TR201807602T4 - İmidazopiridin bileşikleri ve bunların kullanımları. - Google Patents

İmidazopiridin bileşikleri ve bunların kullanımları. Download PDF

Info

Publication number
TR201807602T4
TR201807602T4 TR2018/07602T TR201807602T TR201807602T4 TR 201807602 T4 TR201807602 T4 TR 201807602T4 TR 2018/07602 T TR2018/07602 T TR 2018/07602T TR 201807602 T TR201807602 T TR 201807602T TR 201807602 T4 TR201807602 T4 TR 201807602T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
compound
methyl
salt
alkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
TR2018/07602T
Other languages
English (en)
Inventor
Buon Christophe
David Cantin Louis
Jin Hu Yun
Luo Xuehong
Jerzy Tomaszewski Miroslaw
Original Assignee
Neomed Inst
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neomed Inst filed Critical Neomed Inst
Publication of TR201807602T4 publication Critical patent/TR201807602T4/tr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Bu buluş, genel olarak ikameli imidazopiridin bileşikleri ile, özellikle ikameli 4-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)benzamid bileşikleri ve bunların tuzları ile ilgilidir. Bu buluş, bu gibi bir bileşik, bu gibi bir bileşiğin (örneğin, tedavi yöntemleri ve ilaç preparatlarını içermektedir) kullanımlarını içeren farmasötik bileşimler ve kitler, bu gibi bir bileşik yapmaya yönelik işlemler, ve bu gibi işlemlerde kullanılan ara maddeler ile ilgilidir.

Description

TEKNIK ALAN Bu bulus, genel olarak ikameli imidazopiridin bilesikleri ile, özellikle ikameli 4-(imidazo[1,2- a]piridin-2-il)benzamid bilesikleri ve bunlarItuzlarEiIe ilgilidir. Bu bulus, bir bilesik (örnegin, tedavi yöntemleri ve ilaç preparatlarlübermektedir) içeren farmasötik bilesimler ve kitler, bu gibi bir bilesigin kullanIilarü bu gibi bir bilesik yapmaya yönelik islemler, ve bu gibi islemlerde kullanliân ara maddeler ile ilgilidir. ÖNCEKI TEKNIK P2X purinoreseptörleri, hücre dlglîladenozin trifosfat (ATP) ile aktive edilen iyon kanallarII bir ailesidir. Purinoreseptörler, çesitli biyolojik fonksiyonlarda, özellikle agrlZliiassasiyeti ile ilgili olanlara uygulanmIStlB P2X3 reseptörü bu ailenin bir üyesidir. Orijinal olarak bu, slglan dorsal slglan hem de insan P2X3'ün nükleotid ve amino asit sekanslarl3imdi bilinmektedir. Lewis ve P2X3'ün idrar torbaslZlhacim reflekslerini kontrol eden aferent yolaklarda yer aldlgllîl bildirilmektedir. Sonuç olarak, P2X3'ün inhibe edilmesi, aslîllîlaktif mesane gibi idrar depolanmasElve bosaltIl bozukluklarII tedavisine yönelik terapötik potansiyele sahip P2X3, ayrlEb agrlZhassasiyetinde bir rol ile birbirini tutan, nosiseptif, küçük çaplEUuyusal nöronlar (yani, agrEl/eya yaralanma ile uyarllân nöronlar) Üzerinde seçici bir sekilde ifade edilmektedir. Ve P2X3 reseptörlerinin bloke edilmesinin, kronik inflamatuar ve nöropatik agrII hayvan modelleri üzerinde analjezik oldugu bildirilmistir. Jarvis ve ark., PNAS, 99, yöntemin, agrlâbn muzdarip bir sujede agrEIhissinin hafiflestirilmesine faydalElolacagI inanlE1aktadlE| Çesitli baska bozukluklar da P2X3 aktivitesine sahip bilesikler kullanilârak tedavi edilebilir P2X3 ayrüa P2X purinerjik ligand-çevrili iyon kanalüailesinin bir baska üyesi olan P2X2 ile P2X2/3 heterodimerlerini olusturabilmektedir. P2X2/3 duyusal nöronlarI uçlarIa (merkezi ve periferik) yüksek oranda ifade edilmektedir. Chen ve ark., Nature, cilt 377, s. 428-431 (1995). Son çalismalardan elde edilen sonuçlar, P2X2/3'ün mesane duyusal nöronlarIa baskI bir sekilde (P2X3 üzerinde) oldugunu ve muhtemelen idrar kesesi dolumu ve nosisepsiyonun algllânmasia rol oynayabilmektedir. Zhong ve ark., Neuroscience, cilt 120, metil-1H-benzo[-iI)metiI)m0rf0lin-4-karboksiIatI P2X3 aktivitesini açlEIamaktadlEI YukarlEllakiler lglglia, P2X3 ve/veya P2X2/3 ile ilgili çesitli bozukluklarEtedavi etmek için faydalEIve güvenli olabilen yeni P2X3 ve/veya P2X2/3 reseptör IigandlarlEla, özellikle antagonistlere Ihtiyaç oImaktadlB BULUSUN KISA AÇIKLAMASI Bu bulus, d/ger/er/'ne ilaveten, imidazopiridin bilesikleri; imidazopiridin bilesiklerini kullanan tedavi yöntemleri (ör/7., çesitli bozukluklarEtedavi etmek için ve farmakolojik araçlar olarak imidazopiridin kullanIiD] ilaç yapmak için imidazopiridin bilesiklerinin kullannlîl imidazopiridin bilesikleri (örn., farmasötik bilesimler) içeren bilesimler; imidazopiridin bilesiklerinin üretilmesine yönelik yöntemler; ve bu gibi üretim yöntemlerinde kullanilan ara maddeleri içermektedir.
Klîaca, bu bulus, klgh'ien Formül I'in bir bilesigine veya bunun bir tuzuna yöneliktir.
Formül I asaglki yapiîcb tekabül etmektedir: Ri siyano, halojen, metil, ve etil'den olusan gruptan bagislîlolarak seçilmektedir.
R2 hidrojen, halojen, metil, ve etil'den olusan gruptan bag IisElolarak seçilmektedir.
R3 halojen, metil, ve etil'den olusan gruptan baglislîlolarak seçilmektedir.
R4 hidrojen, halojen, metil, etil, ve metoksi'den olusan gruptan bagIisE olarak seçilmektedir.
R5 ve R6 hidrojen, CrCg-öikil, ve hidroksi-Ci-Ce-alkil'den olusan gruptan bagIislZl olarak seçilmektedir.
Alternatif olarak, R5 ve R5, her ikisinin de ekli olduklarljliitrojen ile birlikte, 5- veya 6-üyeli heterosikloalkil olusturmaktadlîliar. Heterosikloalkil halojen, hidroksil, ve C1-C4-alkil'den olusan gruptan baglislîl olarak seçilmis bir veya birden fazla ikamelerle istege baglü olarak ikame edilmektedir.
R7 ve R8 hidrojen ve C1-C4-alkil'den olusan gruptan bagIisIZlolarak seçilmektedir.
R9 Cl-Cs-alkil, C3-C6-sikloalkil, Ci-Cs-alkil-C3-C6-sikloalkil, halo-Ci-Cö-alkil, Ci-Cö-alkoksi, halo-Ci-Ce-alkoksi, ve Ci-Cö-alkoksi-Ci-Cö-aIkil'den olusan gruptan bag HSE olarak seçilmektedir.
X bir bag, CH2, ve O'dan seçilmektedir.
Bu bulus, ayri& kgnen Formül I'in bir bilesigini veya bunun farmakolojik olarak kabul edilebilir tuzunu içeren bir farmasötik bilesime yöneliktir. Genel olarak, bilesim ayrlEla en az bir farmakolojik olarak kabul edilebilir Inert bilesen Içermektedir. Bu gibi inert bilesenler bazen bu patentte “taslsîlîllâr, seyrelticiler veya yardIicElnaddeler" olarak toplu sekilde belirlenmektedir. Bilesim ayrlîla bir veya daha fazla ilave aktif bilesenler içerebilmektedir. Örnegin, bu gibi bir bilesim, Formül I'in ve/veya bunun tuzlarII bir veya daha fazla ilave bilesiklerini içerebilmektedir. Bilesim ayrü, alternatif olarak veya ilave olarak Formül I'in bir bilesiginden veya bunun tuzundan baska bir veya daha fazla aktif bilesen içerebilmektedir.
Bu bulus ayrlîla klîInen bir ilaç olarak kullanilBiak üzere Formül I'in bir bilesigine veya bunun farmakolojik olarak kabul edilebilir bir tuzuna yöneliktir.
Bu bulus ayrlEla klglnen Formül I'in bir bilesigini veya bunun farmakolojik olarak kabul edilebilir bir tuzunu Içeren bir kite yöneliktir.
Bu bulus, klîlnen, bir farmasötik bilesimin (veya "ilaclEl') üretilmesine yönelik bir Formül I'in bilesigine veya bunun farmakolojik olarak kabul edilebilir bir tuzunun kullanIi- yöneliktir.
Genel olarak, bilesim ayrlîla en az bir farmakolojik olarak kabul edilebilir taslîlîlglseyreltici veya yardIicEtnadde içermektedir. Bu gibi bir bilesim ayrlîla bir veya daha fazla ek aktif bilesen içerebilmektedir. Örnegin, bu gibi bir bilesim, Formül I'in bir veya daha fazla ek bilesigini ve/veya bunun farmakolojik olarak kabul edilebilir tuzlarIlIilçerebilmektedir. Bilesim ayrlîla, alternatif olarak veya ek olarak Formül I'in bir bilesiginden veya bunun bir tuzundan baska bir veya daha fazla aktif bilesen içerebilmektedir.
BazElyapllândlîrlnalarda, ilaç, bir hayvanda (ör/7., bir insan) P2X3 aktivitesi (özellikle aslîllîl aktivite) ile iliskili bir durumun tedavi edilmesine yönelik faydalIlB BazEyapllândHnalarda, ilaç, bir hayvanda (ör/7., bir insan) P2X2/3 aktivitesi (özellikle asEIlZl aktivite) ile iliskili bir durumun tedavi edilmesine yönelik faydaIIlEl BazEyapliândHnalarda, ilaç bir hayvanda (ör/7., bir insan) agrII tedavi edilmesine yönelik faydaIIlEI Bazlîy'apllândlülnalarda, ilaç bir hayvanda (örn., bir insan) bir idrar yolu bozuklugunun tedavi edilmesine yönelik faydallß Bu bulus, klgnen, bu gibi bir tedaviye ihtiyaç duyan bir hayvanda (örn., bir Insan) bir hastallgiI tedavi edilmesine yönelik yöntemlerde kullanllîhak üzere bilesiklere yöneliktir. Bu yöntemler, hayvana Formül I'In bir bilesiginin veya sadece bunun farmakolojik olarak kabul edilebilir tuzunun uygulanmasIEiçermektedir. Bu gibi yöntemler, tek bas. Formül I'In bir bilesiginin veya bunun farmakolojik olarak kabul edilebilir tuzunun uygulanmasIlZl kapsamaktadE Ayriîia diger bilesenlerin de uygulanmasIEkapsamaktadlEi Örnegin, Formül tasiEEÇiseyreltici veya yardIicEinaddeIeri içeren bir farmasötik bilesimin bir parçasIJJIarak tipik olarak uygulanacaktm Formül I'in bir bilesigi veya bunun farmakolojik olarak kabul edilebilir tuzu bir veya daha fazla aktif bilesen ile uygulanabilmektedir. Örnegin, Formül I'in bir veya daha fazla ilave bilesigi ve/veya bunun farmakolojik olarak kabul edilebilir tuzu uygulanabilmektedir. Alternatif olarak veya ilave olarak, Formül I'in bir bilesigi veya bunun farmakolojik olarak kabul edilebilir tuzundan baska bir veya daha fazla aktif bilesen uygulanabilmektedir.
Bazüyapliândiünalarda, rahatslîlllîl P2X3 aktivitesi (özellikle asiEijaktivite) ile iliskili bir rahatslîiliZJ içermektedir.
BainyapllândlEinalarda, rahatsiîlliZl P2X2/3 aktivitesi (özellikle asEElaktivite) ile iliskili bir rahatslîiiKi içermektedir.
Bazürapiiând Einalarda, rahatsüllîi agrEßermektedir.
Bazüapilândßnalarda, rahatsizlik] bir idrar kesesi rahatslîl[gll:ii;ermektedir.
Genel olarak Formül I'in bir bilesigi veya bunun tuzu, bir hedef hastal[g]i:tedavi etmek için sadece aktif bilesen olarak uygulandfg'lEUa, Formül I'in bir bilesiginin veya bunun farmakolojik olarak kabul edilebilir tuzunun uygulanmEl miktarÇihayvanda hedef hastallgilîl tedavi etmek için teröpatik olarak etkilidir. Tam tersine, Formül I'in bir bilesigi veya bunun farmakolojik olarak kabul edilebilir tuzu bir veya daha fazla diger aktif bilesen ile kombinasyon halinde uygulandigiia, Formül I'in bir bilesigi veya bunun tuzu ve diger aktif bilesen(ler)in miktarEbirIikte memelide hedef hastallgiiîtedavi etmek için töropatik olarak etkilidir.
Basvuru sahibinin bulusunun baska faydalarübu tarifnameden okunan teknikte bir uzman kisi için bariz olacaktIE SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI Sekil 1: p.0. dozlamasIan 30 dakika sonra inflamatuar agriEilEl sigian FCA 96-s modelinde Örnek 15'in etkililigi: Isühiperaljezisi (HH). Log free Cp = plazmada molarsEI ilaç konsantrasyonunun Iogaritmasü Sekil 2: p.0. dozlamasian 30 dakika sonra inflamatuar agrlüllEl slghn FCA 96-s modelinde Örnek 15'in etkililigi: mekanik hiperaljezi (MH). Log free Cp = plazmada molarslîl ilaç konsantrasyonunun Iogaritmasiîl Sekillerde, noktaIElegri çizgisi, en uygun egrinin %95 güven aral[g]lî3]l:ltemsil etmektedir.
Noktallîldikey çizgi, FLIPR'de degerlendirilen sün P2X3'de bilesigin in vitro IC50'sini göstermektedir. Noktalüratay çizgi, tersine dönen %50'yi göstermektedir. ÖRNEK YAPILAN DIRMALARIN KISA AÇIKLAMASI Örnek yapilândlîrlnalarl bu açlEJamasÇl sadece teknikte uzman olanlar ile Basvuru Sahiplerinin bulusuna, ilkeleri ve pratik uygulamasEhakkEUa bilgi vermeyi amaçlamaktadß böylelikle teknikte diger uzman kisiler bu bulusu çok çesitli sekillerde uyarlayabilmektedir ve uygulayabilmektedir, çünkü bunlar özel bir kullan!. gerekliliklerine en iyi sekilde uymaktadlElar. Bu tarifname ve özel örnekleri, bu bulusun yapllândlîilnalarllîgösterirken, sadece açiklama amaçlarIElhedeflemektedir. Bu yüzden, bu bulus, bu tarifnamede açilZJanan örnek yapüând lülnalarla sIlHlljlegiidir ve çesitli sekillerde degistirilebilmektedir.
Yukarlab belirtildigi gibi, bu bulus, kElnen Formül I'in bir bilesigi veya bunun bir tuzuna yöneliktir.
Formül 1 asag-kine tekabül etmektedir: Ri siyano, halojen, metil, ve etil'den olusan gruptan baglislîlolarak seçilmektedir.
Bazürapüândünalarda, R1 kloro'dur.
Bazülapüândlülnalarda, R1 iyodo'dur.
Bazürapüândlîilnalarda, R1 floro'dur.
BazEýapUândlElnalarda, R1 bromo'dur.
BazlJapElândlElnalarda, R1 metil'dir.
Bazürapllândlülnalarda, R1 etil'dir.
Bazüapüândlülnalarda, R1 siyano'dur.
R2 hidrojen, halojen, metil, ve etil'den olusan gruptan bag Iislîlolarak seçilmektedir.
BazEl/apllândünalarda, R2 hidrojendir. Bu tür yapüândlElnalarda, bilesik yapEbIarak Formül BazEýapllândlElnalarda, R1 kloro'dur ve R2 hidrojendir.
Bazülapllândünalarda, R1 iyodo'dur, ve R2 hidrojendir.
Bazüapllândülnalarda, R1 floro'dur, ve R2 hidrojendir.
Bazülapllândünalarda, R1 metil'dir, ve R2 hidrojendir.
Bazüapüândlfilnalarda, R1 siyano'dur, ve R2 hidrojendir.
R3 halojen, metil, ve etil'den olusan gruptan baglsEolarak seçilmektedir.
Bazljrapllândlüinalarda, R3 floro'dur.
BazEýapllândlElnalarda, R3 kloro'dur.
BazEýapUândlElnalarda, R3 iyodo'dur.
Bazülapllândlülnalarda, R3 bromo'dur.
Bazüapüândlîmalarda, R3 metildir.
BazülapllândlElnalarda, R3 etil'dir.
R4 hidrojen, halojen, metil, etil, ve metoksi'den olusan gruptan bagIislZolarak seçilmektedir.
BazEýapllândlîilnalarda, R4 hidrojendir. Bu tür yapllândlElnalarda, bilesik yapEblarak Formül Bazljapllând [Elnalarda, R4 floro'dur.
BazÜapUândlElnalarda, R4 kloro'dur.
Bazüapüândülnalarda, R4 iyodo'dur.
Bazürapllândlülnalarda, R4 bromo'dur.
BazÜapllândlElnalarda, R4 metildir.
BazEýaplIândlElnalarda, R4 etil'dir.
BazEýapllândlElnalarda, R4 metoksi'dir.
Bazljyapllândlünalarda, R4 halojen, metil, ve etil'den olusan gruptan baglislîl olarak seçilmektedir. Bu tür yapllândlîilnalarda, bilesik yapßlarak Formül IC'ye tekabül etmektedir: (IC).
Bu tür diger yapllând lîilnalarda, bilesik yaplîrblarak Formül ID'ye tekabül etmektedir: Ve, yine diger yapllând lîilnalarda, bilesik yapIZJIarak Formül IE'ye tekabül etmektedir: Bazljapllândlîilnalarda, R3 floro'dur, ve R4 hidrojendir.
BazEýapilândlElnalarda, R3 kloro'dur ve R4 hidrojendir.
BazEýapUândlElnalarda, R3 metil'dir, ve R4 hidrojendir.
Bazigiapiiândlülnalarda, R3 floro'dur, ve R4 floro'dur.
Bazüapüândlîmalarda, R3 metil'dir, ve R4 floro'dur.
BazüiapliândlElnalarda, R3 kloro'dur ve R4 kloro'dur.Bazljapilândlülnalarda, R3 metil'dir, ve R4 kloro'dur.
BazÜapUândlElnalarda, R3 floro'dur, ve R4 metildir.
BazÜapilândiElnalarda, R3 kloro'dur ve R4 metildir.
Bazüiapilândlülnalarda, R3 metil'dir, ve R4 metildir.
Bazüyapilândlüinalarda, R5 ve R6 hidrojen, Cl-Cö-alkil, ve hidroksi-Ci-CG-alkil'den olusan gruptan baglisiîlolarak seçilmektedir.
BaZEk/apllândlünalarda, R5 hidrojen olup burada bilesik yapEbIarak Formül IF'ye tekabül etmektedir: Bazljiapilândlülnalarda, R5 Ci-Cs-alkil'dir.
BazEýapllândlîilnalarda, R5 metil'dir.
Bazüapllândlülnalarda, R5 etil'dir.
Bazlîýapllândlîilnalarda, R5 hidroksi-Ci-Cö-alkil'dir.
BazEl/apllândlünalarda, R5 2-hidr0ksietil'dir. Bu tür bir ikame yaplZblarak asagßhki yaplýh tekabül etmektedir: Bazülapllândlîilnalarda, R6 hidrojendir.
Bazlîýapllândlülnalarda, R6 C1-C6-alkil'dir.
Bazlîýapllândlîilnalarda, R6 metil'dir.
BazlÃlapllândlElnalarda, R6 etil'dir.
Bazüapllândlîilnalarda, R6 hidroksi-Ci-Cö-alkil'dir.
BazlÃlapllânlenalarda, her bir R5 ve R6 hidrojendir.
Bazlîýapllândlîilnalarda, her bir R5 ve R6 metildir.
BazlÃlapllândlElnalarda, her bir R5 ve R6 etil'dir.
Bazülapllândlîilnalarda, R5 hidrojen'dir, ve R6 metildir.
Bazlîýapllândlîilnalarda, R5 hidrojen'dir, ve R6 etil'dir.
Bazüyapüândlîrlnalarda, R5 hidrojen'dir, ve R6 2-hidroksietil'dir. Bu tür yapilândlElnalarda, bilesik yaplîcblarak Formül IG'ye tekabül etmektedir: Bazülapilândlîilnalarda, R5 metil'dir, ve R6 etil'dir.
Diger yapllândlünalarda, R5 ve R6, her ikisinin de ekli olduklarljhitrojen ile birlikte, 5- veya 6- üyeli heterosikloalkil olustururlar. Heterosikloalkil halojen, hidroksil, ve C1-C4-alkil'den olusan gruptan bagslîi olarak seçilmis bir veya birden fazla ikamelerle istege baglEblarak ikame edilmektedir. Bu heterosikloalkil en azlEUan 3 karbon atoma sahip doymus, tek halkallîýaplah veya 6 halka atom içermektedir; hem R5 ve hem de Rö'nlE] ekli olduklarühitrojen ile birlikte, ve, istege baglülarak, bir ilave heteroatom ise nitrojen, sülfür ve oksijen'den olusan gruptan seçilmektedir. BainyapilândlEnalarda, heterosikloalkil pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, ve tiyomorfolinil'den olusan gruptan bag Iislîlolarak seçilmektedir.
Bazü'apilândlîiinalarda, R5 ve R6, her ikisinin de ekli olduklarljhitrojen ile birlikte, ikamesiz 5- veya 6-üyeli heterosikloalkil olusturur.
BazEl/apilândlüinalarda, R5 ve R6, her ikisinin de ekli olduklarEhitrojen ile birlikte, ikamesiz pirrolidinil olustururlar.
BazEýapilândEnalarda, R5 ve R6, her ikisinin de ekli olduklarlîhitrojen ile birlikte, ikamesiz piperidinil olustururlar.
BazIZi/apllândlünalarda, R5 ve R6, her ikisinin de ekli olduklarEhitrojen ile birlikte, kamesiz morfolinil olustururlar.
BazEýapilândHnalarda, R5 ve R6, her ikisinin de ekli olduklarühitrojen ile birlikte, hidroksi ile ikame edilmis 5- veya 6-üyeli heterosikloalkil olustururlar.
Bazlîlyapllândlünalarda, R5 ve R6, her ikisinin de ekli olduklarElnitrojen ile birlikte, hidroksilpirrolidinil olustururlar.
