KR20090007753A - 니코틴성 아세틸콜린 수용체 리간드 １０１ - Google Patents

니코틴성 아세틸콜린 수용체 리간드 １０１ Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 니코틴성 아세틸콜린 수용체 리간드, 그의 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 제약상 허용가능한 염, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 제약 조성물, 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112008078677557-PCT00080
상기 식 중, X, n, R1 및 R2는 본 명세서에 기재된 바와 같다.
니코틴성 아세틸콜린 수용체 리간드, 푸로피리딘.

Description

니코틴성 아세틸콜린 수용체 리간드 １０１ {NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTOR LIGANDS 101}
본 발명은 푸로피리딘 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 제약 조성물, 및 요법에서 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 니코틴성 아세틸콜린 수용체 (nAChR)에 결합하는 화합물, 특히 알파-7 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 결합하는 화합물에 관한 것이다.
정신분열증, 임상 불안증 및 우울증은 다수의 사람들에게 매일 영향을 준다. 이들 증상은 인간의 수명에 심각하고 지속적인 영향을 끼치며, 환자와 그의 친구 및 친척에게 영향을 주는 뇌 장애이다.
정신분열증에 걸린 사람들은 흔히 명확하게 생각하거나 또는 결정을 내리기가 어렵다. 이들은 실생활과 환상을 구별하기가 어려울 수 있다. 이 사람들은 이들이 경험하지만 실제를 반영하지 않는 망상 또는 환각과 같은 이른바 양성 증후군을 가질 수 있으며 실제가 아닌 것들을 보거나 믿을 수 있거나; 또는 이들은 음성 증후군을 가질 수 있으며 정상 사람들이 갖는 행동 또는 느낌이 부족해서 사회적 접촉을 회피하고 감정적으로 움츠러들 수 있다. 흔히, 이들은 무언가를 하려고 시작하지만 이행하지는 않으며 생활에서 기쁨이나 흥미를 얻지 못하고, 생각하고 말 하는데 있어서 혼란이 있을 수 있으며 사리에 맞지 않는 방식으로 행동한다.
일반화된 불안증 장애 (GAD)을 갖는 사람들은 매사에 대해 과도하며 조절할 수 없을 정도로 걱정한다. 이러한 지속적인 걱정은 일상의 기능에 영향을 주며, 물리적 증상으로는 발한, 오심, 위장관 불쾌감 또는 설사를 들 수 있다. 환자들은 신경질적이고 극단적인 느낌에 대해 불평하며, 쉽게 피로하고, 수면을 취하는데 있어서 어려움이 있다. GAD는 다른 불안증 장애, 우울증 장애, 또는 약물 남용으로 발생할 수 있다. 걱정의 강도, 지속기간 및 빈도는 달라지지만 상기 문제에 비례하지 않으며 환자의 직무 수행 및 집중력을 방해한다.
우울증 장애는 신체, 감정 및 생각과 관련이 있는 질병이다. 상기 장애는 사람이 식사하고 수면하는 방식, 사람이 그 자신에 대해 느끼는 방식, 및 사람이 무언가에 대해 생각하는 방식에 영향을 준다. 우울증 질병을 앓는 사람은 단지 "기운을 되찾아"서는 보다 나아질 수 없다. 치료가 없다면, 증상은 수주, 수개월 및 심지어 수년 동안 지속될 수 있다. 주요 우울증은 사람이 일하고, 학습하고, 수면하고, 식사하고, 생활을 즐기는 것을 방해한다. 우울증으로 무력해질 때는 한번만 있을 수도 있지만, 보다 통상적으로는 평생 동안 여러번 있을 수 있다. 기분저하증이라 불리는 덜 심각한 유형의 우울증은 무력해지는 것이 아니라 충분히 기능하지 않거나 좋은 기분을 느끼지 못하도록 하는 장기간의 만성 증상을 포함한다. 또한 기분저하증을 앓는 많은 사람들은 때로는 그들의 수명 동안 주요 우울증 발생을 경험하기도 한다. 양극성 장애는 조울증 질병이라고도 불리는 또 다른 유형의 우울증이다. 이는 다른 형태의 우울증 장애와 같이 일반적이지 않으며 양극성 장 애는 조증 상승과 우울증 저하 사이에서 흔들리는 감정 변화가 순환하는 것을 특징으로 한다. 때때로 감정 전환은 극적이고 신속하지만, 가장 흔하게는 점진적이다. 우울증 단계에 있는 경우, 사람은 우울증 장애의 임의의 또는 모든 증상을 가질 수 있다. 조증 단계에 있는 경우, 사람은 과다활동성, 다변성일 수 있으며, 다량의 에너지를 가질 수 있다. 조증 사람들은 흔히 다르게 생각하고, 이들의 판단 및 사회적 행동은 심각한 문제 및 혼란을 유발하는 방식으로 변화하며; 이들은 고무된 느낌을 갖고, 웅장한 계획을 갖고, 현명치 못한 사업상의 결정을 하고, 로맨틱한 활동에 탐닉할 수 있다. 치료되지 않은 조증은 또한 정신병 상태로 진행할 수도 있다.
정신분열증, 임상 불안증 및 우울증은 뇌 세포의 과활성, 저활성 또는 불균형 활성으로부터 발생하는 것으로 생각되는 뇌 장애이다. 뇌 세포의 활성 및 모든 생각 및 감정은 뇌 세포상의 수용체와 상호작용하는 여러 뇌 전달자의 활성으로부터 발생하는 것으로 생각된다. 아세틸콜린은 뇌 세포가 서로 소통하는 여러 전달자들 중 하나이다. 아세틸콜린은 여러 종류의 수용체들과 상호작용하며, 이들의 일부는 담배에 존재하는 니코틴의 작용에 대해 민감한 아세틸콜린 수용체이다. 정신분열증, 불안증 및 우울증, 알츠하이머(Alzheimer) 질환, 인지 또는 주의력 장애, 뚜레(Tourette) 증후군, 및 파킨슨(Parkinson) 질환을 비롯한 소정 범위의 장애의 치료에서 니코틴성 아세틸콜린 수용체와 결합하는 화합물의 사용은 문헌 [McDonald et al. (1995) "Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry and Pharmacology", Chapter 5 in Annual Reports in Medicinal Chemistry, vol. 30, pp. 41-50, Academic Press Inc., San Diego, CA; and in Williams et al. (1994) "Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors," Drug News & Perspectives, vol. 7, pp. 205-223]에 논의되어 있다.
다양한 니코틴성 아세틸콜린 수용체가 공지되어 있지만, 특히 관심의 대상이 되는 한가지는 알파-7 니코틴성 아세틸콜린 수용체이며, 알파-7 수용체를 표적화하는 화합물은 정신분열증, 불안증 및 우울증의 치료에 특히 유익한 것으로 생각된다.
발명의 개시
본 발명은 하기 화학식 I에 따른 니코틴성 아세틸콜린 수용체-활성 화합물에 관한 것이다.
Figure 112008078677557-PCT00001
상기 식 중,
X는 각 경우에서 CH, O, S, N 또는 NH로부터 독립적으로 선택되고, 하나 이상의 X는 O, S, N 또는 NH로부터 선택되며, 하나 이하의 X는 O 또는 S이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고,
R1 및 R2는 각 경우에서 수소, -C1-6알킬, -C3-7시클로알킬, -C2-6알케닐, -C2-6 알키닐, -CF3, -CONR3R4, -CH2NR3R4 또는 -CH2OR3으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R1 및 R2는 이들이 부착되는 질소와 함께, 고리 원자로서 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리, 또는 고리 원자로서 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R3 및 R4는 각 경우에서 수소 또는 -C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 임의의 알킬, 시클로알킬, 알케닐 또는 알키닐 잔기는 화학적으로 적합한 것으로서 1, 2, 3 개 또는 그보다 많은 할로겐, -OH 또는 =O 잔기로 치환될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 입체이성질체, 거울상이성질체, 생체내 가수분해성 전구체 및 제약상 허용가능한 염, 이들을 함유하는 제약 조성물 및 제제, 이들을 단독으로 또는 다른 치료적 활성 화합물 또는 물질과 조합하여 질환 및 증상을 치료하는데 사용하는 방법, 이들을 제조하는데 사용되는 방법 및 중간체, 의약으로서의 이들의 용도, 의약 제조에서의 이들의 용도 및 진단 및 분석 목적을 위한 이들의 용도를 포괄한다. 본원에 기재된 화합물은 알파-7 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하며, 따라서 정신분열증, 불안증 및 우울증의 치료에 특히 유용하다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식 I에 따른 화합물, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 생체내 가수분해가능한 전구체 및 제약상 허용가능한 염이다.
