TW202319052A - 吡嗪類衍生物的晶型及其製備方法 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及吡嗪類衍生物的晶型及其製備方法，具體涉及3,6-二胺基-2,5-雙{N-[(1R)-1-羧基-2-羥基乙基]胺基甲醯基}吡嗪（化合物I）的晶型、特別是晶型A-G及其製備方法。無水物晶型A和C以及一水合物晶型B具有良好的穩定性，尤其是晶型A在光照、高溫、高濕的條件下的穩定性具有明顯優勢。本發明還涉及用於純化化合物I的方法，其包括使化合物I從適當的溶劑中（例如DMSO、NMP、DMF）中形成溶劑合物。

Description

吡嗪類衍生物的晶型及其製備方法
本發明涉及吡嗪類衍生物、特別是化合物3,6-二胺基-2,5-雙{N-[(1R)-1-羧基-2-羥基乙基]胺基甲醯基}吡嗪的晶型及其製備方法。
3,6-二胺基-2,5-雙{N-[(1R)-1-羧基-2-羥基乙基]胺基甲醯基}吡嗪，也稱做「MB-102」，是一種具有優異的光物理性質和其他化學和物理特性的螢光化合物。如專利US 8,155,000、US 8,664,392、US 8,697,033、US 8,722,685、US 8,778,309、US 9,005,581、US 9,114,160、US 9,283,288、US 9,376,399和US 9,480,687所公開的，該化合物已知用於腎功能監測。MB-102正在被開發作為用於即時腎小球濾過率(GFR)測定的螢光劑。當在434 nm激發時，它在556nm處發出強螢光信號。目前人體臨床研究正在進行中。值得注意的是，可以經皮即時測量在患者血流中MB-102的清除速率，從而換算得到患者的腎小球濾過率。
藥用活性成分的晶型結構往往影響到藥物的化學穩定性。結晶條件及儲存條件的不同有可能導致化合物的晶型結構的變化，有時還會伴隨著產生其他形態的晶型。同一種藥物的不同晶型的生物利用度也可能會存在差別；另外，其穩定性、流動性、可壓縮性也可能會不同，這些理化性質對藥物的應用產生一定的影響，從而影響藥物的療效。
尚未發現公開3,6-二胺基-2,5-雙{N-[(1R)-1-羧基-2-羥基乙基]胺基甲醯基}吡嗪的具體晶型的報導。為了滿足3,6-二胺基-2,5-雙{N-[(1R)-1-羧基-2-羥基乙基]胺基甲醯基}吡嗪製劑開發所選用的原料形態，同時滿足工業化生產過程中結晶工藝的再現性和可控性，滿足生產、運輸、儲存的藥用要求，需要開發新的3,6-二胺基-2,5-雙{N-[(1R)-1-羧基-2-羥基乙基]胺基甲醯基}吡嗪晶型及相應的適用於工業化生產的製備方法。
本發明的第一方面提供3,6-二胺基-2,5-雙{N-[(1R)-1-羧基-2-羥基乙基]胺基甲醯基}吡嗪（在下文中稱作「化合物I」）的晶型：
Figure 02_image003
， 包括晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F和晶型G。所述晶型能同時滿足工業化生產過程中結晶工藝的再現性和可控性，以及生產、運輸、儲存的藥用要求等。
本發明的第二方面提供所述晶型A至G的製備方法。
本發明的第三方面提供所述化合物I，其為所述晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F或晶型G的形式。
本發明的第四方面提供藥物組合物，其包含有效量的選自所述晶型A至G中的任一種以及一種或多種藥學上可接受的載體。
本發明的第五方面提供所述晶型A至G中的任一種或所述藥物組合物，其用於腎功能監測，其中所述腎功能檢測是GFR監測，特別是即時GFR檢測。
本發明的第六方面提供所述晶型A至G中的任一種或所述藥物組合物在製備用於腎功能監測的藥物中的用途，其中所述腎功能檢測是GFR監測，特別是即時GFR檢測。
本發明的第七方面提供用於個體的腎功能監測的方法，所述方法包括向所述個體施用有效量的所述晶型A至G中的任一種或所述藥物組合物，其中所述腎功能檢測是GFR監測，特別是即時GFR檢測。
本發明的第八方面提供純化化合物I的方法，所述方法包括使化合物I從適當的溶劑中形成溶劑合物。
以下對本發明進一步解釋說明，應理解，所述用語旨在描述目的，而非限制本發明。 定義
除非另有說明，本文使用的所有技術術語和科學術語均具有與本發明所屬領域技術人員通常所理解的相同的含義。若存在矛盾，則以本文中的定義為准。當以範圍、較佳範圍或者較佳的數值上限及較佳的數值下限的形式表述某個量、濃度或其他值或參數時，應當理解相當於具體揭示了通過將任意一對範圍上限或較佳數值與任意範圍下限或較佳數值結合起來的任何範圍。除非另有說明，本文所列出的數值範圍旨在包括範圍的端點和該範圍內的所有整數和分數(小數)。
術語「約」當與數值變數並用時，通常指該變數的數值和該變數的所有數值在實驗誤差內(例如對於平均值95%的信賴區間內)或在指定數值的±20%、±10%、±5%或±2%的範圍內。
如本文中，在描述XRPD衍射角時所使用的術語「約」是指本領域的普通技術人員認為在所述值的可接受的標準誤差內，例如±0.05、±0.1、±0.2、±0.3、±1、±2或±3等。
術語「包含」或與其同義的類似表述「包括」、「含有」和「具有」等是開放性的，不排除額外的未列舉的元素、步驟或成分。表述「由……組成」排除未指明的任何元素、步驟或成分。術語「基本上由……組成」指範圍限制在指定的元素、步驟或成分，加上任選存在的不會實質上影響所要求保護的主題的基本和新的特徵的元素、步驟或成分。應當理解，術語「包含」、「包括」及類似術語涵蓋術語「基本上由……組成」和「由……組成」。
本文所使用的術語「任選」或「任選地」是指隨後描述的事件或情況可能發生或可能不發生，該描述包括發生所述事件或情況和不發生所述事件或情況。
除非另有說明，本文的百分比、份數等都按重量計。
如本文中所使用，術語「晶型」或「晶體」是指呈現三維排序的任意固體物質，與無定形固體物質相反，其產生具有邊界清楚的峰的特徵性XRPD圖譜。
如本文中所使用，術語「X射線粉末衍射圖譜」或「XRPD圖譜」是指實驗觀察的衍射圖或源於其的參數、資料或值。XRPD圖譜通常由峰位(橫坐標)及/或峰強度(縱坐標)表徵。
如本文中所使用，術語「衍射角」或「2θ」是指基於X射線衍射實驗中設置的以度數(°)表示的峰位，並且通常是在衍射圖譜中的橫坐標單位。如果入射束與某晶格面形成θ角時反射被衍射，則實驗設置需要以2θ角記錄反射束。應當理解，在本文中提到的特定晶型的特定2θ值意圖表示使用本文所述的X射線衍射實驗條件所測量的2θ值(以度數表示)。例如，如本文所述，使用Cu-Kα (Kα1 (Å)：1.5406)單色輻射。本文中的XRPD圖譜較佳在Bruker D8 Advance（Bruker，GER）X射線粉末衍射分析儀上採集，透射模式較佳在Bruker D8 Advance（Bruker，GER）X射線粉末衍射分析儀上採集。
如本文中所使用，對於X射線衍射峰的術語「基本上相同」或「基本上如圖×所示」意指將代表性峰位和強度變化考慮在內。例如，本領域技術人員會理解峰位(2θ)會顯示一些變化，通常多達0.1至0.2度，並且用於測量衍射的儀器也會導致一些變化。另外，本領域技術人員會理解相對峰強度會因儀器間的差異以及結晶性程度、擇優取向、製備的樣品表面以及本領域技術人員已知的其它因素而出現變化。
類似地，如本文中所使用，對於DSC圖譜和TGA圖譜所述的「基本上如圖×所示」也意圖涵蓋本領域技術人員已知的與這些分析技術有關的變化。例如，對於DSC圖譜中邊界清楚的峰，通常會具有多達±0.2°C的變化，對於寬峰甚至更大(例如多達±1°C)。
本申請中的核磁譜圖較佳在Bruker AVANCE-III（Bruker, GER）核磁共振儀上採集，除非另外說明，以DMSO-d6作為溶劑。
本申請中的偏光顯微資料較佳通過Motic BA310Met（Motic，CN）偏光顯微鏡進行採集。
如本文中所使用，術語「良溶劑」意指在其中化合物I能夠溶解或具有相對更高的溶解度的溶劑。如本文中所使用，術語「反溶劑」意指在其中化合物I不溶或基本上不溶或者具有相對更低的溶解度的溶劑。在本文中，術語「良溶劑」和「反溶劑」也可以是相對而言的，不表示化合物I在其中的絕對溶解性。同一溶劑在某些情況下可以作為良溶劑，在其他情況下可以作為反溶劑。例如，水或甲苯在某些情況下，例如在單獨用來溶解化合物I時，可以作為良溶劑，但在某些情況下，例如在與DMF配合使用時，可以作為反溶劑。
如本文中所使用，術語「烷烴類」意指具有1至10個、較佳5至8個碳原子的烷烴，包括但不限於戊烷、正己烷、正庚烷和異辛烷。
如本文中所使用，術語「醇類」意指具有1至10個、較佳1至4個碳原子的醇，特別是具有1-4個碳原子的鏈烷醇，包括但不限於甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇和叔丁醇。
如本文中所使用，術語「醚類」意指具有2至6個碳原子的醚，其包括鏈狀醚類和環狀醚類(例如呋喃類(包括四氫呋喃類)和二氧六環類)，具體包括但不限於乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇甲醚、乙二醇二甲醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃和二氧六環（較佳1,4-二氧六環）。
如本文中所使用，術語「酮類」意指具有2至6個碳原子的酮，包括但不限於丙酮、丁酮、甲乙酮和4-甲基-2-戊酮。
如本文中所使用，術語「酯類」意指具有3至10個碳原子的酯，包括但不限於乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、甲酸乙酯和甲酸丁酯。
如本文中所使用的數值範圍(如「1至10個」)及其子範圍(如「2至10個」、「2至6個」、「3至10個」)等涵蓋所述數值範圍中的任意個(例如1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個或10個)。
如本文中所使用，術語「室溫」是指20°C±5°C。 化合物 I 的晶型
在第一方面，本發明提供化合物I的晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F和晶型G。 晶型 A