R7 ve R8 hidrojen ve C1-C4-alkil'den olusan gruptan bagnslZoIarak seçilmektedir.
Bazüapüândlîmalarda, R7 hidrojen'dir.
BazülapilândlElnalarda, R7 Ci-Cq-alkil'dir.
Bazljapiiândlülnalarda, R7 metil'dir.
BazÜapUândlElnalarda, R8 hidrojen'dir.
Bazüapilândüinalarda, R8 Ci-Cq-alkil'dir.
Bazülapiiândiüinalarda, R8 metil'dir.
BazEýapllândlElnalarda, her bir R7 ve R8 hidrojen'dir. Bu tür yapilândlElnalarda, bilesik yapIZI olarak Formül IH'ye tekabül etmektedir: Bazü/apllândülnalarda, R7 C1-C4-alkil'dir, ve R8 hidrojendir. Bu tür yapllândlünalarda, bilesik yapljblarak Formül II'ye tekabül etmektedir: Bu tür diger yapHândlEnalarda, bilesik yapl]›larak Formül IJ'ye tekabül etmektedir: Bazßlapüândlîilnalarda, R7 metil'dir, ve R8 hidrojendir.
Bazlîýapliândlünalarda, her bir R7 ve R8 C1-C4-alkil'dir. Bu tür yapilândlülnalarda, R7 ve R8 aynü karbona birlesirler. Örnegin, bazEl/apilândlülnalarda, bilesik yapüblarak Formül IK'ye tekabül etmektedir: Diger yapliândlünalarda, yapIIcblarak Formül IL'ye tekabül etmektedir: Bazlîýapüândlîmalarda, her bir R7 ve R8 metil'dir.
R9 Ci-CG-alkil, C3-C6-sikl0alkil, Ci-Cö-alkil-Cg-Cö-sikloalkil, halo-Ci-CÖ-alkil, Ci-Ce-alkoksi, halo- Ci-Cs-alkoksi, ve Ci-Ce-alkoksi-Ci-Ce-alkiI'den olusan gruptan baglislîlolarak seçilmektedir.
Bazü'apüândüînalarda, R9 Ci-Cö-alkil'dir.
BazEýapUândlEînalarda, Rg metil'dir.
Bazülrapüândünalarda, R9 etil'dir.
BazEýapElândlEînalarda, R9 isopropil'dir.
Bazüapüândünalarda, Rg halo-Ci-Cö-alkil'dir.
BazEýapElândlEînalarda, R9 monofloroisopropil'dir.
Bazüapüândünalarda, R9 Cl-CG-alkoksi'dir.
BazEýapHândlEiînalarda, Rg metoksi'dir.
Bazüapllând lEinalarda, R9 t-butoksi'dir.
Bazljrapüândlüînalarda, Rg C3-C6-sikloalkil'dir.
BazEýapllândlElnalarda, R9 siklopropil'dir.
Bazlîýapüândlülnalarda, R9 siklobutil'dir.
Bazlglapllândlülnalarda, R9 siklobutil'dir.
Bazüapüândlîmalarda, R9 Cl-Cö-alkoksi-Ci-Cö-alkil'dir.
BazülapllândlElnalarda, R9 metoksimetil'dir.
Bazijiapiiândnnaiarda, R9 C1-C6-alkiI-C3-C6-sikloalkil'dir. Bu tür yapllândlElnalarda, örnegin, R9 metilsiklopropil'dir.
X bir bag, CHZ, ve O'dan seçilmektedir.
Bazßiapllândlîrlnalarda, X bir bagdlü Bu tür yapuândlîrlnalarda, bilesik Formül (IM)'e tekabül etmektedir: Bu tür yapllând lîrlnalarda, örnegin, bilesik formül (IN)'e tekabül etmektedir: Bazüiapllândlîilnalarda, X, CHz'dir. Bu tür yapllândlünalarda, bilesik Formül (10)'ya tekabül etmektedir: (10).
Bu tür yapllândlElnalarda, örnegin, bilesik Formül (IP)'ye tekabül etmektedir: Diger yapllândlElnalarda, bilesik Formül (IQ)'ye tekabül etmektedir: BazEyapllândlElnalarda, X, O'dur. Bu tür yapllândlElnalarda, bilesik Formül (IR)'ye tekabül etmektedir: Bu tür yapllând lîrlnalarda, bilesik yapülarak Formül (IS)'e tekabül etmektedir: Formül (IS)'a ait bazEIyaplIândlElnalarda, bilesik yapElolarak Formül (IT)'ye tekabül etmektedir: Formül (IS)'a ait bazüyapllândlülnalarda, bilesik yaplIlolarak Formül (IU)'ya tekabül etmektedir: Formül (IS)'a ait bazElyapllândlEnalarda, bilesik yapEIolarak Formül (IV)'ye tekabül etmektedir: O (IV).
Diger yapllândlünalarda, bilesik yapßlarak Formül (IW)'ye tekabül etmektedir: Formül (IW)'ya yönelik bu tür bazEl/apllândlEmalarda, bilesik yapEblarak Formül (IX)'ye tekabül etmektedir: Formül (IW)'ya yönelik bu tür bazEl/apüândünalarda, bilesik yapEblarak Formül (IY)'ye tekabül etmektedir: Bu bulusun bilesiklerinin birçogu, en azIdan bir kiral karbon, yanI, bir metilen grubu araclllglýla imidazopiridine baglanan morfolinil karbonunu içermektedir. Bu patentteki bir yapEl kirallik göstermedigi ölçüde, yapÇlyaplýla karsHJKI gelen herhangi bir tekli izomeri ve ayrEla kiral izomerlerin herhangi bir karlgEllElElwrn., rasemat) kapsamaylZl amaçlamaktadlü Dolaylglýla, örnegin, kirallik göstermeyen Formül I, yaplýla karsililîl gelen herhangi tek izomer hatta kiral izomerlerin herhangi bir karlglElIEl kapsamayü amaçlamaktadlEI Bazü yapllândlElnalarda, örnegin kiral kromotografik ayrIi kullanllârak izomerlerin bir karElElilEdan (örn., bir rasemat) izole edilerek tek bir kiral isomer elde edilmektedir. Diger yapllândülnalarda, tek bir kiral isomer, örnegin bir kiral baslanglgl malzemesinden dogrudan sentez aracHJgllýla elde edilmektedir.
Bir yapübir karbonun kiralligini gösterdiginde, bu, bir düz kal çizgi veya kesikli çizgi ile kiral karbonun ikamelerinden birinin yönünü göstermektedir. Aksi belirtilmedigi takdirde, karsEl yöne sivrilen karbon ikamesi hidrojendir. Bu formül, klasik organik kimya adland @na kurallarEl ile uyumludur.
Bu bulusun bilesiklerinin tasarlanan tuzlarlîhem asit ilaveli tuzlarlîhem de baz ilaveli tuzlarEl içermektedir. Bir tuz, farklElelakllKlarda ve nemlerde kararIEUK] veya su, yag ya da baska bir çözücü içinde arzu edilen bir çözünürlük gibi kimyasal veya fiziksel özelliklerin bir veya daha fazlasIan dolayElavantajlDolabilmektedir. Bazüdurumlarda, bilesigin ayrllßîasl veya saflastlEllBîasI yardIicDolmak için bir tuz kullanüâbilmektedir. Bazüyapllândlîilnalarda (özellikle tuzun bir hayvana uygulanmasüamaçlandkjlia veya bir hayvana uygulanmasEl amaçlanan bir bilesik veya tuz yapIilEtla kullanllân bir reaktif oldugunda), tuz farmakolojik olarak kabul edilebilirdir.
Genel olarak, bir asit ilaveli tuz, çesitli inorganik veya organik asitler kullanllârak hazlEllanabilmektedir. Bu gibi tuzlar, tipik olarak, örnegin, teknikte bilinen çesitli yöntemler kullanlßrak bilesigin bir asit (örn., bir stokiyometrik asit miktarLIl ile karStlElârak olusturulabilmektedir. Bu karlgtlîdna suda, organik bir çözücüde (örn., eter, etil asetat, etanol, isopropanol veya asetonitril) veya bir sulu/organik karlglîrlida meydana gelebilmektedir. Asit ilaveli tuzlarlîblusturmak için tipik olarak kullanllâbilen inorganik asit örnekleri, hidroklorik, hidrobromik, hidroiyodik, nitrik, karbonik, sülfürik ve fosforik asidi içermektedir. Organik asit örnekleri, örnegin, organik asitlerin alifatik, sikloalifatik, aromatik, aralifatik, heterosiklik, karboksilik, ve sülfonik sI-Eiçermektedir. Organik tuzlarI özel örnekleri kolat, sorbat, laktat, malat, tartarik asit (ve bunlarlEl türevleri, örnegin, dibenzoiltartrat), sitrat, askorbat, glukuronat, maleat, fumarat, piruvat, aspartat, glutamat, benzoat, antranilik asit, mesilat, stearat, salisilat, p-hidroksibenzoat, fenilasetat, mandelat (ve bunlar. türevleri), embonat (pamoat), etansulfonat, benzensulfonat, pantotenat, 2-hidr0ksietansulfonat, sulfanilat, sikloheksilaminosulfonat, algenik asit, ß-hidroksibutirik asit, galaktarat, galakturonat, adipat, alginat, butirat, kamforat, kamforsulfonat, siklopentanpropiyonat, dodesilsulfat, glikoheptanoat, gliserofosfat, heptanoat, hekzanoat, nikotinat, 2-naftalsulf0nat, oksalat, palmoat, pektinat, 3-fenilpr0piyonat, pikrat, pivalat, tiyosiyanat, tosilat, ve undekanoato içermektedir. BazEyapllândlîilnalarda, tuz, hidroklorür, hidrobromür, fosfat, asetat, fumarat, maleat, tartrat, sitrat, metansulfonat, veya p-toluensulfonat tuzunu içermektedir.
Baz ilaveli tuzlar ile ilgili olarak, uygun bir asidik proton ile bir alkali metal veya alkali toprak metal hidroksiti veya alkoksitine (0"rn., bir etoksit veya metoksit) ya da bir sulu ortamda uygun bir bazik organik amine (ör/7., bir kolin veya meglumin) sahip bu bulusun bir bilesigini uygulayarak bir alkali metal (sodyum, potasyum veya lityum gibi) veya bir alkali toprak metali (bir kalsiyum gibi) tuzu yapmak mümkün olabilmektedir.
Formül I'in bilesikleri ve bunlarlEl tuzlarl,`_l olusabilen herhangi bir totomeri kapsamayü amaçlamaktadß Bir "totomer", örn., amidimidik asit totomerizmi gibi bir hidrojen atomunun göç etmesiyle sonuçlanan dengede meydana gelen herhangi diger yaplgl izomerdir.
Formül I'in bir bilesiginin veya bunun bir tuzunun bir amininin bir N-oksit olusturabilecegi düsünülmektedir. Bu gibi bir N-oksit, Formül I bilesikleri ve bunlar. tuzlarEltaraflEUan kapsanmayEbmaçlamaktadlEl Bir N-oksit, genellikle bir aminin, hidrojen peroksit veya bir perasit (om, bir peroksikarboksilik asit) gibi bir yükseltgen madde ile uygulanmasüile olusturulabilmektedir. Ela/(EE örn., Advanced Organic Chemistry, Jerry March, 4. BaskÇl Wiley Interscience. N-oksitler ayrlEb aminin m-kloroperoksibenzoik asit (MCPBA) ile, örnegin diklorometan gibi inert bir çözücü ile reaksiyona sokulmaslgla da yapllâbilmektedir. Bay-km..
Formül I'in bir bilesiginin veya bunun bir tuzunun, belirli slîlaklllîlarda belirli çözücüler içinde ayrllâbilir bir atropizomer olusturabildigi tasarlanmaktadlü Formül I bilesikleri ve bunlar. tuzlarü bu gibi herhangi bir atropizomeri kapsamaylîlamaçlamaktadlü Atropizomerler genellikle, örnegin kiral LC kullanlßrak ayrllâbilmektedir.
Formül I bilesikleri ve bunlar. tuzlarÇlFormül I'in bir bilesigi veya bunlarlEl tuzunun herhangi izotop seklinde-etiketli (veya “radyo-etiketli") türevlerini kapsamayllmaçlamaktadlü Bu gibi bir türev, Formül I'in bir bilesigi veya bunun tuzunun bir türevidir burada bir veya daha fazla atom, tipik olarak dogada bulunan atomik kütle veya kütle numarasIan farklEbir atomik kütle veya kütle numarasi sahip bir atom ile yer degistirmektedir. Dahil edilebilen radyonüklit örnekleri 2H (döteryum için “D” olarak da yazllüiaktadlß, 3H (trityum için “T” ve içermektedir. Kullanüân radyonüklit, bu radio-etiketli türevin özel uygulamasi bagllJJIacaktEl Örnegin, in vitro reseptör etiketleme ve rekabet deneyleri için, 3H veya 14C sllZlllZIa faydalIlE Radyo-görüntüleme uygulamalarEiçin, 11C veya 18F faydalIlEl BazEl/apllândlîilnalarda, radyonüklit 3H'dir. BazEl/apllândlünalarda, radyonüklit 14C'dir. BazIZI yapllând lElnalarda, radyonüklit 11C'dir. Ve bazüapllândlîilnalarda, radyonüklit 18F'dir.
Formül 1 bilesikleri ve bunlar. tuzlarüFormüI I bilesikleri ve bunlar. tuzlarII tüm katEhaI formlarIElkapsamayBimaçlamaktadE Formül I'e ait bilesikler ve bunlar. tuzlarüla, Formül 1 bilesiklerinin ve bunlar. tuzlarII çözünen (örn., hidratlanmlg) ve çözünmeyen formlarIEl ka psamaylîimaçlamaktadlîl Formül I'in bilesikleri ve bunlar. tuzlarElayrlEla, Formül I'in bir bilesiginin veya bunun bir tuzunun, örnegin bilesik veya tuza kimyasal olarak birlestirilmesiyle veya fiziksel olarak bununla iliskili olmaslýla, bir birlestirme ortaglEa bagland[g]l:lbirlestirme ortaklarlüda kapsamayElamaçlamaktadlB Birlestirme ortaklarII örnekleri, bir etiket veya raportör molekül, bir destekleyici substrat, bir taslsîlîüeya tasIia molekülü, bir etkileyici, bir ilaç, bir antikor veya bir inhibitör içermektedir. Birlestirme ortaklarüFormül I'in bir bilesik veya bunun bir tuzuna, hidroksil, karboksil veya amino grubu gibi bilesik üzerinde uygun bir fonksiyonel grup aracmgllýla kovalent olarak baglanabilmektedir. Diger türevler, Formül I'in bir bilesigini veya bunun bir tuzunu Iipozomlarla birlikte formüle etmeyi içermektedir.
Bu bulus, klgnen hayvanlarda, özellikle memelilerde çesitli bozukluklarElledavi etmeye yönelik yöntemler saglamaktadß Memeliler, örnegin, insanlarEIçermektedir. Memeliler, örnegin, evcil hayvanlarEl(öm., köpekler, kediler ve atlar), çiftlik hayvanlarIEI(0"r/7., slglE ve domuz); laboratuar hayvanlarIEl(0"r/7., fareler ve sünlam ve vahsi, hayvanat bahçesi ve sirk hayvanlarllîdörn., ayllâr, aslanlar, kaplanlar, sebekler ve maymunlar) içermektedir. Örnek 48'de asagi gösterildigi gibi, bulusun bilesiklerinin P2X3'ü degistirdigi ve özellikle ona karsEbntagonist olarak görev yaptlglEgözlemlenmistir. Uygun bir sekilde, bu bulusun bilesikleri ve tuzlarIlEl, P2X3 ve/veya P2X2/3 ile (veya aksi takdirde iliskili) aracll]]3;esitli durumlarEtedavi etmeye yönelik P2X3 ve/veya P2X2/3'ü degistirmek için kullanllâbildigine inanlE1aktadlEl BazEl yapllândlElnalarda, bu bulusun bilesikleri ve tuzlarEl asag-ki karakteristiklerden bir veya daha fazlasIElgöstermektedir: istenen potansiyel, istenen verimlilik, istenen saklanabilirlik, bir dizi hasta için istenen dayanma gücü, ve istenen güvenlik.
Bu bulusun bir bilesiginin veya tuzunun, örnegin agrlýEtedavi etmek için kullanllâbilecegi tasarlanmaktadlîl Bu gibi agrÇI örnegin kronik agrÇl nöropatik agrüakut agrElslIil agrlîÇl kanser agrlggromatoid artrit, migren ve viseral agrII neden oldugu agrlIölabiImektedir.
AyrlEla, bu bulusun bir bilesiginin veya tuzunun, bir idrar yolu rahatslîl[glIEltedavi etmek için kullanliâbilecegi de tasarlanmaktadE Bu gibi bozukluklar, örnegin asmktif mesaneyi (üriner inkontinans olarak da bilinmektedir), pelvik aslEEliiassasiyet ve üretriti içermektedir.
AyrlEla, bu bulusun bir bilesiginin veya tuzunun, bir gastrointestinal bozuklugu tedavi etmek için kullanllâbilecegi de tasarlanmaktadlü Bu gibi bozukluklar, örnegin, kablîlllZl ve fonksiyonel gastrointestinal bozukluklarEl(örn., irritabl bagßak sendromu veya fonksiyonel sindirim zorlugu) içermektedir.
Ayrlîb, bu bulusun bir bilesiginin veya tuzunun, kanseri tedavi etmek için kullanllâbilecegi de tasarlanmaktadlB Ayrü, bu bulusun bir bilesiginin veya tuzunun, bir kardiyovasküler bozuklugu tedavi etmek için veya miyokardiyal enfarktüsü takiben kardiyak korunuma yönelik kullanüâbilecegi de tasarlanmaktadm AynElzamanda, bu bulusun bir bilesiginin veya tuzunun, özellikle bir otoimmün hastallgil (dm, artrit) tedavisine yönelik bir immünomodülatör; deri grefti, organ nakli veya benzer cerrahi ihtiyaçlar için; bir kollajen hastallgEiçin; bir alerji için; veya bir anti-tümör ya da antiviral madde olarak olarak faydalßlabilecegi tasarlanmaktadlü Ayrlîla, bu bulusun bir bilesiginin veya tuzunun, multipl skleroz, Parkinson hastal[gil:|ve Huntington koresini tedavi etmek için kullanllâbilecegi de tasarlanmaktadIE AyrlEla, bu bulusun bir bilesiginin veya tuzunun depresyon, anksiyete, stres ile iliskili bir rahatslîlllîl (ör/7., travma sonrasüstres bozuklugu, panik bozukluk, sosyal fobi veya Obsesif kompulsif bozukluk), erken bosalma, bir zihinsel hastalllZl travmatik beyin hasarlZlinme, Alzheimer hastaliglÇlomurilik yaralanmasüuyusturucu bagliügiüörn., alkol, nikotin, opioid veya diger uyusturucu madde baglllllgllîtedavisi) veya sempatik sinir sistemi bozuklugunu (ör/7., hipertansiyon) tedavi etmeye yönelik faydallîcblabilecegi tasarlanmaktadlü Bu bulusun bir bilesigi veya tuzunun ishali tedavi etmek için de kullanllâbilecegi tasarlanmaktadE Bu bulusun bir bilesigi veya tuzunun, örnegin astIi, bir öksürük veya akciger ödemi gibi akciger hastallgllüiedavi etmek için faydallJJIabilecegi de tasarlanmaktadlEl Formül I'in bir bilesigi veya bunun farmakolojik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, aglîüan, bukkal olarak, vajinal olarak, rektal yolla, inhalasyon yoluyla, insuflasyon yoluyla, intranazal olarak, dil altl,`_l topikal olarak veya parenteral yolla (örn., intramüsküler, subkütan, intraperitoneal olarak, intratorasik olarak, intravenöz olarak, epidural olarak, intratekal olarak, intraserebroventriküler olarak veya eklemlere enjeksiyon yoluyla) uygulanabilecegi tasarlanmaktadlîl Bazürapllândlülnalarda, bu bulusun bir bilesigi veya tuzu ag lîdan uygulanmaktadE Bazüapllândßnalarda, bu bulusun bir bilesigi veya tuzu intravenöz olarak uygulanmaktadlEI BazEl yapllândlîilnalarda, bu bulusun bir bilesigi veya tuzu intramüsküler olarak uygulanmaktadlEl BazlSlapllândlEnalarda, bu bulusun bir bilesigi veya tuzu bir ilaç (yani, bir farmasötik bilesim) yapmak için kullanilIhaktadE Genel olarak, farmasötik bilesim töropatik olarak etkili bir miktarda bilesik veya tuz içermektedir. Bu bulusun bir bilesigi veya tuzunu içeren farmasötik bilesimler yaygI bir sekilde degisebilmektedir. Bu bulusun bir bilesigi veya tuzunun kendi bas. (yam, diger aktif veya inaktif bilesen olmadan) uygulanabilmesi tasarlanmas- ragmen, farmasötik bilesim bunun yerine normal bir sekilde bir veya daha fazla aktif bilesen ve/veya inert bilesen içerecektir. Bu bulusun farmasötik bilesimlerinde bulunan inert bilesenler, bazen “taslEBEr, seyrelticiler ve yardIicljlnaddeler” olarak toplu bir sekilde ifade edilmektedir. Farmasötik bilesimlerin yapllîhaslüla ve tasMEllâr, seyrelticiler ile yardIiclZl maddelerin kullan“ yönelik yöntemler teknikte iyi bilinmektedir. :Ba/(W öm., örnegin, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 15. Baskü 1975.
Formül I'in bir bilesigi veya bunun farmakolojik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren farmasötik bilesimler büyük ölçüde degisken olabilmektedir. Örnegin, bilesimlerin oral, rektal, nazal, topikal, bukkal, dilaltüvajinal, inhalasyon, insuflasyon veya parenteral uygulamayEl içeren üzere çesitli uygun yollar ve uygulama yollarü için formüle edilebilecegi tasarlanmaktadE Bu gibi bilesimlerin, örnegin, katÇlsulu veya yaglßözeltiler, süspansiyonlar, emülsiyonlar, kremler, merhemler, bugular, jeller, burun spreyleri, fitiller, ince bölünmüs tozlar ve soluma için aerosoller veya nebülizerler formunda olabilecegi tasarlanmaktadlB BazEl yapllândülnalarda, bilesim, oral olarak uygulanabilen bir katElveya slîEIdozaj formu içermektedir.
