KR20120113709A

KR20120113709A - 벤조이미다졸 화합물 및 그의 용도

Info

Publication number: KR20120113709A
Application number: KR1020127012726A
Authority: KR
Inventors: 루이스-데이비드 칸틴; 쑤에홍 루오; 미로슬라우 저지 토마스쥬스키
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 2009-11-18
Filing date: 2010-11-17
Publication date: 2012-10-15
Also published as: AR079050A1; EP2501697A4; EP2501697B1; AU2010322478B2; CN102741245A; CA2777746A1; WO2011062550A1; RU2012124268A; ES2442797T3; JP2013511517A; AU2010322478A1; UY33037A; BR112012011518B8; JP5657018B2; TW201121957A; BR112012011518B1; EP2501697A1; BR112012011518A2; CA2777746C; US8530467B2

Abstract

본 발명은 일반적으로 치환된 벤조이미다졸 화합물, 특히 메틸 2-((2-(2,6-디플루오로-4-(메틸카르바모일)페닐)-5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 및 그의 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그러한 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 키트, 그러한 화합물의 용도 (예를 들어, 치료 방법 및 의약 제조를 포함함), 그러한 화합물의 제조 방법, 및 그러한 방법에서 사용되는 중간체에 관한 것이다.

Description

벤조이미다졸 화합물 및 그의 용도{BENZOIMIDAZOLE COMPOUNDS AND USES THEREOF}

관련 특허 출원에 대한 상호참조

본 출원은 미국 가출원 제61/262,263호 (2009년 11월 18일에 출원)에 대한 우선권의 이득을 주장한다. 상기 특허 출원의 전체 내용은 본 특허에 참고로 포함된다.

발명의 분야

본 발명은 일반적으로 치환된 벤조이미다졸 화합물, 특히 메틸 2-((2-(2,6-디플루오로-4-(메틸카르바모일)페닐)-5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 및 그의 염에 관한 것이다. 또한 본 발명은 그러한 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 키트, 그러한 화합물의 용도 (치료 방법 및 의약 제조를 포함함), 그러한 화합물의 제조 방법 및 그러한 방법에 사용되는 중간체에 관한 것이다.

배경

P2X 퓨린성 수용체는 세포외 아데노신 트리포스페이트 (adenosine triphosphate, ATP)에 의해 활성화되는 이온 채널 패밀리이다. 퓨린성 수용체는 다양한 생물학적 기능, 특히 통증 민감도에 관련된 것에 연루되어 있다. P2X3 수용체 서브유닛은 이 패밀리의 구성원이다. 이것은 원래 래트 후근 신경절로부터 클로닝되었다. 문헌[Chen et al., Nature, vol. 377, pp. 428-431 (1995)]. 래트 및 인간 P2X3 둘 다의 뉴클레오티드 및 아미노산 서열은 현재 공지되어 있다. 문헌[Lewis, et al., Nature, vol. 377, pp. 432-435 (1995)]; 및 [Garcia-Guzman, et al., Brain Res. Mol. Brain Res., vol. 47, pp. 59-66 (1997)].

P2X3은 방광 용적 반사를 제어하는 구심로에 관련되어 있다고 한다. 그 결과, P2X3의 억제는 소변 저장 및 배뇨 장애, 예컨대 과민성 방광의 치료에 있어서 치료적 잠재성을 가질 수 있다. 문헌[Cockayne, et al., Nature, vol. 407, pp. 1011-1015 (2000)].

또한 P2X3은 침해성의 작은 직경의 감각 뉴런 (즉, 통증 또는 상해에 의해 자극되는 뉴런) 상에서 선택적으로 발현되며, 이는 통증 민감성에서의 역할과 일치한다. 그리고 P2X3 수용체의 차단은 만성 염증성 및 신경병증성 통증의 동물 모델에 있어서 진통성인 것으로 보고되었다. 문헌[Jarvis, et al., PNAS, 99, 17179-17184 (2002)]. 따라서, P2X3 수준 또는 활성을 감소시키는 방법은 통증으로 고통받고 있는 대상체에 있어서 통각을 조정하는 데 유용한 것으로 여겨진다.

또한 다양한 다른 장애가 P2X3 활성을 갖는 화합물을 이용하여 치료가능한 것으로 논의되었다. 예를 들어, 국제 특허 공개 제WO2008/136756호를 참조한다.

또한 P2X3은 P2X2와 P2X2/3 헤테로이량체를 형성할 수 있는데, 이는 P2X 퓨린성 리간드-개폐성 이온 채널 패밀리의 또 다른 구성원이다. P2X2/3은 감각 뉴런의 말단 (중추 및 말초) 상에서 고도로 발현된다. 문헌[Chen, et al., Nature, vol. 377, pp. 428-431 (1995)]. 또한 최근의 연구로부터의 결과는 P2X2/3이 방광 감각 뉴런에서 (P2X3에 비하여) 주로 발현되고 방광 충전 및 침해의 감지에서 그 역할을 할 가능성이 있음을 시사한다. 문헌[Zhong, et al., Neuroscience, vol. 120, pp. 667-675 (2003)].

전술한 것을 고려하면, P2X3 및/또는 P2X2/3에 관련된 다양한 장애의 치료에 있어서 유용하고 안전할 수 있는 새로운 P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 리간드, 특히 길항제가 필요하다.

발명의 개요

본 발명은 특히 벤조이미다졸 화합물; 벤조이미다졸 화합물을 이용한 치료 방법 (예를 들어, 다양한 장애를 치료하기 위하여 그리고 약리학적 도구로서 벤조이미다졸을 사용); 의약의 제조를 위한 벤조이미다졸 화합물의 용도; 벤조이미다졸 화합물을 포함하는 조성물 (예를 들어, 제약 조성물); 벤조이미다졸 화합물의 제조 방법; 및 그러한 제조 방법에 사용되는 중간체를 포함한다.

간략하게는, 본 발명은 부분적으로는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다. 화학식 I은 하기에 상응한다.

<화학식 I>

또한 본 발명은 부분적으로는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 일반적으로, 그러한 조성물은 제약상 허용되는 불활성 성분 (불활성 성분은 때로 본 특허에서 "담체, 희석제 또는 부형제"로서 총체적으로 확인됨)을 추가로 포함한다. 본 조성물은 하나 이상의 다른 성분을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 조성물은 하나 이상의 추가의 담체, 희석제 및/또는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 본 조성물은 또한 (또는 대안적으로) 하나 이상의 추가의 활성 성분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 그러한 조성물은 화학식 I의 화합물의 하나 초과의 염을 포함할 수 있다. 본 조성물은 또한 예를 들어 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 이외의 하나 이상의 활성 성분을 대안적으로 또는 추가로 포함할 수 있다.

또한 본 발명은 부분적으로는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 포함하는 키트에 관한 것이다.

또한 본 발명은 부분적으로는 의약으로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

또한 본 발명은 부분적으로는 제약 조성물 (또는 "의약")의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 일반적으로, 그러한 조성물은 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 추가로 포함한다. 본 조성물은 하나 이상의 다른 성분을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 조성물은 하나 이상의 추가의 담체, 희석제 및/또는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 본 조성물은 또한 (또는 대안적으로) 하나 이상의 추가의 활성 성분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 그러한 조성물은 화학식 I의 화합물의 하나 초과의 염을 포함할 수 있다. 본 조성물은 또한 예를 들어 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 이외의 하나 이상의 활성 성분을 대안적으로 또는 추가로 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 의약은 동물 (예를 들어, 인간)에서 P2X3 활성 (특히, 과도한 활성)과 관련된 상태의 치료에 유용하다.

일부 실시양태에서, 의약은 동물 (예를 들어, 인간)에서 P2X2/3 활성 (특히, 과도한 활성)과 관련된 상태의 치료에 유용하다.

일부 실시양태에서, 의약은 동물 (예를 들어, 인간)에서 통증 치료에 유용하다.

일부 실시양태에서, 의약은 동물 (예를 들어, 인간)에서 요로 장애 치료에 유용하다.

또한 본 발명은 부분적으로는 치료를 필요로 하는 동물 (예를 들어, 인간)에서 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 이들 방법은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 그러한 방법은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 단독의 투여를 포함한다. 상기 방법은 또한 다른 성분도 투여하는 것을 또한 포함한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 전형적으로 하나 이상의 담체, 희석제 또는 부형제를 또한 포함하는 제약 조성물의 일부로서 투여된다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 하나 이상의 추가의 활성 성분과 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 하나 초과의 제약상 허용되는 염이 투여될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 이외의 하나 이상의 활성 성분이 투여될 수 있다.

일부 실시양태에서, 장애는 P2X3 활성 (특히, 과도한 활성)과 관련된 장애를 포함한다.

일부 실시양태에서, 장애는 P2X2/3 활성 (특히, 과도한 활성)과 관련된 장애를 포함한다.

일부 실시양태에서, 장애는 통증을 포함한다.

일부 실시양태에서, 장애는 요로 장애를 포함한다.

일반적으로, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염이 표적화된 장애의 치료를 위하여 유일한 활성 성분으로서 투여될 때, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여량은 동물에서 표적화된 장애를 치료하기에 치료적으로 유효하다. 이와는 대조적으로, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 하나 이상의 다른 활성 성분과 조합되어 투여될 때, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 양 및 다른 활성 성분(들)의 양은 함께 포유동물에서 표적화된 장애를 치료하기에 치료적으로 유효하다.

본 출원인의 발명의 추가의 이득은 본 명세서를 읽음으로써 당업계의 숙련자에게 자명해질 것이다.

예시적인 실시양태의 설명

예시적인 실시양태의 이 설명은 단지 당업계의 다른 숙련자에게 본 출원인의 발명, 그의 원리, 및 그의 실제 응용을 알려주어서 당업계의 다른 숙련자가 다수의 형태의 본 발명을 채용 및 적용할 수 있게 하고자 하는 것이며, 그 이유는 이것이 특정 용도의 요건에 최상으로 적합할 수 있기 때문이다. 이러한 설명 및 그의 특정 실시예는, 본 발명의 실시양태를 나타내지만, 단지 예시 목적으로 의도된다. 따라서, 본 발명은 본 명세서에 기술된 예시적인 실시양태에 한정되는 것은 아니며, 다양하게 변형될 수 있다.

상기에 나타낸 바와 같이, 본 발명은 부분적으로는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다. 화학식 I은 하기에 상응한다.

<화학식 I>

이 화합물은 키랄 탄소를 포함한다. 화학식 I의 화합물은 그 구조에 상응하는 어느 하나의 키랄 이성질체뿐만 아니라 키랄 이성질체의 임의의 혼합물도 포함하고자 한다. 그러한 이성질체들의 혼합물은 예를 들어 라세미 혼합물, 즉, 화합물의 약 50%가 S 이성질체의 형태로 존재하고 혼합물의 약 50%가 R 이성질체의 형태로 존재하는 혼합물일 수 있다. S 거울상이성질체 (즉, (S)-메틸 2-((2-(2,6-디플루오로-4-(메틸카르바모일)페닐)-5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트)는 구조 면에서 하기 화학식 II에 상응한다.

<화학식 II>

그리고 R 거울상이성질체 (즉, (R)-메틸 2-((2-(2,6-디플루오로-4-(메틸카르바모일)페닐)-5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트)는 구조 면에서 하기 화학식 III에 상응한다.

