CN113121456A - 一种阿昔莫司尿素共晶 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体提供了一种阿昔莫司尿素共晶、其制备方法和其在制备降血脂药中的用途，本发明制备的阿昔莫司尿素使用Cu‑Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在：20.8±0.2°，22.5±0.2°，28.1±0.2°处有特征峰，本发明制备的阿昔莫司尿素共晶溶解度高，引湿性低，稳定性好，具有较好的工业应用前景。

Description

一种阿昔莫司尿素共晶

技术领域

本发明属于有机药物共晶技术领域，特别涉及一种阿昔莫司尿素共晶。

背景技术

药物共晶是基于超分子化学原理，即通过分子间的相互协同作用进行的分子识别和超分子自组装。药物活性成分(API)与合适的共晶形成物(cocrystal former,CCF)通过氢键自组装，或者带有饱和性和方向性的非共价键(如芳烃或苯环的范德华力，π-π共轭作用和卤键)组装形成的一种新型结构，即药物共晶。它以氢键为基础，既不需要形成新的共价键，又不需要破坏已有的共价键，在保留药物本身的药理作用的同时，又能修饰药物的理化性质，如提高药物的稳定性、降低其引湿性、提高溶解性、提高生物利用度等，为药物共晶在制药工业方面的应用提供了广阔的发展前景。近几年来，药物共晶研究越来越受到人们的关注。现阶段，国外对药物共晶的研究开始逐渐增多并深入；而国内对其研究还相对较少。对于仿制药来说，药物共晶的研究也可以打破原研药公司对药物晶型的专利保护，利于将仿制药推向市场。因此，获得更多具有新颖、实用和创造性的药物共晶具有重要的现实意义，特别是一些水不溶性药物。

阿昔莫司为烟酸衍生物，是一种广谱长效调血脂药，用于各种原发性和继发性高脂血症，主要作用于脂肪组织，通过抑制脂肪组织释放游离脂肪酸，减少血浆低密度脂蛋白及极低密度脂蛋白的合成，从而降低血浆中血浆低密度脂蛋白及极低密度脂蛋白的水平，同时通过抑制肝脂肪酶活性而增高血浆HDL水平。阿昔莫司由意大利Farmitalia CarloErba公司研制开发，于1985年在意大利上市，而后，凭借其较高的安全性及显著的疗效，相继在德国、智利、瑞士、中国香港等多个国家和地区上市。

药物共晶会影响药物的理化性质，直接影响药物在生理pH 7.4条件下的溶出及吸收效率，进而影响药物的生物利用度，临床疗效等。通过药物共晶的方式，可以很好的应用共晶优势，这对于理解和掌握药物有效分子的空间排布以及理化性质具有非常重要的作用。

目前关于阿昔莫司的相关报道较多，但是主要是关于其制备、制剂、理化性质及药理等性质的报道，关于其晶型共晶结构的报道较少，专利US2005239803A1、CN 103508963 A等均报道了阿昔莫司的制备方法，专利CN86103304-2得到晶体性状的阿昔莫司沉淀物，为水合阿昔莫司，产率较低。在之前的报道中，对于阿昔莫司晶体共晶报道较少，阿昔莫司共晶晶体学表征参数未有提及。

专利CN 109438371A报道了一种阿昔莫司精氨酸水合物，通过将阿昔莫司和精氨酸溶于有机溶剂和水的混合溶液中，加热溶解，溶液澄清后，降温析晶，过滤干燥得阿昔莫司精氨酸水合物晶型。

专利CN 109369546A报道了一种阿昔莫司茶碱二水合物，通过将阿昔莫司和茶碱溶于有机溶剂和水的混合溶液中，加热溶解，溶液澄清后，降温析晶，过滤干燥得阿昔莫司茶碱二水合物。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本申请提供了一种阿昔莫司尿素共晶。

阿昔莫司作为本发明的药物成分，化学名为5-甲基吡嗪-2-羧酸-4-氧化物，为白色或类白色结晶性粉末。CAS号：51037-30-0，分子式为C₆H₆N₂O₃，其结构式如a所示,本发明中所选择的共晶形成物为尿素，分子式为CH₄N₂O，其结构式如b所示：

根据本发明的第一方面，提供了阿昔莫司尿素共晶晶型。所述晶体由阿昔莫司：尿素按摩尔比1:2结合形成。

所述的阿昔莫司尿素共晶晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在20.8±0.2°，22.5±0.2°，28.1±0.2°处有特征峰。

优选地，所述的阿昔莫司尿素共晶晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在12.3±0.2°，15.2±0.2°，20.8±0.2°，21.6±0.2°，22.5±0.2°，23.8±0.2°，28.1±0.2°，28.8±0.2°处有特征峰。

优选地，所述的阿昔莫司尿素共晶晶型，使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合如图1所示的X射线粉末衍射图谱。

所述的阿昔莫司尿素共晶晶型，其差示扫描量热曲线(DSC)在169.98～181.85℃和199.60～254.55℃有吸热峰。

优选地，所述的阿昔莫司尿素共晶晶型，其晶体学参数是：单斜晶系，空间群为P21/c；晶胞参数为：

α＝90°，β＝96.031(3)°，γ＝90°，晶胞体积

分子式是：C₈H₁₄N₆O₅，分子量是：274.25。

本申请的第二方面提供一种阿昔莫司尿素共晶晶型的制备方法，具体制备步骤包括：将阿昔莫司和尿素加入到有机溶剂中，加热溶解，溶液澄清后，回流反应，降温析晶，过滤干燥得得阿昔莫司尿素共晶。

优选地，所述的有机溶剂选自甲醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醇和异丙醇的中的一种或几种。

进一步优选地，有机溶剂选自甲醇、乙醇和乙酸乙酯的一种或两种。

优选地，所述的阿昔莫司与尿素的摩尔比为1:2.0～2.5。

进一步优选地，阿昔莫司与尿素的摩尔比为1:2.05～2.15。

所述体系中尿素和有机溶剂的质量体积比为4～6:1，其中质量以mg计，体积以ml计。

所述的降温析晶温度为1～10℃。

优选地，降温析晶温度为2～4℃。

所述的析晶时间为45～60小时。

以下内容详述本发明晶型的制备方法：

将阿昔莫司和尿素加入到有机溶剂中，加热搅拌至固体溶解，加热回流反应8～12小时，将反应体系缓慢降温至2～4℃，控温2～4℃，静置析晶，过滤，洗涤滤饼，真空干燥得阿昔莫司尿素共晶。

本申请的第三方面提供一种药物组合物，该组合物含本发明所述的阿昔莫司尿素共晶晶体，并包含其它药学上可接受的辅料组分。

优选地，本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成可用剂型。

优选的，所述的其它组分包括可联合使用的其它活性成分、赋形剂、填充剂等。

优选的，所述的药物组合物为喷雾剂、片剂、胶囊剂、粉针剂、液体注射剂等。

本申请的第四方面提供一种阿昔莫司尿素共晶晶体作为活性成分制备治疗降血脂药中的用途。

晶体结构的确认

X射线晶体数据在日本理学XtaLAB Synergy型号仪器上收集，测试温度293(2)K，用CuKa辐射，以ω扫描方式收集数据并进行Lp校正。晶体结构用olex2软件中的ShelXT程序计算得到，并采用ShelXL程序通过最小二乘法修正结构参数和判别原子种类，使用几何计算法和差值Fourier法获得全部氢原子位置，拟合优度(GooF值)1.057，接近于1.0，表明权重方案合适、结构准确。

测试及解析本发明制备的阿昔莫司尿素共晶晶体所得晶体学数据是(表1):其晶体学参数是：单斜晶系，空间群为P21/c；晶胞参数为：

α＝90°，β＝96.031(3)°，γ＝90°，晶胞体积

分子式是：C₈H₁₄N₆O₅，分子量是：274.25。本发明的阿昔莫司尿素共晶晶体的ORTEP图如附图3所示。

表1阿昔莫司尿素共晶晶型主要晶体学数据

本发明中X-射线粉末衍射测试仪器及测试条件：X-射线粉末衍射仪：PANalyticalEMPYREAN；Cu-Kα；样品台：平板；入射光路:BBHD；衍射光路：PLXCEL；电压45kv，电流40mA；发散狭缝:1/4；防散射狭缝:1；索拉狭缝:0.04rad；步长：0.5s；扫描范围：3～50°。

依据晶体学数据，其对应的X射线粉末衍射图(Cu-Kα)中特征峰详见附图1及表2。

表2阿昔莫司尿素共晶晶型的PXRD峰

实施例中所制备的所有样品都具有相同的晶体学参数及X射线粉末衍射谱图。

本发明中TGA/DSC热分析测试仪及测试条件：TGA/DSC热分析仪:METTLER TOLEDOTGA/DSC3+；动态温度段：30～300℃；加热速率：10℃/min；程序段气体N₂；气体流量：50mL/min；坩埚：铝坩埚40μl。

本发明所述方法制备的阿昔莫司尿素共晶晶体的TGA/DSC测试结果如图4所示，其差示扫描量热曲线(DSC)在169.98～181.85℃和199.60～254.55℃有吸热峰，峰值对应温度分别为169.98℃及199.60℃。根据TGA检测结果可以看出存在两个失重台阶，结合DSC/TGA检测结果表明，本发明制备的阿昔莫司尿素共晶不含其它溶剂。

本申请所述方法制备的阿昔莫司尿素共晶晶型相对于目前报道的阿昔莫司晶型具有以下优势：

(1)溶解度高。阿昔莫司尿素共晶在水、pH＝1.2的盐酸缓冲液和pH＝6.8的磷酸盐缓冲液中具有较高的溶解度，是现有阿昔莫司晶型溶解度的20倍。

(2)引湿性低，稳定性好。阿昔莫司尿素共晶在80％湿度下平衡后增重0.87％低于现有技术阿昔莫司晶型在80％湿度下平衡后增重，分别为：2.41％、2.53％、2.26％。

附图说明

图1：阿昔莫司尿素共晶晶型的PXRD图；

图2：阿昔莫司尿素共晶晶型的堆积图；

图3：阿昔莫司尿素共晶晶型的ORTEP图；

图4：阿昔莫司尿素共晶晶型的TGA/DSC图。

具体实施方式

现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1：

将154.1mg阿昔莫司(1mmol)，126.1mg尿素(2.1mmol)加入到20ml的甲醇中，加热搅拌溶解，回流反应10小时，缓慢降温至2～4℃后，控温静置析晶48小时，过滤，用乙腈洗涤滤饼，50℃下真空干燥12h得尿素阿昔莫司共晶，收率97.33％，纯度99.95％。

实施例2：

将154.1mg阿昔莫司，123.1mg尿素(2.05eq))加入到30ml混合溶剂(18ml甲醇+12ml乙酸乙酯)中，加热搅拌溶解，回流反应12小时，缓慢降温至1～5℃后，控温静置析晶45小时，过滤，用丙酮洗涤滤饼，70℃下真空干燥8h得尿素阿昔莫司共晶，收率96.56％，纯度99.94％。

实施例3：

将154.1mg阿昔莫司，129.1mg尿素(2.15eq)加入到23.5ml乙酸乙酯中，加热搅拌溶解，回流反应7小时，缓慢降温至5～10℃后，控温静置析晶60小时，过滤，用乙腈洗涤滤饼，60℃下真空干燥10h得尿素阿昔莫司共晶，收率95.98％，纯度99.89％。

实施例4：

将154.1mg阿昔莫司，120.1mg尿素(2.0eq)加入到20ml乙醇中，加热搅拌溶解，回流反应10小时，缓慢降温至-5～0℃后，控温静置析晶35小时，过滤，用丙酮洗涤滤饼，58℃下真空干燥10h得尿素阿昔莫司共晶，收率94.20％，纯度99.88％。

实施例5：

将154.1mg阿昔莫司，150.2mg尿素(2.5eq)加入到40ml四氢呋喃中，加热搅拌溶解，回流反应13小时，缓慢降温至15～20℃后，控温静置析晶40小时，过滤，用丙酮洗涤滤饼，50℃下真空干燥10h得尿素阿昔莫司共晶，收率93.67％，纯度99.81％。

实施例6：

将154.1mg阿昔莫司，168.2mg尿素(2.8eq)加入到36ml乙腈中，加热搅拌溶解，回流反应11小时，缓慢降温至-5～0℃后，控温静置析晶65小时，过滤，用丙酮洗涤滤饼，55℃下真空干燥10h得尿素阿昔莫司共晶，收率91.91％，纯度99.69％。

对比实施例1：

将5.0g(32.4mmol)阿昔莫司和5.6g(32.4mmol)精氨酸溶于甲醇水溶液(50ml甲醇+0.5ml水)中，加热至60℃溶解，溶液澄清后，降温至20℃，静止析晶52小时，过滤干燥得阿昔莫司精氨酸水合物10.87g，收率96.80％，HPLC：99.92％。

对比实施例2：

将61.6mg(0.4mmol)阿昔莫司和288.3mg(1.6mmol)茶碱加入到12ml混合溶剂(10.0ml乙腈+2.0ml纯化水)中，加热到60℃搅拌反应10小时，缓慢降温至5～10℃后，控温静置析晶50小时，过滤，用乙腈淋洗滤饼，50℃下真空干燥10h，得阿昔莫司茶碱二水合物，收率96.53％，纯度99.94％。

对比实施例3：

将330mg(1mmol)的Na₂WO₄·2H₂O置于50ml烧瓶中，以16ml水溶解并配以机械搅拌、回流冷却器及温度计。将3.75ml 40％重量/体积(400g/L)(44mmol)的过氧化氢加入于溶液中，用稀H₂SO₄调至pH值为1.5，然后加入5.52g(40mmol)的2-羧基-5-甲基吡嗪。

反应产生的水的悬浮物在搅拌下加热至70℃并维持在这温度2.5小时。因而得到逐渐增溶的悬浮物。最后发现有部分产物沉淀。将混合物在室温下静置过夜，而产生晶体形状的反应产物的沉淀。这产物经过滤及用冰水洗涤，再置于素烧板上干燥便可获得部分是水合式(2.83％)的2-羧基-5-甲基吡嗪-4-氧化物4.68g，相当于4.54g的无水产物。产率为73.01％。HPLC纯度：95.15％。

1、溶解度试验

具体的溶解度试验参考中国药典2015。分别精密称取实施例1-6的阿昔莫司尿素共晶和对比实施例1-3中的阿昔莫司晶体过量，置于小西林瓶中，分别加入水、pH1.2的盐酸溶液、pH6.8的磷酸盐缓冲溶液，配置成阿昔莫司饱和溶液，摇匀溶解，过滤，照紫外-可见分光光度法(通则0401)，在270nm的波长处测定吸光度来计算其溶解度。

表3阿昔莫司晶型在不同介质中的溶解度

经试验得知，本发明方案制备的所有阿昔莫司尿素共晶均可达到相近的溶解度效果。由表3可见，本发明方案制备的阿昔莫司尿素共晶在不同pH溶液中的溶解度均高于对比例1至对比例3晶型的溶解度，本发明制备的阿昔莫司尿素共晶相对于现有晶型，具有较高的溶解度。

2、稳定性测试

阿昔莫司尿素共晶及其他阿昔莫司晶型的引湿性试验：

分别取本发明的阿昔莫司尿素共晶、阿昔莫司精氨酸水合物、阿昔莫司茶碱二水合物和阿昔莫司无水合物各约10mg采用动态水分吸附(DVS)仪测试各自的引湿性。实验结果如表4所示。

表4

本发明实施例中所制备的所有阿昔莫司尿素共晶样品都具有相同的引湿性特征。

关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2010年版附录XIX J药物引湿性试验指导原则，实验条件：25℃±1℃，80％相对湿度)：

潮解：吸收足量水分形成液体

极具引湿性：引湿增重不小于15％。

有引湿性：引湿增重小于15％但不小于2％。

略有引湿性：引湿增重小于2％但不小于0.2％。

无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％。

结果表明，本发明的阿昔莫司尿素共晶在80％湿度下平衡后增重0.87％，阿昔莫司精氨酸水合物、阿昔莫司茶碱二水合物和阿昔莫司无水合物在80％湿度下平衡后分别增重2.41％、2.53％、2.26％，均高于本发明的阿昔莫司尿素共晶的引湿性增重。本发明制备的阿昔莫司尿素共晶引湿性低，稳定性好。

Claims (10)

1.一种阿昔莫司尿素共晶，其特征在于，是由阿昔莫司：尿素按摩尔比1:2结合形成。

2.如权利要求1所述的阿昔莫司尿素共晶，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在20.8±0.2°，22.5±0.2°，28.1±0.2°处有特征峰。

3.如权利要求2所述的阿昔莫司尿素共晶，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在12.3±0.2°，15.2±0.2°，20.8±0.2°，21.6±0.2°，22.5±0.2°，23.8±0.2°，28.1±0.2°，28.8±0.2°处有特征峰。

4.如权利要求3所述的阿昔莫司尿素共晶，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合如图1所示的X射线粉末衍射图谱。

5.如权利要求1-4任一项所述的阿昔莫司尿素共晶，其特征在于，其晶体学参数是：单斜晶系，空间群为P21/c；晶胞参数为：

α＝90°，β＝96.031(3)°，γ＝90°，晶胞体积

6.一种阿昔莫司尿素共晶的制备方法，其特征在于，具体制备步骤包括：将阿昔莫司和尿素加入到有机溶剂中，加热溶解，溶液澄清后，回流反应，降温析晶，过滤干燥得得阿昔莫司尿素共晶。

7.如权利要求6所述的阿昔莫司尿素共晶的制备方法，其特征在于，有机溶剂选自甲醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醇和异丙醇的中的一种或几种，优选为甲醇、乙醇和乙酸乙酯的一种或两种。

8.如权利要求6所述的阿昔莫司尿素共晶的制备方法，其特征在于，阿昔莫司与尿素的摩尔比为1：2.0～2.5。

9.一种药物组合物，其包含权利要求1-4中任一项所述的阿昔莫司尿素共晶，并包含药学上可接受的其他辅料组分。

10.权利要求1-4中任一项所述的阿昔莫司尿素共晶在制备用于降血脂药中的用途。

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