TW200813067A - Nicotinic acetylcholine receptor ligands - Google Patents

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200813067 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於呋喃吼啶化合物或其醫藥學上可接受之 鹽、製備其之方法、含有其之醫藥組合物及其在治療中之 用通。本發明係關於結合於菸鹼乙醯膽鹼受體之 化合物且尤其關於結合於(^菸鹼乙醯膽鹼受體之化合物。 【先前技術】 f) 精神分裂症、臨床焦慮症及抑鬱症每天影響到數百萬 人。此等病況為腦病症，其對人們的生命具有嚴重及持久 效應且影響患者及其親友。 心精神分裂症之人經常在有條理地思考或作出決定方面 有困難。患精神分裂症之人可能度著在分辨現實生活與幻 想方面有困難之時光。患精神分裂症之人可能具有所謂陽 ι±症狀，諸如妄想或幻覺，其體驗（但妄想或幻覺不反映 現實）且看到或相信不真實的東西；或其可能具有陰性症 〇 ⑼且缺乏正*人具有之行為或感情、避免社會接觸且感情 淡展。經常係患精神分裂症之人開始做事情，但不堅持到 底且不樂於生活或對生活不感興趣；其可能在思想上混淆 且以沒有意義之方式講話及行動。 心廣泛性焦慮病症（GAD)之人過度且不可控制地擔心日 常事情。此持續之擔心影響曰常活動且身體症狀可包括出 干"，腸月不適或腹瀉。患者傾向於急躁且抱怨緊張 不女之感覺，容易疲倦且睡眠有困難。gad之發生可伴隨 有其他焦慮病症、抑鬱病症或物質濫用。擔心之強度、持 120469.doc 200813067 續時間及頻率變化但與問題不成比例且干擾患 行及集中力。 ^工作之執 抑鬱病症為涉及身體、情感及思想之疾病。^ 進食及睡眠方式、感覺自身之方式及其思考事情=式。 患抑鬱疾病之人無法僅僅，，振作起來"且 : 療之情況下’症狀可持續數週、數月且甚至 Ο 營症干擾個人之工作、學習、睡眠、進食及享受生活之自： 力。抑營症致使喪失能力之事件在一生中可能僅出現一: 但更通常出現若干次。稿為心境惡劣之較不嚴重類型夕抽 f症包括不致使喪失能力但使得個人不能健康地活動或感 覺良好之長期慢性症狀。許多患心境惡劣之人亦在其生命 中之-些時間經歷嚴重抑f事件。雙極性病症為亦稱為躁 f疾病之另-類型之抑鬱症。其不像其他形式之抑#病症 一樣流行且雙極性病症特徵為在躁狂高漲與抑鬱低落之間 擺動的情感變化。有時，情感轉變顯著且迅速，但最經常 地情感轉變係逐漸的。當處於抑鬱期時，個人可具有任何 或所有抑鬱病症之症狀。當處於躁狂期時，個人可能為過 動夕話且具有大1能量。躁狂之人經常與眾不同地思考 且其判斷及社會行為以引起嚴重問題及困窘之方式變化，· 其可能感到得意、具有大藍圖（grand schemes)、作出不明 智業務決定且沉湎於不切實際之狂歡中。未經治療之躁症 亦可發展成精神病狀態。 精神分裂症、臨床焦慮症及抑鬱症係被認為由腦細胞之 過度活動、缺乏活動或不平衡之活動而引起之腦病症。認 120469.doc 200813067 為腦細胞之活動及所有思考及感覺由不同腦信使與腦細胞 上之受體相互作用之活動產生。乙醯膽鹼為若干信使中之 一者，腦細胞藉由乙醯膽鹼彼此相聯繫。乙醯膽鹼與許多 種受體相互作用，一些受體為對見於煙草中之菸鹼之作用 敏感的菸鹼乙醯膽鹼受體。已在以下文獻中論述結合菸鹼 乙醯膽鹼受體之化合物在治療包括精神分裂症、焦慮症及 抑鬱症、阿茲海默氏疾病（Alzheimer’s disease)、認知或注 意力病症、妥瑞症候群（Tourett^s syndrome)及帕金森氏疾

C 病（Parkinson’s disease)之範圍之病症中的用途：McDonald 等人，（1995) ’’Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology，Chemistry and Pharmacology’’，Annual Reports in Medicinal Chemistry 中之第 5章，第 30 卷，第 41-50 頁， Academic Press Inc·，San Diego，CA;及 Williams 等人， (1994) ’’Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors，’’Drug News & Perspectives，第 7卷，第 205-223 頁。 Q 已知多種菸鹼乙醯膽鹼受體，但尤其重要的一個為α7菸 鹼乙醯膽鹼受體且認為靶向α7受體之化合物對治療精神分 裂症、焦慮症及抑鬱症尤其有益。 【發明内容】 本發明係關於根據式I之菸鹼乙醯膽鹼受體活性化合 物： 120469.doc 200813067

其中： x每次出現時獨立地選自CH、〇、s、N或⑽且至少一 個X係選自〇、S、^贿且至多一個\為〇或s; η為0、1、2或3，且 R1及R2每次*現時獨立地選自氫、基、環烧 基、-C2.6烯基、-c2 6炔基、Cf3、c〇nr3r4、_cH2Nr3r4 或-ch2〇r3 ; 、或，R及R連同其連接之氮形成具有作為環原子之丨、2 或3個選自氮、氧及硫之雜原子之5或6員雜芳環，或具有 作為環原子之1、2或3個選自氮、氧及硫之雜原子之5或6 員雜環； 其中R3及R4每次出現時獨立地選自氫或_Ci4烷基，且 其中當化學上可行時，任何烧基、環烧基、烯基或炔基 部分可經1、2、3或更多鹵素、-oh或=〇部分取代。 本發明亦包括式I化合物之立體異構體、對映異構體、 活體内可水解前驅體及醫藥學上可接受之鹽，醫藥組合物 及含有其之調配物，使用其單獨或與其他治療活性化合物 或物質之組合治療疾病及病症之方法，用以製備其之方法 及中間物，其作為藥物之用途，其在製造藥物中之用途及 其用於診斷及分析目的之用途。本文描述之化合物選擇性 120469.doc -9- 200813067 、、、口石於α7私驗乙隨膽驗受體且因此尤其適用於治療精神分 I症、焦慮症及抑營症。 【實施方式】 化合物為根據式I之彼等化合物：

(C\H2)V ΝΤΚ 其中： X每次出現時獨立地選自CH、〇、s、Ν*ΝΗ且至少一 個Χ係選自〇、S、Ν或丽且至多-個X為〇或8 ; η為0、1、2或3，且 R及R每次出現時獨立地選自氫、_Cw烷基、_C3_7環烷 土 C2-6稀基、_c2_6炔基、-CF3、-CONR3R4、-CH2NR3R4 或 _ch2or3 ; 或’ R1及R2連同其連接之氮形成具有作為環原子之1、2 或3個达自氮、氧及硫之雜原子之$或6員雜芳環，或具有 乍為裒原子之1、2或3個選自氮、氧及硫之雜原子之5或6 員雜環； R3及R4每次出現時獨立地選自氫或_Ci 4垸基，且 其中當化學上可行時’任何烷基、環烷基、烯基或炔基 刀可經1、2、3或更多鹵素、-on或=〇部分取代； 其立體異構體、對映異構體、活體内可水解前驅體及醫 藥學上可接受之鹽。 120469.doc 200813067 /、他化合物為其中以下部分 。 會 係選自下式11、ΙΠ、IV、V或VI之部分的彼等化合物

π III IV v VI。 Π 其他化合物為其中R1及R2獨立地選自氫或曱基之彼等化 合物。 其他化合物為其中η為1或2之彼等化合物。 /、他化a物為其中Rl及R2連同其連接之氮為u比咯啶基、 °辰°疋基、°底嗔基或嗎啉基之彼等化合物。 其他化合物為其中以下部分 ' 言 〇 係選自下式n 卜式II、III、IV、又或VI之部分的彼等化合物，

η為1或2。 特疋化合物為其中以下部分 120469.doc -11 - 200813067 會 係選自下式II或IV之部分的彼等化合物 ,〇、 q

II

η為1或2。 其他特定化合物為其中以下部分 具有下式II之彼等化合物， η

II ； Ο R1及R2獨立地選自氫、曱基或乙基，且 η為1或2。 特定化合物為其中以下部分 ΊΡΓ 具有下式IV之彼等化合物，

120469.doc -12- IV ; 200813067 R1及R2獨立地選自氫、曱基或乙基，且 n為1或2。 特疋化合物為在本文中描述之彼等化合物及其醫藥學上 可接受之屋。 另一態樣包括根據式化合物，其中一個或多個原子 為同一元素之放射性同位素。在此態樣之特定形式中，式 1化σ物係用氚標記。此等放射性標記之化合物藉由併入 放射性標記之起始物質或在氚之情況下，藉由已知方法以 乱父換氫面合成。已知方法包括（1)親電子鹵化，接著在氚 源存在下’例如，在鈀催化劑存在下，藉由用氚氣之氫化 而還原_素’或（2)在氣氣及適當有機金屬（例如，把）催化 劑存在下，執行以氣交換氫。 標記有氣之化合物適用於發現藉由激動作用、部分激動 作用或拮抗作用結合且調節α7菸鹼乙醯膽鹼受體活性之新 淨員藥物化合物。此等氣標記之化合物可用於量測此化合物 U 之位移之檢定中以分析結合於α7菸鹼乙醯膽鹼受體之配位 體的結合。 另一態樣係關於根據式I之化合物及其在治療中之用途 且關於含有其之組合物。 另一態樣包括根據式I之化合物治療經由菸鹼乙醯膽鹼 受體之作用介導的疾病的用途。此態樣之一更特定實施例 係關於式I之化合物治療經由α7菸鹼乙醯膽鹼受體之作用 介導的疾病的用途。 另一態樣包括一種治療或預防其中該α7菸鹼受體之活化 120469.doc -13- 200813067 為有益之疾病或病況之方法，該方法包 之式I化合物投予罹患該疾病或病況之受檢者:療有效劑量 此悲樣之一實細*例為治療或預防1 Φ、广 /、丁》丙症為隹磨、# 神分裂症、躁症或躁鬱症之方法。 / n 此態樣之另-實施例為治療或預防神經病症、精神病症 或智力障礙m方法’其包含投予治療有效劑量之幻 化合物。