在一些實施方案中，所述化合物I的晶型A的XRPD圖譜以最大強度顯示至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個或至少六個衍射角2θ ( o)。
在一些實施方案中，所述化合物I的晶型A的XRPD圖譜包括在約6.7±0.2°、18.2±0.2°、27.4±0.2°及/或28.2±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰。較佳地，所述晶型A的XRPD圖譜還包括在約16.9±0.2°、20.2±0.2°、20.7±0.2°、21.0±0.2°及/或21.8±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰。更佳地，所述晶型A的XRPD圖譜還包括在約14.0±0.2°、15.1±0.2°、17.3±0.2°、19.1±0.2°、19.7±0.2°、20.5±0.2°、22.4±0.2°、23.1±0.2°、24.4±0.2°、24.8±0.2°、26.9±0.2°、28.5±0.2°、29.2±0.2°、30.6±0.2°、30.8±0.2°、32.8±0.2°、33.5±0.2°、34.2±0.2°、41.2±0.2°及/或43.5±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰。
在一些較佳的實施方案中，所述晶型A的XRPD圖譜基本上如圖1所示，更佳如圖1所示。
在一些實施方案中，所述晶型A的吸熱峰的起始溫度為約185 ± 5ºC，較佳為約185 ± 2ºC。較佳地，所述晶型A的DSC圖譜基本上如圖2所示，更佳如圖2所示。
在一些實施方案中，所述晶型A在加熱至約100 ± 5ºC（較佳約100 ± 2ºC）的過程中失重約1.54 %，在約200 ± 5ºC（較佳約200 ± 2ºC）可能開始分解，如使用TGA所測得的。較佳地，所述晶型A的TGA圖譜基本上如圖2所示，更佳如圖2所示。
在一些實施方案中，所述晶型A的NMR圖譜基本上如圖3所示，較佳如圖3所示。所述NMR圖譜顯示未見明顯的有機溶劑特徵峰。
在一些實施方案中，所述晶型A不是溶劑合物，更佳地為無水物。
在一些實施方案中，所述晶型A的PLM圖像基本上如圖5所示，較佳如圖5所示。所述晶型A為片狀顆粒，其粒徑一般小於約20 μm。 晶型 B
在一些實施方案中，所述化合物I的晶型B的XRPD圖譜以最大強度顯示至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個或至少六個衍射角2θ ( o)。
在一些實施方案中，所述化合物I的晶型B的XRPD圖譜包括在約6.9±0.2°、9.5±0.2°、10.0±0.2°及/或19.1±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰。較佳地，所述晶型B的XRPD圖譜還包括在約6.7±0.2°、17.2±0.2°、18.3±0.2°及/或21.0±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰。更佳地，所述晶型B的XRPD圖譜還包括在約14.0±0.2°、15.9±0.2°、20.2±0.2°、21.3±0.2°、21.7±0.2°、22.1±0.2°、24.6±0.2°、26.9±0.2°、27.3±0.2°、27.5±0.2°、28.1±0.2°、29.5±0.2°、31.1±0.2°及/或35.1±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰。
在一些較佳的實施方案中，所述晶型B的XRPD圖譜基本上如圖6所示，更佳如圖6所示。
在一些實施方案中，所述晶型B具有兩個吸熱峰，其起始溫度分別為約72 ± 5ºC和約212 ± 5ºC，較佳為約72 ± 2ºC和約212 ± 2ºC。在一些實施方案中，所述晶型B還具有一個放熱峰，其起始溫度為約215 ºC ± 5ºC，較佳為約215 ºC ± 2ºC。較佳地，所述晶型B的DSC圖譜基本上如圖7所示，更佳如圖7所示。
在一些實施方案中，所述晶型B在加熱至約130 ± 5ºC（較佳約130 ± 2ºC）的過程中失重約3.82 %，在約200 ± 5ºC（較佳約200 ± 2ºC）可能開始發生分解，如使用TGA所測得的。較佳地，所述晶型B的TGA圖譜基本上如圖7所示，更佳如圖7所示。
在一些實施方案中，所述的晶型B的NMR圖譜基本上如圖8所示，較佳如圖8所示。
在一些實施方案中，所述晶型B為一水合物。
在一些實施方案中，所述晶型B的PLM圖像基本上如圖10所示，較佳如圖10所示。所述晶型B為片狀顆粒，其粒徑一般小於約20 μm。 晶型 C
在一些實施方案中，所述化合物I的晶型C的XRPD圖譜以最大強度顯示至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個或至少六個衍射角2θ ( o)。
在一些實施方案中，所述化合物I的晶型C的XRPD圖譜包括在約6.8±0.2°、15.1±0.2°、21.4±0.2°、22.0±0.2°及/或27.6±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰。較佳地，所述晶型C的XRPD圖譜還包括在約20.6±0.2°、21.2±0.2°、26.7±0.2°及/或28.7±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰。較佳地，所述晶型C的XRPD圖譜還包括在約13.6±0.2°、14.7±0.2°、16.2±0.2°、18.0±0.2°、19.1±0.2°、20.0±0.2°、22.7±0.2°、23.3±0.2°、25.0±0.2°、27.1±0.2°、28.0±0.2°、30.2±0.2°、31.5±0.2°、31.9±0.2°、34.6±0.2°、34.8±0.2°、38.8±0.2°、40.0±0.2°及/或41.9±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰。
在一些較佳的實施方案中，所述晶型C的XRPD圖譜基本上如圖11所示，更佳地如圖11所示。
在一些實施方案中，所述晶型C的DSC圖譜基本上如圖12所示，較佳如12所示。所述晶型C在加熱到分解溫度之前沒有明顯的熱流信號，在約210 ± 5ºC（較佳約210 ± 2 ºC）後基線發生明顯偏移。
在一些實施方案中，所述晶型C在加熱至約100 ± 5ºC（較佳約100 ± 2ºC）的過程中失重約0.95 %，在約200 ± 5ºC（較佳約200 ± 2ºC）可能發生分解，如使用TGA所測得的。較佳地，所述晶型C的TGA圖譜基本上如圖12所示，更佳地如圖12所示。
在一些實施方案中，所述晶型C的NMR圖譜基本上如圖13所示，較佳如圖13所示。
在一些實施方案中，所述晶型C不是溶劑合物，更佳地為無水物。
在一些實施方案中，所述晶型C的PLM圖像基本上如圖15所示，較佳如圖15所示。所述晶型C團聚為球形，粒徑一般小於約20 μm。 晶型 D
在一些實施方案中，所述化合物I的晶型D的XRPD圖譜以最大強度顯示至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個或至少六個衍射角2θ ( o)。
在一些實施方案中，所述化合物I的晶型D的XRPD圖譜包括在約9.6±0.2°、17.0±0.2°、19.9±0.2°及/或26.0±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰。較佳地，所述晶型D的XRPD圖譜還包括在約4.4±0.2°、13.4±0.2°、20.2±0.2°、23.3±0.2°、25.1±0.2°、28.4±0.2°及/或29.2±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰。更佳地，所述晶型D的XRPD圖譜還包括在約12.3±0.2°、15.9±0.2°、19.0±0.2°、20.9±0.2°、21.4±0.2°、21.8±0.2°、22.6±0.2°、24.1±0.2°、24.9±0.2°、27.8±0.2°、30.0±0.2°、31.6±0.2°、32.2±0.2°、32.6±0.2°、32.8±0.2°、34.0±0.2°、36.5±0.2°、37.5±0.2°、37.7±0.2°及/或40.1±0.2°衍射角(2θ)處的衍射峰。
在一些較佳的實施方案中，所述晶型D的XRPD圖譜基本上如圖16所示，更佳如圖16所示。
在一些實施方案中，所述晶型D在加熱至約110 ± 5ºC（較佳約110 ± 2ºC）的過程中失重約3.9 %，在約110至約200 ± 5ºC的過程中失重約18.3 %，在約200 ± 5 ºC（較佳約200 ± 2 ºC）後可能開始分解，如使用TGA所測得的。較佳地，所述晶型D的TGA圖譜基本上如圖17所示，更佳如圖17所示。
在一些實施方案中，所述晶型D在加熱至約100 ± 5ºC（較佳約100 ± 2ºC）有對應所述TGA的第一階失重的吸熱信號，在加熱至約168 ± 5ºC（較佳約168 ± 2ºC）有對應所述TGA的第二階失重的吸熱峰。較佳地，所述晶型D的DSC圖譜基本上如圖17所示，更佳如圖17所示。
在一些實施方案中，所述晶型D的NMR圖譜基本上如圖18所示，較佳如圖18所示。
在一些實施方案中，所述晶型D為具有DMSO的溶劑合物，其中化合物I與所述DMSO的化學計量比為約1:1。 晶型 E
在一些實施方案中，所述化合物I的晶型E的XRPD圖譜以最大強度顯示至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個或至少六個衍射角2θ ( o)。