KatEform bilesimleri, örnegin, tozlarÇltabIetIeri, dagllâbilir granülleri, kapsülleri, haplarEi/e fitilleri içerebilmektedir. KatEbir tasElElJJir veya daha fazla madde içerebilmektedir. Bu gibi maddeler genel olarak inerttir. Bir taslîlm örnegin, bir seyreltici, tatlandlEEDmadde, çözündürücü, yaglaylEIZlkoruyucu, stabilizör, asklElla tutan madde, baglayEEl/eya parçalaylEEl madde olarak da görev yapabilmektedir. Aynüamanda, örnegin bir enkapsülasyon malzeme gibi de görev yapabilmektedir. SlEllKla uygun taslîlîllârl örnekleri eczaclIJKIa kullanüân manitol, laktoz, magnezyum karbonat, magnezyum stearat, talk, laktoz, seker (ör/7., glikoz ve sukroz), pektin, dekstrin, nisasta, tragakant, selüloz, selüloz türevleri (ör/7., metil selüloz ve sodyum karboksimetil selüloz), sodyum sakarin, düsük erime noktalünum ve kakao yagIlZI içermektedir.
Tozlarda, taslýlaîllipik olarak ince bölünmüs aktif bilesen ile bir karm halinde bulunan ince bölünmüs bir katIE Tabletlerde, aktif bilesen tipik olarak, uygun oranlarda arzu edilen baglaylEEl özelliklere sahip taslýlaj ile karlgtlElIIIhaktadlEl ve istenen sekil ve boyuta lelStlEllBîaktadE Fitil bilesimlerinin hazlEIlanmasEiçin, düsük erime noktalünum (om, yag asidi gliseridleri ve kakao yagli bir karlgînim tipik olarak ilk önce erimektedir, bunu örnegin karlgtlîilna ile buradaki aktif bilesenin dagilBiasEltakip etmektedir. Eriyik homojen karlglm daha sonra geleneksel boyuttaki kallülar içine dökülmektedir ve soguyup katllâsmas- izin verilmektedir.
Fitil bilesimlerinde bulunabilen tahris edici olmayan yardIicEilnadde örnekleri örnegin kakao yag, gliserinlenmis jelatin, hidrojenlenmis bitkisel yaglar, çesitli moleküler aglîllllaara sahip polietilen glikollerin karmüle polietilen glikolün yag asidi esterlerini içermektedir. smnesimleri, örnegin su, su/propilen glikol çözeltileri, tuzlu sulu dekstroz, gliserol veya etanol gibi bir taslýlîlöla bu bulusun bir bilesiginin veya bir tuzunun daglEllIhasElveya dagllîhaslwa hazIEIlanabilmektedir. BazElyapliândIElnalarda, aglîlzlan uygulanmasüiçin sulu çözeltiler bir çözündüren (ör/7., bir polietilen glikol) ile suda bu bulusun bir bilesigi veya bir tuzunun çözülmesiyle hazlîlianabilmektedir. Ayri& örnegin renklendiriciler, tat verici maddeler, stabilizörler ve klýlamlastßEZI maddeler de eklenebilmektedir. Bazü yapllândlElnalarda, aglîtlan kullanIi için sulu süspansiyonlar, örnegin bir veya daha fazla dogal sentetik saklZar, reçineler, metil selüloz, sodyum karboksimetil selüloz veya diger süspanse edici maddeler gibi bir vizkoz malzemesi ile birlikte suda ince bölünmüs biçimde bu bulusun bir bilesigi veya tuzunun dagiflliiaslîile yapllâbilmektedir. Talep edilmekte ise, slîlîl bilesim ElatlEElveya emülsiyonlastEEElmaddeler, pH tamponlanma maddesi ve örnegin sodyum asetat, sorbitan monolaurat, trietanolamin sodyum asetat, sorbitan monolaurat, trietanolamin oleat, vb. benzeri gibi diger toksik olmayan yardiclîlinert bilesenleri içerebilmektedir. Bu gibi bilesimler ayrlEla örnegin bir veya daha fazla farmasötik yardlcllâr içerebilmektedir.
BazlZIyapHândlîrlnalarda, farmasötik bilesim, bu bulusun yaklaslEJ %0.05 ila yaklas[El %99 (aglHlEa) bir bilesigini veya bir tuzunu içermektedir. BazElyapllândlEilnalarda, örnegin, farmasötik bilesim, bu bulusun yaklasllîl%0.10 ila yaklasllîl %50 (ag lElllEÇa) bir bilesigini veya bir tuzunu içermektedir.
Bu bulusun bir bilesigi veya tuzu, bir rahatslZlglEtedavi etmek için tek bir terapi olarak uygulandl'gilEtla, “teröpatik olarak etkili miktar”, rahatslîlig'll semptomlarIü/eya diger zararIEI etkilerini azaltmak veya tamamen ortadan kaldlîilnak; rahatslîllglütedavi etmek; tersine, tamamen durdurmak veya rahatslZl[g]I ilerlemesini yavaslatmak; rahatslîllglliîl kötüye gitme riskini azaltmak; veya rahatslîl[glI baslama riskini geciktirmek veya düsürmek için yeterli bir miktardlEI UygulamanI ideal dozaj ve frekansüliygulanacak özel duruma ve siddetine; hastan türüne; belirli bir hastanI yas, boyut ve ag lElllgil, diyetine, ve genel fiziksel kosuluna; beyin/vücut aglEllEglEl orani; hastanI alabildigi diger ilaca; uygulama yoluna; formülasyona; ve doktorlar. (insan hastalarÜJaglamIa), veterinerlerin (insan olmayan hastalar baglamlEUa) ve teknikte uzman kisinin bildigi çesitli diger faktörlere bagllîblacaktlü Bazüaplßndlilnalarda, bu bulusun bir bilesiginin veya tuzunun ideal miktarIlEl, günde en az yaklasik] 10 pg/kg vücut agülglüilmasüasarlanmaktadlü Bazß'apllândlülnalarda, ideal miktar günde yaklasllîl 100 mg/kg vücut aglîlliglldan daha büyük degildir. Bain/apllândlülnalarda, ideal miktar günde yaklasIKl 10 pg/kg ila yaklasm 100 mg/kg vücut ag lElllglIlE BazEl yapllândlElnalarda, ideal miktar günde yaklasElZl 0.01 ila yaklaslE 10 mg/kg vücut aglEligJIIB BazEýapüând lîrlnalarda, ideal miktar günde yaklaslKlZ ila yaklasllîl 20 mg/kg vücut aglîll[gi- Bazüiapllândünalarda, ideal miktar günde yaklasila 2.5 ila yaklasilö8 mg/kg vücut aglElllglIE Yine baska yapllândlünalarda, ideal miktar günde yaklasllZl0.8 ila yaklaslE12.5 mg / kg vücut Farmasötik bilesimlerin bir veya daha fazla birim dozaj formlarlEUa olmasEiIasarlanmaktadlEl Uygun bir sekilde, bilesim, uygun miktarda aktif bilesen içeren birim dozlar içine bölünebilmektedir. Birim dozaj, örnegin, bir kapsül, bir hap, veya tablet olabilmektedir ya da ambalajlüformlarda bunlarI herhangi birinin uygun miktarlZlolabilmektedir. Birim dozaj alternatif bir sekilde paketin örnegin cam siselerde veya ampullerde ambalajlEltabletler, kapsüller veya tozlar gibi belirli miktarlarda bilesim Içeren bir ambalajIEl preparat olabilmektedir. Birim dozaj formlarÇlörnegin eczaclEKl tekniginde bilinen çesitli yöntemler ile hazlîllanabilmektedir.
Bir dozajI günde bir kez veya bölünmüs dozlarda, örnegin günde 2 ila 4 kez verilebilmesi tasarlanmaktadß BazlZj/apllândlîrlnalarda doz, kabul edilen farmasötik uygulamalarlîkullanan örnegin bir veya daha fazla inert veya aktif bilesen ile dozaj birimi bas. yaklasllZl 5 ila yaklasim 250 mg arasEUa bir bilesik vererek, bir oral dozaj formunda geleneksel olarak formüle edilmektedir.
BazElyapllândlîrlnalarda, bu bulusun bir bilesigi veya tuzu bir veya daha fazla diger farmakolojik olarak aktif bilesik ile aynüzamanda, es zamanIEbIarak, süillîblarak veya ayrIZI olarak uygulanmaktadE BazIZl/apüândlîdnalarda, diger farmakolojik olarak aktif bilesik(ler) asag-kilerden seçilmektedir: (i) Örnegin bir veya daha fazla agomelatin, amitriptilin, amoksapin, bupropion, sitalopram, klomipramin, desipramin, doksepin duloksetin, elzasonan, esitalopram, fluvoksamin, fluoksetin, gepiron, imipramin, ipsapiron, maprotilin, mirtazeprin, nortriptilin, nefazodon, paroksetin, fenelzin protriptilin, ramelteon, reboksetin, robalzotan, selegilin, sertralin, sibutramin, tionisoksetin, tranilsiperamin, trazodon, trimipramin, venlafaksin ve esdegerleri ve bunlar. farmakolojik olarak aktif izomer(ler)i ve metabolit(ler)i içermesi için tasarlanan antidepresanlar. (ii) Örnegin bir veya daha fazla ketiapin ve bunun farmakolojik olarak aktif izomeri(ler)i ve metabolit(ler)i; ve amisülpirid, aripiprazol, asenapin, benzisoksidil, bifeprunoks, karbamazepin, klozapin, klorpromazin, debenzapin, dibenzapin, divalproeks, droperidol, duloksetin, eszopiklon, flufenazin, haloperidol, iloperidon, lamotrijin, lityum, loksapin, mesoridazin, molindon, olanzapin, paliperidon, perlapin, perfenazin, fenotiyazin, fenilbutilpiperidin, pimozid, proklorperazin, risperidon, sertindol, sülpirid, suproklon, suriklon, tioridazin, tiyotieksen, trifluoperazin, trimetozin, valproat, valproik asit, zopiklon, zotepin, ziprasidon ve bunlar. es degerlerini içermesi için tasarlanan antipsikotikler. (iii) Örnegin bir veya daha fazla alnespiron, azapironlar, benzodiazepinler, adinazolam, alprazolam, balezepam, bentazepam, bromazepam, brotizolam, buspiron, klonazepam, klorazepat, klordiazepoksit, siprazepam, diazepam, difenhidramin, estazolam, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fosazepam, lorazepam, lormetazepam, meprobamat, midazolam, nitrazepam, oksazepam, prazepam, kuazepam, reklazepam, suriklon, trakazolat, trepipam, temazepam, triazolam, uldazepam, zolazepam ve esdegerleri gibi barbitüratlar ve bunlar. farmakolojik olarak aktif izomerler(ler)i ve metabolit(ler)i içermesi için tasarlanan anksiyolitikler. (iv) Örnegin, bir veya daha fazla karbamazepin, okskarbazepin, valproat, Iamotrogin, gabapentin, topiramat, fenitoin, etoksüksimid ve esdegerleri ve bunlar. farmakolojik olarak aktif izomer(ler)i ve metabolit(ler)i içermesi için tasarlanan antikonvülsanlar. (v) Örnegin, donepezil, galantamin, memantin, rivastigmin, takrin ve esdegerleri ve bunlar. farmakolojik olarak aktif izomer(ler)i ve metabolit(ler)i içermesi için tasarlanan Alzheimer terapileri. (vi) Örnegin, bir veya daha fazla Ievodopa, karbidopa, amantadin, pramipeksol, ropinirol, pergolid, kabergolin, apomorfin, bromokriptin, MAOB inhibitörleri (örn., selegin ve rasagilin), COMT inhibitörleri (ör/7., entakapon ve tolkapon), alfa-Z-inhibitörleri, antikolinerjikler (ör/7., benzotropin, biperiden, veya orfenadrin, prosiklidin ve triheksifenidil), dopamin geri aIIi inhibitörleri, NMDA antagonistleri, Nikotin agonistleri, Dopamin agonistleri ve nöronal nitrik oksit sintaz inhibitörleri ve esdegerleri ve farmakolojik olarak aktif izomer(ler)i ve metabolit(ler)i içermesi için tasarlanan ekstrapiramidal semptomlarltedavisine yönelik Parkinson terapileri ve maddeleri. (vii) Örnegin bir veya daha fazla absiksimab, aktivaz, disufenton sodyum, sitikolin, krobenetin, desmoteplaz, repinotan, traksoprodil ve esdegerleri ve bunlar. farmakolojik olarak aktif izomer(ler)i ve metabolit(ler)i içermesi için tasarlanan inme terapileri. (viii) Örnegin bir veya daha fazla darafenasin, disiklomin, falvoksat, Imipramin, desipramin, oksibutinin, propiverin, propantedin, robalzotan, solifenasin, alfazosin, doksazosin, terazosin, tolterodin ve esdegerleri ve bunlari farmakolojik olarak aktif izomer(ler)i ve metabolit(ler)i içermesi için tasarlanan üriner inkontinans terapileri. (ix) Örnegin bir veya daha fazla allobarbital, alonimid, amobarbital, benzoktamin, butabarbital, kapürit, kloral, kloperidon, kloretat, deksklamol, estazolam, ezopiklin, etklorvinol, etomidat, flurazepam, glutetimid, halazepam, hidroksizin, meklokualon, melatonin, mefobarbital, metakualon, midaflur, midazolam, nizobamat, pagoklon, pentobarbital, perlapin, fenobarbital, propofol, kuazepam, ramelteon, roletamid, suproklon, temazepam, triazolam, triklofos, sekobarbital, zaleplon, zolpidem, zopiklon ve esdeger ve farmakolojik olarak aktif izomer(ler)i ve bunun metabolit(ler)ini içermesi için tasarlanan insomnia terapileri. (x) Örnegin bir veya daha fazla karbamazepin, divalproeks, gabapentin, Iamotrijin, Iityum, olanzapin, ketiapin, valproat, valproik asit, verapamil ve esdegerleri ve bunlar. farmakolojik olarak aktif izomer(ler)i ve metabolit(ler)i içermesi için tasarlanan duygudurum dengeleyiciler. (xi) Örnegin orlistat, sibutramin, rimonabant ve esdegerleri ve bunlari farmakolojik olarak aktif izomer(ler) ve metabolit(ler) gibi obezitenin tedavi edilmesine yönelik ilaçlar. (xii) Örnegin bir veya daha fazla amfetamin, metamfetamin, dekstroamfetamin, atomoksetin, metilfenidat, deksmetilfenidat, modafinil ve esdegerleri ve bunlar. farmakolojik olarak aktif izomer(ler)i ve metabolit(ler)ini içermesi için tasarlanan ADHD'nin tedavi edilmesine yönelik maddeler. (xiii) Örnegin bir veya daha fazla nikotin replasman terapisi (ör/7., saklî) plaster ve burun spreyi); nikotinerjik reseptör agonistleri, klgl'ni agonistleri ve antagonistleri, (ör/7., vareniklin); akomprozat; bupropion; klonidin; disulfiram; metadon; nalokson; naltrekson; ve esdegerleri ve bunlar. farmakolojik olarak aktif izomer(ler)i ve metabolit(ler)i içermesi için tasarlanan madde istismarlîilahatslîlüîlarübagIiIUJgllîlIe uzaklasmaylîfledavi etmek için kullan Iiân maddeler.
BazElyapllândlEilnalarda, diger farmakolojik olarak aktif bilesen(ler) bir atipik antipsikotik madde içermektedir. Atipik antipsikotik maddeler araleda, örnegin olanzapin (Zyprexa olarak satilüiaktadî), aripiprazol (Abilify olarak satilIhaktadlE), risperidon (Risperdal olarak pazarlanan), ketiapin (Seroquel olarak satlBiaktadlB, klozapin (Clozaril olarak satllîhaktadlî), ziprasidon (Geodon olarak satllîhaktadß, ve olanzapin/fluoksetin (Symbyax olarak satilüiaktadlî.) bulunmaktadE Bain/apilândünalarda, diger farmakolojik olarak aktif bilesen(ler) seçici bir serotonin geri aIIi inhibitörü (veya “serotonine özgü geri alIi inhibitörü” veya SSRI") içermektedir. Bu gibi maddeler örnegin, fluoksetin (örnegin Prozac olarak piyasaya sürülmektedir), paroksetin (örnegin, Paxil olarak piyasaya sürülmektedir), sitalopram (örnegin, Celexa olarak piyasaya sürülmektedir), dapoksektin, mesembrin, eksitalopram (örnegin, Lexapro olarak piyasaya sürülmektedir), fluvoksamin (örnegin Luvox olarak piyasaya sürülmektedir), zimelidin (örnegin Zelmid olarak piyasaya sürülmektedir) ve sertralin (örnegin, Zoloft olarak piyasaya sürülmektedir).
Bazlîlyapllândünalarda, bu bulusun bir bilesigi veya tuzu, radyoterapi ile birlikte bir kombinasyon terapisinin bir parçasßlarak uygulanmaktadlB BazElyapilândElnalarda, bu bulusun bir bilesigi veya tuzu kemoterapi ile birlikte bir kombinasyon terapisinin bir parçaslllarak uygulanmaktadlü Bu gibi bir kemoterapi bir veya daha fazla anti-tümör maddelerinin asaglâlaki kategorilerini Içerebilmektedir: (i) Örnegin cis-platin, oksaliplatin, karboplatin, siklofosfamid, nitrojen mustard, melfalan, klorambusil, busulfan, temozolamid ve nitrozoüreler gibi alkilleyici maddeler; gemsitabin ve antifolatlar (öm, floropirimidinler (5-fl0rourasil ve tegafur gibi), raltitreksed, metotreksat, sitozin arabinozid ve hidroksiüre) gibi antimetabolitler; antrasiklinler (ör/7., adriamisin, bleomisin, doksorubisin, daunomisin, epirubisin, idarubisin, mitomisin-C, daktinomisin ve mitramisin) gibi antitümör antibiyotikler; vinka alkaloidler (ör/7., vinkristin, vinblastin, vindezin ve vinorelbin), taksoitler (ör/7., taksol ve taksoter) ve polokinaz inhibitörleri gibi antimitotik maddeler; ve epipodofillotoksinler (örn., etopozid ve tenipozid), amsakrin, topotekan ve kamptotesin gibi topoizomeraz inhibitörleri içermesi için tasarlanan antiproliferatif/antineoplastik ilaçlar. (ii) Örnegin tamoksifen, fulvestrant, toremifen, raloksifen, droksoksifen ve Iyodoksifen gibi antioöstrojenler; bikalutamid, flutamid, nilutamid ve siproteron asetat gibi antiandrojenler; LHRH antagonistleri; goserelin, löprorelin ve buserelin gibi LHRH agonistleri; megestrol asetat gibi progestojenler; anastrozol, letrozol, vorazol ve eksemeztan gibi aromataz inhibitörleri; ve finasterid gibi 50c-redüktaz inhibitörlerini içermesi için tasarlanan sitotoksik maddeler. kloro-6-metilfenil)-2-{6-[4-(2-hidroksietil)piperazin-l-il]-2-metilpirimidin-4-ilamino}tiyazol- bosutinib (SKI-606) gibi c-Src kinaz familyasEi inhibitörleri; marimastat gibi metalloproteinaz inhibitörleri; ürokinaz plazminojen aktivatör reseptör fonksiyonunun inhibitörleri; ve heparanaz antikorlarüçermesi için tasarlanan anti-invazyon maddeleri. (iv) Örnegin büyüme faktörü antikorlarlîi anti-erbBZ antikor trastuzumab (Herceptin'M), anti-EGFR antikor panitumumab, anti-erbBl antikor setuksimab (Erbitux, C225) gibi büyüme faktörü reseptörü antikorlarü Stern ve ark., Critical reviews in büyüme faktörü reseptör antikorlarlîlepidermal büyüme faktörü ailesinin inhibitörleri gibi kinazolin-4-amin gibi EGFR ailesi (gefitinib, ZD1839), N-(3-etinilfeniI)-6,7-bis(2- metoksietoksi)kinazolin-4-amin (erlotinib, CSI-774) ve 6-akrilamido-N-(3-klor0-4- florofeniI)-7-(3-m0rf0linopropoksi)-kinazolin-4-amin (CI 1033) gibi tirozin kinaz inhibitörleri) ve erbBZ tirozin kinaz inhibitörleri (öm, Iapatinib); hepatosit büyüme faktörü ailesinin inhibitörleri; insülin büyüme faktörü ailesinin inhibitörleri; imatinib ve nilotinib (AMN107) gibi platelet türevli büyüme faktörü ailesinin inhibitörleri; Ras/Raf sinyal (SCH66336) gibi farnesil transferaz inhibitörleri), gibi serin/treonin kinazlarlEl inhibitörleri; MEK v /veya AKT kinazlarlîaraclügilîila hücre sinyallesmesi inhibitörleri; c-kit inhibitörleri; abI kinaz inhibitörleri, PI3 kinaz inhibitörleri; Plt3 kinaz inhibitörleri; CSF-lR kinaz inhibitörleri; IGF reseptörü (insülin benzeri büyüme faktörü) kinaz inhibitörleri); AZD1152, kinaz inhibitörleri; ve CDK2 ve CDK4 inhibitörleri gibi sikline baglillîkinaz inhibitörleri içermesi için tasarlanan büyüme faktörü fonksiyonunun inhibitörleri. (v) Örnegin anti-vasküler endotel hücre büyüme faktörü antikor bevakizumab (AvastinT'V') ve bir VEGF reseptörü tirozin kinaz inhibitörü (ör/7., vandetanib (ZD6474), vatalanib linomid, integrin ocyß3 fonksiyonu inhibitörleri ve anjiyostatin gibi baska mekanizmalarla çallglan bilesikler gibi vasküler endotel büyüme faktörünün etkilerini inhibe edenleri içermesi için tasarlanan antianjiyojenik maddeler. içermesi tasarlanan vasküler hasar verici maddeler. (vii) Örnegin zibotentan (ZD4054) ve atrasentan içermesi için tasarlanan endotelin reseptör antagonistleri. (viii) Örnegin, 1515 2503 (bir anti-ras antisens) gibi yukarlElh listelenen hedeflere yönlendirilenleri içermesi tasarlanan antisens terapileri. (ix) Örnegin, anormal p53, BRCAl veya BRCAZ gibi anormal genlerin yerini almasi yönelik yaklasllar, sitosin deaminaz, timidin kinaz veya bir bakteriyel nitroredüktaz enzimi kullananlar gibi GDEPT (gen-yönlendirici enzim ön-ilaç terapisi) yaklasnlarElve çoklu ilaç direnci gen terapisi gibi kemoterapiye veya radyoterapiye hasta toleransIEl arttünaya yönelik yaklasIilar içerecek sekilde tasarlanan gen terapisi yaklasIilarEl (x) Örnegin sitokinler ile transfeksiyon (Ür/7., interlökin 2, interlökin 4, veya granülosit makrofaj koloni uyarlEEliaktör) gibi hasta tümör hücrelerinin immünojenesitesini arttlElnak için eX-w'vo ve in w'vo yaklasIilar; T-hücresi anerjisini azaltmaya yönelik yaklasilar; örnegin sitokin ile transfekte edilmis dendritik hücreler gibi transfekte immün hücrelerini kullanan yaklasIilar; sitokin ile transfekte edilmis tümör hücre dizilerini kullanan yaklasIilar; antiidiyotipik antikorlar kullanan yaklasIilar içermesi için tasarlanan immünoterapi yaklasilarlîl Ayrlîla, bu bulusun bir bilesiginin veya tuzunun genel anestezi veya görüntülenen anestezi bakIiIElslgsa kullanlimak üzere bir analjezik madde olarak faydalEIolabilmesi de tasarlanmaktadlEl FarkllZb'zelliklere sahip maddelerin kombinasyonIarÇlçogunlukla, anestetik durumu (ör/7., amnezi, analjezi, kas gevsemesi ve sedasyon) korumak için ihtiyaç duyulan etkilerin bir dengesine ulasmaya yönelik kullanüBiaktadE Bu gibi bir kombinasyon, örnegin, bir veya daha fazla inhale anestetik, hipnotik, anksiolitik, nöromüsküler bloke ediciler ve/veya opioidler içerebilmektedir.