此態樣之另 一實施例為治療或預防其中 氏疾病、學習力不足、認知不足 或注意力不足過動症之方法。 病症為阿茲海默 >主意力不足、記憶喪失 此態樣之另-實施例為治療或預防其中病症為其中出現 膽鹼能突觸喪失之帕金森氏疾病、亨丁頓氏疾病 (Huntington’s disease)、妥瑞症候群或神經退化性病症的 方法。此態樣之另一實施例為治療或預防時差、菸鹼成 ο 瘾、上瘾症、疼痛及潰瘍性結腸炎之方法，其包含投予治 療有效劑量之式I化合物。 此態樣之另一個實施例為誘發戒煙之方法，其包含投予 治療有效劑量之式I化合物。 此態樣之另一實施例為包含本發明之化合物及醫藥學上 可接受之稀釋劑、潤滑劑或載劑之醫藥組合物。 另一態樣係關於適用於治療或預防本文中提及之哺乳動 物’較佳人之由菸鹼乙醯膽鹼受體神經傳遞之功能異常產 生的病況或病症的醫藥組合物，其包含有效治療或預防此 病症或病況之量的式j化合物、其對映異構體或其醫藥學 120469.doc -14- 200813067 上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之添加劑載劑。 此態樣之另一實施例係關於本發明之醫藥組合物治療、 改善或預防其中《7於驗受體之活化係有益之人類疾病或病 況之用途。 此態樣之另一實施例為該醫藥組合物、式〗化合物治療 或預防神經病症、精神病症或智力障礙病症之用途。 本發明之此態樣之另一實施例為包含式j化合物之醫藥 組合物治療或預防以下疾病之用途：阿茲海默氏疾病、學 習力不足、認知不足、注意力不足、記憶喪失、注意力不 足過動症、焦慮症、精神分裂症或躁症或躁鬱症、帕金森 氏疾病、予丁頓氏疾病、妥瑞症候群、其中出現膽驗能突 觸喪失之神經退化性病症、時差感、戒煙、包括由暴露於 含有菸鹼之產物中產生之菸鹼成癮、上瘾症、疼痛及潰瘍 性結腸炎。 另'一態樣為式I化合物、其對映異構體或其醫藥學上可 Q 接受之鹽在製造治療或預防本文中提及之疾病或病況之藥 物中的用途。 此態樣之另一實施例為式I化合物在製造治療或預防其 中ct7於驗受體之活化係有益之人類疾病或病況之藥物中的 用途。 此態樣之另一實施例為式I化合物在製造治療或預防神 經病症、精神病症或智力障礙病症之藥物中的用途。 此態樣之另一實裨例為式I化合物在製造治療或預防阿 茲海默氏疾病、學習力不足、認知不足、注意力不足、記 120469.doc -15- 200813067 憶喪失或注意力不足過動症之藥物中的用途。 此態樣之另一實施例為式I化合物在製造治療或預防焦 慮症、精神分裂症或躁症或躁鬱症之藥物中的用途。 此態樣之另一實施例為式I化合物在製造治療或預防帕 金森氏疾病、亨丁頓氏疾病、妥瑞症候群或其中出現膽驗 能突觸喪失之神經退化性病症之藥物中的用途。 此態樣之另一實施例為式I化合物在製造治療或預防時 (' 差感、疼痛或潰瘍性結腸炎之藥物中的用途。 另一態樣係關於弍I化合物在製造促進戒煙或治療包括 由暴露於含有菸鹼之產物中產生之菸鹼成瘾或上瘾症之藥 物中的用途。 另一態樣係關於與其他治療活性化合物或物質組合之式 I化合物在醫藥組合物或調配物中之用途、治療疾病及病 況之方法、作為藥物之用途及在製造藥物中之用途。此態 樣之特定實施例包含選自以下各物之其他治療活性化合物 〇 或物質：鎮靜劑、安眠劑、解焦慮藥、精神抑制劑、抗焦 慮劑、寧神劑及其類似物。 對於本文中提及之用途、方法、藥物及醫藥組合物而 曰’使用化合物之量及投予之劑量自然應隨使用之化合 物、投藥模式及所要治療而變化。然而，通常當投予以約 0·1笔克至約20毫克/公斤動物體重之日劑量的式〗化合物 時，獲得令人滿意的結果。可以一天分次給藥i至4次或以 持續釋放形式給予此等劑量。對於男性，一日總劑量在5 mg至1，400 mg,更佳10 11^至1〇() mg之範圍重且適於經口 120469.doc -16 - 200813067 技藥之早位劑型包含2 11^至1，4〇〇 mg與固體或液體醫藥載 劑、潤滑劑及稀釋劑混合之化合物。 式I化合物、其對映異構體及其醫藥學上可接受之鹽可 單獨或以用於經腸或非經腸投藥之適當醫學製劑的形式使 用。根據另一態樣，提供醫藥組合物，其包括較佳小於80 重量％且更佳小於50重量％之與惰性醫藥學上可接受之稀 釋劑、潤滑劑或載劑混合之式丨化合物。 p 稀釋劑、潤滑劑及載劑之實例為： -錠劑及糖衣藥丸：乳糖、澱粉、滑石粉、硬脂酸； -膠囊：酒石酸或乳糖； -可注射溶液：水、醇、甘油、植物油； -栓劑：天然或硬化油或蠟。 -亦提供一種製備此醫藥組合物之方法，該方法包含將 成份混合。 本文中描述之化合物為菸鹼乙醯膽鹼受體之激動劑。在 〇 不受理論限制之情況下，咸信α7菸鹼乙醯膽鹼受體 (riAChR)亞型之激動劑適用於治療或預防神經病症、精神 病症及智力障礙病症。指示本文中描述之化合物為尤其在 治療或預防神經病症、精神病症及智力障礙病症中之醫 藥。精神病症之實例包括精神分裂症 '躁症及躁鬱症及焦 慮症。智力障礙病症之實例包括阿茲海默氏疾病、學習力 不足、認知不足、注意力不足、記憶喪失及注意力不足過 動症。本文中描述之化合物亦可能適用作鎮痛劑治療疼 痛、慢性疼痛且治療或預防帕金森氏疾病、亨丁頓氏疾 120469.doc -17- 200813067 病、妥瑞症候群及其中出現膽鹼能突觸喪失之神經退化性 病症。 化合物可進一步適用於治療或預防時差感，用於促使戒 煙、上瘾症且治療或預防包括由暴露於含有菸鹼之產物中 產生的於驗成瘾。 亦咸信本文中描述之化合物適用於治療且預防潰瘍性結 腸炎。

式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或活體 内可水解S旨或包含弍I化合物之醫藥組合物或調配物可與 選自以下各物之另一醫藥學活性化合物同時、同步、連續 或獨立投予： ⑴抗抑#劑，諸如阿米曲替林（amitriptyline)、阿莫沙平 (amoxapine)、安非他 _ (bupropion)、西它普蘭 (citalopram)、氯米帕明（clomipramine)、地昔帕明 (desipramine)、多慮平度洛西 丁（doxepin duloxetine)、依 沙索南（elzasonan)、依地普蘭（escitalopram)、氟伏沙明 (fluvoxamine)、氟西汀（fluoxetine)、吉娘隆（gepirone)、丙 口米喚（imipramine)、伊沙匹隆（ipsapirone)、麥普替林 (maprotiline)、去甲替林（nortriptyline)、奈法唆酮 (nefazodone)、帕羅西、;丁 （paroxetine)、苯乙肼 (phenelzine)、普羅替林（protriptyline)、瑞波西汀 (reboxetine)、羅巴佐坦（robalzotan)、舍曲林（sertraline)、 諾美婷（sibutramine)、σ塞尼索西汀（thionisoxetine)、強内 心百樂明（tranylcypromaine)、曲吐酮（trazodone)、曲米帕 120469.doc -18 - 200813067 明（trimipramine)、文拉法辛（venlafaxine)及其等效物及醫 藥學活性異構體及代謝物； (ii) 非典型精神抑制劑，其包括，例如啥硫平（quetiapine) 及其醫藥學活性異構體及代謝物； (iii) 精神抑制劑，其包括，例如胺績必利（amisulpride)、 阿立旅嗤（aripiprazole)、阿索那品（asenapine)、苯異地爾 (benzisoxidil)、聯 苯 普 諾（bifeprunox) 、痛 痙 寧 (carbamazepine) 、 氯 氮 平(clozapine) 、 氣 丙 嗓 (chlorpromazine)、 地笨 ^ (debenzapine)、 .雙丙 戍 酸 (divalproex)、度洛西 汀 (duloxetine)、右 佐匹 克 隆 (eszopiclone)、氣 旅 σ定醇（haloperidol)、 伊潘 立 酮 (iloperidone)、 拉 莫 三 σ秦(lamotrigine) 、 洛 沙 平 (loxapine)、美索達 口秦(mesoridazine) 、奥 氮 平 (olanzapine)、 帕 潘立 _ (paliperidone) 、 旅 拉 平 (perlapine) 、 奮 乃 靜 (perphenazine) 、 啡 噻 嗪