<화학식 I>
Figure 112008078677557-PCT00002
상기 식 중,
X는 각 경우에서 CH, O, S, N 또는 NH로부터 독립적으로 선택되고, 하나 이상의 X는 O, S, N 또는 NH로부터 선택되며, 하나 이하의 X는 O 또는 S이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고,
R1 및 R2는 각 경우에서 수소, -C1-6알킬, -C3-7시클로알킬, -C2-6알케닐, -C2-6알키닐, -CF3, -CONR3R4, -CH2NR3R4 또는 -CH2OR3으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R1 및 R2는 이들이 부착되는 질소와 함께, 고리 원자로서 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리, 또는 고리 원자로서 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R3 및 R4는 각 경우에서 수소 또는 -C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 임의의 알킬, 시클로알킬, 알케닐 또는 알키닐 잔기는 화학적으로 적합한 것으로서 1, 2, 3 개 또는 그보다 많은 할로겐, -OH 또는 =O 잔기로 치환될 수 있다.
다른 화합물은 잔기
Figure 112008078677557-PCT00003
가 하기 화학식 II, III, IV, V 또는 VI의 잔기로부터 선택되는 것인 화합물이다.
Figure 112008078677557-PCT00004
Figure 112008078677557-PCT00005
Figure 112008078677557-PCT00006
Figure 112008078677557-PCT00007
Figure 112008078677557-PCT00008
다른 화합물은 R1 및 R2가 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물이다.
다른 화합물은 n이 1 또는 2인 화합물이다.
또 다른 화합물은 R1 및 R2가 이들이 부착되는 질소와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐인 화합물이다.
또 다른 화합물은 잔기
Figure 112008078677557-PCT00009
가 하기 화학식 II, III, IV, V 또는 VI의 잔기로부터 선택되고, R1 및 R2가 수소 또는 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고, n이 1 또는 2인 화합물이다.
<화학식 II>
Figure 112008078677557-PCT00010
<화학식 III>
Figure 112008078677557-PCT00011
<화학식 IV>
Figure 112008078677557-PCT00012
<화학식 V>
Figure 112008078677557-PCT00013
<화학식 VI>
Figure 112008078677557-PCT00014
특정 화합물은 잔기
Figure 112008078677557-PCT00015
가 하기 화학식 II 또는 IV의 잔기로부터 선택되고, R1 및 R2가 수소 또는 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고, n이 1 또는 2인 화합물이다.
<화학식 II>
Figure 112008078677557-PCT00016
<화학식 IV>
Figure 112008078677557-PCT00017
다른 특정 화합물은 잔기
Figure 112008078677557-PCT00018
가 하기 화학식 II의 잔기이고, R1 및 R2가 수소, 메틸 또는 에틸로부터 독립적으로 선택되고, n이 1 또는 2인 화합물이다.
<화학식 II>
Figure 112008078677557-PCT00019
특정 화합물은 잔기
Figure 112008078677557-PCT00020
가 하기 화학식 IV의 잔기이고, R1 및 R2가 수소, 메틸 또는 에틸로부터 독립적으로 선택되고, n이 1 또는 2인 화합물이다.
<화학식 IV>
Figure 112008078677557-PCT00021
특정 화합물은 본원에 기재된 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염이다.
다른 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 원자가 동일한 원소의 방사성 동위원소인 화학식 I에 따른 화합물을 포괄한다. 본 발명의 이러한 측면의 특정 형태에서, 화학식 I의 화합물은 트리튬으로 표지된다. 이러한 방사성-표지된 화합물은 방사성-표지된 출발 물질을 도입하거나, 트리튬의 경우에는 수소를 공지된 방법에 의해 트리튬으로 교환함으로써 합성된다. 공지된 방법은 (1) 친전자성 할로겐화 후, 트리튬 공급원의 존재하에서 할로겐을 환원시키는 것, 예를 들면 팔라듐 촉매의 존재하에서 트리튬 가스로 수소화하는 것, 또는 (2) 트리튬 가스 및 적합한 유기금속 (예를 들어, 팔라듐) 촉매의 존재하에 수행되는 수소를 트리튬으로 교환하는 것을 포함한다.
트리튬으로 표지된 본 발명의 화합물은, 알파-7 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 결합하여 항진작용, 부분 항진작용 또는 길항작용에 의해 알파-7 니코틴성 아세 틸콜린 수용체의 활성을 조절하는 신규 의약 화합물의 발견에 유용하다. 이러한 트리튬-표지된 화합물을 이러한 화합물의 치환을 측정하는 분석법에서 사용하여 알파-7 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 결합하는 리간드의 결합을 평가할 수 있다.
또 다른 측면에서 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물 및 요법에서의 그의 용도 및 그를 함유하는 조성물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 작용을 통해 매개되는 질환의 요법에 있어서 화학식 I에 따른 화합물의 용도를 포괄한다. 본 발명의 보다 특정한 측면은 알파-7 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 작용을 통해 매개되는 질환의 요법에 있어서 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 알파-7 니코틴 수용체의 활성화가 유익한 질환 또는 증상으로 고통받는 대상체에게 본 발명의 화합물을 치료 유효량 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 증상의 치료 또는 예방 방법을 포함한다.
이러한 측면의 한 실시양태는 불안증, 정신분열증, 조증 또는 조울증인 장애를 치료 또는 예방하는 방법이다.
이러한 측면의 다른 실시양태는 화학식 I의 화합물을 치료 유효량 투여하는 것을 포함하는, 신경계 장애, 정신병성 장애 또는 지적 손상 장애를 치료 또는 예방하는 방법이다.
이러한 측면의 다른 실시양태는 알츠하이머 질환, 학습 결핍, 인지 결핍, 주의력 결핍, 기억 상실, 또는 주의력 결핍 과다활동 장애인 장애를 치료 또는 예방하는 방법이다.
이러한 측면의 다른 실시양태는 파킨슨 질환, 헌팅턴(Huntington) 질환, 뚜레 증후군, 또는 콜린작동성 시냅스의 소실이 있는 신경퇴행성 장애인 장애를 치료 또는 예방하는 방법이다.
이러한 측면의 다른 실시양태는 화학식 I의 화합물을 치료 유효량 투여하는 것을 포함하는, 시차증, 니코틴 중독, 갈망(craving), 통증, 및 궤양성 결장염을 치료 또는 예방하는 방법이다.
이러한 측면의 또 다른 실시양태는 화학식 I의 화합물을 유효량 투여하는 것을 포함하는 금연을 유도하기 위한 방법이다.
이러한 측면의 다른 실시양태는 본 발명의 화합물 및 한가지 이상의 제약상 허용가능한 희석제, 윤활제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물이다.
추가의 측면은 포유동물, 바람직하게는 인간에서 니코틴성 아세틸콜린 수용체 신경전달의 기능부전으로부터 발생하는, 본원에 언급된 증상 또는 장애를 치료 또는 예방하는데 있어서 효과적인 양의 화학식 I의 화합물, 그의 거울상이성질체 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 한가지 이상의 제약상 허용가능한 첨가제, 희석제, 윤활제 또는 담체를 포함하는, 상기 증상 또는 장애의 치료 또는 예방에 유용한 제약 조성물에 관한 것이다.
이러한 측면의 다른 실시양태는 α7 니코틴 수용체의 활성화가 유익한 인간 질환 또는 증상의 치료, 개선 또는 예방에 있어서 본 발명의 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
이러한 측면의 다른 실시양태는 신경계 장애, 정신병성 장애 또는 지적 손상 장애의 치료 또는 예방에 있어서 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물의 용도이다.