在一些實施方案中，所述化合物I的晶型E的XRPD圖譜包括在約4.2±0.2°、9.6±0.2°、12.8±0.2°、19.1±0.2°及/或27.2±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰。較佳地，所述晶型E的XRPD圖譜還包括在約25.3±0.2°、25.7±0.2°、28.8±0.2°及/或35.7±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰。更佳地，所述晶型E的XRPD圖譜還包括在約12.1±0.2°、17.0±0.2°、17.4±0.2°、17.9±0.2°、19.4±0.2°、20.2±0.2°、21.3±0.2°、21.7±0.2°、21.9±0.2°、23.2±0.2°、26.7±0.2°、27.9±0.2°、29.9±0.2°、30.1±0.2°、31.4±0.2°、32.1±0.2°、35.0±0.2°及/或39.0±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰。
在一些較佳的實施方案中，所述晶型E的XRPD圖譜基本上如圖19所示，更佳地如圖19所示。
在一些實施方案中，所述晶型E在加熱至約100 ± 5ºC（較佳約100 ± 2ºC）的過程中失重約3.3 %，在約100至約180 ± 5ºC的過程中失重約21.0 %，在約210 ± 5ºC（較佳約210 ± 2ºC）可能開始分解，如使用TGA所測得的。較佳地，所述晶型E的TGA圖譜基本上如圖20所示，更佳如圖20所示。
在一些實施方案中，所述晶型E的吸熱峰的起始溫度為約177 ºC ± 5ºC，較佳約177 ± 2ºC。所述吸熱峰對應所述TGA的失重。較佳地，所述晶型E的DSC圖譜基本上如圖20所示，更佳如圖20所示。
在一些實施方案中，所述晶型E的NMR圖譜基本上如圖21所示，較佳如圖21所示。
在一些實施方案中，所述晶型E為具有NMP的溶劑合物，其中化合物I與所述NMP的化學計量比為約1:1。 晶型 F
在一些實施方案中，所述化合物I的晶型F的XRPD圖譜以最大強度顯示至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個或至少六個衍射角2θ ( o)。
在一些實施方案中，所述化合物I的晶型F的XRPD圖譜包括在約5.3±0.2°、7.0±0.2°、9.5±0.2°、19.1±0.2°及/或21.7±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰。較佳地，所述晶型F的XRPD圖譜還包括在約10.0±0.2°、17.2±0.2°、18.5±0.2°、20.4±0.2°及/或21.0±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰。更佳地，所述晶型F的XRPD圖譜還包括在約10.8±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、15.0±0.2°、15.5±0.2°、15.9±0.2°、16.5±0.2°、17.5±0.2°、18.8±0.2°、19.6±0.2°、20.2±0.2°、22.1±0.2°、22.4±0.2°、22.8±0.2°、24.6±0.2°、26.8±0.2°、27.2±0.2°、27.5±0.2°、28.1±0.2°、28.5±0.2°、29.0±0.2°、29.5±0.2°、29.8±0.2°、31.1±0.2°、32.6±0.2°、33.0±0.2°、35.1±0.2°、35.9±0.2°、37.4±0.2°、38.9±0.2°及/或40.9±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰。
在一些較佳的實施方案中，所述晶型F的XRPD圖譜基本上如圖22所示，更佳地如圖22所示。
在一些實施方案中，所述晶型F在加熱至約60 ± 5ºC（較佳約60 ± 2ºC）的過程中失重約1.6 %，在約60至約150 ± 5°C的過程中失重約13.9 %，在約200°C ± 5 ºC（較佳約200 ± 2 ºC）可能開始分解，如使用TGA所測得的。較佳地，所述晶型F的TGA圖譜基本上如圖23所示，更佳如圖23所示。
在一些實施方案中，所述晶型F具有起始溫度為約131°C ± 5ºC，較佳為約131 ± 2ºC的吸熱峰。所述吸熱峰對應脫溶劑。較佳地，所述晶型F的DSC圖譜基本上如圖23所示，更佳如圖23所示。
在一些實施方案中，所述晶型F的NMR圖譜基本上如圖24所示，更佳如圖24所示。
在一些實施方案中，所述晶型F為具有DMF的溶劑合物，其中化合物I與所述DMF的化學計量比為約1:1。 晶型 G
在一些實施方案中，所述化合物I的晶型G的XRPD圖譜以最大強度顯示至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個或至少六個衍射角2θ ( o)。
在一些實施方案中，所述化合物I的晶型G的XRPD圖譜包括在約12.1±0.2°、20.8±0.2°、23.6±0.2°、24.6±0.2°及/或29.1±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰。較佳地，所述晶型G的XRPD圖譜還包括在約15.7±0.2°、21.1±0.2°、23.0±0.2°、23.4±0.2°、28.2±0.2°及/或33.0±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰。更佳地，所述晶型G的XRPD圖譜還包括在約8.1±0.2°、12.9±0.2°、13.3±0.2°、16.3±0.2°、16.8±0.2°、18.2±0.2°、22.2±0.2°、22.9±0.2°、23.9±0.2°、24.4±0.2°、25.5±0.2°、25.9±0.2°、26.1±0.2°、27.0±0.2°、27.5±0.2°、27.7±0.2°、28.0±0.2°、31.2±0.2°、33.3±0.2°、33.5±0.2°、35.7±0.2°、35.9±0.2°、36.3±0.2°、36.6±0.2°、37.5±0.2°、40.5±0.2°、41.3±0.2°及/或42.9±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰。
在一些較佳的實施方案中，所述晶型G的XRPD圖譜基本上如圖25所示，更佳地如圖25所示。
在一些實施方案中，所述晶型G在加熱至約50 ± 5ºC（較佳約50 ± 2ºC）的過程中失重約2.0 %，在約50至約100 ± 5ºC的過程中失重約12.7 %，在約180 ± 5ºC（較佳約180 ± 2ºC）可能開始分解，如使用TGA所測得的。較佳地，所述晶型G的TGA圖譜基本上如圖26所示，更佳如圖26所示。
在一些實施方案中，所述晶型G具有起始溫度分別為約78.6 ± 5ºC（約78.6 ± 2ºC）和約84.8 ± 5ºC（較佳約84.8 ± 2ºC）的吸熱峰。所述吸熱峰對應所述TGA的失重。較佳地，所述晶型G的DSC圖譜基本上如圖26所示，更佳如圖26所示。
在一些實施方案中，所述晶型G的NMR圖譜基本上如圖27所示，較佳如圖27所示。
在一些實施方案中，所述晶型G為三水合物。 化合物 I 的晶型的製備
在第二方面，本發明提供用於製備結晶型的游離態形式的化合物I的方法，所述方法包括： 將化合物I在溶劑中懸浮液攪拌一段時間，然後過濾和乾燥所得的固體，得到所述結晶型化合物I；或者
將化合物I完全溶解在一定量的良溶劑中，然後添加反溶劑至有固體析出，過濾和乾燥所得的固體，得到所述結晶型化合物I；或者
將化合物I在反溶劑中加熱，然後添加良溶劑至溶液澄清，冷卻析晶後過濾乾燥所得的固體，得到所述結晶型化合物I；或者
通過加入酸或鹼調節pH將化合物I溶解在不同的溶劑中，通過加入鹼或酸析出固體，然後進行固液分離，乾燥所得的固體，得到所述結晶型化合物I；或者
通過晶型轉化將游離態形式的化合物I的一種晶型轉化為另外一種晶型。晶型轉化的方法包括：加熱或在合適的溶劑中混懸液轉晶的方法。
所述溶劑包括但不限於水、醇類（例如具有1-4個碳原子的鏈烷醇）、氯代烷烴、酮類、醚類、環醚類、酯類、烷烴類、環烷烴類、苯類、醯胺類、亞碸類或其混合物，較佳地選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、乙腈、丙酮、甲乙酮、四氫呋喃、二氧六環、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯乙烷、四氯化碳、正庚烷、正己烷、異辛烷、戊烷、環己烷、環戊烷、乙醚、甲基叔丁基醚、異丙醚、苯、甲苯、二甲苯及其混合物；超臨界流體如二氧化碳液體、離子液體，以及高分子溶液等。 晶型 A 的製備
在一些實施方案中，本發明提供用於製備所述晶型A的方法，所述方法包括： a1) 提供化合物I在適當的溶劑中的懸浮液，較佳地化合物I在所述懸浮液中的含量為約1-200 mg/ml； a2) 在室溫下攪拌所述懸浮液足夠的時間，然後進行固液分離（例如通過離心），乾燥所得的固體，得到所述晶型A。
在一些較佳的實施方案中，所述適當的溶劑選自DMF、DMSO、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丙酮、4-甲基-2-戊酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲酸乙酯、甲酸丁酯、正庚烷、環己烷、二氧六環、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇甲醚、乙二醇二甲醚、水、乙腈、甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃及其混合物。
在一些較佳的實施方案中，在步驟a2)中，所述在室溫下攪拌持續約3-7天。例如，在小規模實驗中，所述在室溫下攪拌持續約7天；在放大生產中，所述在室溫下攪拌持續約3天。