Bir kombinasyon terapisinin kullan.[g'lübazüyapllândlülnalarda, bu bulusun bilesigi veya tuzunun miktarEI/e diger farmakolojik olarak aktif madde(ler)in miktarÇlkombine edildiginde, hayvan hastada hedef bir hastallgllîltedavi etmeye yönelik teröpatik olarak etkilidir. Bu baglamda, eger kombine edildiginde rahatslîllgil semptomlarIIZl/eya diger zararlEétkilerini azaltmak veya tamamen ortadan kaldlElnak; rahatslîHglütedavi etmek; tersine, tamamen durdurmak veya rahatslîl[glI ilerlemesini yavaslatmak; rahatslîllgll kötüye gitme riskini azaltmak; veya rahatsiZlglE baslama riskini geciktirmek veya düsürmek için birlesik miktarlar veya tuzu Için bu patentte açlKlanan dozaj arallglEl/e bir onaylanmlgl veya diger famakolojik olarak aktif bilesik(ler)in yayIanmlgl dozaj aral[E{lar)l:ile baslayarak, teknikte uzman kisi tarafldan belirlenebilmektedir.
Bir kombinasyon terapisinde kullanilBiglia, bu bulusun bilesiginin veya tuzunun ve diger aktif bilesenlerinin, tek bir bilesim, tamamen ayrEbilesimler veya bunlari bir kombinasyonu seklinde uygulanabilmesi tasarlanmaktadß Ayrlîb, aktif bilesenlerin aynEbnda, es zamanlü olarak, sßyla veya ayrlIaPyrlîiliygulanabilecegi tasarlanmaktadIEl Kombinasyon terapisinin özel bilesim(ler)i ve dozlama frekans(lar)üörnegin uygulama yolu, tedavi edilen durum, hastanI türü, tek bir bilesim halinde kombine edildiginde aktif bilesenler arasIaki herhangi bir potansiyel etkilesim, hayvan hastaya uyguladilZlarIa aktif bilesenler arasIaki herhangi bir etkilesim, ve doktorlar (insan hastalar baglamIa), veterinerler (insan olmayan hastalar baglamIa) ve teknikte uzman digerleri taraf-an bilinen diger çesitli faktörleri içeren birçok etkene bagllZblacaktlEl Bu bulus ayrlîla klîmen Formül I'in bir bilesigini veya bunun bir tuzunu içeren bir kite yöneliktir. BazEyapilândlÜnalarda, kit ayrlEb, örnegin sunlar gibi bir veya daha fazla ilave bilesen içermektedir: (a) Formül I'in bilesiginin veya bunun bir tuzunun uygulanmas- yönelik bir aparat; (b) Formül I'in bilesiginin veya bunun bir tuzunun uygulanmasi yönelik talimatlar; (c) bir tasMElÇIseyreltici veya yardIicÜnadde (örn., yeniden süspansiyon haline getiren bir madde); ve (d) Formül 1 bilesigi veya bunun bir tuzu olarak aynlZl/e/veya farklEI dozaj formlarIa olabilen ilave bir aktif bilesen. Bazlîyapliândlîilnalarda (özellikle de kitin, bir hayvan hastaya Formül I'in bilesiginin veya tuzunun uygulamaslüha kullanüßîaslîl amaçland Kilikia), tuz, farmakolojik olarak kabul edilebilir bir tuzdur. ÖRNEKLER Asaglâbki örnekler, sadece bulusun yapllândlElnaIarII örnekleridir ve bu açllZlamanI geri kalan Diierhangi bir sekilde sIlEIlamamaktadlB BazEIdurumlarda asaglfliaki örneklerde, bilesik yapilârEIbilesik isimleri ile iliskilidir. Genel olarak, bu gibi isimler AutoNom 2000 ile ISIS/Draw, ChemDraw 9.0.7, ISIS/Draw 2.SSP4, veya ChemDraw 11.0.2 kullanilarak yaplßrdan üretilmistir. AutoNom (Otomatik Isimlendirme) ve ChemDraw, bir tusa basIlglIa yapilârI çizilmesi için sistematik IUPAC (UluslararasüTemel ve UygulamalElKimya Birligi) kimyasal isimleri atayan programlarEl içermektedir. Bazlîdurumlarda, ancak, kimyasal isimler IUPAC isimlendirme konvansiyonlarEl ile uyumu garanti etmek için manuel olarak düzenlenmistir. Eger bir bilesik için bir yaplZl/e isim arasIa herhangi bir fark varsa, metin aksini belirtmedikçe bilesik yapEtarafIan belirlenmelidir.
B/Yesig/n Hazßnmasû Asag-ki Örnek 1-47, bu bulusun çesitli farklEbilesikIerinin hazlHianmasIü/e bu bilesikleri yapmaya yönelik ara maddeleri göstermektedir. Organik sentez tekniginde uzman bir kisinin, teknikte genel bilgi ile bu örnekleri tek basiEia ya da birlikte okuduktan sonra, bu bulus tarafiütian kapsanan herhangi bir bilesigi yapmak için yöntemleri benimseyebilmesi ve uygulayabilmesi beklenmektedir. Teknikteki genel bilgi, örnegin, asaglöhkileri içermektedir: A) Örnegin, Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley- ve örneklerini kullanmak üzere geleneksel prosedürler.
B) Çesitli organik sentez reaksiyonlarlütartlgn yollar örnegin, Advanced Organic Chemistry, March 4. basküMcGraw Hill (1992); ve Organic Synthesis, Smith, McGraw Hill, (1994). Ayri& örnegin, R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2. baskÇl Wiley-VCH: New York (1999); F.A. Carey; R.J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry, 2. basküPlenum Press: New York (1984); L.S. Hegedus, Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules, 2. basküUniversity Science Books: Mill Valley, CA (1994); L. A. Paquette, Ed., The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley: New York (1994); A.R. Katritzky, O. Meth-Cohn, CW. Rees, Eds., Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Pergamon Press: Oxford, Ingiltere (1995); G.
Wilkinson; F.G A. Stone; E.W. Abel, Eds., Comprehensive Organometallic Chemistry, Pergamon Press: Oxford, Ingiltere (1982); B.M. Trost; I. Fleming, Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon Press: Oxford, Ingiltere (1991); A.R. Katritzky, CW. Rees Eds., Comprehensive Hetero-cyclic Chemistry, Pergamon Press: Oxford, Ingiltere (1984); A.R. Katritzky; CW. Rees, E.F.V. Scriven, Eds., Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Pergamon Press: Oxford, Ingiltere (1996); C. Hansen; P.G. Sammes; J.B. Taylor, Eds., Comprehensive Medicinal Chemistry: Pergamon Press: Oxford, Ingiltere (1990)'Elda içermektedir. Buna ek olarak, sentetik metodoloji ve ilgili konular. incelemelerinin tekrarlanmasESunlarEiçermektedir: Organic Reactions, John Wiley: New York; Organic Syntheses; John Wiley: New York; The Total Synthesis of Natural Products, John Wiley: New York; The Organic Chemistry of Drug Synthesis, John Wiley: New York; Annual Reports in Organic Synthesis, Academic Press: San Diego CA; ve Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), Thieme: Stuttgart, Almanya gibi organik kimya kitaplarü C)Heterosiklik kimyayElIartlglan referanslar örnegin, Heterocyclic Chemistry, J.A. Joule, K. içermektedir.
D) CAS Online veya SciFinder kullanüârak arastlülâbilen Chemical Abstracts; ve SpotFire'de kullanilârak arastiîilâbilen Handbuch der Organischen Chemie (Beilstein) içeren sentetik transformasyonlarI veritabanEl Asag-ki bilesik preparat örneklerinde bulunan tüm baslanglÇl malzemeleri piyasada satliB'iaktadiEl veya literatürde açiEIanmaktadE Hava ve neme duyarlEislîIElr ve çözeltiler, slEllmga veya kanül vasitâisüla aktarIEive kauçuk septa ile reaksiyon kaplar. koyuldu.
Tecimsel nitelikli reaktifler ve çözücüler, daha fazla saflastßlîhadan kullanID"Düsük baleiç aItIa konsantrasyon” ve “düsük basim; aItIa buharlastlîllüilgl' veya “vakum aItIa konsantre” terimleri, yaklasliZJ olarak 15 mm Hg'de bir Buchi döner buharlast-I kullan ilîhasEifade etmektedir.
Mikrodalga Emina ya bir CEM Discover LabMate'de ya da tavsiye edilen mikrodalga tüplerinde belirtilen siîiakliiîta bir Biotage Initiator System üzerinde gerçeklestirildi.
Kolon kromatografisi (flas kromatografi), 32-63 mikron, 60 Â önceden paketlenmis silika jel kartuslar (bir Biotage veya ISCO sistemi üzerinde) veya bir cam kolon ve hava basiEtü kullanllârak yürütüldü. HazlHlaylEEll-IPLC veya LCMS (yüksek pH veya düsük pH), örnegin, bir Waters X-köprüsü Haz CIS OBD (kolon boyutu: 30 X 50 mm; parçacllö boyutu: 5 um; mobil faz A: su 10 mM NH4HCO3 (pH 10) veya % kullanilarak gerçeklestirildi. Süperkritik-aklSkan kromatografisi (SFC), normal fazllîlbir ChiraICel OD-H veya OJ-H kolonu veya bir ChiralPak AS-H veya AD-H veya IC kolonu (kolon boyutu: 10 x 250 mm, parçaciEI boyutu: 5 mm, aklgl oranlîl 10 mL/dak) ile Mettler Toledo'dan bir MiniGram SFC cihazEl/eya ChiralPak IA ya da Lux Selüloz-2 veya Lux Amiloz-2 (kolon boyutu: 4.6 x 250 mm; parçac[lZl boyutu: 5 mm; aklSIhlîlB; Eluent: C02, MeOH veya i'-PrOH veya EtOH +% veya 1:1 isopropanol: bir modifiye edici olarak asetonitril saptama kullanilârak gerçeklestirildi.
Kütle spektrumlarü pozitif ya da negatif iyon modunda çallStElân bir elektrosprey iyon kaynagEljES) ile donatilBilgya Single-Quad kütle spektrometreleri ya da pozitif ve negatif iyon modunda çaliStlEllân bir atmosferik balel; kimyasal iyonizasyon (APCI) iyon kaynagüile yapilândEllân bir Triple-Quad kütle spektrometresi kullanilarak kaydedilmistir. Kütle spektrometreleri, 0.3 sn'lik bir tarama süresi ile 100-1000 m/zarasIa taranmlgtß 1H NMR spektrumlarEBOO MHz, 400 MHz'de Varian NMR Spektrometre veya alternatif olarak 500 MHz'de bir Bruker Avance 500 NMR Spektrometresi üzerinde kaydedildi.
Aksi belirtilmedigi takdirde, HRMS analizleri bir Agilent MSD-TOF kütle spektrometresi ile bir eluentler A: H20 içinde % kullanHârak bir Agilent 1100 Diyot Deney Detektörü üzerinde gerçeklestirilmistir. Örnek 1. 2,5-difloro-4-formil-N-metilbenzamid preparasyonu.
Bölüm A. tert-buti/4-bromo-2,5-diflorobenzoat. n-butilmagnezyum klorür (THF içinde 2 M) ( çözeltisi anihidrit toluen (40 mL) içinde yer alan /7-butiI-Iityum (hekzan içinde 2.5 M) ( çözeltisine - °C'de ilave edilmektedir. Ilave etme hlZÇIdahiI lelakHglîil -5°C'den daha az bir seviyede muhafaza edilecek sekilde ayarlanmaktadlEI Elde edilen nihai karisir-ni -10°C'de 0.5 saat boyunca karlStlElBiaktadlElve bu asamadan sonra kuru toluen (80 mL) içinde yer alan 1,4- seviyede muhafaza edilecek sekilde ilave edilmektedir. Daha sonra, karlglm -10°C'de 2 saat boyunca karlgtlîllîhaktadlEl Daha sonra, toluene (40 mL) içinde yer alan di-tert-butil dikarbonat (25.9 9, 0.12 mol) çözeltisi dahil leiakligiI -5°C'den daha az bir seviyede muhafaza edilecek sekilde ilave edilmektedir. Karlglm ve bu asamadan sonra yavasça - °C'den 10°C'ye 2.5 saatlik süre içinde Elîllîhaktadlîl %10 sulu sitrik asit ( çözeltisi bu asamanI ardIEUan ilave edilmektedir ve fazlar ayrlStlElEhaktadlÜ Organik katman %10 5qu sitrik asit çözeltisi ( ile yEElanmaktadlEI magnezyum sülfat üzerinde kurutulmaktadü filtre edilmektedir, ve azaltilîhlgl basük; aItIa konsantre edilmektedir ve böylece fert-but# 4-br0mo-2,5-difl0r0benzoat elde edilmektedir ki bu bir sonraki adIida dogrudan kullanlEhaktadLEl Bölüm B. 4-bromo-2,5-diflorobenzoik asit.
Triflorometansülfonik asit ( tert-butil 4- edilen nihai karlgm oda slîlakllglia 3 saat karßtlülîhaktadlî) ve bu asamanI ardIan azaltllhîigl balelç altlîaha konsantre edilmektedir. YarIi doymus tuzlu su ( bu asamanI ardIan tortuya ilave edilmektedir, ve karlgiîrh diklorometan ile ekstrakte edilmektedir (2 x 90 mL). Organik katmanlar birlestirilir ve ürün 1 N sulu sodyum hidroksit (1 x 90 mL ve 1 x 50 mL) çözeltisi ile ekstrakte edilmektedir. Birlestirilen sulu katmanlar bu asamanI ard-an 3 N sulu hidroklorik asit (80 mL) çözeltisi kullanllârak asitlestirilir ve ürün EtOAc ile ekstrakte edilmektedir (3 x . Birlestirilen organik katmanlar magnezyum sülfat üzerinde kurutulmaktadlîl filtre edilmektedir, ve azaltllhîlgl baslik; aItIa konsantre edilmektedir ve böylece 4-bromo-2,5-diflorobenzoik asit (13.1 9, %59) katEIoIarak elde edilmektedir. 1H NMR (, 7.90 Bölüm C. 4-bromo-2,5-difloro-N-metilbenzamid. çözeltisine /l/,N-dimetilformamid (70 mL) içinde yer alan 4-bromo-2,5-diflorobenzoik asit (10 9, 42.2 mmol) ilave edilmektedir. O°C'de, trietilamin ( ve N(3- dimetilaminopropiI)-N4etilkarbodiimid hidroklorür (10.5 9, 54.9 mmol) bu asamanIardlEdan ilave edilmektedir. Elde edilen nihai kariîim O°C'den oda sIEiakHgiiEb 16 saat boyunca karlgtlîlllîhaktadß Su ( bu asamanI ardIan ilave edilmektedir, ve ürün EtOAc (3 x ile ekstrakte edilmektedir. Birlestirilen organik katmanlar tuzlu su ile yilZhnmaktadlIJ magnezyum sülfat üzerinde kurutulmaktadlü filtre edilmektedir, ve azaltliîhlgl basIEIç aItIa konsantre edilmektedir. Tortu silika jel flas kromatografi ile saflastiElllBiaktadlElve bu islemde metilbenzamid ( ö ppm 8.65, 6.69 Hz, 1H).
Bölüm D. 4-Siyano-2,5-difloro-IV-metilbenzamid. edilmektedir. N2 elde edilen nihai karlglml içinden 5 dakika fokurdatilhîaktadß ve bu asamanI ard an 100°C'de 2 saat boyunca karlgtlEllIhaktadlEI Elde edilen nihai karlglîili oda lebkIlgil sogutulmaktadlîlve EtOAc ile seyreltilmektedir ( diyatomik toprak pedi üzerinden filtre edilmektedir, ve bu asamayülnüteakiben EtOAc ile durulanmaktadlîl(2 x mL). Filtrat su ile yilZlanmaktadB( ve sulu katman EtOAc ile geri ekstrakte islemine tabi tutulmaktadE (2 x 50 mL) ve birlestirilen organik katmanlar MgSO4 ile kurutulmaktadü filtre edilmektedir, ve azaltüîhlglbas& aItIia konsantre edilmektedir. Ham tortu silika jel flas kromatografi ile saflastEllBiaktadlElve bu islemde ayrlStlîilna hekzan içinde /l/,Ndimetilformamid içermektedir) katlîblarak elde edilmektedir. 1H NMR ( ö Bölüm E. 2,5-difloro-4-formil-N-metilbenzamid preparasyonu.
Karisim 120°C'de 6 saat boyunca karlStlîllIhaktad lîlve bu asamanI arcl [Eldan oda slîakl[gllEk:la 16 saat boyunca karlgtlîllmaktadlîl Elde edilen nihai karlglm metanol ( ile seyreltilmektedir. Silika jel ilave edilmektedir ve harç siddetli bir sekilde 0.25 saat karlgtüllîhaktadüve bu asamanI ardIdan diatomik toprak pedi üzerinde filtre edilmektedir.
Ped metanol ile durulanmaktadlîlve filtrat azaltllIhE baleç altHa konsantre edilmektedir.
Tortu silika jel flas kromatografi ile saflastlEIB1aktadlElve bu islemde ayrlStlÜna hekzan içinde Örnek 2. 3,5-diflor0-4-formil-N-metilbenzamid preparasyonu.
Bölüm A. 3,5-difloro-4-formilbenzoik asit preparasyonu. çözeltisine TMEDA ( oda lebkllglmja ilave edilmektedir. Elde edilen nihai mol) damla seklinde ilave edilmektedir, bu sßda karlgElI lehkllglEl-öS °C'den az bir seviyede tutulmaktadlB Karglm bu asamadan sonra -78 °C'de 1.5 saat boyunca karlgtlîlllfhaktadlîl Anihidrit MeOCHO ( damla seklinde -65 °C'den az bir seviyede tutulacak hEda ilave edilmektedir. Elde edilen nihai çözelti oda sükligl. _iasEl saglanmaktadlü ve bu asamanI ardIan oda sEhklglElida muhafaza edilerek 18 saat boyunca karlgtüliiaktadlü Kariglm bu asamadan sonra 0-5°C'ye sogutulmaktadlîl ve artan baz 6M sulu HCI (2.2 L, 13.2 mol) ile ElatiEEl Fazlar bu asamanI ardIan ayrlgtiîilmaktadlü ve sulu katman 2-metiltetrahidrofuran (3 x ile 3 kere ekstrakte edilmektedir.
Birlestirilen organik fazlar doymus tuzlu su ile yilZbnmaktadlB MgSO4 üzerinde kurutulmaktadiü ûltre edilmektedir, ve vakum aItIda konsantre edilmektedir. Tortu etil asetat ( içinde reflaksta çözündürüimektedir, ve oda slîiakl[gil sogutulmaktadlü Hekzanlar ( bu asamanI ardian ilave edilmektedir, ve elde edilen nihai karSiEli tekrar -15°C'ye sogutulmaktadü KatElFiItreleme vasßslýla toplanmaktadB hekzanlarla durulanmaktadlEve mekanik vakum altlEha kurutulmaktadlüve böylece nihai bilesik (122 g, 187.17 [M+H]+.
Bölüm B. Metil 3,5-difloro-4-formilbenzoat preparasyonu.
K2CO3 ( içinde yer alan 3,5- difloro-4-f0rmilbenzoik asit (12.6 9, 67.7 mmol) çözeltisine ilave edilmektedir. Elde edilen nihai karlglEl oda slaakligilda 3 saat karlgtlîilîhaktadlîl Su ( bu asamanI ardIan ilave edilmektedir, ve karlglîni EtOAc ile ekstrakte edilmektedir (3 x . Birlestirilen organik katmanlar tuzlu su ile yEEianmaktadIEJ MgSO4, ile kurutulmaktadlB filtre edilmektedir, ve azaltüîhgl baleç aItIa konsantre edilmektedir. Ham tortu silika jel flas kromatografi vasitîhsüla saflastlEllBiaktadlElmekzan içinde 0 ila %20 EtOAc) ve böylece metil 3,5-difi0r0-4- formilbenzoat (6 g, %44) yag olarak elde edilmektedir ki bu bekleme lealeUa katllâsmaktadEI KatEhekzan içinde ögütülmektedir, filtre edilmektedir, ve in vacuo olarak edilmektedir. 1H NMR (, 10.39 (5, 1 Bölüm C. 3,5-difloro-4-formiI-N-metilbenzamid preparasyonu.