본 발명의 이러한 측면의 다른 실시양태는 알츠하이머 질환, 학습 결핍, 인지 결핍, 주의력 결핍, 기억 상실, 주의력 결핍 과다활동 장애, 불안증, 정신분열증, 또는 조증 또는 조울증, 파킨슨 질환, 헌팅턴 질환, 뚜레 증후군, 콜린작동성 시냅스의 소실이 있는 신경퇴행성 장애, 시차증, 금연, 니코틴 함유 생성물에 대한 노출로부터 발생하는 것을 비롯한 니코틴 중독, 갈망, 통증, 및 궤양성 결장염의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물의 용도이다.
추가의 측면은 상기 언급된 질환 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 약물의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물, 그의 거울상이성질체 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도이다.
이러한 측면의 다른 실시양태는 알파-7 니코틴 수용체의 활성화가 유익한 인간 질환 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 약물의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물의 용도이다.
이러한 측면의 다른 실시양태는 신경계 장애, 정신병성 장애 또는 지적 손상 장애의 치료 또는 예방을 위한 약물의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물의 용도이다.
이러한 측면의 다른 실시양태는 알츠하이머 질환, 학습 결핍, 인지 결핍, 주의력 결핍, 기억 상실 또는 주의력 결핍 과다활동 장애의 치료 또는 예방을 위한 약물의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물의 용도이다.
이러한 측면의 다른 실시양태는 불안증, 정신분열증, 또는 조증 또는 조울증의 치료 또는 예방을 위한 약물의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물의 용도이다.
이러한 측면의 다른 실시양태는 파킨슨 질환, 헌팅턴 질환, 뚜레 증후군, 또는 콜린작동성 시냅스의 소실이 있는 신경퇴행성 장애의 치료 또는 예방을 위한 약물의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물의 용도이다.
이러한 측면의 다른 실시양태는 시차증, 통증, 또는 궤양성 결장염의 치료 또는 예방을 위한 약물의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물의 용도이다.
다른 측면은 금연을 촉진시키거나 또는 니코틴 함유 생성물에 대한 노출로부터 발생하는 것을 비롯한 니코틴 중독 또는 갈망을 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 제약 조성물 또는 제제 중에서 다른 치료적 활성 화합물 또는 물질과 조합된 본 발명의 화합물의 용도, 질환 및 증상의 치료 방법, 의약으로서의 용도 및 의약 제조에서의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 이러한 측면의 특정 실시양태는 진정제, 수면제, 항불안제, 항정신병제, 항불안제, 신경안정제 등으로부터 선택되는 다른 치료적 활성 화합물 또는 물질을 포함한다.
본원에서 언급된 용도, 방법, 의약 및 제약 조성물에 있어서, 사용되는 화합물의 양 및 투여량은 물론 사용되는 화합물, 투여 방식 및 목적하는 치료에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로 본 발명의 화합물이 동물 체중 1 kg 당 약 0.1 mg 내지 약 20 mg의 1일 투여량으로 투여될 때 만족스러운 결과가 얻어진다. 이러한 투여량은 1일 1 내지 4회의 분할 투여량으로 또는 서방형으로 제공될 수 있 다. 인간의 경우, 총 1일 투여량은 5 mg 내지 1,400 mg, 보다 바람직하게는 10 mg 내지 100 mg 범위이고, 경구 투여에 적합한 단위 투여 형태는 고체 또는 액체 제약학적 담체, 윤활제 및 희석제와 혼합된 화합물을 2 mg 내지 1,400 mg 포함한다.
화학식 I의 화합물, 그의 거울상이성질체 및 그의 제약상 허용가능한 염은 그 자체로 또는 장관내 또는 비경구 투여에 적합한 의약 제제 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 비활성인 제약상 허용가능한 희석제, 윤활제 또는 담체와의 혼합물로 화학식 I의 화합물을 바람직하게는 80 중량％ 미만, 보다 바람직하게는 50 중량％ 미만으로 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
희석제, 윤활제 및 담체의 예는 하기와 같다:
- 정제 및 당의정의 경우: 락토스, 전분, 활석, 스테아르산;
- 캡슐제의 경우: 타르타르산 또는 락토스;
- 주사가능한 용액의 경우: 물, 알코올, 글리세린, 식물성 오일;
- 좌약의 경우: 천연 또는 경화 오일 또는 왁스.
또한 성분들을 혼합하는 것을 포함하는 이러한 제약 조성물의 제조 방법이 제공된다.
본 발명에 따른 화합물은 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 효능제이다. 이론에 구애됨이 없이, 알파-7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 (nAChR) 아형의 효능제는 신경계 장애, 정신병적 장애 및 지적 손상 장애의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 생각된다. 본 발명의 화합물은 특히 신경계 장애, 정신병적 장애 및 지적 손상 장애의 치료 또는 예방에 있어서 의약품으로서 지시된다. 정신병적 장애의 예로는 정신분열증, 조증 및 조울증, 및 불안증을 들 수 있다. 지적 손상 장애의 예로는 알츠하이머 질환, 학습 결핍, 인지 결핍, 주의력 결핍, 기억 상실 및 주의력 결핍 과다활동 장애를 들 수 있다. 또한 본 발명의 화합물은 통증, 만성 통증의 치료, 및 파킨슨 질환, 헌팅턴 질환, 뚜레 증후군 및 콜린작동성 시냅스의 소실이 있는 신경퇴행성 장애의 치료 또는 예방에서 진통제로서 유용할 수 있다.
또한 본 발명의 화합물은 시차증의 치료 또는 예방, 금연의 유도, 갈망의 중단을 유도하는데 사용, 및 니코틴 함유 생성물에 대한 노출로부터 발생하는 것을 비롯한 니코틴 중독의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
또한 본 발명에 따른 화합물은 궤양성 대장염의 치료 및 예방에 유용한 것으로 생각된다.
화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 생체 내-가수분해가능한 에스테르, 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물 또는 제제는 하기로부터 선택되는 다른 제약 활성 화합물 또는 화합물들과 공동으로, 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다:
(i) 아미트립틸린, 아목사핀, 부프로피온, 시탈로프람, 클로미프라민, 데시프라민, 독세핀 둘록세틴, 엘자소난, 에스시탈로프람, 플루복사민, 플루옥세틴, 게피론, 이미프라민, 이프사피론, 마프로틸린, 노르트립틸린, 네파조돈, 파록세틴, 페넬진, 프로트립틸린, 레복세틴, 로발조탄, 세르트랄린, 시부트라민, 티오니속세틴, 트라닐시프로마인, 트라조돈, 트리미프라민, 벤라팍신, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)과 같은 항우울제;
(ii) 예를 들어, 쿠에티아핀 및 이의 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 비롯한 비정형 항정신병제;
(iii) 예를 들어, 아미술프리드, 아리피프라졸, 아세나핀, 벤즈이속시딜, 비페프루녹스, 카르밤아제핀, 클로자핀, 클로르프로마진, 데벤자핀, 디발프로엑스, 둘록세틴, 에스조피클론, 할로페리돌, 일로페리돈, 라모트리진, 록사핀, 메소리다진, 올란자핀, 팔리페리돈, 페를라핀, 페르페나진, 페노티아진, 페닐부틸피페리딘, 피모지드, 프로클로르페라진, 리스페리돈, 세르틴돌, 술피리드, 수프로클론, 수리클론, 티오리다진, 트리플루오페라진, 트리메토진, 발프로에이트, 발프로산, 조피클론, 조테핀, 지프라시돈, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 비롯한 항정신병제;
(iv) 예를 들어, 알네스피론, 아자피론, 벤조디아제핀, 바르비투르염, 예컨대 아디나졸람, 알프라졸람, 발레제팜, 벤타제팜, 브로마제팜, 브로티졸람, 부스피론, 클로나제팜, 클로라제페이트, 클로르디아제폭시드, 시프라제팜, 디아제팜, 디펜히드라민, 에스타졸람, 페노밤, 플루니트라제팜, 플루라제팜, 포사제팜, 로라제팜, 로르메타제팜, 메프로바메이트, 미다졸람, 니트라제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 쿠아제팜, 레클라제팜, 트라카졸레이트, 트레피팜, 테마제팜, 트리아졸람, 울다제팜, 졸라제팜, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 비롯한 항불안제;
(v) 예를 들어, 카르밤아제핀, 발프로에이트, 라모트로진, 가바펜틴, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 비롯한 항경련제;
(vi) 예를 들어, 도네페질, 메만틴, 타크린, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 비롯한 알츠하이머 질환 치료제;