在另一些實施方案中，本發明提供用於製備所述晶型A的方法，所述方法包括： b1) 將化合物I加入良溶劑中，然後加入適當的鹼，在固體溶清後過濾； b2) 向步驟b1)中得到濾液中加入適當的酸，析出固體，得到所述晶型A；
在一些較佳的實施方案中，所述良溶劑為水、異丙醚、正庚烷或甲苯，更佳水。
在一些較佳的實施方案中，所述鹼為乙醇胺。
在一些較佳的實施方案中，所述酸為鹽酸、硫酸或磷酸。 晶型 B 的製備
在一些實施方案中，本發明提供用於製備所述晶型B的方法，所述方法包括： 將化合物I溶解在適當的良溶劑中，然後滴加反溶劑以析出固體，進行固液分離（例如通過離心），乾燥所得的固體，得到所述晶型B。
在一些較佳的實施方案中，所述方法包括： 將化合物I與良溶劑混合，加熱溶解後降溫至室溫，然後加入反溶劑，在室溫下攪拌足夠的時間，然後離心，乾燥所得的固體，得到所述晶型B。
在一些較佳的實施方案中，所述良溶劑包括但不限於DMF。
在一些較佳的實施方案中，所述反溶劑包括但不限於甲苯。
在一些較佳的實施方案中，所述加熱是加熱至約50°C±2°C。
在一些較佳的實施方案中，所述在室溫下攪拌持續約1天。
在一些較佳的實施方案中，所述乾燥為在室溫下真空乾燥。 晶型 C 的製備
在一些實施方案中，本發明提供用於製備所述晶型C的方法，所述方法包括： 攪拌化合物I在DMSO和異丙醇的混合溶劑中懸浮液足夠的時間，然後進行固液分離（例如通過離心），乾燥所得的固體，得到所述晶型C。
在一些較佳的實施方案中，所述方法包括： 將化合物I與DMF混合，加熱溶解後降溫至室溫，然後加入氯仿並在室溫下攪拌所得的懸浮液足夠的時間，進行固液分離（例如通過離心），乾燥所得的固體，得到所述晶型C。
較佳地，所述化合物I是所述晶型E。
較佳地，所述加熱是加熱至約40至60°C的溫度，更佳約50°C±2°C。
較佳地，所述在室溫下攪拌持續約1天。
在另一些實施方案中，本發明提供用於製備所述晶型C的方法，所述方法包括：在約10至60°C（例如約40至60°C，較佳約50°C±2°C）的溫度下，攪拌所述晶型E在適當的溶劑中懸浮液足夠的時間，然後進行固液分離，乾燥所得的固體，得到所述晶型C。在一些較佳的實施方案中，所述適當的溶劑包括但不限於DMF、水、丙酮、二氯甲烷、甲苯、氯仿、乙腈及其混合物。在一些較佳的實施方案中，所述晶型E在所述懸浮液中的含量為約1-200 mg/ml。
在一些較佳的實施方案中，所述方法包括： 提供化合物I在乙腈中的懸浮液並在加熱下攪拌足夠的時間，然後進行固液分離，在室溫下乾燥所得的固體，得到所述晶型C。
較佳地，所述化合物I是所述晶型E。
較佳地，所述加熱是加熱至約40至60°C的溫度，更佳約50°C±2°C。
較佳地，所述在室溫下攪拌持續約1天。
在另一些較佳的實施方案中，所述方法包括： 將化合物I加入到丙酮和水的混合溶劑中並在室溫下懸浮足夠的時間，過濾並乾燥所得的固體，得到所述晶型C。
較佳地，所述化合物I是所述晶型E。
較佳地，所述懸浮持續約1天。
在另一些實施方案中，本發明提供用於製備所述晶型C的方法，所述方法包括： 將化合物I加入到DMSO和異丙醇的混合溶劑中並在室溫下懸浮，過濾並乾燥所得的固體，得到所述晶型C。
較佳地，所述懸浮持續約7天。 晶型 D 的製備
在一些實施方案中，本發明提供用於製備所述晶型D的方法，所述方法包括： 將化合物I中溶於適當的良溶劑（包括但不限於DMSO）中，然後加入反溶劑（包括但不限於氯仿）至有固體析出，進行固液分離，然後乾燥所得的固體，得到所述晶型D。
在一些較佳的此類實施方案中，所述方法包括： 將化合物I與DMSO混合，加熱溶解後降溫至室溫，加入反溶劑，在室溫下攪拌足夠的時間，進行固液分離（例如通過離心），然後乾燥所得的固體，得到所述晶型D。
較佳地，所述反溶劑包括但不限於氯仿。
較佳地，所述加熱為加熱至約50°C±2°C；及/或
較佳地，所述在室溫下攪拌持續約1天
在一些實施方案中，本發明提供用於製備所述晶型D的方法，所述方法包括： 將化合物I加入適當的反溶劑中，然後加入適當的良溶劑，加熱溶解後降溫析出固體，進行固液分離，在室溫下乾燥所得的固體，得到所述晶型D。
較佳地，所述反溶劑包括但不限於水。
較佳地，所述良溶劑包括但不限於DMSO。
在一些較佳的此類實施方案中，所述方法包括： 將化合物I加入反溶劑中，然後加入DMSO，加熱溶解後降溫析出固體，進行固液分離（例如通過離心），在室溫下乾燥所得的固體，得到所述晶型D。
較佳地，所述反溶劑包括但不限於水。
較佳地，所述加熱是加熱至約50°C，例如約50°C±2°C。
較佳地，所述降溫是降溫至約-15°C±2°C。 晶型 E 的製備
在一些實施方案中，本發明提供用於製備所述晶型E的方法，所述方法包括： 將化合物I溶於適當的良溶劑（包括但不限於NMP），然後加入反溶劑（包括但不限於氯仿、甲苯或其混合物）至有固體析出，進行固液分離，然後乾燥所得的固體，得到所述晶型E。
在一些較佳的實施方案中，所述方法包括： 將化合物I與NMP混合，加熱溶解後降溫至室溫，然後加入反溶劑（包括但不限於氯仿、甲苯或其混合物），在室溫下攪拌足夠的時間，然後進行固液分離(例如通過離心)，乾燥所得的固體，得到所述晶型E。
較佳地，所述加熱是加熱至約50°C±2°C。
較佳地，所述在室溫下攪拌持續約1天。 晶型 F 的製備
在一些實施方案中，本發明提供用於製備所述晶型F的方法，所述方法包括： 將化合物I溶於適當的良溶劑（例如但不限於DMF），然後加入反溶劑（包括但不限於甲苯）至有固體析出，然後進行固液分離，得到所述晶型F。
在一些較佳的實施方案中，所述方法包括： 將化合物I與DMF混合，加熱溶解後降溫室溫，加入反溶劑（包括但不限於甲苯），在室溫下攪拌足夠的時間，然後進行固液分離（例如通過離心），乾燥所得的固體，得到所述晶型F。
較佳地，所述加熱為加熱至約50°C±2°C。
較佳地，所述在室溫下攪拌持續約1天。 晶型 G 的製備
在一些實施方案中，本發明還提供用於製備所述晶型G的方法，所述方法包括： 將化合物I懸浮在適當的溶劑（包括但不限於乙醇、水或其混合物）中，在低溫下攪拌懸浮液至完全轉化成所述晶型G，然後進行固液分離，乾燥所得的固體，得到所述晶型G。
在一些較佳的實施方案中，所述方法包括： 將化合物I加入適當的溶劑中，在低溫下攪拌足夠的時間，然後進行固液分離（例如通過離心），在室溫下乾燥所得的固體，得到所述晶型G。
較佳地，所述化合物I是所述晶型B。
較佳地，所述適當的溶劑包括但不限於乙醇、水或其混合物。
較佳地，化合物I在所述懸浮液中的含量為約1-200 mg/ml。
較佳地，所述低溫是約5至30°C，更佳是約10°C±2°C。
較佳地，所述在低溫下攪拌持續約2天。
較佳地，所述在室溫下乾燥是在室溫下真空乾燥。
在第三方面，本發明提供所述化合物I，其為所述晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F或晶型G的形式。
在第四方面，本發明提供藥物組合物，其包含有效量的選自所述晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F和晶型G中的任一種以及一種或多種藥學上可接受的載體。
在第五方面，本發明提供所述晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F和晶型G中的任一種或所述藥物組合物，其用於腎功能監測，其中所述腎功能檢測是GFR監測，特別是即時GFR檢測。
在第六方面，本發明提供所述晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F和晶型G中的任一種或所述藥物組合物在製備用於腎功能監測的藥物（“示蹤劑”）中的用途，其中所述腎功能檢測是GFR監測，特別是即時GFR檢測。
在第七方面，本發明提供用於個體的腎功能監測的方法，所述方法包括向所述個體施用有效量的所述晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F和晶型G中的任一種或所述藥物組合物，其中所述腎功能檢測是GFR監測，特別是即時GFR檢測。
所述晶型A至G或者所述藥物組合物或藥物可以通過多種途徑施用，包括但不限於口服、腸胃外、透皮、皮下、腸內或靜脈內施用。
在第八方面，本發明還提供純化化合物I的方法，所述方法包括使化合物I從適當的溶劑中形成溶劑合物。所述溶劑包括但不限於DMSO、NMP和DMF。在一些實施方案中，所述溶劑合物為上文所述的晶型D、晶型E或晶型F。 本發明的有益效果
本發明的晶型的優勢在於： 1.  無水物晶型A和C及一水合物晶型B在高溫、高濕和光照條件下都能保持晶型穩定。 2.  晶型A在光照、高溫、高濕和競爭性漂浮等條件下穩定性具有明顯優勢，能夠滿足生產、運輸、儲存的藥用要求，生產製程穩定、可重複、可控，能夠適應工業化生產。 3.  化合物I會與DMSO、NMP、DMF等溶劑形成溶劑合物，具有進一步提純作用，從而提供一種有效的精製手段。 實施例
以下將參考附圖，結合具體實施例對本發明做進一步闡述，其目的僅在於舉例說明以便更好地理解本發明，但並意圖限制本發明的範圍。 方法和材料
通過X射線粉末衍射(XRPD)、差示掃描量熱法(DSC)、熱重量分析法(TGA)、核磁共振( 1H NMR)波譜和偏光顯微鏡分析(PLM)對實施例製備的各晶型進行表徵。 1 H NMR
將若干毫克固體樣品溶解於二甲基亞碸- d6中，在Bruker AVANCE-III（Bruker, GER）上進行核磁分析。 XRPD
將樣品用X射線粉末衍射儀Bruker D8 Advance（Bruker，GER）進行分析。掃描2θ範圍為3º到45º (Cu-Kα (Kα1 (Å)：1.5406))，掃描步長為0.02º，曝光時間為0.12秒。測試樣品時光管電壓和電流分別為40 kV和40 mA，樣品盤為零背景樣品盤。 TGA
採用熱重分析儀TA Discovery 55（TA，US）。將2至5 mg樣品置於已平衡的開口鋁製樣品盤中，在TGA加熱爐內自動稱量。樣品以10 ºC/min的速率加熱至最終溫度，樣品處氮氣吹掃速度為60 ml/min，天平處氮氣吹掃速度為40 ml/min。 DSC
採用差示掃描量熱分析儀TA Discovery 2500（TA，US）。將1 - 2 mg樣品經精確稱重後置於扎孔的DSC Tzero樣品盤中，以10 ºC/min的速率加熱至最終溫度，爐內氮氣吹掃速度為50 ml/min。 PLM
採用偏光顯微鏡Motic BA310Met（Motic，CN）。將少量樣品放置在載玻片上，選擇合適的鏡頭觀察樣品形貌。 動態水分吸脫附分析（ DVS ）
採用DVS Intrinsic（SMS，UK）進行動態水分吸脫附分析。測試採用梯度模式，濕度變化為50 % — 95 % — 0 % — 50 %，在0 %至90 %範圍內每個梯度的濕度變化量為10 %，梯度終點採用dm/dt方式進行判斷，以dm/dt小於0.002 %並維持10分鐘為梯度終點。測試完成後，對樣品進行XRPD分析，以確認固體形態是否發生變化。 高效液相色譜（ HPLC ）
採用高效液相色譜儀Aglient 1260，測試條件如下表1所示。 表1
色譜柱 Agilent Poroshell 120 EC-18 2.7μm, 150×4.6mm
流動相 A：乙腈          B：水
   時間(min) % A % B   
0.01 35 65
10.00 35 65
30.00 25 75
45.00 35 65
45.01 停止
流速 0.7 ml/min
檢測波長 210 nm
化合物 I
化合物I參考WO 2019/084475 A1實施例12所述的方法獲得，而且除非另有明確說明，在本文的上下文中提到的化合物I是以所獲得的產物的形式。 實施例 1 ：晶型 A 的製備 方法 1 ：
將19.4 mg的化合物I加入到2 ml甲醇中，在室溫下攪拌7天後離心，室溫真空乾燥所得的固體，得到晶型A，其XRPD圖譜如圖1所示。
晶型A的TGA圖譜如圖2所示：晶型A在加熱至100 ºC的過程中失重1.54 %，在200 ºC左右可能發生分解。
晶型A的DSC圖譜如圖2所示，在185 ºC有吸熱峰。
晶型A的NMR圖譜如圖3所示。NMR結果顯示晶型A各個峰的峰位置和積分結果與參考圖譜一致，未見明顯有機溶劑特徵峰。
晶型A的DVS圖譜如圖4所示：晶型A在95 %濕度下增重0.42 %，在0 %濕度下失重0.82 %，與TGA失重相符，表明晶型A具有很低的引濕性。圖4的XRPD結果顯示DVS測試後的樣品並未發生晶型改變。
晶型A的PLM圖像如圖5所示。PLM圖像顯示A為片狀顆粒，粒徑一般小於20 μm。
可以看出，晶型A為結晶性良好的無水物，具有很低的引濕性。 方法 2 ：
稱取18.6 mg樣品，加入1 ml水中並在室溫下攪拌，然後加入3 mg乙醇胺（200 mg/ml，15 uL），固體基本溶清。過濾取清液，加入50 uL HCl（1 M），5 min後有固體析出，10 min後離心，將所得的固體室溫真空乾燥，得到晶型A。 方法2獲得的化合物I的晶型A的XRPD圖譜基本上如圖1所示。 實施例 2 ：晶型 B 的製備
將20 mg的化合物I與1 ml的DMF混合，在50°C下加熱澄清後降至室溫，加入8 ml甲苯。室溫攪拌1天後離心，室溫真空乾燥所得的固體，得到晶型B，其XRPD圖譜如圖6所示。
晶型B的TGA圖譜如圖7所示：晶型B在加熱至130 ºC的過程中失重3.82 %，在200 ºC左右可能發生分解。
晶型B的DSC圖譜如圖7所示：晶型B在加熱後在72 ºC和212 ºC兩個吸熱峰，在215 ºC有一個放熱峰。
晶型B的NMR圖譜如圖8所示。NMR結果顯示晶型B各個峰的峰位置和積分結果與參考圖譜一致，在2.5 – 3.0 ppm可見DMF的特徵峰。根據積分結果計算，化合物I與DMF的比例為1:0.02，該比例的DMF占TGA失重量較小（理論失重量為0.37 %）。
晶型B的DVS圖譜如圖9所示。晶型B在95 %濕度下增重3.15 %，表明晶型B具有一定的引濕性；在0 %濕度下失重4.10 %，與TGA失重相符。圖9的XRPD結果顯示DVS測試後的樣品並未發生晶型改變。
晶型B的PLM圖像如圖10所示：晶型B為片狀顆粒，粒徑一般小於20 μm。
可以看出，晶型B為有一定結晶性的一水合物，有一定的引濕性。 實施例 3 ：晶型 C 的製備 方法 1 ：
將20 mg的晶型E（根據下文實施例5的方法製備）與1 ml的DMF混合，在50°C下加熱澄清後降至室溫，加入8 ml氯仿。室溫攪拌1天後離心，室溫真空乾燥得到晶型C，其XRPD圖譜如圖11所示。
晶型C的TGA圖譜如圖12所示：晶型C在加熱至100 ºC的過程中僅失重0.95 %，在200 ºC左右可能發生分解。
晶型C的DSC圖譜如圖12所示：晶型C在加熱到分解溫度之前沒有明顯的熱流信號，在210 ºC後基線發生明顯偏移。
晶型C的NMR圖譜如圖13所示。NMR結果顯示晶型C各個峰的峰位置和積分結果與參考圖譜一致，在2.5 - 3.0 ppm處可見DMF的吸收峰。
晶型C的DVS圖譜如圖14所示：晶型C在95 %濕度下增重2.58 %，在0 %濕度下失重1.03 %，與TGA失重相符，表明晶型C具有一定的引濕性。圖14的XRPD結果顯示DVS測試後的樣品並未發生晶型改變。
晶型C的PLM圖像如圖15所示：晶型C團聚為球形，粒徑一般小於20 μm。
可以看出，晶型C為有一定結晶性的無水物，具有一定的引濕性。 方法 2 ：
將19.4 mg的晶型E（根據下文實施例5的方法製備）加入到1 ml乙腈中，在50°C下攪拌1天後離心，室溫真空乾燥所得的固體，得到晶型C。 方法 3 ：
將20.0 mg的晶型E（根據下文實施例5的方法製備）加入到0.1 ml水與0.40 ml丙酮的混合溶劑中，室溫懸浮1天，然後過濾，乾燥所得的固體，得到晶型C。 方法 4 ：
將20.2 mg的化合物I加入到0.2 ml DMSO與0.80 ml異丙醇的混合溶劑中，室溫懸浮7天，然後過濾，乾燥所得的固體，得到晶型C。
根據方法2、3和4獲得的晶型C的XRPD圖譜基本上如圖11所示。 實施例 4: 晶型 D 的製備 方法 1 ：
將20 mg的化合物I與1 ml的DMSO混合，在50°C下加熱澄清後降至室溫，加入8 ml氯仿，室溫攪拌1天後離心，室溫真空乾燥所得的固體，得到晶型D，其XRPD圖譜如圖16所示。
晶型D的TGA圖譜如圖17所示：晶型D在加熱至110 ºC的過程中失重3.9 %，在110至200 ºC的過程中失重18.3 %，在200 ºC後可能發生分解。
晶型D的DSC圖譜如圖17所示：晶型D在加熱至100 ºC有對應TGA第一階失重的吸熱信號，在168 ºC左右有與第二階失重對應的吸熱峰。
晶型D的NMR圖譜如圖18所示。NMR結果顯示晶型D各個峰的峰位置和積分結果與參考圖譜一致，化合物結構沒有發生變化，在2.5-3.0 ppm可見DMSO的溶劑峰。根據積分結果計算，化合物I與DMSO的比例為1:1.2，該比例與TGA的失重量相符（理論失重量為20.12 %）。 可以看出，晶型D為化合物1和DMSO的化學計量比是1:1的DMSO溶劑合物。 方法 2 ：
將19.4 mg的化合物I加入到1 ml水中，然後加入DMSO，在50°C加熱使其溶解，然後降溫至-15°C以析出固體，離心，室溫真空乾燥所得的固體，得到晶型D。
根據方法2獲得的晶型D的XRPD圖譜基本上如圖16所示。 實施例 5: 晶型 E 的製備
將20 mg的化合物I與1 ml的NMP混合，在50°C下加熱澄清後降至室溫，然後加入8 ml甲苯，室溫攪拌1天後離心，室溫真空乾燥所得的固體，得到晶型E，其XRPD圖譜如圖19所示。
晶型E的TGA圖譜如圖20所示：晶型E為有一定結晶性的固體。TGA結果顯示晶型E在加熱至100 ºC的過程中失重3.3 %，在100至180 ºC的過程中失重21.0 %，在210 ºC左右可能發生分解。
晶型E的DSC圖譜如圖20所示：晶型E在加熱至140 ºC沒有明顯信號，在177 ºC左右有對應TGA失重的吸熱峰。
晶型E的NMR圖譜如圖21所示。NMR結果顯示晶型E各個峰的峰位置和積分結果與參考圖譜一致，化合物結構沒有發生變化，在1.9、2.2、2.7和3.3 ppm處可見NMP的溶劑峰，在2.3和7.13 - 7.27 ppm處可見甲苯的溶劑峰。根據積分結果計算，化合物I與NMP的比例為1:1.1，該比例與TGA的失重量相符（理論失重量為23.67 %）；化合物I與甲苯的比例為1:0.07。
可以看出，晶型E為化合物I與NMP的化學計量比是1:1的NMP溶劑合物。 實施例 6: 晶型 F 的製備
將20 mg的化合物I與1 ml的DMF混合，在50°C下加熱澄清後降至室溫，然後加入8 ml甲苯，室溫攪拌1天後離心，得到晶型F，其XRPD圖譜如圖22所示。
晶型F的TGA圖譜如圖23所示：晶型F在加熱至60 ºC的過程中失重1.6 %，在60至150 ºC的過程中失重13.9 %，在200 ºC左右可能發生分解。
晶型F的DSC圖譜如圖23所示：晶型F在131 ºC左右有對應脫溶劑的吸熱峰。
晶型F的NMR圖譜如圖24所示。NMR結果顯示晶型F各個峰的峰位置和積分結果與參考圖譜一致，化合物結構沒有發生變化，在2.5 - 3.0 ppm和7.95 ppm可見DMF的溶劑峰。根據積分結果計算，化合物與DMF的比例為1:0.9，該比例與TGA的失重量接近（理論失重量為16.4 %）。
可以看出，晶型F為化合物I與DMF的化學計量比是1:1的DMF溶劑合物。 實施例 7: 晶型 G 的製備
將20 mg的晶型B加入到2 ml水中，在10°C下攪拌2天後離心，室溫真空乾燥所得的固體，得到晶型G，其XRPD圖譜如圖25所示。
晶型G的TGA圖譜如圖26所示：晶型G在加熱至50 ºC的過程中失重2.0 %，在50至100 ºC的過程中失重12.7 %，在180 ºC左右可能發生分解。
晶型G的DSC圖譜如圖26所示：晶型G在78.6 ºC和84.8 ºC左右有對應TGA失重的吸熱峰。
晶型G的NMR圖譜如圖27所示。NMR結果顯示晶型G各個峰的峰位置和積分結果與參考圖譜一致，化合物結構沒有發生變化，未見明顯溶劑峰。
可以看出，晶型G為三水合物。 實施例 8 ：晶型 A 、 B 和 C 的放大製備
對目標晶型進行實驗室級別的放大製備，製備過程如下表2所示。 表2
實驗編號 實驗過程 結果
1 將317.4 mg化合物I加入到5 ml甲醇中，室溫攪拌3天後離心，室溫真空乾燥所得的固體。 293 mg紅色粉末固體 晶型A