<화학식 III>

일부 실시양태에서, 화학식 I의 단일 키랄 이성질체는 예를 들어 키랄 크로마토그래피 분리를 이용하여 이성질체들의 혼합물 (예를 들어, 라세미체)로부터 이것을 단리함으로써 수득된다. 다른 실시양태에서, 단일 키랄 이성질체는 예를 들어 키랄 출발 물질로부터의 직접적인 합성을 통하여 수득된다. 후자는 하기 실시예에 예시되어 있다.

화학식 II 및 화학식 III 각각에 있어서, 키랄 탄소의 치환기들 중 하나의 방향은 짙은 웨지 (wedge) 또는 해쉬드 웨지로 표현된다. 반대 방향으로 가리키고 있는 치환기는 수소이다. 이러한 표기법은 통상적인 유기 화학 명명 규칙과 일치한다. 따라서, 화학식 II는 하기와 같이 화학식 II-1로 대안적으로 표현될 수 있다.

<화학식 II-1>

이와 유사하게, 화학식 III은 대안적으로 하기와 같이 화학식 III-1로 표현될 수 있다.

<화학식 III-1>

화학식 I의 화합물의 고려되는 염은 산 부가염 및 염기 부가염 둘 다를 포함한다. 염은 그의 화학적 또는 물리적 특성, 예컨대 상이한 온도 및 습도에서의 안정성, 또는 바람직한 물, 오일 또는 기타 용매 중 용해도 중 하나 이상으로 인하여 유리할 수 있다. 일부 경우에, 염은 화합물의 단리 또는 정제를 돕기 위하여 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서 (특히, 염이 동물 투여용으로 의도되거나, 또는 동물 투여용으로 의도된 화합물 또는 염의 제조에서 사용하기 위한 시약일 경우), 염은 제약상 허용된다.

일반적으로, 산 부가염은 다양한 무기 또는 유기 산을 이용하여 제조될 수 있다. 그러한 염은 전형적으로 예를 들어 당업계에 공지된 다양한 방법을 이용하여 화합물을 산 (예를 들어, 화학량론적 양의 산)과 혼합함으로써 형성될 수 있다. 이 혼합은 물, 유기 용매 (예를 들어, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴), 또는 수성/유기 혼합물에서 일어날 수 있다. 산 부가염 형성에 전형적으로 사용될 수 있는 무기 산의 예는 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 황산 및 인산을 포함한다. 유기 산의 예는 예를 들어 지방족, 지환족, 방향족, 방향지방족, 복소환식, 카르복실산 및 술폰산 부류의 유기 산을 포함한다. 유기염의 구체예는 콜레이트, 소르베이트, 라우레이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포르메이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 글리콜레이트, 글루코네이트, 디글루코네이트, 락테이트, 말레이트, 타르타르산 (및 그의 유도체, 예를 들어 디벤조일타르트레이트), 시트레이트, 아스코르베이트, 글루큐로네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 피루베이트, 아스파테이트, 글루타메이트, 벤조에이트, 안트라닐산, 메실레이트, 스테아레이트, 살리실레이트, p-히드록시벤조에이트, 페닐아세테이트, 만델레이트 (및 그의 유도체), 엠보네이트 (파모에이트), 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, 판토테네이트, 2-히드록시에탄술포네이트, 술파닐레이트, 시클로헥실아미노술포네이트, 알겐산, β-히드록시부티르산, 갈락타레이트, 갈락튜로네이트, 아디페이트, 알기네이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페이트, 글리코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 니코티네이트, 2-나프탈술포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 염은 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 메탄술포네이트, 또는 p-톨루엔술포네이트 염을 포함한다.

화학식 I의 화합물 및 그의 염은 형성될 수도 있는 임의의 호변이성질체를 포함하고자 한다. "호변이성질체"는 수소 원자의 이동에 의해 생기는, 평형 상태로 존재하는, 예를 들어 아미드-이미드산 호변이성질 현상으로 존재하는 임의의 다른 구조 이성질체이다.

화학식 I의 화합물의 아민 또는 그의 염은 N-산화물을 형성할 수 있음이 고려된다. 그러한 N-산화물은 화학식 I의 화합물 및 그의 염에 포함시키고자 한다. N-산화물은 일반적으로 아민을 산화제, 예컨대 과산화수소 또는 과산 (예를 들어, 퍼옥시카르복실산)으로 처리함으로써 형성될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4^th Edition, Wiley Interscience]을 참조한다. 또한 N-산화물은 아민을 예를 들어 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄에서 m-클로로퍼옥시벤조산 (MCPBA)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 문헌[L. W. Deady, Syn. Comm., 7, pp. 509-514 (1977)]을 참조한다.

화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 특정 온도에서 특정 용매에서 단리가능한아트로프 이성질체를 형성할 수 있음이 고려된다. 화학식 I의 화합물 및 그의 염은 임의의 그러한 아트로프 이성질체를 포함하고자 한다. 아트로프 이성질체는 일반적으로 예를 들어 키랄 LC를 이용하여 단리될 수 있다.

화학식 I의 화합물 및 그의 염은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 임의의 동위원소 표지된 (또는 "방사성 표지된") 유도체를 포함하고자 한다. 그러한 유도체는 원자 질량 또는 질량수가 자연에서 전형적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자에 의해 하나 이상의 원자가 대체된 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 유도체이다. 포함될 수 있는 방사성 핵종의 예는 ²H (중수소의 경우 "D"로도 기재됨), ³H (3중수소의 경우 "T"로도 기재됨), ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, 및 ¹⁸F를 포함한다. 사용되는 방사성 핵종은 그 방사성 표지된 유도체의 특정 응용에 따라 달라진다. 예를 들어, 시험관내 수용체 표지 및 경쟁 분석에 있어서, ³H 또는 ¹⁴C가 흔히 유용하다. 방사선 이미징 응용에 있어서, ¹¹C 또는 ¹⁸F가 흔히 유용하다. 일부 실시양태에서, 방사성 핵종은 ³H이다. 일부 실시양태에서, 방사성 핵종은 ¹⁴C이다. 일부 실시양태에서, 방사성 핵종은 ¹¹C이다. 그리고 일부 실시양태에서, 방사성 핵종은 ¹⁸F이다.

화학식 I의 화합물 및 그의 염은 모든 고체상 형태의 화학식 I의 화합물 및 그의 염을 포함하고자 한다. 또한 화학식 I의 화합물 및 그의 염은 모든 용매화된 (예를 들어, 수화된), 그리고 비용매화된 형태의 화학식 I의 화합물 및 그의 염을 포함하고자 한다.

또한 화학식 I의 화합물 및 그의 염은 커플링 파트너를 포함하고자 하며, 여기서, 예를 들어 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 상기 화합물 또는 염에 화학적으로 커플링되거나 또는 그와 물리적으로 관련됨으로써 커플링 파트너에 연결된다. 커플링 파트너의 예는 표지체 또는 리포터 분자, 지지 기재, 담체 또는 수송 분자, 이펙터 (effector), 약물, 항체 또는 억제제를 포함한다. 커플링 파트너는 화합물상의 적절한 작용기, 예컨대 히드록실, 카르복실 또는 아미노기를 통하여 화학식 I의 화합물 또는 그의 염에 공유 결합에 의해 연결될 수 있다. 다른 유도체는 리포좀을 이용한 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제형화를 포함한다.

본 발명은 부분적으로는 동물, 특히 포유동물에서 다양한 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 포유동물은 예를 들어 인간을 포함한다. 또한 포유동물은 예를 들어 반려 동물 (예를 들어, 개, 고양이 및 말), 가축 (예를 들어, 소 및 돼지); 실험실 동물 (예를 들어, 마우스 및 래트); 야생 동물, 동물원 동물 및 서커스 동물 (예를 들어, 곰, 사자, 호랑이, 유인원 및 원숭이)을 포함한다.

하기 실시예 6에 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 키랄 이성질체는 P2X3을 조정하고 특히 그에 대하여 길항제로서 작용하는 것으로 관찰되었다. 따라서, 화학식 I의 화합물 및 그의 염은 P2X3 및/또는 P2X2/3에 의해 매개되는 (또는 다르게는 그와 관련된) 다양한 상태를 치료하기 위하여 P2X3 및/또는 P2X2/3을 조정하는 데 사용될 수 있을 것으로 여겨진다. 화학식 I의 화합물 및 그의 염은 하기 특성들 중 하나 이상을 나타낼 것으로 여겨진다: 바람직한 효력, 바람직한 효능, 바람직한 보관 안정성, 일련의 환자에 있어서의 바람직한 관용성, 및 바람직한 안전성.

화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 예를 들어 통증 치료에 사용될 수 있을 것으로 여겨진다. 그러한 통증은 예를 들어 만성 통증, 신경병증성 통증, 급성 통증, 배부통, 암 통증, 류마티스 관절염에 의해 야기되는 통증, 편두통, 및 내장통일 수 있다.

화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 요로 장애 치료에 사용될 수 있음이 또한 고려된다. 그러한 장애는 예를 들어 과민성 방광 (요실금으로도 공지됨), 골반 과민증 및 요도염을 포함한다.

화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 위장 장애 치료에 사용될 수 있음이 또한 고려된다. 그러한 장애는 예를 들어 변비 및 기능성 위장 장애 (예를 들어, 과민성 장 증후군 또는 기능성 소화불량)를 포함한다.

화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 암 치료에 사용될 수 있음이 또한 고려된다.

화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 심혈관 장애의 치료에 또는 심근 경색 후 심장 보호에 사용될 수 있음이 또한 고려된다.

화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 특히 자가면역 질환 (예를 들어, 관절염); 피부 이식, 장기 이식, 또는 유사한 외과적 필요성; 콜라겐 질환; 알러지 치료를 위한 면역조절제로서; 또는 항종양제 또는 항바이러스제로서 유용할 수 있음이 또한 고려된다.

화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 다발성 경화증, 파킨슨병 (Parkinson's disease) 및 헌팅톤 무도병 (Huntington's chorea)의 치료에 사용될 수 있음이 또한 고려된다.

화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 우울증, 불안증, 스트레스 관련 장애 (예를 들어, 외상 후 스트레스 장애, 공황 장애, 사회 공포증, 또는 강박 장애), 조루, 정신병, 외상성 뇌손상, 뇌졸중, 알츠하이머병 (Alzheimer's disease), 척수 손상, 약물 중독 (예를 들어, 알콜, 니코틴, 오피오이드, 또는 기타 약물 남용의 치료), 또는 교감신경계 장애 (예를 들어, 고혈압)의 치료에 유용할 수 있음이 또한 고려된다.

화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 설사의 치료에 사용될 수 있음이 또한 고려된다.

화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 예를 들어 기침 또는 폐 부종과 같은 폐장애의 치료에 유용할 수 있음이 또한 고려된다.

화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 예를 들어 카나비노이드 수용체의 퇴화 또는 기능 장애가 그 패러다임에 연루되거나 존재하는 질환의 치료에 사용될 수 있음이 또한 고려된다. 이는 예를 들어 진단 기술 및 이미징 응용, 예컨대 양전자 방출 단층촬영 (positron emission tomography, PET)에서 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 동위 원소 표지된 버전의 사용을 수반할 수 있다.