(vii) 예를 들어, 데프레닐, L-도파, 레큅(Requip), 미라펙스(Mirapex), MAOB 억제제, 예컨대 셀레긴 및 라사길린, comP 억제제, 예컨대 타스마르(Tasmar), A-2 억제제, 도파민 재흡수 억제제, NMDA 길항제, 니코틴 효능제, 도파민 효능제 및 신경세포성 산화질소 합성효소 억제제, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 비롯한 파킨슨 질환 치료제;
(viii) 예를 들어, 알모트립탄, 아만타딘, 브로모크립틴, 부탈비탈, 카베르골린, 디클로랄페나존, 엘레트립탄, 프로바트립탄, 리수리드, 나라트립탄, 페르골리드, 프라미펙솔, 리자트립탄, 로피니롤, 수마트립탄, 졸미트립탄, 조미트립탄, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 비롯한 편두통 치료제;
(ix) 예를 들어, 압시시맵, 악티바세, NXY-059, 시티콜린, 크로베네틴, 데스모테플라세, 레피노탄, 트락소프로딜, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 비롯한 뇌졸중 치료제;
(x) 예를 들어, 다라페나신, 팔복세이트, 옥시부티닌, 프로피베린, 로발조탄, 솔리페나신, 톨테로딘, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 비롯한 요실금 치료제;
(xi) 예를 들어, 가바펜틴, 리도데름, 프레가발린, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 비롯한 신경병증성 통증 치료제;
(xii) 셀레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 디클로페낙, 록소프로펜, 나프록센, 파라세타몰, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)과 같은 침해성 통증 치료제;
(xiii) 예를 들어, 알로바르비탈, 알로니미드, 아모바르비탈, 벤족타민, 부타바르비탈, 카푸리드, 클로랄, 클로페리돈, 클로레타트, 덱스클라몰, 에트클로르비놀, 에토미데이트, 글루테티미드, 할라제팜, 히드록시진, 메클로콸론, 멜라토닌, 메포바르비탈, 메타콸론, 미다플루르, 니소바메이트, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 프로포폴, 롤레타미드, 트리클로포스, 세코바르비탈, 잘레플론, 졸피뎀, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 비롯한 불면증 치료제; 및
(xiv) 예를 들어, 카르밤아제핀, 디발프로엑스, 가바펜틴, 라모트리진, 리튬, 올란자핀, 쿠에티아핀, 발프로에이트, 발프로산, 베라파밀, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 비롯한 기분 안정화제.
이러한 조합물에는 본원에 기재된 투여량 범위 내의 본 발명의 화합물, 및 승인된 투여량 범위 및/또는 공개 문헌에 기재된 투여량 범위 내의 다른 제약 활성 화합물(들)이 사용된다.
본원에 기재된 화합물은 독성이 덜하거나, 보다 효과적이거나, 보다 장시간 작용하거나, 보다 광범위한 활성을 갖거나, 보다 효능이 있거나, 부작용을 보다 적게 일으키거나, 보다 용이하게 흡수되거나, 다른 유용한 약리학적 특성을 가질 수 있다는 이점을 가지고 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않는다면, "C1-6알킬"은 C1-4알킬기를 포함하지만 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, i-프로필, i-부틸, t-부틸, s-부틸 잔기에 한정되지 않는데, 이는 상기 알킬이 단독인지 또는 다른 기의 일부인지의 여부와는 무관하며, C1-4알킬기는 선형 쇄 또는 분지형 쇄일 수 있고, C3-4알킬기로는 시클릭 알킬 잔기, 예를 들면 시클로프로필 및 시클로부틸을 들 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않는다면, "C2-6알케닐"은 C2-4알케닐을 포함하지만 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 및 3-부테닐에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않는다면, "C2-6알키닐"은 C2-4알키닐을 포함하지만 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐 및 3-부티닐에 한정되지 않는다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에서 사용되는 아릴은 할로겐, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알킬, CN, NO2 및 -CF3으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기를 가질 수 있는 페닐 고리를 지칭한다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에서 사용되는 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리를 지칭하며, 헤테로시클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 헤테로시클릭 고리를 지칭하되, 헤테 로방향족 또는 헤테로시클릭 고리는 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유한다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에서 사용되는 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
필요하다면, 히드록시기, 아미노기 또는 다른 반응성 기는 그린(Greene) 및 우츠(Wuts)의 문헌 ["Protecting groups in Organic Synthesis", 3rd Edition (1999)]에 개시된 보호기를 사용하여 보호될 수 있다.
달리 언급하지 않는 한, 반응은 비활성 대기하에서, 바람직하게는 질소 대기하에서 수행되고 통상 약 1 내지 약 3 기압, 바람직하게는 주위 압력 (약 1 기압)에서 수행된다.
본 발명의 화합물 및 중간체는 표준 기술에 의해 그들의 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다.
언급될 수 있는 화학식 I의 화합물의 산 부가염은 무기산의 염, 예를 들면 하이드로클로라이드 및 하이드로브로마이드 염; 및 유기산을 사용하여 형성된 염, 예컨대 포르메이트, 아세테이트, 말레에이트, 벤조에이트, 타르트레이트 및 푸마레이트 염을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 산 부가염은 유리 염기, 또는 그의 염, 거울상이성질체 또는 보호된 유도체를 1당량 이상의 적절한 산과 반응시킴으로써 형성될 수 있다. 반응은 염이 불용성인 용매 또는 매질 중에서 또는 염이 가용성인 용매, 예를 들면 물, 디옥산, 에탄올, 테트라하이드로푸란 또는 디에틸 에테르 중에서, 또는 용매의 혼합물 중에서 수행될 수 있고, 이들은 진공에서 또는 동결 건조에 의해 제거될 수 있다. 반응은 자리바꿈 과정일 수 있거나 이온 교환 수지 상에서 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 호변이성질체 또는 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 이들 모두는 본 발명의 범주에 포함된다. 다양한 광학 이성질체가 통상적인 기술, 예를 들어 분별 결정화 또는 키랄 HPLC를 사용하는 화합물의 라세미체 혼합물의 분리에 의해 단리될 수 있다. 별법으로 각각의 거울상이성질체를, 라세미화를 유발하지 않을 반응 조건하에서의 적절한 광학 활성 출발 물질의 반응에 의해 제조할 수 있다.
약리학
본 발명의 화합물의 약리학적 활성을 후술된 시험법을 사용하여 측정할 수 있다.
래트 해마막에 결합하는 125 I-α-분가로톡신(bungarotoxin) (BTX)의 결합 측정에 의한 α 7 nAChR 수용체에서의 친화력 분석법
해마 조직을 20배 부피의 저온 균질화 완충액 (HB; HB 구성성분의 농도 (mM): 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 50; CaCl2 2; MgCl2 1; NaCl 120; KCl 5: pH 7.4)에서 균질화함으로써 α7 nAChR 수용체를 지니고 있는 래트 뇌세포 막을 제조할 수 있었다. 균질액을 5분 동안 1000 x g에서 원심분리하고, 상등액을 모으고, 펠렛을 재추출하고 원심분리하였다. 모은 상등액을 20분 동안 12000 x g에서 원심분리하고, 펠렛화된 막성 물질을 세척하고, HB에서 재현탁하였다. 막 (30 내지 150 ㎍)을 HB 중의 시험 화합물과 함께 3 nM [125I]α-BTX, 1 mg/ml 소 혈청 알부민 (BSA)을 사용하여 2시간 동안 실온에서 부드럽게 진탕하면서 인큐베이션하였다. 그 후에 막을 브란델 세포 수집기(Brandel cell harvester)를 사용하여 와트만(Whatman) 유리섬유 필터 (두께 C 또는 B) 상에서 트랩핑하고 4회 세척할 수 있었다. 필터를 수중 1％ BSA/0.01％ PEI (폴리에틸렌이민)로 3시간 동안 전처리함으로써 낮은 필터 블랭크 (분당 총 카운트의 0.07％)를 얻을 것이다. 비-특이적 결합은 100 μM (-)-니코틴에 의해 측정될 수 있었다. 전형적으로 특이적 결합은 약 75％이었다.
