CN117903144A - Pf-06651600的l-谷氨酸盐及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了PF‑06651600 L‑谷氨酸盐及其制备方法。具体的，所得到的PF‑06651600 L‑谷氨酸盐具有很好的稳定性、水溶性、不易吸湿性，便于储存和运输，为提高PF‑06651600的成药性并具有更好的储存稳定性提供了可能。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体而言涉及PF-06651600的L-谷氨酸盐及其制备方法。
背景技术
PF-06651600，结构式见式Ⅱ，是辉瑞公司研究开发的一个高选择性的口服生物利用Janus激酶3(JAK3)抑制剂，代表一种潜在的免疫调节治疗。由于其良好的疗效、安全性和ADME特性，这种JAK3特异性共价抑制剂已被用于斑秃、类风湿关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎的治疗。2018年9月5日，在一项二期研究的积极结果的支持下，FDA授予PF-06651600治疗斑秃的“突破疗法”。
近一半的药物分子都是以盐的形式存在和给药的。成盐可改善药物某些不理想的物理化学或者生物药学性质，如改变药物的溶解度或溶出度、降低引湿性、提高稳定性、改变熔点、改善研磨性能、便于制备纯化、提高渗透性等，选择合适的盐型用于药物开发十分有必要。
专利WO2015083028A1中公开了PF-06651600及其衍生物，对于L-谷氨酸盐未见报道。
文献Org.Process Res.Dev.2019,23,1872-1880；Process Development andScale Up of a Selective JAK3 Covalent Inhibitor PF-06651600以及专利WO2020084435A1均报道了PF-06651600游离碱由于稳定性差，溶解度差的原因不适合成药。
专利WO2020084435A1报道了PF-06651600丙二酸盐、磷酸盐、对甲苯磺酸盐，详细报道了对甲苯磺酸盐晶型的数据以及相对于丙二酸盐、磷酸盐的稳定性的数据比较(相对湿度70％～75％放置7天)，对于丙二酸盐、磷酸盐只报道了制备方法以及稳定性的数据比较(相对湿度70％～75％放置7天)，晶型表征以及其他的理化性质未见报道。
ZL202010545606.9公开了PF-06651600的马来酸盐；ZL202010545607.3以及ZL202010545609.2分别公布了PF-06651600DL-酒石酸盐和PF-06651600L-酒石酸盐，经发明人实验发现，这三件专利申请中公开的盐型与本发明相比，溶解度低，稳定性相对较差。
基于上述背景，筛选更多具有优良性质的PF-06651600的盐型，对于该化合物的成药性及其工业化生产具有重要意义。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术的不足，筛选具有优良性质的PF-06651600的盐型，提供稳定性好、水溶性高、不易吸湿的PF-06651600L-谷氨酸盐及其制备方法。
本发明一方面提供了一种化合物(-)1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮与L-谷氨酸形成的如式Ⅰ所示的盐，
本发明另一方面提供了所述盐的制备方法，包括以下步骤：室温下将(-)1-((2S，5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮、L-谷氨酸分别溶于醇类溶剂或者醇类与水的混合物中，搅拌的条件下，将所得的L-谷氨酸的溶液滴加到(-)1-((2S，5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮溶液中，搅拌1～4小时后，析出白色固体，继续搅拌6～8小时，将固体过滤，真空干燥，得到(-)1-((2S，5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮L-谷氨酸盐；优选地，所述醇类溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇中的一种或一种以上的混合物，进一步优选自乙醇。
优选地，溶解(-)1-((2S，5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的溶剂体积为5.0～8.0v/w，v＝所用溶剂的体积，单位ml，w＝(-)1-((2S，5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的质量，单位g；溶解L-谷氨酸的溶剂体积为20.0～25.0v/w，v＝所用溶剂的体积，单位ml，w＝L-谷氨酸的质量，单位g。
优选地，L-谷氨酸的用量为(-)1-((2S，5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的0.55～1.0摩尔当量。
本发明还提供了所述式(Ⅰ)的盐用于治疗斑秃、类风湿关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎的用途。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步的说明，但具体的实施方式并不意味着对本发明有任何限制。
实施例中所使用的PF-06651600对甲苯磺酸盐、丙二酸盐、磷酸盐，参照专利WO2020084435A1制得；所使用的PF-06651600马来酸盐，参照专利ZL202010545606.9制得；所使用的PF-06651600DL-酒石酸盐参照专利ZL202010545607.3制得；所使用的PF-06651600L-酒石酸盐参照专利ZL202010545609.2制得。
实施例1:PF-06651600单L-谷氨酸盐的制备
室温下将PF-06651600(2.00g,7.01mmol)溶于10ml乙醇中，L-谷氨酸(1.03g,7.01mmol，1.0摩尔当量)溶于25ml乙醇中，搅拌的条件下，将所得的L-谷氨酸的溶液滴加到PF-06651600溶液中，搅拌1小时后，析出白色固体，继续搅拌6小时，将固体过滤，50℃真空干燥过夜，得到白色结晶性粉末2.85g，收率94.1％，HPLC检测L-谷氨酸含量为35.86％，为PF-06651600单L-谷氨酸盐。
