CN111620879A - Pf-06651600马来酸盐，晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了PF‑06651600马来酸盐，晶型及其制备方法。具体的，本发明涉及PF‑06651600马来酸盐的晶型及其制备方法，所得到的PF‑06651600马来酸盐及其晶型具有很好的稳定性、水溶性、不易吸湿性，便于储存和运输，为提高PF‑06651600成药性并具有更好的储存稳定性提供了可能。

Description

PF-06651600马来酸盐，晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域，具体而言涉及PF-06651600马来酸盐，晶型及其制备方法。
背景技术
PF-06651600，结构式见式(Ⅱ)，是辉瑞公司研究开发的一个高选择性的口服生物利用Janus激酶3(JAK3)抑制剂，代表一种潜在的免疫调节治疗。由于其良好的疗效、安全性和ADME特性，这种JAK3特异性共价抑制剂已被用于斑秃、类风湿关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎的治疗。2018年9月5日，在一项二期研究的积极结果的支持下，FDA授予PF-06651600治疗斑秃的“突破疗法”。
Figure BDA0002539972410000011
近一半的药物分子都是以盐的形式存在和给药的。成盐可改善药物某些不理想的物理化学或者生物药学性质，如改变药物的溶解度或溶出度、降低引湿性、提高稳定性、改变熔点、改善研磨性能、便于制备纯化、提高渗透性等，选择合适的盐型用于药物开发十分有必要。同时，一种盐可能存在多晶型。不同晶型具有不同的熔点、溶解度、溶出性能、化学稳定性、机械稳定性等，这些物理化学性能有时直接影响药物的有效性和加工性能。因此，药物研发中进行全面系统的盐型筛选和晶型筛选，选择最适合开发的盐型及其晶型，是不可忽视的重要研究内容之一。
专利WO2015083028A1中公开了PF-06651600及其衍生物，对于其盐及其晶型未见报道。
Org.Process Res.Dev.2019,23,1872-1880：Process Development and ScaleUp of a Selective JAK3 Covalent Inhibitor PF-06651600，专利WO2020084435A1均报道了PF-06651600游离碱由于稳定性差，溶解度差的原因不适合成药。
Org.Process Res.Dev.2019,23,1872-1880：Process Development and ScaleUp of a Selective JAK3 Covalent Inhibitor PF-06651600，报道了PF-06651600对甲苯磺酸盐的加速稳定性试验考察(相对湿度70％～75％放置7天)，但没有披露具体的数据。
专利WO2020084435A1报道了PF-06651600丙二酸盐、磷酸盐、对甲苯磺酸盐，详细报道了对甲苯磺酸盐晶型的数据以及相对于丙二酸盐、磷酸盐的稳定性的数据比较(相对湿度70％～75％放置7天)，对于丙二酸盐、磷酸盐只报道了制备方法以及稳定性的数据比较(相对湿度70％～75％放置7天)，晶型表征以及其他的理化性质未见报道。
目前PF-06651600在美国，中国进行临床试验的都是片剂。药物的盐型及其晶型理化性质对于固体制剂尤其是片剂的影响最大。
基于上述背景，筛选更多具有优良性质的PF-06651600的盐型及其晶型，对于该化合物的成药性及其工业化生产具有重要意义。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术的不足，提供稳定性好，水溶性高，溶出度高的PF-06651600马来酸盐及其晶型。
本发明一方面提供了一种化合物(-)1-((2S，5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(PF-06651600)与马来酸形成的如式(Ⅰ)所示的盐，
Figure BDA0002539972410000021
其特征在于x＝0.5～2。
所述的盐为结晶形式，以Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，以2θ角度表示在约6.9、7.6、14.5、15.3、16.9、24.5、26.6、27.4度处有衍射峰。；其熔点为：159℃～161℃。
在某个实施方案中，所得到的盐为结晶形式，以Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，以2θ角度表示在以下角度处有衍射峰。
峰编号 2θ角 d值 强度(％)
1 6.909 12.784 100.0
2 7.653 11.543 11.5
3 11.157 7.924 5.2
4 14.514 6.098 22.8
5 15.281 5.794 65.6
6 16.174 5.476 6.7
7 16.902 5.241 35.6
8 17.298 5.122 9.3
9 17.868 4.960 5.3
10 19.634 4.518 7.8
11 20.289 4.373 13.8
12 20.552 4.318 12.1