막에 결합하는 125 I-α-분가로톡신 (BTX)의 결합 측정에 의한 인간 α 7 nAChR 수용체에서의 친화력 분석법
500 내지 40000 x g 막 분획을 단리함으로써 인간 α7 수용체를 발현하는 HEK 세포로부터 막을 제조할 수 있었다. 이러한 막을 래트 뇌막에 대해 기재한 바와 같이 사용하여 화합물의 인간 α7 수용체에 대한 결합을 평가할 수 있었다.
α 4 nAChR 수용체 분석법에서 얻어진 결합 데이터의 분석
IC50 값 및 슈도 힐(pseudo Hill) 계수 (nH)를 비-선형 곡선 적합 프로그램 ALLFIT (문헌 [DeLean A, Munson P J and Rodbard D (1977) Am. J. Physiol., 235:E97-E102])를 사용하여 계산할 수 있었다. 비-선형 회귀 프로그램 ENZFITTER (문헌 [Leatherbarrow, R. J. (1987)])을 사용하여 포화 곡선을 1 지점 모델에 맞 추어 조정하여 1.7 nM의 래트 α7 nAChR에 결합하는 [125I]-α-BTX에 대한 Kd 값을 얻었다. Ki 값은 하기 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식을 사용하여 추정할 수 있었다:
Figure 112008078677557-PCT00022
식 중, nH가 1.5 미만인 경우에는 n=1의 값을 이용하고 nH가 1.5 이상인 경우에는 n=2의 값을 이용하였다. 변화성을 고려하여, 분석법을 3회 수행할 수 있었고, 변화성은 전형적으로 ±5％일 것이다. Ki 값은 6 내지 11가지의 약물 농도를 사용하여 측정할 수 있었다.
유용한 치료적 활성을 가질 것으로 기대되는 본 발명의 화합물은 α7 nAChR 수용체 분석법에서 10 μM 미만의 결합 친화력 (Ki)을 갖는 것으로 밝혀질 것이다.
본 발명의 화합물은 독성이 덜하거나, 보다 효과적이거나, 보다 장시간 작용하거나, 보다 광범위한 활성을 갖거나, 보다 효능이 있거나, 부작용을 보다 적게 일으키거나, 보다 용이하게 흡수되거나, 다른 유용한 약리학적 성질을 가질 수 있다는 이점이 있다.
일반적인 실험 절차 및 조건
상업용 시약이 추가 정제 없이 사용되었다. 달리 나타내지 않는다면 질량 스펙트럼은 모분자 이온에 대한 m/z로서 기록되었다. 실온 (rt)은 20 내지 25℃를 지칭한다.
마이크로파 가열은 퍼스널 케미스트리 스미쓰 신세사이저(Personal Chemistry Smith Synthesizer) 또는 퍼스널 케미스트리 엠리스 옵티마이저(Personal Chemistry Emrys Optimizer) (단일모드, 2.45 GHz, 최대 300 W)를 사용하여 달성되었다. 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)는 선택된 화합물 및 중간체의 정제 수단으로서 수행되었다.
LC/MS HPLC 방법은 일반적으로 애질런트 조르박스(Agilent Zorbax) 5 μ SB-C8 컬럼 2.1 mm x 5 cm를 사용하여 수행되었다 (용매: A = 2％ ACN 및 0.1％ 포름산을 갖는 H2O, B = 98％ ACN 및 0.05％ 포름산을 갖는 2％ H2O. 농도구배: 0.5 분에 걸쳐서 0％ B, 3분에 60％ B, 6분에 95％ B).
사용된 약어:
ACN 아세토니트릴
AcOH 아세트산
DCE 1,2-디클로로에탄
DME 1,2-디메톡시에탄
ES+ 전자분무
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
Et2O 디에틸 에테르
h 시간
Hz 헤르츠
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LCMS 액체 크로마토그래피 질량 분광법
MeOH 메탄올
min 분
MS 질량 분광법
m/z 질량 대 전하
nBuLi n-부틸리튬
rt 실온
NMR 핵 자기 공명
THF 테트라하이드로푸란
제조 방법
화학식 I의 화합물의 합성을 위해 사용될 수 있는 방법은 반응식 1에 예시된 절차 및 실시예에 기재된 것과 유사한 방법을 포함한다. 반응식 1에서, X, n, R1 및 R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
Figure 112008078677557-PCT00023
당업자라면 본 발명의 화합물, 또는 본 발명의 화합물의 합성에 사용되는 중간체에서 방향족 치환기가 방향족 치환 반응, 기존의 치환기를 변형시키기 위한 관능기 변형 또는 이들의 조합을 이용함으로써 도입될 수 있다는 것을 알 것이다. 이러한 반응은 상기 언급한 과정 전에 또는 직후에 실시될 수 있다. 이러한 절차를 위한 시약 및 반응 조건은 당업계에 공지되어 있다. 이용될 수 있는 절차의 특정 예는 예를 들면 니트로화, 할로겐화 또는 아실화에 의한 방향족 고리의 친전자성 관능화; 예를 들면 촉매성 수소화와 같은 환원에 의한 니트로기의 아미노기로의 변형; 아미노기 또는 히드록실기의 아실화, 알킬화, 술포닐화; 중간체 디아조늄염으로의 전환 후에 디아조늄염의 친핵체 또는 자유 라디칼 치환에 의한 아미노기의 또 다른 관능기로의 치환; 또는 예를 들면 친핵체 또는 유기금속-촉매성 치환 반응 에 의한 할로겐의 또 다른 관능기로의 치환을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
실시예 1. N,N-디메틸-1-{5-[(2R)-3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘]-5'-일]-2-티에닐}메텐아민
Figure 112008078677557-PCT00024
a) {5-[(디메틸아미노)메틸]-2-티에닐}보론산
Figure 112008078677557-PCT00025
DCE (30 mL) 중 5-포르밀-2-티오펜보론산 (500 mg, 3.2 mmol)의 현탁액에 디메틸아민 하이드로클로라이드 (520 mg, 6.3 mmol)에 이어서 트리에틸아민 (0.9 mL, 6.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (1.36 g, 6.3 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반한 다음, 상기 혼합물을 MeOH 30 mL로 켄칭하고, 잠깐 교반하고, 이어서 진공하에 농축하였다. 이 잔류물에 CH2Cl2/Et2O 혼합물을 도입하여 고체를 얻고, 이를 여과하고, Et2O로 세척하였다. 생성된 유기 여과물을 점성 오일로 농축하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
b) DME:H2O:EtOH 혼합물 (7:3:2) 10 mL 중 {5-[(디메틸아미노)메틸]-2-티에닐}보론산 (2.23 mmol)의 용액에 (2R)-5'-브로모-3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘] (330 mg, 1.11 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수분 동안 교반하여 균질해지도록 하고, 이 시점에서 Pd(PPh3)2Cl2 (77 mg, 0.11 mmol)에 이어서 고체 Na2CO3 (945 mg, 8.92 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 퍼징하고, 65 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 회전 증발에 의해 농축한 다음, 물과 CHCl3 사이에 분배하였다. 유기층을 단리하고, 수성층을 4 x 50 mL CHCl3로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 점성 오일로 농축하였다. 생성물을 실리카 겔을 통해 크로마토그래피 처리하고, 메탄올 중 9.5:0.5 CHCl3 및 7.0 M 암모니아를 사용해서 용출시켰다. 표제 화합물을 에테르 중 분쇄에 의해 추가로 정제하고, 고체 (150 mg)로서 단리하였다.