화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 경구 투여되거나, 협측 투여되거나, 질 투여되거나, 직장 투여되거나, 흡입을 통하여 투여되거나, 취입을 통하여 투여되거나, 비강내 투여되거나, 설하 투여되거나, 국소 투여되거나 비경구 투여될 수 있음 (예를 들어, 근육내 투여, 피하 투여, 복강내 투여, 흉강내 투여, 정맥내 투여, 경막외 투여, 척수강내 투여, 뇌실내 투여, 또는 관절 내로의 주사에 의한 투여)이 또한 고려된다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 경구 투여된다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 정맥내 투여된다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 근육내 투여된다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 의약 (즉, 제약 조성물)의 제조에 사용된다. 일반적으로, 제약 조성물은 치료 유효량의 화합물 또는 염을 포함한다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 포함하는 제약 조성물은 광범위하게 다양할 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 혼자서 (즉, 임의의 다른 활성 또는 불활성 성분을 포함하지 않음) 투여될 수 있음이 고려되지만, 대신 제약 조성물은 보통 하나 이상의 추가의 활성 성분 및/또는 불활성 성분을 포함한다. 본 발명의 제약 조성물에 존재하는 불활성 성분은 때로 "담체, 희석제 및 부형제"로 총칭된다. 담체, 희석제 및 부형제의 사용 및 제약 조성물의 제조 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 15th Edition, 1975]을 참조한다.

화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물은 광범위하게 다양할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 경구 투여, 직장 투여, 비강 투여, 국소 투여, 협측 투여, 설하 투여, 질 투여, 흡인 투여, 취입 투여 또는 비경구 투여를 포함하여 다양한 적합한 투여 경로 및 수단용으로 제형화될 수 있음이 고려된다. 그러한 조성물은 예를 들어 고체, 수성 또는 유성 용액, 현탁액, 에멀젼, 크림, 연고, 미스트, 겔, 비강 스프레이, 좌약, 미분화된 분말, 및 흡인용 에어로졸 또는 분무기의 형태로 존재할 수 있음이 고려된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 경구 투여될 수 있는 고체 또는 액체 투여 형태를 포함한다.

고체 형태 조성물은 예를 들어 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 사세제 및 좌약을 포함할 수 있다. 고체 담체는 하나 이상의 물질을 포함할 수 있다. 그러한 물질은 일반적으로 불활성이다. 담체는 또한 예를 들어 희석제, 착향제, 가용화제, 윤활제, 보존제, 안정제, 현탁제, 결합제 또는 붕해제로 작용할 수 있다. 이것은 또한 예를 들어 캡슐화재로 작용할 수 있다. 흔히 적합한 담체의 예는 의약품 등급의 만니톨, 락토스, 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 락토스, 당 (예를 들어, 글루코스 및 수크로스), 펙틴, 덱스트린, 전분, 트래거캔스, 셀룰로스, 셀룰로스 유도체 (예를 들어, 메틸 셀룰로스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스), 나트륨 사카린, 저융점 왁스 및 코코아 버터를 포함한다.

분말에 있어서, 담체는 전형적으로 미분화된 고형물인데, 이는 미분화된 활성 성분과의 혼합물 형태로 존재한다. 정제에 있어서, 활성 성분은 전형적으로 적합한 비율로 바람직한 결합 특성을 갖는 담체와 혼합되어 원하는 형상 및 크기로 압착된다.

좌약 조성물의 제조에 있어서, 저융점 왁스 (예를 들어, 지방산 글리세라이드와 코코아 버터의 혼합물)가 전형적으로 먼저 용융되며, 이어서 예를 들어 교반에 의해 그 안의 활성 성분을 분산시킨다. 그 후 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 주형 내로 붓고, 냉각시키고 고형화시킨다. 좌약 조성물에 존재할 수 있는 비자극성 부형제의 예는 예를 들어 코코아 버터, 글리세린화 젤라틴, 수소화 식물유, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜들의 혼합물, 및 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르를 포함한다.

액체 조성물은 예를 들어 물, 물/프로필렌 글리콜 용액, 염수 수성 덱스트로스, 글리세롤 또는 에탄올과 같은 담체에 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 용해 또는 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 경구 투여용 수성 용액은 가용화제 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜)를 이용하여 물에 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 예를 들어 착색제, 착향제, 안정제 및 증점제가 또한 첨가될 수 있다. 일부 실시양태에서, 경구 사용용 수성 현탁액은 예를 들어 하나 이상의 천연 합성 검, 수지, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 또는 기타 현탁제와 같은 점성 물질과 함께 물에 미분화 형태의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 원할 경우, 액체 조성물은 예를 들어 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 등, 예를 들어 아세트산나트륨, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 나트륨 아세테이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트 등과 같은 다른 비독성 보조 불활성 성분을 또한 함유할 수 있다. 그러한 조성물은 예를 들어 하나 이상의 제약 아주반트와 같은 다른 성분을 또한 함유할 수 있다.

일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.05 중량% 내지 약 99 중량%의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 포함한다. 일부의 그러한 실시양태에서, 예를 들어 제약 조성물은 약 0.10 중량% 내지 약 50 중량%의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.05 중량% 내지 약 99 중량%의 S 이성질체 (즉, 화학식 II의 화합물) 또는 그의 염을 포함한다. 일부의 그러한 실시양태에서, 예를 들어 제약 조성물은 약 0.10 중량% 내지 약 50 중량%의 S 이성질체 또는 그의 염(들)을 포함한다.

일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.05 중량% 내지 약 99 중량%의 R 이성질체 (즉, 화학식 III의 화합물) 또는 그의 염을 포함한다. 일부의 그러한 실시양태에서, 예를 들어 제약 조성물은 약 0.10 중량% 내지 약 50 중량%의 R 이성질체 또는 그의 염(들)을 포함한다.

일부 실시양태에서, 조성물의 약 50 중량% 이상이 S 이성질체 또는 그의 염(들)인 조성물이 제조된다. 일부의 그러한 실시양태에서, 농도는 약 70 중량% 초과, 약 85 중량% 초과, 약 90 중량% 초과, 약 95 중량% 초과, 약 98 중량% 초과, 약 99 중량% 초과, 또는 약 99.5 중량% 초과이다. 그러한 조성물은 예를 들어 제약 조성물 또는 제약 조성물의 제조에 사용되는 조성물 (예를 들어, 담체, 희석제 또는 부형제 내에 예컨대 분산된 후 투여되는 조성물)일 수 있다.

일부 실시양태에서, 조성물의 약 50 중량% 이상이 R 이성질체 또는 그의 염(들)인 조성물이 제조된다. 일부의 그러한 실시양태에서, 농도는 약 70 중량% 초과, 약 85 중량% 초과, 약 90 중량% 초과, 약 95 중량% 초과, 약 98 중량% 초과, 약 99 중량% 초과, 또는 약 99.5 중량% 초과이다. 그러한 조성물은 예를 들어 제약 조성물 또는 제약 조성물의 제조에 사용되는 조성물 (예를 들어, 담체, 희석제 또는 부형제 내에 예컨대 분산된 후 투여되는 조성물)일 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물 중 S 이성질체 (또는 그의 염(들)) 대 R 이성질체 (또는 그의 염(들))의 몰비는 약 1:1이며, 즉, 조성물은 라세미 혼합물을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물 중 화학식 I의 S 이성질체 (또는 그의 염(들)) 대 R 이성질체 (또는 그의 염(들))의 몰비는 약 70:30 초과이다. 일부의 그러한 실시양태에서, 상기 비는 약 85:15 초과, 약 90:10 초과, 약 95:5 초과, 약 98:2 초과, 약 99:1 초과 또는 약 99.5:0.5 초과이다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물 중 화학식 I의 R 이성질체 (또는 그의 염(들)) 대 S 이성질체 (또는 그의 염(들))의 몰비는 약 70:30 초과이다. 일부의 그러한 실시양태에서, 상기 비는 약 85:15 초과, 약 90:10 초과, 약 95:5 초과, 약 98:2 초과, 약 99:1 초과, 또는 약 99.5:0.5 초과이다.

화학식 I의 화합물 또는 그의 염이 장애 치료를 위한 유일한 치료제로서 투여될 때, "치료 유효량"은 그 장애의 증상 또는 다른 유해한 영향을 감소시키기나 완전히 완화시키기에 충분한 양; 장애를 치유하기에 충분한 양; 장애의 진행을 역전시키거나, 완전히 중지시키거나, 느려지게 하기에 충분한 양; 장애가 더욱 악화될 위험을 감소시키기에 충분한 양; 또는 장애의 발병 위험성을 지연시키거나 감소시키기에 충분한 양이다.

투여의 최적 투여량 및 빈도는 치료되는 특정 상태 및 그의 중증도; 환자의 종; 특정 환자의 연령, 크기 및 체중, 다이어트 및 종합적인 신체 상태; 뇌/체중 비; 환자가 복약하고 있을 수도 있는 다른 약; 제형; 및 의사 (인간 환자의 상황에서), 수의사 (비인간 환자의 상황에서), 및 당업계의 다른 숙련자에게 공지된 다양한 다른 인자에 따라 달라진다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 최적의 양은 일일 체중 kg 당 약 10 pg 이상인 것으로 고려된다. 일부 실시양태에서, 상기 최적의 양은 일일 체중 kg 당 약 100 mg 이하이다. 일부 실시양태에서, 상기 최적의 양은 일일 체중 kg 당 약 10 pg 내지 약 100 mg이다. 일부 실시양태에서, 상기 최적의 양은 일일 체중 kg 당 약 0.01 내지 약 10 mg이다. 일부 실시양태에서, 상기 최적의 양은 일일 체중 kg 당 약 2 내지 약 20 mg이다. 일부 실시양태에서, 상기 최적의 양은 일일 체중 kg 당 약 2.5 내지 약 8 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 최적의 양은 일일 체중 kg 당 약 0.8 내지 약 2.5 mg이다.

제약 조성물은 하나 이상의 단위 투여 형태로 존재할 수 있음이 고려된다. 따라서, 본 조성물은 적당량의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 나뉘어질 수 있다. 단위 투여 형태는 예를 들어 캡슐, 사세제 또는 정제 그 자체일 수 있거나, 또는 이것은 패키징된 형태의 적절한 수의 이들 중 임의의 것일 수 있다. 대안적으로 단위 투여 형태는 패키지가 예를 들어 패킹된 정제, 캡슐, 또는 바이알 또는 앰풀 내의 분말과 같은 분리된 양의 조성물을 함유하는 패키징된 제제일 수 있다. 단위 투여 형태는 예를 들어 약학 기술분야에 공지된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다.

투여량은 예를 들어 일일 2 내지 4회와 같이 분할된 용량으로 또는 일일 1회 주어질 수 있음이 고려된다. 일부 실시양태에서, 용량은 단위 약 5 내지 약 250 mg의 투여량을 용인된 제약 실무를 이용하여 하나 이상의 불활성 또는 활성 성분과 배합함으로써 경구 투여 형태로 통상적으로 제형화된다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 하나 이상의 다른 제약 활성 화합물과 병행적으로, 그와 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여된다. 일부의 그러한 실시양태에서, 상기 다른 제약 활성 화합물(들)은 하기로부터 선택된다:

(i) 예를 들어, 아고멜라틴, 아미트립틸린, 아목사핀, 부프로피온, 시탈로프람, 클로미프라민, 데시프라민, 독세핀 둘록세틴, 엘자소난, 에스시탈로프람, 플루복사민, 플루옥세틴, 게피론, 이미프라민, 입사피론, 마프로틸린, 미르타제프린, 노르트립틸린, 네파조돈, 파록세틴, 페넬진, 프로트립틸린, 라멜테온, 레복세틴, 로발조탄, 셀레길린, 세르트랄린, 시부트라민, 티오니속세틴, 트라닐시프로마인, 트라조돈, 트리미프라민, 벤라팍신 및 그의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들) 중 하나 이상을 포함하는 것으로 고려되는 항우울제.

