantiómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente. Los compuestos de acuerdo con la invención son agonistas de receptores de acetilcolina nicotínicos. Mientras que no se limita por teoría, se cree que los agonistas del subtipo a7 nAChR (receptor de acetilcolina nicotínico) deberá ser útil en el tratamiento o profilaxis de trastornos psicóticos y trastornos de deterioro intelectual, y tienen ventajas sobre compuestos los cuales son o también son agonistas del subtipo OÍ4 nAChR. Por lo tanto, los compuestos los cuales son selectivos para el subtipo a7 nAChR son preferidos . El uso de compuestos de la invención se indica como preparaciones farmacéuticas, en particular en el tratamiento o profilaxis de trastornos psicóticos y trastornos de deterioro intelectual. Los ejemplos de trastornos psicóticos incluyen esquizofrenia; manía y depresión maníaca, y ansiedad. Los ejemplos de trastornos de deterioro intelectual incluyen mal de Alzheimer, déficit de aprendizaje, déficit de cognición, déficit de atención, demencia de cuerpo de Lewy, pérdida de memoria, y trastorno de hiperactividad por déficit de atención. Los compuestos de la invención también pueden ser útiles como analgésicos en el tratamiento de dolor (incluyendo dolor crónico) y en el tratamiento o profilaxis de mal de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, y trastornos neurodegenerativos en los cuales existe pérdida de sinapsis colinérgica. Los compuestos se pueden indicar adicionalmente para el tratamiento o profilaxis de "síndrome del cambio de franjas horarias", para el uso en la inducción de suspensión de fumar, y para el tratamiento o profilaxis de adición de nicotina (incluyendo aquella resultante de la exposición a productos que contienen nicotina) . También se cree que los compuestos de acuerdo con la invención son útiles ' en el tratamiento y profilaxis de colitis ulcerativa y enfermedad de intestino irritable.

Farmacología La actividad farmacológica de los compuestos de la invención se puede medir en las pruebas descritas posteriormente : Prueba A - Ensayo para afinidad a subtipo g7 nAChR Enlace de 125I-g-Bungarotoxina (BTX) a membranas del hipocampo de rata Se homogenizaron hipocampos de rata en 20 volúmenes de amortiguador de homogenización frío (HB : concentraciones de constituyentes (mM) : tris (hidroximetil) aminometaño 50; gCl2 1; NaCl 120; KCl 5: pH 7.4). El homogenado se centrifugó por 5 minutos a 1000 xg, el sobrenadante se rescató y la pelotilla se volvió a extraer. Los sobrenadantes agrupados se centrifugaron por 20 minutos a 12000 xg, se lavaron, y resuspendieron en HB. Las membranas (30-80 µg) se incubaron con [125I] a-??? 5 M, 1 mg/ml de BSA (albúmina de suero bovino), fármaco de prueba, y ya sea CaCl2 2 mM o EGTA 0.5 mM [etilenglicol-bis (ß-aminoetiléter) ] por 2 horas a 21°C, y luego se filtraron y lavaron 4 veces sobre filtros de fibra de vidrio Whatman (espesor C) usando un recolector de células Brandel . El pre-tratamiento de los filtros por 3 horas con 1% (BSA/0.01% PEI (polietilenimina) en agua fue crítico para blancos de filtro bajos (0.07% de conteos totales por minuto) . En enlace no específico se describió por (-) -nicotina 100 µ?, y el enlace específico típicamente fue 75% .

Prueba B - Ensayo para afinidad al subtipo a¿ íiACíiR Enlace de [3H] -(-) -nicotina Usando un procedimiento modificado de Martino-Barrows and Kellar (Mol Pharm (1987) 31:169-174), el cerebro de rata (corteza e hipocampo) se homogenizó como en el ensayo de enlace de [125I] -BTX, se centrifugó por 20 minutos a 12,000 xg, se lavó dos veces, y luego se resuspendió en HB que contiene fluorofosfato de diisopropilo 100 µ?. Después de 20 minutos a 4°C, las membranas (aproximadamente 0.5 mg) se incubaron con [3H] -(-) -nicotina 3 nM, fármaco de prueba, atropina 1 µ?, y ya sea CaCl2 2 mM o EGTA 0.5 mM por 1 hora a 4°C, y luego se filtraron sobre filtros de fibra de vidrio Whatman (espesor C) (pretratados por 1 hora con 0.5% de PEI) usando un recolector de células Brandel . El enlace no específico se describió por carbacol 100 µ?, y el enlace específico típicamente fue 84%. Análisis de Datos de Enlace para las Pruebas A y B Los valores de IC50 y coeficientes pseudo Hill (nH) se calcularon usando el programa de ajuste de curva no lineal ALLFIT (DeLean A, Munson P J and Rodbard D (1977) Am. J. Physiol., 235 :E97-E102) . Las curvas de saturación se ajustaron a un modelo de sitio, usando el programa de regresión no lineal ENZFITTER (Leatherbarrow, R.J. (1987)), produciendo valores KD de 1.67 y 1.70 nM para los ligandos 125?-a-??? y [3?] -(-) -nicotina respectivamente. Los valores i se estimaron usando la ecuación de Cheng-Prusoff general: [ICS03 / ( (2+ ( [ligando] / [KD]n) 1/n-l) donde un valor de n=l se utilizó cada vez que nH<l .5 y un valor de n=2 se utilizó cuando nH_> 1.5. Las muestras se sometieron a ensayo por triplicado y típicamente fueron + 5%.