Figure 112008078677557-PCT00026
실시예 2. N,N-디메틸-1-{5-[(2R)-3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘]-5'-일]-2-푸릴}메텐아민
Figure 112008078677557-PCT00027
a) {5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸릴}보론산
Figure 112008078677557-PCT00028
DME (1.0 mL) 중 (5-포르밀-2-푸릴)보론산 (50 mg, 0.36 mmol)의 용액에, THF (0.53mL, 1.0 mmol) 중 디메틸아민의 2.0 M 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 5 분 동안 교반한 다음, 레진 결합된 MP-BH(OAc)3 (2.2 mmol/g, 0.33 g, 0.714 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, THF 중 1 당량의 디메틸아민을 추가로 첨가하고, 밤새 교반을 계속하였다. 유리솜(glass wool)의 플러그를 통해 반응 혼합물을 여과하고, 수지를 DME로 세척하였다. 목적 화합물을 함유하는 THF/DME 여과물 용액을 후속 반응에서 즉시 사용하였다.
b) DME:H2O:EtOH 혼합물 (7:3:2) 2.5 mL 중 {5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸릴}보론산 (0.25 mmol)의 용액에, (2R)-5'-브로모-3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘] (37 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수분 동안 교반하여 균질해지도록 하고, 이 시점에서 Pd(PPh3)2Cl2 (9 mg, 0.012 mmol)에 이어서 고체 Na2CO3 (53 mg, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 퍼징하고, 65 ℃에서 4.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 CHCl3 사이에 분배시켰다. 유기층을 단리하고, 수성층을 2 x 50 mL CHCl3으로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 용출액 으로서 메탄올 중 9.0:1.0 CHCl3 및 7.0 M 암모니아를 사용하는 분취용 플레이트 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하였다. 표제 화합물을 점성 오일 (30 mg)로서 단리하였다.
Figure 112008078677557-PCT00029
별법으로, 하기 제시된 방법에 의해 알데히드를 거쳐 N,N-디메틸-1-{5-[(2R)-3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘]-5'-일]-2-푸릴}메텐아민을 제조할 수 있었다.
a) 5-[(2R)-3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘]-5'-일]-2-푸르알데히드
Figure 112008078677557-PCT00030
DME:H2O:EtOH 혼합물 (7:3:2) 400 mL 중 (2R)-5'-브로모-3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘] (6g, 20.3 mmol)의 용액에, 5-포르밀-2-푸란보론산 (5.67 g, 40.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 퍼징하고 (용매로 직접), 10 분 동안 교반하여 균질해지도록 하였다. 고체 Na2CO3 (8.6 g, 81.0 mmol)에 이어서 Pd(PPh3)2Cl2 (711 mg, 1.0 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였 다. 반응 혼합물을 N2로 10 분 동안 다시 퍼징하고, 이어서 65 ℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 회전 증발기에 의해 농축하였다. 생성된 잔류물을 CHCl3으로 희석하고, 규조토를 통해 여과하였다. CHCl3 여과물을 농축하고, 생성된 잔류물을 1 N HCl로 희석하고, EtOAc (3 x 150 mL)로 추출하였다. 2 N 수성 NaOH를 가하여 산성 수성층을 염기성 (pH 약 12)으로 만들고, 염기성 수용액을 CHCl3 (3 x 150 mL)으로 추출하였다. 모아진 CHCl3 층을 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 고체 (5.79 g, 92％ 수율)로 농축하였다. 이 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112008078677557-PCT00031
b) N,N-디메틸-1-{5-[(2R)-3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘]-5'-일]-2-푸릴}메텐아민
실온에서 N2 하에 메탄올 (180 mL) 중 5-[(2R)-3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘]-5'-일]-2-푸르알데히드 (5.8 g, 18.7 mmol)의 용액에 디메틸아민 (2.0 M THF 용액 18.7 mL, 37.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, AcOH (4.3 mL, 74.7 mmol)를 첨가하고, 이어서 NaBH3CN (1.74 g, 28.0 mmol)을 나누어 가하였다. 이후, 반응 혼합 물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 다음, 회전 증발에 의해 농축하였다. 생성된 잔류물을 포화 수성 K2CO3으로 희석하고, CHCl3 (4 x 100 mL)으로 추출하였다. 모아진 CHCl3 층을 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 점성 잔류물로 농축하였다. MeOH 중 9.5:0.5 CHCl3 및 7.0 M 암모니아를 사용하는 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 생성물을 정제하여 목적 화합물을 용출시켰다.
실시예 3. N,N-디메틸-1-{4-[(2R)-3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘]-5'-일]-2-티에닐}메텐아민
Figure 112008078677557-PCT00032
하기 상세히 기재된 바와 같이, 실시예 1에서 사용된 것과 유사한 방법에 의해 실시예 3의 화합물을 제조하였다.
a) 1-(4-브로모-2-티에닐)-N,N-디메틸메탄아민
Figure 112008078677557-PCT00033
실온에서 N2 하에 EtOH (130 mL) 중 4-브로모티오펜-2-카르복시알데히드 (5 g, 26.3 mmol)의 용액에, THF 중 디메틸아민 (2.0 M 용액 20 mL, 40 mmol)에 이어서 AcOH (1.9 mL)를 첨가하였다. 이어서, NaBH3CN (2.1 g, 34 mmol)을 5 분의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에 나누어 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3으로 희석하고, CHCl3 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 모아진 유기층을 농축하고, 생성된 잔류물을 1 N HCl로 희석하고, CHCl3으로 세척하였다. 이어서, 포화 NaHCO3을 가하여 산성 수성층을 염기성으로 만들고, CHCl3 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다 (86 ％ 수율). 생성물 추가의 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 2.26 (s, 6H), 3.65 (s, 2H), 6.92 (apparent, s, 1H), 7.31 (d, J=2Hz, 1H)
b) 디이소프로필 {5-[(디메틸아미노)메틸]-3-티에닐}보로네이트
Figure 112008078677557-PCT00034
-78 ℃에서 N2 하에 THF (130 mL) 중 1-(4-브로모-2-티에닐)-N,N-디메틸메탄아민 (2.8 g, 12.8 mmol)의 용액에 트리-이소프로필보레이트 (4.4 mL, 19.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 잠깐 교반한 다음, 주사기를 이용해서 nBuLi (1.6 M 헥산 용액 12 mL)를 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 6.5 시간 동안 교반한 다음, 회전 증발에 의해 농축하였다. 생성된 백색 고체를 추가의 정제 없이 사용하였다.
c) N,N-디메틸-1-{4-[(2R)-3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸 로[2,3-b]피리딘]-5'-일]-2-티에닐}메텐아민
Figure 112008078677557-PCT00035
DME:H2O:EtOH 혼합물 (7:3:2) 120 mL 중 디이소프로필 {5-[(디메틸아미노)메틸]-3-티에닐}보로네이트 (3.6 g, 13 mmol)의 용액에, (2R)-5'-브로모-3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘] (2.0 g, 6.75 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 퍼징하고, 수분 동안 교반하여 균질해지도록 하고, 이 시점에서 Na2CO3 (2.9 g, 27 mmol)에 이어서 Pd(PPh3)2Cl2 (236 mg, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 10 분 동안 퍼징하고, 이어서 75 ℃에서 2 시간 및 실온에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 회전 증발에 의해 농축하였다. 생성된 잔류물을 CHCl3으로 희석하고, 규조토를 통해 여과하였다. 유기 여과물을 농축하고, 생성된 잔류물을 1 N HCl로 희석하고, EtOAc (3 회)로 추출하였다. 이어서, 2 N NaOH를 가하여 산성 수성층을 염기성으로 만들고, CHCl3 (4 x 100 mL)으로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 점성 오일로 농축하였다. 실리카 겔을 통해 생성물을 크로마토그래피 처리하고, 메탄올 중 9.5:0.5 CHCl3 및 7.0 M 암모니아를 사용해서 용출시켰다. 표제 화합물을 Et2O 중 분쇄에 의해 추가로 정제하고, 단리하였다(1.5 g, 62％ 수율).
Figure 112008078677557-PCT00036
실시예 4. N,N-디메틸-1-{4-[(2R)-3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘]-5'-일]-2-푸릴}메텐아민
Figure 112008078677557-PCT00037
실시예 2에서 사용된 것과 유사한 방법에 의해 실시예 4의 화합물을 제조할 수 있었다.
실시예 5. N-메틸-1-{5-[(2R)-3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘]-5'-일]-2-티에닐}메탄아민
Figure 112008078677557-PCT00038
실시예 2의 다른 방법과 유사한 방법에 의해 또는 하기 상술된 바와 같은 반응식 2에 따라 실시예 5의 화합물을 제조할 수 있었다.
