CN113527321B - 一种三氟甲基吡唑并七元环化合物、晶体结构和制备方法 - Google Patents
一种三氟甲基吡唑并七元环化合物、晶体结构和制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种三氟甲基吡唑并七元环化合物及其晶体结构和制备方法，属于有机及药物合成技术领域。本发明提供了一种新的三氟甲基吡唑并七元环化合物及其晶体，以及其制备方法，所述的化合物及晶体的稳定性好，适合作为药物制备的原料，同时本发明为探索其微观结构与药效的关系提供了数据支持，并为其合成小分子化合物提供了一定的依据。
Description
技术领域
本发明涉及有机及药物合成技术领域，具体涉及一种三氟甲基吡唑并七 元环化合物及其晶体结构和制备方法。
背景技术
三氟甲基(trifluoromethyl)，有机氟化合物的官能团，化学式为-CF3，为 氟原子取代甲基(-CH3)上的所有氢原子而成，聚集高电负性，介于在氟和 氯之间。三氟甲基是一类重要的化学基团，因其有非常强的吸电作用，将其 引入生物活性分子上，能够使生物活性分子的脂溶性、代谢稳定性、生物利 用度等生物活性等大幅度增强，是药物中重要的结构基团。早在1928年， Lehmann等人就发表了其对一些简单三氟甲基有机化合物生物活性的检测结 果(Lehmann,F.,Arch.Exptl.Path.Pharmakol.,130,250(1928)；C.A.,22, 2993(1928).)，发现三氟甲基苯、间硝基三氟甲基苯、间三氟甲基苯甲酸和间 三氟甲基苯胺等化合物可对青蛙的中枢神经系统造成影响；间硝基三氟甲基 苯、间三氟甲基苯甲酸作为兴奋剂效果显著，而与之相反的是，间三氟甲基 苯胺的麻醉作用起效快、持续时间长，可作为镇静剂使用。随着技术的发展， 逐步发现三氟甲基可应用于肿瘤、感染性疾病、心脑血管疾病、神经系统疾 病、精神障碍、内分泌和代谢疾病、消化系统疾病、泌尿生殖系统疾病、肌肉骨骼、结缔组织疾病、眼病疾病和皮肤病等领域。例如抗炎药：塞莱昔布 (Celecoxib)、乌芬那酯(Ufenamate)；抗精神失常药物：盐酸三氟丙嗪 (TriflupromazineHydrochloride)、盐酸氟哌噻吨(Flupenthixol Hydrochloride)、
杂环化合物广泛存在于天然产物、合成药物中，目前临床上使用的90％ 以上的药物为杂环化合物，其中吡唑衍生物是一类非常重要的含氮杂环化合 物，具有广泛的生物活性，在制药工业中具有广泛的应用。吡唑母核是众多 药物中的基本结构之一，如抗炎药塞莱昔布(Celecoxib)、解热镇痛药安替比 林(Antipyrine)、自由基清除剂依达拉奉(Edaravone)、抗肿瘤药、抗病毒药 吡唑霉素(Pyrazofurin)、抗菌药磺胺苯吡唑(Sulfaphenazolum)、蛋白同化类 固醇类药司坦唑醇(Stanozolol)、中枢抑制药唑吡坦(Zolpidem)等都是含有 吡唑结构单元的药物。除此之外，七元含氧杂环在药物应用中也有着潜在的 应用价值。专利CN111440181A即公开了一种含喹啉结构的二吡唑并七元氧 杂环类化合物及其合成方法。
物质在结晶时，由于受温度、溶剂、酸碱度、离子等因素的影响，使分 子或者原子在晶格空间排列不同，从而形成不同的晶体结构，造成药物的多 晶现象，不同的晶型其性状、稳定性、溶解性、生物活性和生物利用度等存 在显著的差异，这是影响药物质量与临床疗效的一个重要因素之一。因此， 探索药物的微观结构以及对应的溶解性和稳定性等性能关系具有非常重要的 意义。
因此，亟需发现并进一步制备含有生物活性的三氟甲基的吡唑基并含氧 七元杂环的新的化合物。
发明内容
针对上述不足，本发明提供了一种三氟甲基吡唑并七元环化合物及其晶 体结构和制备方法。所述的化合物具有多种重要的生物活性和药物活性，具 有广泛的应用前景。
为了实现上述发明目的，本发明的技术方案如下：
一方面，本发明提供了一种三氟甲基吡唑并七元环化合物，所述的化合物的分子式 为C23H19F3N2O3，结构简式如下式Ⅰ：
另一方面，本发明提供了一种药物组合物，所述的药物组合物含有上述 治疗有效量的式Ⅰ化合物，以及余量的药学上可接受的载体。