(ii) 예를 들어, 쿠에티아핀 및 그의 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들); 및 아미술프리드, 아리피프라졸, 아세나핀, 벤즈이속시딜, 비페프루녹스, 카르바마제핀, 클로자핀,클로르프로마진, 데벤자핀, 디벤자핀, 디발프로엑스, 드로페리돌, 둘록세틴, 에스조피클론, 플루페나진, 할로페리돌, 일로페리돈, 라모트리긴, 리튬, 록사핀, 메소리다진, 몰린돈, 올란자핀, 팔리페리돈, 펄라핀, 퍼페나진, 페노티아진, 페닐부틸피페리딘, 피모지드, 프로클로르페라진, 리스페리돈, 세르틴돌, 술피리드, 수프로클론, 수리클론, 티오리다진, 티오틱센, 트리플루오페라진, 트리메토진, 발프로에이트, 발프르산, 조피클론, 조테핀, 지프라시돈 및 그의 등가물 중 하나 이상을 포함하는 것으로 고려되는 항정신병약.

(iii) 알네스피론, 아자피론, 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 예컨대 아디나졸람, 알프라졸람, 발레제팜, 벤타제팜, 브롬아제팜, 브로티졸람, 부스피론, 클로나제팜, 클로라제페이트, 클로르디아제폭사이드, 시프라제팜, 디아제팜, 디펜하이드라민, 에스타졸람, 페노밤, 플루니트라제팜, 플루라제팜, 포사제팜, 로라제팜, 로르메타제팜, 메프로바메이트, 미다졸람, 니트라제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 쿠아제팜, 레클라제팜, 수리클론, 트라카졸레이트, 트레피팜, 테마제팜, 트리아졸람, 울다제팜, 졸라제팜 및 그의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들) 중 하나 이상을 포함하는 것으로 고려되는 불안완화제.

(iv) 카르바마제핀, 옥스카르바제핀, 발프로에이트, 라모트로긴, 가바펜틴, 토피라메이트, 페니토인, 에톡숙시미드, 및 그의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들) 중 하나 이상을 포함하는 것으로 고려되는 진경제.

(v) 예를 들어 도네페질, 갈란타민, 메만틴, 리바스티그민, 타크린 및 그의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 포함하는 것으로 고려되는 알츠하이머 치료제.

(vi) 예를 들어 레보도파, 카르비도파, 아만타딘, 프라미펙솔, 로피니롤, 퍼골라이드, 카베르골린, 아포모르핀, 브로모크립틴, MAOB 억제제 (예를 들어, 셀레긴 및 라사길린), COMT 억제제 (예를 들어, 엔타카폰 및 톨카폰), 알파-2 억제제, 항콜린제 (예를 들어, 벤즈트로핀, 비페리덴, 오르페나드린, 프로시클리딘 및 트리헥시페니딜), 도파민 재흡수 억제제, NMDA 길항제, 니코틴 작용제, 도파민 작용제, 및 뉴런 일산화질소 신타아제의 억제제, 및 그의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들) 중 하나 이상을 포함하는 것으로 고려되는, 추체외로 증후군 치료용의 작용제 및 파킨슨 치료제.

(vii) 예를 들어 압식시맙, 악티바아제, 디수펜톤 나트륨, 시티콜린, 크로베네틴, 데스모테플라제, 레피노탄, 트락소프로딜, 및 그의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들) 중 하나 이상을 포함하는 것으로 고려되는 뇌졸중 치료제.

(viii) 예를 들어 다라페나신, 디시클로민, 팔복세이트, 이미프라민, 데시프라민, 옥시부티닌, 프로피베린, 프로판테딘, 로발조탄, 솔리페나신, 알파조신, 독사조신, 테라조신, 톨테로딘, 및 그의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들) 중 하나 이상을 포함하는 것으로 고려되는 요실금 치료제.

(ix) 알로바르비탈, 알로니미드, 아모바르비탈, 벤족타민, 부타바르비탈, 카푸리드, 클로랄, 클로페리돈, 클로레테이트, 덱스클라몰, 에스타졸람, 에스조피클린, 에트클로르바이놀, 에토미데이트, 플루라제팜, 글루테티미드, 할라제팜, 히드록시진, 메클로쿠알론, 멜라토닌, 메포바르비탈, 메타쿠알론, 미다플루르, 미다졸람, 니소바메이트, 파고클론, 펜토바르비탈, 페를라핀, 페노바르비탈, 프로포폴, 쿠아제팜, 라멜테온, 롤레타미드, 수프로클론, 테마제팜, 트리아졸람, 트리클로포스, 세코바르비탈, 잘레플론, 졸피뎀, 조피클론 및 그의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들) 중 하나 이상을 포함하는 것으로 고려되는 불면증 치료제.

(x) 카르바마제핀, 디발프로엑스, 가바펜틴, 라모트리긴, 리튬, 올란자핀, 쿠에티아핀, 발프로에이트, 발프르산, 베라파밀 및 그의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들) 중 하나 이상을 포함하는 것으로 고려되는 기분 안정제.

(xi) 예를 들어 오를리스탓, 시부트라민, 리모나반트 및 그의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)과 같은 비만 치료용 약.

(xii) 예를 들어 암페타민, 메탐페타민, 덱스트로암페타민, 아토목세틴, 메틸페니데이트, 덱스메틸페니데이트, 모다피닐 및 그의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들) 중 하나 이상을 포함하는 것으로 고려되는 ADHD 치료용 작용제.

(xiii) 예를 들어 니코틴 대체 요법제 (예를 들어, 검, 패치 및 비강 스프레이); 니코틴성 수용체 작용제, 부분 작용제 및 길항제 (예를 들어, 바레니클린); 아콤프로세이트; 부프로피온; 클로니딘; 디술피람; 메타돈; 날록손; 날트렉손; 및 그의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들) 중 하나 이상을 포함하는 것으로 고려되는 물질 남용 장애, 의존성 및 금단 증상 치료에 사용되는 작용제.

일부 실시양태에서, 다른 제약 활성 성분(들)은 이례적인 항정신제를 포함한다. 이례적인 항정신제는 예를 들어 올란자핀 (자이프렉사 (Zyprexa)로 시판됨), 아리피프라졸 (아빌리파이 (Abilify)로 시판됨), 리스페리돈 (리스페르달 (Risperdal)로 시판됨), 쿠에티아핀 (세로쿠엘 (Seroquel)로 시판됨), 클로자핀 (클로자릴 (Clozaril)로 시판됨), 지프라시돈 (ziprasidone) (게오돈 (Geodon)으로 시판됨) 및 올란자핀/플루옥세틴 (심바이액스 (Symbyax)로 시판됨)을 포함한다.

일부 실시양태에서, 다른 제약 활성 성분(들)은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (또는 "세로토닌-특이적 재흡수 억제제 (Serotonin-specific reuptake inhibitor)" 또는 SSRI)를 포함한다. 그러한 작용제는 예를 들어 플루옥세틴 (예를 들어 프로작 (Prozac)으로 시판됨), 파록세틴 (예를 들어 팍실 (Paxil)로 시판됨), 시탈로프람 (예를 들어 셀렉사 (Celexa)로 시판됨), 다폭세틴, 메셈브린, 엑시탈로프람 (예를 들어 렉사프로 (Lexapro)로 시판됨), 플루복사민 (예를 들어 루복스 (Luvox)로 시판됨), 지멜리딘 (예를 들어, 젤미드 (Zelmid)로 시판됨) 및 세르트랄린 (예를 들어 졸로프트 (Zoloft)로 시판됨)을 포함한다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 방사선 요법과의 조합 요법의 일부로서 투여된다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 화학요법과의 조합 요법으로서 투여된다. 그러한 화학요법은 하기 카테고리의 항종양제들 중 하나 이상을 포함할 수 있다:

(i) 예를 들어 알킬화제, 예컨대 시스-플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판, 테모졸라미드 및 니트로소우레아; 대사길항물질, 예컨대 겜시타빈 및 엽산길항제 (예를 들어, 플루오로피리미딘 (예컨대 5-플루오로우라실 및 테가푸르), 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노사이드 및 히드록시우레아); 항종양 항생제, 예컨대 안트라시클린 (예를 들어, 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신); 항유사분열제, 예컨대 빈카 알칼로이드 (예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈), 탁소이드 (예를 들어, 탁솔 및 탁소테르) 및 폴로키나제 억제제; 및 토포이소머라제 억제제, 예컨대 에피포도필로톡신 (예를 들어, 에토포사이드 및 테니포사이드), 암사크린, 토포테칸 및 캄프토테신을 포함하는 것으로 고려되는 항증식약/항신생물약.

(ii) 예를 들어 항에스트로겐, 예컨대 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜; 항안드로겐, 예컨대 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 시프로테론 아세테이트; LHRH 길항제; LHRH 작용제, 예컨대 고세렐린, 류프로렐린 및 부세렐린; 프로게스토겐, 예컨대 메게스트롤 아세테이트, 아로마타아제 억제제, 예컨대 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄; 및 5α-리덕타아제 억제제, 예컨대 피나스테라이드를 포함하는 것으로 고려되는 세포증식 억제제.

(iii) 예를 들어 c-Src 키나제 패밀리 억제제, 예컨대 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린 (AZD0530, 국제 특허 공개 제WO01/94341호), N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-{6-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-2-메틸피리미딘-4-일아미노}티아졸-5-카르복사미드 (다사티닙, BMS-354825, 문헌[J. Med. Chem., vol. 47, pp. 6658-6661 (2004)]), 및 보수티닙 (SKI-606); 메탈로프로테이나아제 억제제, 예컨대 마리마스탓; 유로키나제 플라스미노겐 활성자 수용체 기능의 억제제; 및 헤파라나아제에 대한 항체를 포함하는 것으로 고려되는 항침해제.

(iv) 예를 들어 성장 인자 항체; 성장 인자 수용체 항체, 예컨대 항-erbB2 항체 트라츄주맙 (헤르셉틴 (Herceptin)^TM, 항-EGFR 항체 파니투무맙, 항-erbB1 항체 세툭시맙 (에르비툭스 (Erbitux), C225), 및 문헌[Stern et al., Critical reviews in oncology/haematology, vol. 54, pp. 11-29 (2005)]에 개시된 성장 인자 또는 성장 인자 수용체 항체; 티로신 키나제 억제제, 예컨대 표피 성장 인자 패밀리의 억제제 (예를 들어, EGFR 패밀리 티로신 키나제 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (게피티닙, ZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (에를로티닙, OSI-774), 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)-퀴나졸린-4-아민 (CI 1033)) 및 erbB2 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, 라파티닙); 간세포 성장 인자 패밀리의 억제제; 인슐린 성장 인자 패밀리의 억제제; 혈소판-유래된 성장 인자 패밀리의 억제제, 예컨대 이마티닙 및 닐로티닙 (AMN107); 세린/트레오닌 키나제의 억제제, 예컨대 Ras/Raf 신호전달 억제제 (예를 들어, 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 예컨대 소라페닙 (BAY 43-9006), 티피파르닙 (R115777), 및 로나파르닙 (SCH66336)); MEK 및/또는 AKT 키나제를 통한 세포 신호전달의 억제제; c-kit 억제제; abl 키나제 억제제, PI3 키나제 억제제; Plt3 키나제 억제제; CSF-1R 키나제 억제제; IGF 수용체 (인슐린-유사 성장 인자) 키나제 억제제); 오로라 키나제 억제제, 예컨대 AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528, 및 AX39459; 및 시클린 의존성 키나제 억제제, 예컨대 CDK2 및 CDK4 억제제를 포함하는 것으로 고려되는 성장 인자 기능의 억제제.