Diklorometan içinde yer alan (1.5 L) ve N,N-dimetilformamid (2.0 9, 27 mmol) içinde yer alan edilmektedir oksalil klorür (90 g, 709 mmol) damla seklinde dahili slîlakl[`g”lI10°C'yi geçmeyecek sekildeki bir hlîüa ilave edilmektedir. Elde edilen nihai karlgîrli aynßlîlaklllîta 0.5 saat boyunca karlStlEllBwaktadlE] oda lelakllgll @Enaktadlü ve ilave 1.5 saat karlgtlîlllüiaktadü Çözelti ve bu asamadan sonra 0°C'ye sogutulmaktadlEl ve sulu metilamin (%40, damla seklinde dahili lelakHglI 7°C'yi geçmemesini saglayan bir hlîtla ilave edilmektedir. Daha sonra, karlglEli sulu HCI (2M, ile lglatlßiaktadlü ve oda lelakllgll Waktadß Organik katman ayrlgtmaktadlü tuzlu su ( ile yllZlanmaktadlü MgSO4 üzerinde kurutulmaktadß filtre edilmektedir, ve vakum altIa konsantre edilmektedir. Elde edilen nihai tortulasan katElMTBE ( içine allEinaktadlEl ve elde edilen nihai karIgEli 0.5 saat boyunca reflaksa -iaktadlEl oda slîlakllgil sogutulmaktadlîl ve 18 saat boyunca karlgtlEllIhaktadlB Daha sonra, karlglm 0°C'ye sogutulmaktadlîl filtre edilmektedir, pentan ile durulanmaktadü ve vakum altIda kurutulmaktadlElve böylece nihai bilesik (103 g, %80) katIJJlarak elde edilmektedir. 1H NMR Örnek 3. 4-f0rmiI-ll/,3-dimetilbenzamid preparasyonu. 4-Bromo-3-metilbenzoik asit ( içinde süspanse mmol) ilave edilmektedir, ve elde edilen nihai karlglEJi oda lelakllglIa 20 dakika karlgtlîlllîhaktadß Daha sonra, karglm -78°C'ye sogutulmaktadE tert-Butillityum (pentan içinde 1.7 M, 64 mL, 97.7 mmol) bu asamanIardIan dahili slîakllgiia -74°C'den daha az bir seviyede kalmasIü saglayan bir hlîda ilave edilmektedir. Ilave etme islemi tamamlandEthan sonra, kuru DMF ( ilave edilmektedir. Elde edilen nihai karlglîrli -78 °C'de 1 saat boyunca karlgtlîilîhaktadlîive bu asamanI ardIan oda siElakI[glI Wasßaglanmaktadß 1.5 saat sonra, artan baz 1 M HCI sulu çözelti kullanilârak asidik bir pH elde edilinceye kadar maktadlîl KarlSEJ) bu asamadan sonra EtOAc (3 x ile ekstrakte edilmektedir, ve birlestirilen organik ekstraktlar MgSO4 Üzerinde kurutulmaktadlB filtre edilmektedir, ve azaltilÜiEi baslîiiç aItIda konsantre edilmektedir ve böylece 4-formiI-3- metil benzoik asit elde edilmektedir. Asit DMF (30 mL) içinde çözündürülmektedir ve MeNHz- HCI ( ilave edilmektedir. Elde edilen nihai karlgüii 0°C'ye sogutulmaktadlü ve bu asamanI ard-an Et3N (26 mL, 0.19 mol) ilave edilmektedir, bu islemi müteakiben EDC-HCl (11.6 9, 60.5 mmol) eklenmektedir. KarElEh oda slîlakllglia 16 saat boyunca karlgtlülîhaktadiiîl ve bu asamanI ardIan silika jel ped üzerinde filtre edilmektedir, ve bu daha sonra EtOAc ile durulanmaktadlE Filtrat azaltlßîß baslfilç altIa konsantre edilmektedir, ve tortu silika jel flas kolon kromatografi vaslüslýla elde edilmektedir. 1H NMR (, 6.12 Örnek 4. Alternatif 4-formil-MB-dimetilbenzamid preparasyonu.
Bölüm A. 4-siyano-IV,3-dimetilbeiizamid preparasyonu. karlglEJlElNz atmosferi altlEUa 126-130°C'de 7.5 saat muhafaza edilmektedir. Daha sonra, karlglîni oda slîlakllgl. sogutulmaktadü EtOAc ile seyreltilmektedir, 20 dakika boyunca karlStlEIllIhaktadlB ve diatomik toprak vaslßslgla filtre edilmektedir. Filtrat azaltllBilSlbalek; altlEha konsantre edilmektedir, ve tortu (5.52 9) EtZO (5 mL) ve hekzan (10 mL) karElr-niüiçinde karlgtlîlliiaktadlîl Daha sonra, katüültreleme vasltâslýla toplanmaktadß ve &20 ile yllaanmaktadlîlve böylece nihai bilesik (2.53 9) elde edilmektedir. Ana likör azaltllüilglbaslüç altIa konsantre edilmektedir, ve tortu EtZO (2 mL) ve hekzan (4 mL) karlgü Elçinde karlgtlülßiaktadlîlve böylece ilave miktarda bilesik (0.265 9) Bölüm B. 4-formil-IV,3-dimetilbenzamid preparasyonu. siyano-/l/,3-dimetiIbenzamid (1.94 9, 11.1 mmol) ilave edilmektedir. Elde edilen nihai karglm 100°C'de 3 saat muhafaza edilmektedir ve bu asamanI ardIan sogutulmaktadlîl diatomik toprak ile filtre edilmektedir, ve EtOAc ve MeOH ile ylElanmaktadlE Filtrat azaltllBwEl balelç aItIda konsantre edilmektedir, ve tortu silika jel flas kolon kromatografi vaslûslîla saflastlEllBiaktadlEl(EtOAc %100) ve böylece nihai bilesik (1.94 9, %69) katEblarak elde edilmektedir. Örnek 5. IV-etiI-4-formiI-3-metiIbenzamid preparasyonu 4 I` //0 67,' âgdhîxl Etanamin ( içinde yer alan 4-f0rmiI-3-metilbenzoik aside (0.15 9, 0.91 mmol) Nz altia ilave edilmektedir. Elde edilen nihai süspansiyon 30 dakika boyunca karlStlEIlBiaktadlElve bu asamadan sonra 4-(4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin-2-il)- boyunca karlgtßlß'iaktadlü Elde edilen nihai karlSIEli azaltüBilS baleb altlBha konsantre edilmektedir ve tortu EtOAc (20 mL) içinde çözündürülmektedir ve slßslýla su ve tuzlu su ile yilZlanmaktadE Organik katman MgSO4 üzerinde kurutulmaktadlü filtre edilmektedir, ve azaltllîhlgl balelç altIa konsantre edilmektedir. Tortu flas silika kromatografi vasiüsMa saflastlEllBiaktadlÜ ve bu islemde ayrlgtlîilna CHZCIZ içinde gradyan 0-0/010 MeOH ile yapiliiaktad lEIve böylece N-etiI-4-formiI-3-metilbenzamid (0.206 9) elde edilmektedir ki bu ~ Örnek 6. 2-fl0ro-4-formil-N,5-dimetilbenzamid preparasyonu.
Bölüm B. Bölüm A. 4-brom0-5-floro-2-metilbenzaIdehit preparasyonu. (10 mL) içinde yer alan n-BuLi (hekzan içinde 2.5 M) ( çözeltisine -100 °C'de damla seklinde ilave edilmektedir, bu sßda karElEiI slîlakllglü 95°C'den az seviyede tutulmaktadlE 15 dakika sonra, anihidrit DMF ( damla seklinde Ilave edilmektedir. Elde edilen nihai karlgEli -100 °C'den oda lelakliglüa 2.5 saat üzerinde bir sürede karlgtülârak -iaktadlEl Daha sonra, 1 N HCI (50 mL) sulu çözeltisi ilave edilmektedir ve pH degeri 1'e ayarlanmaktadß Elde edilen nihai karEînl EtOAc ile ekstrakte edilmektedir (2 x 50 mL). Birlestirilen organik katmanlar tuzlu su ile yilZlanmaktadlîl MgSO4 üzerinde kurutulmaktadlîl ültre edilmektedir, ve in vacuo olarak konsantre edilmektedir.
Tortu silika jel flas kromatografi vasltâslîla saflastlEllBiaktadlEl(hekzan içinde 0-%10 EtOAc) NMR (, 7.54 (d, J= 8.4 Hz, 1 Bölüm B. metil 2-floro-4-formil-5-metil benzoat preparasyonu.
Et3N ( içinde yer alan 4-bromo-5-fl0r0-2- metilbenzaldehit (1.08 9, 5.00 mmol) çözeltisine ilave edilmektedir. CO elde edilen nihai çözelti içinden 10 dakika fokurdatllüîaktadlîlve bu asamanlEl ardIan PdCI2(Ph3P)2 (0.35 9, 0.50 mmol) ilave edilmektedir. Daha sonra, CO çözelti içinden Ilave 10 dakika daha fokurdatllîhaktadlEve bu asamanI ard-an karlgliîi) 70°C'de 18 saat boyunca CO atmosferi aItIda -iaktadE Çözelti oda sElakllglEb sogutulmaktadlEl ve azaltEIBiE basit; altlTiUa konsantre edilmektedir. Tortu EtOAc ( ile seyreltilmektedir, doymus sulu NaHC03 (30 mL) çözeltisi ile ylkbnmaktadß tuzlu su (30 mL) ile yllZlanmaktadE Na2504 üzerinde kurutulmaktadlîl filtre edilmektedir, ve azaltllîhlg baleç altIa buharlastlîllüiaktadlü Tortu silika jel flas kolon kromatografi vaslßslýla saflastlElIE1aktadlîl(hekzan içinde %10-20 EtOAc) .29 (d, J= 1.6Hz, 1H).
Bölüm C. 2-fl0r0-4-f0rmil-N,5-dimetiIbenzamid preparasyonu. metanamin karSlEJiE(%40 aglHlllg cinsinden su ( 50 °C'de 5 saat karlStIEllBiaktadlB Elde edilen nihai karlglfrli azaltllüilgbaslülç altlEUa konsantre edilmektedir ve tortu silika jel üzerinde flas kromatografi vasiüslîla saflastßllüiaktadlü ve bu islemde ayrlStIEIna etil asetat (%40-100) ve heptan karlglmüile yapüBiaktadlElve böylece 2- Örnek 7. (S)-tert-Butil 2-etinilmorfolin-4-karboksilat preparasyonu.
Bölüm A. Tosil azid preparasyonu. ûSOZNJ °C'de ilave edilmektedir. Bu çözeltiye etanol ( tosil süspansiyon 20-25 °C'de 2.5 saat karlgtülüiaktadlîl Etanol azaltüßwlgl baslik; aItIa buharlastlîllBwaktadEve tortu su ( içine aIlEl'naktadlE YaglEürün ayrIStlElllBwaktadlElve sulu katman diklorometan ile ekstrakte edilmektedir (. Birlestirilen organik fazlar su (2 x ile yllZlanmaktadlEl sodyum sülfat üzerinde kurutulmaktadlEve azaltllBilgl baslik; altlElcla buharlastmaktadlîl ve böylece tosil azid (98.0 9, %95 verim) yag olarak elde edilmektedir. 1H NMR (, 7.85 Bölüm B. Dimetil (i-diazo-2-oksopropil)fosfonat preparasyonu Asetonitril ( çözeltisine potasyum karlgtlüllîhaktadE Asetonitril ( çözeltisi bu asamanI ardlfitlan damla seklinde 45 dakikada ilave edilmektedir. SlElakliEl 18 °C ve 24 °C arasEtla Ilave etme islemi sßsia tutulmaktadlEl Elde edilen nihai karlglüi ilave 2 saat boyunca 20-25 °C'de karlgtlîilîhaktadlü ve bu asamadan sonra diatomik toprak ile Ültre edilmektedir. Filtre keki asetonitril ( ile durulanmaktadIE ve birlestirilen filtratlar azaltlimg baslik; altlEtla buharlastlîllBiaktadlE] Tortu kromatografi vaslßslýla saflastlîllüîaktadlîl (silika, ve bu islemde ayrlgtlîilna etil asetat/heptan karlSlElEl ile yapiliiaktadlî) ve böylece dimetil (1-diazo-2-oksopropiI)fosf0nat (90.59, %85) yag olarak elde edilmektedir. 1H NMR (, 3.85 (5, 3 Bölüm C. tart-bati](2R)-2-formilmorfolin-4-karboksilat preparasyonu. çözeltisinin pH degeri pH=9.3 degerine, sodyum hidrojenkarbonat (21 9, 0.21 mol) ilave edilmesiyle ayarlanmaktad lEve elde edilen nihai çözelti damla seklinde 30 dakika içinde elde edilen nihai karlglma ilave edilmektedir. SlElakllEl 0 ve 5 °C arasIda, ilave etme islemi sßsIa sogutma amaçIElbuz banyosu kullanilârak muhafaza edilmektedir. Bifazik karglm ve bu asamadan sonra ilave 30 dakika 0-5 °C'de karlgtlEllBiaktadlü SIElakliEJ 20 °C'ye ayarlanmaktadlE ve su ( ilave edilmektedir. Fazlar ayrlgtlîilüîaktadlîl ve sulu faz diklorometan ile ekstrakte edilmektedir (2 x . Birlestirilen organik fazlar su (2 x ile yllZlanmaktadlÜ ve bu asamadan sonra sodyum sülfat üzerinde kurutulmaktadIEve azaltllîhlgl basliîlr,` aItIEUa buharlastEllBiaktadlB ve böylece fert-but” (2R)-2-f0rmilmorf0lin-4- 9.65 (5, 1 H).
Bölüm D. (S)-tert-butil 2-etinilmorfolin-4-karboksilat preparasyonu Asetonitril ( karlgEiiEliçinde yer alan dimetil (1-diazo-2- ilave edilmektedir. Süspansiyon 18-20 °C'de 15 dakika boyunca karEtlEllhaktadlE Asetonitril (53 mL) ve metanol (10 mL) karlglülilîliçinde yer alan tert-butil (2R)-2-formilmorf0lin-4- karboksilat (63.0 9, 0.293 mol) çözeltisi bu asamanI ardIan damla seklinde 1 saat içinde ilave edilmektedir ve bu esnada lelakllE] 18 ve 23 °C arasia tutulmaktadlü Elde edilen nihai karlglîn) 2 saat boyunca 20 °C'de ilave etme islemi tamamlandithan sonra karlgtlîllüiaktad IElve bu asamadan sonra gece boyunca bekletilmektedir. Elde edilen nihai süspansiyon filtre edilmektedir ve filtrat azaltIIIhlS baslik; altlrîha buharlastEIIhaktadlîl Elde edilen nihai yag yavasça suya ( ilave edilmektedir ve çökelti filtreleme vaslüslýla toplanmaktadlü ve filtre keki su ile ylKlanmaktadlE](. Tortu kromatografi valeislýla silika jel üzerinde saflastlEllBiaktadlEl(ve bu islemde ayrlgtlülna heptan içinde %10 etil asetat ile yapllIhaktadlE) edilmektedir. 1H NMR (, 3.20 - 3.32 (m, 2 isokratik 30 dakika) %97.0 arzu edilen enantiomer. Örnek 8. (R)-tert-Butil 2-etinilmorfolin-4-karboksilat.
Bu bilesik Örnek 6'da açlKlanan benzer prosedürler kullanarak hazlEllanmaktadlE 1H NMR (, 3.45 - 112.17 [M-B0c+H]+. Örnek 9. (2R,5R)-tert-butil 2-(hidroksimetiI)-5-metilmorfolin-4-karboksilat preparasyonu.
H3 o. i Bölüm A. (R)-2-(benziIamino)propan-1-0l preparasyonu. içinde seyreltilmektedir. Elde edilen nihai karisim 0°C'ye sogutulmaktadlB Asetik asit ( eklenmektedir. 18 saat boyunca oda lelakllgiiEUa karlSt-llîtan sonra, sulu Na2C03 ilave edilmektedir ve pH 9'a ayarlanmaktadiîJ ve bu bilesik CHZCIZ ile ekstrakte edilmektedir.
Birlestirilen organik fazlar MgSO4 üzerinde kurutulmaktadlîl ve azaltllmlgi baslik; altlEUa konsantre edilmektedir. Tortu silika jel üzerinde flas kromatografi vasüsüa edilmektedir. 1H NMR (, Bölüm B. (2l?,5R)-4-benzil-5-metilmorfolin-2-il)metanol preparasyonu. 113' / çözündürülmektedir. (5)-Epiklorohidrin ( bu asamanI ardlEUan ilave edilmektedir, bu islemi müteakiben LICIO4 (5.12 9, 48.1 mmol) eklenmektedir. Elde edilen nihai karlgm 18 saat boyunca oda sElakHgiülda karlgtülûiaktadEl Sodyum metoksit (NaOH boyunca karlstßlß'iaslîlile elde edilen) damla seklinde karlglEia ilave edilmektedir. Oda slîlakllglia 18 saat boyunca karlgt-lEtan sonra, su ilave edilmektedir. Toluen azaltllîhlsl baslik; aItIda çlElarEUB ve bu bilesik CHZCIZ ile ekstrakte edilmektedir. Organik faz MgSO4 üzerinde kurutulmaktadlî.] filtre edilmektedir, ve azaltllîhlgl baslik; altIa konsantre edilmektedir. Tortu silika jel üzerinde flas kromatografi vaslûislsîla saflastlülîhaktadlî) ve bu islemde ayrEtHna EtZO ile %5 MeOH/EtZO karmlarüle yapüîhaktadß ve böylece nihai bilesik ( ö ppm 1.08 (d, Bölüm C. (2R,5R)-teit-butil 2-(hidroksimetiI)-5-metilmorfolin-4-karboksilat preparasyonu. çözündürülmektedir, ve Nz elde edilen nihai çözelti içinden fokurdatllüiaktadlü B0c20 (5.03 9, 23.0 mmol) bu asamanlElardlEUan ilave edilmektedir, bu islemi müteakiben Pd(OH)2 (2.55 9) eklenmektedir. 18 saat boyunca 1.01 bar Hz altIda karlgt-[Ktan sonra, karisim CHZCIZ ile seyreltilmektedir ve diatomik toprak ile filtre edilmektedir. Filtrat azaltllüilgi basim; aItIa konsantre edilmektedir, ve tortu silika jel üzerinde flas kromatografi vasltâsMa saflastlEllBiaktadlÜ ve bu islemde ayrigtlîilna %70 ila %80 EtOAc ve hekzan karlglülarlîlle yapiliiaktadlîlve böylece nihai bilesik (3.20 9, %60) yag olarak elde edilmektedir. 1H NMR Örnek 10. (2R,55)-tert-butil 2-(hidroksimetiI)-5-metilmorfolin-4-karboksilat preparasyonu.
Bu bilesik Örnek 8'de açlEanan benzer prosedürler kullanarak halehnmaktadlB 1H NMR (, 1.89 - 1.95 (m, 1 Örnek 11. tert-butil 3-etinilpirrolidin-1-karboksilat.
Bu bilesik Örnek 6, bölüm D'de açllîlanan benzer prosedürler kullanllârak sentezlenmektedir ve ticari olarak bulunabilir baslangü malzemesinden baslanmaktadlîi 1H NMR (300 MHz, m/296.15 [M-B0c+H]+. Örnek 12. tert-butil4-etinil-2-metilpirrolidin-1-karboksilat.
Sodyum hidrid (%60 mineral yag içinde süspansiyon) (2.54 9, 63.6 mmol) /i/,IV- dimetilformamid (27 mL) içinde yer alan S-metilpirolidin-Z-on (4.2 9, 42.4 mmol) çözeltisine 0°C'de ilave edilmektedir. Benzil bromür ( bu asamanI ardIan ilave edilmektedir ve elde edilen nihai karlSlEi 16 saat karlgliEllÜiaktadlîl ve bu esnada lelakIHZl 0°C'den oda sükllgi- yükseltilmektedir. Doymus sulu amonyum klorür (50 mL) çözeltisi bu asamadan sonra yavasça ilave edilmektedir ve ürün etil asetat (3 x 50 mL) ile ekstrakte edilmektedir. Birlestirilen organik katmanlar %5 sulu sodyum hidrojen karbonat ( çözeltisi ile ylEbnmaktadlB magnezyum sülfat ile kurutulmaktadlB filtre edilmektedir ve azaltllüilglbaslük; aItIa konsantre edilmektedir. Tortu kromatografi vasitâslýla 100 g Silika jel kartusu üzerinde saflastlIlBiaktadlÜve bu islemde gradyan %5 ila 75 EtOAc (hekzan içinde) kullanUB1aktadlE ve böylece 1-benzil-5-metilpirrolidin-Z-on (6.88 9, %86) yag olarak elde edilmektedir. 1H NMR (, 1.53 - 1.64 (m, 1 Bölüm B. Metil 1-benzil-S-metil-Z-oksopirrolidin-3-karboksilat preparasyonu. n-Butillityum (hekzan içinde 2.5 M) (29 mL, 72.7 mmol) tetrahidrofuran (50 mL) içinde yer alan diisopropilamin ( çözeltisine yavasça ilave edilmektedir ve dahili slîbkllglEIlO°Cnin aItIa tutmak için buz banyosu bu islemde kullanilîhaktadlEl Elde edilen nihai karlglüi -78°C'ye sogutulmaktad lEIve tetrahidrofuran (46 mL) içinde yer alan 1-benzil-5- saglayan bir hlîda ilave edilmektedir. Ilave etme isleminin sonunda, karEEii -78°C'de 0.5 saat karlgtEIllBiaktadlB Dimetil karbonat ( bu asamanI ardlEUan ilave edilmektedir, ve karlglîn) - 78°C'de 0.25 saat karlgtEllBwaktadE Soguk banyo bu asamadan sonra kaldlElIBiaktadlElve karlglîn) yavasça oda slîhkllgll -1aktadlîlve bu slaaklilîta 16 saat karlgtlîlllîhaktadlü 1N sulu hidroklorik asit ( çözeltisi ilave edilmektedir ve ürün etil asetat (3 x ile y[lZlanmaktadlee bu asamanlEl ardIan tuzlu su ( ile yilZIanmaktadIEI Organik katman magnezyum sülfat ile kurutulmaktadlü filtre edilmektedir ve azaltllBiE baslik; aItIa konsantre edilmektedir. Ham tortu silika jel flas kullanilarak saflastlîllfhaktadlîlve bu islemde gradyan %10 ila 60 EtOAc (hekzan içinde) kullanIJBiaktadlEve böylece metil 1-benziI-5-metil- karlglîniîblarak elde edilmektedir. 1H NMR (: ö ppm 1.16 ve 1.25 (2 d, J = Bölüm C. (1-benziI-5-metilpirrolidin-3-il)metanol preparasyonu.
Lityum aluminum hidrid (3.89 9, 0.10 mol) anihidrit tetrahidrofurana ( 0°C'de dikkatlice ilave edilmektedir. Anihidrit tetrahidrofuran (39 mL) metil 1-benzil-5-metil-2- oksopirrolidin-3-karboksilat (6.85 9, 27.7 mmol) çözeltisi bu asamadan sonra ilave edilmektedir. Elde edilen nihai karglîm oda lelakHgîia 16 saat karlgtlEIlBiaktadlEl ve bu asamadan sonra 0°C'ye sogutulmaktadlB ve su (4 mL) oldukça yavasça ilave edilmektedir, bu islemi müteakiben %15 sulu sodyum hidroksit (4 mL) çözeltisi ve tekrar su (12 mL) ilave edilmektedir. Elde edilen nihai süspansiyon 0°C'de 1 saat karlgtlîlßiaktadlîlve bu asamanI ardIan magnezyum sülfat ilave edilmektedir. Süspansiyon 0°C'de 0.25 saat karlgtlEllBwaktadlEl ve diatomik toprak ile filtre edilmektedir. Filtre keki etil asetat ile yüzlanmaktadlîlve filtrat azaltilüilglbaslölç aItIa konsantre edilmektedir ve böylece (1-benzil- -metilpirrolidin-3-iI)metanol (5.53 9, %97) yag olarak elde edilmektedir. Elde edilen nihai ürün ilave saflastüna gerektirmeden bir sonraki adnda kullanllBiaktadlEl Bölüm D. (5-metilpirrolidin-3-il)metanol preparasyonu.