又一方面，本发明提供了上述式Ⅰ化合物的制备方法，所述的制备方法 的反应方程式如下：
具体地，所述的制备方法包括以下步骤：
(1)取5,5,5-三氟-2,4-二氧代戊酸乙酯底物1和苯肼2，以醋酸为溶剂， 加热回流，反应结束后，冷却至室温，析晶，过滤，石油醚洗涤，乙醇重结 晶得化合物3；
(2)将化合物3中加入苯甲醛4，油浴加热反应，薄层跟踪，待反应结 束后，冷却至室温，加入适量石油醚，研碎固体，过滤，得化合物5；
(3)将化合物5中加入化合物6和K2CO3，以乙腈为溶剂，室温下反应， TLC监测反应完全后，浓缩除去乙腈，300-400硅胶柱层析，石油醚：乙酸乙 酯＝40：1洗脱，合并洗脱液，浓缩除去溶剂，即得到式Ⅰ终产物。
进一步具体地，步骤(1)中所述的底物1和苯肼2的摩尔比为1:0.5-2， 优选为1:1；加热反应温度为110-130℃，优选为120℃；反应时间为6-9h。
进一步具体地，步骤(2)中所述的化合物3和苯甲醛4的摩尔比为1:1-1.5， 优选为1:1.2；加热反应温度为150-170℃，优选为160℃；反应时间为4-6h。
进一步具体地，步骤(3)中所述的化合物5、化合物6和K2CO3的摩尔 比为1:1-2:1-2，优选为1:1.5:1.5；所述的室温为25-35℃；反应时间为20-40min， 优选为30min。
具体地，参与上述反应步骤的化合物为化学纯。
又一方面，本发明提供了上述式Ⅰ化合物的晶体，所述的晶体属于三斜 晶系，空间群为P-1，晶胞参数为
α＝78.081(2)°，β＝73.913(2)°，γ＝89.579(2)°，
具体地，所述的晶体的熔点为155-158℃。
具体地，所述的式Ⅰ化合物的分子结构中，不共面的七元环与五元吡唑 并合，C7-C12苯环、C15-C20苯环与吡唑环的平面分别形成23.951°和76.847° 的夹角；每个分子通过C-F·H-C赝氢键形成一维链结构，相邻的一维链通过 C-H·O氢键弱作用形成的二位层结构；进一步通过芳环堆积形成三维超分子 结构。
又一方面，本发明提供了上述式Ⅰ化合物晶体的制备方法，所述的制备 方法包括以下步骤：采用挥发化合物饱和溶液法进行式Ⅰ化合物晶体的制备， 取式Ⅰ化合物，加入适量有机溶剂溶解，形成澄清的溶液，静止，待自然挥 发后，得到透明无色晶体。
具体地，所述的有机溶剂为乙酸乙酯、干燥石油醚、甲醇、乙醇、四氢 呋喃、丙酮和二氯甲烷中的一种或多种混合溶液。
具体地，所述的自然挥发的温度为20-40℃。
具体地，参与上述制备方法步骤的化合物为化学纯。
又一方面，本发明提供了一种药物组合物，所述的药物组合物含有上述 治疗有效量的式Ⅰ化合物的晶体，以及余量的药学上可接受的载体。
又一方面，本发明提供了上述式Ⅰ化合物，式Ⅰ化合物晶体和/或上述药 物组合物在制备治疗和/或预防由革兰氏阳性菌导致的感染疾病的药物中的应 用。
具体地，所述的由革兰阳性菌导致的感染疾病包括但不限于化脓感染、 肺炎、腹泻、腹胀、便秘等疾病。
与现有技术相比，本发明的积极和有益效果在于：
(1)本发明提供了一种三氟甲基吡唑并七元环新的化合物及其晶体结构， 为探索微观结构与药效的关系提供数据支持。
(2)本发明提供了上述三氟甲基吡唑并七元环新的化合物及其晶体的制 备方法，为合成小分子化合物提供了一定的依据。
(3)本发明所述的三氟甲基吡唑并七元环新的化合物及其晶体的稳定性 好，适合作为药物制备的原料。
附图说明
图1为式Ⅰ化合物的分子结构图，该图未显示氢原子。
图2为式Ⅰ化合物的三维堆积图。
图3为式Ⅰ化合物的热重测试图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明作进一步详细的阐述，下述实施例不用 于限制本发明，仅用于说明本发明。以下实施例中所使用的实验方法如无特 殊说明，实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，下述实 施例中所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1式Ⅰ化合物的制备