(v) 예를 들어 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 항혈관신생제, 예컨대 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙 (아바스틴 (Avastin)^TM 및 VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, 반데타닙 (ZD6474), 바탈라닙 (PTK787), 수니티닙 (SU11248), 악시티닙 (AG-013736), 파조파닙 (GW 786034), 및 4-(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린 (AZD2171, 국제 특허 공개 제WO 00/47212호의 실시예 240); 국제 특허 공개 제WO97/22596호, 동 제WO 97/30035호, 동 제WO 97/32856호 및 동 제WO 98/13354호에 개시된 화합물; 및 다른 기작에 의해 작동하는 화합물, 예컨대 리노마이드, 인테그린 ανβ3 기능의 억제제, 및 안지오스타틴을 포함하는 것으로 고려되는 항혈관신생제.

(vi) 예를 들어 콤브레타스타틴 A4 및 국제 특허 공개 제WO 99/02166호, 동 제WO 00/40529호, 동 제WO　00/41669호, 동 제WO 01/92224호, 동 제WO 02/04434호, 및 동 제WO 02/08213호에 개시된 화합물을 포함하는 것으로 고려되는 혈관 손상제.

(vii) 예를 들어 지보텐탄 (ZD4054) 및 아트라센탄을 포함하는 것으로 고려되는 엔도텔린 수용체 길항제.

(viii) 예를 들어 상기에 열거된 표적에 대하여 유도된 안티센스 요법제, 예컨대 ISIS 2503 (항-ras 안티센스)을 포함하는 것으로 고려되는 안티센스 요법제.

(ix) 예를 들어 비정상적인 유전자, 예컨대 비정상적인 p53, BRCA1, 또는 BRCA2를 대체하는 접근법; GDEPT (유전자-유도된 효소 전구약물 요법) 접근법, 예컨대 시토신 데아미나아제, 티미딘 키나제, 또는 박테리아 니트로리덕타아제 효소를 사용하는 것; 및 화학요법 또는 방사선 요법에 대한 환자 관용성을 증가시키는 접근법, 예컨대 다중 약물 내성 유전자 요법을 포함하는 것으로 고려되는 유전자 요법 접근법.

(x) 예를 들어 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키는 생체외 및 생체내 접근법, 예컨대 시토카인 (예를 들어, 인터류킨 2, 인터류킨 4 또는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자)을 이용한 트랜스펙션; T-세포 아너지를 감소시키는 접근법; 트랜스펙션된 면역 세포, 예컨대 시토카인-트랜스펙션된 수지상 세포를 이용한 접근법; 시토카인-트랜스펙션된 종양 세포주를 이용한 접근법; 및 항-이디오타입 항체를 이용한 접근법을 포함하는 것으로 고려되는 면역요법 접근법.

화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 전신 마취 또는 모니터링되는 마취 관리 동안 사용하기 위한 진통제로서 유용할 수 있음이 또한 고려된다. 흔히 상이한 특성을 갖는 작용제들의 조합물을 이용하여 마취 상태 (예를 들어, 기억상실증, 무통증, 근육 이완 및 진정 상태)를 유지하는 데 필요한 효과들의 균형을 달성한다. 그러한 조합물은 예를 들어 하나 이상의 흡입형 마취제, 최면제, 불안완화제, 신경근 차단제 및/또는 오피오이드를 포함할 수 있다.

조합 요법이 사용되는 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 양 및 다른 제약 활성제(들)의 양은, 합해질 때 동물 환자에 있어서 표적화된 장애를 치료하기에 치료적으로 유효하다. 이와 관련하여, 합해진 양은 이들이 조합될 때 당해 장애의 증상 또는 다른 유해한 효과를 감소시키거나 완전히 완화시키기에 충분하거나; 장애를 치유하기에 충분하거나; 장애의 진행을 역전시키거나, 완전히 중지시키거나 늦추기에 충분하거나; 장애기 더욱 악화될 위험성을 감소시키기에 충분하거나; 또는 장애의 발병 위험성을 지연 또는 감소시키기에 충분할 경우 "치료 유효량"이다. 전형적으로, 그러한 양은 예를 들어 화학식 I의 화합물 또는 그의 염에 대하여 본 특허에서 기술된 투여량 범위 및 다른 제약 활성 화합물(들)의 승인된 또는 다르게는 공개된 투여량 범위(들)로 시작함으로써 당업계의 숙련자에 의해 결정될 수 있다.

조합 요법에서 사용될 때, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 및 다른 활성 성분은 단일 조성물, 완전히 별개인 조성물, 또는 그의 조합으로 투여될 수 있음이 고려된다. 또한 활성 성분은 병행적으로, 그와 동시에, 순차적으로, 또는 별도로 투여될 수 있다. 조합 요법의 특정 조성물(들) 및 투약 빈도(들)은 예를 들어 투여 경로, 치료되는 상태, 환자의 종, 단일 조성물로 조합될 때 활성 성분들 사이의 임의의 잠재적인 상호작용, 동물 환자에게 투여될 때 활성 성분들 사이의 임의의 상호작용, 및 의사 (인간 환자의 상황에서), 수의사 (비인간 환자의 상황에서) 및 당업계의 다른 숙련자에게 공지된 다양한 다른 인자를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라진다.

또한 본 발명은 부분적으로는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 포함하는 키트에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 키트는 예를 들어 (a) 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 투여하기 위한 장치; (b) 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 투여에 대한 설명서; (c) 담체, 희석제 또는 부형제 (예를 들어, 재현탁제); 및 (d) 화학식 I의 화합물 또는 그의 염과 동일하고/하거나 상이한 투여 형태 내에 존재할 수 있는 추가의 활성 성분과 같은 하나 이상의 추가의 구성요소를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서 (특히 키트가 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 동물 환자에게 투여하는 데 사용하는 것으로 의도되는 경우), 염은 제약상 허용되는 염이다.

실시예

하기 실시예는 단순히 본 발명의 실시양태를 예시하는 것으로서, 어떠한 방식으로든 본 개시내용의 나머지에 한정되는 것은 아니다.

하기 실시예에서 일부의 경우에, 화합물 구조는 화합물명과 관련된다. 일반적으로, 그러한 명칭은 ISIS/드로 (Draw) 또는 켐드로 (ChemDraw) 9.0.7 내의 오토놈 (AutoNom) 2000을 사용하여 당해 구조로부터 생성하였다. 오토놈 (자동 명명법 (Automatic Nomenclature)) 및 켐드로는 체계적인 IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry) 화학 명칭을 버튼을 누를 때 그려지는 구조에 할당하는 프로그램을 포함한다. 그러나, 일부의 경우, 화학 명칭을 수동으로 수정하여 IUPAC 명명 협정에 따르는 것을 보장하였다. 화합물에 대한 구조와 명칭 사이에 임의의 차이가 존재할 경우, 화합물은 그 상황을 달리 나타내지 않으면 구조에 의해 확인되어야 한다.

화합물 제조

하기 실시예 1 내지 실시예 5는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 및 그러한 화합물의 제조를 위한 중간체의 제조를 예시한다. 유기 화학 분야의 당업자라면 단독의 또는 당업계의 일반적인 지식과 조합된 이들 실시예를 읽은 후 원하는 대로 당해 방법을 채용 및 적용할 수 있을 것으로 예상된다. 당업계의 일반적인 지식은 예를 들어 하기를 포함한다:

A) 예를 들어 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, New York (1999)]에 기술되어 있는, 적합한 보호기의 예 및 보호기를 이용하는 통상적인 절차.

B) 다양한 유기 화학 반응이 논의된 참고 문헌은 예를 들어 문헌[Advanced Organic Chemistry, March 4th ed, McGraw Hill (1992)]; 및 [Organic Synthesis, Smith, McGraw Hill, (1994)]과 같은 유기 화학의 교과서를 포함한다. 이는 또한 예를 들어 문헌[R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed., Wiley-VCH: New York (1999)]; [F.A. Carey; R.J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry, 2nd ed., Plenum Press: New York (1984)]; [L.S. Hegedus, Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules, 2nd ed., University Science Books: Mill Valley, CA (1994)]; [L. A. Paquette, Ed., The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley: New York (1994)]; [A.R. Katritzky, O. Meth-Cohn, CW. Rees, Eds., Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Pergamon Press: Oxford, UK (1995)]; [G. Wilkinson; F.G A. Stone; E.W. Abel, Eds., Comprehensive Organometallic Chemistry, Pergamon Press: Oxford, UK (1982)]; [B.M. Trost; I. Fleming, Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon Press: Oxford, UK (1991)]; [A.R. Katritzky, CW. Rees Eds., Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press: Oxford, UK (1984)]; [A.R. Katritzky; CW. Rees, E.F.V. Scriven, Eds., Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Pergamon Press: Oxford, UK (1996)]; [C. Hansen; P.G. Sammes; J.B. Taylor, Eds., Comprehensive Medicinal Chemistry: Pergamon Press: Oxford, UK (1990)]을 포함한다. 게다가, 합성 방법 및 관련 토픽에 대한 되풀이되는 개관은 문헌[Organic Reactions, John Wiley: New York; Organic Syntheses; John Wiley: New York]; [The Total Synthesis of Natural Products, John Wiley: New York]; [The Organic Chemistry of Drug Synthesis, John Wiley: New York; Annual Reports in Organic Synthesis, Academic Press: San Diego CA]; 및 [Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), Thieme: Stuttgart, Germany]을 포함한다.

C) 복소환 화학이 논의되어 있는 참고문헌은 예를 들어 문헌[Heterocyclic Chemistry, J.A. Joule, K. Mills, G.F. Smith, 3rd ed., Cheapman and Hall, p. 189-225 (1995)]; 및 [Heterocyclic Chemistry, T.L. Gilchrist, 2^nd ed. Longman Scientific and Technical, p. 248-282 (1992)]을 포함한다.

D) CAS 온라인 또는 SciFinder 중 어느 하나를 통하여 검색될 수 있는 화학 적요; 및 SpotFire를 이용하여 검색될 수 있는 문헌[Handbuch der Organischen Chemie (Beilstein)]을 포함하는 합성 변환의 데이터베이스.

하기 화합물 제조예에서의 모든 출발 물질은 구매가능하거나 또는 문헌에 기술되어 있다. 공기 및 수분-민감성 액체 및 용액은 시린지 또는 캐뉼러를 통하여 옮겼으며, 고무 격벽을 통하여 반응 용기 내로 도입하였다. 상업적 등급의 시약 및 용매를 추가의 정제 없이 사용하였다. "감압 하에 농축" 및 "감압 하에 증발" 또는 "진공 하에 농축"이라는 용어는 대략 15 mm의 Hg에서의 부치 (Buchi) 회전 증발기의 사용을 나타낸다.

마이크로파 가열은 권고한 전자레인지용 튜브에서 지시된 온도에서 CEM 디스커버 랩메이트 (Discover LabMate) 또는 바이오테이지 이니시에이터 시스템 (Biotage Initiator System)에서 수행하였다.

원문에 나타내어져 있을 경우, 컬럼 크로마토그래피 (플래시 크로마토그래피)를 32-63 마이크로미터, 60 Å 실리카 겔 사전 패킹 카트리지 (바이오테이지 또는 ISCO 시스템에서), 또는 유리 컬럼 및 기압을 이용하여 수행하였다. 예비 HPLC 또는 LCMS (고 pH 또는 저 pH)는 워터스 X-브리지 (Waters X-bridge) 예비 C₁₈ OBD (컬럼 크기: 30 X 50 mm; 입자 크기: 5 ㎛; 이동상 A: 물, 10 mM NH₄HCO₃ (pH 10) 또는 0.1% TFA를 포함하는 물; 및 이동상 B: MeCN)를 사용하여 수행하였다.

질량 스펙트럼은 양이온 또는 음이온 모드로 작동되는 전기분무 이온원 (electrospray ion source, ES)를 갖춘 싱글 쿼드 (Single-Quad) 질량 분광계 또는 양이온 또는 음이온 모드로 작동되는 대기압 화학 이온화 (atmospheric pressure chemical ionisation, APCI) 이온원으로 구성된 트리플-쿼드 (Triple-Quad) 질량 분광계 중 어느 하나를 사용하여 기록하였다. 질량 분광계는 스캔 시간을 0.3초로 하여 m/z 100-1000 사이에서 스캐닝하였다.

¹H NMR 스펙트럼은 300 MHz, 400 MHz에서 바리안 (Varian) NMR 분광계에서 또는 대안적으로는 500 MHz에서 브루커 아반스 (Bruker Avance) 500 NMR 분광계에서 기록하였다.

달리 특정되지 않으면, HRMS 분석은 조르박스 (Zorbax) C-18 컬럼 (컬럼 크기: 30 x 4.6 mm; 입자 크기: 1.8 ㎛, 구배: 5-95% B, 4.5 min; 유속: 3.5 mL/min; 온도: 70℃, 용출제 A: H₂O 중 0.05% TFA; 및 용출제 B: CH₃CN 중 0.05% TFA)을 사용하여, 애질런트 (Agilent) MSD-TOF 질량 분광계 및 애질런트 1100 다이오드 어레이 검출기를 갖춘 애질런트 1100 HPLC 상에서 수행하였다.

실시예 1. 3,5-디플루오로-4-포르밀벤조산의 제조.

실온에서 2-메틸테트라히드로푸란 (4.35 L) 중 3,5-디플루오로벤조산 (291 g, 1.84 mol)의 용액에 TMEDA (604 mL, 4.03 mol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 그 후, n-BuLi (헥산 중 2.5 M) (1.77 L, 4.43 mol)를 적가하였으며, 그 동안 혼합물의 온도는 -65℃ 미만으로 남아있었다. 그 후 상기 혼합물을 -78℃에서 1.5 hr 동안 교반하였다. 온도를 -65℃ 미만으로 유지시키는 속도로 무수 MeOCHO (239 mL, 3.88 mol)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온하고, 그 후 18 hr 동안 교반하면서 실온을 유지하였다. 그 후 상기 혼합물을 0-5℃로 냉각시키고, 여분의 염기를 6 M 수성 HCl (2.2 L, 13.2 mol)로 켄칭하였다. 그 후 상들을 분리하고, 수성층을 2-메틸테트라히드로푸란 (3 x 500 mL)으로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 포화 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 환류에서 에틸 아세테이트 (350 mL)에 용해시키고, 실온으로 냉각시켰다. 그 후 헥산 (480 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 -15℃로 추가로 냉각시켰다. 고형물을 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 헹구고, 기계적 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (122 g, 35%)을 고형물로서 형성하였다.

실시예 2. 3,5-디플루오로-4-포르밀-N-메틸벤즈아미드의 제조.

혼합물이 10℃의 내부 온도를 초과하지 않게 하는 속도로 N,N-디메틸포름아미드 (2.0 g, 27 mmol) 및 디클로로메탄 (1.5 L) 중 3,5-디플루오로-4-포르밀벤조산 (120 g, 645 mmol)의 빙냉 용액에 옥살릴 클로라이드 (90 g, 709 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 동일 온도에서 0.5 hr 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 추가로 1.5 hr 동안 교반하였다. 그 후 용액을 0℃로 냉각시키고, 혼합물이 7℃의 내부 온도를 초과하지 않도록 하는 속도로 수성 메틸아민 (40%, 168 mL, 1.94 mol)을 적가하였다. 그 후, 상기 혼합물을 수성 HCl (2 M, 335 mL, 670 mmol)로 켄칭하고, 실온으로 가온하였다. 유기층을 분리하고, 염수 (500 mL)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류 고형물을 MTBE (500 mL)에 미분화하고, 생성된 혼합물을 0.5 hr 동안 가열하여 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 18 hr 동안 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 여과하고, 펜탄으로 헹구고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (103 g, 80%)을 고형물로서 형성하였다.

실시예 3. (S)-메틸 2-((2-(2,6-디플루오로-4-(메틸카르바모일)페닐)-5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트의 제조.

파트 A. (S)-tert-부틸 2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트의 제조.

3℃에서 N₂ 하에 (R)-tert-부틸 2-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (750 g, 3.45 mol)의 혼합물을 트리에틸아민 (577 mL, 4.14 mol) 및 톨루엔 (6000 mL)과 함께 교반시켰다. 온도를 15℃ 미만으로 유지하면서 메탄술포닐 클로라이드 (321 mL, 4.14 mol)를 2.5 hr에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 끝났을 때, 온도를 35℃로 증가시키고, 물 (2000 mL)을 첨가하였다. 상들을 10 min 동안 혼합하고, 그 후 침강시켰다. 수성상을 인발 제거하고, 물 (1500 mL)을 첨가하였다. 상들을 다시 10 min 동안 혼합하고, 그 후 수성상을 제거하였다. 톨루엔 (4000 mL)을 용기에 첨가하고, 2000 mL의 증류물을 감압 하에 50℃에서 제거하였다. 그 후 온도를 20℃로 감소시키고, 칼륨 프탈이미드 (864 g, 4.66 mol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (111 g, 0.35 mol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 108℃에서 4 hr 동안 교반하고, 그 후 20℃로 냉각시켰다. 물 (1000 mL) 및 5% 수성 NaOH (2500 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10 min 동안 교반하였다. 그 후 상들을 침강시키고, 수성상을 제거하였다. 물 (2000 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 추가로 10 min 동안 교반하였다. 그 후 수성상을 제거하였다. 총 7 L의 증류물을 감압 하에 60 내지 85℃의 범위의 온도에서 제거하였다. 용기를 65℃로 냉각시키고, 헵탄 (3000 mL)을 첨가하였다. 온도를 25℃로 추가로 감소시키고, 용액에 결정질 표제 화합물 샘플을 접종하였다. 결정화가 잘 진행될 때까지 상기 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 헵탄 (2500 mL)을 첨가한 후, 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 그 후 추가로 24 hr 동안 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 여과하고, 고형물을 헵탄 중 10% 톨루엔의 800 mL의 차가운 용액으로 세척하고, 기계적 진공 오븐 하에 45℃에서 16 hr 동안 건조시켜 (S)-tert-부틸 2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (614 g, 51%)를 고형물로서 생성하였다.

파트 B. (S)-tert-부틸 2-((2-(2,6-디플루오로-4-(메틸카르바모일)페닐)-5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트의 제조.

(S)-tert-부틸 2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (50 g, 144.35 mmol), 에탄올아민 (43.7 mL, 721.76 mmol), 및 2-메틸테트라히드로푸란 (250 mL)의 혼합물을 40℃에서 N₂ 하에 6 hr 동안 교반하였다. 그 후, 온도를 25℃로 감소시켰다. 그 후 교반을 추가로 16 hr 동안 계속하였다. 물 (250 mL) 중 5% NaOH의 용액, 이어서 2-메틸테트라히드로푸란 (200 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 10 min 동안 교반하고, 그 후 침강시켰다. 수성상을 제거하고, 2-메틸테트라히드로푸란 (250 mL)으로 추출하였다. 유기물들을 합하고, 물 (100 mL)과 염수 (100 mL)의 혼합물로 세척하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 그 후 디메틸술폭시드 (110 mL), 탄산칼슘 (12.51 g, 125.03 mmol), 및 4-플루오로-3-니트로톨루엔 (15.37 mL, 125.03 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 110℃에서 20 hr 동안 교반한 후, 이것을 47℃로 냉각시키고, 나트륨 디티오나이트 (65.3 g, 375.09 mmol), 3,5-디플루오로-4-포르밀-N-메틸벤즈아미드 (24.9 g, 125.03 mmol), 및 에탄올 (330 mL)을 첨가하였다. 그 후 상기 혼합물을 80℃에서 26 hr 동안 교반하고, 35℃로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 규조토에서 여과하고, 에탄올 (50 mL)로 2회 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 용액을 반응기 내로 다시 충전시켰다. EtOAc (250 mL) 및 물 (150 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 5 min 동안 교반하였다. 그 후 상들을 분리시켰다. 수성상을 EtOAc (200 mL)로 추출하고, 합한 유기상들을 물 (75 mL)과 염수 (75 mL)의 혼합물로 세척하였다. 유기상을 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, 감압 하에 농축시켜 폼을 형성하였으며, 이를 다시 기계적 진공 하에 45℃에서 건조시켜 표제 화합물 (58.4 g, 117 mmol, 81%)을 생성하였다.

파트 C. (S)-메틸 2-((2-(2,6-디플루오로-4-(메틸카르바모일)페닐)-5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트의 제조.

HCl (4.0 N, 수성) (300 mL, 1200 mmol)을 첨가하면서 (S)-tert-부틸 2-((2-(2,6-디플루오로-4-(메틸카르바모일)페닐)-5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (58.3 g, 116.5 mmol) 및 MeOH (65 mL)의 혼합물을 20℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 6 hr 동안 교반하고, 그 후 디클로로메탄 (300 mL)을 첨가하였다. 상들을 5 min 동안 혼합하고, 그 후 침강시켰다. 유기상을 제거하고, 디클로로메탄 (600 mL)을 첨가하였다. 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서 25% NaOH (300 mL)의 수용액을 20 min에 걸쳐 첨가하면서 상기 혼합물을 15℃에서 교반하였다. 상들을 침강시키고, 수성상을 제거하고, 디클로로메탄 (300 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상들을 감압 하에 750 mL의 부피로 농축시켰다. 생성된 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 디이소프로필에틸아민 (20.3 mL, 116.38 mmol)을 첨가하였다. 다음, 온도를 15℃ 미만으로 유지하면서 메틸 클로로포르메이트 (9.9 mL, 128.02 mmol)를 10 min에 걸쳐 첨가하였다. 20 min 후, 상기 혼합물은 물 (200 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 교반하였다. 그 후 상들을 침강시키고, 수성층을 제거하였다. 유기상을 감압 하에 농축시키고, MeOH (400 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 40℃에서 교반하는 한편, 탁한 혼합물이 형성될 때까지 물 (500 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃로 가열하고, 그 후 43℃로 냉각시키고, 이 시점에서 표제 생성물로부터의 시드 (seed)를 첨가하였다. 그 후 온도를 36℃로 감소시키고, 혼합물을 16 hr 동안 교반하였다. 그 후 온도를 20℃로 감소시키고, 교반을 추가로 16 hr 동안 계속하였다. 고형물을 여과에 의해 회수하고, 1:9의 MeOH/물 (50 mL) 용액으로 세척하고, 기계적 진공 하에 45℃에서 16 hr 동안 건조시켜 (S)-메틸 2-((2-(2,6-디플루오로-4-(메틸카르바모일)페닐)-5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (33.9 g, 63%)를 제공하였다.

생성물을 고 pH 구배법을 이용하여 분석용 HPLC MS에서 분석하였다 (이동상: 0-95% B; A: 5% CH₃CN 중 10 mM NH₄OAc를 포함하는 H₂O, B: CH₃CN; 9 min 진행; 엑스브리지 C18; 컬럼 크기: 3.00 x 100 mm; 및 입자 크기: 3.5 ㎛). R_t = 4.03 min. MS (ESI) m/z: C₂₄H₂₄F₂N₄O₄에 대한 계산치: 459.48 [M+H]⁺, 실측치: 459.2.

실시예 4. (R)-tert-부틸 2-(아미노메틸)모르폴린-4-카르복실레이트의 제조.

파트 A. (S)-tert-부틸 2-((메틸술포닐옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트의 제조.

0℃에서 트리에틸아민 (23.4 mL, 0.17 mol) 및 CH₂Cl₂ (172 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (28 g, 0.13 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (12 mL, 0.15 mol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃ 내지 실온의 온도에서 1.5 hr에 걸쳐 교반하였다. 그 후 혼합물을 물 (35 mL)로 희석시키고, 상들을 분리하였다. 수성층을 CH₂Cl₂ (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층들을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, CH₂Cl₂로 헹군 실리카 겔 패드에서 여과하였다. 여과물을 감압 하에 오일로서의 표제 생성물 (37.7 g, 99%)로 농축시켰다.

파트 B. (R)-tert-부틸 2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트의 제조.

칼륨 프탈이미드 (28.4 g 0.15 mol)를 DMF (256 mL) 중 (S)-tert-부틸 2-((메틸술포닐옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (37.7 g, 0.13 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110-115℃에서 16 hr 동안 교반시키고, 그 후 실온으로 냉각시키고, 물 (500 mL) 내에 부었다. 수성층을 CH₂Cl₂ (3 x 250 mL)로 추출하였다. 그 후 합한 유기층들을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 (200 mL)에서 희석시키고, 그 후 Et₂O (100 mL)를 서서히 첨가하면서 격렬하게 교반하였다. 오일이 고형물로 변하였으며, 이를 부흐너 (Buchner) 깔때기에서 여과하였다. 필터 케이크를 헥산으로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 모액을 농축시키고, 조 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 10-60% EtOAc)로 정제하여 고형물의 두 번째 작물을 생성하였다. 두 고형물을 합하여 표제 화합물 (38.9 g, 88%)을 제공하였다.

파트 C. (R)-tert-부틸 2-(아미노메틸)모르폴린-4-카르복실레이트의 제조.

에탄올아민 (250 mL) 중 (R)-tert-부틸 2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (37.9 g, 0.11 mol)의 용액을 실온에서 16 hr 동안 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 물 (500 mL) 내에 부었다. 수성층을 EtOAc (3 x 250 mL)로 추출하고, 그 후 합한 유기층들을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (100% EtOAc, 그 후 CH₂Cl₂ (1% NH₄OH를 포함함) 중 0-10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (17.2 g, 73%)을 오일로서 제공하였다. HRMS (ESI) m/z: C₁₀H₂₀N₂O₃에 대한 계산치: 217.15 [M+H]⁺, 실측치: 217.28.

실시예 5. (R)-메틸 2-((2-(2,6-디플루오로-4-(메틸카르바모일)페닐)-5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트의 제조.

파트 A. (R)-tert-부틸 2-((2-아미노-4-메틸페닐아미노)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트의 제조.

MeOH (14 mL) 중 1-플루오로-4-메틸-2-니트로벤젠 (0.513 g, 3.31 mmol), DIPEA (0.577 mL, 3.31 mmol) 및 (R)-tert-부틸 2-(아미노메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (0.715 g, 3.31 mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 140℃에서 30 min 동안 가열하고, 그 후 실온으로 냉각시켰다. 아세트산 (1.9 mL, 33.1 mmol), 이어서 아연 (2.162 g, 33.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 90 min 동안 교반하여 (R)-tert-부틸 2-((2-아미노-4-메틸페닐아미노)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 생성물 (1.06 g)을 생성하였으며, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. 생성물을 고 pH 구배법을 이용하여 분석용 HPLC MS에서 분석하였다 (이동상: 5-95% B; A: 10 mM NH₄CO₃　및 0.375% NH₄OH (v/v)를 포함하는 H₂O; B: CH₃CN; 2.25 min 진행; 엑스브리지 C18; 컬럼 크기: 2.1 x 30 mm; 및 입자 크기: 5 ㎛). MS m/z　322.4　[M+H]⁺(ESI), R_t　1.80 min.

파트 B. (R)-4-(1-((4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-일)메틸)-5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,5-디플루오로벤조산의 제조.

메탄올 (15.0 ml) 중 아세트산 (0.534 ml, 9.33 mmol), 3,5-디플루오로-4-포르밀벤조산 (347 mg, 1.87 mmol) 및 (R)-tert-부틸 2-((2-아미노-4-메틸페닐아미노)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (600 mg, 1.87 mmol)의 혼합물을 실온에서 1.5 hr 동안 교반하였다. 그 후 상기 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 헵탄의 혼합물로 용출시키면서 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-4-(1-((4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-일)메틸)-5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,5-디플루오로벤조산 (750 mg, 82 %)을 오일로서 생성하였다. 상기 오일을 고 pH 구배법을 이용하여 분석용 HPLC MS에서 분석하였다 (이동상: 5-95% B; A: 10 mM NH₄CO₃　및 0.375% NH₄OH (v/v)를 포함하는 H₂O; B: CH₃CN; 2.25 min 진행; 엑스브리지 C18; 컬럼 크기: 2.1 x 30 mm; 입자 크기: 5 ㎛). MS m/z　488.4　[M+H]⁺(ESI), R_t　1.56 min.

파트 C. (R)-tert-부틸 2-((2-(2,6-디플루오로-4-(메틸카르바모일)페닐)-5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트의 제조.

(R)-4-(1-((4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-일)메틸)-5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,5-디플루오로벤조산 (750 mg, 1.54 mmol)을 N₂ 하에서 DMF (30.00 mL) 중 DMT-MM (408 mg, 1.69 mmol)에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 30 min 동안 교반하였다. 그 후 무수 에탄올 (0.458 mL, 1.69 mmol) 중 메틸아민 33 중량% 용액을 첨가하고, 혼합물을 3 hr 동안 교반하였다. 그 후 상기 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 짧은 고 pH의 약한 구배법을 이용하여 예비 HPLC MS에서 정제하였다 (이동상: 30-50% B; A: 10 mM NH₄CO₃　및 0.375% NH₄OH (v/v)를 포함하는 H₂O; B: CH₃CN; 10 min 진행; 엑스브리지 예비 C18 OBD, 워터스 역상 컬럼; 컬럼 크기: 30x50 mm; 및 입자 크기 5 ㎛). 이는 (S)-tert-부틸 2-((2-(2,6-디플루오로-4-(메틸카르바모일)페닐)-5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트를 오일로서 생성하였으며, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다 (1.4 g, >100% 수율). 상기 오일을 고 pH 구배법을 이용하여 분석용 HPLC MS에서 분석하였다 (이동상: 5-95% B; A: 10 mM NH₄CO₃　및 0.375% NH₄OH (v/v)를 포함하는 H₂O; B: CH₃CN; 2.25 min 진행; 엑스브리지 C18; 컬럼 크기: 2.1 x 30 mm, 입자 크기: 5 ㎛). MS m/z　501.4　[M+H]⁺(ESI), R_t　1.85 min.

파트 D. (S)-3,5-디플루오로-N-메틸-4-(5-메틸-1-(모르폴린-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)벤즈아미드 트리플루오로아세트산염의 제조.

(R)-tert-부틸 2-((2-(2,6-디플루오로-4-(메틸카르바모일)페닐)-5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (770 mg, 1.54 mmol)를 DCM (10.0 mL)에 용해시켰다. 그 후 TFA (2.00 mL)를　0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 hr 동안 실온에서 교반하고, 그 후 감압 하에 농축시켰다. 조 (S)-3,5-디플루오로-N-메틸-4-(5-메틸-1-(모르폴린-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)벤즈아미드 트리플루오로아세트산염 생성물을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다 (790 mg). 이것을 고 pH 구배법을 이용하여 분석용 HPLC MS에서 분석하였다 (이동상: 5-95% B; A: 10 mM NH₄CO₃　및 0.375% NH₄OH (v/v)를 포함하는 H₂O; B: CH₃CN; 2.25 min 진행; X-브리지 C18; 컬럼 크기: 2.1 x 30 mm; 입자 크기: 5 ㎛). MS m/z　401.3　[M+H]⁺(ESI), R_t　1.37 min.

파트 E. (R)-메틸 2-((2-(2,6-디플루오로-4-(메틸카르바모일)페닐)-5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트의 제조.

DCM (10.00 mL) 중 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.072 mL, 0.41 mmol), 메틸 클로로포르메이트 (0.058 mL, 0.75 mmol) 및 (S)-3,5-디플루오로-N-메틸-4-(5-메틸-1-(모르폴린-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)벤즈아미드 트리플루오로아세트산염 (150 mg, 0.37 mmol)을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 그 후 상기 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 짧은 고 pH의 약한 구배법을 이용하여 예비 HPLC MS에서 정제하였다 (이동상: 30-50% B; A: 10 mM NH₄CO₃　및 0.375% NH₄OH (v/v)를 포함하는 H₂O; B: CH₃CN; 10 min 진행; 엑스브리지 예비 C18 OBD, 워터스 역상 컬럼; 컬럼 크기: 30x50 mm; 입자 크기: 5 ㎛). 이는 (R)-메틸 2-((2-(2,6-디플루오로-4-(메틸카르바모일)페닐)-5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (41.7 mg, 24% 수율)를 고형물로서 생성하였다. 상기 고형물을 고 pH 구배법을 이용하여 분석용 HPLC MS에서 분석하였다 (이동상: 5-95% B; A: 10 mM NH₄CO₃　및 0.375% NH₄OH (v/v)를 포함하는 H₂O; B: CH₃CN; 2.25 min 진행; 엑스브리지 C18; 컬럼 크기: 2.1 x 30 mm; 및 입자 크기: 5 ㎛). MS m/z　459.3　[M+H]⁺(ESI), R_t　1.58 min.

실시예 6. 시험관내에서 인간 P2X3 수용체에서의 길항제로서의 화합물의 생물학적 평가.

본 발명에서의 화합물의 길항제 특성은 ATCC의 RLE (래트 간 내피) 세포에서 발현시킨 hP2X3 (인간 퓨린성 P2X 수용체 하위유형 3, 클론 A의 등록 번호: AB016608, 및 클론 B의 등록 번호: NM_002559)의 활성화에 의해 유도되는 세포내 칼슘 증가의 억제제로서 분석하였다. RLE/hP2X3 세포는 가습 인큐베이터 (5% CO₂, 37℃)에서 10% 소 태아 혈청 (위센트 (Wisent), 090850), 2 mM L-글루타민 (위센트, 609-065-EL), 및 600 ㎍/mL의 게네티신 (Geneticin) G-418 (위센트, 61234)이 보충된 윌리엄 배지 1X (깁코 (Gibco), 12551-032)에서 성장시켰다.

방법 1. 하나의 분석에서, 원하는 최종 융합도를 수득하기에 적절한 밀도로 실험하기 24 hr 전에 384웰 플레이트에 도말한, hP2X3을 안정하게 발현하는 냉동보존된 RLE 세포를 사용하여 플루오 (Fluo)-4 분석을 FDSS7000 (하마마츠 (Hamamatsu))에서 수행하였다. 세포 플레이트를 플루오-4로 프로세싱하고 후속 인큐베이션, 이어서 세척 단계를 수행한 후, 이중 첨가를 실시하였다. 첫 번째 첨가는 두 번째 첨가하기 20 min 전에 예비인큐베이션한, 2 mM CaCl₂를 함유하는 HBSS 완충액에 희석시킨 시험 화합물을 포함하였다. 두 번째 첨가는 2 uM의 ATP를 포함하였다. 칼슘 이동은 3 min의 시간 경과에 걸쳐 FDSS7000을 이용하여 측정하였으며, 형광 카운트를 분석을 위하여 엑스포트하였다. 이는 pIC₅₀을 생성하였으며, 이는 엑셀핏 (ExcelFit)을 이용하여 활성 베이스로 계산하였하였다. 힐 (Hill) 계수 및 억제율 (%)을 또한 결정할 수 있다.

방법 2. 또 다른 분석에서, 방법 1과 유사한 절차를 hP2X3을 안정하게 발현하는 RLE 세포에서 사용하였다. 그러나, 이 방법에서 α,β 메틸렌-ATP (시그마 (Sigma) M6517)를 ATP 대신 hP2X3 작용제로서 사용하였다.

방법 3. 세 번째 분석에서, hP2X3-발현 세포를 배양에서 유지하였으며, 실험 전날, 세포를 게네티신을 포함하지 않는 윌리엄 배지에서 50 μL/웰로 8000개의 세포/웰로 384-블랙 폴리라이신 코팅 플레이트 (벡톤/디킨슨 (Becton/Dickinson), 356663)에 도말하고, 그 후 인큐베이터 내에 24 hr 동안 두었다. 실험 당일에, 세포 및 시험 화합물을 하기와 같이 준비하였다. 화합물의 경우, α,β-메틸렌-ATP (500 nM, 최종 농도) 및 기준 화합물 (일련의 10배 희석물에 걸쳐 있음, 3배는 제외)을 원하는 최종 농도보다 4배 더 높은 농도로 hP2X3 분석 완충액 (125 mM 콜린 클로라이드, 5 mM 글루코스, 0.2 g/L BSA, 25 mM Hepes, 5 mM KCl, 1 mM MgCl₂, 1.5 mM CaCl₂, pH 7.4) 또는 대안적으로 래트 P2X3 및 래트 P2X2/3 분석 완충액 (HBSS: 125 mM NaCl, 5 mM 글루코스, 0.2 g/L BSA, 25 mM Hepes, 5 mM KCl, 1 mM MgCl₂, 1.5 mM CaCl₂, pH 7.4) 내에 희석시켰다. 화합물의 준비 후, 배지를 거꾸로 함으로써 세포 플레이트로부터 제거하였다. 4 μM의 칼슘 지시자 염료 플루오-4 AM (몰레큘러 프로브즈 (Molecular Probes) F14202)을 함유하는 30 μL 분석 완충액의 로딩 용액을 멀티드롭 (Multidrop) (랩시스템즈 (Labsystems))을 사용하여 각각의 웰에 첨가하였다. 그 후 세포 플레이트를 실온에서 30-40 min 동안 인큐베이션하여 염료를 세포 내로 로딩하였다. 스카트론 엠블라 (Skatron Embla) (몰레큘러 디바이시즈 (Molecular Devices))를 사용하여 분석 완충액에서 세포를 4회 세척하고 각각의 웰에 25 μL의 분석 완충액을 남겨 둠으로써 인큐베이션을 종결시켰다. 그 후 세포 플레이트를 FLIPR로 옮겼다. 실험은 기준선 형광 판독을 10 sec 동안 측정하고, 이어서 12.5 μL의 화합물을 첨가하고, 총 280 sec 동안 데이터 샘플링을 함으로써 개시하였다. 이 실험은 12.5 μL의 기준 작용제 (500 nM α,β-메틸렌-ATP) 또는 완충액을 첨가하고, 50 μL의 최종 분석 부피를 생성하고, 추가로 280 초 동안 데이터 샘플링을 함으로써 종결시켰다. 전체 실험 동안, 형광 방출은 520-545 nm의 방출 파장을 이용하여 필터를 사용하여 보드 CCD 카메라에서 FLIPR에 의해 판독하였다. 이는 pIC50을 생성하였으며, 이는 엑셀핏을 이용하여 활성 베이스로 계산하였다. 힐 계수 및 억제율 (%)을 또한 결정할 수 있었다.

상기 방법을 이용하여 수득한 IC₅₀을 표 1에 나타냈다.

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달리 나타내지 않으면, 본 특허를 읽을 때 하기 정의를 이용하여야 한다.

일반적으로 본 특허에서 사용되는 화학적 명명법은 문헌[Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F, and H, Pergamon Press, Oxford, 1979]에 기술된 예 및 규칙을 따른다.

"제약상 허용되는"이라는 용어는 견실한 의학적 판단에 따라 사용하기에 적절한 모이어티 (예를 들어, 염, 투여 형태, 담체, 희석제 또는 부형제)를 특성화하기 위하여 사용된다. 일반적으로, 제약상 허용되는 모이어티는 이 모이어티가 미칠 수 있는 임의의 유해한 영향보다 더 큰 하나 이상의 이득을 갖는다. 유해한 영향은 예를 들어 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 및 기타 문제점 및 합병증을 포함할 수 있다.

"d"는 이중선을 의미한다.

"DCM"은 디클로로메탄을 의미한다.

"dd"는 이중피크의 이중체를 의미한다.

"DMEA"는 디메틸에틸아민을 의미한다.

"DMF"는 N,N-디메틸 포름아미드를 의미한다.

"DMSO-d₆"은 디메틸술폭시드-d ₆ 을 의미한다.

"DMT-MM"은 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드를 의미한다.

"ESI"는 전기분무 이온화를 의미한다.

"Et"는 에틸을 의미한다.

"EtOAc"는 에틸 아세테이트를 의미한다.

"EtOH"는 에탄올을 의미한다.

"Ex"는 실시예를 의미한다.

"g"는 그램을 의미한다.

"hr"은 시간을 의미한다.

"¹H NMR"은 양성자 핵 자기 공명을 의미한다.

"HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미한다.

"HRMS"는 고해상도 질량 분광측정법을 의미한다.

"L"은 리터를 의미한다.

"LCMS"는 액체 크로마토그래피/질량 분광분석법을 의미한다.

"m"은 다중선을 의미한다.

"M"은 몰랄을 의미한다.

"mL"은 밀리리터를 의미한다.

"Me"는 메틸을 의미한다.

"MeCN"은 아세토니트릴을 의미한다.

"MeOH"는 메탄올을 의미한다.

"mg"는 밀리그램을 의미한다.

"MHz"는 메가헤르츠를 의미한다.

"min"은 분을 의미한다.

"mmol"은 밀리몰을 의미한다.

"mol"은 몰을 의미한다.

"MS"는 질량 분광법을 의미한다.

"MTBE"는 메틸 tert-부틸 에테르를 의미한다.

"N"은 노르말을 의미한다.

"ppm"은 백만분율을 의미한다.

"Pr"은 프로필을 의미한다.

"q"는 사중선을 의미한다.

"qt"는 오중선을 의미한다.

"R_t"는 체류 시간을 의미한다 (HPLC).

"s"는 단일피크를 의미한다.

"SFC"는 초임계 유체 크로마토그래피를 의미한다.

"t"는 삼중선을 의미한다.

"TFA"는 트리플루오로아세트산을 의미한다.

"TLC"는 박층 크로마토그래피를 의미한다.

"TMEDA"는 N,N,N',N'-테트라메틸-1,2-에틸렌디아민을 의미한다.

"UV"는 자외광을 의미한다.

"vol"은 부피를 의미한다.

단수형으로 된 언급은 복수형을 또한 포함할 수 있다. 예를 들어, 단수형 ("a" 및 "an")은 하나 또는 하나 초과를 나타낼 수 있다.

본 특허 (특허청구범위를 포함함)에서 "포함하는", "포함하다" 및 "포함하고 있는"이라는 용어는 배타적이라기보다는 오히려 내포적인 것으로 해석되어야 한다. 이러한 해석은 이들 용어가 미국 특허법 하에 주어진 해석과 동일한 것으로 의도된다.

예시적인 실시양태의 이 설명은 단지 당업계의 다른 숙련자에게 본 발명, 그의 원리, 및 그의 실제 응용을 알려주어서 당업계의 다른 숙련자가 다수의 형태의 본 발명을 채용 및 적용할 수 있게 하고자 하는 것이며, 그 이유는 이것이 특정 용도의 요건에 최상으로 적합할 수 있기 때문이다. 따라서, 본 발명은 상기 실시양태에 한정되는 것은 아니며, 다양하게 변형될 수 있다.

Claims

하기에 상응하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
<화학식 I>
제1항에 있어서, 하기 화학식 II에 상응하는 화합물 또는 그의 염.
<화학식 II>
제1항에 있어서, 하기 화학식 III에 상응하는 화합물 또는 그의 염.
<화학식 III>
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
담체, 희석제 또는 부형제
를 포함하는 제약 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염; 및
화합물 또는 염을 동물 환자에게 투여하기 위한 장치;
화합물 또는 염을 동물 환자에게 투여하는 것에 대한 설명서; 담체, 희석제 또는 부형제; 또는 상기 화합물 또는 염 이외의 제약 활성 성분
을 포함하는 키트.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
동물에서 P2X3 활성과 관련된 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
동물에서 P2X2/3 활성과 관련된 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
동물에서 통증을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
동물에서 요로 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 동물이 포유동물인 용도.
제11항에 있어서, 포유동물이 인간인 용도.
P2X3 활성과 관련된 장애의 치료를 필요로 하는 동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에서 P2X3 활성과 관련된 장애를 치료하는 방법.
P2X2/3 활성과 관련된 장애의 치료를 필요로 하는 동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에서 P2X2/3 활성과 관련된 장애를 치료하는 방법.
통증 치료를 필요로 하는 동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에서 통증을 치료하는 방법.
요로 장애의 치료를 필요로 하는 동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에서 요로 장애를 치료하는 방법.
제16항에 있어서, 요로 장애가 과민성 방광을 포함하는 것인 방법.
제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 동물이 포유동물인 방법.
제18항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.