13 24.542 3.624 13.8
14 26.565 3.353 36.9
15 27.446 3.247 18.3
16 28.880 3.089 9.3
17 35.471 2.529 4.9
18 38.017 2.365 4.2
在晶体学范围内，峰的强度是可以改变的，但晶型的衍射峰位置是无法改变的。峰的位置可能出现细微偏差，由此导致2θ值的误差波动在约±0.2度，本领域技术人员在确认晶体结构的时候，应当考虑该误差范围。
本发明另一方面提供了所述的盐的制备方法包括以下步骤：室温下将PF-06651600、马来酸分别溶于溶剂中，搅拌的条件下，将所得的马来酸的溶液滴加到PF-06651600溶液中，搅拌1～5小时后，析出白色固体，继续搅拌6～8小时，将固体过滤，真空干燥，得到如式(Ⅰ)所示PF-06651600马来酸盐。
优选地，所述溶剂为醇类，更优选地，所述溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇中的一种或一种以上的混合物。
优选地，所述溶剂为酮类，更优选地，所述溶剂选自丙酮、丁酮、甲基乙基酮中的一种或一种以上的混合物。
优选地，所述溶剂为醇类或酮类与水的混合物，所述醇类选自乙醇、甲醇、异丙醇中的一种或一种以上的混合物，所述酮类选自丙酮、丁酮、甲基乙基酮中的一种或一种以上的混合物。
优选地，溶解PF-06651600的溶剂体积为5.0～10.0v/w(v＝所用溶剂的体积，单位ml，w＝PF-06651600的质量，单位g)；溶解马来酸的溶剂体积为15.0～20.0v/w(v＝所用溶剂的体积，单位ml，w＝马来酸的质量，单位g)；
优选地，马来酸的用量为PF-06651600的0.5～3.0摩尔当量。
本发明所述的式(I)的盐可被制成固体制剂，用于斑秃、类风湿关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎的治疗。
附图说明
图1是本发明PF-06651600单马来酸盐晶型的X-射线粉末衍射(XRD)图。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步的说明，但具体的实施方式并不意味着对本发明有任何限制。
检测仪器以及方法：
X-射线粉末衍射(XRD)所使用的仪器为：Bruker D8 Advance X-rayDiffractometer(XRD)
实施例所使用的PF-06651600丙二酸盐、磷酸盐、对甲苯磺酸盐参照专利WO2020084435A1制得。
实施例1PF-06651600单马来酸盐晶型的制备
室温下将PF-06651600(2.00g，7.01mmol)溶于10ml乙醇中，马来酸(0.81g，7.01mmol，1.0摩尔当量)溶于15ml乙醇中，搅拌的条件下，将所得的马来酸的溶液滴加到PF-06651600溶液中，搅拌1小时后，析出白色固体，继续搅拌6小时，将固体过滤，50℃真空干燥过夜，得到白色结晶性粉末2.60g，收率92.6％，实测熔点为：159℃～161℃，HPLC检测马来酸含量为28.93％，为PF-06651600单马来酸盐。
实施例2PF-06651600半马来酸盐晶型的制备
室温下将PF-06651600(2.00g，7.01mmol)溶于10ml乙醇中，马来酸(0.45g，3.85mmol，0.55摩尔当量)溶于8ml乙醇中，搅拌的条件下，将所得的马来酸的溶液滴加到PF-06651600溶液中，搅拌3小时后，析出白色固体，继续搅拌8小时，将固体过滤，50℃真空干燥过夜，得到白色结晶性粉末2.11g，收率87.7％，HPLC检测马来酸含量为16.90％，为PF-06651600半马来酸盐。
实施例3PF-06651600半马来酸盐1水合物的制备
室温下将PF-06651600(2.00g，7.01mmol)溶于10ml乙醇中，马来酸(0.45g，3.85mmol，0.55摩尔当量)溶于乙醇/水混合液(乙醇8ml，水1ml)中，搅拌的条件下，将所得的马来酸的溶液滴加到PF-06651600溶液中，搅拌5小时后，析出白色固体，继续搅拌8小时，将固体过滤，50℃真空干燥过夜，得到白色结晶性粉末2.30g，收率90.8％，HPLC检测马来酸含量为16.06％；卡尔费休水分测定含水量为2.49％，为PF-06651600半马来酸盐1水合物。
实施例4水中溶解度测定
水溶性(按照中国药典要求)，具体操作：称取研成细粉的供试样品，置于25℃一定容量的溶剂中，每隔5min强力震荡30s，观察30min内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒，即视为完全溶解，测量结果见表1。
表1 PF-06651600各晶型盐溶解度
Figure BDA0002539972410000051
溶解性试验表明，本发明的PF-06651600单马来酸盐、PF-06651600半马来酸盐、PF-06651600半马来酸盐1水合物在水中的溶解度较PF-06651600对甲苯磺酸盐、PF-06651600丙二酸盐、PF-06651600磷酸盐具有显著的提高。
实施例5吸湿性考察试验
将供试品分别放入洁净的坩埚中敞口平摊放置，25℃，20％相对湿度条件下，检查其质量增加百分比，若15min内增重小于0.01％，则继续上升10％，最高湿度至80％；若连续15min内增重大于0.01％，则继续保持该湿度至90min，测定结果见表2。