Figure 112008078677557-PCT00039
a) 5-[(2R)-3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘]-5'-일]티오펜-2-카르브알데히드
150 mL DME/H2O/EtOH (7:3:2) 중 (2R)-5'-브로모-3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘] (반응식 1, 3.2 g, 10.8 mmol) 및 (5-포르밀-2-티에닐)보론산 (3.37 g, 21.6 mmol)의 교반 용액에, 분말 Na2CO3 (4.58 g, 43.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15 분 동안 N2로 퍼징한 다음, 디클로로[비스(트리페닐포스포라닐)]팔라듐 (380 mg, 0.54 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 15 분 더 퍼징한 다음, N2 하에 70 ℃ 오일 조에서 3 내지 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 감압하에 농축하였다. 고체 잔류물을 150 mL CHCl3으로 처리하고, 생성된 현탁액을 규조토의 짧은 패드를 통해 여과하였다 (필터 케이크를 CHCl3 약 100 mL로 세척함). 모아진 여과물을 감압하에 농축하였다. 흑색을 띤 고체를 0.5 M HCl (100 - 150 mL) 및 EtOAc (약 100 mL)에 용해시켰다. 산성 수성층이 분리되었으며, 흑색을 띤 유기층을 0.5 M HCl (2 x 50 mL)로 더 세척하였다. 이어서, 1 M NaOH를 사용해서 모아진 수성층을 pH 약 12로 염기성화하고, CHCl3 (100 mL, 이후 2 x 50 mL)으로 추출하였다. CHCl3 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 5-[(2R)-3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘]-5'-일]티오펜-2-카르브알데히드 3.5 g (99％)을 얻었다.
Figure 112008078677557-PCT00040
b) 40 mL MeOH 중 5-[(2R)-3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘]-5'-일]티오펜-2-카르브알데히드 (1.5g, 4.6 mmol)의 교반 현탁액에, 9.2 mL 메틸아민 메탄올성 용액 (18.4 mmol)을 첨가하였다. 투명 용액을 실온에서 0.5 시간 동안 교반한 다음, NaBH4 (524 mg, 3.0 당량)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 감압하에 용액을 농축하여 흑색 잔류물을 얻고, 이를 60 mL MeOH 중에 용해시키고, 30 mL 4.0 M HCl로 처리하였다. 생성된 용액을 80 ℃에서 1-2 시간 동안 가열하였다. 감압하에 MeOH를 제거하였다. 생성된 산성 수용액을 pH가 12를 초과할 때까지 농축 수성 NaOH를 천천히 가하여 염기성으로 만들고, CHCl3 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 흑색을 띤 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 흑색 잔류물을 얻은 다음, 이를 짧은 패킹의 실리카 겔 컬럼 (CHCl3 중 5％ 7 M NH3/MeOH)에 의해 정제하여 황색이 도는 고체를 얻고, 이를 최소량의 Et2O (약 20 mL)로 세척하여 소량의 불순물을 제거하였다. 수율: 1.2 g (76％).
Figure 112008078677557-PCT00041
실시예 6. N-메틸-1-{5-[(2R)-3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘]-5'-일]-2-푸릴}메텐아민
Figure 112008078677557-PCT00042
반응식 2를 통해, 실시예 5에서 사용된 것과 유사한 방법에 의해 상기 화합물을 제조하였다.
Figure 112008078677557-PCT00043
실시예 7. (2R)-5'-[5-(피롤리딘-1-일메틸)-2-푸릴]-3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘]
Figure 112008078677557-PCT00044
실시예 2에 대한 대안적인 제법과 유사한 방법을 사용해서 상기 화합물을 제조하였다.
Figure 112008078677557-PCT00045
실시예 8. (2R)-5'-[5-(모르폴린-4-일메틸)-2-푸릴]-3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘]
Figure 112008078677557-PCT00046
실시예 2에 대한 대안적인 제법과 유사한 방법을 사용해서 상기 화합물을 제조하였다.
Figure 112008078677557-PCT00047
실시예 9. N,N-디메틸-1-{4-[(2R)-3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘]-5'-일]-2-푸릴}메텐아민
Figure 112008078677557-PCT00048
실시예 2에 대한 대안적인 제법과 유사한 방법을 사용하되 유리 보론산 대신 스즈끼 커플링(Suzuki coupling)으로 5-포르밀푸란-3-보론산 피나콜 에스테르를 사용해서 상기 화합물을 제조하였다.
Figure 112008078677557-PCT00049
실시예 10. (2R)-5'-[5-(피롤리딘-1-일메틸)-3-푸릴]-3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘]
Figure 112008078677557-PCT00050
실시예 9, N,N-디메틸-1-{4-[(2R)-3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘]-5'-일]-2-푸릴}메텐아민에 대해 사용된 것과 유사한 방법에 의해 상기 화합물을 제조하였다.
Figure 112008078677557-PCT00051
실시예 11 (2R)-5'-[5-(모르폴린-4-일메틸)-3-푸릴]-3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘]
Figure 112008078677557-PCT00052
실시예 9, N,N-디메틸-1-{4-[(2R)-3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘]-5'-일]-2-푸릴}메텐아민에 대해 사용된 것과 유사한 방법에 의해 상기 화합물을 제조하였다.
Figure 112008078677557-PCT00053
실시예 12. N-메틸-N-({5-[(2R)-3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘]-5'-일]-2-푸릴}메틸)시클로프로판아민
Figure 112008078677557-PCT00054
7 mL MeOH 중 실시예 6에서 제조된 바와 같은 N-메틸-1-{5-[(2R)-3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘]-5'-일]-2-푸릴}메텐아민 (140 mg, 0.4 mmol)의 교반 용액에, [(1-에톡시시클로프로필)옥시](트리메틸)실란 (410 mg)을 첨가하고, 이어서 AcOH (340 mg, 5.6 mmol) 및 NaBH3CN (130 mg, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65 ℃의 오일 조에서 밤새 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 탄산칼륨 수용액으로 켄칭하고, CHCl3 (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기층을 모아서 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 이어서, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3 중 5％ 7 M NH3/MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물 (90 mg, 62％ 수율)을 얻었다.
Figure 112008078677557-PCT00055
실시예 13. N-메틸-N-({4-[(2R)-3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘]-5'-일]-2-푸릴}메틸)시클로프로판아민
Figure 112008078677557-PCT00056
실시예 12에서 사용된 것과 유사한 방법에 의해 상기 화합물을 제조하였다.
Figure 112008078677557-PCT00057
반응식 1의 방법에 의해 또는 구체적으로 기재된 바와 같이 실시예 14, 15 및 16의 화합물을 제조할 수 있었다.
실시예 14. 1-{5-[(2R)-3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘]-5'-일]-2-푸릴}메텐아민
Figure 112008078677557-PCT00058
수소화 용기에, 스패츌라 팁(spatula tip)으로 수성 현탁액 중 Ra-Ni를 첨가 하였다. 촉매를 MeOH (2 x 2 mL)로 세척한 다음, MeOH 중 100 mg (0.32 mmol) 5-[(2R)-3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘]-5'-일]-2-푸르알데히드 및 10 mL 7 M NH3의 5 mL 메탄올성 용액을 첨가하였다. 수소화 반응을 파르(Parr) 진탕기에서 수행하였다 (50 psi, 45 ℃, 2-3 시간). 촉매를 여과하고, 여과물을 감압하에 농축하였다. 이어서, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액으로서 CHCl3 중 2％ NH4OH, 18％ MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물 (63 mg, 63％ 수율)을 얻었다.
Figure 112008078677557-PCT00059
실시예 15. 1-{5-[(2R)-3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘]-5'-일]-2-티에닐}메텐아민
Figure 112008078677557-PCT00060
10 mL MeOH 중 5-[(2R)-3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘]-5'-일]티오펜-2-카르브알데히드 (326 mg, 1.0 mmol)의 용액에, 0.2 mL 50％ 히드록실아민 수용액 (3.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 감압하에 농축하여 옥심 중간체 (300 mg, 88％)를 얻고, 이를 임의의 추가의 정제 없이 사용하였다.
AcOH (4 mL) 중 옥심 (280 mg, 0.8 mmol)의 교반 용액에 Zn 분말 (390 mg, 6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다 (LCMS에 의해 진행을 모니터링함). 이어서, 상기 혼합물을 MeOH로 희석하고 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 탄산칼륨 수용액으로 켄칭하고, CHCl3 (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기층을 모아서 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 이어서, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액으로서 CHCl3 중 2％ NH4OH, 18％ MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.26 g, 99％ 수율)을 얻었다.