Etanol ( çözeltisi vakum alt. koyulur ve tekrar nitrojen ile üç kere doldurulmaktadü Paladyum hidroksit/karbon üzerinde (agIEllIKça %20, 50% Elak) (1.89 9) ilave edilmektedir. Hidrojen süspansiyon içine 0.25 saat fokurdatüfnaktadlî] Elde edilen nihai karlgliîi 1.01 bar hidrojen ile 16 saat oda slîlakHglEUa karlgtlîllhiaktadlü KarlglEii bu asamadan sonra diatomik toprak ile filtre edilmektedir. Filtre keki etanol ile ylEanmaktadE ve filtrat azaltüüilî baleç altIda konsantre edilmektedir ve böylece (5-metilpirr0lidin-3-iI)metanol (3.16 9, miktar, diastereoizomer karmm yag olarak elde edilmektedir. 1H NMR (: ö ppm Bölüm E. tert-butiI4-(hidroksimetiI)-2-metilpirrolidin-i-karboksilat. 27.4 mmol) çözeltisine 0°C'de ilave edilmektedir. Elde edilen nihai karlgm oda lehkllgllEUa 16 saat karlgtmaktadlîl ve bu asamanI ardIan su (50 mL) ilave edilmektedir. Ürün etil asetat (3 x 50 mL) ile ekstrakte edilmektedir. Birlestirilen organik katmanlar tuzlu su ile ylKanmaktadlEÜOO mL), magnezyum sülfat üzerinde kurutulmaktadlü filtre edilmektedir ve azaltlimlglbaslik; alt-a konsantre edilmektedir. Tortu kromatografi vasßsMa 100 g Silika jel kartus üzerinde saflastlîllülaktad Eve bu islemde gradyan %10 ila 70 EtOAc (hekzan içinde) kullanlEhaktadlElve böylece tert-buti/ 4-(hidroksimetil)-2-metiIpirrolidin-1-karboksilat (4.38 9, Bölüm F. tert-butil 4-formil-2-metilpirrolidin-1-karboksilat. (hidroksimetil)-2-metilpirr0lidin-1-karboksiIat (2 9, 9.29 mmol) ve sodyum hidrojenkarbonat (1.17 9, 13.9 mmol) süspansiyonuna 0°C'de ilave edilmektedir. Elde edilen nihai karlgm oda lebkllgiia 2 saat karlSIlEllBiaktadlElve bu asamanI ardlEtzlan %10 5qu sodyum tiyosulfat (50 mL) ve %5 5qu sodyum hidrojenkarbonat (25 mL) çözeltisi ilave edilmektedir. Elde edilen nihai karlSlEli oda lethlglEUa 16 saat karlStIElIüiaktadlEl Fazlar ayrlgtlîllîhaktadlîlve sulu katman diklorometan (1 x 25 mL) ile ekstrakte edilmektedir. Birlestirilen organik katmanlar magnezyum sülfat üzerinde kurutulmaktadlû filtre edilmektedir ve azaltllîhlg baslik; altlElzla konsantre edilmektedir ve böylece tert-buti'/ 4-formiI-2-metilpirrolidin-1-karboksilat (2.09 9 miktarda, di-astereoizomer karlglînlmyag olarak elde edilmektedir. 1H NMR (: Bölüm H. tert-butil 4-etiniI-2-metilpirrolidin-i-karboksilat.
Potasyum karbonat (2.6 9, 18.8 mmol) asetonitril (25 mL) ve metanol (5 mL) içinde yer alan ardIan damla seklinde ilave edilmektedir. Süspansiyon oda lelakIlglia 16 saat boyunca karlStlElllfnaktadlElve bu asamanlEl ardlEtlan azaltüBilSlbalet; altIa konsantre edilmektedir. asetat (3 x 25 mL) ile ekstrakte edilmektedir. Birlestirilen organik fazlar magnezyum sülfat üzerinde kurutulmaktadlEl filtre edilmektedir ve azaltllîhlgl baslik; altIa konsantre edilmektedir. Ham malzeme silika jel kromatografi ile saflastlEllEhaktadlB ve bu islemde gradyan 0 ila %30 EtOAc (heptan içinde) kullanllßîaktadliüve böylece ted-but" 4-etinil-2- metilpirrolidin-1-karb0ksilat (1.31 9, %67, diastereoizomer karlSImDZl yag olarak elde edilmektedir. 1H NMR (, 1.31 (br 5, 1.5 m/z hesaplanan C7H12N 110.10 [M- Boc+H]+, bulunan 110.11. Örnek 13. (25;5R)-tert-butil 2-etinil-5-metilmorfolin-4-karboksilat.
H3C l\' Bu bilesik Örnek 6, Bölüm D'de açilZlanan benzer prosedürler kullanarak hazlElanmaktadlE 1H NMR (, 3.09 Hz, 2 H); MS (ESI) m/z 126.19 [M-Boc+H]+. Örnek 14. (2555)-tert-butil 2-etiniI-5-metiImorfolin-4-karboksilat.
Bu bilesik Örnek 6, Bölüm D'de aç[Elanan benzer prosedürler kullanarak hazlîllanE 1H NMR (, 3.29 - 3.46 126.21 [M-Boc+H]+. metilimidazo[1,2-a]piridin-3-iI)metil)morfolin-4-karboksilat preparasyonu.
Bölüm A. (S)-tert-butil 2-((2-(2,6-difloro-4-(metilkarbamoîI)fenil)-7- metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-karboksilat preparasyonu.
Ayrßa, Genel Siklizasyon Kosullarü'i betimlemektedir. karlglEnHEl 250 mL kaplanmlgl bir reaktör içine N2 aItIa doldurulmaktadlü Isitîina uygulanmaktadIEve lethBZJS dakikada 85°C'ye ulasmaktadlü N,N-dimetilasetamid ( bu asamanI ardIan ilave edilmektedir ve elde edilen nihai karEIt-ni 85°C'de 5 saat karlgtlElilIhaktadlB Elde edilen nihai karISlEli bu asamadan sonra 20°C'ye sogutulmaktadlîlve gece boyunca bu slîiaklitha bekletilmektedir. Toluen katmanEkatlIlbir tortudan çökelerek ayrigtiEilBwaktadlElve bu asamanlEl ardlEUan azaltHBiigl balelç aItIa konsantre edilmektedir.
Elde edilen nihai tortu, çökelme neticesinde izole olan katüle karEIElve birlestirilen katilâr diklorometan ( içinde yer alan sodyum sülfür çözeltisi organik çözeltiye ilave edilmektedir ve karlglm 15 dakika boyunca karlgtlEiilEhaktadlEl KarlSEli ve bu asamadan sonra diatomik toprak pedi üzerinde ültre edilmektedir ve kek diklorometan (2 x ile yiKanmaktadE Katmanlar ayrlgtlîiilfhaktadlîl ve sulu faz diklorometan ile ekstrakte edilmektedir (. Birlestirilen organik katmanlar azaltliîhgbasül; altßda konsantre edilmektedir. Tortu etil asetat ile çözündürülmektedir (, 30 dakika boyunca karlStlEilBiaktadlElve bu asamanI ardIan diatomik toprak pedi üzerinde filtre edilmektedir. Çözelti azalt[lîhlgl baslik; aItIa konsantre edilmektedir ve tortu ile çözündürülmektedir diklorometan (. Silika jel (32.5 9) ilave edilmektedir ve karlglâli azaItIIEîEbaslüt; altlEtla kuru oluncaya kadar konsantre edilmektedir. Önceden absorbe edilen ham malzeme kuru silika kolon (809) üzerine aktarllTrZ] ve etil asetat-heptan ile 50-50 hacim olarak ayrlgtlEllB'iaktadE ve böylece 13.7 9 tortu malzeme elde edilmektedir ki bu, bu asamadan sonra 30-70 hacim olarak etil asetat-heptan karlgEhEile ögütülür. KatEfiItreIeme vaslüslýla toplanB filtre keki etil asetat-heptan 30-70 hcm., ile yilZbnmaktadB ve elde edilen nihai katülhekanik vakum altIa kurutulmaktadlElve böylece (S)-tert-butil 2-((2-(2,6-difloro-4-(metilkarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin- Hz, 1 H), m/z 501.16 [M+H]+. Bu yöntemle ilgili ilave arastlEna için, bakIlîl Chernyak, N, ve ark., "General ve Efficient BaklE-lCatalyzed Three-Component Coupling Reaction towards Imidazoheterocycles. One-Pot Synthesis of Alpidem ve Zolpidem," Angewandte Chemie, vol. 49(15), pp. .
Bölüm B. (S)-metil-2-((2-(2,6-difloro-4-(metilkarbamoil)fenil)-7- metilimidazo[1,2-a]piridin-3-iI)metil)morfolin-4-karboksilat preparasyonu.
Metanol (-7-metilimidazo[1,2- edilmektedir. Elde edilen nihai karglm 40-45 °C'ye karlgtlîllhîaktadlîl ve 1 saat boyunca karlgtlElllBiaktadE Elde edilen nihai karlgm bu asamadan sonra 20 °C'ye sogutulmaktadEve azaltllhîlgl balelç altlîatla konsantre edilmektedir. Tortu diklorometan ( ile çözündürülmektedir ve N,N-diisopr0piletilamin (26.5 9, 0.205 mol) ilave edilmektedir. Metil kloroformat (9.3 9, 0.098 mol) bu asamanI ardian damla seklinde 20 °C'de ilave edilmektedir ve bu islemi müteakiben ilave N,N-diisopropiletilamin (5.3 9, 0.040 mol) ilave edilmektedir. 16 saat karlSt-lKtan sonra, organik katman su ile ylKlanmaktadlEl(.
Sulu faz diklorometan ile ekstrakte edilmektedir (50 mL), birlestirilen organik fazlar bu asamanI ardIan %20 aglBIIKJ cinsinden sulu potasyum hidrojenkarbonat ile ylEanmaktadlEl ve azaltllîhlgbaslßl; aItIa konsantre edilmektedir. Tortu etil asetattan yeniden kristallestirilir ( ve bu adIida slîlak bir filtreleme adIiElkuIIanllârak çözünmeyen malzemeler çlKlarEIJEl Çökelti filtreleme vaslßslýla toplanmaktadlEl ve kek etil asetat (2 x 40 mL) ile durulanmaktadlrîlve bu asamanI ardIan mekanik vakum altlEtla 50 °C'de kurutulmaktadlîl ve böylece nihai bilesik etil asetat solvatübeyaz katü31.8 9) olarak elde edilmektedir. EtiI asetat su sekilde çüZlarllÜiaktadlE malzeme su ( içinde yavasça hidroklorik asit 3 N ( ilave edilmesiyle çözündürülmektedir ve elde edilen nihai çözelti filtre kagIElle filtre edilmektedir ve böylece çözünmeyen malzemeler çlKlarlIIE Etil asetat azaltüfnlg baslik; altlEUa buharlastEma vaslßslýla yaklasllZl 75 mL etil asetat-su karlSIEliElal- toplanülcaya kadar ç[lZlarl]]E DamiEllân hacmin yerini almasEiçin su (75 mL) ilave edilmektedir. Çözelti mekanik karlStlElna ile donatlmilgl bir yuvarlak tabanlßise içine aktarlIJElve pH yavasça 8.5 degerine yavasça %20 aglîllllîl cinsinden ( sulu potasyum hidrojenkarbonat ilave edilmesiyle ayarlanmaktadB Elde edilen nihai süspansiyon gece boyunca 20-25 °C'de karlgtlîlllhaktadlîl Ürün filtreleme vasitâislîla toplanmaktadEve kek su ile y[lZlanmaktadlB(30 mL) ve bu asamanI ardlEldan vakumlu f- içinde kurutulmaktadlElve böylece (S)-metiI-2- ((2-(2,6-dIfloro-4-(metilkarbamoil)fenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4- karboksilat ( ö ppm Örnek 15B. (R)-tert-butil 2-((7-metil-2-(2-metiI-4- (metilkarbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-karboksiIat preparasyonu. Genel Siklizasyon Kosulu 2 Betimlenmektedir. 0.5-, 4-f0rmil-/V,3-dimetilbenzamid esdegeri), bis(triflor0metilsuIfoniloksi)bak|El(0.05) ve toluen (4 mL) ile doldurulmaktadE Elde edilen nihai karElEJl 5 dakika boyunca Nz ile arIlEIIJEI Elde edilen nihai karlglili 140°C'de mikrodalga @EHEBIta 45 dakika boyunca karlgtlîlmiaktadß Elde edilen nihai karElînl EtOAc içinde çözündürülmektedir ve oluklu filtre kagIDkullanllârak filtre edilmektedir. Filtrat azaltllîhEbalel; altlEUa konsantre edilmektedir ve tortu silika jel flas kromatografi vasl'gislsîla saflastlElIBiaktadlEl ve bu islemde ayrlgtmna metanol içinde %2 ila %20 etil asetat ile yapllhaktadlrîl ve böylece (R)-tert-butil 2-((7-metiI-2-(2-metiI-4- (metilkarbamoil)feni|)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-karboksilat (%303) yag olarak elde edilmektedir. 1H NMR (, 2.24 (5, 3 H). MS(ESI) m/z479.18 [M+H]*. Örnek 15C. (S)-tert-butil 2-((7-metiI-2-(2-metiI-4- (metilkarbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morf0lin-4-karboksilat preparasyonu. Genel Siklizasyon Kosulu 3 Betimlenmektedir. 4-metilpiridin-2-amin (1 esdegeri), baklEllI) klorür (0.05 esdegeri), bis(trifl0rometilsuIfoniloksi)baklîl (0.05 esdegeri) ve 4-f0rmiI-N,3-dimetilbenzamid (1 esdegeri) karlglînlEINz aItIa oda lebkllglEUa 5 dakika boyunca karlgtlEllmaktadlEI GazEl arIlEllîhlgl toluen (2 mL), (S)-tert-butil 2-etinilmorfolin-4-karboksilat (1.5 esdegeri) ilave edilmektedir, ve elde edilen nihai karlglm 120°C'de 17 saat boyunca karlgtmaktadlü Elde edilen nihai karElEl oda lelakllgIEa sogutulmaktadEl azaltllmlgl baleÇ aItIa konsantre edilmektedir ve tortu silika jel flas kromatografi vaslßislýla saflastlEllüiaktadlEIve bu islemde ayrlgtlâna etil asetat Içinde %1 ila %10 metanol ile yapllîhaktad Eve böylece (S)-tert-butil 2- ((7-metil-2-(2-metiI-4-(metilkarbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morf0lin-4 karboksilat ( m/z479.58 [M+H]+. Örnek 15D. (R)-tert-butil 2-((2-(2,6-difloro-4-(metilka rbamoil)feniI)-7- metilimidazo[1,2-a]piridin-3-iI)metil)morfolin-4-karboksilat preparasyonu. Genel Siklizasyon Kosulu 4 Betimlenmektedir.
Toluen (4 mL) ve DMA (, 3,5- esdegeri), baklEllI) klorür (0.03 esdegeri) ve bis(trifl0rometilsulfoniloksi)baklEl(0.03 esdegeri) karlglEliENz altlEUa oda slîlakllgiIa 5 dakika boyunca karStBlIhaktadlEl Elde edilen nihai karlglîni 85°C'de 18 saat karlgtlîllüiaktadlü Elde edilen nihai karlglîni oda lebkHgI& sogutulmaktadlEJ azaItHBiISl balelç aItIa konsantre edilmektedir ve tortu silika jel flas kromatografi vaslüslîla saflastßlîhaktadßve bu islemde ayrlgtlîrlna etil asetat içinde yer alan (metilkarbamoiI)feniI)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morf0IIn-4-karboksilat (%655) yag olarak elde edilmektedir. MS (ESI)m/2501.77 [M+H]+. (metilkarbamoil)fenil)im-idazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)morfolin-4-karboksilat preparasyonu. Genel Siklizasyon Kosulu 5 Betimlenmektedir. baklEQI) klorür (62 mg, 0.63 mmol) yuvarlak tabanlßiseye ilave edilmektedir. Toluen (10 mL) ve /l/,Ndimetilasetamid (5 damla) bu asamanI ardIan ilave edilmektedir. Sise vakum altlEb yerlestirilir ve bu asamanI ardIan 3 kere Nz ile geri doldurulmaktadlE Elde edilen nihai karlglîrli 90°C'de 16 saat boyunca karlgtlülüiaktadlî) ve bu asamanI ardIan oda slîlakllgll sogutulmaktadlEl Daha sonra, etanol ve silika jel karma ilave edilmektedir, ki bu asamadan sonra azaltüüigbaslîik; aItIa konsantre edilmektedir. Tortu 50 g silika jel kartus üzerinde flas kromatografi vasltâslýla saflastlElEnaktadlEve bu islemde %50 ila %100 etil asetat (hekzan içinde) ayrlSIlElEEblarak kullanilBiaktadBve bu islemi müteakiben etil asetat 9, %60) yag olarak elde edilmektedir ki bu ilave saflastlElna islemine gerek kalmadan kullanllîhaktadIEI aç[EIanan benzer prosesler kullanllârak ve tekabül eden baslangß malzemeleri ve asaglöh gösterilen genel siklizasyon kosullarian biri kullanüârak hazlîllanmaktadlü Örn Bilesik Yaplýü Siklizasyon LCMC (RT, m/z)1 iHNMR m/z 1H NMR(400 hesaplanan MHz, CD3OD) (5, 3 H), 2.60- 2.90 (m, 1H),2.95(s, 3 3.45 (m, 2H),3.47-3.64 1H),3.75-3.85 4.31 (m, 1 H), 6.87 (td, J = 4.69,2.34Hz, 1 = 8.20,5.86Hz, 2H),8.36-8.46 HRMSm/z hesaplanan C25H30FN403 453.2301 1H NMR( 0.99(m,3H), 2.12-2.35(m, 5 ((1, J: 4.30 Hz, 3H),2.92-3.13 3.30 (m, 2 H), 3.40-3.65 (m, 2 4.21 (m, 1 H), 6.77-6.88 (m, 1H),7.23-7.40 = 7.42 Hz, 1 1 H), 8.43 (da J = 17.38, 7.23 HRMS m/z hesaplanan C24H28FN4O3 439.214 [M+H]+, 1H NMR(4OO MHz, CD3OD) ö s,3H),2.25(s, 3 12.89, 10.94 (5, 3 H), 2.70 1 H), 3.03-3.10 3.24 (m,2H), 334-345 (m, 1 3.86 (m, 1 7.13,1.90 Hz,1 7.36 (m, 1 H), 7.70 (dd, J = 7.62,3.71 Hz, 1 = 15.23,7.03 HRMSm/z hesaplanan C24H28FN403 439.214 [M+H]+, 1H NMR( ö s,3H),2.25(s, 3 12.89, 10.94 (5, 3 H), 2.70 ((1, J = 3.52 Hz, 1 H), 3.03-3.10 3.24 (m,2H), 3.34-3.45 (m, 1 3.86 (m, 1 7.13,1.90 Hz,1 7.36 (m, 1 H), 7.70 (dd, J = 7.62,3.71 Hz, 1 = 15.23,7.03 SFC, kiral duragan faz: Ürün Kiral SFC (UV saptama) ile analiz edilip burada izokratif yöntem kullanlJBiaktadlEl(mobil faz: %30 EtOH; %01 DMEA ile, süperkritik COZ) ; Lux Amiloz-2, 4.6 x 250 mm üzerinde, 5 um parçacllZ] boyutu; enantiomerik safl[lg HRMS m/z hesaplanan C24H29N403 421.2234 [M+H]*, 1H NMR(400 MHZ, METANOL- 3 H), 2.30 (5, 3H), 2.38 (66, J = 13.09, 10.74 (5,3H), 2.60-2.74 (m, 1H),2.84-2.95 3.10 (m, 2 H), 3.10-3.22 (m, 1H),3.59-3.70 3.32 Hz, 1 H), 4.21 (cl, J = 13.28 Hz, 1 H), 6.86 (Ci, J = 7.03 Hz, 1 H), 7.31 (5, 1 H), 7.40-7.51 (m, 1H),7.66-7.76 8.37 (dd, J = 12.11,7.03 Hz, Ürün izokratif yöntem kullanllârak kiral SFC (UV saptama) ile burada analiz edilmistir (mobil faz: Amiloz-2, 4.6 x 250 mm üzerinde, 5 pm parçaciKJ boyutu; enantiomerik safllK]%100, Rt 10.24 dakika.
HRMS m/z hesaplanan C24H29N403 437.2183 [M+H]*, 1H NMR(400 MHz, DMSO- dgjö ppm2.26 3H),2.41-2.48 4 H), 3.02 (Ci, J = 6.64Hz,2H), 3.25 (td, J = 11.72,2.73 Hz, 1 H),3.32(s, 3 3.76 (m, 3 H), 6.80(66, J = 7.23,1.76Hz, 1 8.20 Hz, 1 H), 7.69 (66, J = 7.81,1.56 Hz,1 7.03 Hz, 1 H), 8.46 (Ci, J = 4.69 Hz, 1 H). Ürün izokratif yöntem kullanilârak kiral SFC (UV saptama) ile burada analiz edilmistir (mobil faz: Amilose-Z, 4.6 x 250 mm üzerinde, 5 pm parçacllîl boyutu; enantiomerik safIiKi %95.244, Rt 13.96 HRMS m/z hesaplanan C24H29N4O4 437.2183 [M+H]+, 1H NMR(400 MHz, DMSO- d6)ö ppm 2.26 4.30Hz,4H), 3.02 (Ci, J= 6.64 Hz, 2 H), 3.17-3.30(m, 1H),3.42-3.58 3.75 (m, 3 H), 6.80 (66, J = 7.23,1.76Hz, 1 7.81 Hz, 1 H), 7.69 (66, J = 7.81,1.56 Hz,1 7.03 Hz, 1 H), 8.46 (d, J = 4.30 Hz, 1 H) HRMS m/z hesaplanan C23H25F2N403 443.1889 [M+H]+, 1H NMR( ö 1.56 Hz, 3 H), 2.39-2.77 3.05 (m, 3 H), 3.10-3.25(m, 3H),3.36-3.46 3.89 (m, 3 H), 420-437 (m, 1 7.03 Hz, 1H), 7.34 (br.s., 1 7.67 (m, 1 H), 8.42 (dd, J = 14.06, 7.03 Hz, HRMS m/z hesaplanan C24H28FN4O4 455.2089 [M+ H]+, 1H NMR( ö 2H), 3.34 (br. 3.62 (5, 3 H), 3.76 (d, J = 11.72 Hz, 3 H), 6.83 (d, J = 6.64 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = .94 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.66 (d, J = 7.03 Hz, 1 H), 8.31 (d, J = 7.03 Hz, 1 H) HRMSm/z hesaplanan C23H26C|N403 441.1688 [M+H]+, J=13.67Hz,3 H), 2.26 (5, 3 H), 233-272 (m, 1 3.20 (m, 2H),3.31-3.42 3.71 (m,2 H), 3.71 -3.86(m, 1 12.89 Hz, 1 7.03 Hz, 1 H), 736-751 (m, 1 = 6.25 Hz, 1 H), 7.78(br. s., 1H),8.44-8.59 HRMSm/z hesaplanan C24H27CIFN4O3 473.175 [M+H]+, 1H NMR( ö 1.13(m,3H), 2.24 (5, 3 H), 2.26-2.44 (m, 2H),2.94-2.98 3.14 (m, 2 H), 3.35-3.42 (m, 1H),3.50-3.76 3.86 (m, 1 H), 4.16-4.34(m, 1H),6.98-7.10 7.35 (m, 1 H), 7.59 (d, J = 1.95 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J = 7.42,3.52 Hz, 1 HRMS m/z hesaplanan C23H26CIN4O3 441.1688 [M+H]*, 1H NMR ( ö = 14.45 Hz, 3 2.95 (m, 3 H), 3.00 - 3.20 (m, 3 H), 3.35 (td, J = 11.72, 2.34 3.69 (m, 2 H), 3.78 (dd, J = 11.52, 2.54 Hz, 1 H), 4.19 (d, J = 12.89 Hz, 1 7.42 Hz, 1 H), 7.42 (dd,J= 11.72, 7.81 Hz, 1 H), 7.55 (5, 1 8.43 -8.52 (m, HRMS m/z hesaplanan C22H22CIF2N4O3 479.1292 [M+H]+, 1H NMR ( 2.84 (m, 3 H), 2.99 - 3.11 (m, 2 H), 3.14 - 3.24 (m, 2 H), 330-370 (m, 5 1.95 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.20 Hz, 2 H), 7.75 - 7.79 (m, 1 H), 8.58 (d, J = 7.42 Hz, 1 H), 8.72 (d, J = 4.30 Hz, 1 H).
HRMSm/z hesaplanan C22H22CIF2N403 463.1343 [M+H]+, 1H NMR( = 2.73 Hz, 3 H), 2.15-2.30 (m, 1 4.69 Hz, 3H),2.96-3.08 4.15 (m, 6H),7.00-7.07 2.73 Hz, 2 H), 7.70-7.74 (m, 1 6.84 Hz, 1H), 8.68 (Ci, J: 4.69 Hz. 1 H).
HRMS m/z hesaplanan C23H24CIF2N403 477.1500 [M+H]+, 1H NMR( = 7.42 Hz, 3H)2.00-2.29 2.80 (m, 3 H) 2.99-3.30 (m, 3 H) 3.50-3.80 4.21 (m, 1 H) 7.00-7.07 (m, 1 H)7.61 (d, J = 7.81 Hz,2H) 7.72 (d, J = 1.56 Hz, 1 H) 8.54 (t,J = 6.84 HRMS m/z hesaplanan 435.2395. 1H NMR( 23 J= 12.11, 7.62 2.42 (m, 5 H), 2.45 (5, 3 H), 2.65270 (m, 1 13.09, 10.35 (5, 3 H), 3.02- 3.20 (m, 2H),3.34-3.42 3.62 (m, 1 H), 3.67 (t, J = 13.87 Hz, 1 H), 3.81 (dd, J = 11.91,2.15Hz, 1 12.89 Hz, 1 7.03 Hz, 1 H), 7.31 (5, 1 H), 739-751 (m, 1H),7.65-7.76 8.27- 8.43 (m, 1 1131;/ ;N 0 HRMS m/z hesaplanan C23H25F2N4O3 443.1886 [M+H]+, 1H NMR( ö ppm 1.91 (Ci, J = 6.25 Hz, 3 H), 2.37 (5, 3 4.7 Hz, 3 H), 2.95-3.07 (m, 2 4.50(m, 4 H), 680-689 (m, 1 = 8.20, 3.12 Hz, 2 H), 8.37- 8.46 HRMSm/z hesaplanan 435.2398. 1H NMR( ö 7.23Hz,3H), 1.98 (d, J = 16.80 Hz, 3 H), 2.26 (5, 3 H), 2.42 (5, 3 H), 259-291 (m, 1H),2.96-3.18 3.53 (m, 4 H), 3.54368 (m, 1 11.72 Hz, 12.89 Hz, 1 H), 6.82 (Ci, J = 7.03 Hz, 1 H), 7.28 (5, 1 H), 7.36-7.47 (m, 1H),7.63-7.72 8.33 (dd, J = 11.91,7.23 Hz, HRMS m/z hesaplanan C23H25F2N404 459.1836 [M+H]*, 1H NMR(4OO MHz, CD3OD) ö 3H),2.53-2.69 2.99 (m, 4 H), 3.01 -3.18(m, 2H),3.33-3.39 3.62 (m, 1 H), 3.65 (5, 3 H), 3.72- 3.87 (m, 3H), 6.86 (dd, J = 7.03, 1.56 Hz, 1 H), 7.33 = 8.20 Hz, 2 7.03 Hz, 1 H). Ürün izokratif yöntem kullanllârak kiral SFC (UV saptama) ile burada analiz edilmistir (mobil faz: KiralPak IC-H, 10 x 250 mm üzerinde, 5 pm parçacllZ] boyutu; enantiomerik saflllZl %90.034, Rt 8.02 dakika.
HRMS m/z hesaplanan C24"'27F2N403 457.2046 [M+H]+, 1H NMR( = 7.42 Hz, 3H), 1.76-2.04 3H), 215-229 2.47 (m, 0.5 H), 2.59278 (m, 2 1 H), 3.25-3.46 3.86(m, 1 H), 6.52 (d, J = 6.64 Hz, 1 H), 7.03 (5, 1 H), 7.33 (d, J = 7.81 Hz, 2 H), 4.69 Hz, 1 H) MS (ESI) m/z m/ z 470.09 [M+Na]+. 1H NMR(ö 2.97 (m, 1 H), 3.00 (0, J: .95 Hz, 2 H), 3.05(d,J=4.87 3.41 (m, 1 H), 3.46-3.56 (m, 1 H),3.68(s, 3 6.23 (m, 1 H), 6.98 (dd, J = 7.17,1.64 Hz,1 7.83 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 8.08 Hz, 1 H), 7.74 (5, 1 H), 800-801 (m, 1 H),8.38(d, J = 7.21 Hz, 1 H) MS(ESI) m/z 435.16 1H NMR( ö 1.32 (m, 2 H), 1.45- 1.60 (m, 1H), 1.65-1.80 2.30 (m, 1 H), 2.32 (5, 3 H), 2.42 (5, 3 H), 2.57-2.81 (m, 3 4.87Hz,3H), 3.61 (5, 3H), 3.80-4.05 (m, 2H),6.23-6.30 1.35 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 7.90 Hz, 1 H), 7.37 (5, 1 H), 7.59 (dd, J = 7.90,1.44Hz, 1 1.11 Hz, 1 H), 7.83 (Ci, J = 6.98 Hz, 1 H) M5 (E51) m/z hesaplanan 419.18. 1H NMR( ö 1.30 (m, 2 H), 1.47- 1.54 (m, 1H), 165-178 ve 2.02 (2 s, 3 2.33 (5, 3 H), 2.41 -2.44(m, 3H),2.62-2.91 302-306 (m, 3H),3.35-3.50 3.65 (m, 1 H), 4.28- 4.45 (m, 1H),6.15-6.22 6.75 (m, 1 H), 7.34- 7.39 (m, 2H),7.57-7.61 7.72 (m, 1 H), 7.81 -7.85(m, 1 M5 (E51) m/z439.09 2.04 (2 s, 3 H), 2.27 (5, 3H), 2.29235 (m, 0.5 H), 2.39 (5, 3H),2.58-2.69 (66,J=12.94, .69 Hz, 0.5 .62 Hz, 2 H), 3.01 ((1, J = 4.73 Hz, 3 H), 3.12-3.22 (m, 0.5 H), 3.30- 3.55 (m, 3 H), 382-390 (m, 1 12.13 Hz, 1 H), 6.41 -6.53 (m, 1 7.87 Hz, 1 7.05 Hz, 1H), 7.59(t,J = 8.26 (5, 1 H), 8.15 .14 Hz, 1 H) MS(ESI)m/Z m/z 457.10[M+Na]+. 1H NMR( 23 2.04 (m, 3 H), 2.32 (5, 3 H), 2.42 (5, 3 H), 2.98-3.09 (m, 1 4.76Hz,3H), 3.16-3.28(m, 3H),3.40-3.77 ((1, J: 4.00 Hz, 1 H),6.72(d,J = 6.73 Hz, 1H), 7.35- 7.39 (m, 2 H), 7.58 ((1, 7.71 (5, 1 H), 7.96 (d, J = 6.99 Hz, 1 H) M5 (E51) m/z421.13 iH NMR(ö 1.84 (m, 1 H), 2.31 (s, 3H), 2.39-2.44 (m, 1 2 H), 3.03 (d, = 4.88Hz,3H), 3.12-3.48 (m, 3 H), 3.61 (d, = 3.54Hz,3H), 6.31 (brs, 1H), 6.71 (dd, J = 7.00,1.63Hz, 1 1 H),7.70(s, 1 6.95 Hz, 1 H) MS(ESI)m/zm/z 441.06[M+Na]+. 1H NMR( ö 1.59 (m, 1 H), 1.58- 1.77 (m, 1 1.96 ve 1.97 (4 s, 3 H), 2.02- 2.16(m, 0.5 H), 2.33 (5, 3 H), 2.44 (5, 3 H), 2.53-2.67 2.88(m, 0.5 H), 2.90-2.97 3.06 (m, 3 H), 327-335 (m, 0.5 H), 3.50 7.70Hz,0.5H), 3.72-3.80 (m, 0.5 H), 3.85- 4.00(m,0.5H), 4.05-4.13 (m, 0.5 H), 6.22- 6.30 (m, 1 H), 6.69-6.76 (m, 1 7.92 Hz, 1H), 7.40 (5, 1 H), 7.57-7.64 (m, 1H),7.70-7.73 7.89 (m, 1 H) C5/ 0 1.25 (2d, J = 6.89 ve 6.81 Hz, 0 3H), 1.88 ve 2.04 (2 s, 3 H), N 2.30 (s, 3 H), 0 2.52 (m, 0.5 H), 2.84-3.16 (m, 5 (65, J = 13.63, 2.70Hz,0.5H), 4.44-451 (m, 0.5 H), 6.33- 6.44 (m, 1 H), 6.65-6.71 (m, 1H),7.32-7.36 7.62 (m, 1 H), 7.68-7.71 (m, 1 8.15(2 6,] = 7.06 ve 7.24 Hz, m/z405.16 1H NMR(3OO 1.92 (m, 1 H), 1.84 ve 1.92 (2 s, 3 H), 2.32 (Ci, J = 2.07 Hz, 3H),2.36-2.55 2.98 (m, 3 H), 3.03 (d, J = 4.88 Hz, 3 H), 3.20- 3.33 (m, 2H),3.41-3.57 1Bu bilesikler analitik HPLC (UV, ELSD ve MS) ile analiz edilmis olup burada düsük pH yöntemi kullanllBilStlEl(mobil faz A: HZO; %005 TFA ile; B: CH3CN ; %0.05 TFA ile; Zorbax SB C18, Agilent ters farz kolon; kolon boyutu: Örnek 45. Metil 4-((7-metil-2-(2-metil-4-(metilkarbamoiI)fenil)imidazo [1,2-a] piridin-3-il)meti|)piperidin-i-karboksiIat preparasyonu.
Bölüm A. Metil 4-(1-etoksivinil)-3-metilbenzoat preparasyonu. 150°C'de 15 dakika mikrodalga reaktörü içinde EIElIBiaktadlEI Karm diatomik toprak ile filtre edilmektedir ve bu daha sonra EtOAc ( elde edilen nihai karma ilave edilmektedir ve fazlar ayrlSIIEIllBiaktadlB Sulu faz EtOAc ile ekstrakte edilmektedir (3 X 60 mL). Birlestirilen organik ekstraktlar magnezyum sülfat üzerinde kurutulmaktadü filtre edilmektedir, ve azaltilBiE baslik; altlElda konsantre edilmektedir. Tortu bir sonraki adnda ilave saflastlEina islemine gerek kalmadan kullanilîhaktadlE LCMS m/.
Bölüm B. Metil 4-(2-bromoasetiI)-3-metilbenzoat preparasyonu.
Metil 4-(1-etoksiviniI)-3-metilbenzoat ( edilmektedir. Elde edilen nihai karlglm 22 °C'de 15 dakika boyunca karlgtEllBiaktadlB EtOAc (70 mL) ve su (50 mL) elde edilen nihai karlglma ilave edilmektedir ve fazlar ayriStlEiilIhaktadiE Sulu faz EtOAc ile ekstrakte edilmektedir (3 X 50 mL). Birlestirilen organik ekstraklar magnezyum sülfat üzerinde kurutulmaktadß filtre edilmektedir, ve azaltllîhlgl baslik; altIa konsantre edilmektedir. Tortu silika jel üzerinde flas kromatografi vasltâslýla saflastlîilîhaktadlü ve bu islemde EtOAc ve heptan karmüyrßtlîllîhaktadßve böylece metil Bölüm C. metil 3-metil-4-(7-metilimidazo[1,2-a] piridin-2-iI)benzoat preparasyonu.
HECÜN J 5 0 dakika boyunca mikrodalga reaksiyonu içinde -iaktadlü Oda slîlakl[gl. sogutulduktan sonra, çökelti filtreleme vasißslýla toplanlE su ile yiiZlanmaktadlEive azaltiiIhE baleb aItIa Bölüm D. N,3-dimetiI-4-(7-metilimidazo[1,2-a] piridin-z-il)benzamid preparasyonu. reaksiyonu içinde lglfllüîaktadü EtOAc (50 mL) elde edilen nihai karma ilave edilmektedir, karlgü) filtre edilmektedir ve iki faz ayrlSIlEIIhaktadlE Sulu faz EtOAc ile ekstrakte edilmektedir (3 X 50 mL). Birlestirilen organik fazlar magnezyum sülfat üzerinde kurutulmaktadß filtre edilmektedir, ve azaltllîhgbaslül; altIa konsantre edilmektedir. Tortu silika jel üzerinde flas kromatografi vasltâislýla saflastßlhîaktadlü ve bu islemde ayrigtlElna EtOAc ve metanol karlgfthlarlîile yapllB1aktadlElve böylece N,3-dimetiI-4-(7-metilimidazo[1,2- a]piridin-Z-il)benzamid ( Bölüm E. 4-(3-bromo-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-N,3-dimetilbenzamid preparasyonu.
HSCÜN O Etanol (1 mL) dibromin ( içinde yer alan karlgtßllîhE N,3-dimetiI-4-(7-metilimidazo[1,2-a]piridin-Z-il)benzamid (184 mg, 0.66 mmol) çözeltisine oda slîlakligilda ilave edilmektedir. Elde edilen nihai karlglüli 90 dakika kariStlEllIhaktadlEl azaltilîhlglbaslüt; aItIa konsantre edilmektedir ve tortu su içinde süspanse edilmektedir. Sulu karlgm NaHC03 kullanüârak bazik hale getirilir ve CH2CI2 ile ekstrakte edilmektedir. Organik faz MgSO4 üzerinde kurutulmaktadlîl azaltliîhlglbaslülç aItIa konsantre edilmektedir ve tortu silika jel flas kromatografi vasßslîla saflastlîllîhaktadlîl (heptan Içinde gradyan %7-60 EtOAc) ve böylece 4-(3-brom0-7-metilimidazo[1,2-a]piridin- Bölüm F. tert-butil 4-((7-metiI-2-(2-metil-4-(metilkarbamoil)fenil)imidazo [1,2- a]piridin-3-il)metilen)piperidin-1-karboksilat preparasyonu.
H3ZL ` karlgEfiI (Nz aItIa), DMA (10 mL) içinde yer alan 4-(3-br0m0-7-metiIimidazo[1,2- karboksilat (545 mg, 2.76 mmol) ilave edilmektedir ve elde edilen nihai karlSlEJl 45 dakika boyunca 120°C'de mikrodalga reaktörü içinde -iaktadlii Elde edilen nihai karlgm diatomik toprak ile filtre edilmektedir. Filtrat azaltllîhlgbaslük; alt-a konsantre edilmektedir, ve bu asamadan sonra EtOAc (20 mL) ve su (20 mL) ilave edilmektedir. Fazlar ayrlgtiîilhaktadlîl ve sulu faz EtOAc ile ekstrakte edilmektedir (3 X 20 mL). Birlestirilen organik fazlar magnezyum sülfat üzerinde kurutulmaktadlîl filtre edilmektedir, ve azaltllBiE basliîiç aItIa konsantre edilmektedir. Tortu ilave saflastlîilna gerektirmeden bir sonraki adIida kullanüBiaktadE LCMS m/z.
Bölüm G. tert-butil 4-((7-metil-2-(2-metiI-4-(metilkarbamoil)fenil)imidazo [1,2- a] piridin-3-il)metil)piperidin-1-karboksilat preparasyonu. 74011.
H-Küp baletEBO bar'a ve slîhklllîl 60°C'ye ayarlanmaktadlîl ve bu islemde 30 mm kartus kullanilîhaktadIElki bu %10 Pd/C içermektedir. Etanol (5 mL) ve etil asetat (5 mL) içinde yer alan tert-butil 4-((7-metil-2-(2-metil-4-(metilkarbamoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)metilen)piperidin-1-karboksilat çözeltisi H-Küpü içinden mL/dakika h-a pompalanmaktadlB Tamamland llîtan sonra, fraksiyonlar konsantre edilmektedir ve tortu ilave saflastlüina gerektirmeden bir sonraki adlda kullanilÜiaktadlEI MS m/z .
Bölüm H. metil 4-((7-metil-2-(2-metil-4-(metilkarbamoil)fenil)imidazo [1,2- a]piridin-3-il)metil)piperidin-1-karboksilat preparasyonu mg, içeren tert-butil 4-((7-metil-2-(2-metil-4- (metilkarbamoiI)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)piperidin-1-karboksilat bilesigi karlSlEhEI 70°C'de 1 saat boyunca karlgtlEiilBwaktadlEi Elde edilen nihai karlgm oda sEhkllgilEa sogutulmaktadlEi azaltilüilgl baleIç aItIa konsantre edilmektedir, ve tortu diklorometan içinde ( ve DIPEA ( çözeltiye ilave edilmektedir ve elde edilen nihai karlglîi 0°C'de 1 saat boyunca karlgllüßîaktadlü AzaItUIhlSl balelç` aItlEUa konsantre edilme islemi sonrasütortu mm, 5 pm, Sus ters farz kolon üzerinde ve böylece metil 4-((7-metil-2-(2-metiI-4- (metilkarbamoiI)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-iI)metil)piperidin-1-karb0ksilat (11.00 mg, il)-N,3-dimetilbenzamid preparasyonu. alan tert-butil 4-((7-metiI-2-(2-metil-4-(metilkarbam0iI)feniI)imidazo[1,2-a]piridin-3- iI)metil)piperidin-1-karboksilat bilesik karlglElEl/e MeOH ( içinde yer alan hidrojen sonrasÇltortu içinde çözündürülmektedir CHZCIZ (, bu islemi müteakiben piridin (143 mg, 1.80 mmol) ve asetik anhidrid (30.7 mg, 0.30 mmol) ilave edilmektedir. Elde edilen nihai karlgîi 0°C'de 1 saat boyunca karlgtlEllB1aktadlE] Konsantre edilme islemi sonrasÇlham silika jel üzerinde flas kromatografi vasiüislîla saflastlEllBîaktadlEl ve bu islemde ayrlStlElna etil asetat ve metanol karlglmlîlile yapilIhaktadlEl ve bu asamanI ardlEIdan hazlEl HPLC ile saflastlElna yapHB1aktadlE(UV toplama) ki burada düsük pH yöntemi devre aIIlE(M0biI faz: üzerinde), 20 dakika islem ile A'da gradyan %10-20 B ile yapiliiaktadlîlve bu asamadan sonra HPLC (MS toplama) ile saflastlElna yapllBiaktadlEl ve burada yüksek pH yöntemi 19.5 dakika islem süresinde gradyan A'da %40-60 B ile yapiliiaktad Eve bu asamadan sonra MettlerToledo Minigram Süperkritik SlîEKromatografi aleti ile asaglki kosullar kullanilârak mL/dakika, mobil faz: %25 EtOH ; %0.1 DMEA ile, Süperkritik C02, regülatör 100 Bar, kolon (, 1.46 - 1.66 Örnek 47. (R)-4-(3-((4-asetilmorfolin-2-il)metiI)-7-metilimidazo [1,2-a] piridin- 2-iI)-N,3-dimetiIbenzamid preparasyonu. karmasiEJ bir islem kullanarak bu bilesigi sentezledi. Eger basvuru sahipleri bu bilesigi yeniden sentezleselerdi, Örnek 20'de bilesigi hazlEllamak için kullanllâna benzer bir islem kullanacaklardü Örnek 48. Insan P2x3 reseptöründe in vitro antagonistler olarak bilesiklerin biyolojik degerlendirmesi Mevcut bulustaki bilesiklerin antagonist özellikleri, RLE hücrelerinde (slglan karaciger endotelyum, ATCC) ifade edilen hP2X3 aktivasyonu (insan Purinerjik P2X reseptörleri alt türü indüklenen hücre içi kalsiyum artlSEI inhibitörleri olarak analiz edildi. RLE/hP2X3 hücreleri, nemlendirilmis bir inkübatörde (%5 C02 ve 37°C'de) %10 Fetal siglE serumu (Wisent, FDSS üzerinde FIuo-4 deneyi, 384 kuyucuklu plakalarda kaplanmlgl hP2X3'ü kararlübir sekilde ifade eden dondurarak saklanmlg RLE hücrelerini kullanarak, istenen son konflüansüelde etmek için uygun bir yogunlukta deneyden 24 saat önce gerçeklestirildi. Fluo-4 ile hücre plakalarljslemden geçirildikten ve ardIan yllZlama adnlarlîl ile bir sonraki inkübasyonu gerçeklestirdikten sonra, bir çift ekleme yapIDBirinci ilave, ikinci ilave isleminden önce 20 dakika boyunca önceden inkübe edilmis 2mM CaClz içeren HBSS tamponunda seyreltilen test bilesiklerini içeriyordu. Ikinci ekleme 2uM ATP'yi içeriyordu.
Kalsiyum mobilizasyonu 3 dak'lllg bir zaman arallgllîboyunca FDSS7000 ile ölçüldü ve analiz için fluoresan sayIiIarEliariç blEikIElBu, ExceIFit ile Aktivite bazIa hesaplanmß bir pICso ile sonuçlandlîlKüme katsayüârEVe % inhibisyonlar da belirlenebilmektedir.