表2 PF-06651600各晶型盐吸湿性
Figure BDA0002539972410000061
结果表明，本发明的PF-06651600单马来酸盐、PF-06651600半马来酸盐、PF-06651600半马来酸盐1水合物的吸湿性明显小于PF-06651600对甲苯磺酸盐、PF-06651600丙二酸盐、PF-06651600磷酸盐。所以本发明的PF-06651600单马来酸盐、PF-06651600半马来酸盐、PF-06651600半马来酸盐1水合物具有显著的进步。
实施例6晶型稳定性考察试验
将PF-06651600各盐晶型放置在室温干燥和室温高湿(70％相对湿度)条件下14天，分别在1天、7天、14天取样检测晶型，检测结果见表3。
表3 PF-06651600各晶型盐晶型稳定性考察
Figure BDA0002539972410000071
结果显示室温高湿(70％相对湿度)条件下14天，本发明的PF-06651600单马来酸盐、PF-06651600半马来酸盐、PF-06651600半马来酸盐1水合物结晶度未变化，PF-06651600对甲苯磺酸盐、PF-06651600丙二酸盐、PF-06651600磷酸盐均有不同程度的降低。
实施例7化学稳定性考察试验
将PF-06651600各盐晶型放置在室温高湿(70％相对湿度)条件下14天，分别在1天、7天、14天取样检测有关物质，检测结果见表4。
表4 PF-06651600各晶型盐化学稳定性考察
Figure BDA0002539972410000081
结果显示室温高湿(70％相对湿度)条件下14天，本发明的PF-06651600单马来酸盐、PF-06651600半马来酸盐、PF-06651600半马来酸盐1水合物化学稳定性均优于PF-06651600对甲苯磺酸盐、PF-06651600丙二酸盐、PF-06651600磷酸盐。

Claims (10)

1.一种化合物(-)1-((2S，5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮与马来酸形成的如式1所示的盐，
Figure FDA0002539972400000011
其中，x＝0.5～2。
2.权利要求1所述的盐，特征为结晶形式，其以Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱中，以2θ角度表示在约6.9、7.6、14.5、15.3、16.9、24.5、26.6、27.4度处有衍射峰。
3.权利要求1或2所述的盐，特征在于其熔点为：159℃～161℃。
4.一种权利要求3所述盐的制备方法，包括以下步骤：室温下将(-)1-((2S，5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮、马来酸分别溶于溶剂中，搅拌的条件下，将所得的马来酸的溶液滴加到(-)1-((2S，5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮溶液中，搅拌1～5小时后，析出白色固体，继续搅拌6～8小时，将固体过滤，真空干燥，得到(-)1-((2S，5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮马来酸盐。
5.权利要求4中所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为醇类，选自乙醇、甲醇、异丙醇中的一种或一种以上的混合物。
6.权利要求4中所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为酮类，选自丙酮、丁酮、甲基乙基酮中的一种或一种以上的混合物。
7.权利要求4中所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为醇类或酮类与水的混合物，所述醇类选自乙醇、甲醇、异丙醇中的一种或一种以上的混合物，所述酮类选自丙酮、丁酮、甲基乙基酮中的一种或一种以上的混合物。
8.权利要求4-7所述的制备方法，其特征在于：溶解(-)1-((2S，5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的溶剂体积为5.0～10.0v/w(v＝所用溶剂的体积，单位ml，w＝(-)1-((2S，5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的质量，单位g)；溶解马来酸的溶剂体积为15.0～20.0v/w(v＝所用溶剂的体积，单位ml，w＝马来酸的质量，单位g)。
9.权利要求4-7所述的制备方法，马来酸的用量为(-)1-((2S，5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的0.5～3.0摩尔当量。
10.权利要求3所述盐在制备治疗斑秃、类风湿关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎药物中的应用。
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