取2.12g(10mmol)的5,5,5-三氟-2,4-二氧代戊酸乙酯底物1和1.10g (10mmol)的苯肼2，醋酸10mL，加热，120℃回流反应6h，待反应结束后， 冷却至室温，析晶，过滤，石油醚洗涤，乙醇重结晶即得中间体化合物3 1.38g (60％)；取1.38g(6mmol)的化合物3，加入0.74mL(7.2mmol)苯甲醛4， 油浴加热160℃下反应6h，薄层跟踪，待反应完全后，冷却至室温，加入5mL 石油醚，研碎固体，过滤，重结晶即得化合物5 1.14g(60％)；取0.96g(3mol)化合物5中加入1.14g(4.5mmol)化合物6和0.63g(4.5mmol)的K2CO3， 乙腈2mL、室温下搅拌30min，TLC监测反应完全后，浓缩除去乙腈，300-400 硅胶柱层析，石油醚：乙酸乙酯＝40：1洗脱，合并洗脱液，浓缩除去溶剂， 即得到1.08g(收率85％)式Ⅰ终产物。
实施例2式Ⅰ化合物晶体的制备
采用挥发化合物饱和溶液法制得，具体制备步骤为：取0.43g(约1mmol) 式Ⅰ化合物溶解在1mL乙酸乙酯溶解，再加入5mL干燥石油醚，得到无色透 明溶液，然后在室温下(20-40℃)静止，待自然挥发，杯底产生无色透明的 块状单晶，即为所述的三氟甲基吡唑并七元环新的化合物的晶体。
将目标产物晶体进行X-射线衍射数据的测定，在Bruker smart Apex CCD II面探单晶衍射仪上，用MoK射线
以ω扫描方式共收集配 合物X-射线衍射数据。衍射强度数据经Lp因子和经验吸收校正。全部非氢 原子和氢原子采用直接法获得，非氢原子坐标及其各向异性温度因子采用全 矩阵最小二乘法修正，计算工作在PC机上用OLEX程序包完成，主要晶体学 数据见下表1所示，其分子结构图和三维堆积图详见附图1和附图2。
表1配位物晶体学参数表
分子式C23H19F3N2O3
a)R1＝Σ(|Fo|–|Fc|)/∑|Fo|,wR2＝[Σw(Fo 2–Fc 2)2/Σw(Fo 2)2]1/2
b)w＝[2(Fo 2)+(AP)2+BP]–1withP＝(Fo 2+2Fc 2)/3。
经测试分析，结果显示该无色块状晶体的分子式为C23H19F3N2O3
由图1可知，所述的化合物的分子结构图中，不共面的七元环与五元吡 唑并合，C7-C12苯环、C15-C20苯环与吡唑环的平面分别形成23.951°和76.847° 的夹角；每个分子通过C-F·H-C赝氢键形成一维链结构，相邻的一维链通过 C-H·O氢键弱作用形成的二位层结构，最后，通过芳环堆积形成三维超分子 结构。
热重实验在瑞士梅特勒公司的TGA/SDTA 851e热重分析仪上进行，测定 条件为空气气氛，温度范围25-500℃，氧化铝坩埚，参比物α–Al2O3，升温速 率为10℃/min，其熔点(TG)为155-158℃。
实施例3引湿性考察
采用中华人民共和国药典2020版第四部指导原则9103药物引湿性试验 指导原则，测定结果如下表2所示。
表2引湿性考察
| 用时(天) | 0 | 5 | 10 | 15 |
| 化合物引湿增重 | 0.9％ | 1.1％ | 1.1％ | 1.1％ |
上表结果表明，本发明的晶体在相对湿度为80％±2％的潮湿环境下，室 温放置15天，其引湿增重不明显，说明本发明晶型能够有效避免化合物吸湿 潮解。
实施例4活性检测
测试方法采用纸片扩散法(K-B法)，将0.6cm的灭菌滤纸片充分浸泡含 有定量本发明产物的DMSO溶液后，将纸片贴在已接种的待检菌的琼脂平板 培养基上，将培养皿于37℃微需氧环境倒置培养24h观察抑菌圈情况，测定 抑菌圈的大小，根据纸片扩散法抑菌结果。依据标准《全国临床检验操作规 程》抑菌圈直径>20mm为极敏，15-20mm为高敏，10-15mm为中敏，<10mm 为低敏，无抑菌圈则不敏感。检测结果详见下表3。由表3结果可知，本发明产物对临床标准菌株革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌ATCC25923和枯草芽孢杆 菌ATCC6633有不同程度的抑制作用，且随着样品浓度的增加，抑菌圈直径 增大，浓度在5mg/mL时对金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌均显示较好的抑 菌效果。
表3抗菌活性测定结果