U (phenothiazine)、苯基 丁基派唆（phenylbutylpiperidine)、 旅迷清（pimozide)、丙氯拉嗓（prochlorperazine)、利培酮 (risperidone)、舍 °引 ϋ朵（sertindole)、舒必利（sulpiride)、舒 普羅酮（suproclone)、舒立克隆（suriclone)、硫利達嗪 (thioridazine)、三氟拉嗓（trifluoperazine)、曲美托嗪 (trimetozine)、丙戊酸鹽（valproate)、丙戊酸（valproic acid)、佐匹克隆（zopiclone)、佐替平（zotepine)齊拉西_ (ziprasidone)及其等效物及醫藥學活性異構體及代謝物； (iv)抗焦慮劑，其包括，例如阿奈螺酮（alnespirone)，氮雜 120469.doc -19- 200813067 螺酮（azapirones)，苯幷二氮呼（benzodiazepines)，巴比妥 酸鹽（barbiturates)，諸如阿地°坐侖（adinazolam)，阿普唾侖 (alprazolam)， 巴 洛 西泮（balezepam)，苯 他 西 泮 (bentazepam)， 溴 西 泮(bromazepam)， 漠 替 ϋ坐 舍 (brotizolam)， 丁 螺 環酮（buspirone)，氯 硝 西 泮 (clonazepam)， 氯氮平酸鹽（clorazepate)，氯二氮環氧化物 (chi ordiaz epoxide) ， 環丙西泮(cyprazepam) 9 安 定 (diazepam)，苯海 拉 明（diphenhydramine)，艾司 口坐 侖 (estazolam) ， 非 諾 班（fenobam)， 氟 碑 西 泮 (flunitrazepam) 9 氟 西泮(flurazepam) ， 膦 西 泮 (fosazepam)， 勞 拉 西泮（lorazepam)，氯 甲 西 泮 (lormetazepam) ，甲丙 胺醋（meprobamate)，咪達 口坐 侖 (midazolam)，硝西泮（nitrazepam)，奥沙西泮（oxazepam)， 普拉西泮（prazepam)，誇西泮（quazepam)，瑞氣西泮 (reclazepam)，曲卡嗤醋（tracazolate)，曲匹泮（trepipam)， 替馬西泮（temazepam)，三嗤侖（triazolam)，烏達西泮 (uldazepam)，嗤拉西泮（zolazepam)及其等效物及醫藥學活 性異構體及代謝物； (v) 抗驚厥劑，包括，例如痛痙寧、丙戊酸鹽、拉莫卓嗪 (lamotrogine)、加巴喷丁（gabapentin)及其醫藥學活性異構 體及代謝物； (vi) 阿茲海默氏病之治療，其包括，例如冬尼培嗤 (donepezil)、美金剛（memantine)、塔克林（tacrine)及其等 效物及醫藥學活性異構體及代謝物； ’ 120469.doc •20- 200813067 (vii) 帕金森氏病之治療，其包括，例如鹽酸司來吉蘭 (deprenyl)，左旋多巴（L-dopa)，力必平（Requip)，米拉派 (Mirapex)，MAOB抑制劑，諸如司力勁（selegine)及雷沙吉 林（rasagiline)，comP抑制劑，諸如他斯嗎（Tasmar)，A-2 抑制劑、多巴胺重攝取抑制劑，NMDA拮抗劑，終驗激動 劑、多巴胺激動劑及神經元氧化氮合成酶之抑制劑及其等 效物及醫藥學活性異構體及代謝物； (viii) 偏頭痛之治療，其包括，例如阿莫曲普坦 (almotriptan)、三環癸胺（amantadine)、溴麥角環肽 (bromocriptine)、布他比妥（butalbital)、卡麥角林 (cabergoline)、氣路比林（dichloralphenazone)、依來曲普 坦（eletriptan)、夫羅曲普坦（frovatriptan)、麥角乙脲 (lisuride)、那拉曲坦（naratriptan)、培高利特（pergolide)、 普拉克索（pramipexole)、利紮曲普坦（rizatriptan)、羅匹尼 洛（ropinirole)、舒馬普坦（sumatriptan)、佐米曲坦 (zolmitriptan)、佐米曲普坦（zomitriptan)及其等效物及醫 藥學活性異構體及代謝物； (ix) 中風之治療，其包括，例如阿昔單抗（abciximab)、阿 克伐司（activase)、NXY_059、胞磷膽鹼（citicoline)、克羅 本汀（crobenetine)、去氨普酶（desmoteplase)、瑞匹諾坦 (repinotan)、曲索羅地（traxoprodil)及其等效物及醫藥學活 性異構體及代謝物； (X)尿失禁之治療，其包括，例如達非那新（darafenacin)、 黃酮旅酯（falvoxate)、氧基經丁寧（oxybutynin)、丙旅維林 120469.doc -21- 200813067 (propiverine)、羅巴佐坦（robalzotan)、素立芬新 (solifenacin)、托特羅定（tolterodine)及其等效物及醫藥學 活性異構體及代謝物； (xi) 神經痛之治療，其包括，例如加巴喷丁（gabapentin)、 利多卡因貼劑（lidoderm)、普瑞巴林（pregablin)及其等效物 及醫藥學活性異構體及代謝物； (xii) 感受傷害之疼痛之治療，諸如賽利克西（celecoxib)、 依託昔布（etoricoxib)、盧米羅可（lumiracoxib)、羅非考昔 (rofeeoxib)、伐地考昔（valdecoxib)、雙氯芬酸 (diclofenac)、洛索洛芬（loxoprofen)、萘普生（naproxen)、 撲熱息痛（paracetamol)及其等效物及醫藥學活性異構體及 代謝物； (xiii) 失眠之治療，其包括，例如阿洛巴比妥 (allobarbital)、阿洛米酮（alonimid)、異戊巴比妥 (amobarbital)、苯佐他明（benzoctamine)、仲 丁比妥 (butabarbital)、卡普脲（capuride)、三氣乙路（chloral)、氯 旅瑞嘲（cloperidone)、氣乙雙酯（clorethate)、德克拉莫 (dexclamol)、乙氣維諾（ethchlorvynol)、依託口米酉旨 (etomidate)、格魯米特（glutethimide)、哈拉西泮 (halazepam)、經嗓(hydroxyzine)、 甲氣喧 _ (mecloqualone)、褪黑素（melatonin)、曱苯比妥 (mephobarbital)、甲喧嗣(methaqualone) 、口米達氟 (midaflur)、 尼索胺酯（nisobamate)、 戊巴比妥 (pentobarbital)、苯巴比妥（phenobarbital)、丙泊紛 120469.doc 22 - 200813067 (propofol)、咯來米特（roletamide)、三氯福司（tricl〇f〇s)、 速可眠（secobarbital)、紮來普隆（zaiepi〇n)、唑吡坦 (zolpidem)及其等效物及醫藥學活性異構體及代謝物，或 (xiv)f月感穩疋劑’其包括，例如痛瘦寧（carbamazepine)、 雙丙戊酸（divalproex)、加巴喷丁（gabapentin)、拉莫三嗪 (lamotrigine)、鋰（lithium)、奥氮平（〇ianzapine)、喹硫平 (quetiapine)、丙戊酸鹽（valproate)、丙戊酸（valpr〇ic q acid)、異搏定（verapamii)及其等效物及醫藥學活性異構體 ' 及代謝物。 此等組合產物使用在本文描述之劑量範圍内之化合物及 在公開之參考文獻中描述之認可的劑量範圍及/或劑量内 的其他醫藥學活性化合物。 本文中描述之化合物具有優勢在於其可能具較少毒性、 更有效、比較久之作用、具有大量活性、更有效、產生較 少副作用且更易吸收或具有其他適用藥理學性質。 G 除非另有指示，否則如用於本文中之"Cw烷基”包括Cl_4 烷基，但不限於甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丙基、 異丁基、第三丁基、第二丁基部分，不論單獨或為另一基 團之一部分，C!·4烷基可為直鏈或支鏈，且Cw烷基包括環 狀烷基部分，諸如環丙基及環丁基。 除非另有指示，否則如用於本文中之"c26稀基"包括k 稀基，但不限於b丙稀基、2_丙稀基、1-丁烤基、2-丁烯 基及3-丁烯基。 除非另有指示，否則如用於本文中之ΤΗ炔基，，包括〔Μ 120469.doc -23- 200813067 炔基，但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丨_ 丁炔 基、2_ 丁炔基及3-丁炔基。 、 除非另有指示，否則如用於本文中之芳基係指可具有 1、2或3個取代基選自以下基團之苯環··鹵素、Ci4院基、 C2-4烯基、C2.4炔基、Cw烷基、CN、N02及 CF3。 Ο ϋ 除非另有指示，否則如用於本文中之雜芳基係指具有 1、2或3個選自氮、氧及硫之雜原子之5或6員雜芳環，且 雜環基係指具有丨、2或3個選自氮、氧及硫之雜原子之5或 6貝雜環，其限制條件為此等雜芳環或雜環含有至少一倜 氮、氧或硫原子。 除非另有指示，否則如用於本文中之鹵素係指氟、氣、 演或填。 其中必要時，羥基、胺基或其他反應性基團可使用如在 Greene &Wuts之標準正文”卜咖响gr〇ups & 〇哪心