实施例2:PF-06651600L-谷氨酸盐的制备
室温下将PF-06651600(2.00g,7.01mmol)溶于10ml乙醇中，L-谷氨酸(0.57g,3.86mmol，0.55摩尔当量)溶于11ml乙醇中，搅拌的条件下，将所得的L-谷氨酸的溶液滴加到PF-06651600溶液中，搅拌2小时后，析出白色固体，继续搅拌8小时，将固体过滤，50℃真空干燥过夜，得到白色结晶性粉末2.26g，收率74.6％，HPLC检测L-谷氨酸含量为34.28％，为PF-06651600单L-谷氨酸盐。
实施例3:PF-06651600L-谷氨酸盐的制备
室温下将PF-06651600(2.00g,7.01mmol)溶于16ml乙醇中，L-谷氨酸(0.57g,3.86mmol，0.55摩尔当量)溶于乙醇/水混合液(乙醇10ml，水1ml)中，搅拌的条件下，将所得的L-谷氨酸的溶液滴加到PF-06651600溶液中，搅拌4小时后，析出白色固体，继续搅拌8小时，将固体过滤，50℃真空干燥过夜，得到白色结晶性粉末2.04g，收率67.33％，HPLC检测L-谷氨酸含量为34.45％，为PF-06651600单L-谷氨酸盐。
实施例4：水中溶解度测定
对实施例1及参照专利制得的PF-06651600各种盐进行水中溶解度测定，具体方法如下：称取研成细粉的供试样品，置于25℃一定容量的溶剂中，每隔5min强力震荡30s，观察30min内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒，即视为完全溶解，测量结果见表1。
表1PF-06651600各种盐溶解度
溶解性试验表明，本发明的PF-06651600单L-谷氨酸在水中的溶解度较PF-06651600对甲苯磺酸盐、丙二酸盐、磷酸盐以及PF-06651600DL-酒石酸盐、L-酒石酸盐、马来酸盐具有显著的提高。
实施例5：吸湿性考察试验
对实施例1及参照专利制得的PF-06651600各种盐进行吸湿性考察试验，具体方法如下：将供试品分别放入洁净的坩埚中敞口平摊放置，25℃，20％相对湿度条件下，检查其质量增加百分比，若15min内增重小于0.01％，则继续上升10％，最高湿度至80％；若连续15min内增重大于0.01％，则继续保持该湿度至90min，测定结果见表2。
表2PF-06651600各种盐吸湿性
结果表明，本发明的PF-06651600单L-谷氨酸盐的吸湿性明显小于PF-06651600对甲苯磺酸盐、丙二酸盐、磷酸盐,相比PF-06651600L-酒石酸盐，DL-酒石酸盐、马来酸盐吸湿性更低。所以本发明的PF-06651600单L-谷氨酸盐具有显著的进步。
实施例6：物理稳定性考察试验
对实施例1及参照专利制得的PF-06651600各种盐进行物理稳定性试验，具体方法如下：将PF-06651600各盐分别放置在室温干燥和室温高湿(70％相对湿度)条件下14天，分别在1天、7天、14天取样检测，检测结果见表3。
表3PF-06651600各盐稳定性考察
结果显示室温高湿(70％相对湿度)条件下14天，本发明的PF-06651600L-谷氨酸盐结晶度未变化，PF-06651600对甲苯磺酸盐、丙二酸盐、磷酸盐，PF-06651600L-酒石酸盐、DL-酒石酸盐、马来酸盐均有不同程度的降低。
实施例7：化学稳定性考察试验
对实施例1及参照专利制得的PF-06651600各种盐进行化学稳定性试验，具体方法如下：将PF-06651600各盐放置在室温高湿(70％相对湿度)条件下14天，分别在1天、7天、14天取样检测有关物质，检测结果见表4。
表4PF-06651600各盐化学稳定性考察
结果显示室温高湿(70％相对湿度)条件下14天，本发明的PF-06651600单L-谷氨酸盐化学稳定性均优于PF-06651600对甲苯磺酸盐、丙二酸盐、磷酸盐、马来酸盐、DL-酒石酸盐、L-酒石酸盐。
Claims (7)
1.一种化合物(-)1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮与L-谷氨酸形成的如式(Ⅰ)所示的盐，
2.权利要求1所述盐的制备方法，包括以下步骤：室温下将(-)1-((2S，5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮、L-谷氨酸分别溶于醇类溶剂或者醇类与水的混合物中，搅拌的条件下，将所得的L-谷氨酸溶液滴加到(-)1-((2S，5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮溶液中，搅拌1～5小时后，析出白色固体，继续搅拌6～8小时，将固体过滤，真空干燥，得到(-)1-((2S，5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮单L-谷氨酸盐。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述醇类溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇中的一种或一种以上的混合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述醇类溶剂选自乙醇。
5.根据权利要求2-4所述的制备方法，其特征在于：溶解(-)1-((2S，5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的溶剂体积为5.0～8v/w，v＝所用溶剂的体积，单位ml，w＝(-)1-((2S，5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的质量，单位g；溶解L-谷氨酸的溶剂体积为20.0～25.0v/w，v＝所用溶剂的体积，单位ml，w＝L-谷氨酸的质量，单位g。
6.根据权利要求2-5所述的制备方法，其特征在于，所述L-谷氨酸的用量为(-)1-((2S，5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的0.55～1.0摩尔当量。
7.权利要求1所述盐在制备治疗斑秃、类风湿关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎药物中的应用。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication |