CN114478508A - 一种苯并咪唑化合物的结晶形式 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种苯并咪唑化合物的结晶形式。具体而言，提供了化合物(S)‑2‑((2‑(2,6‑二氟‑4‑(甲基氨甲酰基)苯基)‑5‑甲基‑1H‑苯并[d]咪唑‑1‑基)甲基)吗啉‑4‑羧酸甲酯结晶形式及其制备方法。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种苯并咪唑化合物的结晶形式。
背景技术
P2X嘌呤受体是被细胞外三磷酸腺苷(ATP)激活的离子通道家族。嘌呤受体牵涉在多种生物功能中，尤其是与疼痛敏感性相关的那些功能中。P2X3受体亚型是该家族的成员，其最初克隆自大鼠背根神经节。在特异性的与伤害信息有关的中小直径神经元中均发现有P2X3受体的高度表达。P2X3受体也参与一些非伤害性感觉的传递。
当机体受到伤害或神经损伤后释放大量ATP，激活突触前膜P2X3受体，引起大量Ca2+内流，细胞内钙浓度增加激活蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)、蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)，使得PKA、PKC磷酸化，同时促进了谷氨酸释放，进一步激活NMDA受体，导致兴奋性突触后电流的产生，引起中枢敏感化。许多研究表明，P2X3受体表达上调可导致痛敏形成，参与疼痛的信号传递。
CN102741245报道了一种P2X3受体拮抗剂(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯
通常，无定型的药物产品没有规则的晶型结构，往往伴有产物稳定性较差，析晶较细，过滤较难，易结块，流动性差等缺陷。考虑固体药物晶型及其稳定性在临床治疗中的重要性。近期CFDA在药物审评过程中也越来越重视药物晶型的研究，2021年10月8日公开就《化学仿制药晶型研究技术指导原则》进行征求意见，并阐述如下观点：多晶型现象是指同一化学结构分子因存在多种不同的排列形式和分子构象而形成不同晶型的现象。原料药的不同晶型可具有不同的物理和化学性质，可能对原料药及制剂的稳定性、制剂的生产工艺、溶出度及生物利用度等产生影响，进而可能影响药物的安全性、有效性和质量可控性，所以研究原料药的多晶型现象以及晶型可能对药物全生命周期各环节产生的影响，是保证药物质量的核心内容和关键环节，对化学仿制药的研发具有重大意义。
发明内容
本发明提供了化合物(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯的晶型C1，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在7.63、13.2、14.13、15.34、21.05、21.95和26.05处有特征峰。
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在另一些实施方案中，所述晶型C1以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
在另一些实施方案中，所述2θ角误差范围为±0.20。
本发明另一方面还提供制备前述晶型C1的方法，所述方法包括：将化合物(S)-2-((2-(2,6-二氟4-(甲基氨甲酰基)苯基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯与溶剂混合，搅拌溶解或加热溶解，(b)析晶；所述溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲醇、氯仿、甲基异丁酮、2-丁酮、乙酸乙酯或乙醇中的一种或多种。
在一些实施方案，所述溶剂选自四氢呋喃和甲基叔丁基醚。在一些实施方案，所述溶剂选自50％甲醇/氯仿和甲基异丁基酮。在一些实施方案，所述溶剂选自2-丁酮。在一些实施方案，所述溶剂选自50％乙酸乙酯/乙醇。
在另一些实施方案中，制备前述晶型C1的方法包括将化合物(S)-2-((2-(2,6-二氟4-(甲基氨甲酰基)苯基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯与50％乙酸乙酯/乙醇溶剂混合，搅拌溶解或加热溶解，(b)挥发析晶。
另一方面，在一些实施方案，溶剂所用体积(ml)为化合物(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯重量的1-50倍，具体1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50倍或任意两数之间值。
本发明析晶方式包括但不限于搅拌析晶、静止析晶或挥发析晶。在一些实施方案中，所述析晶为搅拌析晶。在一些实施方案中，所述析晶为静止析晶。本发明所述的制备方法还包括离心(过滤)、洗涤或干燥步骤。在另一些实施方案中，所述干燥优选减压干燥，压强＜-0.08MPa。
本发明还提供了一种药物组合物，其含有前述晶型C1或由前述方法制备的晶型C1，和任选自药学上可接受的赋形剂中的药用辅料。
本发明还提供了一种药物组合物，其由前述的晶型C1和任选药学上可接受的赋形剂制备而成。
本发明还提供了一种药物组合物的制备方法，包括将前述晶型C1或由前述方法制备的晶型C1与药学上可接受的赋形剂混合的步骤。
本发明还提供了前述的晶型C1或由前述方法制备的晶型C1或由前述组合物在制备用于治疗或预防与P2X3活性相关的疾病的药物中的用途。
本发明还提供了前述的晶型C1或由前述方法制备的晶型C1或由前述组合物在制备用于治疗或预防类疼痛、泌尿道疾病或咳嗽的药物中的用途。
本发明所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度；每个特征峰2θ的误差范围为±0.20，具体为-0.20、-0.19、-0.18、-0.17、-0.16、-0.15、-0.14、-0.13、-0.12、-0.11、-0.10、-0.09、-0.08、-0.07、-0.06、-0.05、-0.04、-0.03、-0.02、-0.01、0.00、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20。
化合物A：(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯。其制备方法参照CN102741245中方法，并相关内容引用本发明以示说明。
本发明中实验所用仪器的测试条件：
1、差示扫描量热仪(Differential Scanning Calorimeter,DSC)
仪器型号：Mettler Toledo DSC 3+STARe System
吹扫气：氮气；氮气吹扫速度：50mL/min
升温速率：10.0℃/min
温度范围：25-250℃
2、X-射线粉末衍射谱(X-ray Powder Diffraction,XRPD)
仪器型号：BRUKER D8 Discover X-射线粉末衍射仪
射线：单色Cu-Kα射线(λ＝1.5406)
扫描方式：θ/2θ，扫描范围(2θ范围)：3～50°
电压：40kV，电流：40mA
3、热重分析仪(Thermogravimetric Analysis，TGA)
仪器型号：Mettler Toledo TGA2
吹扫气：氮气；氮气吹扫速度：50mL/min
升温速率：10.0℃/min
温度范围：30-350℃
附图说明
图1：化合物的晶型C1的XRPD图谱。
图2：化合物的晶型C2的XRPD图谱。
图3：化合物的晶型C3的XRPD图谱。
具体实施方式
以下将结合实施例或实验例更详细地解释本发明，本发明中的实施例或实验例仅用于说明本发明中的技术方案，并非限定本发明中的实质和范围。
实施例1：晶型C1制备
称取化合物A140mg，溶于0.09ml四氢呋喃，过滤加入0.1ml甲基叔丁基醚，搅拌析晶，过滤，离心后固体真空干燥，经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为晶型C1，XRPD谱图如图1，其特征峰位置如表1所示。TGA谱图显示，30℃-70℃失重0.89％。
表1
| 峰序号 | 2θ值[°或度] | 相对强度％ |
| 1 | 7.63 | 100.00 |
| 2 | 8.94 | 2.15 |
| 3 | 13.20 | 7.14 |
| 4 | 14.13 | 8.32 |
| 5 | 15.34 | 18.90 |
| 6 | 21.05 | 88.03 |
| 7 | 21.95 | 9.80 |
| 8 | 23.24 | 6.62 |
| 9 | 26.05 | 34.91 |
| 10 | 26.64 | 3.93 |
| 11 | 28.63 | 19.84 |
| 12 | 31.14 | 2.34 |
| 13 | 32.41 | 2.91 |
实施例2：晶型C1制备
称取化合物A2mg，溶于0.09ml50％甲醇/氯仿，过滤加入0.1ml甲基异丁基酮，搅拌析出固体离心、干燥，得到标题产物。
实施例3：晶型C1制备
称取化合物A5mg，溶于1ml2-丁酮，于50℃下搅拌至溶清，趁热过滤冷却至4℃，析出固体离心即为标题产物。
实施例4：晶型C1制备
称取化合物A5mg，加入1m50％乙酸乙酯/乙醇，过滤，挥发析晶，所得固体即为目标晶型。
实施例5：晶型C2的制备
称取化合物A约5.4mg，溶于0.09ml50％甲醇/氯仿，过滤，加入0.1ml正庚烷，搅拌析出固体。经X-射线粉末衍射检测，XRPD谱图如图2，其特征峰位置如表2所示。
表2
实施例6：晶型C2的制备
称取化合物A约5mg，溶于1ml50％乙腈/甲醇，于50℃下搅拌至溶清，趁热过滤冷却至4℃，析出固体离心即为标题产物。
实施例7：晶型C2的制备
称取化合物A约5mg，加入1ml50％甲醇/乙腈，过滤后滤液挥发所得固体即为目标晶型。
实施例8：晶型C3的制备
称取化合物A10mg，加入5ml三氯甲烷溶解，过滤，挥发析晶，得到标题产物。经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为晶型C3，(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯谱图如图3，其特征峰位置如表3所示。
表3
测试例1：影响因素稳定性研究：
将不同种类晶型敞口平摊放置，分别考察在光照(4500Lux)、高温(40℃、60℃)、高湿(RH 75％、RH92.5％)条件下样品的稳定性，取样考察期为1个月。
表4
实验表明：晶型C1各条件下物理和化学稳定性良好，相应地，晶型C2和C3在高湿条件下会发生转晶，且4500Lux条件下稳定稍差。
Claims (9)
1.化合物(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基氨甲酰基)苯基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯的晶型C1，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在7.63、13.2、14.13、15.34、21.05、21.95和26.05处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的晶型C1，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在7.63、8.94、13.2、14.13、15.34、21.05、21.95、23.24和26.05处有特征峰。
3.根据权利要求1所述的晶型C1，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在7.63、8.94、13.2、14.13、15.34、21.05、21.95、23.24、26.05、26.64、28.63、31.14和32.41处有特征峰。
4.根据权利要求1所述的晶型C1，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图如图1所示。
5.如权利要求1-3任一项所述的晶型C1，其特征在于，所述2θ角误差范围为±0.20。
6.制备权利要求1-4任一项所述的晶型C1的方法，包括：将化合物(S)-2-((2-(2,6-二氟4-(甲基氨甲酰基)苯基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)吗啉-4-羧酸甲酯与溶剂混合，搅拌溶解或加热溶解，(b)析晶；所述溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲醇、氯仿、甲基异丁酮、2-丁酮、乙酸乙酯或乙醇中的一种或多种。
7.一种药物组合物，含有权利要求1-5任一项所述的晶型C1或由权利要求6所述方法制备得到的晶型C1，和任选自药学上可接受的赋形剂。
8.一种药物组合物的制备方法，包括将权利要求1-5任一项所述的晶型或由权利要求6所述方法制备得到的晶型与药学上可接受的赋形剂混合的步骤。
9.权利要求1-5任一项所述的晶型C1或由权利要求6所述的方法制备得到晶型C1或权利要求7所述组合物在制备用于治疗或预防疼痛、泌尿道疾病或咳嗽的药物中的用途。
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| CN102741245A (zh) * | 2009-11-18 | 2012-10-17 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 苯并咪唑化合物及其用途 |
| WO2012158117A1 (en) * | 2011-05-17 | 2012-11-22 | Astrazeneca Ab | Combination therapies for treating pain |
| CN108904507A (zh) * | 2018-02-11 | 2018-11-30 | 赖英杰 | P2x3受体调节剂苯并咪唑化合物在制备抗呼吸疾病药物中的应用 |
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2021
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