Synthesis”，第三版（1999)中描述之保護基來保護。 除非另有說明，否則反應在惰性氣氛，較佳在氮氣氛中 進行且通常在約―至約三個大氣壓之壓力了，較佳在環境 壓力（約一個大氣壓）下進行。 化合物及中間物可藉由標準技術自其反應混合物分離。 可能提及之式I化合物之酸加成鹽包括無機酸之鹽，例 如鹽酸鹽及氫溴酸鹽；及與有機酸形成之鹽，諸如甲酸 乙酉夂孤順丁烯一酸鹽、苯甲酸鹽、酒石酸鹽及反丁 烯二酸鹽。 式I化合物之酸加成鹽 可藉由使游離鹼或其鹽、對映異 120469.doc •24· 200813067 構體或保護衍生物與一或多個當量之適當酸反應而形成。 反應可進行於其中鹽係不可溶之溶劑或介質中或其中鹽係 可溶之溶劑（例如，水、二噁烷、乙醇、四氫呋喃或乙醚） 中或溶劑之混合物中，該等溶劑可在真空中或藉由冷凍乾 燥移除。反應可為複分解過程或其可於離子交換樹脂上進 行。 式I化合物可以全部包括在範疇内之互變異構或鏡像異 (、 構形式存在。可使用習知方法，例如分步結晶或對掌性 HPLC，藉由分離化合物之外消旋混合物而分離多種光蜃 異構體。或者，可在將不引起外消旋之反應條件下，藉由 適當光學活性起始物質之反應製造個別對映異構體。 藥理學 本發明之化合物之藥理學活性可藉由使用諸如以下列出 之彼等測試量測： 藉由量測結合於大鼠海馬膜之125Ι-α-金環蛇毒 Q (bungarotoxin)(BTX)之結合檢定對α7 nAChR受艘之親和 性。 具有a7 nAChR受體之大鼠腦細胞膜藉由使海馬組織在以 下20體積之冷均質化缓衝液（HB)中均質化而製備：HB成 分之mM濃度：參（羥基甲基）胺基甲烷50 ; CaCl2 2 ; MgCl2 1 ; NaCl 120 ; KC1 5 ·· pH 7.4。在 lOOOxg下將勻漿離心 5分 鐘，保留上清液且將離心塊再提取且離心。在12,000xg下 將混合上清液離心20分鐘，將成塊之膜材料洗滌且再懸浮 於HB中。在室溫下，將膜（30-150 pg)連同測試化合物於 120469.doc -25- 200813067 HB中用 3 ηΜ[125Ι]α-ΒΤΧ、1 mg/mL牛血清白蛋白（BSA)培 育2小時，同時溫和震盪。隨後，可使用Brandel細胞收集 器，將膜收集於Whatman玻璃纖維過濾器（厚度為C或B)上 且洗滌4次。用於水中之1% BSA/0.01% PEI(聚伸乙基亞胺） 預處理過濾器3小時將產生低過濾器空白（每分鐘0.07%之 總計數）。可藉由100 μΜ㈠菸鹼測定非特異性結合。通 常，特異性結合為約75%。 ,、 藉由量測結合於膜之125Ι-α-金環蛇毒（bungarotoxin)(BTX) 〇 之結合檢定對σ7 nAChR受體之親和性。 可藉由分離500-40000xg膜部分，自表現人α7受體之 ΗΕΚ細胞製備膜。可如對於大鼠腦膜之描述使用此等膜以 評估化合物對人α7受體之結合。 分析在ot7 nAChR受體檢定中獲得之結合資料 可使用非線性曲線擬合程式ALLFIT計算IC5〇值及偽希爾 係數（nH)(DeLean A，Munson P J及 Rodbard D (1977) Am. J· Q Physiol·，23 5 :E97-E 102)。可使用非線性回歸程式 ENZFITTER(Leatherbarrow，R.J. (1987))，使飽和曲線適合 單位點模型，產生I·7 nM之結合於大鼠a7 nAChR之[1251]-(X-BTX之Kd值。可使用一般Cheng-Prusoff等式估計Ki值： 1^=[1(：50]/((2+([配位體]/KD)n)1/n-l) 其中當nH< 1 · 5時，使用n= 1之值且當Πη2 1 · 5時’使用n=2 之值。為解釋可變性，可以一式三份執行檢定且可變性通 常將為士5%。可使用6至11種藥物濃度測定I值。 將發現在a7 nAChR受體檢定中，預期具有適用治療活性 120469.doc -26- 200813067 之本發明之化合物具有小於10 μΜ之結合親和性（Ki)。 本發明之化合物具有優勢在於其可具較少毒性、較多有 效性、較久作用、具有大量活性、更有效、產生較少副作 用、更易吸收或具有其他適用藥理學性質。 一般實驗程序及條件 使用商業試劑而不需要進一步純化。除非另有說明，否 則親本分子離子之質譜記錄為m/z。室溫（rt)係指20-25°C。 ( 用 Personal Chemistry Smith Synthesizer 或 Personal

Chemistrv Emrvs Ontimizeri嚴廢，2.45 GHz，300 W最大 ^ ^ X N ' 值）達成微波加熱。可執行超臨界流體層析法（SFC)作為純 化經選擇之化合物及中間物之方式。 LCMS HPLC 方法通常用 Agilent Zorbax 5 μ SB-C8 管柱 2.1 mmx5 cm 執行。溶劑：Α=Η20，具有 2% ACN 及 0.1% 曱 酸，B=2% H20，具有98% ACN及0_05%甲酸。梯度：（經 過 0.5 min，0% B，在 3 min時為 60% B，在 6 min時為 95% C. B)。 使用之縮寫： 乙腈 乙酸 1，2-二氯乙烷 1，2-二甲氧基乙烷 電喷霧 乙酸乙酯 乙醇 ACN AcOH DCE DME ES +

EtOAc EtOH 120469.doc -27- 200813067

Et2〇 乙醚 h 小時 Hz 赫茲 HPLC 高效液體層析法 .LCMS 液體層析質譜法 MeOH 甲醇 min 分鐘 r' MS m/7 質譜法 質量與電荷之比 nBuLi 正丁基鋰 rt 室溫 NMR 核磁共振 THF 四氫吱喃 製備方法 可用於合成式I化合物之方法包括在流程1中說明之程序及 (J 與在實例中描述之彼等方法類似之方法。在流程1中，X ' η、R1及R2係如對於式I化合物之定義。 120469.doc 28- 200813067 流程1

Pd(PPh3)CI2 Na2C03

乙酸/THF

DME:水： EtOH (7:3:2) 2. MP-NH3-BH3(CN)

U 熟習該項技術者應瞭解可藉由使用芳族取代反應、改質 現有取代基之官能基轉化或其組合引入在本發明之化合物 中或用於合成本發明之化合物的中間物中的芳族取代基。 此等反應可在上述過程之前或之後立即實行。在該項技術 中已知此等程序之試劑及反應條件。可使用之程序之特定 實例包括（但不限於）例如藉由硝化、鹵化或醯化之芳環的 親電子官能化，·例如’#由還原’諸如藉由催化氫化，將 Μ基轉化成胺基；胺基❹基之酿化、燒基化、績酿化. 错由轉化成中間物重氮鹽，接著進行該重氮鹽之親核或游 120469.doc -29- 200813067 離基取代，胺基經另一官能基置換；或例如，藉由親核或 有機金屬催化之取代反應，鹵素經另一官能基置換。 實例 實例1.7\^-二甲基_1_{5-[(2及)_3，及_螺[4-氮雜雙環[2.2.2]辛 烷_2,2，_呋喃并[2,3-6]吡唆卜5，_基卜2·噻吩基}亞甲胺

a) {5-丨（二甲基胺基）甲基1-2-嘍唂基朋酸

將鹽酸二甲胺（520 mg，6·3 mmol)添加至5-甲醯基-2-噻 吩蝴酸（500 mg，3.2 mmol)於DCE(30 mL)中之懸浮液中， 接著添加三乙胺（〇·9 mL，6.5 mmol)。將反應混合物擾拌 10 min，隨後分批添加三乙醢氧基侧氫化鈉（1.36 g，6.3 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌5 h後，將其用30 mL MeOH中止、短暫攪拌，隨後在真空中濃縮。將 CH2C12/Et20混合物引入此殘餘物中產生固體狀物，將其 過濾且用Et20洗滌。所得有機濾液濃縮成黏性油狀物，使 用該黏性油狀物而無需進一步純化。 b)將溴-3，//-螺[心氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2,2，·呋喃并 [2,3-6]° 比唆](330 mg，l.l1 mm〇l)添加至{5-[(二甲基胺基） 120469.doc -30· 200813067 甲基]-2-嗟吩基}_朋酸（2 23 111111〇1)於1〇1111^〇]\^:^120$1:011 混合物（7:3:2)中之溶液中。將反應混合物攪拌若干分鐘直 至均質化，此時添加Pd(PPh3)2Cl2(77 mg，011 mm〇1)，接 著添加固體Na2C03(945 mg，8.92 mmol)。用n2淨化反應 混合物且在65°C下加熱隔夜。將反應混合物藉由旋轉蒸發 浪縮’隨後在水與CHC13之間分溶。分離有機層且用4x50 mL CHCI3萃取水層。將組合有機層用鹽水洗滌、乾燥 (、 (Na2S〇4)、過濾且濃縮成黏性油狀物。使產物經由石夕膠層 析且使用9.5:0.5之CHC13與7·0 Μ氨之甲醇溶液溶離。藉由 於乙醚中研磨，將標題化合物進一步純化且分離固體狀物 (150 mg)。4 NMR (500 MHz，CD3OD) δ 1·58_1·65 (m，1Η)， 1.74-1.83 (m，2Η)，2·04 (bs，1Η)，2.14-2.24 (m，1Η)，2.29 (s， 6H), 2.81-2.87 (m5 2H)5 2.92-2.98 (m? 2H)? 3.07 (d, J=16 Hz，1H)，3.18 (d，J=17 Hz，1H)，3.28 (d，《7=16Ηζ，1H)，3.54 (d，《7=17Ηζ，1H)，3.68 (s，2H)，6.94 (d，J=3.6Hz，1H)，7.16 〇 (d，/=3·6Ηζ，1H)，7.84 (d，J=2.4Hz，1H)，8.14 (d，J=2.4Hz， 1H) ; MS ES(+) m/z=356 (M+Na)。 實例 2JV,iV_二甲基-1-{5-[(21〇·3，/Γ·螺[4-氮雜雙環[2·2·2]辛 烷·2,2，_呋喃并[2,3-6]吡啶基]-2-呋喃基}亞甲胺