2 將379.8 mg化合物I與19 ml的DMF混合，在50°C下加熱澄清後降至室溫，加入160 ml甲苯。室溫攪拌1天後離心，室溫真空乾燥所得的固體後在通風櫥中放置4天。 213 mg橙黃色粉末固體 晶型B
3 將380.6 mg化合物I與19 ml的DMF混合，在50°C下加熱澄清後降至室溫，加入160 ml氯仿。室溫攪拌1天後離心，室溫真空乾燥所得的固體。 355 mg紅色粉末固體 晶型C
對放大製備製程獲得的晶型A進行XRPD、DSC、TGA、NMR、DVS、PLM等表徵。XRPD基本上如圖1所示，結果顯示晶型A為結晶性良好的固體。TGA結果顯示晶型A在加熱至100 ºC的過程中失重1.54 %，在200 ºC左右可能發生分解。DSC結果顯示晶型A在185 ºC有吸熱峰。NMR結果顯示晶型A各個峰的峰位置和積分結果與參考圖譜一致，未見明顯有機溶劑特徵峰。DVS結果顯示晶型A在95 %濕度下增重0.42 %，在0 %濕度下失重0.82 %，與TGA失重相符，表明晶型A具有很低的引濕性，XRPD結果顯示DVS測試後的樣品並未發生晶型改變。PLM圖像顯示晶型A為片狀顆粒，粒徑一般小於20 μm。可以看出，晶型A為結晶性良好的無水物，具有很低的引濕性。總體而言，晶型A具有很好的結晶性、低引濕性、較好的顆粒度，有利於乾燥、儲存和運輸。
對放大製備製程獲得的晶型B進行XRPD、DSC、TGA、NMR、DVS、PLM等表徵。XRPD基本上如圖6所示，結果顯示晶型B為有一定結晶性的固體。TGA結果顯示晶型B在加熱至130 ºC的過程中失重3.82 %，在200 ºC左右可能發生分解。DSC結果顯示晶型B在加熱後在72 ºC和212 ºC有兩個吸熱峰，在215 ºC有一個放熱峰，結合TGA在此溫度下開始失重，可能對應化合物I熔融伴隨分解過程。NMR結果顯示進行B各個峰的峰位置和積分結果與參考圖譜一致，在2.5 – 3.0 ppm處可見DMF的特徵峰。根據積分結果計算，化合物I與DMF的比例為1:0.02，該比例的DMF占TGA失重量較小（理論失重量為0.37 %）。DVS結果顯示晶型B在95 %濕度下增重3.15 %，表明晶型B具有一定的引濕性；在0 %濕度下失重4.10 %，與TGA失重相符；XRPD結果顯示DVS測試後的樣品並未發生晶型改變。PLM圖像顯示晶型B為片狀顆粒，粒徑一般小於20 μm。可以看出，晶型B為有一定結晶性的一水合物，有一定的引濕性。
對放大製備製程獲得的晶型C進行XRPD、DSC、TGA、NMR、DVS、PLM等表徵。XRPD基本上如圖11所示，結果顯示晶型C為有一定結晶性的固體。TGA結果顯示晶型C在加熱至100 ºC的過程中僅失重0.95 %，在200 ºC左右可能發生分解。DSC結果顯示晶型C在加熱到分解溫度之前沒有明顯的熱流信號，在210 ºC後基線發生明顯偏移，結合TGA在此溫度下有明顯失重，可能有對應化合物I分解的熱流信號。NMR結果顯示晶型C各個峰的峰位置和積分結果與參考圖譜一致，在2.5 - 3.0 ppm處可見DMF的吸收峰。根據積分結果計算，化合物與DMF的比例為1:0.09，該比例與TGA的失重量相近（理論失重量為1.7 %）。DVS結果顯示晶型C在95 %濕度下增重2.58 %，在0 %濕度下失重1.03 %，與TGA失重相符，表明晶型C具有一定的引濕性；XRPD結果顯示DVS測試後的樣品並未發生晶型改變。PLM圖像顯示晶型C團聚為球形，粒徑一般小於20 μm。可以看出，晶型C為有一定結晶性的無水物，具有一定的引濕性。
綜上，放大製備製程獲得的晶型A、B和C與小規模保持一致性，說明製備製程能穩定地進行放大生產。 實施例 9 ： 晶型的 穩定性研究
對晶型A、B和C進行高溫（60 ºC）、高濕（25 ºC，92.5 % RH）、光照（25 ºC，4500 Lux）條件下的穩定性研究，分別於7天和15天取樣進行XRPD表徵。根據圖29-圖31的XRPD圖譜，結果顯示三種晶型在高溫、高濕、光照條件下15天均穩定，沒有發生晶型轉變。 表3
晶型 條件 7 天 15 天
A 60 °C 無變化 無變化
25 °C，92.5 % RH 無變化 無變化
25 °C，4500 Lux 無變化 無變化
B 60 °C 無變化 無變化
25 °C，92.5 % RH 無變化 無變化
25 °C，4500 Lux 無變化 無變化
C 60 °C 無變化 無變化
25 °C，92.5 % RH 無變化 無變化
25 °C，4500 Lux 無變化 無變化
實施例 10 ：競爭性懸浮的晶型穩定性研究
分別在10 ºC、25 ºC和60 ºC下在無水體系中進行晶型A和C的競爭性懸浮實驗，結果如下表4所示。發現在10 ºC和25 ºC下懸浮兩周後，所得固體仍為晶型A和C的混合物；在60 ºC下懸浮兩周後晶型C有轉變為晶型A的趨勢。 表4
實驗編號 溫度 (°C) 懸浮 5 天 懸浮 8 天 懸浮 14 天
1 10 晶型A + C 晶型A + C 晶型A + C
2 25 晶型A + C 晶型A + C 晶型A + C
3 60 晶型A + C 晶型A + C 晶型A + C
實施例 11 ： 水活度實驗的晶型穩定性研究
分別在10 ºC、25 ºC和60 ºC下進行水合物晶型B的水活度實驗。發現在10 ºC、25 ºC和60 ºC的乙醇中，晶型B懸浮兩天後未發生晶型變化；在10 ºC和25 ºC下，在溶劑為乙醇/水（1:1 v/v）或純水時，晶型B懸浮兩天後轉變為晶型G；在60 ºC下，在溶劑為乙醇/水（1:1 v/v）或純水時，晶型B懸浮兩天後轉變為晶型A。 表5
實驗編號 樣品量 (mg) 溶劑 溫度 懸浮時間 結果
1 6.2 乙醇0.5 ml 10 °C 2天 晶型B
2 6.4 乙醇/水（1:1 v/v）0.5 ml 10 °C 2天 晶型G
3 5.8 水0.5 ml 10 °C 2天 晶型G
4 7.0 乙醇0.5 ml 25 °C 2天 晶型B
5 7.0 乙醇/水（1:1 v/v）0.5 ml 25 °C 2天 晶型G
6 6.9 水0.5 ml 25 °C 2天 晶型G
7 7.8 乙醇0.5 ml 60 °C 2天 晶型B
8 8.9 乙醇/水（1:1 v/v）0.5 ml 60 °C 2天 晶型A
9 8.1 水0.5 ml 60 °C 2天 晶型A
實施例 12 ： 不同晶型表徵結果匯總
在晶型篩選中共得到7種晶型，包括兩個無水物（晶型A和C），兩個水合物（晶型B和G）和三個溶劑合物（晶型D、E和F）。7種晶型的表徵結果匯總見下表6。 表6
晶型 TGA 失重百分比 (%) / 溫度範圍 (°C) DSC 峰值溫度 (°C) 溶劑化
A 2.2 / 室溫—110 吸熱：184.8 無水物
B 3.8 / 室溫—130 吸熱：72.4、212.0 一水合物
C 1.4 / 室溫—100 無 無水物
D 3.9 / 室溫—110 18.3 / 110—200 吸熱：168.3 DMSO溶劑合物
E 3.3 / 室溫—100 21.0 / 100—180 吸熱：176.8 NMP溶劑合物
F 1.6 / 室溫—60 13.9 / 60—150 吸熱：130.9 DMF溶劑合物
G 2.1 / 室溫—50 12.7 / 50—100 吸熱：78.6、84.8 三水合物
實施例 13 ：不同晶型的 HPLC 測定結果
所製備的7種晶型的化學純度均較佳，尤其是溶劑合物的形成（晶型D、E、F）起到了對化合物I的提純和精製的作用，具有實際的應用價值。 表7
起始原料 晶型 純度（ % ）
名稱 純度（ % ）
化合物I 97.5 A 99.6
B 99.5
C 99.5
D 99.8
E 99.8
F 99.9
晶型B 99.5 G 99.5
實施例 14 ：穩定性研究
在高溫（60ºC）、高濕（25ºC，92.5 %RH）和光照（25ºC，4500 Lux）條件下，對晶型A進行穩定性研究，其中在第7天和第16天取樣測定XRPD圖譜。結果如下表8所示。 表8
試驗條件 晶型 A 的穩定性
60ºC 16 天穩定性 穩定
25ºC/92.5% RH 16 天穩定性 穩定
25 ºC/4500 Lux 16 天穩定性 穩定
實施例 15 ： 在生物媒介中的溶解度試驗
FaSSIF是空腹狀態下模擬腸液，其如下製備：(1) 稱量0.042 g氫氧化鈉、0.3438 g磷酸二氫鈉和0.6186 g氯化鈉，加入90 mL純淨水並混合均勻，然後用1N鹽酸或者1N氫氧化鈉調節pH＝6.5，用純淨水定容至100mL；(2) 取50 mL在上述(1)中配製好的緩衝液，加入0.224 g的FaSSIF/FeSSIF/FaSSGF市售粉末(Biorelevant.com)，攪拌直至溶解，然後用在(1)中配製好的緩衝液定容至100 mL。將配製的緩衝液放置室溫，靜置兩小時後觀察緩衝液為輕微的乳白色，即可使用。
FeSSIF是進食狀態下模擬腸液，其如下製備：(1) 稱量0.404 g氫氧化鈉、0.865 g冰醋酸和1.1874 g氯化鈉，加入90mL純淨水並混合均勻，然後用1N鹽酸或者1N氫氧化鈉調節pH＝5.0，用純淨水定容至100mL；(2)取50 mL在上述(1)中配製好的緩衝液，加入1.12 g的FaSSIF/FeSSIF/FaSSGF市售粉末(Biorelevant.com)，攪拌直至溶解，然後用在(1)中配製好的緩衝液定容至100 mL。將配製的緩衝液放置室溫，靜置兩小時後觀察緩衝液為透明液體，即可使用。
FaSSGF (SGF)是模擬胃液，其如下製備：(1) 稱量0.2 g氯化鈉，加入90 mL純淨水並混合均勻，然後用1N鹽酸調節pH＝1.8，用純淨水定容至100mL，靜置至室溫；(2) 取50 mL在上述(1)中配置好的緩衝液，加入0.006g的FaSSIF/FeSSIF/FaSSGF市售粉末(Biorelevant.com)，攪拌直至溶解，用在(1)中配製好的緩衝液定容至100 mL。將配製的緩衝液放置室溫，靜置兩小時後觀察緩衝液為透明液體，即可使用。
測定晶型A在FaSSIF、FeSSIF和FaSSGF這三種生物媒介中的溶解度。結果如下表9所示。 表9
   生物 介質 溶解度（mg/mL） 24 h後剩餘固體的XRPD圖譜的變化
0.5 h 2 h 24 h
晶型A FaSSIF 5.86 5.78 5.76 無
FeSSIF 29.60 28.52 28.07 無
FaSSGF 1.75 1.72 1.85 無
結果顯示，晶型A在溶解度測試過程中沒有發生晶型變化，在FaSSIF、FeSSIF和FaSSGF中均具有較好的溶解度，因而可在製備的製劑中具備相當的溶出優勢，有利於在施用過程中在不同的生物媒介條件下的溶出和生物利用。
除本文中描述的那些外，根據前述描述，本發明的多種修改也意圖落入所附申請專利範圍的範圍內。本申請中所引用的各參考文獻(包括所有專利、專利申請、期刊文章、書籍及任何其它公開)均以其整體援引加入本文。
圖1顯示實施例1方法1中製備的化合物I的晶型A的X射線粉末衍射(XRPD)圖譜。 圖2顯示實施例1方法1中製備的化合物I的晶型A的熱重量分析(TGA)圖譜和差示掃描量熱(DSC)圖譜。 圖3顯示實施例1方法1中製備的化合物I的晶型A的NMR圖譜。 圖4顯示實施例1方法1中製備的化合物I的晶型A的(a)動態水分吸附(DVS)曲線，以及(b) DVS測試前後的XRPD圖譜。 圖5顯示實施例1方法1中製備的化合物I的晶型A的偏光顯微鏡分析(PLM)圖像。 圖6顯示實施例2中製備的化合物I的晶型B的XRPD圖譜。 圖7顯示實施例2中製備的化合物I的晶型B的TGA和DSC圖譜。 圖8顯示實施例2中製備的化合物I的晶型B的NMR圖譜。 圖9顯示實施例2中製備的化合物I的晶型B的(a) DVS曲線，以及(b) DVS測試前後的XRPD圖譜。 圖10顯示實施例2中製備的化合物I的晶型B的PLM圖像。 圖11顯示實施例3方法1中製備的化合物I的晶型C的XRPD圖譜。 圖12顯示實施例3方法1中製備的化合物I的晶型C的TGA和DSC圖譜。 圖13顯示實施例3方法1中製備的化合物I的晶型C的NMR圖譜。 圖14顯示實施例3方法1中製備的化合物I的晶型C的(a) DVS曲線，以及(b) DVS測試前後的XRPD圖譜。 圖15顯示實施例3方法1中製備的化合物I的晶型C的PLM圖像。 圖16顯示實施例4方法1中製備的化合物I的晶型D的XRPD圖譜。 圖17顯示實施例4方法1中製備的化合物I的晶型D的TGA和DSC圖譜。 圖18顯示實施例4方法1中製備的化合物I的晶型D的NMR圖譜。 圖19顯示實施例5中製備的化合物I的晶型E的XRPD圖譜。 圖20顯示實施例5中製備的化合物I的晶型E的TGA和DSC圖譜。 圖21顯示實施例5中製備的化合物I的晶型E的NMR圖譜。 圖22顯示實施例6中製備的化合物I的晶型F的XRPD圖譜。 圖23顯示實施例6中製備的化合物I的晶型F的DSC和TGA圖譜。 圖24顯示實施例6中製備的化合物I的晶型F的NMR圖譜。 圖25顯示實施例7中製備的化合物I的晶型G的XRPD圖譜。 圖26顯示實施例7中製備的化合物I的晶型G的TGA和DSC圖譜。 圖27顯示實施例7中製備的化合物I的晶型G的NMR圖譜。 圖28顯示化合物I的不同晶型的XRPD圖譜的對比圖。 圖29顯示化合物I的晶型A的穩定性的XRPD圖譜。 圖30顯示化合物I的晶型B的穩定性的XRPD圖譜。 圖31顯示化合物I的晶型C的穩定性的XRPD圖譜。
Figure 111132220-A0101-11-0001-1

Claims (17)

  1. 一種化合物I的晶型A，
    Figure 03_image003
    其特徵在於所述晶型A的X-射線粉末衍射(XRPD)圖譜包括在約6.7±0.2°、18.2±0.2°、27.4±0.2°及/或28.2±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰，較佳還包括在約16.9±0.2°、20.2±0.2°、20.7±0.2°、21.0±0.2°及/或21.8±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰，更佳還包括在約14.0±0.2°、15.1±0.2°、17.3±0.2°、19.1±0.2°、19.7±0.2°、20.5±0.2°、22.4±0.2°、23.1±0.2°、24.4±0.2°、24.8±0.2°、26.9±0.2°、28.5±0.2°、29.2±0.2°、30.6±0.2°、30.8±0.2°、32.8±0.2°、33.5±0.2°、34.2±0.2°、41.2±0.2°及/或43.5±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰； 進一步較佳地，所述晶型A的XRPD圖譜基本上如圖1所示，更進一步較佳如圖1所示； 更進一步較佳地，所述晶型A不是溶劑合物，更佳地為無水物。
  2. 一種化合物I的晶型B，
    Figure 03_image003
    其特徵在於所述晶型B的XRPD圖譜包括在約6.9±0.2°、9.5±0.2°、10.0±0.2°及/或19.1±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰，較佳還包括在約6.7±0.2°、17.2±0.2°、18.3±0.2°、20.4±0.2°及/或21.0±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰，更佳還包括在約14.0±0.2°、15.9±0.2°、20.2±0.2°、21.3±0.2°、21.7±0.2°、22.1±0.2°、24.6±0.2°、26.9±0.2°、27.3±0.2°、27.5±0.2°、28.1±0.2°、29.5±0.2°、31.1±0.2°及/或35.1±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰； 進一步較佳地，所述晶型B的XRPD圖譜基本上如圖6所示，更進一步較佳如圖6所示； 更進一步較佳地，所述晶型B為一水合物。
  3. 一種化合物I的晶型C，
    Figure 03_image003
    其特徵在於所述晶型C的XRPD圖譜包括在約6.8±0.2°、15.1±0.2°、21.4±0.2°、22.0±0.2°及/或27.6±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰，較佳還包括在約20.6±0.2°、21.2±0.2°、26.7±0.2°及/或28.7±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰，較佳還包括在約13.6±0.2°、14.7±0.2°、16.2±0.2°、18.0±0.2°、19.1±0.2°、20.0±0.2°、22.7±0.2°、23.3±0.2°、25.0±0.2°、27.1±0.2°、28.0±0.2°、30.2±0.2°、31.5±0.2°、31.9±0.2°、34.6±0.2°、34.8±0.2°、38.8±0.2°、40.0±0.2°及/或41.9±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰； 進一步較佳地，所述晶型C的XRPD圖譜基本上如圖11所示，更進一步較佳地如圖11所示； 更進一步較佳地，所述晶型C不是溶劑合物，更佳地為無水物。
  4. 一種化合物I的晶型D，
    Figure 03_image003
    其特徵在於所述晶型D的XRPD圖譜包括在約9.6±0.2°、17.0±0.2°、19.9±0.2°及/或26.0±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰，較佳還包括在約4.4±0.2°、13.4±0.2°、20.2±0.2°、23.3±0.2°、25.1±0.2°、28.4±0.2°及/或29.2±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰，更佳還包括在約12.3±0.2°、15.9±0.2°、19.0±0.2°、20.9±0.2°、21.4±0.2°、21.8±0.2°、22.6±0.2°、24.1±0.2°、24.9±0.2°、27.8±0.2°、30.0±0.2°、31.6±0.2°、32.2±0.2°、32.6±0.2°、32.8±0.2°、34.0±0.2°、36.5±0.2°、37.5±0.2°、37.7±0.2°及/或40.1±0.2°衍射角(2θ)處的衍射峰； 進一步較佳地，所述晶型D的XRPD圖譜基本上如圖16所示，更進一步較佳地如圖16所示； 更進一步較佳地，所述晶型D為具有DMSO的溶劑合物，其中化合物I與所述DMSO的化學計量比為約1:1。
  5. 一種化合物I的晶型E，
    Figure 03_image003
    其特徵在於所述晶型E的XRPD圖譜包括在約4.2±0.2°、9.6±0.2°、12.8±0.2°、19.1±0.2°及/或27.2±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰，較佳還包括在約25.3±0.2°、25.7±0.2°、28.8±0.2°及/或35.7±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰，更佳還包括在約12.1±0.2°、17.0±0.2°、17.4±0.2°、17.9±0.2°、19.4±0.2°、20.2±0.2°、21.3±0.2°、21.7±0.2°、21.9±0.2°、23.2±0.2°、26.7±0.2°、27.9±0.2°、29.9±0.2°、30.1±0.2°、31.4±0.2°、32.1±0.2°、35.0±0.2°及/或39.0±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰； 進一步較佳地，所述晶型E的XRPD圖譜基本上如圖19所示，更進一步較佳地如圖19所示； 更進一步較佳地，所述晶型E為具有NMP的溶劑合物，其中化合物I與所述NMP的化學計量比為約1:1。
  6. 一種化合物I的晶型F，
    Figure 03_image003
    其特徵在於所述晶型F的XRPD圖譜包括在約5.3±0.2°、7.0±0.2°、9.5±0.2°、19.1±0.2°及/或21.7±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰，較佳還包括在約10.0±0.2°、17.2±0.2°、18.5±0.2°、20.4±0.2°及/或21.0±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰，更佳還包括在約10.8±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、15.0±0.2°、15.5±0.2°、15.9±0.2°、16.5±0.2°、17.5±0.2°、18.8±0.2°、19.6±0.2°、20.2±0.2°、22.1±0.2°、22.4±0.2°、22.8±0.2°、24.6±0.2°、26.8±0.2°、27.2±0.2°、27.5±0.2°、28.1±0.2°、28.5±0.2°、29.0±0.2°、29.5±0.2°、29.8±0.2°、31.1±0.2°、32.6±0.2°、33.0±0.2°、35.1±0.2°、35.9±0.2°、37.4±0.2°、38.9±0.2°及/或40.9±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰； 進一步較佳地，所述晶型F的XRPD圖譜基本上如圖22所示，更進一步較佳地如圖22所示； 更進一步較佳地，所述晶型F為具有DMF的溶劑合物，其中化合物I與所述DMF的化學計量比為約1:1。
  7. 一種化合物I的晶型G，
    Figure 03_image003
    其特徵在於所述晶型G的XRPD圖譜包括在約12.1±0.2°、20.8±0.2°、23.6±0.2°、24.6±0.2°及/或29.1±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰，較佳還包括在約15.7±0.2°、21.1±0.2°、23.0±0.2°、23.4±0.2°、28.2±0.2°及/或33.0±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰，更佳還包括在約8.1±0.2°、12.9±0.2°、13.3±0.2°、16.3±0.2°、16.8±0.2°、18.2±0.2°、22.2±0.2°、22.9±0.2°、23.9±0.2°、24.4±0.2°、25.5±0.2°、25.9±0.2°、26.1±0.2°、27.0±0.2°、27.5±0.2°、27.7±0.2°、28.0±0.2°、31.2±0.2°、33.3±0.2°、33.5±0.2°、35.7±0.2°、35.9±0.2°、36.3±0.2°、36.6±0.2°、37.5±0.2°、40.5±0.2°、41.3±0.2°及/或42.9±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰； 較佳地，所述晶型G的XRPD圖譜基本上如圖25所示，更進一步較佳地如圖25所示； 更進一步較佳地，所述晶型G為三水合物。
  8. 一種製備如請求項1所述的晶型A之方法，其特徵在於， 所述方法包括： a1) 提供化合物I在適當的溶劑中的懸浮液，較佳地化合物I在所述懸浮液中的含量為約1-200 mg/ml； a2) 在室溫下攪拌所述懸浮液足夠的時間，然後進行固液分離，乾燥所得的固體，得到所述晶型A； 較佳地，其中所述適當的溶劑選自DMF、DMSO、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丙酮、4-甲基-2-戊酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲酸乙酯、甲酸丁酯、正庚烷、環己烷、二氧六環、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇甲醚、乙二醇二甲醚、水、乙腈、甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃及其混合物；及/或 較佳地，其中在步驟a2)中，所述在室溫下攪拌持續約3-7天；或者 所述方法包括： b1) 將化合物I加入良溶劑中，然後加入適當的鹼，在固體溶清後過濾； b2) 向步驟b1)中得到濾液中加入適當的酸，析出固體，得到所述晶型A； 較佳地，其中所述良溶劑為水、異丙醚、正庚烷或甲苯；及/或 較佳地，其中所述鹼為乙醇胺；及/或 較佳地，其中所述酸為鹽酸、硫酸或磷酸。
  9. 一種製備如請求項2所述的晶型B之方法，其特徵在於所述方法包括： 將化合物I與良溶劑混合，加熱溶解後降溫至室溫，然後加入反溶劑，在室溫下攪拌足夠的時間，然後進行固液分離，乾燥所得的固體，得到所述晶型B； 較佳地，其中所述良溶劑為DMF；及/或 較佳地，其中所述反溶劑為甲苯；及/或 較佳地，其中所述加熱是加熱至約50°C±2°C；及/或 較佳地，其中所述在室溫下攪拌持續約1天；及/或 較佳地，其中所述乾燥為在室溫下真空乾燥。
  10. 一種製備如請求項3所述的晶型C之方法，其特徵在於， 所述方法包括： 將化合物I與DMF混合，加熱溶解後降溫至室溫，然後加入氯仿並在室溫下攪拌所得的懸浮液足夠的時間，進行固液分離，乾燥所得的固體，得到所述晶型C； 較佳地，其中所述化合物I是如請求項5所述的晶型E； 較佳地，其中所述加熱是加熱至約40至60°C的溫度，更佳約50°C±2°C；及/或 較佳地，其中所述在室溫下攪拌持續約1天；或者 所述方法包括： 提供化合物I在乙腈中的懸浮液並在加熱下攪拌足夠的時間，然後進行固液分離，在室溫下乾燥所得的固體，得到所述晶型C； 較佳地，其中所述化合物I是如請求項5所述的晶型E； 較佳地，其中所述加熱是加熱至約40至60°C的溫度，更佳約50°C±2°C；及/或 較佳地，其中所述在室溫下攪拌持續約1天；或者 所述方法包括： 將化合物I加入到丙酮和水的混合溶劑中並在室溫下懸浮足夠的時間，過濾並乾燥所得的固體，得到所述晶型C； 較佳地，其中所述化合物I是所述晶型E；及/或 較佳地，其中所述懸浮持續約1天； 或者 所述方法包括： 將化合物I加入到DMSO和異丙醇的混合溶劑中並在室溫下懸浮足夠的時間，過濾並乾燥所得的固體，得到所述晶型C； 較佳地，其中所述懸浮持續約7天。
  11. 一種製備如請求項4所述的晶型D之方法，其特徵在於， 所述方法包括： 將化合物I與DMSO混合，加熱溶解後降溫至室溫，加入反溶劑，在室溫下攪拌足夠的時間，進行固液分離，然後乾燥所得的固體，得到所述晶型D； 較佳地，其中所述反溶劑為氯仿；及/或 較佳地，其中所述加熱為加熱至約50°C±2°C；及/或 較佳地，其中所述在室溫下攪拌持續約1天；或者 所述方法包括： 將化合物I加入反溶劑中，然後加入DMSO，加熱溶解後降溫析出固體，進行固液分離，在室溫下乾燥所得的固體，得到所述晶型D； 較佳地，其中所述反溶劑為水；及/或 較佳地，其中所述加熱是加熱至約50°C±2°C；及/或 較佳地，其中所述降溫是降溫至約-15°C±2°C。
  12. 一種製備如請求項5所述的晶型E之方法，其特徵在於所述方法包括： 將化合物I與NMP混合，加熱溶解後降溫至室溫，然後加入反溶劑，在室溫下攪拌足夠的時間，然後進行固液分離，乾燥所得的固體，得到所述晶型E； 較佳地，其中所述反溶劑選自氯仿、甲苯及其混合物；及/或 較佳地，其中所述加熱是加熱至約50°C±2°C；及/或 較佳地，其中所述在室溫下攪拌持續約1天。
  13. 一種製備如請求項6所述的晶型F之方法，其特徵在於所述方法包括： 將化合物I與DMF混合，加熱溶解後降溫至室溫，然後加入反溶劑，在室溫下攪拌足夠的時間，然後進行固液分離，乾燥所得的固體，得到所述晶型F； 較佳地，其中所述反溶劑為甲苯；及/或 較佳地，其中所述加熱為加熱至約50°C±2°C；及/或 較佳地，其中所述在室溫下攪拌持續約1天。
  14. 一種製備如請求項7所述的晶型G之方法，其特徵在於所述方法包括： 將化合物I加入適當的溶劑中，在低溫下攪拌足夠的時間，然後進行固液分離，在室溫下乾燥所得的固體，得到所述晶型G； 較佳地，其中所述化合物I是如請求項2所述的晶型B； 較佳地，其中所述適當的溶劑選自乙醇、水及其混合物；及/或 較佳地，化合物I在所述懸浮液中的含量為約1-200 mg/ml； 較佳地，其中所述低溫是約5至30°C的溫度，更佳是約10°C±2°C；及/或 較佳地，其中所述在低溫下攪拌持續約2天；及/或 較佳地，其中所述在室溫下乾燥是在室溫下真空乾燥。
  15. 一種藥物組合物，其包含有效量的選自如請求項1所述的化合物I的晶型A、如請求項2所述的化合物I的晶型B、如請求項3所述的化合物I的晶型C、如請求項4所述的化合物I的晶型D、如請求項5所述的化合物I的晶型E、如請求項6所述的化合物I的晶型F及如請求項7所述的化合物I的晶型G中的任一種，以及 一種或多種藥學上可接受的載體。
  16. 一種如請求項1所述的化合物I的晶型A、如請求項2所述的化合物I的晶型B、如請求項3所述的化合物I的晶型C、如請求項4所述的化合物I的晶型D、如請求項5所述的化合物I的晶型E、如請求項6所述的化合物I的晶型F、如請求項7所述的化合物I的晶型G、或如請求項15所述的藥物組合物在製備用於腎功能監測的藥物中之用途，其中所述腎功能檢測是GFR監測，特別是即時GFR檢測。
  17. 一種純化化合物I之方法，
    Figure 03_image003
    其特徵在於所述方法包括使化合物I從適當的溶劑中形成溶劑合物，其中所述溶劑較佳為DMSO、NMP或DMF； 其中較佳地，所述溶劑合物為如請求項4所述的化合物I的晶型D、如請求項5所述的化合物I的晶型E、或如請求項6所述的化合物I的晶型F。
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