Los valores K¿ se determinaron usando 6 o más concentraciones de fármaco. Los compuestos de la invención son compuestos con afinidades de enlace (K¿) de menos de 10 µ? ya sea en la Prueba A o Prueba B, indicando que se espera que tengan actividad terapéutica útil. Los compuestos de la invención tienen la ventaja que pueden ser menos tóxicos, ser más eficaces, ser de acción más larga, tener un intervalo más amplio de actividad, ser más potentes, producir pocos efectos laterales, y ser más fácilmente absorbidos o tener otras propiedades farmacológicas útiles. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES
Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto de la fórmula I: caracterizado porgue: A es una porción de la fórmula
D es oxígeno o azufre; E es un enlace sencillo, oxígeno, azufre, o N 3; Ar1 es un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre donde no más de uno de los heteroátomos es oxígeno o azufre, o Ar1 es fenilo; Ar2 es un anillo heterocíclico aromático 5 ó 6 miembros que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o' azufre donde no más de uno de los heteroátomos es oxígeno o azufre, o Ar2 es fenilo, o Ar2 es un anillo heterocíclico aromático fusionado o anillo carbocíclico aromático fusionado de 8 ó 9 ó 10 miembros que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre donde no más de uno de los heteroátomos es oxígeno o azufre, o un anillo carbocíclico aromático de 8 ó 9 ó 10 miembros; los anillos Ar1 y Ar2 son sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de: halógeno, Ci_alquilo, C2-4alquenilo, C2-4alquinilo, CN , N02, CF3 , NRXR2 , CHzNÍ^R2 , OR2 , C¾0R2 o C02R3 ; R1 y R2 en cada caso independientemente se seleccionan de hidrógeno, Ci-4alquilo, arilo, heteroarilo, C(0) R3 , C(0) NHR3 , C02R3 o S02R3 , o R1 y R2 en combinación son - ( CH2) jG ( CH2 ) k- donde G es oxígeno, azufre, NR3 , o un enlace; a, b, y e son cada uno 1 ó 2 ; j es 2 , 3 ó 4 ; k es 0, l ó 2, y R3 en cada caso se selecciona independientemente de hidrógeno, Ci-4alquilo, arilo, o heteroarilo ,-o un diastereoisómero, enantiómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porgue D es oxígeno. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porgue E es un enlace sencillo.
4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque E es oxígeno o N 3.
5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es o un diastereoisómero , enantiómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar1 es un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroatomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre donde no más de uno de los heteroátomos es oxígeno o azufre, o Ar1 es fenilo, o un diastereoisómero, enantiómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo .
7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque Ar1 es un anillo de benceno, anillo de furano o anillo de tiofeno.
8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar2 es un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre donde no más de uno de los heteroátomos es oxígeno o azufre, o un fenilo, o un diastereoisómero, enantiómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque Ar2 es un anillo de benceno, anillo de furano, anillo de tiofeno, o anillo de piridina.
10. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque las porciones -EAr2 y C(=D)A en Ar1 se colocan en una relación 1,3- con relación entre si; o un diastereoisómero, enantiómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar1 o Ar2 es sustituido con 0 ó 1 sustituyentes seleccionados de: halógeno, C1-4alquilo, C2-4alquenilo, C2-4alquinilo, CN, N02, NR1^, CH2NR1R2 , OR3 , CH2OR3 , C02R3, y CF3; o un diastereoisómero, enantiómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque A es una porción de la fórmula D es oxígeno; E es un enlace sencillo; Ar1 es un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre donde no más de 1 de los heteroátomos es oxígeno o azufre, o Ar1 es fenilo Ar2 es- un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre donde no más de 1 de los heteroátomos es oxígeno o azufre, o Ar2 es fenilo, o un diastereoisómero, enantiómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque Ar1 es un anillo de benceno, anillo de furano o anillo de tiofeno.
14. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene los grupos -EAr2 y -C(=0)A, colocados en una relación 1,3- con relación entre si y en donde Ar2 tiene 0 ó 1 sustituyentes seleccionados de halógeno, C1_4alquilo, C2-4alquenilo, C2-4alquinilo, CN, N02, N^R2, OR1, CH2OR1 , C02R3, y CF3; o un diastereoisómero, enantiómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (bifenil-3-il) metanona; (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (3- (2-piridil) fenil) metanona; (l,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il) (3- (3-piridil) fenil) metanona;r (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (3- (4-piridil) fenil) metanona; (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (3- (furan-2-il ) fenil ) metanona; (1, -diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (3- (furan-3-il) fenil) metanona; (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (3- (tiofen-2-il) fenil) metanon ; (l,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il) (3- (tiofen-3-il) fenil) metanona; (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (bifenil-4-il) metanona; (l,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il) (4- (2-piridil) fenil) metanona; - (l,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il) (4- (3-piridil) fenil) metanona; (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (4- (4-piridil) fen.il) metanona; (1 , 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (4- (furan-2-il fenil ) metanona ; (1 4-diazabiciclo [3.2.2] non-4 -il) (4- (furan-3-il fenil ) metanona; (1 4-diazabiciclo [3.2.2] non-4 -il) (4- (tiofen-2-il fenil) metanona; (1 4-diazabiciclo [3.2.2] non-4 -il) (4- (tiofen-3-il fenil ) metanona; (1 4-diazabiciclo [3.2.2] non-4 -il) (5-fenilfuran-2-il) metanona; (1 4-diazabiciclo [3.2.2] non-4-il) (5- (2-piridil) furan-2-il metanona; (1 4-diazabiciclo [3.2.2] non-4 -il) (5- (3-piridil) furan-2-il metanona; (1 4-diazabiciclo [3.2.2] on-4 -il) (5- (4-piridil) furan-2-il metanona; (1 4-diazabiciclo [3.2.2] non-4 -il) (5- (furan-2-il) furan-2-il metanona; (1 4-diazabiciclo [3.2.2] non-4 -il) (5- (furan-3-il) furan-2-il metanona; (1 4-diazabiciclo [3.2.2] non-4 -il) (5- (tiofen-2-il) furan-2-il metanona; - · (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] non-4 -il) (5- (tiofen-3-il) furan-2-il) metanona; (1, 4-diazabiciclo [3 .2 .2] non-4 -il) (2-feniltiofen-4-il) metanona; (1, 4-diazabiciclo [3 .2 .2] non-4 -il) (2- (2-piridil) tiofen-4-il) metanona ; (1, 4-diazabiciclo [3 .2 .2] non-4 -il) (2- (3-piridil) iofen-4-il) metanona; (1 4-diazabiciclo [3 .2 .2] non-4 -il) (2- (4-piridil) tiofen-4-il) metanona; (1 4-diazabiciclo [3 .2 .2]non- 4 -il) (2- (furan-2-il) tiofen-4-il metanona; (1 , 4-diazabiciclo [3 .2 .2] non- 4 -il) (2- (furan-3-il) tiofen-4-il metanona; (1 , 4-diazabiciclo [3 .2 .2] non- 4 -il) (2- (tiofen-2-il) tiofen-4-il metanona; (1 , 4-diazabiciclo [3 .2 .2] non- 4 -il) (2- (tiofen-3-il) tiofen-4-il ) metanona,- (1 , 4-diazabiciclo [3 .2 .2] non--4 -il) (4-fenilfuran-2-il) metanona; (1 , 4-diazabiciclo [3 .2 .2] non--4 -il) (4- (2-piridil) furan-2-il metanona; (1 , -diazabiciclo [3 .2 .2] on--4 -il) (4- (3-piridil) furan-2-il metanona; (1 , 4-diazabiciclo [3 .2 .2] non--4 -il) (4- (4-piridil) furan-2-il ) metanona; (1 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (4- (furan-2-il) furan-2-il metanona; (1 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (4- (furan-3-il) furan-2-il metanona; (1 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (4- (tiofen-2-il) furan-2-il metanona; (1 4-diazabiciclo [3.2.2]non-4-il) (4- (tiofen-3-il) furan-2-il metanona; (1 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (5-feniltiofen-2 -il metanona; (1 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (5- (2-piridil) tiofen-2-il metanona ; (1 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (5- (3-piridil) tiofen-2-il metanona; (1 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (5- (4-piridil) tiofen-2-il metanona ; (1 4-diazabiciclo [3.2.2]non-4-il) (5- (furan-2-il) tiofen-2-il metanona ; (1 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (5- (furan-3-il) tiofen-2-il metanona; (1 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (5- (tiofen-2-il) tiofen-2-il metanona ; (1 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (5- (tiofen- 3 -il ) tiofen-2-il metanona; (1 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (2-fenilfuran-4-il) metanona; (1 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (2- (2-piridil) furan-4-il metanona ; (1 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (2- (3-piridil) furan-4-il metanona ; (1 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (2- (4-piridil) furan-4-il metanona ; (1 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (2- (furan-2-il) furan-4-il metanona; (1 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (2- (furan-3-il) furan-4-il metanona; (1 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (2- (tiofen-2 -il ) furan-4 il metanona; (1 4-diazabiciclo [3.2.2]non-4-il) (2- (tiofen-3-il) furan-4 il metanona; (1 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (4-feniltiofen-2 -il metanona; (1 4-diazabiciclo [3.2.2] non-4 -il) (4- (2-piridil) tiofen-2-il raetanona,- (1 4-diazabiciclo [3.2.2]non-4-il) (4-' (3 -piridil) tiofen-2-il me anona; (1 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (4- (4-piridil) tiofen-2-il metanona; (1 4-diazabiciclo [3.2.2]non-4-il) (4- (furan-2-il) tiofen-2 il metanona; (1 4-diazabiciclo [3.2.2] p??-4-il) (4- (furan-3-il) tiofen-2 il) me anona; (1, -diazabiciclo [3.2.2 ] ???-4-il ) (4- (tiofen-2 -il) tiofen-2 -il)metanona, o (1 , 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (4- (tiofen-3-il) tiofen-2-il)metanona, o un diastereoisómero, enantiómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. Compuesto de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque es para el uso en terapia.
17. Compuesto de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque es para el uso como un medicamento.
18. Uso de un compuesto de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 15, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de trastornos psicóticos, trastornos de deterioro intelectual, enfermedades o condiciones humanas en las cuales la activación del receptor nicotínico 7 es benéfica, mal de Alzheimer, déficit de aprendizaje, déficit de cognición, déficit .de atención, pérdida de memoria, demencia de cuerpo de Lewy, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, ansiedad, esquizofrenia, manía o depresión maníaca, mal de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, trastornos neurodegenerativos en - los cuales existe pérdida de sinapsis colinérgica, "síndrome del cambio de franjas horarias", suspensión de fumar, adicción nicotinica incluyendo aquella resultante de la exposición a productos que contienen nicotina, dolor, colitis ulcerativa o síndrome de intestino irritable.
19. Método de tratamiento o profilaxis de trastornos psicóticos, trastornos de deterioro intelectual, enfermedades o condiciones humanas en las cuales la activación del receptor nicotínico 7 es benéfica, mal de Alzheimer, déficit de aprendizaje, déficit de cognición, déficit de atención, pérdida de memoria, demencia de cuerpo de Lewy, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, ansiedad, esquizofrenia, manía o depresión maníaca, mal de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, trastornos neurodegenerativos en los cuales existe pérdida de sinapsis colinérgica, "síndrome del cambio de franjas horarias", suspensión de fumar, adicción nicotinica incluyendo aquella resultante de la exposición a productos que contienen nicotina, dolor, o colitis ulcerativa, el método se caracteriza porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 15.
20. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula I, de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 15, conjuntamente con al menos un excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable .
21. Proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I, de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque comprende: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VI : en donde J representa halógeno, o sustituyente OS02CF3 en la posición del anillo Ar1 -en el cual el enlace al anillo Ar2 se forma con un compuesto organometálico de la fórmula VII; Ar2 - M VII en la presencia de un catalizador organometálico y solvente .
22. Compuesto de la fórmula VI: caracterizado porque: Ar1 es un anillo de benceno, furano, o tiofeno; J es halógeno," o 0S02CF3, siempre que cuando Ar1 sea un anillo de benceno, J solamente puede representar halógeno o OS02CF3 en una posición meta o para al grupo carboxamida ; o un enantiómero del mismo o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
23. Compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque se selecciona de: (1 , -diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (5-bromofuran-2-il) metanona; (1 , 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (5-bromotiofen-2-il) metanona; (l,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-il) (3 -bromofenil) metanona; (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (4 -bromofenil) metanona; (1, 4-diazabiciclo [ .2.2] ???-4-il) (3-yodofenil) metanona; (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) ( -yodofenil) metanona; (1 , 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (4 -bromotiofen-2 -il) metanona; (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (5-bromotiofen-3 -il) metanona; (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] ??-4-il) (5-bromofuran-2-il) metanona; (1, 4-diazabiciclo [3.2.2] ???-4-il) (5-bromofuran-2-il) metanona, y (1, 4-diazabiciclo [3.2.2]non-4-il) (5-bromofuran-2-il) metanona; o enantiómeros del mismo, o sales f rmacéuticamente aceptables del mismo.