Figure 112008078677557-PCT00061
실시예 16. 1-{4-[(2R)-3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘]-5'-일]-2-푸릴}메텐아민
Figure 112008078677557-PCT00062
실시예 15에서 사용된 것과 유사한 방법에 의해 상기 화합물을 제조하였다.
Figure 112008078677557-PCT00063

Claims (23)

  1. 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 생체내 가수분해가능한 전구체 또는 제약상 허용가능한 염.
    <화학식 I>
    Figure 112008078677557-PCT00064
    상기 식 중,
    X는 각 경우에서 CH, O, S, N 또는 NH로부터 독립적으로 선택되고, 하나 이상의 X는 O, S, N 또는 NH로부터 선택되며, 하나 이하의 X는 O 또는 S이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고,
    R1 및 R2는 수소, -C1-6알킬, -C3-7시클로알킬, -C2-6알케닐, -C2-6알키닐, -CF3, -CONR3R4, -CH2NR3R4 또는 -CH2OR3으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    R1 및 R2는 이들이 부착되는 질소와 함께, 고리 원자로서 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리, 또는 고리 원자로서 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R3 및 R4는 각 경우에서 수소 또는 -C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    여기서 임의의 알킬, 시클로알킬, 알케닐 또는 알키닐 잔기는 화학적으로 적합한 것으로서 1, 2, 3 개 또는 그보다 많은 할로겐, -OH 또는 =O 잔기로 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 잔기
    Figure 112008078677557-PCT00065
    가 하기 화학식 II, III, IV, V 또는 VI의 잔기로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 생체내 가수분해가능한 전구체 또는 제약상 허용가능한 염.
    <화학식 II>
    Figure 112008078677557-PCT00066
    <화학식 III>
    Figure 112008078677557-PCT00067
    <화학식 IV>
    Figure 112008078677557-PCT00068
    <화학식 V>
    Figure 112008078677557-PCT00069
    <화학식 VI>
    Figure 112008078677557-PCT00070
  3. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 생체내 가수분해가능한 전구체 또는 제약상 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, n이 1 또는 2인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 생체내 가수분해가능한 전구체 또는 제약상 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 이들이 부착되는 질소와 함께, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 생체내 가수분해가능한 전구체 또는 제약상 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서, 잔기
    Figure 112008078677557-PCT00071
    가 하기 화학식 II, III, IV, V 또는 VI의 잔기로부터 선택되고, R1 및 R2가 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되고, n이 1 또는 2인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 생체내 가수분해가능한 전구체 또는 제약상 허용가능한 염.
    <화학식 II>
    Figure 112008078677557-PCT00072
    <화학식 III>
    Figure 112008078677557-PCT00073
    <화학식 IV>
    Figure 112008078677557-PCT00074
    <화학식 V>
    Figure 112008078677557-PCT00075
    <화학식 VI>
    Figure 112008078677557-PCT00076
  7. 제1항에 있어서, 잔기
    Figure 112008078677557-PCT00077
    가 화학식 II 또는 IV의 잔기이고, R1 및 R2가 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되고, n이 1 또는 2인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 잔기
    Figure 112008078677557-PCT00078
    가 화학식 II의 잔기이고, R1 및 R2가 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되고, n이 1 또는 2인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 잔기
    Figure 112008078677557-PCT00079
    가 화학식 I의 잔기이고, R1 및 R2가 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되고, n이 1 또는 2인 화합물.
  10. N,N-디메틸-1-{5-[(2R)-3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘]-5'-일]-2-티에닐}메텐아민;
    N,N-디메틸-1-{5-[(2R)-3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘]-5'-일]-2-푸릴}메텐아민;
    N,N-디메틸-1-{4-[(2R)-3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘]-5'-일]-2-티에닐}메텐아민;
    N,N-디메틸-1-{4-[(2R)-3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘]-5'-일]-2-푸릴}메텐아민;
    N-메틸-1-{5-[(2R)-3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘]-5'-일]-2-티에닐}메탄아민;
    N-메틸-1-{5-[(2R)-3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘]-5'-일]-2-푸릴}메텐아민;
    (2R)-5'-[5-(피롤리딘-1-일메틸)-2-푸릴]-3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘];
    (2R)-5'-[5-(모르폴린-4-일메틸)-2-푸릴]-3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘];
    N,N-디메틸-1-{4-[(2R)-3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘]-5'-일]-2-푸릴}메텐아민;
    (2R)-5'-[5-(피롤리딘-1-일메틸)-3-푸릴]-3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘];
    (2R)-5'-[5-(모르폴린-4-일메틸)-3-푸릴]-3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘];
    N-메틸-N-({5-[(2R)-3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘]-5'-일]-2-푸릴}메틸)시클로프로판아민;
    N-메틸-N-({4-[(2R)-3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘]-5'-일]-2-푸릴}메틸)시클로프로판아민;
    1-{5-[(2R)-3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘]-5'-일]-2-푸릴}메텐아민;
    1-{5-[(2R)-3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘]-5'-일]-2-티에닐}메텐아민, 및
    1-{4-[(2R)-3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘]-5'-일]-2-푸릴}메텐아민의 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 생체내 가수분해가능한 전구체 또는 제약상 허용가능한 염.
  11. α7 니코틴 수용체의 활성화가 유익한 질환 또는 증상으로 고통받는 대상체에게 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 치료 유효량 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 질환 또는 증상이 불안증, 정신분열증, 조증 또는 조울증인 방법.
  13. 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 치료 유효량 투여하는 것을 포함하는, 신경계 장애, 정신병성 장애 또는 지적 손상 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
  14. 제11항에 있어서, 상기 장애가 알츠하이머(Alzheimer) 질환, 학습 결핍, 인지 결핍, 주의력 결핍, 기억 상실, 주의력 결핍 과다활동 장애, 파킨슨(Parkinson) 질환, 헌팅턴(Huntington) 질환, 뚜레(Tourette) 증후군, 콜린작동성 시냅스의 소실이 있는 신경퇴행성 장애, 시차증, 니코틴 중독, 갈망(craving), 통증, 또는 궤양성 결장염인 방법.
  15. 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 유효량 투여하는 것 을 포함하는, 금연을 유도하는 방법.
  16. 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 및 한가지 이상의 제약상 허용가능한 희석제, 윤활제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  17. 알파-7 니코틴 수용체의 활성화가 유익한 질환 또는 증상으로 고통받는 대상체에게 제16항에 따른 제약 조성물을 치료 유효량 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 질환 또는 증상이 불안증, 정신분열증, 조증 또는 조울증인 방법.
  19. 제16항에 따른 제약 조성물을 치료 유효량 투여하는 것을 포함하는, 신경계 장애, 정신병성 장애 또는 지적 손상 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
  20. 제18항에 있어서, 상기 장애가 알츠하이머 질환, 학습 결핍, 인지 결핍, 주의력 결핍, 기억 상실, 주의력 결핍 과다활동 장애, 파킨슨 질환, 헌팅턴 질환, 뚜레 증후군, 콜린작동성 시냅스의 소실이 있는 신경퇴행성 장애, 시차증, 니코틴 중독, 갈망, 통증, 또는 궤양성 결장염인 방법.
  21. 제16항에 따른 제약 조성물을 유효량 투여하는 것을 포함하는, 금연을 유도하는 방법.
  22. 신경계 장애, 정신병성 장애, 지적 손상 장애, 알츠하이머 질환, 학습 결핍, 인지 결핍, 주의력 결핍, 기억 상실, 주의력 결핍 과다활동 장애, 불안증, 정신분열증, 조증 또는 조울증, 파킨슨 질환, 헌팅턴 질환, 뚜레 증후군, 또는 콜린작동성 시냅스의 소실이 있는 신경퇴행성 장애로부터 선택되는, 알파-7 니코틴 수용체의 활성화가 유익한 인간 질환 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 약물의 제조에 있어서 제1항에 따른 화합물, 그의 거울상이성질체 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도.
  23. 시차증, 통증, 또는 궤양성 결장염의 치료 또는 예방, 또는 금연의 촉진, 또는 니코틴 함유 생성물에 대한 노출로부터 발생하는 것을 비롯한 니코틴 중독 또는 갈망의 치료를 위한 약물의 제조에 있어서 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도.
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