a) {5-[(二曱基胺基）曱基]-2-°夫喃基} S朋酸 120469.doc -31· 200813067

將2.0 Μ二甲胺於THF(0.53 mL，1.0 mmol)中之溶液添 加至（5-甲醯基-2-吱喃基）_酸（50 mg，0·36 mmol)於 DME(1.0 mL)中之溶液中。將反應混合物攪拌5分鐘，隨後 添加樹脂結合MP_BH(OAc)3(2.2 mmol/g，0.33 g，0.714 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌五小時且添加額外1當 量之於THF中之二甲胺且繼續攪拌隔夜。經由一玻璃棉栓 塞過濾反應混合物且用DME洗滌樹脂。將含有所要化合物 之THF/DME濾液溶液立即用於隨後之反應中。 b)將（27〇-5’_溴-3’//-螺[4-氮雜雙環[2·2_2]辛烷-2,2’-呋喃并 [2,3-Ζ>]吡啶](37 mg，0.12 mmol)添加至{5-[(二甲基胺基） 曱基]-2-°夫喃基}_酸（0.25 mmol)於 2.5 mL DME:H2〇:EtOH 混合物（7:3 :2)中之溶液中。將反應混合物攪拌若干分鐘直 至均質化，此時添加 Pd(PPh3)2Cl2(9 mg，0.012 mmol)，接 著添加固體Na2C03(53 mg，0.5 mmol)。用N2淨化反應混 合物且在65°C下加熱4.5 h。使反應混合物在水與CHC13之 間分溶。分離有機層且用2x50 mL CHC13萃取水層。將組 合有機層用鹽水洗滌、乾燥（Na2S04)、過濾且濃縮。使用 於甲醇中之9·0:1·0之CHC13與7.0 Μ氨作為溶離劑，藉由製 備薄層層析純化產物。標題化合物分離為黏性油狀物（30 mg)。4 NMR (500 MHz，CD3OD) δ 1.59-1.63 (m，1Η)， 1.73-1.82 (m，2H)，2.04 (bs，1H)，2.18-2.22 (m，1H)，2.29 (s， 120469.doc -32- 200813067 6H)，2.83-2.86 (m，2H)，2.92-2.95 (m，2H)，3.06 (d，J=16 Hz，1H)，3.18 (d，J=16 Hz，1H)，3.26 (d，J=16 Hz，1H)，3.54 (d，《7=16 Hz，1H)，3.68 (s，2H)，6.38 (d，/=3.2 Hz，1H)，6.66 (d，J=3.2 Hz，1H)，7.91 (d，J=2 Hz，1H)，8.26 (d，J=2 Hz， 1H) ; MS ES⑴ m/z=340 (M+Na)。 或者，TV，#-二甲基-i_{5_[(2及)_3也螺[心氮雜雙環[2·2·2] 辛烷-2,2’-呋喃并[2,3-6]吡啶]-5’-基]-2-呋喃基}亞甲胺可藉 由以下給出之方法經由甲醛製備。 a)5-[(2—尺)-3’—/7_螺[4-氮雜雙環[2 2 2]辛燒 _272，_唆喃并[2,3-b] 吡啶]-5·-基]-2-呋喃甲醛

b)將5-甲醯基-2-呋喃_酸（5 67 g，40.5 mmol)添加至 (2i?)-5’_漠-3见螺[4-氮雜雙環[2.2.2]辛烧-2,2，-咬味并[2,3_ 〇 6]吡啶](6 g，20.3 mmol)於400 mL DME:H20:Et0H混合物 (7:3:2)中之溶液中。將反應混合物用Μ:(直接進入溶劑中） 淨化且授拌十分鐘直至均質化。將固體Na2C03(8.6 g， 81·0 mmol)添加至反應混合物中，接著添加pd CPPh3)2C：l2(711 mg，ι·〇 mmol)。再次將反應混合物用乂淨 化10 min，隨後在65艺下加熱6 h。將反應混合物在室溫下 擾拌隔夜，隨後經由旋轉蒸發器濃縮。將所得殘餘物用 CHCI3稀釋且經由矽藻土過濾。濃縮chcI3濾液且將所得 殘餘物用1〜110：1稀釋且用£1〇八〇萃取（3><15〇1111^)。添加2 120469.doc -33- 200813067 N NaOH水溶液’使酸性水層為鹼性（至pH值為〜12)且用 CHCh萃取鹼性水溶液（3Xl5〇 mL)。將組合CHCl3層用鹽水 洗滌、乾燥（Na2S〇4)、過濾且濃縮成固體狀物（5·79公克， 92%之產率）。使用此材料而無需進一步純化。lH NMR (500 MHz，CDC13) δ 1.46-1.53 (m，1Η)，1.68-1.71 (m，2Η)， 2.03-2.04 (m，1H)，2.22-2.26 (m，1H)，2.78-2.94 (m，3H)， 2·97 (d，J=14.7 Hz，1H)，3.00-3.04 (m，1H)，3.07 (d，/=16.5 ( Hz, 1H), 3.40 (d? J=14.7 Hz5 1H)5 3.47 (d5 7=16.5 Hz, 1H), 6.74 (d，J=3.7 Hz，1H)，7·30 (d，/=3.7 Hz，1H)，7·89 (s，1H)， 8.48 (s，1H)，9.62 (s，1H) ; MS ES+ m/z=311 (M+H+)。 b风AT-二曱基小{5-[(27?)-3，好_螺[4-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2,2’-吱喃并[2,3-6]°比咬]-5’-基]-2-吱喃基}亞甲胺 在室溫下，在N2中，將二甲胺（18.7 mL 2.0 M THF溶 液，37.3 mmol)添加至 5-[(27〇-3，//-螺[4-氮雜雙環[2.2.2]辛 烷-2,2’-呋喃并[2,3_6]吡啶]-5，-基]-2-呋喃甲醛（5.8 g，18.7 〇 mm〇l)於曱醇（180 mL)中之溶液中。在室溫下，將反應混 合物擾摔 30 min ’ 隨後添加 AcOH(4.3 mL，74.7 mmol)， 接著分批添加NaBH3CN(l .74 g，28.0 mmol)。將反應混合 物在室溫下攪拌4 h，隨後經由旋轉蒸發濃縮。將所得殘 餘物用飽和〖2(：03水溶液稀釋且用（：11(：13萃取（4/10〇111乙）。 將組合CHC13層用鹽水洗滌、乾燥（Na2S04)、過濾且濃縮 成黏性殘餘物。使用溶離所要化合物之於MeOH中之 9.5:0.5的CHC13與7.0 Μ氨，藉由管柱層析法（Si02)純化產 120469.doc -34- 200813067 物。 實例3·τν,τν-二甲基_l_{4_[(2i?)_3,及-螺[4_氮雜雙環[2·2·2】辛 燒-2,2’_呋喃并[2,3-6]吡啶]-5，-基]-2-噻吩基}亞甲胺

藉由如以下詳述之與用於實例1之彼方法類似之方法製 備實例3之化合物。 a) 1-(4-溴·2_噻吩基）_n，N-二曱基甲烷胺

在室溫下且在N2中，將於THF中之二甲胺（20 mL 2·〇 M 溶液，40 mmol)添加至4-溴噻吩-2-曱醛（5 g，26.3 mmo1) 於EtOH(130 mL)中之溶液中，接著添加Ac〇H(1.9 mL)。隨 CJ 後，經5 min之時間，將NaBH3CN(2.1 g，34 mmol)分批添 加至反應混合物中且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將 反應混合物用飽和NaHC03稀釋且用CHC13萃取（3x50 mL)。將組合有機層濃縮且將所得殘餘物用1 n HC1稀釋且 用CHCI3洗滌。隨後，添加飽和NaHC〇3使酸性水層為鹼性 且用CHCh萃取（3x50 mL)。將組合有機層用鹽水洗滌、乾 燥（NazSCU)、過濾且濃縮（86%之產率）。使用該產物而無 需進一步純化。4 NMR (500 MHz，CD3〇D) δ 2.26 (s，6H) 3.65 (s，2Η)，6.92 (表觀 s，1Η)，7·31 (d，J=2Hz，1Η)。 120469.doc -35- 200813067 b) {5_[(二曱基胺基）甲基]-3-噻吩基}g朋酸二異丙酯

在-78°C下，在N2中，將硼酸三異丙酯（4.4 mL，19.2 mmol)添加至1-(4-溴-2-噻吩基）-N，N-二甲基甲烷胺（2·8 g， 12.8 mmol)於THF(130 mL)中之溶液中。將反應混合物短 暫擾掉’隨後經由注射裔逐滴添加nBuLi( 12 mL· 1.6 Μ己览 溶液）。隨後，將反應混合物在-78°C下攪拌6.5 h，隨後藉 由旋轉蒸發濃縮。使用所得白色固體而無需進一步純化。 〇)愚#-二甲基-1-{4_[(27〇-3’//_螺[4-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2,2’-咬喃弁[2,3-办]°比唆]-5’-基]-2-嗟吩基}亞曱胺

將（2力-5，-溴螺[4·氮雜雙環[2·2·2]辛烷-2,2，·呋喃并 [2,3-Ζ>]吡啶](2.0，6.75 mmol)添加至{5-[(二甲基胺基）甲 基]-3-嗟吩基}_酸一異丙醋（3·6 g，13 mm〇i)s12〇

mL DME:H2〇:EtOH混合物（7:3:2)中之溶液中。將反應混合物 用N2淨化且攪拌若干分鐘直至均質化，此時添加Na2C〇3 (2.9 g ’ 27 mmol)，接著添加 Pd(pph3)2Cl2(236 叫，〇 34 mm〇1)。將反應混合物用A淨化1〇 min，隨後在75。〇下加 120469.doc -36- 200813067 熱2 h且在室溫下隔夜。藉由旋轉蒸發使反應混合物濃 縮。將所得殘餘物用CHCU稀釋且經由矽藻土過濾。將有 機濾液 >辰縮且將所得殘餘物用i N HC1稀釋且用Et〇Ac萃取 (3一人）。隨後，添加2 N NaOH使酸性水層為鹼性且用CHCl3 萃取（4x100 mL)。將組合有機層用鹽水洗滌、乾燥 (2S〇4)過;慮且》農縮成黏性油狀物。使產物經由石夕膠層 析且使用於甲醇中之95:0.5之（:11(:13與7()]^氨溶離。藉由 於扮2〇中研磨，將標題化合物進一步純化且分離（1.5 g， 62%之產率）。lH NMM500 MHz，CD3OD) S 1.58-1.64 (m， 1H)，1.73-1.82 (m，2H)，2.04 (bs，1H)，2.18-2.24 (m，1H)， 2·30 (s，6H)，2.83-2.86 (m，2H)，2.93-2.98 (m，2H)，3.06 (d， ^=14.6 Hz，1H)，3.18 (d，/=16.5 Hz，1H)，3.26 (d，/=14.6 Hz，1H)，3.54 (d，J=17Hz，1H)，3.71 (s，2H)，7.28 (s，1H)， 7.50 (s，ih)，7.88 (s，1H)5 8.17 (s，1H) ; MS ES+ m/z=356 (M+Na+) 〇 U 實例二甲基-1-{4_[(2及)-3，好-螺[4-氮雜雙環[2·2·2]辛 烷-2,2’·呋喃并[2,3_6】吡啶卜5，_基】_2-呋喃基}亞甲胺

實例4之化合物可藉由與用於實例2之彼方法類似之方法 製備。 實例5 JV_甲基_1-{5-[(2及)_3,仏螺[4_氮雜雙環[2·2·2]辛烷- 120469.doc -37- 200813067 2,2’-呋喃并[2,3_6】吡啶卜5，_基卜2-噻吩基丨甲烷胺

實例5之化合物可藉由與實例2之替代性方法類似之方法 製備或根據如以下詳述之流程2製備。 流程2

Ο^Ν Ο PdCI2(PPh3)2, Na2C〇3 DME/H20/Et0H, 7:3:2 70 °C, 3-4 hrs

a) 5-[(2i〇-3’丑-螺[4-氮雜雙環[2·2·2]辛烷·2,2，_呋喃并[2,3_6] 吡啶]-5’-基]噻吩-2-甲醛 將粉末化Na2C03(4.58 g，43.2 mmol)添加至經攪拌之 (2外5’-、/臭-3’//-螺[4·氮雜雙環[2丄2]辛烧-2,2，-吱。南并[2,3-定](流程 1，3.2 g，ι〇·8 mmol)及（5-甲醯基-2-嘆吩基） 酉朋酸（3.37 g，21.6 mmol)於 150 mL· DME/H20/Et0H(7:3:2) 中之溶液中。在室溫下，將所得混合物用N2淨化丨5瓜匕， 隨後添加二氯[雙（三苯基磷烷基）]鈀（38〇 Μ，〇 54 mmol)。再將反應混合物用a淨化15 min，隨後在川亡油 浴中，在A中加熱3_4 h。將反應混合物冷卻且隨後在減壓 120469.doc -38- 200813067 下濃縮。將固體殘餘物用150 mL CHC13處理且將所得懸浮 液經由短的矽藻土襯墊過濾（將濾餅用〜1〇〇 mL CHC13洗 滌）。將組合濾液在減壓下濃縮。將帶黑色之固體溶解於 0.5 M HC1(100-150 mL)及 EtOAc(〜100 mL)中。分離酸性水 層且進一步用〇·5 M HC1洗滌帶黑色之有機層（2x50 mL)。 隨後，用1 M NaOH將組合水層鹼化至pH值為〜12且用 CHC13萃取（1〇〇 mL，貝，J 2x50 mL)。將CHC13萃取物經由 MgS〇4乾燥、過濾且濃縮以產生3.5 g(99%)5-[(27〇-3，//-螺

C

[4-氮雜雙環[2:2:2]辛烷呋喃并吼啶]基]噻 吩-2-甲醛。4 NMR (500 MHz，CDC13) δ 1.50 (dddd， /=12·8, 10.7, 6.7, 2.3 Hz，1H)，1.68-1.72 (m，2H)，2·03 (t， J=2.9 Hz，lH)，2.22-2.26 (m，1H)，2.78-2.95 (m，3H)，2.97 (dd，J=14.7，2.1 Hz, 1H)，3.01-3.05 (m，1H)，3.08 (d， /=16.5 Hz，1H)，3.40 (dd，《7=14.7，1·6 Hz，1H)，3.48 (d， /=16.5 Hz，1H)，7.29 (d，J=4.0 Hz，1H)，7.68 (d，J=2.2 Hz， Q 1H)，7.72 (d，J=4.0 Hz，1H)，8.36 (d，J=2.2 Hz，1H)，9.88 (s， 1H); MS ES+m/z=327 (M+H+)。 b)將9.2 mL曱胺甲醇溶液（18·4 mmol)添加至經攪拌之5· [(2i〇-37/-螺[4_氮雜雙環[2.2.2]辛烷_2,2，_呋喃并[2,3-6]吡 啶]-5’-基]噻吩 _2_ 甲醛（ΐ·5 g，4.6 mmol)於 40 mL MeOH 中 之懸浮液中。在室溫下，將澄清溶液攪拌〇·5 h，隨後分批 添加NaBHU(524 mg，3.0當量）。將反應混合物在室溫下攪 拌1 h。將溶液在減壓下濃縮以產生黑色殘餘物，將其溶 解於60 mL· MeOH中且用30 mL 4.0 M HC1處理。將所得溶 -39- 120469.doc 200813067 液在80 C下加熱1-2 h。在減壓下移除Me〇H。藉由緩慢添 加》辰NaOH水溶液，使所得酸性水溶液鹼化直spH>12且用 CHCh萃取（3x50 mL)。將帶黑色之有機層經由MgS〇4乾 秌、過濾且濃縮以產生黑色殘餘物，隨後將其藉由短的經 填充矽膠官柱（於CHCI3中之5% 7 M NH3/MeOH)純化以產 生淺頁色固體狀物，將其用最少量之Et2〇(〜2〇 mL)洗滌以 移除較少雜質。產率：1.2 g(76%) ; iH Nmr (500 MHz， ( CDCI3) δ 1.48 (ddd, 7=12.8, 10.75 6.6, 2.3 Hz, 1H), 1.67- L70 (m7 2HL 2 02 (t7 >2·9 Hz，1H)，2.22-2.27 (m，1H)， 2.50 (s，3H)，2.77-2.93 (m，3H)，2·96 (dd，/=14.7, 2.1 Hz， 1H)，3.01-3.07 (m，1H)，3.04 (d，J=16.2 Hz，1H)，3.39 (dd， •7=14.7, 1.8 Hz，1H)，3·43 (d，/=16.2 Hz，1H)，3.93 (s，1H)， 6.87 (d，J=3.6 Hz，1H)，7·〇1 (d5 /=3·6 Hz，1H)，7.59 (d, J=2.2 Hz，1H)，8.23 (d，《/=2.2 Hz，1H); MS ES+m/z=342 〇 實例曱基小{5_[(2外3，仏螺[4-氮雜雙環[2.2.2】辛烧-2,2，-呋喃并[2,3乃]吡啶卜5，-基】_2_呋味基}亞甲胺

此化合物係藉由與用於實例5之彼方法類似之方法，經 、、忐你 Ο 制瓜 Λ Ιττ ΧΤΛ/ΓΤ> ----

120469.doc -40- 200813067 1H)，3.39 (d，《7=15.6 Hz，1H)，3.78 (s，2m λ 6·24 (d r

Hz，1H)，6.45 (d5 J=3.1 Hz，1H), 7.69 (s，⑴ 5 3-l )8 · 3 1 q MS ES+ m/z=326 (M+H+)。 、，⑴); 實例7·(2β)_5，-[5_(η比咯啶-1-基甲基咳味基] 氮雜雙環[2·2·2】辛烷_2,2，-呋喃并[2,34】吡咬】 ^^螺[t u

使周與實例2之替代性製備法類似之方法 製傷 此化合 lU NMR (300 MHz5 CDC13) δ 1.42^1 so ,, (dddd 6.8，10.2，12.8 Hz，1H)，1.66-1.71 (m，2H)，j 77 4H)，1.98-2.03 (m，1H)，2.21-2.28 (m，1H、o , ’，2·57_2·63 4H)，2·79_3·05 (m，6H)，3.39 (d，J=14.6 HZ， «7=16.3 Hz，1H)，3.68 (s，2H)，6.25 (d，J=3.2 , ^)5 6.45 (d，J=3.2 Hz，1H)，7.71 (d，J=2.2 Hz，1H)，8.3l (d Hz，1H); MS ES+ m/z=366 (M+H+)。 ’、2·2 物 83 :2·6, (m5 (m， 3·42 (d5 實例8.(2i〇-5’-[5_(嗎啉-4-基甲基）-2_呋喃基卜3,卩螺 雜雙環[2·2·2]辛烷-2,2，-呋喃并[2,34]吡啶] _氣

使用與實例2之替代性製備法類似之方法製 |两此化合 物。1H NMR (300 MHz，CDC13) δ 1.42-1.50 (m，m 1·71 (m，2H)，2.00-2.04 (m，1H)，2.20-2.28 (m，im 1

)5 2·53 A 120469.doc 41 - 200813067 J=4.6 Hz，4H)，2.82-3.06 (m，6H)，3·39 (d，/=13.8 Hz，1H)， 3.43 (d，J二 16·3 Hz，1H)，3.59 (s，2H)，3.73 (t，J=4.6 Hz， 4H)，6.28 (d，J=3.4 Hz，1H)，6.46 (d，/=3.4 Hz，1H)，7.70 (s， 1H)，8.32 (s5 1H); MS ES+ m/z=382 (M+H+)。 實例9JV,7V·二甲基-l-{4-[(2i〇-3’丑·螺[4-氮雜雙環[2·2·2]辛 烷·2,2’_呋喃并[2,3乃】吡啶】-5’-基】-2_呋喃基}亞甲胺

於鈴木偶合（Suzuki coupling)中利用5·甲醯基咬鳴-3-酉朋 酸四甲基乙二醇酯而非游離_酸，使用與實例2之替代性 製備法類似之方法，製備此化合物。1H NMR (500 MHz， CD3OD) δ 1.57-1.63 (m，1H)，1.72-1.82 (m，2H)，2.04 (bs， 1H)，2·15_2·22 (m，ih)，2.29 (s，6H)，2.83-2.87 (m，2H)， 2.92-2.97 (m，2H)，3.06 (d，J=14.6 Hz，1H)，3.16 (d，J=17 Hz，1H)，3.26 (d5 /=14.6 Hz，1H)，3.53 (d，J=18Hz，1H)， 3.54 (s，2H)，6.66 (s，1H)，7.78 (d，J=2 Hz，1H)，7.82 (s， 1H), 8.07 (d，J=2 Hz，1H) ; MS ES+ m/z=340 (M+Na+)。 實例10·(21〇-5，-[5-(吡咯啶小基甲基）-3-呋喃基]-3,仏螺[4_ 氮雜雙環[2·2·2]辛烷-2,2，-呋喃并[2,3-b】吡啶]

120469.doc -42- 200813067 藉由與用於實例9之MiV-二甲基- 及)_3f丑-螺[4-氮 雜雙環[2·2·2]辛烷-2,2，-呋喃并[2,3-6]吡啶]·5’_基]-2-呋喃 基}亞甲胺之彼方法類似之方法製備此化合物。lH NMR (500 MHz，CD3OD) δ 1.57-1.63 (m，1H)，1.74-1.85 (m，6H)， 2.03(bs，lH)，2.17-2.22(m，lH)，2.62-2.64 (m，4H)，2.81-2.87 (m，2H)，2.92-2.97 (m，2H)，3.06 (d，>14.6 Hz，1H)， 3.16 (d，《7=17 Hz，1H)，3.26 (d，J=14.6 Hz，1H)，3.53 (d， /=16.5 Hz，1H)，3.69 (s，2H)，6.64 (s，1H)，7·77 (d，/=2 Hz， 1H), 7 81 (s7 1H), 8,07 (d, /=2 Hz5 1H) ： MS FS+ m/z=^66 (M+Na+)。 實例ll.(2i〇-5’-[5-(嗎啉-4_基甲基）-3•呋喃基]-3’丑-螺[4-氮 雜雙環[2·2·2】辛烷·2,2’·呋喃并[2,3_6]吡啶】

U 藉由與用於實例9之愚#二甲基- l-{4-[(2i〇-3，//·螺[4-氮 雜雙環[2·2·2]辛烧-2,2’-σ夫喃并[2,3_&] ϋ比唆]_5，_基]-2-°夫喃 基}亞甲胺之彼方法類似之方法製備此化合物。iH NMR (500 MHz? CD3〇D) δ 1.57-1.63 (m5 ιη)5 1.72-1.81 (m, 2Η), 2.03(bs，lH)，2.18-2.22(m，lH)，2.51-2.53(m，4H)，2.80-2.86 (m，2H)，2.92-2.97 (m5 2H)，3·06 (d，J=14.6 Hz，1H)， 3.16 (d，J=17 Hz，1H)，3.26 (d，J=14 6 Hz，1H)，3·53 (d， /=16.5 Hz5 1H)5 3.59 (s, 2H)3 3.68-3.70 (m? 4H), 6.66 (s5 1H)，7.77 (d，《7=2 Hz，1H)，7.82 (s，ih)，8.07 (d，J=2 Hz, 120469.doc -43- 200813067 1H) ； MS ES+ m/z=382 (M+Na+) 〇 實例12.7V-甲基_#_({5_[(2幻_3，丑_螺[4_氮雜雙環[2.2.2】辛 烷-2,2，-呋喃并[2,3-6】吡啶卜5，-基】-2_呋喃基}甲基）環丙胺

將[(1-乙氧基環丙基）氧基](三甲基）矽烷（41〇 mg)添加至 ( 經擾拌之如在實例6中製備之ΛΓ-甲基- ΐ·{5_[(2及)_3，丑-螺[4- 51 雜雙 ％ [2 ·2 ·2]辛燒-2，2’ - °夫喃并[2，3 -Ζ?]吼咬]-5基]-2- °夫 喃基}亞甲胺（140 mg，0.4 mmol)於7 mL MeOH中之溶液 中’接著添加 AcOH(340 mg，5·6 mmol)及 NaBH3CN(130 mg，2·0 mmol)。將反應混合物在65°C油浴中加熱隔夜。 隨後，將其冷卻至室溫且在減壓下濃縮。將殘餘物用碳酸 舒水溶液中止且用CHCI3萃取（3 x30 mL)。將有機層組合、 經由MgS〇4乾燥、過渡且在減壓下濃縮。隨後，將殘餘物 〇 藉由矽膠管柱層析法（於CHC13中之5% 7 M NH3/MeOH)純 化以產生標題化合物（90 mg，62%之產率）。4 NMR (500 MHz，CDC13) δ 0.41-0.49 (m，4H)，1·47 (dddd，J=2.4, 6.7, 10·4，12.8Ηζ，1Η)，1·67·1·70(ηι，2Η)，1·73(πι，1Η)，1·99· 2.01 (m，1H)，2.21-2.27 (m，1H)，2.39 (s5 3H)，2.78-2.92 (m， 3H)，2.95 (dd，J=2.4, 14·7 Hz，1H)，3.03 (d5 J=16.5 Hz，1H)， 3.00-3.06 (m，1H)，3·39 (d，J=14.7 Hz，1H)，3.42 (d，《/=16.5 Hz，1H)，3_73 (s，2H)，6.24 (d，J=3.3 Hz，1H)，6.46 (d， J=3.3 Hz5 1H)5 7.69 (d5 J=1.8 Hz, 1H)? 8.31 (d, J=1.8 Hz? 120469.doc -44- 200813067 1H); MS ES+ m/z=366 (M+H+)。 實例 13.7V-甲基 螺[4·氮雜雙環[2·2·2]辛 烷-2,2’-呋喃并[2,3-Α]吡啶】-5，-基]-2-呋喃基}甲基）環丙胺

此化合物係藉由與用於實例12之彼方法類似之方法製 備。1HNMR(500 MHz，CD3OD)δ0·40-0·42(m，2H)，0·49- 0.51 (m，2Η)，i.58_i.63 (m，iH)，1.74-1.82 (m，3Η)，2.04 (bs，1H), 2.18-2.23 (m，1H)，2.36 (s，3H)，2.82-2.86 (m，2H)， 2.94-2.97 (m，2H)，3.06 (d，J=16 Hz，1H)，3.16 (d，J=16.5 Hz，1H)，3.26 (d，J=15 Hz，1H)，3.53 (d，J=16.5Hz，1H)， 3.72 (s，2H)，6.63 (s，1H)，7.78 (d，J=2 Hz，1H)，7.81 (s， 1H)，8·08 (d，J=2 Hz，1H) ; MS ES+ m/z=366 (M+Na+)。 實例14、15及16之化合物可藉由流程i之方法或如特定 (J 描述製備。 實例Μ·1-{5·[(2及)·3,丑-螺[4-氮雜雙環[2·2·2]辛烷_2,2，_呋 喃并[2,3·㈠吡啶卜5，-基卜2-呋喃基}亞甲胺

將一刮勺尖之於水性懸浮液中之尺心犯添加至一氣化反 應容器中。將催化劑用MeOH(2x2 ml)洗滌，隨後添加1〇〇 mg(〇·32 贿〇1)5、[(2斗 3，//-螺[4-氮雜雙環[2·2·2]辛烷 _22，· 120469.doc -45- 200813067 呋喃并[2,3-Z?]吡啶基]-2-呋喃甲醛及l〇 mL 7 Μ NH3於 MeOH中之5 mL甲醇溶液。於一 Parr震盪器（50 psi， 45°C，2-3 h)中進行氫化反應。將催化劑濾出且使濾液在 減壓下濃縮。隨後，將殘餘物藉由矽膠管柱層析法（於 CHC13中之18% MeOH，2% NH4OH作為溶離液）純化以產 生標題化合物（63 mg，63%之產率）。b NMR (500 MHz， CDC13) δ 1.44-1.51 (dddd，J=2.4，6.7，10.4，12·8 Hz，1H)， 、 1.66-1.70 (m，2H)，2.00-2.03 (m，1H)，2.21-2.28 (m，1H)，

2.77-2.93 (m，3H)，2·95 (dd，2.4，14.7 Hz，1H)，3.02 (d， J=16.5 Hz，1H)，3.00-3.07 (m，1H)，3·39 (d，J=14.7 Hz，1H)， 3.43 (d，/=16.5 Hz，1H)，3.87 (s，2H)，6.20 (d，/=3.4 Hz， 1H)，6.44 (d，J=3.4 Hz，1H)，7.69 (s，1H)，8.31 (s，1H) ; MS ES+ m/z=3 12 (M+H+)。 實例15.1-{5-[(21〇-3，好_螺μ-氮雜雙環[2·2·2】辛烷·2,2，_呋 喃并[2,3-6]吡啶]_5，_基】-2-噻吩基}亞甲胺