Tablo 2'de yukar-ki yöntemler kullanilârak elde edilen ICso'ler Ornek 15-47'deki Bilesikler için Gözlemlenen Ör Insan P2x31c50 (iiM) 0.003 16 0.003 17 0.006 18 0.007 19 0.158 0.004 21 0.007 22 0.045 23 0.018 24 0.010 0.007 26 0.011 27 0.111 28 0.006 29 0.005 0.006 31 0.005 32 0.003 33 0.007 34 0.030 0.016 36 0.114 37 0.011 38 0.010 39 0.010 40 0.074 41 0.084 42 0.059 43 0.008 44 0.103 45 0.026 46 0.066 47 0.087 Örnek 49. Inflamatuar agrII bir in vivo modelinde Örnek 15'in biyolojik degerlendirmesi Mevcut bulusun bilesiklerinden biri, in vivo bir inflamatuar agrEl'nodelinde degerlendirildi. modelinde hem igElhem mekanik hiperaljezi uç noktalarII tersine baglElbir plazmaslZ konsantrasyon üretti. Örnek 15'in potansiyeli (EC50 plazmaslîlkonsantrasyon), sßslsîla lime mekanik hiperaljeziyi tersine çevirdiginde 18 nM ve 87 nM idi. Sonuçlar, Sekil 1 ve 2'de gösterilmektedir.
Inflamatuar aGrII FCA 965 slîhn modelinde örnek 15'in analiezik etkisinin karakterizasvonuna yönelik yöntemler: Hayvan deneyleri için 200-225 9 aglîlilgJIaki erkek Sprague-Dawley slganlarElCharles River, St-Constant, Qc, CAN) kullanlîl Hayvanlar polikarbonat, havalandlîiinalEkafeslerde (filtre ila 70) g. (%14 Protein Kemirgen Yiyecek Diyeti, Harlan Teklad, Madisson, WI, ABD) ve istenildigi kadar su ile gruplandßlârak bari-El Iltihaplanma, slganl sol arka ayagi tek bir 40 ul'lik Freund tam yardIicEKFCA) intra- plantar enjeksiyonunun enjekte edilmesi ile indüklendi. Tüm deneyler FCA uygulamasIan 96 saat sonra yürütüldü. Davrangtal testin yirmi dört saat öncesi hayvanlar, yeni ortama allgtlEina için Iaboratuvara getirildi. Hayvanlar veri elde edildikten sonra öldürüldü.
Etkilenen ayagI plantar yüzeyine kontrollü bir sekilde EELiygulamaya yönelik stimülatör.
Slganlar, 30°C'de korunan cihazI cam yüzeyi üzerinde delikli ayrlîlpleksiglas kutulara yerlestirildi. 15 ila 30 dakika boyunca kutular. allglnalar- izin verildi. Aç[[[[li›ir aynaya sahip ve Ellaynagügeren hareketli bir kol, hayvanlîahatslîletmeden dogrudan yaralßyaglaltliîla hayvan arka ayagIElçektiginde, saniye saylîElkaydedildi. Her bir hayvan, hassasiyetten kaçlEmak için 5 dakika arayla iki kez test edildi ve ortalama deger aIEI Doku hasarllZl önlemek için 20 sn'lik bir kesme süresi kullanIEI Mekanik hiperaljezi, Ugo Basile analjezi metre (Ugo Basile, Comerio, Italya) kullanilarak degerlendirildi. Hayvanlar nazik bir sekilde tutuldu ve kubbe seklindeki bir uca (1 mm çaplEUa) sahip bir prob ile arka ayagI dorsal yüzeyine sürekli olarak artan bir baslik; uygulandlîlAyagI geri çekilmesini saglayan gerekli basim; belirlendi. 295 g'da bir deney kesimi ayarlandEIl-Ier bir deneme arasIa 5 dakikalilZJaralilZlolacak sekilde iki deneme yapIlZl Ayak çekme esikleri, iki degerin ortalamasEIolarak hesaplandlZl Hayvanlar, %80'Iik bir minimum istatistiksel güç elde etmeye yönelik rastgele hale getirildi ve tedavi gruplarlEla ayrIlîlHer durumda deneyci alin tedavinin farkIa degildi. Örnek 15'in plazmaslîl konsantrasyonunu nosiseptif testlerde kullanllân dozlarda ve zaman noktalarEUa izlemek için uydu hayvanlarEkullanIlZlDavranlglsal çallglrialardaki plazmasE EC50 degerleri, dogrusal olmayan regresyon ve bir sigmoidal degisken egimli lojistik model (Prism kullanilârak 4-nokta konsantrasyon-yan[El egrilerinden belirlendi.
Aksi belirtilmedikçe, bu patent dokümanlîcbkunurken asag-ki tan lar kullanlßcaktlE Bu patentte kullanilan kimyasal isimlendirme, genellikle Organik Kimya, Bölümler A, B, C, D, E, F ve H, Pergamon BaskÇIOxford, 1979'un Isimlendirmesinde belirtilen kurallarül'e örnekleri takip etmektedir. gelmektedir. Örnegin, "C1-C5-alki terimi, 1 ila 6 karbon atomu içeren bir alkil grubu anlamlEla gelmektedir. gelmektedir. AlkiI gruplarII örnekleri araleha, örnegin, metil, etil, propil, bütil pentil, ve heksil bulunmaktadlEi Sikloalkillerin örnekleri aras-a, örnegin, siklopropil, siklobutil, siklopentil ve sikloheksil bulunmaktadiEl metoksi, etoksi, propoksi ve butoksi bulunmaktadE olabilecegi anlam. gelmektedir: (1) bir veya daha fazla ikame edilebilir veya (2) ikame edilmeyen konumda bir ikame ile ikame edilmesi. seyreltici veya yardmcümadde), geçerli tIi yarglýb uygun olarak kullanilBwaya yönelik uygun sekilde karakterize etmek için kullanilöiaktadlü Genel olarak, farmakolojik olarak kabul edilebilir bir parça, parçanI sahip olabilecegi herhangi zararIElbir etkiden agEbasan bir veya daha fazla faydaya sahiptir. Zararllltkiler, örnegin asiEIlZlioksisite, tahris, alerjik yanitîlve diger problemleri ve komplikasyonIarEiberebiImektedir. gelmektedir. anlamlEb gelmektedir.
Tekil olarak yapilan referanslar çogulu da içerebilmektedir. Örnegin, “bir" ve “bir”, biri veya birden fazlaslüfade edebilmektedir.
Bu patentte “içerdigi”, “içermektedir” ve "Içeren" sözcükleri (Istemler dahil) özellikle olmaktan ziyade kapsamIElbir sekilde yorumlanacaktE Bu yorum, bu kelimelerin Amerika Birlesik Devletleri patent yasasEl kapsamIda verildigi seklindeki yorum ile aynEl olmasIlZl amaçlamaktadlB

Claims (15)

  1. ISTEMLER Formül I'e göre bir bilesik veya bunun tuzu olup; burada: Formül I'in bilesigi asaglâlaki yaplýa tekabül etmektedir: R1 siyano, halojen, metil, ve etil'den olusan gruptan bagnslZolarak seçilmektedir; R2 hidrojen, halojen, metil, ve etil'den olusan gruptan bagnslîl olarak seçilmektedir; R3 halojen, metil, ve etil'den olusan gruptan bag Iislîlolarak seçilmektedir; R4 hidrojen, halojen, metil, etil, ve metoksi'den olusan gruptan baglislîl olarak seçilmektedir; R5 ve R6 ise: R5 ve R6 hidrojen, Ci-Cö-alkil, ve hidroksi-Ci-Cö-alkil'den olusan gruptan bag islîlolarak seçilmektedir; veya R5 ve R6, her ikisinin de ekli olduklarEhitrojen ile birlikte, 5- veya 6-üyeli hetero-sikloalkil olustururlar, burada: heterosikloalkil burada halojen, hidroksil, ve C1-C4-alkil'den olusan gruptan bagIisIZlolarak seçilmis bir veya birden fazla ikamelerle istege bagllîcblarak ikame edilmektedir; R7 ve R8 hidrojen ve C1-C4-alkil'den olusan gruptan bag IisEoIarak seçilmektedir; R9 Ci-Ca-alkil, C3'C6'SIkI08IkII, Ci-Cö-alkil-Cg-Cg-sikloalkil, halo-Ci-Cs-alkil, C1'C6' alkoksi, halo-Ci-Cö-alkoksi, ve Ci-Cö-alkoksi-Ci-Cö-alkil'den olusan gruptan bagIislZl olarak seçilmektedir; ve X bag, CH2, ve O'dan seçilmektedir. 5
  2. 2. Istem 1'e göre bir bilesik veya tuz olup, burada: a R1 metil'dir; ve/veya b R2 hidrojen'dir; ve/veya c)R3 floro'dur; ve/veya 10 d)R4 floro'dur; ve/veya e X ise O'dur.
  3. 3. Istem 1 veya 2'ye göre bir bilesik veya tuz olup, burada 15 bilesik asaglabki yaplýh tekabül etmektedir: ve R4 halojen, metil, ve etil'den olusan gruptan bag IisEolarak seçilmektedir.
  4. 4. Istem 1 ila 3'ten herhangi birine göre bir bilesik veya tuz olup, burada: a)R5 hidrojen'dir; ve/veya b)R6 Ci-Cö-alkil'dir; ve/veya c)R6 metil'dir; ve/veya d)R7 hidrojen'dir; ve/veya 25 e)R8 hidrojen'dir.
  5. 5. Istemler 1 ila 4'ten herhangi birine göre bir bilesik veya tuz olup, burada R9 Ci-Ce- alkoksi'dir.
  6. 6. Istem 5'e göre bir bilesik veya tuz olup, burada R9 metoksi'dir. 5
  7. 7. Bilesigin asaglilhki yaplýla karsllm geldigi, istemler 1 ila 6'dan herhangi birine göre bir bilesik veya bir tuz:
  8. 8. Bilesigin asag-ki yaplýb karsllIElgeIdigi, istem 1'e göre bir bilesik veya tuz: (3-1), (3-2). (8-4), (3-6)` (8-7). (8-8) (8-9). (8-10). (8-12). 7' \_,;.N fl* 50 (8-14). (3-20), (8-21), (8-25). (3-22). (3-24), H3C / /N HN-CH3 9/5› ”50 Ha. › (8-28). (8-27). i (3)`CH) III/&0 (8-29). 13.30,, (8-32). ar (8-31 j. Ü @46) (8-33).
  9. 9. AsaglEIlaki olan, istem 8'e göre bilesik veya tuz 0 (3-1).
  10. 10. Bilesimin asaglîllakileri içerdigi, farmasötik bir bilesim: istemler 1 ila 9'dan herhangi birine göre bir bilesik veya tuz; ve bir taslîilîüseyreltici veya yardncünadde.
  11. 11. Asag-kileri içeren bir kit: istemler 1 ila 8'den herhangi birine göre bir bilesik veya tuz; ve bilesik veya tuzun bir hayvan hastaya uygulanmasi yönelik bir aparat; bilesik veya tuzun bir hayvan hastaya uygulanmasi yönelik talimatlar; bir taslýlîü seyreltici veya yardlcülnadde; veya bilesik veya tuzdan ziyade farmakolojik olarak aktif bir bilesen.
  12. 12. Bir ilaç olarak kullan“ yönelik istemler 1 ila 9'dan herhangi birine göre bir bilesik veya tuz.
  13. 13. Asaglâbkiler için kullanIia yönelik istemler 1 ila 9'dan herhangi birine göre bir bilesik veya tuz: a)bir hayvanda P2X3 aktivitesi ile iliskili bir durumun tedavi edilmesi; b)bir hayvanda agrII tedavi edilmesi; c)bir hayvanda kronik agrü nöropatik agrEl akut agrü slîll agrElZl kanser agrlglj römotoid artrit, migren veya viskeral agr-n kaynaklanan agrII tedavi edilmesi; d)bir hayvanda akciger rahatslîliglEI tedavi edilmesi; veya e)bir hayvanda idrar yolu hastallglII tedavi edilmesi.
  14. 14.Bir hayvanda aslEDktif mesane (üriner inkontinans olarak da bilinmektedir), pelvik aslED hassasiyet, üretrit tedavisinde kullanma yönelik veya bir hayvanda akciger ödemi, öksürük veya astHItedavisinde kullanIia yönelik istem 13'e göre bilesik veya tuz.
  15. 15.HayvanI bir insan oidugu, istem 13 veya 14'e göre bilesik veya tuz.
TR2018/07602T 2013-01-31 2014-01-31 İmidazopiridin bileşikleri ve bunların kullanımları. TR201807602T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361759123P 2013-01-31 2013-01-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201807602T4 true TR201807602T4 (tr) 2018-06-21

Family

ID=51261357

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/07602T TR201807602T4 (tr) 2013-01-31 2014-01-31 İmidazopiridin bileşikleri ve bunların kullanımları.

Country Status (18)

Country Link
US (9) US9598409B2 (tr)
EP (3) EP3381917B1 (tr)
JP (1) JP6373280B2 (tr)
KR (1) KR102120513B1 (tr)
CN (2) CN105246888B (tr)
AU (1) AU2014211962B2 (tr)
BR (1) BR112015018317B1 (tr)
CA (1) CA2898665C (tr)
DK (2) DK3381917T3 (tr)
ES (2) ES2895225T3 (tr)
HK (1) HK1248138A1 (tr)
MX (1) MX2015009950A (tr)
NO (1) NO2910833T3 (tr)
PL (2) PL2951177T3 (tr)
PT (2) PT3381917T (tr)
RU (1) RU2656593C2 (tr)
TR (1) TR201807602T4 (tr)
WO (1) WO2014117274A1 (tr)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2014211962B2 (en) * 2013-01-31 2017-11-16 Bellus Health Cough Inc. Imidazopyridine compounds and uses thereof
PT3230281T (pt) 2014-12-09 2021-08-19 Bayer Ag Benzamidas substituídas por 1,3-tiazol-2-ilo
US9907795B2 (en) * 2016-01-08 2018-03-06 Nerre Therapeutics Limited Method of treatment of chronic cough administering orvepitant in combination with other therapeutic agents
MX2019003710A (es) * 2016-09-30 2019-06-24 Asana Biosciences Llc Compuestos y metodos de p2x3 y/o p2x2/3.
EP3339307A1 (en) * 2016-12-20 2018-06-27 Laboratorios del Dr. Esteve, S.A. Nitrogen containing bicyclic derivatives for treating pain and pain related conditions
US10111883B1 (en) * 2017-09-18 2018-10-30 Bellus Health Cough Inc. Selective P2X3 modulators
WO2020071530A1 (ja) 2018-10-05 2020-04-09 塩野義製薬株式会社 慢性咳嗽治療用医薬
AU2019358327A1 (en) * 2018-10-10 2021-05-13 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 3) Limited Treatment of pruritus with P2X3 antagonists
EP3880678A4 (en) 2018-11-13 2022-08-31 Bellus Health Cough Inc. CRYSTALLINE FORMS OF A SUBSTITUTED IMIDAZOPYRIDINE COMPOUND AND THEIR USE AS A P2X3 MODULATOR
EP3889154A4 (en) * 2018-12-29 2022-12-21 Wuhan LL Science And Technology Development Co., Ltd. HETEROCYCLIC COMPOUND INTERMEDIATE, METHOD FOR PREPARATION AND USE
EP3930722A4 (en) * 2019-02-25 2022-12-28 Bellus Health Cough Inc. TREATMENT WITH P2X3 MODULATORS
CN112409331B (zh) * 2019-08-21 2024-02-20 上海翰森生物医药科技有限公司 杂环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
JP2023513373A (ja) * 2020-02-14 2023-03-30 べルス・ヘルス・コフ・インコーポレーテッド Ｐ２ｘ３修飾薬
WO2021161109A1 (en) * 2020-02-14 2021-08-19 Bellus Health Cough Inc. Preparation of a p2x3 antagonist
CN113549068B (zh) * 2020-04-24 2022-12-02 上海拓界生物医药科技有限公司 一类新型咪唑并吡啶化合物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2021244634A1 (zh) * 2020-06-05 2021-12-09 武汉人福创新药物研发中心有限公司 咪唑并吡啶类化合物及其用途
CN114085220B (zh) * 2020-06-22 2023-06-16 上海海雁医药科技有限公司 取代的吗啉-4-羧酸酯衍生物、其组合物及医药上的用途
WO2022001820A1 (zh) * 2020-06-29 2022-01-06 武汉朗来科技发展有限公司 杂环类化合物的晶型及其制备方法和应用
CN113912601B (zh) * 2020-07-10 2023-06-06 上海拓界生物医药科技有限公司 一类新的咪唑并[1,2-a]吡啶类衍生物、其制备方法及医药用途
TW202214619A (zh) * 2020-08-13 2022-04-16 大陸商上海拓界生物醫藥科技有限公司 苯并咪唑類衍生物、其製備方法及醫藥用途
CN112485351A (zh) * 2020-11-18 2021-03-12 天津华津制药有限公司 一种右佐匹克隆光学异构体的检测方法
WO2022117062A1 (zh) * 2020-12-04 2022-06-09 上海拓界生物医药科技有限公司 含有稠合三环的化合物及其医药用途
WO2022156784A1 (zh) * 2021-01-22 2022-07-28 武汉人福创新药物研发中心有限公司 杂环类化合物的制备方法及其中间体
CN114805340A (zh) * 2021-01-22 2022-07-29 武汉人福创新药物研发中心有限公司 咪唑并吡啶类化合物的制备方法及其中间体
CN115463133B (zh) * 2021-06-10 2024-03-01 武汉朗来科技发展有限公司 一种药物组合物、制剂及其制备方法和应用
CN117460720A (zh) * 2021-06-24 2024-01-26 武汉朗来科技发展有限公司 一种杂环烷基类化合物的制备方法、其中间体及其应用
WO2023021328A1 (en) * 2021-08-17 2023-02-23 Bellus Health Cough Inc. Preparation of a p2x3 antagonist
CN115043836B (zh) * 2021-08-20 2023-07-18 苏州璞正医药有限公司 一种咪唑并吡啶衍生物的p2x3受体选择性调节剂及其药物用途
WO2024194352A1 (en) 2023-03-23 2024-09-26 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.3) Limited Deuterated p2x3 modulators

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9119920D0 (en) 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
EP0880508B1 (en) 1996-02-13 2003-04-16 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
IL125954A (en) 1996-03-05 2003-06-24 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and use thereof in the manufacture of medicaments having an antiangiogenic and/or vascular permeability reducing effect
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
AU763618B2 (en) 1999-02-10 2003-07-31 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
JP2003535078A (ja) 2000-05-31 2003-11-25 アストラゼネカ アクチボラグ 血管損傷活性のあるインドール誘導体
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
BR0112224A (pt) 2000-07-07 2003-06-10 Angiogene Pharm Ltd Composto, composição farmacêutica, uso de um composto ou de um sal, solvato ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, processo para preparar um composto
WO2002008213A1 (en) 2000-07-07 2002-01-31 Angiogene Pharmaceuticals Limited Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
SE0102808D0 (sv) * 2001-08-22 2001-08-22 Astrazeneca Ab New compounds
RU2374234C2 (ru) 2004-09-24 2009-11-27 Астразенека Аб Бензимидазольные производные, содержащие их композиции, их получение и применение
DE102006028862A1 (de) * 2006-06-23 2007-12-27 Merck Patent Gmbh 3-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinderivate
CN101479250B (zh) * 2006-06-29 2013-05-22 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 四唑取代的芳基酰胺类
US20090099195A1 (en) 2007-05-08 2009-04-16 Astrazeneca Ab Therapeutic Compounds 570
WO2010111058A1 (en) * 2009-03-23 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. P2x3, receptor antagonists for treatment of pain
AU2010322478B2 (en) * 2009-11-18 2013-11-14 Bellus Health Cough Inc. Benzoimidazole compounds and uses thereof
AU2014211962B2 (en) 2013-01-31 2017-11-16 Bellus Health Cough Inc. Imidazopyridine compounds and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
PT2951177T (pt) 2018-05-23
ES2895225T3 (es) 2022-02-18
DK2951177T3 (en) 2018-06-14
NO2910833T3 (tr) 2018-04-07
CN107485612B (zh) 2021-03-30
EP3381917B1 (en) 2021-09-08
RU2015133450A (ru) 2017-03-07
AU2014211962A1 (en) 2015-08-13
JP6373280B2 (ja) 2018-08-15
US20200138826A1 (en) 2020-05-07
ES2674087T3 (es) 2018-06-27
HK1248138A1 (zh) 2018-10-12
EP3998267A1 (en) 2022-05-18
US9814725B2 (en) 2017-11-14
US20190231789A1 (en) 2019-08-01
CN107485612A (zh) 2017-12-19
WO2014117274A1 (en) 2014-08-07
US20210228588A1 (en) 2021-07-29
EP3381917A1 (en) 2018-10-03
BR112015018317B1 (pt) 2022-10-04
CA2898665A1 (en) 2014-08-07
KR102120513B1 (ko) 2020-06-08
AU2014211962B2 (en) 2017-11-16
PT3381917T (pt) 2021-10-27
US20200390779A1 (en) 2020-12-17
US20150361078A1 (en) 2015-12-17
CN105246888A (zh) 2016-01-13
BR112015018317A8 (pt) 2022-08-30
US20190030040A1 (en) 2019-01-31
US9937185B2 (en) 2018-04-10
EP2951177A4 (en) 2016-06-01
US20220062290A1 (en) 2022-03-03
JP2016506935A (ja) 2016-03-07
US20170143730A1 (en) 2017-05-25
EP2951177B1 (en) 2018-04-04
MX2015009950A (es) 2016-02-05
KR20150123812A (ko) 2015-11-04
US9598409B2 (en) 2017-03-21
PL3381917T3 (pl) 2021-12-27
BR112015018317A2 (pt) 2017-07-18
PL2951177T3 (pl) 2018-12-31
RU2656593C2 (ru) 2018-06-06
US20180015099A1 (en) 2018-01-18
EP2951177A1 (en) 2015-12-09
CN105246888B (zh) 2017-09-05
CA2898665C (en) 2021-02-16
DK3381917T3 (da) 2021-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201807602T4 (tr) İmidazopiridin bileşikleri ve bunların kullanımları.
KR20220092920A (ko) 헬리오스의 소분자 분해제 및 사용 방법
ES2442797T3 (es) Compuestos de benzoimidazol y sus utilizaciones
WO2016081649A1 (en) Thieno[2,3-d]pyrimidin-4-one derivatives as nmdar modulators and uses related thereto
JP2008531679A (ja) オキシトシンアンタゴニストとしての１，２，４−トリアゾール誘導体とその使用
TW200904449A (en) Dibenzo[b,f][1,4]oxazapine compounds
US20230406851A1 (en) Imidazopyridine compounds and uses thereof
AU2013203908A1 (en) Compounds for the treatment of neurologic disorders
CN101084215A (zh) 作为glyt1抑制剂的哌啶和氮杂环丁烷衍生物