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详 细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于 本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若 干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范 围应以所附权利要求为准。
Claims (11)
1.一种三氟甲基吡唑并七元环化合物，其特征在于：所述的化合物的分子式为C23H19F3N2O3，结构简式如下式Ⅰ所示：
2.一种药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物含有权利要求1所述的式Ⅰ化合物，以及药学上可接受的载体。
3.一种权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于：所述的制备方法的反应方程式如下：
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的制备方法包括以下步骤：
(1)取5,5,5-三氟-2,4-二氧代戊酸乙酯底物1和苯肼2，以醋酸为溶剂，加热回流，反应结束后，冷却至室温，析晶，过滤，石油醚洗涤，乙醇重结晶得化合物3；
(2)将化合物3中加入苯甲醛4，油浴加热反应，薄层跟踪，待反应结束后，冷却至室温，加入适量石油醚，研碎固体，过滤，得化合物5；
(3)将化合物5中加入化合物6和K2CO3，以乙腈为溶剂，室温下反应，TLC监测反应完全后，浓缩除去乙腈，300-400硅胶柱层析，石油醚：乙酸乙酯＝40：1洗脱，合并洗脱液，浓缩除去溶剂，即得到式Ⅰ终产物。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中所述的底物1和苯肼2的摩尔比为1:0.5-2；加热反应温度为110-130℃；反应时间为6-9h；
步骤(2)中所述的化合物3和苯甲醛4的摩尔比为1:1-1.5；加热反应温度为150-170℃；反应时间为4-6h；
步骤(3)中所述的化合物5、化合物6和K2CO3的摩尔比为1:1-2:1-2；所述的室温为25-35℃；反应时间为20-40min。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中所述的底物1和苯肼2的摩尔比为1:1；加热反应温度为120℃；
步骤(2)中所述的化合物3和苯甲醛4的摩尔比为1:1.2；加热反应温度为160℃；
步骤(3)中所述的化合物5、化合物6和K2CO3的摩尔比为1:1.5:1.5；反应时间为30min。
7.一种权利要求1所述的化合物的晶体，其特征在于：所述的晶体属于三斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数为
α＝78.081(2)°，β＝73.913(2)°，γ＝89.579(2)°，
8.根据权利要求7所述的晶体，其特征在于：所述晶体的分子结构中，不共面的七元环与五元吡唑并合，C7-C12苯环、C15-C20苯环与吡唑环的平面分别形成23.951°和76.847°的夹角；每个分子通过C-F·H-C赝氢键形成一维链结构，相邻的一维链通过C-H·O氢键弱作用形成的二位层结构；进一步通过芳环堆积形成三维超分子结构。
9.一种权利要求7-8任一项所述的晶体的制备方法，其特征在于：所述的制备方法包括以下步骤：采用挥发化合物饱和溶液法进行式Ⅰ化合物晶体的制备，取式Ⅰ化合物，加入适量乙酸乙酯及干燥石油醚溶剂溶解，形成澄清的溶液，静止，待自然挥发后，得到透明无色晶体。
10.一种药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物含有权利要求7-8任一项所述的晶体，以及药学上可接受的载体。
11.权利要求1所述的化合物、权利要求2所述的药物组合物、权利要求7-8任一项所述的晶体和/或权利要求10所述的药物组合物在制备治疗和/或预防由革兰氏阳性菌导致的感染疾病的药物中的应用。
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