將 0·2 mL 50%胲水溶液（3.0 mmol)添加至 5-[(2i?)-3，F-螺 [4-氮雜雙環[2·2·2]辛烷-2,2，-呋喃并[2,3-y吡啶]_5，_基]噻 吩-2-甲醛（326 mg，1.0 mm〇i)K 1〇 mL Me〇H 中之溶液 中。將反應混合物在室溫下攪拌2 h，隨後在減壓下濃縮 以產生肟中間物（300 mg，88%)，使用其而無需進一步純 化。 120469.doc - 46 - 200813067 將Zn粉末（3 90 mg，6 mmol)添加以經擾拌之將（280 mg，0.8 mmol)於AcOH(4 mL)中之溶液中。將反應混合物 在室溫下攪拌1 h(藉由LCMS監控進程）。隨後，將其用 MeOH稀釋且過濾。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物用碳 酸鉀水溶液中止且用CHCh萃取（3x30 mL)。將有機層組 合、經由MgSCU乾燥、過濾且在減壓下濃縮。隨後，將殘 餘物藉由石夕膠管柱層析法（於CHC13中之18% MeOH，2% ( NH4〇H作為溶離液）純化以產生標題化合物（0.26 g，99〇/〇之 產率）。4 NMR (500 MHz, CDC13) δ 1，47 (dddd; 10.4，12·8 Hz，1H)，1.68-1.71 (m，2H)，2.01-2.04 (m，1H)， 2.23-2.27 (m，1H)，2.78-2.93 (m，3H)，2.96 (dd，J=2.4, 14.7 Hz，1H)，3.01-3.07 (m，1H)，3.04 (d，/=16.3 Hz，1H)，3.40 (dd，J=1.2，14.7 Hz，1H)，3.44 (d，J=16.3 Hz，1H)，4.05 (s， 2H)，6·86 (d，J=3.6 Hz，1H)，7.01 (d，/=3·6 Hz，1H)，7.59 (s， 1H)，8.22 (s，1H); MS ES+ m/z=328 (M+H+)。 Q 實例 16.1-{4-[(21〇-3，丑-螺[4-氮雜雙環[2·2·2]辛烷-2,2，-呋 喃并[2,3-6]吼啶]-5，-基]-2-呋喃基}亞甲胺

此化合物係藉由與用於實例15之彼方法類似之方法製 備。1HNMR(300 MHz，CD3OD)δl·55-l·65(m，lH)，l·69-1.87 (m，2H)，2.03 (s，1H)，2.12-2.25 (m，1H)，2.81-2.97 (m， 2H)，3·06 (d，J=14.7 Hz，1H)，3.15 (d，J=16.7 Hz，1H)，3·27 120469.doc -47- 200813067 o (d，J=14.7 Hz，1H)，3.51 (d，J=16.7 Hz，1H)，3.80 (s，2H)， 6.59 (s，1H)，7.74 (d，/=1.8 Hz，1H)，7.79 (s，1H)，8.05 (d， J=1.8 Hz，1H); MS ES+m/z=312 (M+H+)。 120469.doc -48-

Claims (1)

1. 200813067 十、申請專利範圍： 1· 一種根據式I之化合物，

   吁2) ΝΤΚ R2 I 其中： X母次出現時獨立地選自CH、Ο、s、Ν或ΝΗ且至少 一個X係選自〇、s、；^或]^11且至多一個χ為〇或s ; η為0、1、2或3，且 R1及R2係獨立地選自氫、_Ci6烷基、_C3_7環烷基、 _C2·6烯基、·〇2·6炔基、-cf3、-CONR3R4、_ch2nr3r4 或-ch2or3 ; 或’ R1及R2連同其連接之氮形成具有1、2或3個選自 氮、氧及硫之雜原子作為環原子之5或6員雜芳環，或 具有1、2或3個選自氮、氧及硫之雜原子作為環原子 之5或6員雜環； R及R母次出現時獨立地選自氫或_Ci 4燒基，且 其中當化學上可行時，任何烷基、環烷基、烯基或 炔基部分可經1、2、3個或3個以上_素、-0H或部 分取代，或 ° 其立體異構體、對映異構體、活體内可水解前驅體 或醫樂學上可接受之鹽。 一 120469.doc 200813067 2.如請求項1之化合物，其中以下部分 ΊίΓ 係選自下式II、III、IV、V或VI之部分

   或其立體異構體、對映異構體、活體内可水解前驅體或 醫藥學丄可接受之鹽“ 3. 4. 如請求項1之化合物，其中R1及R2係獨立地選自氳或曱 基；或其立體異構體、對映異構體、活體内可水解前驅 體或醫藥學上可接受之鹽。 如請求項1之化合物’其中11為1或2;或其立體異構體、 對映異構體、活體内可水解前驅體或醫藥學上可接受之 鹽0 。5·如請求項1之化合物，其中R1及R2連同其連接之氮係選 自吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基；或其立體異構 體對映異構體、活體内可水解前驅體或醫藥學上可 受之鹽。 ' 6·如明求項1之化合物，其中該部分 係選自下式II、III、IV、V或VI之部分 120469.doc 200813067

   II 〔V Ίί III IV V VI ； 且 η為1或2 ;或其立體異構體、對映異構體體 水解前驅體或醫藥學上可接受之鹽。 ，體内可 如請求項6之化合物，其中·· 該部分 為式II或式IV之部分，R] TQ> 且η為1或2。 8·如請求項6之化合物，其中·· 該部分 及R2係獨立地選自氫或甲基 奮 ::，咖係獨立地選自氫或甲基，且 9·如凊求項6之化合物，其中： 該部分會 具有式卜…係獨立地選自氫或甲基…為如。 10. -種化合物，其選自由以下各物組成之群： 心二甲基-H5-U2物，氮雜雙環[2.2.2]辛 烷 120469.doc 200813067 2,2’_呋喃并[2,34]吡啶]_5，_基]-2-噻吩基}亞甲胺； 二甲基心-{5-[(2及螺[4-氮雜雙環[2·2·2]辛烧_ 2,2’-呋喃并[2,3-6]吡啶]_5，-基]_2_呋喃基}亞甲胺； 枕沁二甲基螺[4-氮雜雙環[2·2·2]辛烷一 2,2’_呋喃并[2,3_6]ϋ比啶]_5，_基]-2_噻吩基}亞甲胺； 二甲基―1」4,2及>3，好·螺[4-氮雜雙環[2·2·2]辛烷· 2,2’-呋喃并[2,3-6]吡啶]_5，·基]_2_呋喃基}亞甲胺； f 沁曱基好-螺[4·氮雜雙環[2.2.2]辛烷_2,2，-呋 喃开吡啶μ5，_基卜2-噻吩基》甲烷胺： 甲基-l-{5-[(2i?)-3f//-螺[4_ 氮雜雙環[2.2.2]辛烷 _2,2，·呋 喃并[2,3_Ζφ比啶]_5，_基]_2_呋喃基}亞甲胺； (2i?)-5，-[5-(吡咯啶基甲基）_2_呋喃基]_3，好_螺[4_氮雜 雙％[2.2.2]辛燒_2,2，-呋喃并[2,3_外比啶]; (2^·5’-[5-(嗎啉_4_基甲基）_2_呋喃基卜3，仄螺[4_氮雜雙 %[2·2·2]辛烧·2,2，-呋喃并[2,3 -6]吼啶]; (J 愚^一甲基小（4-[(2及)_3，好螺[4_氮雜雙環[2·2·2]辛烷- 2,2’-呋喃并[2,34]吡啶]_5匕基]_2_呋喃基}亞甲胺； (2i〇_5’-[5个比，各啶基甲基）_3咬喃基]_3,仏螺[4_氮雜 雙％ [2·2·2]辛燒·2,2，-吱喊并[2,3-δ]。比咬]; (2及)-5 _[5-(嗎啉_4_基甲基）_3•呋喃基卜3，好_螺[4_氮雜雙 環[2.2.2]辛燒_2,2，_咬喃并[2,3-6]υ比咬]; ，甲基-Λ^{5_[(2及）·3,丑-螺[4-氮雜雙環[2.2.2]辛烷_2,2，_ 咬喃并[2,3外^定]-5，-基]-2十南基}甲基）環丙胺； ^甲基善（{44(2及）_3,丑-螺[心氮雜雙環[2·2.2]辛烧-2,2，- 120469.doc 200813067 咬喃并[2,3’吼淀]_5，_基]_2_吱喃基}甲基）環丙胺； H5-[(2扑37/_螺卜氮雜雙環[η]]辛烷j，2，_呋喃并 [2,3-Ζ>]吡啶]-5，_基]_2_呋喃基}亞甲胺； 1_{5-[(27?)-3’好-螺[4-氮雜雙環[2·2·2]辛烷_2,2，_呋喃并 [2,34]吡啶]_5，_基]_2_噻吩基}亞甲胺，及 1-{4_[(2^·3’扒螺[心氮雜雙環[2 2·2]辛烷_2,2，_呋喃并 [2,3_έ]吼啶卜5，_基]_2_呋喃基}亞曱胺； 或任何前述化合物之立體異構體、對映異構體、活體内 1 可水解前驅體或醫藥學上可接受之鹽。 η· 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物或其醫藥 予上可接文之鹽及醫藥學上可接受之稀釋劑、潤滑劑或 載劑。 。種如明求項i之化合物、其對映異構體或其醫藥學上 ϋ接又之鹽之用途，其用於製造供治療或預防可因活化 α7於鹼叉體而獲益之人類疾病或病況的藥物，該等人類 U 疾病或病况係選自：神經病症、精神病症、智力障礙病 症、阿茲海默氏疾病、學習力不足、認知不足、注意力 不足、圮憶喪失、注意力不足過動症、焦慮症、精神分 ，症恥症或躁鬱症、帕金森氏疾病、亨丁頓氏疾病、 文瑞症候群或其中出現膽鹼能突觸喪失之神經退化性病 症。 13·—種如往七 - 、 明衣項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用 途i其用於製造供治療或預防時差感、疼痛或潰瘍性結 人或促進戒煙或治療包括由暴露於含有菸鹼之產物所 起之終驗成瘾或上瘾症的藥物。 120469.doc 200813067 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： Γ八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   120469.doc